KR850000632B1 - 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 - Google Patents

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에버렛트 휘리온 리차아드
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Abstract

내용 없음.

Description

1-PY-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법
미국특허 제4,004,012호와 4,072,746호에서는 강심제로서 3-아미노(또는 시아노)-5-(피리디닐)-2-(1H)-피리디논과 중간체로서 카르바밀을 아미노로 전환시킬 수 있는 시약과의 반응, 즉 알카리금속, 하이포할라이트로 가열함으로서 상응하는 3-아미노화합물로 전환되는 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐) 니코틴아마이드라는 상응하는 3-카바밀 화합물에 대해서 기술하고 있다. 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴이라 불리는 3-시아노-5-(피리디닐)-2-(1H)-피리디논을 제조하는 한 방법은 α-(피리디닐)-β-(디알킬아미노)아크롤레인을 α-시아노아세트아미이드와 반응시키는 것이다. 또한 미국특허 제4,072,746호에서는 3-Q-5-(피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대해서 기술하고 있는데, 여기서 Q는 수소, 할로, 저급알킬아미노, 디(저급알킬)아미노 및 Ac가 저급 알카노일 또는 저급카르바알콕시인 NHAC이다.
3-치환되지 않은 -5-(피리디닐)-2(1H)-피리디논은 상응하는 3-시아노 화합물을 황산수용액으로 가열하여 제조되었는데 (Q=H), 먼저 3-카르복실산, 즉, 탈카르복실화되는 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐)니코틴산이 형성된다.
PY-CH2C(=O)-R (Ⅱ)
Figure kpo00001
상기 구조식에서, R3와 R4는 각각 저급알킬이다.
구조식 Ⅲ의 1-PY-2-(디-(저급알킬)아미노)-에테닐 저급 알킬 케톤을 제조하기 위해서 구조식 PY-CH2-(C=O)-R(Ⅱ)의 PY-메틸 저급 알킬 케톤을 디(저급 알킬)포름아마이드 디-(저급알킬)아세탈과 반응시킨다.
상시 식에서, R3와 R4는 각각 저급알킬(보통 메틸이 바람직함)이고, R은 저급알킬이고 PY는 4-,3- 또는 2-피리디닐 혹은 한 두 개의 저급 알킬 치환체를 갖는 4-, 3- 또는 2-피리디닐이거나 약학적으로 수용할 수 있는 산부가 또는 양이온 염기이다.
구조식 Ⅲ(Supra)의 상기 1-(피리디닐)-2-[디(저급알킬)아미노]에테닐 저급 알킬 케톤 또는 그의 산부가염이 본 발명의 한 양상에 따른 신규화합물이다.
본 발명을 실시하고 화합물을 제조하는 방범은 제약기술에 숙달된 사람으로서 쉽게 이용 및 실시할 수 있도록 일반적으로 기술된다.
PY-메틸 저급 알킬 케톤(Ⅱ)와 디메틸포름아마이드 디-(저급알킬)아세탈과의 반응에 의한 1-PY-2-(디메틸아미노)에테닐 저급 알킬 케톤(Ⅲ)의 제조는 적당용매 존재하에서 반응물을 혼합함으로써 실시된다. 반응은 반응물을 약 100℃이상으로 가열하거나 실온(약 20-25℃)에서 편리하게 실시되나 아래 실시예 A-1에서 기술하고 있는 바와 같이 PY-메틸 저급 알킬 케톤을 제조하는데 이용되는 방법 때문에 비양자성 용매 헥사메틸 포스포라미드에서 유리하다. 기타 적당한 용매들은, 테트라하이드로푸탄, 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 에테르, 벤젠, 디옥산등이다. 또한, 반응은 용매를 사용하지 않고 과량의 디메틸포름아마이드 디-(저급알킬)아세탈을 이용하여 유리하게 이루어질 수 있다. 이 공정은 하기 실시예 A-1부터 A-17까지에서 더 예증된다.
중간체 PY-메틸 저급 알킬 케톤(Ⅱ)는 공지방법에 의해서 제조되는 일반적으로 알려진 화합물이다. 이 공지방법은 Rec. trav. chim, 72, 522 (1953) : 미국특허 제3,133,077호(5-12-64) : Bull. Soc. chim 1968, 4132 : chem. Abs ra. 79, 8539h (1973) : chem. Abstrs 81, 120, 401a (1974) : J. Org. chem. 39, 3834(1974) : chem. Abstrs 87, 6594 q(1977) : J. Org. chem. 43, 2286(1978)에 나타나 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 더 예증할 것이다.
