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Verfahren zur Herstellung von Nicatinsäure-alkaminestern Es
wurde gefunden, daß den bisher noch nicht hergestellten Alkaminestern.von Nicotinsäuren,
die in 6-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Hydroxylgruppe tragen,
hohe pharmakologische und therapeutische Bedeutung zukommt. So zeigen sie eine starke
anästhesierende Wirkung, die in vielen Fällen erheblich größer als die von vergleichbaren
Estern der p-Aminobenzoesäure ist; darüber hinaus sind sie auch im allgemeinen weniger
giftig als die letzteren. Diese Wirksamkeit muß äls überraschend bezeichnet werden,
da beispielsweise die Nicotinsäurealkaminester gemäß russischem Patent 35 836 keine
lokalanästhetische Wirkung besitzen.
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Die neuen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel
kennzeichnen:
In ihr bedeutet R eine Alkylengruppe, RI. eine gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl-,
Aralkyl-oder hydroaromatische Reste substituierte Hydroxyl- oder Aminogruppe, während
R2 und R, Wasserstoffatome der Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder hydroaromatische Reste
vorstellen oder auch gemeinsam eine Alkylenbrücke bilden. Zu ihrer Herstellung «,=erden
L@Ticotinsäuren, die in 6-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder
Hydroxylgrüppe oder eine in sie überführbare Gruppe tragen, mit geeigneten Verbindungen
nach üblichen Methoden umgesetzt. Z. B. kann man die entsprechenden Säuren oder
Säurehalogenide mit Oxyalkylaminen verestern oder die Säuren mit halogenierten Alkoholen
umsetzen und auf die erhaltenen Halogenalkylester primäre oder sekundäre Amine einwirken
lassen usw. Vorzugsweise aber kann man zu den gewünschten Verbindungen durch Umsetzung
von @Ticotinsäüren der genannten Art mit gegebenenfalls 1NT-substituierten Halogenalkylaminen
gelangen. Dabei können die Salze der entsprechenden Nicotinsäuren, z. B. die Alkalisalze,
verwendet werden oder auch die freien Säuren, wobei in dem letzteren Falle intermediär
die Nicotinate der Halogenalkylamine entstehen,
die sich bei höheren
Temperaturen in die halogenwasserstoffsauren Salze von Nicotinsäurealkaminestern
umlagern. Die Einführung von Resten entsprechend der allgemeinen Formel kann natürlich
auch nach der Vereste= rung vorgenommen werden.
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Die so gewonnenen neuen Ester sind farblos, haben basischen Charakter
und bilden mit anorganischen und organischen Säuren Mono=" und Di-Salze, die mehr
oder weniger löslich in Wasser, Alkoholen und Aceton sind. Die freien Ester dagegen
sind unlöslich in Wasser, aber löslich in den meisten organischen Läsungsmitteln.
Zur Applikation werden diese neuen Anästhetica am besten in Form wäßriger Lösungen
ihrer Salze, vorzugsweise der Mono- und Dibvdrochloride sowie der Benzoate, verwendet.
Doch können auch die freien Basen, entweder in öliger Lösung, z. B. in Mandelöllösung,
oder in Salben eingeführt, angewendet werden. Beispiele 1. 2 g 6-Metltoxynicotinsäure
(bereitet nach H. Meyer, Monatshefte für Chemie, Bd. 28 [19071, S- 59) -,werden
in warmem Methanol gelöst und dazu eine Lösung von 5 g Natrium in io ccm absolutem
Methanol hinzugefügt. Dabei entsteht das Natriumsalz als weißer Niederschlag, der
gesammelt und getrocknet wird. Nun wird eine Lösung von 2,25 g P-Chloräthyldiätliylaminhydrochlorid
in wenigen Kubikzentimeter Wasser in einem Scheidetrichter mit --'atriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht, das abgetrennte freie Amin mit Alther aufgenommen und die ätherische
Lösung mit Ätznatron getrocknet. Zu dieser Lösung fügt man das :@Tatriumsalz der
6-Methoxynicotinsäure hinzu und erhitzt auf dem Dampfbad unter Rühren. Man wäscht
die ätherische Lösung des erhaltenen Produktes mehrmals mit Wasser und destilliert
den Äther ab. Das verbleibende Ö1 wird in verdünnter Salzsäure gelöst und diese
Lösung zur Trockne eingedampft. Nach L mkristallisieren des öligen Rückstands aus
einem Ätlier-Butyialkohol-Gemisch erhält man das Hydrochlorid des 6-Methoxynicotinsäurediätbylaminoäthylesters
in Nadelrosetten, die bei 116 bis 118° C schmelzen. Die freie Base ist in Äther,
Chloroform und Alkohol löslich und in Wasser unlöslich. Mit anorganischen und organischen
Säuren bildet sie Additionssalze, die mehr oder weniger in Wasser löslich sind.
