KR850000025B1 - 2(1h)-피리디논의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 강심제로서 유용한 5－(피리디닐)－2(1H)－피리디논의 제조방법에 관한 것이다.
미국특허 제4,004,012호와 4,072,746호에서는 강심제로서 3－아미노(또는 시아노)－5－(피리디닐)－2－(1H)－피리디논과 중간체로서 카르바밀을 아미노르 전환시킬 수 있는 시약과의 반응, 즉, 알카리금속, 하이포할라이트로 가열함으로써 상응하는 3－아미노화합물로 전환되는 1,2－디하이드로－2－옥소－5－(피리디닐)니코틴아마이드라는 상응하는 3－카바밀 화합물에 대해서 기술하고 있다. 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴이라 불리는 3-시아노-5-(피리디닐)-2-(1H)-피리디논을 제조하는 한 방법은 α-(피리디닐)-β-(디알킬아미노)아크롤레인을 α-시아노아세트아마이드와 반응시키는 것이다. 또한 미국특허 제4,072,746호에서는 3-Q-5-(피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대해서 기술하고 있는데, 여기서 Q는 수소, 할로, 저급알킬아미노, 디-(저급알킬)아미노 및 Ac가 저급알카노일 또는 저급카르바알콕시인 NHAC이다.
3-치환되지 않은 -5-(피리디닐)-2-(1H)-피리디논은 상응하는 3-시아노화합물을 황산수용액으로 가열하여 제조되었는데(Q=H) 먼저 3-카르복실산, 즉, 탈카르복실화되는 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐)니코틴산이 형성된다.
본 발명의 화합물은 아래 구조식 Ⅰ과 같다.
상기구조식에서, Q는 수소, 아미노, 시아노, 카르바밀, 할로, 저급알킬아미노, 디-(저급-알킬)아미노, 저급아실아미노, 카르복시 또는 저급카르바알콕시이며 : R1은 수소, 저급알킬 또는 저급 히드록시알킬이고 : R은 저급알킬이고 PY는 4-,3- 또는 2-피리디닐 혹은 한두개의 저급 알킬 치환제를 갖는 4-,3- 또는 2-피리디닐 이거나 약학적으로 수용할 수 있는 산부가 또는 양이온 염기이다. 구조식 Ⅰ의 화합물은 표준 약학 규정방법에 의해서 규정되고 있는 바와 같이 강심제로서 유용하다. Q가 카바밀과 시아노이고 Q가 수소인 구조식 Ⅰ 화합물은 Q가 각각 아미노 및 할로인 상응화합물을 제조하는데 있어 중간체로서 유용하다. 또한 Q가 할로인 구조식Ⅰ의 화합물은 상응하는 3-〔모노 또는 디-(저급알킬)아미노〕화합물을 제조하는데 있어 중간체로서 유용하다. 양호한 구체적인 예로서는 Q가 수소, 아미노 또는 시아노이고, PY가 4-피리디닐 또는 3-피리디닐이며, R1은 수소이고 R은 메틸 또는 에틸인 구조식 Ⅰ의 화합물들이다.
특히 양호한 것들은 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴(Q가 CN이고, R1은 H,PY는 4-피리디닐이며 R은 메틸인 구조식 Ⅰ화합물), 3-아미노-5-(4-피리디닐)-6-메틸-2(1H)-피리디논(Q가 NH2이고, R1은 H,PY는 4-피리디닐이며 R이 메틸인 구조식 Ⅰ화합물), 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논(R1이 H,PY가 4-피리디닐이고 R이 메틸인 구조식Ⅰ화합물)과 6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논(R1이 H,PY가 4-피리디닐이며 R이 메틸인 구조식 Ⅰ화합물) 또는 그들의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염이다. 특히 양호한 이러한 화합물들은 데스-알킬화합물, 암리논으로 알려진 3-아미노-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논, 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴과 5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 보다 훨씬 더 강심 작용을 갖는것으로 밝혀졌다.
구조식 Ⅰ의 화합물은 다음 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
a. Q가 카바밀인 구조식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해서 구조식 Ⅲ의 화합물을 말론아마이드와 반응시키거나,
b. Q가 시아노인 구조식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해서 구조식 Ⅲ 또는 구조식 Ⅳ중 하나를 N-R1-α-시아노아세트아마이드와 반응시키고, 필요하다면, Q가 카르바밀인 대응화합물을 얻기 위하여 Q가 시아노로 제조된 구조식 Ⅰ화합물을 부분적으로 가수분해하고,필요하다면, Q가 아미노인 대응화합물을 제조하기 위해서 Q가 카르바밀인 구조식 Ⅰ화합물을 카르바밀을 아미노로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시키고, 필요하다면, Q가 카르복시인 대응화합물을 얻기 위해서 Q가 시아노인 구조식 Ⅰ화합물을 가수분해하고, 필요하다면, R1이 R´인 대응화합물을 제조하기 위해서 R1이 수소인 구조식 Ⅰ화합물을 구조식 R´-An의 알킬화제와 반응시키고(여기서 R´은 저급알킬 또는 저급 히드록시알킬이며 An은 강한 무기산 또는 유기술폰산의 음이온이다), 필요하다면, 얻어진 유리 염기를 그의 산부가염으로 전환시키거나 얻어진 화합물을 그의 양이온 염으로 전환시킨다.
상기 구조식에서, R3와 R4는 각각 저급 알킬이다.
구조식 Ⅲ의 1-PY-2-〔디-(저급알킬)아미노〕-에테닐저급 알킬 케톤을 제조하기 위해서 구조식 PY-CH2-(C=O)-R(Ⅱ)의 PY-메틸저급 알킬케톤을 디(저급알킬)포름아마이드 디-(저급알킬)아세탈과 반응시킨다.
상기식에서 R3와 R4는 각각 저급알킬(보통 메틸이 바람직함)이고, PY,R,R1및 R´는 구조식 Ⅰ에 주어진 설명과 같다. PY 및 R이 구조식 Ⅰ에 주어진 설명과 같은 구조식 Ⅲ(supra)의 상기 1-(피리디닐)-2-〔디(저급알킬)아미노〕에테닐저급 알킬케톤 또는 그의 산부가염이 본 발명의 한 양상에 따른 신규화합물이다.
본 발명에서는 심장 수축성을 증가시키는 강심적인 조성물을 제공하고 있는데 상기 조성물은 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 그의 활성성분으로서 구조식 Ⅰ을 갖는 강심적인 1-R1-3-Q-5-PY-6-R-2(1H)-피리디논 유효량으로 구성되어 있다. (상기 구조식에서 R1,Q,PY 및 R은 각각 구조식 Ⅰ에 규정한 바와 같거나 약학적으로 수용할 수 있는 산부가 또는 그의 양이온 염이다).
심장 수축성을 증가시킬 필요가 있는 환자에게 있어서 구조식 Ⅰ을 갖는 강심적인 1-R1-3-Q-5-PY-6-R-2(1H)-피리디논(R1,Q,PY 및 R은 구조식 Ⅰ에서의 규정과 같음) 유효량 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 산부가 또는 양이온 염을 투여함으로서 치료할 수 있다.
구조식 Ⅰ에서 PY에 대한 치환제로서 또는 Q에 대한 뜻으로서 저급 알킬아미노 또는 디-(저급알킬)아미노에 있어서 R 및 R1으로 여기서 사용되는 “저급알킬”이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, n-아밀, n-헥실등과 같은 직쇄 또는 측쇄로 배열될 수 있는 탄소원자 1-6개인 알킬 자유라디칼을 뜻한다.