A. 1-PY-2(디메틸아미노)에테닐 저급 알킬 케톤
A-1. 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤
(4-피리디닐)-메틸 메틸 케톤 [1-(4-피리디닐)-2-프로파논이라고도 함] 20g과 헥사메틸포스포라미드 30cc를 함유하는 혼합물을 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 65cc로 희석시키고 반응 혼합물을 30분동안 환류시켰다. TLC 분석으로 한점을 나타내는데 이는 반응의 종료를 나타낸다(다른 실험에서 반응은 실온에서 30분후에 종료된다). 반응 혼합물을 회전 증발기를 이용한 감압과 약 15mm에서 증발시킴으로서 결정질 잔류물 24g을 얻었다. 용리액으로서 한류 클로로포름을 이용하여 알루미나(약 150g)로 연속 크로마토그라프 추출에 의해서 잔류물을 정화하였다. 한시간 반 후에 추출물을 진공에서 가열하여 클로로포름을 제거한 결과 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤(4-디메틸아미노-2-(4-피리디닐)-3-부텐-2-one이라고도 함)의 명황색 결정질 물질 23.2g을 얻었다.
상기 제조는 헥사메틸포스포라미드 대신에 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 또는 상기한 기타 용매를 이용하거나 용매없이 실시될 수 있다. 그러나, 다음 제조에서 나타낸 바와 같이(4-피리디닐) 메틸 메틸 케톤은 헥사메틸포스포라미드와의 혼합물로서 편리하게 제조되었기 때문에 헥사메틸포스포라미드는 편리하게 사용되었다. 새로 증류된 디이소프로필아민 70cc와 테트라하이드로푸란 200cc를 함유하는 교반된 용액에 질소하 0℃에서n-헥산의 2.4몰의 n-부틸리륨을 용해시킨 용액 210cc를 20분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하였고, 반응 혼합물을 약 0-5℃에서 약 30분간 교반하였다. 차거운 용액에 건조 헥사메틸포스포라미드(온도변경이 없음) 90cc를 10분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하고 그 결과 형성된 명황색 용액을 15분간 교반하였다. 0℃의 차거운 용액에 건조 테트라하이드로푸란 150cc에 4-피클린 50cc를 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고 0℃에서 30분동안 교반을 계속하였다. 그다음, 건조 에틸 아세테이트 50cc와 테트라하이드로푸란 150cc를 함유하는 혼합물을 15분에 걸쳐 첨가하고(0℃에서 6℃로 온도가 상승함) 생성된 혼합물을 0℃에서 20분간동안 교반하였다. 이때 얼음물을 제거하고 90분동안 더 교반했고 이때 온도는 약 25℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 얼음중랑에서 다시 냉각하고 여기에 아세트산 60cc를 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 진공에서의 회전증발기를 이용하여 테트라하이드로푸란을 증류 제거하였다. 잔류 혼합물을 물 400cc로 희석 수용성 혼합물을 이소프로필 아세테이트 250cc로 두번 클로로포름 80cc로 3번씩 연속적으로 추출했다. 용매를 감압하에서 증류제거하여 바람직한 생성물과 헥사메틸포스포라미드로 구성된 혼합물을 약 137g을 얻었다. 차거운 아세트산 60cc를 첨가하는 것을 제외하고는 상기대로 같은 양을 이용하여 다른 실험을 하였으며 혼합물을 물 200cc만으로 희석하고 상분리를 하여 수용성 상은 클로로포름 100ml로 5번 추출되었다. 클로로포름 추출물을 염류 용액으로 세정하고 클로로포름은 진공증류 제거하였다. 바람직한 케톤과 헥사메틸포스포라미드의 잔류 혼합물을 상기와 같은 혼합물 137g과 혼합하고, 이 혼합물을 감압하에서 증류하여 다음 화합물을 얻었다 : I. 4mm에서 비점이 110-112℃인 63g의 물질 : Ⅱ. 3mm에서 비점이 113-115℃인 암황색 기름 59g과 Ⅲ. 2.5mm에서 비점이 115-118℃인 암황색 기름 69g. NMR 실험에 의하여 화합물 Ⅲ은 (4-피리디닐)메틸메틸케톤과 헥사메틸포스포라미드가 2 : 3의 중량비로 구성되었다는 것이 밝혀졌다.
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤의 산부가염은, 수용성 메탄올 약 100ml에 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤 5g을 용해시킨 혼합물에 메탄술폰산, 진한황산, 진한인산과 같은 적당한 산을 pH 약 2-3정도로 첨가하고 : 그 혼합물 부분증발후 냉각시키고 : 디메탄술폰산염, 황산염, 인산염 등과 같은 침전된 염을 수집하여 쉽게 제조된다. 또한 산부가염은 수용성 용액으로 각각 모노락트산염 또는 모노하이드로클로라이드를 제조하기 위해서 락트산 또는 염산과 같은 적당한 산과 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤을 교반과 동시 동몰량으로 물에 첨가함으로서 수용액 형태로 편리하게 제조된다.
