NL8100922A - Nieuwe iminiumzouten, cardiotonische preparaten die deze iminiumzouten bevatten, alsmede werkwijze ter bereiding van nieuwe bipyridinonderivaten en werkwijze ter bereiding van 5-(cyano of carbamyl)-(3,4-bipyridin) -6(1h)-on. - Google Patents
Nieuwe iminiumzouten, cardiotonische preparaten die deze iminiumzouten bevatten, alsmede werkwijze ter bereiding van nieuwe bipyridinonderivaten en werkwijze ter bereiding van 5-(cyano of carbamyl)-(3,4-bipyridin) -6(1h)-on. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8100922A NL8100922A NL8100922A NL8100922A NL8100922A NL 8100922 A NL8100922 A NL 8100922A NL 8100922 A NL8100922 A NL 8100922A NL 8100922 A NL8100922 A NL 8100922A NL 8100922 A NL8100922 A NL 8100922A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridinyl
- bipyridin
- acid
- propenylidene
- dimethylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nieuwe iminiumzouten, cardiotonische preparaten die deze iminiumzouten bevatten, alsmede werkwijze ter bereiding van nieuwe bipyridinonderivaten.en werkwijze ter bereiding van 5-(cyano of carbamyl)-[3,4-bipyridin]-6(lH)-on.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van 5-Q- [3,4' -bipyridin] -6 (1H) -on-verbindingen; - waarin -O: een cyano-of carbamylgroep is, alsmede op een nieuw, hierbij toegepast tussenprodukt en de bereiding hiervan. Dit nieuwe tussenprodukt (zout) kan toegepast 5 worden in een cardiotonisch preparaat ter verhoging van de hartcontractie.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012 beschrijft twee methoden voor het bereiden van l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrilen en omzetting door hydrolyse tot de overeenkomstige nicotine-amiden,een werkwijze voor het bereiden van l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotine-10' amiden en de omzetting van de nicotine-amiden tot de overeenkomstige 3-aminoverbindingen. Deze methoden worden in de kolommen 3 en 4 van het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012 aan de hand van de structuurformules toegelicht. Twee methoden worden beschreven voor het bereiden van 1,2-di-hydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitrilen (formule III in het Amerikaanse 15 octrooischrift), namelijk (1) door omzetting van a-(pyridinyl) -β-(R^ï^N)-acroleien (formule (II) in het Amerikaanse octrooischrift) met a-cyano-aceetamide in aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel, bij voorkeur een laag alkalimetaalalkoxide, bijvoorbeeld natriummethoxide of natrium-ethoxide, in een lage alkanol, bijvoorbeeld methanol of ethanol; en (2) 20 door verhitting van a-(pyridinyl)malonaldehyde met «-cyanoaceetamide in aanwezigheid van een katalytisch condensatiemiddel, bij voorkeur morfoline of piperidine en/of het acetaat hiervan. Zoals beschreven in Voorbeeld A-l van het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012 in de alinea die kolommen 9 en 10 overbrugt, wordt het produkt van methode (1) verzameld in de vorm 25 van het natriumzout, herkristalliseerd en vervolgens door behandeling met chloorwaterstof omgezet in l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitrile. Eveneens wordt een methode beschreven voor het bereiden van 1,2-dihydro-2-OXO-5-(pyridinyl) nicotine-amiden door omzetting van a- (pyridinyl) -β-(R^I^N) acroleien met malonamide.
30 Een recentelijk gepubliceerd uittreksel ["Current Abstracts of
Chemistry", Vol. 74, Issue 814, No. 285573, 1979] van een Poolse publikatie [Nantkanomirski en Kaczmarek, Polish J. Pharmacol. Pharmacy 30(5), 707-712 (1978)] vermeldt onder andere de omzetting van 3-dimethylamino-2-(4-pyridi-nyl)acroleien [identiek aan β-(dimethylamino)(4-pyridinyl)acroleien] 35 met malononitrile in aanwezigheid van natriummethoxide in methanol onder vorming van 2-methoxy-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
Een artikel van Arnold, Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 863-868 (1963), beschrijft de bereiding van β-dimethylamino-a-(4-pyridinyl)acroleien volgens 2 drie verschillende methoden: a) formylering van 4-picoline met dimethyl-formamide en fosforoxychloride; b) formylering van 4-picoline met dimethyl-formamide en fosgeen in chloroform; en c) formylering van 4-(2-dimethyl-aminovinyl)pyridine met dimethylformamide en f osgeen in chloroform.
