DE3107306C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
5-Q-[3,4′-Bipyridin]-6(1H)-on, worin Q Cyan oder Carbamyl ist,
gemäß den Patentansprüchen.
US 40 04 012 zeigt zwei Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-
2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitrilen und die Umwandlung durch
Hydrolyse in die entsprechenden Nicotinamide, ein Verfahren zur
Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinamiden
und nacheinander die Umwandlung der Nicotinamide in die entsprechenden
3-Aminoverbindungen. Diese Verfahren werden strukturell
dargestellt in den Spalten 3 und 4 von US 40 04 012. Zwei Methoden
werden beschrieben zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-
nicotinonitrilen (III in der PS), d. h.
- 1. durch Reaktion von α-(Pyridinyl)-β-(R₁R₂N)-acrolein (II in der PS) mit α-Cyanacetamid, in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise eines Alkali-niedrig- alkoxids, z. B. Natriummethoxid oder Natriumäthoxid in einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol; und
- 2. durch Erwärmen von α-(Pyridinyl)-malonaldehyd mit α-Cyanacetamid in Anwesenheit eines katalytischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Morpholin oder Piperidin und/oder seinem Acetat.
Wie im Beispiel A-1 in dem Absatz, der den Spalten 9 und 10 vom
US 40 04 012 gemeinsam ist, gezeigt, wird das Produkt bei dem
Verfahren 1 als sein Natriumsalz gesammelt, umkristallisiert
und anschließend durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure umgewandelt
in das 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitril.
Ebenfalls beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von
1,2-Dihydro-2-oxo-(pyridinyl)-nicotinamiden durch Reaktion
von α-(Pyridinyl)-β-(R₁R₂N)-acrolein mit Malonamid.
Ein kürzlich veröffentlichtes Referat ["Current Abstracts of
Chemistry", Vol. 74, Issue 814, Item 285 573, 1979] einer
polnischen Veröffentlichung [Nantkanomirski und Kaczmarek,
Polish J. Pharmacol. Pharmacy, 30 (5), 707-12 (1978)] zeigt u. a.
die Reaktion von 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-acrolein [gleich
wie β-(Dimethylamino)-α-(4-pyridinyl)-acrolein] mit Malononitril
in Anwesenheit von Natriummethoxid in Methanol unter Bildung von
2-Methoxy-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
Arnold [Coll. Czech. Chem. Comm., 28 863-868 (1963)] zeigt
die Herstellung von β-Dimethylamino-α-(4-pyridinyl)-acrolein
nach drei verschiedenen Methoden:
- a) Formylierung von 4-Picolin mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid;
- b) Formylierung von 4-Picolin mit Dimethylformamid und Phosgen in Chloroform; und
- c) Formylierung von 4-(2-Dimethylaminovinyl)-pyridin mit Dimethylformamid und Phosgen in Chloroform.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in
der Herstellung des N-[3-Dimethylamino-
2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumsalzes in
kristalliner Form mit der Formel I
worin An⁻ ein Anion einer pharmazeutisch brauchbaren Säure ist
oder eines Säureadditionssalzes davon. Diese Verbindung ist nicht
nur als ein Zwischenprodukt, wie nachstehend ersichtlich, brauchbar,
sondern es zeigte sich überraschend auch, daß sie eine
kardiotonische Wirksamkeit aufweist, wenn sie nach Standard-
kardiotonischen Untersuchungsweisen untersucht wird. Die bevorzugte
freie Basenform weist die Formel I auf, worin An⁻ die Bedeutung
von Cl⁻ hat, nämlich N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-
2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid, und sein bevorzugtes
Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid, nämlich N-[3-Dimethylamino-
2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-
hydrochlorid.