구조식 Ⅰ에서 R1에 대한 뜻중 하나로서 여기서 사용되는 “저급히드록시알킬”이라는 용어는 2-6개의 탄소원자를 갖고 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실등과 같이 서로 다른 탄소원자수로 히드록시기와 유리원자가 결합(연결 결합)을 갖는 히드록시알킬 라디칼을 뜻한다.
PY가 한개 또는 2개의 저급알킬 치환제를 갖는 4-,3-, 또는 2-피리디닐인 구조식 Ⅰ에서 PY의 대표적인 예로는 다음과 같다.
2-메틸-4-피리디닐, 2,6-디메틸-4-피리디닐, 3-메틸-4-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐(2-메틸-5-피리디닐이라고도 함), 4-메틸-2-피리디닐, 6-메틸-2-(피리디닐, 2,3-디메틸-4-피리디닐, 2,6-디메틸-4-피리디닐, 4,6-디메틸-2-피리디닐, 2-에틸-4-피리디닐, 2-이소프로필-4-피리디닐, 2-n-부틸-4-피리디닐, 2-n-헥실-4-피리디닐, 2,6-디에틸-4-피리디닐, 2,6-디에틸-3-피리디닐, 2,6-디이소프로필-4-피리디닐, 2,6-디-n-헥실-4-피리디닐등이다.
구조식 Ⅰ과 Ⅲ의 화합물은 유리염기 형태 및 산부가염 형태로 유용하며 두 형태는 본 발명의 범위내에 있다. 산부가염은 사용하기에 편리한 형태이며 사실상, 염기형태로 사용되는 고유양의 염형태로 사용하기에 편리하다. 산부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산은, 유리염기와 혼합될 때, 약학적으로 수용할 수 있는 염, 즉, 음이온이 염의 약학적인 양에서 동물기관에 비교적 해가 없는 염을 생성하는 산들이다. 그러므로 유리염기(Ⅰ) 고유의 강심작용이 음이온에 의한 부작용으로 저하된다.
본 발명을 실시하는데 있어, 유리염기 형태를 사용하는 것이 편리하나 본 발명 범위내의 약학적으로 수용할 수 있는 적당한 염은 염산, 황산, 인산 및 설파민산과 같은 무기산 : 아세트산, 구연산, 락트산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실술파민산, 키나산등과 같이 각각 염화수소, 황산염, 인산염, 설파민산염, 아세차산염, 구연산염, 락트산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 시클로헨실 설파민산염 및 키나산염을 내는 유기산으로부터 유도되는 염이다. 상기 염기성 화합물(Ⅰ 또는 Ⅲ)의 산부가염은, 적당한 산을 함유하는 적당한 용매 또는 수용성 또는 수용성-알콜용액에 유리염기를 용해시키고 용액을 증발하거나 무기 용매내의 유리염기와 산을 반응시킴으로서 제조되는데 이 경우에 염은 직접 분리되거나 용액을 농축시켜 얻어질 수 있다.
상기 염기성 화합물(Ⅰ 또는 Ⅲ)의 약학적으로 수용할 수 있는 염이 바람직할지라도, 모든 산부가염들은 본 발명의 범위내에 있다. 특정염 자체가, 염이 정화 또는 확인을 위해서 형성될 때나 염이 이온 교환방법에 의해서 약학적으로 수용할 수 있는 염을 제조함에 있어 중간물질로서 사용될 때와 같이, 중간생성물로서만이 바람직할지라도, 모든 산부가염은 유리 염기형태의 공급원으로서 유용하다.
상기 구조식 Ⅰ화합물의 약학적으로 수용할 수 있는 다른 염들은, 양이온이 2(1H)-피리디논환의 1- 또는 N-위치에 부착되는 대응하는 1- 또는 N-양이온염(예를들면, 나트륨, 칼륨, 트리메틸 암모늄염)을 제조하기 위해서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 트리메틸 암모늄과 같은 강한 무기 또는 유기염기로부터 유도되는 양이온 염들이다.
구조식 Ⅰ및 Ⅲ화합물의 분자구조는 적외선, 핵자기공명 및 질량분광법과 정성 분석에 대한 계산치 및 실측치에 의해서 밝혀진다.
본 발명을 실시하고 화합물을 제조하는 방법은 제약기술에 숙달된 사람으로서 쉽게 이용 및 실시할 수 있도록 일반적으로 기술된다.
PY-메틸저급 알킬케톤(Ⅱ)와 디메틸포름아마이드 디-(저급알킬) 아세탈과의 반응에 의한 1-PY-2-(디메틸아미노) 에테닐저급 알킬케톤(Ⅲ)의 제조는 적당용매 존재하에서 반응물을 혼합함으로서 실시된다. 반응은 반응물을 약 100℃이상으로 가열하거나 실온(약 20-25℃)에서 편리하게 실시되나 아래 실시예 A-1에서 기술하고 있는 바와 같이 PY-메틸저급 알킬케톤을 제조하는데 이용되는 방법 때문에 비양자성 용매 헥사메틸 포스포라미드에서 유리하다. 기타 적당한 용매들은, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 에테르, 벤젠, 디옥산등이다. 또한, 반응은, 용매를 사용하지 않고 과량의 디메틸포름 아마이드 디-(저급알킬)아세탈을 이용하여 유리하게 이루어질 수 있다. 이 공정은 하기 실시예 A-1부터 A-17까지에서 더 예증된다.
중간체 PY-메틸 저급알킬 케톤(Ⅱ)는 공지방법에 의해서 제조되는 일반적으로 알려진 화합물이다. 이 공지방법은 Rec. trav. chim. 72, 522(1953) : 미국특허 제3,133,077호(5-12-64) : Bull. Soc. Chim 1968,4132 : Chem. Abstra. 79,8539h(1973) ; Chem. Abstrs. 81. 120, 401a(1974) : J. Org. Chem, 39, 3834(1974) : Chem. Abstrs. 87. 6594q(1977) : J.Org. Chem. 43. 2286(1978)에 나타나 있다.
1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴(Q가 CN인 구조식 Ⅰ)을 제조하기 위한 1-PY-2-(디메틸아미노) 에테닐 저급알킬케톤(Ⅲ)과 N-R1-α-시아노아세트아마이드의 반응은 염기성 응축제의 존재하에서 적당한 용매에서 반응물을 가열함으로서 유리하게 실시된다. 디메틸포름아마이드내에 알카리 저급알콕사이드(나트륨메톡사이드 또는 에톡사이드가 유리함)를 이용하여 반응이 편리하게 이루어진다.
본 발명을 신시하는데 있어서 나트륨 메톡사이드를 이용하여 디메틸포름아마이드를 환류하면서 반응을 시켰다. 마찬가지로, 메탄올과 나트륨메톡사이드 또는 에탄올과 나트륨 에톡사이드는 각각 용매와 염기성 응축제로 사용될 수 있으나 더 오랜기간을 가열할 필요가 있다. 기타 염기성 응축제와 용매는 나트륨하이드라이드, 리튬 디에틸아마이드, 리튬디이소프로필아마이드 등과 비양자성 용매로서 테트라하이드로 푸란, 아세토니트릴, 에테르, 벤젠, 디옥산등이 있다. 이 공정은 하기 실시예 B-1부터 B-21까지에서 더 설명된다.
한편, 1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴의 제조는, 상응하는 α-PY-β-R-β-옥소프로피온알데히드(Ⅳ)를 제조하기 위해서 수용성 수산화 나트륨 또는 칼륨용액과 같은 수용성 알카리매개물에서 1-PY-2-(R3R4아미노)에테닐 저급알킬 케톤(Ⅲ)을 가열하고 화합물(Ⅳ)를 N-R1-α-시아노아세트아마이드와 반응시킴으로서 실시된다.