A-2. 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸 케톤
(4-피리디닐)메틸 에틸 케톤[1-(4-피리디닐)-2-부타논이라고도 함] 87.5g과 헥사메틸포스포라미드 160cc를 함유하는 혼합물을 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 100g으로 희석하고 그 결과 형성된 혼합물을 실온 질소 존재하에서 45분동안 교반하였다. 반응에 의해서 형성된 메탄올은 회전 증발기를 이용하여 진공에서 증류제거되고 잔류물질은 감압하에서 증류되어 0.5mm에서 비점이 45-85℃인 유분과 0.5mm에서 비점이 90-95℃인 유분을 얻었다.
TLC 분석에 의하여 각 유분에 대하여 한점을 나타내고 두 유분을 합쳐(135g) 클로로포름 600cc에 첨가했다. 그 결과 형성된 용액을 물 300cc로 두번 세정하고 클로로포름 100cc로 3번 물을 다시 추출하였다. 혼합된 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용리액으로서 환류 클로로포름을 이용하여 알루미나 300cc로 연속 추출 크로마토그라피에 의해서 정화시켰다. 클로로포름을 진공에서 증류 제거하여 얼음 중탕에서 밤새동안 정치시켜 결정화된 적색 기름을 얻었다. 결정질 물질을 사염화탄소에 용해시키고 시클로헥산을 첨가한 혼합물을 냉각하여 형성된 황색 결정질 생성물 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸 케톤 64g을 얻었다. 용리액으로서 환류 클로로포름을 이용한 알루미나조의 연속 추출 크로마토그라피에 의해서 모액으로부터 결정질 생성물 11g을 더 얻었다.
상기 중간체(4-피리디닐)메틸 에틸 케톤은 다음과 같이 헥사메틸 포스포라미드와의 혼합물로 얻어졌다 : 테트라하이드로푸란 200cc와 0˚-5℃의 질소하에서 디이소프로필아민 70cc를 함유하는 혼합물에 n-헥산에 2.4N n-부틸리튬을 용해시킨 용액 210cc를 첨가하고 그 결과 형성된 혼합물을 30분동안 교반하였다. 다음에 헥사메틸포스포타미드 90cc를 10분에 걸쳐 첨가한 다음 15분동안 혼합물을 교반하였다. 이때 테트라하이드로푸란 150cc에 4-피콜린 48cc를 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐 첨가한 다음 약 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키는 얼음/아세톤 중탕을 드라이 아이스/아세톤 중탕으로 대치시키고 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 동부피에 에틸 프로피온산염 75cc를 혼합시킨 혼합액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이때 반응 혼합물을 약 90분에 걸쳐 실온으로 가열한 다음 30분동안 약 35℃로 가열되었다. 혼합물을 얼음/아세톤 중탕에서 냉각시키고 여기에 차가운 아세트산 60cc를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 그 결과 형성된 암황색 현탁액을 물 200cc로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150cc로 3번 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 염류 용액으로 다시 세정하였다. 추출물을 진공에서 가열하여 에틸아세테이트를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 다시 용해시켰다. 용액을 물로 세정한 다음 진공에서 가열하여 에틸 아세테이트를 제거한 다음 잔류물을 50℃ 진공에서 약 30분동안 가열하여 암황색 기름 100g을 얻었다. 암황색 기름을 두부가실험에서 얻어진 대응하는 시료와 혼합한 다음 진공에서 증류시켜 0.5-1.0mm에서 비점이 85-105℃인 유분 256g을 얻었다. 이 유분의 NMR 실험에 의하여 1 : 1.55의 몰비로 즉, 하기 케톤의 35% 또는 0.35×256=90g인(4-피리디닐)메틸 에틸 케톤과 헥사메틸포스포라미드의 혼합물임이 밝혀졌다.
A-3. 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-프로필케톤
(4-피리디닐)메틸 n-프로필 케톤 [1-(4-피리디닐)-2-펜타논이라고도 함] 80g과 헥사메틸포스포라미드 46cc를 함유하는 혼합물을 아세토니트릴 250cc로 희석했다. 이 혼합물에 디메틸 포름아마이드 디메틸아세탈 90cc를 첨가한 반응 혼합물을 수증기 중탕으로 90분간 가열한 다음 약 2mm 진공하에서 증류하여 메탄올, 아세토니트릴 및 헥사메틸포스포라미드를 포함하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하여 물로 세정하였다. 혼합된 물 세정액을 에틸 아세테이트 150cc로 5번 추출했다.
