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Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (Pyridoylamidoacylamino) -1-phenyl-2. 3-dimethylpyrazolonen- (5) oder deren Salzen
Esistbekannt,4- (Pyridincarbonsäureamido-bzw.-alkylamido)-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5) durch Umsetzung von Pyridincarbonsäurehalogeniden mit 4-Amino-bzw.-monoalkylamino-1-phenyl-
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dungen sind verhältnismässig schwache Basen, so dass ihre Salze Lösungen mit niedrigen PH-Werten ergeben. Eine 10% igue Lösung von 4-(ss-Pyridincarbonsäureamido)-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)- - hydrochlorid hat z. B. einen unter 1, 0 liegenden pH-Wert. Diese Eigenschaft macht es unmöglich, die erwähnten Lösungen für Injektionszwecke einzusetzen.
Die basischen Grundpräparate scheiden für den angedeuteten Zweck ebenfalls aus, weil sie praktisch wasserunlöslich sind. Man war also bisher nicht in der Lage, sich die gute analgetische und spasmenlösende Wirkung der fraglichen Präparate durch Anwendung in Form von Injektionslösungen zunutze zu machen.
Es wurde nun gefunden, dass sich durch die Einfügung einer a-Amino-acylgruppe in die Grundpräparate eine neue Basenreihe gewinnen lässt, die sich durch grössere Basizität auszeichnet.
Die Einschiebung einer a-Aminoacylgruppe in das Molekül der bekannten Verbindungen führt zu 4- (Pyridoylamidoacylamino)-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolonen-(5).
Es handelt sich um neue Stoffe, die sich ausser durch die Möglichkeit ihrer Anwendung als Injektionspräparate durch hervorragende therapeutische Eigenschaften auszeichnen und der allgemeinen Formel
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worin Ri und R Wasserstoff oder einen Alkylrest, RdieGruppe-CHCO-oder-CHOCO-,R Wasserstoff oder einen Carboxylrest und Ac einen Säurerest (wenn die Verbindung als Salz vorliegt), be- deuten, entsprechen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen oder deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid einer Pyridinmono-oder-dicarbonsäure mit einem 4-Halogenacylamino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) in einem organischen Lösungsmittel in der Siedehitze umsetzt und aus dem sich bildenden Salz gegebenenfalls die freie Base durch Zusatz von Alkali oder Ammoniak in Freiheit setzt.
Als Pyridincarbonsäureamid kann in erster Linie das Amid der ss-Pyridincarbensäure, also das sogenannte Nicotinsäureamid, benutzt werden. Mit gleichem Erfolg ist jedoch auch das Amid der Pyridin-y- - carbonsäure anwendbar. Auch die Amide der Pyridindicarbonsäuren sind für das Verfahren der Erfindung grundsätzlich anwendbar.
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Die zur Kondensation gelangenden Pyridincarbonsäureamide können in der Amidgruppe auch alkyliert sein. So lassen sich beispielsweise Nicotinsäureäthyl- oder -methylamide mit gutem Erfolg in die Reaktion einsetzen.
Das verwendete Pyrazolon kann in der 4-Stellung statt der Amino- auch eine Alkylaminogruppe tragen. In diesen Fällen entstehen dann bei der Kondensation die entsprechend alkylierten Verbindungen.
In der für die Umsetzung verwendeten Pyrazolonverbindung kann als 4-Halogenfettsäurerest der 4-Chloracetylaminorest vorhanden sein. An Stelle des Acetylrestes kann auch ein anderer Säurerest wie etwa der Formyl-, Lactyl- oder Valerylrest vorliegen. Die Herstellung von 4-Halogenfettsäureamino- - 1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) erfolgt durch Umsetzung des Pyrazolons mit dem Halogenfettsäurehalogenid in an sich bekannter Weise wie z.
B. dadurch, dass man Chloracetylchlorid auf 4-Amino- - l-phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon in wässeriger Lösung und in Gegenwart von Säure bindenden Mitteln, wie Soda, Natriumbicarbonat u. dgl. einwirken lässt, oder das 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethyl- - 5-pyrazolon mit'Bromisovalerylbromid versetzt und die Umsetzung durch Erwärmen auf dem Wasserbad vollendet, worauf man das erhaltene Produkt mit Soda neutralisiert und von der Lösung trennt.
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(5)unter Verwendung eines alkylierten Halogenfettsäurehalogenids hergestellt.
So lässt sich beispielsweise das Bromdiäthyl-acetyl-halogenid mit gutem Erfolg mit dem Pyrazolon dadurch umsetzen, dass man 1 Mol der Bromverbindung auf 2 Mole 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon in einem indifferenten Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur, vorteilhaft unter nachfolgender Erhitzung, auf dem Wasserbad aufeinander einwirken lässt.
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(Halogenacyiamino) -1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolondincarbonsäureamid kondensiert, wobei die Umsetzung unter Austritt von Halogenwasserstoff stattfindet und das halogenwasserstoffsaure Salz des Kondensationsproduktes entsteht. Die unmittelbare Bildung des Salzes der gewünschten Base bietet den besonderen Vorteil, dass das erhaltene Reaktionsprodukt unmittel-
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Neutralwert eingestellt werden.
