DE825264C - Verfahren zur Herstellung von diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen

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DE825264C DEP2256A DEP0002256A DE825264C DE 825264 C DE825264 C DE 825264C DE P2256 A DEP2256 A DE P2256A DE P0002256 A DEP0002256 A DE P0002256A DE 825264 C DE825264 C DE 825264C
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Description

(WiGBl. S. 175)
AUSGEGEBEN AM 17. DEZEMBER 1951
p 2256 IVc j 12p B
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinen, welche als chemotherapeutische Mittel brauchbar sind. _ Insbesondere besitzen diese Stoffe wertvolle trypanozide Eigenschaften.
Diese neuen Verbindungen können durch die Formel Pq-NH-Qq ausgedrückt werden, in der Pq einen 2-, 4- (oder 6-) aminosubstituierten Pyrimidinkern darstellt, der das -NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der weiterhin in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Aminogruppe substituiert ist, Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 2- oder 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist und der weiterhin durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann, und der das -NH-Brückenglied in der 6-Stellung aufweist und wobei die Bezeichnung q anzeigt, daß die vorangehenden Kerne P und Q jeweils in der Form ihrer quartären Salze vorliegen.
Es wurde beispielsweise gefunden, daß die Verbindung 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -1 - methylchinaldiniumjodid - 3' - jodmethylat oder wie er auch bezeichnet werden kann, 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, ι'-dijodmethylat und das entsprechende Dichlormethylat und Di-(methylsulfometnylat) wertvolle trypanozide Eigenschaften besitzt, indem sie, subkutan in einer Dosis von 1,25 mg pro kg Mäusegewicht bei mit Trypanosoma congolense infizierten Mäusen an-
gewandt, eine ioo°/0ige Gesundung der Mäuse von der Trypanosomen-Erkrankung herbeiführt, wobei keine ernstliche lokale oder allgemeine unmittelbare oder verzögerte toxische Wirkung auftritt. Darüber hinaus ist das 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dichlormethylat aktiv gegen Trypanosoma congolense bei Hornvieh, gegen Trypanosoma evausi. bei Kamelen, gegen Trypanosoma simiae bei Schweinen und gegen Trypanosoma equiperdum, Trypanosoma equinum und Trypanosoma brucei bei Mäusen. Untersuchungen bei Trypa-nosoma congolense von Hornvieh haben gezeigt, daß diese Verbindung neben einer Heilungswirkung bei infiziertem Hornvieh auch eine prophylaktische Wirkung bei gesundem Hornvieh besitzt. So wird durch eine Dosis von ι mg pro kg Tiergewicht das Tier widerstandsfähig gegenüber Trypanosoma congolense-Infektion innerhalb einer Zeitdauer von mindestens 3 Monaten nach der Behandlung.
ao Es ist einleuchtend, daß, obwohl die neuen Verbindungen in der vorliegenden Beschreibung als diquartäre Salze von Pyrimidylaminochinolinen bezeichnet werden, sie auch als Salze von monoquartären Salzen von Dihydropyrimidylaminochinolinen bezeichnet wer-
»5 den können oder von Pyrimidylaminodihydrochinolinen oder auch als Di-Salze von Dihydropyrimidylaminodihydrochinolinen. Genauer ausgedrückt wird die oben erwähnte Verbindung als 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methyIpyrimidyl-4'-amino)-i-methylchinal- dinium-jodid-3'-jodmethylat oder als 4-Amino-6-(2'-amino - 6' - methylpyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin -1, i'-dijodmethylat bezeichnet, sie kann aber auch als 4-Amino-6-(2'-imino-i', 6'-dimethyl-i', 2'-dihydropyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i-jodmethylathydrojodid oder als 4-Imino-i-methyl-6-(2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl - 4' - amino) -1, 4- dihydrochinaldin -1' - j odmethylathydrojodid bezeichnet oder auch als 4-Imino-i-methyl-6-(2'-imino-i', o'-dimethyl-i', 2'-dihydropyrimidyl-4'-amino)-i, 4-dihydrochinaldindihydrojodid bezeichnet werden.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen der ' Formel Pq-NH-Qq vorgeschlagen, worin P, Q und q die oben angegebene Bedeutung haben und das darin besteht, daß einer oder mehrere der Stoffe P-N H- Q, Pq-NH-Q und P-NH-Qq mit einem ein quartäres Salz bildenden Mittel umgesetzt wird.
Es ist einleuchtend, daß beim Umsetzen eines Stoffes der Formel P-NH-Q mit einem ein quartäres Salz bildenden Mittel die Reaktion in einer einzigen Stufe oder in zwei Stufen erfolgen kann, d. h. man kann als Zwischenprodukt eine oder beide der Verbindungen Pq-NH-Q und P-NH-Qq erhalten, und es kann notwendig sein, das gewünschte diquartäre Salz von einer Mischung der Produkte zu isolieren.