Volgens een van zijn aspecten verschaft de uitvinding N-[3-dimethyl-amino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmethanimuminiumzouten in kristallijne vorm met de formule van het formuleblad, waarin An een anion van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur is, alsmede additiezouten hiervan met een zuur. Deze verbinding is niet alleen geschikt als tussenverbinding, zoals uit het onderstaande blijkt, maar bleek tevens bij een gebruikelijke cardiotonische beproevingsmethode cardiotonische werkzaamheid te bezitten.
De vrije basevorm van de verbindingen volgens het formuleblad, die de voorkeur verdient, is die waarin An Cl is, dat wil zegcpn N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride, en het additiezout hiervan met een zuur, dat de voorkeur verdient, is het hydrochloride, dat wil zeggen N-[3-dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-me thylmethanimumiumchloride-hydrochloride.
Volgens een eerste reactie kan men 4-picoline langzaam mengen met ten minste 3 molequivalent fosgeen per mol 4-picoline en een overmaat dimethylformamide van ten minste 5 tot 10 vol.dln per vol.dl 4-picoline, waarbij men de temperatuur beneden.25®C houdt; men verwarmt het mengsel op circa 50® - 80®C en koelt het reactiemengsel af, onder verkrijging van het N- [3-dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmethaniminium-chloride-hydrochloride (HCl-zout van de verbinding volgens het formuleblad waarin An een chloride-ion is) in kristallijne vorm.
Volgens een tweede reactie kan men N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride mengen met een mengsel van Q-CHjCONI^ en ten minste 3 molequivalent base in een water-vrij medium, het reactiemengsel op circa 60® - 100 ®C verwarmen en het reactiemengsel vervolgens neutraliseren, onder verkrijging van 5-ζ>[3,4'-bi-pyridin]-6(lH)-on, waarin Q een cyano- of carbamylgroep is; beide produk-ten (waarin Q resp. een cyanogroep of een carbamylgroep is) zijn bekende tussenprodukten voor het bereiden van het cardiotonische amrinon, namelijk 5-amino-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on.
Men kan de bovenbeschreven reacties combineren en direkt het N-[3-di-methylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in de volgens de eerste reactie verkregen kristallijne vorm gebruiken bij de tweede reactie ter bereiding van 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on. Een onverwacht voordeel van deze werkwijze is dat de precipitatie
£Êy- Λ - 3 - bij de eerste reactie een bijna kwantitatieve opbrengst aan N-[3-dimethyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride verschaft/ waardoor de noodzaak wordt opgeheven de reactie met water te beëindigen en te neutraliseren zoals tot nu toe werd toegepast 5 ter bereiding van het eerder gebruikte tussenprodukt β-dimethylamino-«-(4-pyridinyl)acroleien. Ook draagt de bijna kwantitatieve opbrengst bij de eerste reactie in aanzienlijke mate bij aan de hoge totaalopbrengst bij deze uit twee stappen bestaande werkwijze. Na afscheiding uit het reactie-mengsel (door filtreren of door verwijdering van de bovenstaande reactie-10 vloeistof) kan het N- [3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride direkt bij de volgende, stap in situ worden omgezet met Q-CH2CONH2 en base.
De door de uitvinding verschafte cardiotonische preparaten voor het verhogen van de hartcontractie bevatten een farmaceutisch aanvaardbare, 15 inerte drager en als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een bovengenoemd cardiotonisch N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-prope-nylideen]-N-methylmethaniminiumzout volgens de formule van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke 20 behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van het cardiotonische N-[3-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methyl-methaniminiumzout volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur oraal of parenteraal in vaste of vloeibare doseringsvorm toe te dienen.
