AT225196B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2,4-Diamino-1-p-chlorphenyl-6,6-3'-methylpentamethylen-1,6-dihydro-s-triazins und seiner Säureadditionssalze - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2, 4-Diamino-l-p-chlor-   phenyl-6, 6-3'-methylpentamethylen-I, 6-clihydro-s-triazins   der Formel : 
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 und seiner Säureadditionssalze. Die Verabreichung dieser Verbindung bzw. ihrer Salze an den Wirt vermindert wirkungsvoll Erkrankungen durch Darmnematoden ; insbesondere werden Erkrankungen durch Syphacia obvelata bei Mäusen und Enterobius vermiculais bei Menschen vermindert. Gleichfalls wurde gefunden, dass das neue erfindungsgemäss erhältliche Dihydrotriazin und seine Säureadditionssalze bemerkenswert weniger toxisch für den Wirt sind als nahe verwandte Dihydrotriazine und ihre Säureadditionssalze.

   Dies wird durch die nachfolgende Tabelle erläutert, in welcher die Wirkung bei Erkrankungen durch Syphacia obvelata bei Mäusen, die orale Toxizität für Mäuse und das therapeutische Verhältnis (Index) verschiedener Dihydrotriazin-hydrochloride verglichen wird. 



   In den Versuchen wurde an an Syphacia obvelata erkrankte Mäuse eine gleichbleibende Dosierung an drei aufeinanderfolgenden Tagen per os verabreicht ; die innerhalb dieser drei Tage und während des vierten Tages abgegangenen Nematoden wurden gezählt ; die Mäuse wurden dann getötet und die in den Mäusen verbliebenen Nematoden ebenfalls gezählt ; die Aktivität wird ausgedrückt als der Prozentsatz an entfernten Nematoden. Die orale toxische Dosis wurde ausgedrückt als jene Menge, die erforderlich ist, um 50% einer Anzahl von Mäusen zu töten   (LD5o)'Der   therapeutische Index ist ausgedrückt als das Verhältnis der toxischen Dosis, die erforderlich ist, um   90%   oder mehr der Nematoden bei den erkrankten Mäusen zu entfernen. 



   TABELLE : 
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<tb> 
<tb> 2, <SEP> 4-Diamino-l, <SEP> 6-dihydro-s-triazin-hydrocWorid <SEP> Aktivitat <SEP> therapeu- <SEP> 
<tb> 6,6-Substituent <SEP> 1-Phenylgruppe <SEP> bei <SEP> 300 <SEP> bei <SEP> 400 <SEP> mg/kg <SEP> tischer
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Index
<tb> -CH2.CH2.CH(CH3).CH2.CH2- <SEP> p-Cl-Phenyl <SEP> 100 <SEP> - <SEP> < 8000 <SEP> < 27,0
<tb> -CH2. <SEP> CH2.CH2.CH2.CH2- <SEP> p-Cl-Phenyl <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 1058 <SEP> 3,5
<tb> -CH2.CH <SEP> (CH3).CH2.CH2.CH2- <SEP> p-Cl-Phenyl <SEP> 99 <SEP> - <SEP> 1100 <SEP> 3,7
<tb> -CH2.CH2.CH2.CH2- <SEP> p-Cl-Phenyl <SEP> 55 <SEP> 100 <SEP> 1000 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> -CH2.CH2.CH <SEP> (CH3).CH2.CH2- <SEP> O-c2h5-PHENYL <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> 3,3
<tb> - <SEP> CHa. <SEP> CH,. <SEP> CH <SEP> (CHg). <SEP> CHa.

   <SEP> CHz- <SEP> o-CHg-Phenyl <SEP> 73 <SEP> 100 <SEP> 900 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> -CH2.CH2.CH2.CH2.CH2- <SEP> o,o- <SEP> (CH3)2- <SEP> 99 <SEP> - <SEP> 612 <SEP> 2,0
<tb> Phenyl
<tb> -CH2. <SEP> CH2.CH2.CH2- <SEP> o-C2H5-Phenyl <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 436 <SEP> 1,5
<tb> 
 

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Aus der Tabelle kann man erkennen, dass der therapeutische Index von 2, 4-Diamino-l-p-chlorphenyl-   6, 6-3'-methylpentamethylen-I, 6-dihydro-s-triazin-hydrochlorid grösser   als 27, 0 ist, während jener der nahe verwandten Dihydrotriazin-hydro-chloride merklich geringer ist. Diese Feststellung kam völlig unerwartet. 