In einer ersten Reaktionsstufe vermischt man 4-Picolin langsam mit mindestens
drei Moläquivalenten Phosgen pro Mol 4-Picolin und mindestens
5-10 Volumen Überschuß Dimethylformamid pro Volumen
4-Picolin, wobei man die Temperatur unter 25°C hält;
durch Erwärmen des Gemischs bei etwa 50-80°C und Kühlen des
Reaktionsgemisches kann man das genannte N-[3-Dimethylamino-
2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-
hydrochlorid (HCl-Salz von I, worin An⁻ Chlorid ist) in kristalliner
Form herstellen.
In einer zweiten Reaktionsstufe vermischt man N-[3-Dimethylamino-2-(4-
pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid-
mit einem Gemisch von Q-CH₂CONH₂ und mindestens drei Moläquivalenten
Base in wasserfreiem Medium und erwärmt das Reaktionsgemisch
bei etwa 60-100°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
neutralisiert unter Bildung von 5-Q-[3,4′-Bipyridin]-
6(1H)-on, worin Q Cyan bzw. Carbamyl ist, wobei beide Produkte
bekannte Zwischenprodukte zur Herstellung des Kardiotonikums
Amrinon, nämlich 5-Amino-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on sind.
Man kann die vorstehenden Reaktionen kombinieren und direkt das
N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethanimi-niumchlorid-
hydrochlorid in kristalliner Form, das
durch die erste Reaktion erhalten wurde, bei der Durchführung
der zweiten Reaktion zur Herstellung von 5-Q-[3,4′-Bipyridin]-
6(1H)-on verwenden. Ein unerwarteter Vorteil dieses Verfahrens
liegt darin, daß die Ausfällung in der ersten Reaktion fast
quantitative Ausbeuten an N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-
2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid ergibt,
wobei die Notwendigkeit des Abschreckens mit Wasser und
der Neutralisation, wie sie bisher durchgeführt wurde, zur Herstellung
des bisher verwendeten Zwischenprodukts β-Dimethylamino-
α-(4-pyridinyl)-acrolein, vermieden wird. Auch trägt die nahezu
quantitative Ausbeute in der ersten Reaktionsstufe wesentlich zu
den hohen Gesamtausbeuten in diesem Zweistufenverfahren bei.
Nach dem Abtrennen von dem Reaktionsgemisch, entweder durch
Filtrieren oder Entfernen der überstehenden Reaktionsflüssigkeiten,
kann das Zwischenprodukt N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-
2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid direkt
in situ in der nächsten Stufe mit Q-CH₂CONH₂ und Base umgesetzt
werden.
Das als Zwischenprodukt hergestellte N-[3-Dimethylamino-2-(4-
pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumsalz I kann sowohl
in der Form der freien Base (1) als auch in Form von Säureadditionssalzen
vorliegen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
stellt man das Iminiumchlorid-hydrochlorid, d. h. worin
An⁻ das Chloridion ist, direkt her. Jedoch ist es auch möglich,
die erhaltene Verbindung in ein Salz umzuwandeln, in dem An⁻ von
dem Chloridion unterschiedlich ist, und gegebenenfalls erhält man
durch Neutralisation des Säureadditionssalzes mit einer Base
unter Isolieren die freie Base. Die Umwandlung des Iminiumchlorid-
hydrochlorids in das Salz eines anderen Kations kann durchgeführt
werden durch Behandeln einer wäßrigen Lösung des Chlorid-
hydrochloridsalzes mit einem Anionenaustauscherharz in der
Hydroxidform, so daß das Salz in das entsprechende Iminiumhydroxid
umgewandelt wird. Letzteres wird anschließend mit der gewünschten
Säure angesäuert, so daß man das Salz mit dem Anion (An⁻), das der
Säure entspricht, in seiner Säureadditionssalzform, entsprechend
der genannten Säure, erhält. Es ist auch möglich, ein Anion in
das andere umzuwandeln durch Anwendung einer Säure, die in der
umgewandelten Form eine wesentlich verringerte Löslichkeit im
Vergleich mit dem Salz des ursprünglichen Anions hat, beispielsweise
Umwandlung des Chlorid-hydrochlorids in das Perchlorat-
hydroperchlorat durch Reaktion mit Perchlorsäure. Die Umwandlung
des Säureadditionssalzes in die freie Base wird gewöhnlich durchgeführt
durch Auflösen oder Suspendieren des Salzes in Methanol,
während ein Moläquivalent Natriummethoxid zugesetzt wird, wodurch
Natriumchlorid ausgefällt wird, das in Methanol relativ unlöslich
ist. Das Filtrat wird anschließend konzentriert, um die freie
Base zu gewinnen.
