KR850000317B1 - 2(1h)-피리디논의 제조방법 - Google Patents

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KR850000317B1 KR1019840006129A KR840006129A KR850000317B1 KR 850000317 B1 KR850000317 B1 KR 850000317B1 KR 1019840006129 A KR1019840006129 A KR 1019840006129A KR 840006129 A KR840006129 A KR 840006129A KR 850000317 B1 KR850000317 B1 KR 850000317B1
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Description

2(1H)-피리디논의 제조방법
본 발명은 강심제로서 유용한 5-(피리디닐)-2(1H)-피리디논의 제조방법에 관한 것이다.
미국특허 제4,004,012호와 4,072,746호에서는 강심제로서 3-아미노(또는 시아노)-5-(피리디닐)-2-(1H)-피리디논과 중간체로서 카르바밀을 아미노로 전환시킬 수 있는 시약과의 반응, 즉, 알카리금속하이포할라이트로 가열함으로서 상응하는 3-아미노화합물로 전환되는 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐)니코틴아마이드라는 상응하는 3-카바밀화합물에 대해서 기술하고 있다. 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴이라 불리는 3-시아노-5-(피리디닐)-2(1H)-피리디논을 제조하는 한 방법은 α-(피리디닐)-β-(디알킬아미노)아크롤레인을 α-시아노아세트 아마이드와 반응시키는 것이다. 또한 미국특허 제4,072,746호에서는 3-Q-5-(피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대해서 기술하고 있는데, 여기서 Q는 수소, 할로, 저급알킬아미노, 디-(저급알킬)아미노 및 Ac가 저급 알카노일 또는 저급 카르바알콕시인 NHAc이다.
3-치환되지 않은-5-(피리디닐)-2(1H)-피리디논은 상응하는 3-시아노 화합물을 황산수용액으로 가열하여 제조되었는데(Q=H), 머저 3-카르복실산, 즉 탈카르복실화되는 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐)니코틴산이 형성된다.
본 발명의 화밥물은 아래 구조식 1과 같다 :
Figure kpo00001
상기구조식에서, Q는 수소, 아미노, 시아노, 카르바밀, 할로, 저급알킬아미노, 디-(저급-알킬)아미노, 저급아실아미노, 카르복시 또는 저급 카르바알콕시이며 : R1은 수소, 저급알킬 또는 저급 히드록시알킬이고 R은 저급알킬이고 PY는 4-, 3- 또는 2-피리디닐 혹은 한두개의 저급 알킬 치환체를 갖는 4-, 3- 또는 2-피리디닐이거나 약학적으로 수용할 수 있는 산부가 또는 양이온 염기이다. 구조식 I의 화합물은 표준 약학 규정 방법에 의해서 규정되고 있는 바와 같이 강심제로서 유용하다. Q가 카바밀과 시아노이고 Q가 수소인 구조식 I 화합물은 Q가 각각 아미노 및 할로인 상응화합물을 제조하는데 있어 중간체로서 유용하다. 또한 Q가 할로인 구조식 I의 화합물은 상응하는 3-[모노-또는 디-(저급알킬)아미노] 화합물을 제조하는데 있어 중간체로서 유용하다, 양호한 구체적인 예로서는 Q가 수소, 아미노 또는 시아노이고, PY가 4-피리디닐 또는 3-피리디닐이며ㅡ R1은 수소이고 R은 메틸 또는 에틸인 구조식 I의 화합물들이다. 특히 양호한 것들은 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴(Q가 CN이고, R1은 H, PY는 4-피리디닐이며 R은 메틸인 구조인 I의 화합물), 3-아미노-5-(4-피리디닐)-6-메틸-2(1H)-피리디논(Q1가 NH2이고 R1은 H, PY는 4-피리디닐이며 R이 메틸인 구조식 I 화합물), 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논(R1이 H, PY는 4-피리디닐이며 R이 메틸인 구조식 I 화합물)과 6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논(R1이 H, PY가 4-피리디닐이며 R이 메틸인 구조식 I의 화합물)또는 그들의 약학적으로 수용할 수 있는 산-부가염이다. 특히 양호한 이러한 화합물들은 데스-알킬 화합물, 암리논으로 알려진 3-아미노-5-(4-피리디닐)-2(1H) 피리디논, 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴과 5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 보다 훨씬 더 강심 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다 필요하다면, Q가 수소인 대응화합물을 얻기 위해서 Q가 시아노 또는 카르복시인 구조식 I 화합물을 수용성 무기산으로 가열하고, 필요하다면, Q가 저급 카르바알콕시인 대응화합물을 얻기 위해서 Q가 시아노 또는 카르복시인 구조식 I 화합물을 수용성 무기산으로 가열하고, 필요하다면, Q가 저급 카르바알콕시인 대응화합물을 얻기 위해서 Q가 카르복시인 구조식 I의 저급알카놀 화합물로 에스테르화하고, 필요하다면, R1이 R´인 대응화합물을 제조하기 위해서 R1이 수소인 그조식 I 화합물을 구조식 R1-An의 알킬화제와 반응시키고(여기서 R1은 저급알킬 또는 저급 히드록시알킬이며 An은 강한 무기산 또는 유기술폰산의 음이온이다), 필요하다면, Q가 할로인 대응 화합물을 제조하기 위해서 Q가 수소인 구조식 I 화합물을 할로겐과 반응시키고, 필요하다면, Q가 저급알킬아미노 또는 디(저급알킬)-아미노인 대응화합물을 제조하기 위해서 Q가 할로인 구조식 I 화합물을 각자 저급알킬아민 또는 디-(저급알킬)아민과 반응시키고, 필요하다면, 얻어진 유리 염기를 그의 산부가염으로 전환시키거나 얻어진 화합물을 그의 양이온 염으로 전환시킨다.