한편, 1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코틴아마이드(I,Q가 카르바밀이고 R1은 수소임)는 구조식 Ⅲ의 1-PY-2-(R3R4아미노) 에테닐 저급알킬 케톤을 말론아마이드와 반응시킴으로서 직접 제조될 수 있다.
한편, 1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코틴아마이드(Q가 카르바밀인 구조식 Ⅰ)를 제조하기위한 1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴(Q가 시아노인)의 부분적인 가수분해는 후자화합물(Q가 시아노인 구조식 Ⅰ)을 진한 황산으로 가열함으로서 실시된다. 반응물을 수증기로 또한 약 90-100℃의 기름 중탕에서 가열함으로서 편리하고 유리하게 반응이 되는 한편, 반응의 온도범위는 약 70-120℃로 변할 수 있다. 이 공정은 하기 실시예 C-1부터 C-21까지에서 더 예증된다.
1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코틴아마이드(Q가 카르바밀인 구조식 Ⅰ)을 1-R1-3-아미노-5-PY-6-R-2(1H)-피리디논(Q가 아미노인 구조식 Ⅰ)로 전환시키는 반응은 전자화합물(Q가 카르바밀인 구조식 Ⅰ)과 카르바밀을 아미노로 전환시킬 수 있는 시약 즉, 알카리 금속 하이포할라이트, 납 테트라아세테이트와 반응시킴으로서 실시된다. 이 반응은, 알카리 금속 하이포할라이트(나트륨하이포브롬산염 또는 하이포염소산염이 바람직함)와 Q가 카르바밀인 구조식 Ⅰ화합물을 함유하는 수용성 혼합물을 가열하고 반응혼합물을 염산과 같은 수용성 무기산으로 유리하게 산성화시킴으로서, 편리하게 이루어진다. 반응은 약 40℃ 내지 100℃(70℃ 내지 100℃가 바람직함)에서 실시될 수 있다.
이 반응은 하기 실시예 D-1부터 D-21까지에서 더 설명된다.
한편, R1이 저급알킬 또는 저급 히드록시알킬인 구조식 Ⅰ화합물은, R1이 수소인 구조식 Ⅰ의 대응하는 1-치환되지 않은 화합물을 산수용체 존재하에서 유리하게 강한 무기산 또는 유기 술폰산의 저급알킬 또는 저급 히드록시알킬에스테르와 반응시킴으로서, 제조될 수 있다.
구조식 Ⅰ화합물 또는 그의 염이 강심제로서 유용하다는 것은 아이소레이티드 캐트 아트리아(Isolated Cat Atria) 및 유두근방법에서의 수축력의 상당한 증가와 심박도수 및 혈압의 최소변화로 마취시킨 개실험(Anesthetized Dog)에서의 심장수축력의 상당한 증가를 나타낸 것과 같은 표준 약리학실험방법으로 입증된다. 이러한 실험방법의 상세한 설명은 미국특허 제4,072,746호에 기술되어 있다.
상기 아이소레이티드 캐트 아트리아 및 유두근 방법에 의해서 실험될 때, 3,10 또는 30㎍/ml로 실험되는 구조식 Ⅰ의 화합물은 유두근력에서 25％ 이상과 우심방력에서 25％ 이상의 증가를 야기시키는 반면 우심방 심박도수에서는 낮은 비율의 증가(우심방력 또는 유두근력에서보다 약 1/3이하)를 야기시키는 것으로 발견되었다. 더우기, 구조식 Ⅰ의 6-(저급알킬)화합물은, 대응하는 종전 기술의 6-데스-(저급알킬)화합물과 비교하여 이 방법으로 실험될때, 보다 강심작용이 큰 활성을 갖고 있다는 사실을 예기치 않게 발견하였다. 또한, 구조식Ⅰ에서 Q가 카르바밀과 브로모인화합물들 중 몇몇은 강심제로서 활성이 있지만 반대로, 대응하는 6-데스(저급알킬)화합물은 강심작용을 갖는 것이 아니라 중간체로서 작용한다는 사실이 발견되었다.
6-(저급알킬)화합물이 종전의 대응하는 6-치환되지 않은 화합물보다 강심작용이 현저하게 더 크다는 것은 상기 아이소레이티드 캐트 아트리아 및 유두근방법에 의하여 얻어진 다음 실험 데이타를 비교하여 증명된다. 3-아미노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대한 유두근력 및 우심방력의 증가는 100㎍/ml로 실험한 3-아미노-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논(암리논)에 대하여 109±11.3％와 49.9±8.4％의 증가에 비해서 10㎍/ml로 실험될때 96％와 74％ 즉, 10배인 것으로 발견되었다. 3-아미노-6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리딘에 대한 유두근력 및 우심방력의 증가비율은 10배로 30㎍/ml로 실험되는 3-아미노-5-(4-피리디닐-2(1H)-피리디논에 대하여 54.1±5.3％및 33.6±4.4％에 비해서 3㎍/ml로 실험할때 53％ 및 37％로 밝혀졌다. 1,2-디하이드로-6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴과 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴에 대한 유두근력 및 우심방력의 10배인 30㎍/ml의 종전 6-데스알킬 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴에 대한 65％와 15％의 증가에 비하여 3㎍/ml로 실험할때 6-에틸화합물에 대하여 107％와 79％, 6-메틸화합물에 대해서는 45％와 51％로 밝혀졌다. 6-메틸-3-메틸아미노-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대한 유두근력과 우심방력의 증가율은 3배인 100㎍/ml로 실험할 때 종전의 3-메틸아미노-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대한 64%와 39％인데 반하여 30㎍/ml로 실험할때 68％와 41％로 밝혀졌다.
Q가 카르바밀이고 할로이며 종전의 6-데스(저급알킬)화합물이 강심제로서가 아니라 중간체로서 나타나는 구조식 Ⅰ화합물의 강심작용을 갖는 예 : 시험관내의 캐트 아트리아와 유두근 실험에 의해서 실험할 때, 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아마이드는 100㎍/ml에서 87％와 37％이며 30㎍/ml에서 35％와 22%인 유두근력 및 우심방력의 증가율을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 똑 같은 방법에 의해서 실험할 때 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아마이드는 300㎍/ml에서 89%와 29%, 100㎍/ml에서 29%와 7%인 유두근력과 우심방력의 증가율을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 시험관내의 캐트 아트리아와 유두근실험에 의해서 실험할 때 3-브로모-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논은 10㎍/ml에서 107%와 58%이며 1.0㎍/ml에서 87%와 99%인 유두근력 및 우심방력의 증가비율을 나타낸 것으로 밝혀졌다.
상기 마취시킨 개실험법으로 실험했을 때, 단일 기환 주사로서 0.01 ,0.03 ,0.10,0.30,1.0 및 3.0㎎/㎏을 정맥에 투여했을 때 구조식 Ⅰ의 화합물들은 심박도수와 혈압에 있어서 낮거나 최소한의 변화(25% 이하)로 심장수축도 또는 심장수축력에 25% 이상의 증가를 가져왔다. 더우기, 구조식 Ⅱ의 6-(저급알킬)화합물들은 다음에 나타내는 바와같이 종전6-데스-(저급알킬)화합물과 비교하여 이 방법으로 실험했을때 강심작용이 현저히 큰 것으로 밝혀졌다.