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2. Aus d.,-2 g pi-Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid wird die Base,
wie in Beispiel i beschrieben, in Freiheit gesetzt. Zu ihrer Ätherlösung «erden
3 g fein pulverisiertes Natrium-6-isopropyloxynicotinat hinzugefügt und auf dein
Dampfbad unter Rückfloß 3 Stunden lang erhitzt. \ach Verdampfen des Äthers hinterbleibt
ein öliger Rückstand. Dieser wird in ätherischer Lösung mehrere -Tale mit Wasser
gewaschen. Nach Verdampfen des .'Äthers wird normale Salzsäure zu dem Rückstand
hinzugefügt, bis alles gelöst ist, und die Lösung darauf zur Trockne eingedampft.
Das nach dem L mkristallisieren des Rückstandes aus trockenem Aceton erhaltene weiße,
kristallive Pulver schmilzt bei 118' C und stellt das Hydrochlorid des 6-Isopropyloxvnicotinsäurediätlivlaminoäthvlesters
vor. Seine Formel C,H7Q # C5H,N # CO. # (CH-2)_ (C. H5). # H
Cl
wird durch die Analyse bestätigt. (Durch Mikroanalyse nach D u m
a s gefunden N = 9,11 °/o; berechnet N = 8,85 °/o.) Das Hydrochlorid ist in Alkohol
und Aceton löslich. Durch Hinzufügen von Alkalien zu der Lösung scheidet sich die
Base aus, welche in Wasser unlöslich und in Äther, Chloroform und Alkoholen löslich
ist.
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3. In Anlehnung an die im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen erhält
man durch ii/2stündiges Erhitzen von etwa 2 g ß-Chloräthyldiäthylamin und 2 g fein
pulverisiertem \ atritim-6-n-butoxynicotinat in ätherischer Lösung auf dem Dampfbad
und Eindampfen der salzsauren Lösung des erhaltenen Rückstandes das Hydrochlorid
des 6-n-Butoxynicotinsäurediäthylaminoäthylesters. Das Salz kristallisiert aus einem
Gemisch von Ätlier und absolutem Äthanol in schönen "farblosen Nadeln, die bei 1o8
bis i i i ° C schmelzen. Es ist löslich in Äther und Dioxan und sehr leicht löslich
in Alkoholen und Wasser. Die freie Base und ebenso das Benzoat, Citinamat, Plienylacetat
und Hexanat bilden schwer kristallisierbare Üle.
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In analoger Weise erhält man aus dem y-Chlorproptrldibutylamin und
dem Natrium-6-n-butoxynicotinat den Dibutyiaminopropylester der 6-n-Butoxvnicotinsäure
bzw. sein Hydrochlorid. Beide Substanzen bilden schwach gelbliche Ole. Das Salz
ist in Äther, Alkoholen und Wasser löslich; die Base ist in Wasser unlöslich.
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4. 1,3 g 6-Aminonicotinsäurewerden in der theoretischen Menge von
verdünntem Kaliumhydroxyd gelöst. Man dampft die Lösung zur Trockne ein und pulverisiert
das gebildete Kaliumsalz. Darauf werden i,9 g /t-Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid
in 5 ccin Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und das freie Amin in einem
Scheidetrichter mit Äther extrahiert. In die mit Ätznatron getrocknete Ätherlösung
wird das fein pulverisierte Kaliuni-6-aminonicotinat gegeben und das Gemisch auf
dem Dampfbad erhitzt. Nach Abdampfen des Äthers wird der zähe Rückstand
unter
gelegentlichem Rühren noch weitere 4 Stunden erhitzt. Es. hinterbleibt ein fester
Rückstand, der in Wasser gebracht, mit Äther extrahiert und mehrere Male gewaschen
wird. Die aus der Ätherlösung durch Eindampfen erhaltene neue Substanz bildet ein
schwer kristallisierbares Öl.