Die Säureadditionssalze der isolierten freien Base können hergestellt
werden entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger
oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder in anderen geeigneten
Lösungsmitteln, die die entsprechende Säure enthalten, und Isolieren
des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Reaktion
der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel,
wobei in diesem Falle das Salz direkt ausfällt oder durch Konzentrieren
der Lösung erhalten werden kann.
Die Molekülstrukturen der durch die erfindungsgemäßen Verfahrensweisen
hergestellten Produkte wurden auf der Basis der Ergebnisse
der Infrarot-, kernmagnetischen Resonanz- und Massenspektren,
durch chromatographische Mobilitäten und durch das Übereinstimmen
von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalysen
für die repräsentativen Beispiele zugeordnet.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden genauer beschrieben:
Beim Verfahren zur Herstellung von N-[3-Dimethylamino-2-(4-
pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid-
aus 4-Picolin unter Verwendung von mindestens drei Moläquivalenten
Phosgen pro Mol 4-Picolin und überschüssigem Dimethylformamid,
wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt, durch zuerst
Zusatz des Phosgens tropfenweise zu dem Dimethylformamid bei
etwa -10 bis 0°C und anschließenden, vorzugsweise tropfenweisen,
Zusatz zu dieser kalten Lösung des 4-Picolins, wobei die Temperatur
unter 25°C, vorzugweise bei 0°C bis 20°C gehalten wird,
worauf das Reaktionsgemisch bei etwa 50-80°C, vorzugsweise etwa
60-65°C, erwärmt wird. Alternativ kann das Phosgen in das Dimethylformamid,
das bei etwa 0° bis 10°C gehalten wird, eingeblasen
werden. Beim Kühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur
scheidet sich das genannte Iminiumchlorid-hydrochlorid in praktisch
quantitativer Ausbeute ab. Vorzugsweise werden etwa zehn
Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin verwendet; jedoch
wurde gefunden, daß die Reaktion zufriedenstellend fortschreitet
mit so wenig wie 5 Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin.
Mehr Dimethylformamid, nämlich bis zu etwa 20 oder 25 oder mehr
Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin können verwendet
werden, jedoch ohne speziellen Vorteil über den Überschuß von
10 Volumen.
Beim Verfahren zur Reaktion von N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-
2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid mit
Q-CH₂CONH₂ und mindestens 3 Moläquivalenten Base in wasserfreiem
Medium und anschließender Neutralisation des Reaktionsgemischs,
um dadurch das kationische Metallsalz von 5-Q-[3,4′-Bipyridin]-
6(1H)-on in Lösung umzuwandeln, unter Bildung von 5-Q-[3,4′-
Bipyridin]-6(1H)-on, das aus neutralen und schwach sauren Lösungen
ausfällt, wird die Reaktion zweckmäßig durchgeführt durch
Vermischen der Reaktionskomponenten, derart, daß das Q-CH₂CONH₂
mit der Base vermischt wird, bevor letztere in Kontakt mit dem
Iminiumsalz kommt, ansonsten wird letzteres partiell hydrolysiert,
bevor es mit Q-CH₂CONH₂ reagiert, und die Ausbeute an
Produkt wird geringer. Die Reaktionskomponenten werden bei etwa
60-100°C zweckmäßig auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Reaktion
vollständig ist. Die Reaktion wird durchgeführt, unter Verwendung
einer starken Base in einem niedrigen-Alkanol (1 bis 4 Kohlenstoffe)
oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z. B.