마취시킨 개의 정맥에 1.0㎎/㎏을 투여했을 때 3-아미노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대한 심장 수축력 또는 심장 수축도의 증가율은 10㎎/㎏인 10배로 실험했을 때 대응하는 6-데스메틸 화합물, 암리논에 대한 125.67±10.59%에 비교되는 136%로 나타났다 : 마찬가지로 0.03㎎/㎏과 0.10㎎/㎏.
ⅳ에서 똑같은 방법으로 실험했을 때 3-아미노-6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대한심장 수축력에 대한 증가율은 0.3㎎/㎏과 1.0㎎/㎏인 10배로 실험했을때, 종전 암리논에 대한 24.67±3.15%와 70.63±7.85에 비교되는 33%와 72%로 나타났다. 0.03㎎/㎏과 0.10㎎/㎏으로 같은 방법에 의해서 실험할 때 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴에 대한 심장수축도의 증가율은 49.5%와 87.5%로 나타났는데 이는 약 100배의 양인 3㎎/㎏과 10㎎/㎏으로 실험했을 때 대응하는 종전의 6-데스메틸 화합물에 대해서 44%와 78%와 비슷하거나 0.3㎎/㎏과 1.0㎎/㎏인 10배로 실험했을 때 종전암리논에 대한 24.67±3.15%와 70.63±7.85%와 비슷하다. 마찬가지로, 0.03㎎/㎏과 0.10㎎/㎏의 양으로 상기 방법대로 실험했을 때 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴에 대한 심장수축력의 증가율은 68.5%와 135%로 나타났는데 이는 100배인 3㎎/㎏과 10㎎/㎏으로 실험했을 때 대응하는 종전 6-데스메틸 화합물에 대한 44% 및 78%와 비슷하다.
본 발명의 범위내에서 심장수축성을 증가시키는 조성물을 포함하는데 이 조성물은 약리적으로 수용할 수 있는 운반체와 그의 활성성분으로서 강심작용이 있는 구조식 Ⅰ의 1-R1-3-Q-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논 또는 약리학적으로 수용할 수 있는 산부가염 또는 그의 양이온 염으로 구성되어 있다. 또한 본 발명의 범위내에는 구조식 Ⅰ의 상기 1-R1-3-Q-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논 또는 약리적으로 수용할 수 있는 산부가 또는 그의 양이온염 유효량의 투여를 요하는 환자에 있어서 심장수축성을 증가시키는 방법을 포함한다. 치료상에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염은 보통 여러형태로서 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
경구투여를 위한 고체 조성물은 압축된 정제, 환제, 분말과 소립자로 만들 수 있다. 이러한 고체조성물에서 적어도 한가지의 활성 화합물을 전분, 탄산칼슘, 자당 또는 락토스와 같은 적어도 한 가지의 불활성 희석제와 혼합된다. 이 조성물들은 또한 불활성 희석제(예를들면, 스테아르산 마그네슘, 활석등과 같은 윤활제)외에 부가물질을 포함할 수도 있다.
경구투여를 위한 액체 조성물은 약리적으로 수용할 수 있는 유제, 용액, 현탁액, 시럽과 물 및 액체 파라핀과 같이 본 기술에서 보통 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르로 만들 수 있다. 불활성 희석제 말고도 이러한 조성물들은 습윤 및 현탁제와 같은 보조제와 감미제, 향미료, 향료 및 방부제등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라서, 또한 경구투여를 위한 조성물은 희석제 또는 부형제를 첨가하거나 또는 하지 않고 상기 활성성분을 함유하는 젤라틴 같은 흡수성 물질의 캡슐로 만들 수 있다.
비경구투여를 위하여 본 발명에 따른 제조는 살균용액, 수용성 유기용액과 유기용액, 현탁액과 유제로 할 수 있다. 유기용매 또는 현탁매개물의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유같은 야채유와 올레산에틸 같은 주사할 수 있는 유기에스테르이다. 이 조성물들은 또한, 안정제, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제등과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
이 조성물들은 박테리아 보유 여과기를 통한 여과, 조성물내에 살균제 투입, 방사 또는 가열에 의하여 살균된다. 이 조성물들은 또한, 살균된 물 또는 약간의 다른살균된 주사 매개물에 사용하기 전에 즉시 용해시킬 수 있는 살균 고체조성물 형태로 제조될 수 있다.
상기 조성물내에 활성성분의 비율과 심장수축성을 증가시키는 방법은 다양해서 적당한 복용량이 얻어진다. 특정환자에게 투여되는 복욕량은 기준에 따라 이용되는 의사의 진단에 따라 다르다. 즉 투여경로, 치료기간, 환자의 조건과 체구, 활성성분의 능력과 환자의 반응, 활성성분이 유효복용량은 의사가 고려하는 모든 기준과 환자에 대한 가장 좋은 진단에 의해서 결정될 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 더 예증할 것이다.
A. 1-PY-2-(디메틸아미노)에테닐 저급 알킬케톤
A-1. 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤
(4-피리디닐)-메틸 메틸케톤 〔(1-(4-피리디닐)-2-프로파논이라고도 함)〕20g과 헥사메틸포스포라미드 30㏄를 함유하는 혼합물을 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 65㏄로 희석시키고 반응혼합물을 30분동안 환류시켰다. TLC 분석으로 한 점을 나타내는데 이는 반응의 종료를 나타낸다. (다른 실험에서 반응은 실온에서 30분후에 종료된다). 반응 혼합물을 회전증발기를 이용한 감압과 약 15㎜에서 증발시킴으로서 결정질 잔류물 24g을 얻었다. 용리액으로서 한류 클로로포름을 이용하여 알루미나(약 150g)로 연속 크로마토그라프 추출에 의해서 잔류물을 정화하였다. 한시간 반후에 추출물을 진공에서 가열하여 클로로포름을 제거한 결과 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸케톤(4-디메틸아미노-2-(4-피리디닐)-3-부텐-2-one이라고도 함)의 명황색 결정질 물질 23.2g을 얻었다.
상기 제조는 헥사메틸포스포라미드대신에 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 또는 상기한 기타 용매를 이용하거나 용매없이 실시될 수 있다. 그러나, 다음 제조에서 나타낸 바와 같이 (4-피리디닐)메틸 메틸케톤은 헥사메틸포스포라미드와의 혼합물로서 편리하게 제조되었기 때문에 헥사메틸포스포라미드는 편리하게 사용되었다. 새로 증류된 디이소프로필아민 70㏄와 테트라하이드로푸란 200㏄를 함유하는 교반된 용액에 질소하 0℃에서 n-헥산에 2.4몰의 n-부틸리튬을 용해시킨 용액 210㏄를 20분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하였고, 반응혼합물을 약 0-5℃에서 약 30분동안 교반하였다. 차거운 용액에 건조 헥사메틸포스포라미드(온도변경이 없음) 90㏄를 10분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하고 그 결과 형성된 명황색 용액을 15분동안 교반하였다. 0℃의 차거운 용액에 건조 테트라하이드로푸란 150㏄에 4-피콜린 50㏄를 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고 0℃에서 30분동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 건조 에틸아세테이트 50㏄와 테트라하이드로 푸란 150㏄를 함유하는 혼합물을 15분에 걸쳐 첨가하고 (0℃에서 6℃로 온도가 상승함)생성된 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하였다. 이때 얼음물을 제거하고 90분동안 더 교반했고 이때 온도는 약 25℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 얼음중탕에서 다시 냉각하고 여기에 아세트산 60㏄를 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 진공에서의 회전증발기를 이용하여 테트라하이드로푸란을 증류제거 하였다. 잔류혼합물을 물 400㏄로 희석한 수용성 혼합물을 이소프로필 아세테이트 250㏄로 두번 클로로 포름 80㏄로 3번씩 연속적으로 추출했다. 용매를 감압하에서 증류제거하여 바람직한 생성물과 헥사메틸포스포라미드로 구성된 혼합물 약 137g을 얻었다. 차거운 아세트산 60㏄를 첨가하는 것을 제외하고는 상기대로 같은 양을 이용하여 다른 실험을 하였으며 혼합물을 물 200㏄만으로 희석하고 상분리를 하여 수용성상은 클로로포름 100ml로 5번 추출되었다. 클로로포름 추출물을 염류용액으로 세정하고 클로로포름은 진공증류 제거하였다. 바람직한 케톤과 헥사메틸포스포라미드의 잔류혼합물을 상기와 같은 혼합물 137g과 혼합하고, 이 혼합물을 감압하에서 증류하여 다음 화합물들을 얻었다.