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Das Dihydrochlorid dieses 6-Aminonicotinsäurediäthylaminoäthylesters
wird aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Essigester, umkristallisiert. Es
ist in Alkoholen löslich, in Wasser sehr leicht löslich. Es hat keinen bestimmten
Schmelzpunkt, sondern beginnt in dem Kapillarrohr bei 2oo° C zu dunkeln und zersetzt
sich bei 254 bis 255° C.
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5. Eine Lösung von z;,75 g ß-Chloräthyldiäthylaminohydrochlorid in
25 ccm Wasser wird in einem Scheidetrichter mit 2o ccm Na triumhydroxydlösung (370%ig)
versetzt. Das abgeschiedene freie Amin wird mit Äther aufgenommen und die Lösung
mit Ätznatron getrocknet. Diese Lösung wird in einem Rundkolben mit 21,25 g Kaliumsalz
der 6-Butylaminonicotinsäure, die z. B. durch Umsetzung von 6-Chlornicotinsäure
und n-Butylamin im Einschlußrohr, Neutralisation des Reaktionsproduktes mit Salzsäure
und Umkristallisation aus Methanol mit einem Schmelzpunkt von 2oi° C erhalten wird,
eingegossen. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand Stunden lang auf dem Dampfbad
erhitzt. Das sich ergebende Öl wird nach dem Abkühlen in Äther gelöst und mehrere
Male mit Wassergewaschen. Der nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene feste Rückstand
wird durch Umkristallisieren aus Petraläther gereinigt. Man erhält den Diäthylamin6äthylester
der 6-Butylaminonicotinsäure in farblosen Nadelbüscheln vom Schmelzpunkt 31 bis
32° C. Er ist löslich in Äther, Alkohol, Petroläther und unlöslich in Alkalien.
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Die Analyse bestätigt seine Formel C,Ho-NH-C5H3N-C02- (CH,), -
N (C2 H5)2 ` Eine Stickstoffbestimmung (Mikra-DumaS) ergibt N- 14,220'0 (theor.
N= 1q.,33%)-Die Verbindung bildet Additionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren, die mehr oder weniger löslich in Wasser sind. Das Monohydrochlorid wird
in farblosen Büscheln vom Schmelzpunkt 118 bis 1210 C nach dem Umkristallisieren
aus Essigester erhalten, der Schmelzpunkt des Dihydroclilorids ist 198 'bis 2oi°
C. Das Benzoat, Cinnamat und Phenylacetat bilden schwer kristallisierbare üle.
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Das Monohydrochlorid des in entsprechender Weise hergestellten Dimethylaminoäthylesters
der 6-Propylaminonicotinsäure bildet weiße- flache Nadeln vom Schmelzpunkt 112 bis
i 14°C. Der Diäthylaminoäthylester der gleichen Säure bildet ein schwer kristallisierbares
Öl, dessen aus einer Mischung aus Amylacetat und Amylalkohol umkristallisiertes
Dihydrochlorid bei 170 bis r72° schmilzt.
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Die gleichfalls in ähnlicher Weise hergestellten Diäthylaminoäthylester
der 6-n-Amylaininonicotinsäure und der 6-Isoamylaminonicotinsäure sowie der Diäthylaminoisopropylester
der" 6-Butylaminonicotinsäure sind schwer kristallisierbare Üle, ebenso ihre Hydrochloride
und Sulfate.
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6. 0,74 g 6-Diäthylaminonicotinsäure werden in 38,1 ccm 1/1o normaler
Natronlauge gelöst, die Lösung zur Trockne eingedampft und das sich ergebende, fein
pulverisierte Natriumsalz in eine mit Ätznatron getrocknete ätherische Lösung von
o,65 g ß-CWoräthyldiäthylamin eingetragen. Die Mischung wird, wie im vorigen Beispiel
beschrieben, behandelt. Man erhält den Diäthylaminoäthylester der 6-Diäthylaminonicotinsäure,
dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 118 bis 121' C schmilzt.
Das Salz ist in Wasser, Alkoholen und Aceton löslich.
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7. Eine Lösung von :2 g 11T-(ß-Chlo@räthyl)-piperidinhydrochlorid
in 12 ccm Wasser wird mit Kaliumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Man extrahiert
die abgeschiedene freie Base mit Äther und fügt zu diesem Extrakt 2 g fein pulverisiertes
Kaliumsalz der 6-Butylaminonicotinsäure hinzu. Der Äther wird abgedampft und der
Rückstand auf dem Dampfbad ungefähr 2 Stunden lang unter gelegentlichem Rühren erhitzt.