혼합된 에틸 아세테이트 용액을 염류용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 다음 증발 건조시켰다. 냉동기에서 정치시키는 동안 잔류물이 결정화되었다. 결정질 생성물을 시클로헥산으로 슬러리로 하고 여과시켜 30℃에서 밤새동안 건조시켜 황색 결정질 생성물로서 융점이 48-50℃인 1-(4-(피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-프로필 케톤 97g을 얻었다.
상시 중간체(4-피리디닐)메틸 n-프로필 케톤은 다음과 같이 헥사메틸포스포라미드와의 혼합물로서 얻어졌다. 약 0℃(얼음중탕 사용)의 질소 존재하의 테트라하이드로푸란 200cc에 디이소프로필아민 70cc를 용해시킨 교반된 용액에 2.4N n-부틸리튬 210cc를 20분에 걸쳐 첨가하고 그 결과 형성된 혼합물을 약 0℃에서 30분동안 교반하고 이 혼합물에 헥사메틸포스포라미드 90cc를 교반과 동시 10분에 걸쳐 첨가하고 그 결과 형성된 혼합물을 10분동안 더 교반하였다. 그 다음 테트라하이드로푸란 140cc에 4-피콜린 45cc를 용해시킨 용액을 15-20분에 걸쳐 몇방울씩 첨가했다. 그 결과 형성된 어두운 오렌지-브라운색의 용액을 0℃에서 30분간 교반한 다음 테트라하이드로푸란 68cc에 에틸 부티레이트 68cc를 함유하는 용액을 18분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하였다. 이때 온도는 -8℃로부터 +8 내지 10℃로 상승하였다. 반응혼합물을 얼음중탕으로부터 제거하여 75분동안에 걸쳐 실온까지 온도를 상승시켰다. 반응혼합물을 다시 냉각하고 여기에 차거운 아세트산 60cc를 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하였다. 암황색 고체를 제거하여 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 200cc로 2번 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 염류 용액 100cc로 3번 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 증발시켜 주로 (4-피리디닐)메틸 n-프로필 케톤과 헥사메틸포스포라미드로 구성된 혼합물 107g을 얻었다. 이 반응에서 얻어진 혼합물을 다른 두실험에서 얻어진 대응 혼합물과 혼합하고 혼합된 혼합물을 진공하에서 증류시켜 주유분으로서 (4-피리디닐)메틸 n-프로필 케톤 80g과 헥사메틸포스포라미드 46g으로 구성되고 0.2mm에서 비점이 80-90℃인 혼합물을 얻었다.
(4-피리디닐)메틸 에틸 케톤 대신에 적당한 PY-메틸 저급 알킬 케톤(Ⅱ) 동몰량을 이용하는 실시예 A-2에 설명한 공정을 따라, 실시예 A-4부터 A-17의 대응하는 1-PY-2-(디메틸아미노)에테닐 저급 알킬 케톤을 얻을 수 있다.
A-4. (3-피리디닐)메틸 메틸케톤을 이용한 1-(3-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤.
A-5. (2-피리디닐)메틸 메틸케톤을 이용한 1-(2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤.
A-6. (4-피리디닐)메틸 이소프로필 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 이소프로필 케톤.
A-7. (4-피리디닐)메틸 n-부틸 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 n- 메틸 케톤.
A-8. (4-피리디닐)메틸 이소부틸 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 이소부틸 케톤.
A-9. (4-피리디닐)메틸 3차-부틸 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 3차-부틸 케톤.
A-10. (4-피리디닐)-메틸 n- 펜틸 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-펜틸 케톤.
A-11. (2-메틸-4-피리디닐)메틸 에틸 케톤을 이용한 1-(2-메틸-4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 메틸 케톤.
A-12. (5-메틸-2-피리디닐)-메틸 메틸 케톤을 이용한 1-(5-메틸-2-피리디닐)-2-)디메틸아미노)-에테닐 메틸 케톤.
A-13. (5-에틸-2-피리디닐)메틸 에틸 케톤을 이용한 1-(5-에틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 에틸 케톤.
A-14. (3-피리디닐)-메틸 에틸 케톤을 이용한 1-(3-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸 케톤.
A-15. (4,6-디메틸-2-피리디닐)메틸 메틸 케톤을 이용한 1-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤.
A-16. (6-메틸-2-피리디닐)-메틸 이소프로필 케톤을 이용한 1-(6-메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 이소프로필 케톤.
A-17. (2-피리디닐)메틸 n-헥실 케톤을 이용한 1-(2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-헥실 케톤.

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅱ)의 (피리디딜)메틸 저급알킬 케톤을 디(저급알킬) 포름아마이드 디(저급알킬)아세탈과 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00002
    여기서, R은 저급알킬이고, R3및 R4는 각각 저급알킬이고, PY는 4-, 3- 또는 2-피리디닐 또는 1 또는 2개의 저급알킬 치환체를 갖는 4-, 3- 또는 2-피리디닐임.
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