Als geeignete quartäre Salz bildende Stoffe seien beispielsweise genannt: Methyljodid, Dimethylsulfat und Methyl-p-toluolsulfonat.
Die Reaktion kann durch Erwärmen der Reaktionsstoffe miteinander durchgeführt werden, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, das beispielsweise aus Äthylalkohol, Acetonitril oder Nitrobenzol bestehen kann. In dem Fall, wo die Neigung zur Bildung von Zwischenprodukten besonders auftritt, kann das Verfahren zweckmäßig in einem Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt durchgeführt werden, beispielsweise in Nitrobenzol oder andererseits, wenn das Lösungsmittel ein solches mit einem niedrigen Siedepunkt ist, in einem geschlossenen Kessel unter Druck. Wenn das das quartäre Salz bildende Mittel ein Dialkylsulfat ist, ist es zweckmäßig, ein wasserfreies, oxygruppenfreies Lösungsmittel zu verwenden und für diesen Zweck hat sich wasserfreies Nitrobenzol als besonders geeignet herausgestellt.
Es ist häufig zweckmäßig, bei der Isolierung des Produktes das quartäre Salz in das Salz eines anderen Anions überzuführen. So kann häufig ein Dichlormethylat dadurch hergestellt werden, daß als das quartäre Salze bildende Mittel Dimethylsulfat verwendet wird und dann das entstehende Di-(methylsulfomethylat) durch die Einwirkung von beispielsweise Natriumchlorid in das Diehlormethylat übergeführt wird.
In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1
28 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpvrimidyl-4'-amino)-chinaldin, 43 Teile Methyljodid und 250 Teile Äthylalkohol werden zusammen 16 Stunden lang in einem geschlossenen Gefäß auf 100 bis iio° erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äthylalkohol gewaschen und aus einer Mischung von gleichen Teilen Äthylalkohol und Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht ein Komplex, der 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dijodmethylat und 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1-jod- methylathydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 300 bis 301 ° enthält, woraus der erstgenannte Stoff in der folgenden Weise abgeschieden wird.
10 Teile der Mischung werden in 700 Teilen heißen Wassers aufgelöst und 10 Teile Salzsäure werden zugegeben und das Dihydrochlorid wird abfiltriert. 5 Teile dieses Stoffes werden in 150 Teilen heißen Wassers aufgelöst und Natriumcarbonat wird zugegeben, um die Lösung gegenüber Brilliantgelb alkalisch zu machen. Dann wird Natriumchlorid hinzugefügt, und das ausgefällte Produkt wird gesammelt und mit wenig Wasser gewaschen. Es wird dann mit 35 Teilen heißen Wassers extrahiert, und der unlösliche Rückstand wird gewaschen und aus einer großen Wassermenge umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-arnino)-chinaldin-i, ι'-diehlormethylat in Form von farblosen Nadeln erhalten wird, das unter Zersetzung bei 3160 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial zur Anwendung gelangende4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-ami- no)-chinaldin kann durch folgende Verfahren hergestellt werden.
a) 13,2 Teile 4, 6-Diaminochinaldin, 10,8 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin, 150 Teile Wasser und 21,2 Teile konzentrierte Salzsäure werden 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktions-
mischung wird dann abgekühlt und durch Zugabe von Ammoniak gerade alkalisch eingestellt. Nach Zugabe von wenig Kochsalz scheidet sich rasch das Hydrochlorid von 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin ab. Dieses wird gesammelt und aus 5o°/0igem Alkohol umkristallisiert, wodurch es in farblosen feinen Nadeln erhalten wird, die bei 3450 unter Zersetzung schmelzen. Dieses Hydrochlorid wird durch Behandlung mit Natriumhydroxyd in wäßriger Lösung in die Base übergeführt. Die Base kristallisiert aus 6o°/0igem Alkohol in Form von farblosen, haarfeinen Nadeln aus, die einen Schmelzpunkt von 299 bis 3000 besitzen.
b) 6,45 Teile 6-Amino-4-oxychinaldinhydrochlorid (Kermack und Weatherhead, Journal of the Chemical Society, London, 1939, S. 563) 4,6 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin (Gabriel und CoIman, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1899, Band 32, S. 2924) und 20 Teile Wasser
ao werden zusammen 6 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die entstehende Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht, wodurch 4-Oxy-6-(2'-amino-6'-methylpyrirnidyl-4'-arnino)-chinaldin ausfällt, welches gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es kann aus wäßrigem 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert werden und bildet dann sehr schwach gelbe Nadeln, welche unter Zersetzung bei 356 bis 3570 schmelzen.