25 Het N-£3-dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methyl methaniminiumzout volgens de formule van het formuleblad is zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout hiervan met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm 30 neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije basevorm door neveneffecten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de onderhavige werkwijze bereidt men direkt het iminiumchloride-hydrochloride, dat wil zeggen de verbinding waarin An een chloride-ion is. Het is echter mogelijk de verkregen verbinding om te zet- 81 009 2 2 35 - 4 - ten in een zout waarin An een ander ion dan een chloride-ion is, en desgewenst het additiezout met een zuur te neutraliseren met een base en de verkregen vrije base te isoleren. De omzetting van het iminiumchloride-hydrochloride in het zout van een ander kation kan worden uitgevoerd door 5 een waterige oplossing van het chloride-hydrochloridezout te behandelen met een anionen-uitwisselende hars in de hydroxide-vorm, waarbij het zout wordt omgezet in het overeenkomstige iminiumhydroxide. De laatstgenoemde verbinding wordt vervolgens aangezuurd met het gewenste zuur onder verschaffing van het zout met het anion (An) dat overeenkomt met het zuur in 10 het additiezout met zuur, dat overeenkomt met het zuur. Het is ook mogelijk een anion te vervangen door een ander anion door toepassing van een zuur dat in de omgezette vorm een belangrijk lagere oplosbaarheid heeft dan het zout van het oorspronkelijke anion; zo kan men bijvoorbeeld het chloride-hydrochloride in het perchloraat-hydroperchloraat omzetten met perchloor-15 zuur. De omzetting van het additiezout met een zuur in de vrije base wordt normaliter uitgevoerd door het zout op te lossen of te suspenderen in methanol en een molairequivalent natriummethoxide toe te voegen, waardoor natriumchloride wordt neergeslagen, welk natriumchloride betrekkelijk onoplosbaar in methanol is. Het filtraat wordt vervolgens geconcentreerd 20 ten einde de vrije base te isoleren. Andere geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens de uitvinding zijn die welke verkregen zijn uit minerale zuren zoals broomwaterstof, zwavelzuur, fosforzuur en sulfamine-zuur; en organische zuren zoals azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueen-25 sulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaanzuur (chinazuur) en dergelijke ,· de zouten van deze zuren zijn het hydrobromide, sulfaat, fosfaat, sulfamaat, acetaat, lactaat, citraat, tartraat, methaansulf onaat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat, p.tolueensulfonaat, cyclo-hexylsulfamaat en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaat. De bovenge-30 noemde additiezouten met een zuur worden verkregen bij de bovenbeschreven omzetting van het chloride-hydrochloride in een zout met een ander anion (An), waarin An hetzelfde ion is als het - ‘.anion van het additiezout met zuur.
De additiezouten van de vrije base met een zuur kunnen ook worden be-35 reid door de vrije base op te lossen in water of water-alcohol of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen, of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de op- 8100922 - 5 - lossing
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbinding de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als 5 bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
10 De molecuulstructuur van de volgens de onderhavige werkwijze verkre gen produkten werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetische resonantiespectrum en het massaspectrum, uit de chromato-grafische mobiliteiten en door de overeenkomst tussen de berekende en de gevonden waarden bij de elementairanalyse.
15 De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen worden hieronder nader beschreven.
Bij de werkwijze voor het bereiden van N-E3-dimethylamino-2-(4-pyridi-nyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride uit 4-picoline onder toepassing van ten minste 3 molequivalent fosgeen per 20 mol 4-picoline en overmaat dimethylformamide, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd door eerst het fosgeen druppelsgewijs bij circa -10® - 0®C toe te voegen aan het dimethylf ormamide en het 4-picoline vervolgens langzaam (bij voorkeur druppelsgewijs) aan deze koude oplossing toe te voegen, waarbij men de temperatuur beneden 25¾ en bij voorkeur tussen 0®C en 20 ®C 25 houdt, en het reactiemengsel daarna te verwarmen op circa 50® - 80®C en bij voorkeur circa 60® - 65 ®C. In plaats hiervan kan men het fosgeen in het op circa 0® - 10¾ gehouden dimethylformamide laten borrelen! Bij afkoeling van het reactiemengsel tot kamertemperatuur scheidt het iminium-chloride-hydrochloride zich in praktisch kwantitatieve opbrengst af. Bij 30 voorkeur gebruikt men circa 10 vol.dln dimethylformamide per vol.dl 4-picoline; gebleken is dat de reactie bevredigend verloopt met slechts 5 vol.dln dimethylformamide per vol.dl 4-picoline. Men kan een grotere hoeveelheid dimethylformamide, namelijk tot circa 20 - 25 vol.dln dimethylformamide of meer per vol.dl 4-picoline gebruiken, maar dit heeft geen 35 bijzonder voordeel ten opzichte van de overmaat van 10 vol.dln.