Natriummethoxid, Natriumhydrid oder wasserfreies Kaliumcarbonat
in Dimethylformamid; Natriummethoxid, Kaliumhydroxid und 3 : 1-
wäßriges Kaliumcarbonat zu Kaliumhydroxid in Methanol; Natriumhydrid
in Dimethylformamid und tert-Butanol; Natriummethoxid in
Äthanol oder Isopropylalkohol; Natriumhydrid in N,N-Dimethylacetamid
oder Pyridin u. dgl. Andere dipolare aprotische
Lösungsmittel, die brauchbar sind, sind beispielsweise Acetonitril
und Dimethylsulfoxid. Das Produkt 5-Q-[3,4′-Bipyridin]-6(1H)-on
in Form seines kationischen Salzes, das Natriumsalz, wenn Natriummethoxid
als Base verwendet wird, wird zweckmäßig und vorzugsweise
aus dem gekühlten Reaktionsgemisch durch Filtrieren isoliert.
Die Form des kationischen Salzes des Produkts wird in
Wasser gelöst und in Lösung neutralisiert durch Zusatz von
Säure, vorzugsweise Essigsäure, auf einen schwach sauren pH-Wert,
nämlich etwa 5,0 bis 6,5, vorzugsweise etwa 6,0 bis 6,5, zur Ausfällung
von 5-Q-[3,4′-Bipyridin]-6(1H)-on in sehr guten Gesamtausbeuten
ausgehend von 4-Picolin.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung,
ohne sie zu beschränken.
213 ml (98,7 g, 3,0 Mol) Phosgen wurden tropfenweise unter Rühren
und Kühlen zu 1940 ml (73 g, 25 Mol) trockenem Dimethylformamid
von Reagensqualität bei -10 bis 0°C gefügt. Es wurde nicht mehr
weiter gekühlt, und 97,3 ml (93,1 g, 1,0 Mol) 4-Picolin wurden
langsam unter Rühren während 5 Min. zugesetzt. Es trat eine
exotherme Reaktion ein, mit einem Temperaturanstieg von 35-40°C
im Verlauf von 1 h. Das Gemisch wurde unter Rühren 3 h bei 60-65°C
erwärmt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert.
Der Filterkuchen wurde nacheinander mit Dimethylformamid und
Äther gewaschen und anschließend getrocknet (50°C; 0,133 mbar,
4 h). Das N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-
2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid wurde
als blaßgelber kristalliner Feststoff vom Fp. 150-155°C unter
Zersetzung (in der verschlossenen Kapillare) erhalten. Die Ausbeute
betrug 271 g, 98%.
Bei einem anderen Ansatz unter Verwendung der gleichen Mengen an
Reaktionskomponenten und der gleichen Verfahrensweise, jedoch
unter Erwärmen des Reaktionsgemischs bei 60-65°C während 2 h,
erhielt man 269 g (97% Ausbeute) an Produkt. Ein Anteil von
125 g des Produkts wurde aus trockenem Dimethylformamid umkristallisiert,
nacheinander mit zwei 100-ml-Anteilen trockenem
Dimethylformamid und zwei 100-ml-Anteilen Äther gewaschen und auf
einem Rotationsverdampfer bei 40°C und 0,133 mbar (0,013 kPa)
getrocknet, unter Bildung von 108 g N-[3-Dimethylamino-2-(4-
pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid-
vom Fp. 153-158°C unter Zersetzung (in einer verschlossenen
Kapillare).