Ⅰ. 4㎜에서 비점이 110-112℃인 63g의 물질 :
Ⅱ. 3㎜에서 비점이 113-115℃인 암황색 기름 59g과
Ⅲ. 2.5㎜에서 비점이 115-118℃인 암황색 기름 69g.
NMR실험에 의하여 화합물 Ⅲ은 (4-피리디닐)메틸 케톤과 헥사메틸 포스포라미드가 2:3의 중량비로 구성되었다는 것이 밝혀졌다.
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸케톤의 산부가염은, 수용성메탄올 약 100ml에 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸케톤 5g을 용해시킨 혼합물에 메탄술폰산, 진한황산, 진한인산과 같은 적당한 산을 pH 약 2-3정도로 첨가하고 : 그 혼합물을 부분 증발후 냉각시키고 : 디메탄술폰산염, 황산염,인산염등과 같은 침전된 염을 수집하여 쉽게 제조된다. 또한 산부가염은 수용성 용액으로 각각 모노락트산염 또는 모노하이드로클로라이드를 제조하기 위해서 락트산 또는 염산과 같은 적당한 산과 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸케톤을 교반과 동시 동몰량으로 물에 첨가함으로서 수용액형태로 편리하게 제조된다.
A-2. 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸케톤
(4-피리디닐)메틸 에틸케톤〔1-(4-피리디닐)-2-부타논이라고도 함〕87.5g과 헥사메틸포스포라미드 160㏄를 함유하는 혼합물을 디메틸 포름아마이드 디메틸 아세탈 100g으로 희석하고 그 결과 형성된 혼합물을 실온 질소 존재하에서 45분동안 교반하였다. 반응에 의해서 형성된 메탄올은 회전 증발기를 이용하여 진공에서 증류 제거되고 잔류물질은 감압하에서 증류되어 0.5㎜에서 비점이 45-85℃인 유분과 0.5㎜에서 비점이 90-95℃인 유분을 얻었다.
TLC 분석에 의하여 각 유분에 대하여 한점을 나타내고 두 유분을 합쳐(135g)클로로포름 600㏄에 첨가했다. 그 결과 형성된 용액을 물 300㏄로 두번 세정하고 클로로포름 100㏄로 3번 물을 다시 추출하였다. 혼합된 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용리액으로서 환류 클로로포름을 이용하여 알루미나 300㏄로 연속 추출 크로마토그라피에 의해서 정화시켰다. 클로로포름을 진공에서 증류제거하여 얼음 증탕에서 밤새동안 정치시켜 결정화된 적색기름을 얻었다. 결정질 물질을 사염화탄소에 용해시키고 시클로헥산을 첨가한 혼합물을 냉각하여 형성된 황색 결정질 생성물 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸 케톤 64g을 얻었다. 용리액으로서 환류 클로로포름을 이용한 알루미나조의 연속 추출 크로마토그라피에 의해서 모액으로부터 결정질 생성물 11g을 더 얻었다.
상기 중간체(4-피리디닐)메틸 에틸 케톤은 다음과 같이 헥사메틸 포스포라미드와의 혼합물로 얻어졌다. 테트라하이드로푸란 200㏄와 0~5℃의 질소하에서 디이소프로필아민 70㏄를 함유하는 혼합물에 n-헥산에 2.4N n-부틸리튬을 용해시킨 용액 210㏄를 첨가하고 그 결과 형성된 혼합물을 30분동안 교반하였다.
다음에 헥사메틸포스포라미드 90㏄를 10분에 걸쳐 첨가한 다음 15분동안 혼합물을 교받하였다. 이때 테트라하이드로푸란 150㏄에 4-피콜린 48㏄를 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다음 약 0℃에서 30분동안 교반하였다. 받응 혼합물을 냉각시키는 얼음/아세톤 중탕을 드라이 아이스/아세톤 중탕으로 대치시키고 반응혼합물에 테트라하이드로푸란 등부피에 에틸 프로피온산염 75㏄를 혼합시킨 혼합액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이때 반응 혼합물을 약 90분에 걸쳐 실온으로 가열한 다음 30분동안 약 35℃로 가열되었다.
혼합물을 얼음/아세톤 중탕에서 냉각시키고 여기에 차가운 아세트산 60㏄를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 그 결과 형성된 암황색 현탁액을 물 200㏄로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150㏄로 3번 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 염류용액으로 다시 세정하였다. 추출물을 진공에서 가열하여 에틸아세테이트를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트에 다시 용해시켰다. 용액을 물로 세정한 다음 진공에서 가열하여 에틸아세테이트를 제거한다음 잔류물을 50℃ 진공에서 약 30분동안 가열하여 암황색 기름 100g을 얻었다. 암황색 기름을 두 부가실험에서 얻어진 대응하는 사료와 혼합한다음 진공에서 증류시켜 0.5-1.0㎜에서 비점이 85-105℃인 유분 256g을 얻었다. 이 유분의 NMR실험에 의하여 1 : 1.55의 몰비로 즉, 하기 케톤의 35% 또는 0.35×256=90g인 (4-피리디닐)메틸 에틸 케톤과 헥사메틸포스포라미드의 혼합물임이 밝혀졌다.
A-3. 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-프로필 케톤
(4-피리디닐)메틸 n-프로필 케톤〔1-(4-피리디닐)-2-펜타논이라고도합〕80g과 헥사메틸포스포라이드 46㏄를 합유하는 혼합물을 아세토니트릴 250㏄로 희석했다. 이 혼합물에 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 90㏄를 첨가한 반응혼합물을 수증기 중탕으로 90분동안 가열한다음 약 2㎜ 진공하에서 증류하여 메탄올, 아세토니트릴 및 헥사메틸포스포라이드를 포함하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하여 물로 세정하였다. 혼합된 물 세정액을 에틸 아세테이트 150㏄로 5번 추출했다. 혼합된 에틸 아세테이트 용액을 염류용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 다음 증발 건조시켰다. 냉동기에서 정치시키는 동안 잔류물이 결정화되었다. 결정질생성물을 시클로헥산으로 슬러리로하고 여과시켜 30℃에서 밤새동안 건조시켜 황색 결정질 생성물로서 융점이 48-50℃인 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-프로필 케톤 97g을 얻었다.