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Man läßt abkühlen, fügt 2o ccm Wasser hinzu, um das ausgefällte Kaliumchlorid
aufzulösen, und schüttelt mit Äther aus. Nach dein Verdampfen des Äthers wird ein
zähes; bernsteinfarbiges Öl erhalten. Es stellt den 6 - Butylaminonicotinsäurepiperidyl
- N - äthylester vor, eine niedrig schmelzende feste Verbindung der -Formel
die in Alkohol, Äther und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist. y Das Monohydrochlorid
der Verbindung kristallisiert aus Essigester in farblosen Büscheln
aus.
Schmelzpunkt 167 bis i69° C. Es ist in U-asser, Alkohol und Aceton sehr leicht löslich.
Die Stickstoffbestimmung dieser Verbindung bestätigt die obige Formel; gefunden
- r2,32°/'0, theor. N = i2,29°/0.
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Das Bellzoat bildet ein schwer kristallisierbares 01, welches in Wasser,
Alkohol, Äther, Aceton und Benzol leicht löslich, aber in Ligroin unlöslich ist.
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B. Zu 3 g in einem Reagenzglas befindlicher eisgekühlter konzentrierter
Schwefelsäure wird i g 6-Butylaminoilicotinsäure hinzugefügt, wobei fast vollständige
Lösung eintritt. CTnter Rühren und Kühlen läßt man o,603 g (o,67 ccm) Diäthylaminoäthanol
zutropfen. Die Mischung wird dann auf dem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt. Nach
Abkühlen wird der Inhalt auf Eis gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und
mehrere Male mit Äther extrahiert. Der ätherischeExtraktwird eingedampft, wobei
ein öliger Rückstand verbleibt. Ein Teil des erhaltenen Öls wird in '-lfethanol
gelöst und eine Lösung von Pikrinsäure in Methanol hinzugefügt. Die Fällung wird
abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 195 bis 196°. In entsprechender
Weise wird ein Pikrat aus dem gemäß Beispiel 5, Abs. i, erhaltenen Produkt hergestellt:
der Mischschmelzpunkt aus beiden Substanzen ist i95 bis 196°.
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g. o,8 ccm eisgekühlte konzentrierte Schwefelsäure werden in einem
Reagenzglas mit o,5 g 6-Butylaminonicotiilsäure versetzt, wobei fast völlige Lösung
eintritt. Unter Rühren und. Kühlen gibt man langsam 0,31 ccm N-(ß=Oxyätliyl)-piperidin
hinzu und erhitzt die Mischung auf dem Dampfbad 2 Stunden lang. Nach Abkühlen wird
ein wenig Eis hinzugefügt und dann mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert, worauf man
mehrere Male mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen "des Äthers hinterbleibt ein öliger
Rückstand.
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Das Pikrat wird gemäß Beispiel 8 bereitet. Es zeigt nach demUmkristallisieren
aus einem Alkohol-ZNlasser-Gemisch einen Schmelzpunkt v an 22o bis 222°.
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Der Mischschmelzpunkt mit dem Pikrat der nachdem Beispiel? gewonnenen
Substanz ist 221 bis 222a.
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io. In 3 cem eisgekühlter konzentrierter Schwefelsäure werden i g
6-Butoxynicotinsäure gelöst und unter Rühren und Kühlen tropfenweise o,67 ccm Diäthylaminoäthanol
hinzugefügt. Die Mischung wird dann auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird der Inhalt auf Eis gegossen und Natriumbicarbonat hinzugefügt, bis
das Gemisch ungefähr neutral reagiert. Hierauf wird mit Ammoniumhydroxyd bis zur
schwachen Alkalität versetzt und mehrmals mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen
der ätherischen Extrakte erhält man einen öligen Rückstand.
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Das aus der Verbindung hergestellte Pikrat schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol-Wasser bei 95 bis 96°.
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i i. i g 0-Butylaminonicotinsäurechlorid wird in 5 ccin Pyridin gelöst.
Zu der leicht rötlich gefärbten Lösung werden o,62 ccm Diätllylaminoätlianol hinzugefügt.