Ein Gemisch, das 27,6 g (0,1 Mol) [3-Dimethylamino-2-(4-
pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid-,
9,3 g (0,11 Mol) α-Cyanacetamid, 41,5 g (0,3 Mol)
wasserfreies Kaliumcarbonat und 250 ml trockenes Dimethylformamid
enthielt, wurde auf einem Dampfbad 1 h erwärmt, und das Reaktionsgemisch
wurde gekühlt. Der ausgefällte Feststoff, das
Kaliumsalz des Produkts, wurde gewonnen, an der Luft getrocknet,
im Wasser gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Essigsäure
schwach sauer, pH etwa 5, gemacht. Das ausgefällte feste
Produkt wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und
Äther gewaschen und anschließend getrocknet, unter Bildung von
8 g 5-Cyan-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on, Fp. <300°C. Die vorstehende
Mutterlauge wurde im Vakuum erwärmt zur Entfernung der
Flüssigkeiten, und der feste Rückstand wurde in Wasser (etwa 1 l)
gelöst, die wäßrige Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-
Wert von etwa 5 neutralisiert, und das abgeschiedene Öl wurde
gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen
und im Vakuum bei 80°C über Nacht getrocknet, unter Bildung weiterer
9 g 5-Cyan-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on vom Fp. <300°C.
Die Gesamtausbeute von 17 g entspricht 87% d. Th.
Ein Anteil von 12 g 50% Natriumhydrid (0,25 Mol), dispergiert
in Mineralöl, wird zu 11,2 g (0,11 Mol) feinvermahlenem Malonamid
in 200 ml getrocknetem Dimethylformamid gefügt, und das Gemisch
wurde 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem gerührten
Gemisch wurden 27,6 g (0,1 Mol) 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-
2-propen-1-ylidendimethylammoniumchlorid-hydrochlorid gefügt,
was eine exotherme Reaktion und einen Temperaturanstieg auf etwa
65°C bewirkte. Das Reaktionsgemisch wurde am Dampfbad 1 h erwärmt
und anschließend gekühlt. Das abgeschiedene Öl (Natriumsalz
des Produkts) wurde gesammelt, in 1,7 l warmem Wasser gelöst,
und die wäßrige Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert
von etwa 5 neutralisiert. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt,
nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und
im Vakuum bei 80°C über Nacht getrocknet, unter Bildung von 16 g (70% d. Th.)
5-Carbamyl-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on vom Fp. <300°C.
213 ml (97,7 g, 3,0 Mol) Phosgen wurden tropfenweise unter Rühren
und Kühlen zu 1940 ml (25 Mol) trockenem Dimethylformamid von
Reagensqualität bei -10° bis 0°C gefügt. Es wurde nicht mehr
weitergekühlt, und 93,1 g (1,0 Mol) 4-Picolin wurden unter Rühren
während 5 Min. zugesetzt. Es trat eine exotherme Reaktion auf,
wobei die Temperatur auf 35-40°C während 1 h anstieg. Das Gemisch
wurde erwärmt und 3 h bei 60-65°C gerührt und anschließend auf
Raumtemperatur gekühlt. Das ausgefällte Salz konnte in dem
Reaktionsgefäß verbleiben, und die überstehende Flüssigkeit
wurde durch Absaugen durch ein Rohr mit einer gesinterten Glasspitze
abgezogen. Der Feststoff wurde mit zwei 200-ml-Anteilen
Dimethylformamid gewaschen, und die Waschflüssigkeit wurde ebenfalls
durch Absaugen abgezogen. Der kristalline blaßgelbe Feststoff,
nämlich N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-
N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid wurde mit 2 l trockenem
Dimethylformamid behandelt. 112 g (1,1 Mol) Malonamid wurden unter
Rühren in einer Portion zugeetzt. 162 g (3 Mol) Natriummethoxid
wurden zu der resultierenden Aufschlämmung in einer Portion gefügt.
Es trat eine exotherme Reaktion auf, was zu einem Temperaturanstieg
von 24 auf 54°C führte. Gleichzeitig mit der exothermen
Reaktion erfolgte eine Phasenänderung zu einer homogenen Lösung.