Bij de omzetting van N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen] -N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride met Q-CH^CONH^ en ten minste 3 molequivalent base in watervrij medium, gevolgd door neutralisatie van het reactiemengsel, waarbij het metaalkation-zout van 5-Q-[3,4'- 8100922 6 - dipyridin]-6-(1H)-on in oplossing wordt omgezet tot 5-Q-[3,4'-dipyridin]-6(lH)-on, dat uit neutrale en zwakzure oplossingen neerslaat, wordt de reactie geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten zodanig te mengen dat het Q-C^CON^ met de base gemengd wordt voordat het laatstgenoemde materiaal in contact komt met het iminiumzout, daar anders de laatstgenoemde verbinding gedeeltelijk wordt gehydrolyseerd voordat hij met Q-C^CONE^ reageert en de opbrengst aan produkt lager is. De reactiecomponenten worden op circa 60® - 100®C verwarmd, hetgeen geschikt op -een stoombad kan plaatsvinden, totdat de reactie voltooid is. De reactie wordt uitgevoerd onder toepassing van een sterke base in èen lage alkanol (met 1-4 koolstofatomen) of een dipolair aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld natriummethoxide, natriumhydride of watervrij kaliumcarbonaat in dimethyl-formamide; natriummethoxide, kaliumhydroxide of een mengsel van watervrij kaliumcarbonaat en kaliumhydroxide in een verhouding van 3:1 in methanol; natriumhydride in dimethylformamide en tert.butanol; natriummethoxide in ethanol of isopropanol; natriumhydride in Ν,Ν-dimethylaceetamide of pyridine; en dergelijke. Andere geschikte dipolaire aprotische oplosmiddelen zijn acetonitrile en dimethylsulfoxide. Het produkt, 5-Q-[3,4'-bipyri-din]-6(iH)-on in de vorm van het zout met een kation (het natriumzout bij toepassing van natriummethoxide als base), wordt geschikt en bij voorkeur door filtreren uit het afgekoelde reactiemengsel geïsoleerd. Het produkt in de vorm van het zout met een kation wordt opgelost in water en in oplossing geneutraliseerd door toevoeging van zuur,, bij voorkeur azijnzuur, tot een zwakzure pH, bijvoorbeeld circa 5,0 - 6,5 en bij voorkeur circa 6,0 - 6,5, waarbij 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on neerslaat in een zeer goede totaalopbrengst uit 4-picoline.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
VOORBEELD I
N- [3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmethaniminium-chloride-hydrochloride
Men voegde 213 ml (98,7 g, 3,0 mol) fosgeen druppelsgewijs onder roeren en afkoelen bij -10® - 0®C toe aan 1940 ml (73 g, 25 mol) droog dimethylformamide van reactiekwaliteit. Het afkoelen werd onderbroken en men voegde 97,3 ml (93,1 g, 1,0 mol) 4-picoline langzaam en onder roeren in verloop van 5 minuten toe. Er trad een exotherme reactie op waarbij^de temperatuur in verloop van 1 uur tot 35® - 40®C steeg. Het mengsel werd gedurende 3 uren onder roeren op 60® - 65®C verwarmd, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. De filterkoek werd achtereenvolgens
- 7 - gewassen met dimethylformamide en ether, en vervolgens gedroogd (50®C, 0,1 mm Hg, 4 uren). Men verkreeg het N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof, smeltpunt 150° - 155®C onder 5 ontleding (in een afgesloten capillaire buis); de opbrengst bedroeg 271 g (98 %).