10 Teile 4-Oxy-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin und 20 Teile Phosphoroxychlorid werden gemischt. Wenn die dabei auftretende heftige Reaktion abklingt, wird die Mischung 20 Minuten lang am Rückflußkühler behandelt, dann abgekühlt und in 250 Teile 5°/oiger Natriumhydroxydlösung eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt, mit Wasser alkalifrei gewaschen und aus wasserfreiem Methylalkohol umkristallisiert, wodurch 4-Chlor-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin in Form praktisch farbloser Nadeln erhalten wird, die einen Schmelzpunkt von 254° besitzen.
4,3 Teile 4-Chlor-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin werden in 8 Teilen Phenol aufgelöst. Die Lösung wird auf ioo° erwärmt und Ammoniak wird eingeleitet. Die Temperatur wird dann auf 180° erhöht und dabei 3 Stunden lang gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und in verdünnte Natriumhydroxydlösung eingegossen; Das dabei ausfallende 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin wird gesammelt, mit Wasser alkalifrei gewaschen und aus 5o°/0igem verdünntem Alkohol umkristallisiert. Es besitzt dann einen Schmelzpunkt von 299 bis 3000.
Beis piel 2
54 Teile 4-Amino-6-(4'-amino-6'-methylpyrimidyl-2'-amino)-chinaldin, 9 Teile Methyljodid und 25 Teile Methylalkohol werden zusammen 6 Stunden lang in einem verschlossenen Kessel auf 115 bis 120° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und aus 5o°/0igem Alkohol auskristallisiert. Es wird dann mit 13,5 Teilen heißen Wassers extrahiert und der unlösliche Rückstand wird zunächst mit 20 Teilen und dann mit 30 Teilen Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden abgekühlt und das sich ausscheidende kristalline Material wird gesammelt und aus 5o°/0igem verdünntem Alkohol umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(4'-amino-6'-methylpyrimidyl-2'-amino)-chinaldin-1, i'-dijodmethylat in Form von farblosen Prismen erhalten wird, die einen Schmelzpunkt von 296 bis 2980 besitzen.
Das Ausgangsmaterial 4-Amino-6-(4'-amino-6'-methylpyrimidyl-2'-amino)-chinaldin wird wie folgt hergestellt: 4,2 Teile 4, 6-Diaminochinaldin, 3,4 Teile 2-Chlor-4-amino-6-methylpyrimidin (Gabriel und CoIman, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1899, Band 32, S. 2924), 50 Teile Wasser und 7 Teile Salzsäure werden zusammen 4 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird das sich ausscheidende farblose kristalline Material abfiltriert, in Wasser aufgelöst und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wodurch 4-Amino-6-(4'-amino-6'-methylpyrimidyl-2'-amino)-chinaldin ausfällt, das aus Alkohol in Form von sehr schwach gelben Prismen kristallisiert, welche einen Schmelzpunkt von 272 bis 2730 besitzen.
Beispiel 3
5,3 Teile 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinaldin, 75 Teile Acetonitril und 9 Teile Methyljodid werden gemischt und die Mischung wird 18 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird der feste Stoff gesammelt und aus 200 Teilen Wasser umkristallisiert, um 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dijodmethylat zu ergeben, das unter Zersetzung bei 3020 schmilzt. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 17,3 Teile 4, 6-Diaminochinaldin und 12,9 Teile 4-Chlor-2-aminopyrimidin werden in 200 Teilen nlin Salzsäure aufgelöst und die Lösung wird 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird gegenüber Claytongelb durch Zugabe von 35°/oiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, der ausgefällte feste Stoff wird gesammelt, mit Wasser alkalifrei gewaschen und aus einer Mischung von 150 Teilen Alkohol und 100 Teilen Wasser umkristallisiert, um 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinaldin in Form von farblosen Nadeln zu ergeben, welche sich bei 268° zersetzen.
TD-I
Beispiel 4
4,1 Teile trocknes 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i'-jodmethylat werden in 50 Teilen wasserfreiem Nitrobenzol suspendiert, die Temperatur der Mischung wird auf ioo° eingestellt und 2 Teile Dimethylsulfat werden hinzugefügt. Die Mischung wird dann 21 Stunden lang bei einer Temperatur von 1050 gerührt. Nach dem Abkühlen werden 150 Teile Aceton zugegeben und der feste Stoff wird gesammelt, mit Aceton nitrobenzolfrei gewaschen und getrocknet. Er wird dann in 70 Teilen Wasser aufgelöst und Kochsalzlösung wird zugegeben, um 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dichlormethylat auszufällen, das aus Wasser in Form von farblosen Nadeln auskristallisiert, die bei 3160 unter Zersetzung schmelzen.