Die Charge wurde dann 1 h bei 95-100°C erwärmt, auf 10-20°C gekühlt
und filtriert; während der Erwärmungsperiode begann das
Natriumsalz von 5-Carbamyl-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on auszufallen.
Der resultierende Filterkuchen dieses Natriumsalzes wurde in
10 l warmem Leitungswasser gelöst, und der pH-Wert wurde mit Essigsäure
auf 5,5-6,5 eingestellt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren
gewonnen, mit zweimal 500-ml-Anteilen Wasser gewaschen und
getrocknet (80°C, ∼0,3 bar, 16 h) unter Bildung
von 160 g (74% Ausbeute) 5-Carbamyl-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on
vom Fp. <300°C in Form eines weißen bis cremefarbenen Feststoffs.
Eine Lösung, enthaltend 15 g N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-
2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid, gelöst
in 200 ml Methanol, wurde mit 5 ml 70% Perchlorsäure behandelt,
und das resultierende Gemisch wurde gekühlt. Der ausgefällte
Feststoff wurde gesammelt, getrocknet, aus Methanol
umkristallisiert, mit Äther gewaschen und getrocknet, unter Bildung
von 12 g N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-
N-methylmethaniminiumperchlorat-hydroperchlorat. Dieses Salz wurde
vorwiegend zu Identifikationszwecken hergestellt. Das NMR-Spektrum
entsprach dem seiner zugeordneten Struktur.
Nach der vorstehenden Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung
einer entsprechenden moläquivalenten Menge an pharmazeutisch
brauchbarer Säure, z. B. Methansulfonsäure, anstelle von Perchlorsäure,
kann man das entsprechende pharmazeutisch brauchbare
Säureadditionssalz erhalten, z. B. N-[3-Dimethylamino-2-(4-
pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiummethansulfonat-
monomethansulfonat.
Zu einer bei 0 bis 5°C gehaltenen Lösung, enthaltend 20 g
N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethanimi-niumchlorid-
hydrochlorid, gelöst in 100 ml Methanol,
wurde tropfenweise eine Lösung gefügt, die 3,4 g Natriummethoxid
in 25 ml Methanol enthielt. Das abgeschiedene Natriumchlorid
wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum bei 30°C abgestreift,
zur Entfernung des Lösungsmittels. Der feste Rückstand
wurde in Äthylacetat aufgeschlämmt und durch Filtrieren
gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff
wurde aus Acetonitril umkristallisiert, mit Äther gewaschen
und bei 80°C im Vakuum über Nacht getrocknet, unter Bildung von
5 g (30% d. Th.) N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-
methylmethaniminiumchlorid vom Fp. 233-235°C. Das NMR-Spektrum
dieser Verbindung entsprach dem seiner zugeordneten Struktur.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Q-[3,4′-Bipyridin]-
6(1H)-on, worin Q Cyan oder Carbamyl ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man 4-Picolin langsam mit mindestens 3 Moläquivalenten
Phosgen pro Mol 4-Picolin und mindestens 5 bis
10 Volumen Überschuß Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin
vermischt, während man die Temperatur unter 25°C hält, das
Gemisch bei etwa 50 bis 80°C erwärmt und das Reaktionsgemisch
kühlt und das abgeschiedene N-[3-Dimethylamino-
2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumchlorid-
hydrochlorid in kristalliner Form sammelt und es dann mit
einem Gemisch von Q-CH₂CONH₂ und mindestens 3 Moläquivalenten
Base in einem wasserfreien Medium umsetzt, das Reaktionsgemisch
bei etwa 60 bis 100°C erwärmt und anschließend das
Reaktionsgemisch neutralisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man das a-Cyanacetamid verwendet zur Bildung von
5-Cyan-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Malonamid verwendet zur Herstellung von 5-Carbamyl-
[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on.
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