Bij een andere proef onder toepassing van dezelfde hoeveelheden van de reactiecomponenten en dezelfde werkwijze, echter onder verwarming van het reactiemengsel gedurende 2 uren op 60® - 65°C, verkreeg men 269 g 10 produkt (opbrengst 97 %). Een portie van 125 g van het produkt werd her-kristalliseerd uit droge dimethylformamide, achtereenvolgens gewassen met twee porties dimethylformamide van 100 ml en twee porties ether van 100 ml, en gedroogd op een roterende verdamper bij 40¾ en 0,1 mm Hg, onder verkrijging van 108 g N-[3-dlmethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen]-N-15 methylmethaniminiumchloride-hydrochloride, smeltpunt 153® - 158 ®C onder ontleding (in een afgesloten capillaire buis).
VOORBEELD II
5-Cyano-[3,4*-bipyridin]-6(lH)-on
Een mengsel van 27,6 g (0,1 mol) [3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-20 propenylideen]-N-methylmethaniminiumchlorlde-hydrochloride, 9,3 g (0,11 mol) a-cyanoaceetamide, 41,5 g (0,3 mol) watervrij kaliumcarbonaat en 250 ml droog dimethylformamide werd gedurende 1 uur op een stoombad verhit; vervolgens werd het reactiemengsel af gekoeld. De neergeslagen vaste stof, het kaliumzout van het produkt, werd verzameld, aan de lucht gedroogd en in 25 water opgelost; de verkregen oplossing werd zwakzuur (pH circa 5) gemaakt met azijnzuur. Het neergeslagen vaste produkt werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met water, ethanol en ether, en vervolgens gedroogd onder verkrijging van 8 g 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on, smeltpunt >300®C.
De moederloog werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van de 30 vloeistoffen en het vaste residu opgelost in circa 1 1 water; de waterige oplossing werd geneutraliseerd met azijnzuur tot een pH van circa 5; de afgescheiden vaste stof werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met water, ethanol en ether, en bij 80®C onder verlaagde druk gedurende een nacht gedroogd, onder verkrijging van nog 9 g 5-cyano-[3,4*-bipyridin]-35 6(lH)-on, smeltpunt > 300®C.
VOORBEELD III
5-Carbamyl-[3,4*-bipyridin]-6(1H)-on
Men voegde 12 g 50 % natriumhydride (0,25 mol), gedispergeerd in minerale olie, toe aan 11,2 g (0,11 mol) fijngemalen malonamide in 200 ml ge- 8100922 * - 8 - droogd dimethylformamide; het mengsel werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit mengsel voegde men onder roeren 27,6 g (0,1 mol) 3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-ylideendimethylammo-niumchloride-hydrochloride toe, waarbij de temperatuur door de exotherme reactie tot circa 65 ®C steeg. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op een stoombad verhit en vervolgens afgekoeld. De afgescheiden vaste stof (het natriumzout van het produkt) werd verzameld en opgelost in 1,7 1 warm water; de waterige oplossing werd met azijnzuur tot een pH van circa 5 geneutraliseerd. Het verkregen neerslag werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met water, ethanol en ether, en gedurende een nacht bij 80®C onde? verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 16 g 5-carbamyl-[3,4'-bi-pyridin]-6(1H)-on, smeltpunt > 300®C.
VOORBEELD IV
5-Cyano-[3,4*-bipyridin]-6(1H)-on
Men voegde 213 ml (98,7 g, 3,0 mol) fosgeen druppelsgewijs onder roeren en afkoelen bij -10® - 0®C toe aan 1940 ml (25 mol) droog dimethylformamide van reactiekwaliteit. Het afkoelen werd onderbroken en men voegde 93,1 g (1,0 mol) 4-picoline in verloop van 5 minuten onder roeren toe. Er trad een exotherme reactie op, waarbij de temperatuur in verloop van 1 uur tot 35® - 40®C steeg. Het mengsel werd verwarmd en gedurende 3 uren bij 60® - 65®C geroerd, en vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld. Men liet het neergeslagen zout in het reactievat en verwijderde de zich boven het neerslag bevindende vloeistof door afzuigen door een buis met een uiteinde van gesinterd glas. De vaste stof werd met twee porties dimethylformamide van 200 ml gewassen; de wasvloeistof werd eveneens door afzuigen verwijderd. De kristallijne, lichtgele vaste stof, N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride, werd behandeld met 2 1 droog dimethylformamide. Men voegde 112 g (1,1 mol) malon-amide onder roeren in één portie toe. Aan de verkregen brij voegde men 162 g (3 mol) natriummethoxide in één portie toe. Er trad een exotherme reactie op, waardoor de temperatuur van 24®C tot 54®C steeg. Gelijktijdig met de exotherme reactie trad een faseverandering op onder vorming van een homogene oplossing. Vervolgens werd de charge gedurende 1 uur op 95® -100®C verhit, tot 1Ό® - 20®C afgekoeld en gefiltreerd; tijdens het verhitten begon het natriumzout van 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6 (1H) -on zich af te scheiden. De verkregen filterkoek van het natriumzout werd opgelost in 10 1 warm kraanwater en de pH werd met azijnzuur op een waarde van 5,5 - 6,5 ingesteld. Het neerslag werd verzameld door filtreren, gewassen met twee porties water van 500 ml en gedroogd (80®C, circa 32,7 kPa, 16 uren) 8100922 - 9 - onder verkrijging van 160 g (opbrengst 74 %) 5-cyano-[3/4,-bipyridin]-6(lH)-on in de vorm van een witte tot crèmekleurige vaste stof, smeltpunt > 300®C.