Nach dem Erwärmen wird die Lösung hellrot. Sie wird einige Minuten gekocht und nach
dem Abkühlen in einem Vakuumexsiccator vom Pyridindurch Absaugen befreit. Der Rückstand
wird in ungefähr 25 ccm Wasser gegeben, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und
mehrere Male mit Äther extrahiert. Der Äther wird dann abgedampft und der erhaltene
ölige Rückstand mit Pikrinsäure, wie in Beispiel 8 beschrieben, umgesetzt. Schmelzpunkt
194 bis 195°.
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12. 1 g 6-Butylaminonicotinsäurechlorid wird iin Reagenzglas mit o,62.
ccm NT-(ß-Oxyäthyl)-piperidin versetzt. Die pastenähnliche Masse wird in kochendem
Wasser unter gelegentlichem Rühren io Minuten lang erhitzt. Dann gibt man 15 ccm
Wasser hinzu, wobei sie sich vollständig löst. Die Lösung wird mit N atriumbicarbonat
neutralisiert und mehrere Male mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers erhält
man einen öligen Rückstand, von dem das Pikrat mit einem Schmelzpunkt voll 220 bis
22i,5° hergestellt wird.
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13. i g 6-Butoxynicotinsäurechlorid und o,6 ccm Diätliylaminoäthanol
werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 12 beschrieben, behandelt: Zur Identifizierung
des erhaltenen Produktes wird das Pikrat hergestellt, dessen Schmelzpunkt 94 bis
96' ist.
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14.. 2,34 g 6-Butylaminonicotinsäurechlorid werden in einem Reagenzglas
mit i ccm Äthyleiichlorhydrin versetzt. DasReagenzglas wird io Minuten lang in kochendes
Wasser gehalten. Die sich zuerst ergebende völlig klare Lösung trübt sich allmählich,
und es bildet sich ein Niederschlag. Nach dem Abkühlen werden 25 ccm Wasser hinzugefügt
und die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Der braungefärbte Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen durch Verreiben mit Äther
in einem Mörser erschöpfend extrahiert. o,18 g des so erhaltenen Chloräthylesters
«>erden in einem Reagenzglas mit i ccm Diäthy lamin versetzt, worauf das Reagenzglas
verschlossen und Stunden auf dem Dampfbad erhitzt wird. ,`ach dem Abkühlen wird
das Reagenzglas geöffnet, der Inhalt in einen Vakuumexsiccator übergeführt und das
überschüssige Diäthylamin abgesaugt. Hierauf werden 5 ccm Wasser hinzugefügt und
die basisch reagierende Losang mit Äthyläther mehrere Male ausgeschüttelt.
Nach
dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein öliger Rückstand. Zur Identifizierung
wird dieses Öl in das Pikrat umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 19o bis a92°
zeigt. Der Mischschmelzpunkt mit den Pikraten der nach den Beispielen 5 urid 8 hergestellten
Produkte liegt bei 1945 bis 193,5°. -15. 2 g 6-Butoxynicotinsäurechlorid-#verden
in einem Reagenzglas mit o,7 ccm Äthylenchlorhydrin versetzt. Das Reagenzglas wird
'/2 Stunde in kochendem Wasser aufbewahrt: Eine zuerst entstehende vollständig klare
Lösung trübt sich allmählich, und es bildet sich ein Niederschlag. Nach dem Abkühlen
wird er mit Natriumbicarbonat behandelt und wie im vorigen Beispiel mit Äther extrahiert.
2 ccm Diäthylamin werden in einem kleinen Reagenzgläschen zu dem Zwischenprodukt
hinzugefügt, das Gläschen verschlossen und 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird der Inhalt wie im vorigen Beispiel bearbeitet. Man erhält einen
öligen Rückstand. Zur Identifizierung wird aus diesem Produkt das Pikrat hergestellt.
Der Mischschmelzpunkt mit :dem Pikrat des nach dem Beispiel 1o erhaltenen Produkts
beträgt 91 bis 95°.
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16. 3:1 g 6-Methoxynicotinsäure werden in 8o ccm Benzol gelöst. Unter
Kühlung gibt man 2,8 g ß-Diäthylaminochlo,räthan hinzu und erhitzt 8 Stunden unter
Rückfluß zum Sieden. Das nach dem Erkalten erhaltene Produkt entspricht dem nach
Beispiel 1 anfallenden Hydrochlorid des 6-Methoxynicotinsäurediäthylaminoäthylesters.