상기 중간체(4-피리디닐)메틸 n-프로필 케톤은 다음과 같이 헥사메틸 포스포라미드와의 혼합물로서 얻어졌다. 약 0℃(얼음중탕 사용)의 질소존재하의 테트라하이드로푸란 200㏄에 디이소프로필아민 70㏄를 용해시킨 교반된 용액에 2.4N n-부틸리튬 210㏄를 20분에 걸쳐 첨가하고 그 결과 형성된 혼합물을 약 0℃에서 30분동안 교반하고 이 혼합물에 헥사메틸포스포라미드 90㏄를 교반과 동시 10분에 걸쳐 첨가하고 그 결과 형성된 혼합물을 10분동안 더 교반하였다. 그 다음 테트라하이드로 푸란 140㏄에 4-피콜린 45㏄를 용해시킨 용액을 15-20분에 걸쳐 몇 방울씩 첨가했다. 그 결과 형성된 어두운 오렌지-브라운 색의 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 다음 테트라하이드로푸란 68cc에 에틸 부티레이트 68㏄를 합유하는 용액을 18분에 걸쳐 몇 방울씩 첨가하였다. 이때 온도는 -8℃로부터 ＋8 내지 10℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 얼음중탕으로부터 제거하여 75분동안에 걸쳐 실온까지 온도를 상승시켰다. 반응혼합물을 다시 냉각하고 여기에 차가운 아세트산 60㏄를 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하였다.
암황색 고체를 제거하여 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 200㏄로 2번 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 염류 용액 100㏄로 3번 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 증발시켜 주로 (4-피리디닐)메틸 n-프로필 케톤과 헥사메틸포스포라미드로 구성된 혼합물 107g을 얻었다. 이 반응에서 얻어진 혼합물을 다른 두실험에서 얻어진 대응 혼합물과 혼합하고 혼합된 혼합물을 진공하에서 증류시켜 주유분으로서(4-피리디닐) 메틸 n-프로필 케톤 80g과 헥사메틸 포스포라미드 6g으로 구성되고 0.2㎜에서 비점이 80-90℃인 혼합물을 얻었다.
4 (4-피리디닐)메틸 에틸케톤대신에 적당한 PY-메틸 저급알킬 케톤(Ⅱ)동몰량을 이용하는 실시예 A-2에 설명한 공정을 따라 실시예 A-4부터 A-17의 대응하는 1-PY-2-(디메틸아미노) 에테닐 저급알킬 케톤을얻을 수 있다.
A-4. (3-피리디닐)메틸 메틸 케톤을 이용한 1-(3-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤
A-5. (2-피리디닐 메틸 메틸 케톤을 이용한 1-(2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤.
A-6. (4-피리디닐) 메틸 이소프로필 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 이소프로필 케톤.
A--7. (4-피리디닐) 메틸 n-부틸 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 n-부틸케톤.
A-8. (4-피리디닐)-메틸 이소부틸 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 이소부틸 케톤.
A-9. (4-피리디닐) 메틸 3차-부틸케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 3차-부틸 케톤.
A-10. (4-피리디닐)-메틸n-펜틸 케톤을 이용한 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 n-펜틸 케톤.
A-11. (2-메틸-4-피리디닐) 메틸 에틸 케톤을 이용한 1-(2-메틸-4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 에틸 케톤.
A-12. (5-메틸-2-피리디닐)-메틸 메틸 케톤을 이용한 1-(5-메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 메틸 케톤.
A-13. (5-에틸-2-피리디닐) 메틸 에틸 케톤을 이용한 1-(5-에틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 에틸케톤.
A-14. (3-피리디닐)-메틸 에틸 케톤을 이용한 1-(3-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸 케톤.
A-15. (4,6-디메틸-2-피리디닐) 메틸 메틸케톤을 이용한 1-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 메틸 케톤.
A-16. (6-메틸-2-피리디닐) 메틸 이소프로필 케톤을 이용한 1-(6-메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 이소프로필 케톤.
A-17. (2-피리디닐) 메틸-헥실케톤을 이용한 1-(2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-헥실케톤.
B. 1-R1-1,2-디하이드로-6-(저급알킬)-2-옥소-5-PY-니코티노니트릴
B-1. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴
1,6-디하이드로-2-메틸-6-옥소-3,4´-비피리딘-5-카르보니트릴이라고 함.
디메틸포름아마이드 400㏄에 α-시아노아세트아마이드 11g과 1-(4-피리디닐)-2-디메틸아미노) 에테닐메틸 케톤 23g을 함유하는 혼합액에 교반과 동시 나트륨 메톡사이드 14g을 첨가하고 그 결과 형성된 반응 혼합물을 온화한 환류하에서 기름 중탕에서 1시간동안 가열하였다.
TLC 분석에 의하여 회전 증발기에서 약 80㏄로 진공에서 농축된 반응혼합물에 출발물질이 없음을 밝혀냈다. 농축액을 아세토니트릴 약 160㏄로 처리하고 그결과 형성된 혼합물을 균일할때까지 가열되는 회전증발기에서 교반한 다음 냉각하였다. 결정질 생성물을 수집하여 아세토니트릴과 에테르로 연속 헹구고 55℃에서 밤새동안 건조시켜 황갈색 결정질 생성물, 즉, 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴 나트륨염 28g을 얻었으며 시아노가 존재한다는 것은 IR 분석에 의해서 확인되었다. 상기 나트륨 염 8g을 뜨거운 물 75㏄에 용해시키고, 탈색된 숯으로 처리한 수용성 용액을 여과시키고 여액을 다시 탈색된 숯으로 처리하여 여과시키고 여액을 6N-염산을 몇방울씩 첨가하여 PH3으로 산성화 시켰다. 산성 혼합액을 에탄올로 희석시켜 냉각시켰다. 결정질 생성물을 수집하여 건조시킨다음 디메틸포름아마이드-물로부터 재결정화시켜 건조하여 융점이 300℃ 이상인 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴 3.75g을 제조하였다.
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴의 산부가염은, 수용성 메탄올 약 40ml에 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴 2g을 혼합시킨 혼합액에 메탄 술폰산, 진한 황산, 진한 인산 등과 같은 적당한 산을 첨가하고; 혼합물을 일부 증발시킨 후 냉각시키고 디메탄 술폰산염, 황산염, 인산염등과 같은 침전 된 염을 수집함으로서 편리하게 제조된다. 또한, 산부가염은 물에 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴과 수용성용액 형태로 모노락트산 또는 모노염산염을 각각 제조하기 위해서 락트산 또는 염산등과 같은 적당한 산의 동몰량을 교반과 동시에 첨가하여 수용성 용액으로 편리제게 제조된다.
B-2. 6-에틸-1,2--디하이드로-2-옥소-5-PY-니코티노니트릴
융점이 300℃ 이상이고 2-에틸-1,6-디하이드로-6-옥소-(3,4´-바이피리딘〕-5-카르보니트릴이라고도 불리는 이 화합물 11.6g은; 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸 케톤 20g, α-시아노 아세트아마이드 8.4g, 나트륨 메톡사이드 16.2g과 디메틸 아세트 아마이드(디메틸포름아마이드 대신에 용매로서) 250㏄를 이용하여 실시예 B-1에서 기술한 공정에 따라 제조되었다.
B-3. 1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-프로필-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴
융점이 232-234℃이며 1,6-디하이드로-6-옥소-2-n-프로필-(3,4´-바이피리딘〕-5-카르보니트릴이라고도 불리는 이화합물 9.9g은, 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 n-프로필 케톤
85g, α-시아노 아세트아마이드 36.5g, 나트륨 메톡사이드 50g과 디메틸아세트아마이드 800㏄를 이용하여 실시예 B-1에서 기술한 공정에 따라 제조되었다.
B-4. 1,2-디하이드로-1,6-디메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴
융점 245-248℃이며 1,6-디하이드로-1,2-디메틸-6-옥소-(3,4´-바이피리딘)-5-카르보니트릴 이라고도 불리는 이 화합물 32.3g은, 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 메틸 케톤 42.5g, N-메틸-α-아세트아마이드 23.5g, 나트륨 메톡사이드 6.7g, 메탄올 400ml를 이용하여 2시간동안 환류시켜 실시예 B-1에서 설명한 공정에 따라 제조되었다.