VOORBEELD V
5 N-[3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmethan-i mï nium-perchloraat-hydroprechloraat
Een oplossing van 15 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen] -N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in 200 ml methanol werd behandeld net 5 ml 70 %'s perchloorzuur; het verkregen mengsel werd afge-10 koeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gedroogd, herkristalli-seerd uit methanol, gewassen met ether en gedroogd, onder verkrijging van 12 g N—[3-dimethylamino—2—(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethani-miniumperchloraat-hydroperchloraat. Dit zout werd primair voor identifica-tiedoeleinden bereid. Zijn KMR-spectrum was in overeenstemming met de toe-15 gekende structuur.
Volgens de bovenbeschreven werkwijze, echter onder toepassing van een overeenkomstige molairequivalente hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, in plaats van perchloorzuur, kan men het overeenkomstige farmaceutisch aanvaardbare additiezout met een 20 zuur verkrijgen, bijvoorbeeld N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen] -N-methylmethaniminiumme thaansulfonaat-monomethaansulf onaat.
VOORBEELD VI
N- [3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmetham' minium-chloride 25 Aan een op 0° - 5°C gehouden oplossing van 20 g N- [ 3-dimethylamino- 2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmethaniminiumchloride-hydrochlo-ride in 100 ml methanol voegde men druppelsgewijs een oplossing van 3,4 g natriummethoxide in 25 ml methanol toe. Het afgescheiden natriumchloride werd af gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk bij 30® - 40®C van 30 oplosmiddel bevrijd. Het vaste residu werd opgeslibd in ethylacetaat en verzameld door filtreren, gewassen met ether en gedroogd. De vaste stof werd herkristalliseerd uit acetonitrile, gewassen met ether en gedurende een nacht bij 80®C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 5 g N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethani-35 miniumchloride, smeltpunt 233® - 235®C. Het KNM-spectrum van deze verbin- ·· ding was in overeenstemming met de toegekende structuur.
De geschiktheid van de onderhavige N-[3-dimethylamino-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumzouten en de farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met een zuur als cardiotonische middelen blijkt 8100922 - 10 - uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven; zo veroorzaken deze verbindingen bijvoorbeeld een aanzienlijke toename in de contractie-kracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten. Een gedetailleerde beschrijving van deze beproevingsmethode wordt gegeven in het 5 Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de bovenvermelde proef met geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten bleek N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl) 2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride in doses van 100 en 300 yug/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen 25 % of meer, in 10 de contractiekracht van de papillairspier en een geringere toename.· (dat wil zeggen circa 13 - 22 %) in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken, terwijl een geringer percentage toename (dan in de contractiekracht van de papillairspier en de rechterhartboezem) in de contractie-snelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt.
15 De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardiotonisch N- [3-dimethylamino-2- (4-pyridinyl] -2-propenylideen] -N-methylmethaniminium-zout of farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat.
20 In de praktijk worden de iminiumzouten en additiezouten hiervan normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten is ten min-25 ste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert ver-dunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose.
Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke.