   Reines   2, 4-Diamino-l-p-chlorphenyl-6, 6-3'-methylpentamethylen-l, 6-dihydro-s-triazin   hat die Neigung, sich zu einem 2-Amino-4-anilindihydrotriazin umzulagern. Daher ist es vorzuziehen, die Verbindung in Form ihrer nicht toxischen Additionssalze zu verabreichen. Wenn man vorsieht, dass die Salze in therapeutischer Hinsicht zulässig sind, ist die Natur der verwendeten Säure unerheblich. Therapeutisch zulässige Salze umfassen das Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid, Zitrat, Azetat und Phosphat. 



     2, 4-Diamino-l-p-chlorphenyl-6, 6-3'-methylpentamethylen-l, 6-dihydro-s-triazin   und seine Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss durch Kondensation von p-Chlorphenylbiguanidin oder seiner 
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 beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure und in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder Alkohol hergestellt. p-Chlorphenylbiguanidin oder seine sauren Additionssalze und 4-Methylcyclohexanon können unter den Reaktionsbedingungen in situ gebildet werden ; beispielsweise kann p-Chlorphenylbiguanidin oder seine Säureadditionssalze durch Umsetzung von p-Chloranilin oder eines seiner Säureadditionssalze mit Dicyandiamid gebildet werden ; 4-Methylcyclohexanon kann aus einem geeigneten Derivat, beispielsweise einer Alkalimetallbisulfitverbindung gebildet werden.

   Die bevorzugte Methode 
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 hexanon, vorzugsweise durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure und in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder Alkohol. 



     2, 4-Diamino-l-p-chlorphenyl-6, 6-3'-methylpentamethylen-l, 6-dihydro-s-triazin   und seine Säureadditionssalze können als feste pharmazeutische Zusammensetzung für orale Verabreichung verwendet werden. Feine Pulver oder Körner der Verbindungen können Verdünnungsstoffe und Dispersionsmittel sowie   oberflächenaktive Stoffe   enthalten.

   Sie können als Trank oder Aufschlämmung in Wasser oder einem Sirup, in Kapseln oder Pillen, in trockenem Zustand oder in einer nicht wässerigen Suspension, wobei ein Suspensionsmittel eingeschlossen sein kann, in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Öl oder in einer Wasser-Öl-Emulsion, wobei Geschmacks-, Konservierungs-, Suspensions-, Verdickungsund emulgierende Stoffe enthalten sein   können, verabreicht werden,   sie können jedoch auch in der Nahrung des Nematodenwirts enthalten sein. Die Körner oder Tabletten können auch überzogen sein. 



   Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll. 



   Beispiel 1 : Eine Mischung von 127, 5 g p-Chloranilin, 94 g Dicyandiamid, 224 ml 4-Methylcyclohexanon,   83, 5   ml konzentrierte Salzsäure und 100 ml absolutem Alkohol wurde auf einem Dampfbad unter Rückfluss während 18 h erhitzt. Anfangs bildete sich eine klare Lösung ; nach kurzer Zeit begann sich ein kristalliner Niederschlag abzuscheiden. Nach 18 h wurde die Mischung abgekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren isoliert. Nach   zweimaligem   Umkristallisieren aus 40%igem Alkohol wurde 2, 4- 
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 Schmelzpunkt von   229  C erhalten.   



   Beispiel 2: Wenn nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren eine Mischung von 225 g p-Chlorphenyl-biguanidin, 224 ml 4-Methylcyclohexanon,   380, 5   ml konzentrierte Salzsäure und 100 ml absolutem Alkohol umgesetzt wurde, wurde das gleiche Ergebnis wie in Beispiel 1 erhalten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2, 4-Diamino-l-p-chlorphenyl-6, 6-3'-methylpentamethylen- 1, 6-dihydro-s-triazins der Formel : EMI2.4 <Desc/Clms Page number 3> und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass p-Chlorphenylbiguanidin oder eines seiner Säureadditionssalze mit 4-Methylcyclohexanon kondensiert wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Umsetzung benützte p-Chlorphenylbiguanidin aus p-Chloranilin und Dicyanamid unter den Reaktionsbedingungen in situ gebildet wird.