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 에틸 케톤 대신에 적당한 1-PY-2-(디메틸아미노)에테닐 저급알킬 케톤(Ⅲ)동물량과 N-R1-α-시아노아세트 아마이드를 이용하여 실시예 B-2에 설명한 공정에 따라서, 실시예 B-5 부터 B-21의 대응하는 1-R, 1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴을 제조할 수 있다.
B-5, 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(3-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤과 α-시아노아세트아마이를 이용함.
B-6. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(2-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 메틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-7. 1,2-디하이드로-6-이소프로필-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 이소프로필 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-8. 6-n-부틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 n-부틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-9. 1,2-디하이드로-6-이소부틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 이소부틸케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-10. 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)-6-3 차부틸 니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 3차-부틸 케톤과 α-시아노 아세트아마이드를 이용함.
B-11. 1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-펜틸-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 n-펜틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-12. 6-에틸-1,2-디하이드로-5-(2-메틸-4-피리디닐)-옥소니코티노니트릴
1-(2-메틸-4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 에틸 케톤과 α-시아노아세트 아마이드를 이용함.
B-13. 1,2-디하이드로-6-메틸-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴
1-(5-메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 메틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-14. 6-에틸-5-(5-에틸-2-피리디닐)-1,2-디하이드로-2-옥소니코티노니트릴
1-(5-에틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 에틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-15. 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(3-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 에틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-16. 1,2-디하이드로-5-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-6-메틸-2-옥소니코티노니트릴
1-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-17. 1,2-디하이드로-6-이소프로필-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-옥소-니코티노니트릴
1-(6-메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 이소프로필 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-18. 1,2-디하이드로-6-n-헥산-2-옥소-5-(2-피리디닐)니코티노니트릴
1-(2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐-n-헥실 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-19. 6-에틸-1,2-디하이드로-1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸 케톤과 N-(2-히드록시에틸)-α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-20. 1-에틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2(디메틸아미노)에테닐메틸케톤과 N-에틸-α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B-21. 1,6-디에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 에틸 케톤과 N-에틸-α-시아노아세트아마이드를 이용함.
C. 1-R1-1,2-디하이드로-6-(저급알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니코틴아마이드
C-1. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아마이드
〔1,2-디하이드로-2-메틸-6-옥소-3,4´-바이피리딘〕-5-카르복사마이드라고도 함〕.
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴 9.0g과 진한 황산 45㏄를 함유하는 혼합물을 기름 중량을 이용하여 100℃로 30분동안 가열하였다. 차가운 용액에 28% 수산화암모늄 약 150㏄를 몇 방울씩 주의깊게 첨가하였다. 그 결과 형성되어 침전물을 함유하는 혼합물을 약 30분동안 얼음/아세톤 중탕에서 냉각하였다. 이때 침전물을 수집하여 물과 아세토니트릴로 연속적으로 헹구어 잘 건조시킨 다음 뜨거운 물(끓인물) 130㏄에 용해시켜 재결정화시키고, 아세트산 30㏄를 첨가하고 탈색된 숯으로 처리하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 아세토니트릴로 희석시키고 혼합물을 얼음에서 약30분동안 유지하였다. 그 결과 형성된 결정질 물질을 수집하여 황갈색의 8.35g을 얻었다. 이 물질을 다른 실험으로부터 얻어진 같은 물질과 혼합하고 혼합된 13.5g을 비점에 있는 디메틸 포름아마이드 500㏄에 용해시키고 뜨거운 혼합물을 여과시키고 여액을 얼름중탕에서 냉각시켰다. 결정질 침전물을 수집하여 아세톤으로 헹구어 P2O5로 100℃에서 14시간동안 건조시켰다. IR 및 NMR 분석에 의하여 약간의 디메틸포름 아마이드를 함유하고 있음을 알았다. 황색 결정질 생성물 10.5g을 뜨거운 아세트산 75㏄에 용해시키고 물 50㏄로 처리한 다음 아세톤으로 300㏄로 희석시켰다. 그 결과 형성된 약간의 결정질을 함유하는 혼합물을 얼음 중탕에서 약 45분 동안 냉각하였다. 그 결과 형성된 밝은 황갈색의 결정질 생성물을 수집하여 55℃에서 먼저 건조시킨 다음 110℃에서 다시 건조하여 아세트산 최후의 희미한 냄새까지도 제거하여 융점이 300℃이상인 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아마이드 9.2g을 얻었다.
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아마이드의 산부가염은, 메탄술폰산, 진한황산, 진한 인산 등과 같은 적당한 산(pH 약 2-3)을 수용성 메탄올 약 100ml에 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아마이드 5g를 혼합시킨 혼합액에 첨가하고, 혼합물을 일부 증발시킨후 냉각하고 디메탄술폰산염, 황산염, 인산염등과 같은 침전된 염을 수집하여 편리하게 제조된다.
또한, 산부 가염은, 수용성 용액 형태로 모노락트산염 또는 모노하이드로 클로라이드염을 제조하기 위해서 락트산 또는 염산등과 같은 적당한 산과 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아마이드 동몰량을 교반과 동시에 물에 첨가하여 수용성 용액 형태로 편리하게 제조된다.
C-2. 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코틴아마이드
(1,6-디하이드로-2-에틸-6-옥소-〔3,4´-바이피리딘〕-5-카르복사미드라고도 함).
6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티 노니트릴 40g을 약 70℃에로 상승시키는 진한 황산 170㏄에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 약 90℃에서 예열된 기름중탕에 담근 다음 95-105℃에서 약 40분동안 유지했다. 뜨거운 반응혼합물을 얼음 800㏄를 함유하는 비이커에 넣었다. 혼합물을 교반한 다음 얼음/아세톤 중탕에 넣었다. 차가운 혼합물에 28% 수산화암모늄 65㏄를 교반과 동시 몇방울씩 첨가했으며 이때 온도는 약 46℃로 상승하였다. 혼합물에 얼음 300㏄를 교반과 동시 첨가하고 약 15분 동안 교반을 계속하였다. 침전물을 수집하여 물 15㏄로 3번 헹구고 2시간 동안 공기건조시키고 약간의 아세토니트릴로 슬러리화한 다음 여과시키고 고체는 55℃에서 며칠동안 건조시켜 생성물 39.5g을 얻었다. 고체를 물 300㏄로 잘 교반하여 여과한 다음 건조시켜 결정질 생성물 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드 38g을 얻었다. 이 생성물 14.3g을 아세트산 40㏄로 용해시켜 정화시키고 뜨거운 용액을 여과하여 여액을 무수에탄올 180㏄로 희석하였는데 이때 결정질 물질이 형성되었다.
뜨거운 혼합물을 냉각시켰다. 엷은 황갈색 결정질 생성물을 수집하여 P2O5로 약 15시간동안 110℃에서 건조시켜 융점이 300℃이상인 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드 11.7g을 제조하였다.
C-3. 1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-프로필-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드
융점이 300℃ 이상이고 1,6-디하이드로-6-옥소-2-n-프로필-〔3,4´-바이피리딘〕-5-카르복사미드라고도 불리는 이 화합물 10.5g은 1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-프로필-5-(4-피리디닐)니코티노니트리과 진한 황산 130㏄를 이용하여 실시예 C-2에 설명된 공정에 따라 제조되었다.
6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴 대신에 적당한 1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴(Q가 시아노인 구조식 Ⅰ)의 동몰량을 이용하여 실시예 C-2에 설명한 공정에 따라 실시예 C-4부터 C-21의 대응하는 1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코틴아마이드를 제조할 수 있다.