30 Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder meer farmaceu tisch aanvaardbare emulsies, oplossingen,, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine.. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, 35 zoetmakende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder 8100922 - 11 - meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of sus-pendeermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze 5 preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, eoulgeermiddelen en dispergeermid-delen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de prepa-10 raten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar materiaal.
Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor 15 het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt. Een 20 doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierboven genoemde factoren.
Een gelijktijdig met de onderhavige aanvrage ingediende aanvrage van dezelfde aanvraagster beschrijft een werkwijze volgens welke men 4-picoline beneden circa 30°C omzet met ten minste 3 molequivalent van een anorganisch 25 zuurhalogenide, bij voorkeur fosforoxychloride, per mol 4-picoline, en overmaat dimethylformamide, het gevormde niet-geisoleerde N-[3-dimethyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumzout (na instelling van de pH op een waarde van circa 8,0 en affiltreren van de neergeslagen anorganische kation-zouten) omzet met overmaat a-cyanoaceetamide, 30 gevolgd door toevoeging van ten minste 3 molequivalent base, en vervolgens 5-cyano-[3,4,-bipyridin]-6(lH)-pyridinon isoleert in de vorm van de vrije base (na neutralisatie) of in de vorm van een anorganisch zout van een kation.
8100922
Claims (7)
1. N- [ 3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmetha- niminiumzout met de formule van het formuleblad, waarin An een anion van een zuur is, of een additiezout hiervan met een zuur. 5 2. N- [ 3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmetha- niminiumchloride.
3. N- [ 3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideen] -N-methylmetha-niminiumchloride-hydrochloride.
4. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het ken-10 merk dat men 4-picoline langzaam mengt met een overmaat dimethylformamide van ten minste 5 tot 10 vol.dln per vol.dl 4-picoline terwijl de temperatuur beneden 25®C wordt gehouden, het mengsel op circa 50° - 80®C verwarmt, en het reactiemengsel afkoelt onder verkrijging van N-[3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride 15 in kristallijne vorm, en desgewenst het iminiumchloride-hydrochloride omzet in een zout van een verbinding volgens de formule van het formuleblad, waarin An een ander ion dan een chloride-ion is, en desgewenst het gevormde additiezout met een zuur neutraliseert met een base en de verkregen vrije base isoleert, en desgewenst de geisoleerde vrije base omzet in een additie-20 zout met een zuur.
5. Werkwijze ter bereiding van 5-Q-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on, waarin Q een cyano- of carbamylgroep is, met het kenmerk dat men N-[3-dimethyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylideen]-N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride mengt met een mengsel van Q-CH^CONI^ en ten minste 3 mol- 25 equivalent base in een watervrij medium, het reactiemengsel op een temperatuur van circa 60° - 100°C verwarmt ënJiet reactiemengsel vervolgens neutraliseert.
5. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk dat men het volgens de werkwijze van conclusie 4 in kristallijne vorm verkregen N-[3-dimethyl-30 amino-2- (4-pyridinyl) -2-propenylideeh] -N-methylmethaniminiumchloride-hydrochloride gebruikt. 7t Werkwijze volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk dat men a-cyano-aceetamide toepast onder verkrijging van 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on.
8. Werkwijze volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk dat men malon-35 amide toepast onder verkrijging van 5-carbamyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on.
9. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en een actief bestanddeel, gekenmerkt door een werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens een of meer der conclusies 1-3 als actief bestanddeel. 8100922 LS 874-207 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug Ine. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika ft V JZ hn(ch3)2 \iH=S(CH,) 3 2 An 81 009 2 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/124,808 US4264609A (en) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
| US12480880 | 1980-02-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8100922A true NL8100922A (nl) | 1981-09-16 |
| NL192109B NL192109B (nl) | 1996-10-01 |
| NL192109C NL192109C (nl) | 1997-02-04 |
Family
ID=22416880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8100922A NL192109C (nl) | 1980-02-26 | 1981-02-25 | Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264609A (nl) |
| JP (1) | JPS56128758A (nl) |
| KR (2) | KR840002067B1 (nl) |
| AR (1) | AR230630A1 (nl) |
| AT (2) | AT380237B (nl) |
| AU (1) | AU541644B2 (nl) |
| BE (1) | BE887663A (nl) |
| CA (1) | CA1128523A (nl) |
| CH (1) | CH647509A5 (nl) |
| DE (1) | DE3107306A1 (nl) |
| DK (1) | DK171253B1 (nl) |
| ES (1) | ES499776A1 (nl) |
| FI (1) | FI76787C (nl) |
| FR (1) | FR2476646A1 (nl) |
| GB (1) | GB2070600B (nl) |
| HK (1) | HK71789A (nl) |
| IE (1) | IE51696B1 (nl) |
| IL (1) | IL62161A (nl) |
| IT (1) | IT1210992B (nl) |
| LU (1) | LU83169A1 (nl) |
| MX (1) | MX6908E (nl) |
| NL (1) | NL192109C (nl) |
| NO (1) | NO156689C (nl) |
| NZ (1) | NZ196282A (nl) |
| PH (2) | PH19904A (nl) |
| PT (1) | PT72573B (nl) |
| SE (2) | SE437514B (nl) |
| ZA (1) | ZA811124B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3685840D1 (de) | 1985-04-30 | 1992-08-06 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,808 patent/US4264609A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-17 NZ NZ196282A patent/NZ196282A/xx unknown
- 1981-02-18 IL IL62161A patent/IL62161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 ZA ZA00811124A patent/ZA811124B/xx unknown
- 1981-02-20 GB GB8105369A patent/GB2070600B/en not_active Expired
- 1981-02-20 AU AU67487/81A patent/AU541644B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 FR FR8103609A patent/FR2476646A1/fr active Granted
- 1981-02-24 SE SE8101205A patent/SE437514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 PH PH25258A patent/PH19904A/en unknown
- 1981-02-24 CH CH1222/81A patent/CH647509A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 IT IT8119952A patent/IT1210992B/it active
- 1981-02-25 IE IE397/81A patent/IE51696B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 FI FI810582A patent/FI76787C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 PT PT72573A patent/PT72573B/pt unknown
- 1981-02-25 KR KR1019810000616A patent/KR840002067B1/ko active
- 1981-02-25 DK DK083981A patent/DK171253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 ES ES499776A patent/ES499776A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 NL NL8100922A patent/NL192109C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 AT AT0088581A patent/AT380237B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 NO NO810639A patent/NO156689C/no unknown
- 1981-02-25 MX MX819321U patent/MX6908E/es unknown
- 1981-02-25 CA CA371,690A patent/CA1128523A/en not_active Expired
- 1981-02-25 BE BE1/10150A patent/BE887663A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 JP JP2759981A patent/JPS56128758A/ja active Granted
- 1981-02-26 DE DE19813107306 patent/DE3107306A1/de active Granted
- 1981-02-26 AR AR284447A patent/AR230630A1/es active
- 1981-02-26 LU LU83169A patent/LU83169A1/fr unknown
-
1982
- 1982-03-01 PH PH26927A patent/PH17145A/en unknown
-
1983
- 1983-08-26 AT AT0305683A patent/AT380236B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 SE SE8402727A patent/SE452764B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 KR KR1019840005058A patent/KR840002066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-07 HK HK717/89A patent/HK71789A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0017484B1 (en) | 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same | |
| US4504482A (en) | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof | |
| NZ203519A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NL8100922A (nl) | Nieuwe iminiumzouten, cardiotonische preparaten die deze iminiumzouten bevatten, alsmede werkwijze ter bereiding van nieuwe bipyridinonderivaten en werkwijze ter bereiding van 5-(cyano of carbamyl)-(3,4-bipyridin) -6(1h)-on. | |
| US4271168A (en) | Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones | |
| US4463008A (en) | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof | |
| US4305948A (en) | N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use | |
| NL8102582A (nl) | Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| US4590194A (en) | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| US4362734A (en) | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use | |
| US4363911A (en) | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| CA1166253A (en) | 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use | |
| KR850000632B1 (ko) | 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 | |
| US4361569A (en) | 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof | |
| US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
| US4339584A (en) | Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid | |
| US4354026A (en) | 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines | |
| NL8102077A (nl) | Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| JPS60214776A (ja) | ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法 | |
| NL8105204A (nl) | (pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| NL8101269A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC. |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: STERLING WINTHROP INC. |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO INC. |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20010225 |