Die Kondensation gemäss der Erfindung liefert die gewünschten Produkte in vorzüglicher Reinheit und besonders hoher Ausbeute, die praktisch fast stets über 90% liegt.
Beispiel l : Von der durch Umsetzen von Chloracetylchlorid mit 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dime- thylpyrazolon- (5) gewonnenen Verbindung werden 510 g in 1,5 1 Toluol suspendiert, mit 260 g 8-Pyridincarbonsäureamid sowie 1, 5 1 Isopropanol versetzt und dann zum Sieden erhitzt. Nach mehrstündigem Sieden scheidet sich das Hydrochlorid des 4- (ss-Pyridoylamido-acetyl-amino)-1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) als gelb gefärbte Substanz ab. Das Produkt wird abgesaugt und mit heissem Isopropanol nachgewaschen. Die Ausbeute beträgt 672 g = 920/0 der Theorie.
Das Hydrochlorid ist'ein gelblich-weisses, mikrokristallinisches Pulver. Der Schmelzpunkt beträgt 283-285 C (unter Zersetzung). Es ist hervorragend wasserlöslich und zeichnet sich auch noch dadurch aus, dass-wie papierchromatographisch ermittelt wurde-nach dem Erhitzen der Lösung keine Spaltung der Verbindung feststellbar ist.
Aus der salzsauren Verbindung lässt sich in bekannter Weise leicht die freie Base isolieren und diese - wenn gewünscht - in andere Salze (Sulfat, Tartrat, Citrat, Phosphat usw.) überführen.
Beispiel 2 : 140 g der durch Umsetzen von Chloracetylchlorid mit 4-Amino-l-phenyl-2, 3-di- methylpyrazolon- (5) gewonnenen Verbindung werden mit 65 g Isonicotinsäureamid in je 500 crn Toluol und Isopropanol suspendiert und zum Sieden erhitzt, wobei völlige Lösung eintritt. Nach etwa dreistündigem Sieden scheidet sich plötzlich eine intensiv gelb gefärbte Substanz ab. Von diesem Stadium an wird noch weitere 3 h nacherhitzt, danach das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit heissem Isopropanol nachgewaschen und anschliessend getrocknet. Die isolierte Substanz ist das Hydrochlorid des 4- (4-Pyridoyl- amido-acetyl-amino) -1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5). Es ist leicht in Wasser löslich und hat einen Schmelzpunkt von zirka 2620C (unter Zersetzung).
Die Ausbeute beträgt zirka 60-65% der Theorie.
Beispiel 3 : 50 g der durch Umsetzen von Chloracetylchlorid mit 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) gewonnenen Verbindung werden mit 33 g des aus Nicotinsäurechlorid und n-Butylamin hergestellten Alkylamid, die in 80 cm sek.-Butanol aufgenommen wurden, in weiteren 110 cm Butanol suspendiert und zum Sieden erhitzt, bis völlige Lösung eintritt. Danach wird noch etwa 14 h weiter erhitzt. Im Gegensatz zu den Beispielen 1 und 2 tritt während des Erhitzens die Abscheidung eines festen Körpers nicht ein.
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Das als homogene Lösung anfallende Reaktionsprodukt ergibt nach dem Einengen im Vakuum und nach dem Zusatz von wenig Aceton ein gutes Kristallisat. Das Produkt stellt das Hydrochlorid des 4- (3-Pyridoyl-n-butyl-amido-acetyl-amino) -1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolons- (5) dar und ist leicht in Wasser und Methanol, schwer in fast allen andern allgemein üblichen organischen Lösungsmitteln löslich.
Zwecks Reinigung wird es in Methanol gelöst und nach Filtration mit Aceton ausgefällt. Der Schmelz- punkt der so entstandenen Substanz beträgt 2060C. Ihre Farbe ist hell cremefarben, und die Ausbeute be- tragt zirka 70-75% der Theorie.
Beispiel 4 : 76 g Bromäthylbuttersäureaminophenazon mit 50gPyridin-3-carbonsäureamid homo- gen vermischt, wurden in einer Mischung von 40 ml Toluol und 10 ml Isopropanol suspendiert und zirka
30 h am Sieden gehalten. Zunächst ging alles in Lösung. Nach Ablauf der angegebenen Zeit war dann die
Abscheidung von 40-Pyridoyl-amido-äthyl-butyryl-amido-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5)-hydro- bromid als kristalline Substanz eingetreten.
Das Präparat ist unlöslich in Äthanol, aber leicht löslich in H2O.
Schmelzpunkt unter Zersetzung 140-145 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (Pyridoylamidoacylamino) -1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazo- lonen- (5) der allgemeinen Formel
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worin R und R Wasserstoff oder einen Alkylrest, R3 die Gruppe-CHCO-oder-CHOCO-und
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bildenden Salz gegebenenfalls die freie Base durch Zusatz von Alkali oder Ammoniak in Freiheit setzt.