Das Ausgangsmaterial 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chirialdin-i'-jodmethylatwird wie folgt hergestellt: 13 Teile 4, 6-Diaminochinaldin werden in einer Mischung von 112,5 Teilen 2 n-Salzsäure und 37,5 Teilen Wasser aufgelöst, eine kochende Lösung von 21,5 Teilen 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat in 150 Teilen Wasser wird zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird der gelbe körnige feste Stoff gesammelt, in 100 Teilen Wasser aufgelöst und durch Zugabe eines Überschusses an Kaliumiodid ausgefällt. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert und aus 100 Teilen Wasser umkristallisiert. Er besteht aus 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin -1' - j odmethylathy drojodid, welches schwach rosafarbene Prismen bildet, die bei 292 bis 2930 unter Zersetzung schmelzen.
5,6 Teile dieses Materials werden in einer Mischung von Wasser und 100 Teilen Äthylalkohol aufgelöst,
ao auf 30° erwärmt und 11 Teile einer 4°/oigen Natriumhydroxydlösung werden zugegeben. Die schwach lederfarbenen Platten, welche sich rasch ausscheiden, werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 5°%igem wäßrigem /S-Äthoxyäthanol umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrirnidyl-4'-amino)-chinaldin-i'-jodmethylat erhalten wird, das bei 332° unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 5
11,2 Teile trockenem 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin und 142 Teilen wasserfreiem Nitrobenzol werden bei ioo° 10,6 Teile Dimethylsulfat hinzugefügt. Die Temperatur erhöht sich dabei auf iio°, und wenn sie zu sinken beginnt, wird sie wieder auf 120 bis 1220 erhöht und hierbei 3 Stunden lang gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und das Produkt wird abfiltriert und mit 4 Teilen kaltem Methylalkohol gewaschen. Sie wird dann mit 80 Teilen kaltem Methylalkohol 30 Minuten lang gerührt, filtriert, und der Rückstand wird mit 20 Teilen Methylalkohol gewaschen. Er wird dann mit 80 Teilen Methylalkohol gekocht, heiß filtriert und mit 20 Teilen heißem Methylalkohol gewaschen. Auf diese Weise entsteht 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dimethylsulfomethylat in Form eines cremeartigen weißen kristallinen Stoffes, der einen Schmelzpunkt von 259 bis 2600 besitzt.
Wenn eine wäßrige Lösung dieses Dimethylsulfomethylats mit Natriumchlorid behandelt wird, fällt das i, i'-Dichlormethylat aus. Dieses läßt sich aus Wasser Umkristallisieren und schmilzt bei 316 bis 317° unter Zersetzung. In ähnlicher Weise entsteht bei ZugabevonNatriumjodid zu einer wäßrigen Lösung des Dimethylsulfomethylats das 4-Amino-6-(2'-amino-6' - methylpyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin -1,1' - dij odmethylat, welches aus Wasser in Form von farblosen Nadeln auskristallisiert, die bei 312 bis 3130 unter Zersetzung schmelzen. Durch Zugabe von Natriumbromid entsteht das entsprechende 1, 1'-Dibromethylat, welches aus Wasser umkristallisiert, farblose Nadeln ergibt, die bei 3160 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 6
16,3 Teile trockenes 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i-methylsulfomethylat und 142 Teile trockenes Nitrobenzol werden gemischt und auf ioo° erwärmt. 5,3 Teile Dimethylsulfat werden zugegeben, und die Mischung wird 12 Stunden auf 120° erwärmt. Das Produkt wird dann in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise isoliert, und es schmilzt bei 258 bis 260°.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 61,4 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin werden in 800 Teilen ß-Athoxyäthanol aufgelöst. 26,4 Teile Dimethylsulfat werden hinzugefügt und die Mischung wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt.. Das Produkt wird abfiltriert, mit 400 Teilen kaltem Methylalkohol gewaschen und aus einer Mischung von 280 Teilen Methylalkohol und 250 Teilen Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin -1 - methylsulfomethylat in Form eines schwach gelben kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 2790. Das entsprechende Jodmethylat wird durch Zugabe von Natriumjodid zu der Lösung des oben genannten Methylsulfomethylats in Wasser erhalten, es kristallisiert aus 58°/oigem Alkohol und besitzt einen Schmelzpunkt von 323 bis 3240.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinen der Formel Pq-NH-Qq, in der P einen 2-, 4- (oder 6-) aminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das -N H-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4-(oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der weiter in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Aminogruppe substituiert ist, Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 2- oder 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist und der weiter durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und der das -NH-Brückenglied in der 6-Stellung aufweist und wobei die Bezeichnung q bedeutet, daß der vorangehende Kern P bzw. Q in der Form ihrer quartären Salze zugegen sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Zusammensetzung P-NH-Q, Pq-NH-Q und P-NH-Qq, worin P, Q, q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem ein quar-. täres Salz bildenden Mittel umgesetzt werden.
    1 2557 12.51
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