C-4. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코틴아마이드
C-5. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(2-피리디닐)-니코틴아마이드
C-6. 1,2-디하이드로-6-이소프로필-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드
C-7. 6-n-부틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드
C-8. 1,2-디하이드로-6-이소부틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드
C-9. 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)-6-3차-부틸 니코틴아마이드
C-10. 1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-펜틸-5-(4-피리디닐)-니코틴아마이드
C-11. 6-에틸-1,2-디하이드로-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2-옥소니코틴아마이드
C-12. 1,2-디하이드로-6-메틸-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2-옥소니코틴아마이드
C-13. 6-에틸-5-(5-에틸-2-피리디닐)-1,2-디하이드로-2-옥소니코틴아마이드
C-14. 6-에틸-1,2-디하이드로-5-(3-피리디닐)-2-옥소-니코틴아마이드
C-15. 1,2-디하이드로-6-메틸-5-(4,6-디에틸-2-피리디닐)-2-옥소니코틴아마이드
C-16. 1,2-디하이드로-6-이소프로필-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-옥소니코틴아마이드
C-17. 1,2-디하이드로-6-n-헥실-2-옥소-5-(2-피리디닐)-니코틴아마이드
C-18. 1,2-디하이드로-1,6-디에틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드
C-19. 6-에틸-1,2-디하이드로-1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드
C-20. 1-에틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드
C-21. 1,6-디에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드
D. 1-R1-3-아미노-6-(저급알킬)-5-PY-2-(1H)-피리디논
D-1. 3-아미노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논(5-아미노-2-메틸-〔 3,4´-바이피리딘〕-6(1H)-one이라고도 함).
물 250㏄에 수산화나트륨 13g을 함유하는 용액에 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드 12g을 첨가하고 그 결과 형성된 혼합물을 수증기 중탕에서 가열하여 용해시켰다. 이 용액에 물 250㏄를 다시 첨가하여 생긴 용액을 교반과 동시 약 35℃로 냉각시켰으며 이때 약간의 결정질이 분리되었다.
이 혼합물을 얼음중탕에서 냉각시키고 브롬 4.0㏄를 몇방울씩 첨가하였다. 이때 약 브롬 3㏄의 첨가를 끝낸후에 용해가 되었다. 이 혼합물을 냉각하는 동시 10분동안 더 교반한 다음, 45분 동안 수증기 중탕에서 가열하였다. 반응혼합물을 약 1/2부피로 농축시킨 다음 얼음 중탕에서 냉각시키고 pH가 약 8이 될때까지 6N 염산으로 처리하였다. 그 결과 형성된 결정질 생성물을 수집하여 물로 2번, 아세톤으로 1번 헹군 다음 건조시켜 물질 7.3g을 얻었다. 7.3g을 물 20㏄로 처리하고 불용성 비결정질 물질을 여과 제거하였다. 여액을 농축 건조시켜 생성된 결정질 물질을 디메틸포름아마이드-물로부터 재결정화시켜 융점이 300℃ 이상인 3-아미노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 3.8g을 제조했다.
3-아미노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논의 산부가염은, 수용성 메탄올 약 40ml에 3-아미노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논을 용해시킨 혼합액에 메탄술폰산, 진한황산, 진한인산 등과 같은 적당한 산(pH 약 2-3으로서)을 첨가하고; 혼합물을 일부 증발시킨후 냉각하고 디메탄술폰산염, 황산염, 인산염 등과 같은 침전된 염을 수집하여 편리하게 제조되었다.
또한 산부가염은, 수용성 용액형태로 모노락트산염 또는 모노하이드로클로라이드 염을 제조하기 위해서 락트산 또는 염산과 같은 적당한 산과 3-아미노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논의 동몰량을 교반과 동시 물에 첨가하여 수용성 용액 형태로 편리하게 제조된다.
D-2, 3-아미노-6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
융점이 300℃ 이상이고 5-아미노-2-에틸-〔 3,4´-바이피리딘〕-6(1H)-one 이라고도 불리는 이 화합물 8.8g은 6-메틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드 10.0g, 수산화나트륨 8.8g, 물 300㏄, 브롬 3.0㏄를이용하고, 디메틸포름아마이드-이소프로필 알콜로 부터 재결정화하여 실시예 D-1에 설명한 공정에 따라서 제조되었다.
D-3. 3-아미노-6-n-프로필-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 (5-아미노-2-n-프로필-〔 3,4´-바이피리딘〕-6(1H)-one 이라고도 함).
1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-프로필-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드 8.5g 과물 95㏄를 함유하는 잘교반된 용액에 물 6㏄에 수산화나트륨 1.32g을 용해시킨 용액을 실온에서 첨가하였다. 결과 생성된 슬러리를 얼음중탕에서 냉각시키고 10분동안 교반한 다음 13.1% 수용성 나트륨 하이포클로라이드 22㏄를 3분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하였다. 용해가 발생하였고 냉각하지 않은 상태에서 30분동안 교반을 계속하였다. 그결과형성된 15℃의 용액에 35% 수용성 수산화 나트륨 27㏄를 혼합하고; 반응 혼합물을 약 60˚-70℃의 수증기 중탕으로 4시간 동안 가열하고; 가열된 용액을 차가운 아세트산 14㏄로 5분에 걸쳐 천천히 처리하였다.
이때 황갈색 침전물이 분리되었다. 혼합물을 5분 동안 교반하고; 침전물을 수집하여 따뜻한 물로 세정한 다음 P2O5로 건조시켰다. 그 결과 형성된 생성물 12g을 디메틸포름아마이드(100㏄)-물-(80㏄)로 부터 재결정화시켜 95℃에서 P2O5로 밤새동안 건조시켜 융점이 200-202℃인 3-아미노-6-n-프로필-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논 9.5g을 제조하였다.
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아마이드대신에적당한 1-R-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코틴아마이드(Q가 카르바밀인 구조식 Ⅰ)의 동몰량을 이용하여 실시예 D-1에서 설명한 공정에 따라, 실시예 D-4 부터 D-21의 대응하는 1-R1-3-아미노-5-PY-6-R-2-(1H)-피리디논을 제조할 수 있다.
D-4. 3-아미노-6-메틸-5-(3-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-5. 3-아미노-6-메틸-5-(2-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-6. 3-아미노-6-이소프로 필-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논
D-7. 3-아미노-6-n-부틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-8. 3-아미노-6-이소부틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-9. 3-아미노-6-3차-부틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-10. 3-아미노-6-n-펜틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-11. 3-아미노-6-에틸-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-12. 3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-13. 3-아미노-6-에틸-5-(5-에틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-14. 3-아미노-6-에틸-5-(3-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-15. 3-아미노-6-메틸-5-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-16. 3-아미노-6-이소프로필-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-17. 3-아미노-6-n-헥실-5-(2-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-18. 3-아미노-1,6-디메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-19. 3-아미노-6-에틸-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-20. 3-아미노-1-에틸-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D-21. 3-아미노-1,6-디에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
Claims (1)
- 구조식(Ⅲ)의 화합물을 N-R1-α-시아노아세트아마이드와 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 2(1H)-피리디논 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
여기서 Q는 시아노이고, R1은 수소, 저급알킬 또는 저급히드록시알킬이고, R은 저급알킬이고, PY는 4-, 3- 또는 2-피리디닐 또는 1 또는 2개의 저급알킬 치환체를 갖는 4-, 3- 또는 2-피리디닐이고, R3및 R4는 각각 저급알킬임.
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