본발명에서는 심장 수축성을 증가시키는 강심적인 조성물을 제공하고 있는데 상기 조성물은 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 그의 활성 설분으로서 구조식 I을 갖는 강심적인 1-R1-3-Q-5-PY-6-R-2(1H)-피리디논 유효량으로 구성되어 있다. (상기 구조식에서 R1, Q, PY 및 R은 가가 구조식 I 에 규정한 바와 같거나 약학적으로 수용할 수 있는 산부가 또는 그의 양이온염이다).
심장수축성을 증가시킬 필요가 있는 환자에게 있어서 구조식 I을 갖는 강심적인 1-R1-3-Q-5-PY-6-R-2(1H)-피리디논(R1, Q, PY 및 R은 구조식 I에서의 규정과 같음) 유효량 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 산부가 또는 양이온 염을 투여함으로서 치료할 수 있다.
구조식 I에서 PY에 대한 치환체로서 또는 Q에 대한 뜻으로서 저급 알킬아미노 또는 디-(저급알킬)아미노에 있어서 R 및 R1으로 여기서 사용되는 "저급알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차 부틸, 이소부틸, n-아밀, n-헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄로 배열될 수 있는 탄소원자 1-6개인 알킬 자유라디칼을 뜻한다.
구조식 I에서 R1에 대한 뜻중 하나로서 여기서 사용되는 "저급히드록시알킬"이라는 용어는 2-6개의 탄소원자를 갖고 2-히드록시 에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸 에틸, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실등과 같이 서로 다른 탄소원자수로 히드록시기와 유리원자가 결합(연결결합)을 갖는 히드록시알킬 라디칼을 뜻한다.
PY가 한개 또는 2개의 저급 알킬 치환체를 갖는 4-, 3-, 또는 2-피리디닐인 구조식 I에서 PY의 대표적인 예로는 다음과 같다 : 2-메틸-4-피리디닐, 2,6-디메틸-4-피리디닐, 3-메틸-4-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐(2-메틸-5-피리디닐이라고도함), 4-메틸-2-피리디닐, 6-메틸-2-피리디닐, 2,3-디메틸-4-피리디닐, 2,6-디메틸-4-피리디닐 4,6-디메틸-2-피리디닐, 2-에틸-4-피리디닐, 2-이소프로필-4-피리디닐, 2-n-부틸-4-피리디닐, 2-n-헥실-4-피리디닐, 2,6-디에틸-4-피리디닐, 2,6-디에틸-3-피리디닐, 2,6-디이소프로필-4-피리디닐, 2,6-디-n-헥실-4-피리디닐 등이다.
1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴(Q가 CN인 구조식 I)을 제조하기 위한 1-PY-2-(디메틸아미노)에테닐 저급알킬 케론(III)과 N-R1-α-시아노 아세트아마이드의 반응은 염기성 응축제의 존재하에서 적당한 용매에서 반응물을 가열함으로서 유리하게 실시된다. 디메틸포름 아마이드내에 알카리 저급알콕사이드(나트륨메톡사이드 또는 에톡사이드가 유리함)를 이용하여 반응이 편리하게 이루어진다. 본 발명을 실시하는데 있어서 나트륨 메톡사이드를 이용하여 디메틸포름아마이드를 환류하면서 반응을 시켰다. 마찬가지로, 메탄올과 나트륨 메톡사이드 또는 에탄올과 나트륨 에톡사이드는 각각 용매와 염기성 응축제로 사용될 수 있으나 더 오랜 기간을 가열할 필요가 있다. 기타 염기성 응축제와 용매는 아트륨하이드라이드, 리튬 디에틸아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드 등과 비양자성 용매로서 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에테르, 벤젠, 디옥산 등이 있다. 이 공정은 하기 실시예 A-1부터 A-21까지에서 더 설명된다.
한편, R1이 저급알킬 또는 저급 히드록시알킬인 구조식 I 화합물은 R1이 수소인 구조식 I의 대응하는 1-치환되지 않은 화합물을 산수용체 존재하에서 유리하게 강한 무기산 또는 유기 술폰산의 저급알킬 또는 저급히드록시 알킬에스테르와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴(I, Q가 시아노임)을 1-R1-5-PY-6-R-2(1H)-피리디논(I, Q가 수소임)으로의 전환반응은, 먼저 Q가 카르복시인 구조식 I을 형성하기 위해서 Q가 시아노인 구조식 I을 수용성 무기산(50% 황산이 바람직함)으로 가열시키고 3-카르 복실산이 분해되어 Q가 수소인 구조식 I이 생성되는 더 오랜 기간동안 계속 가열하여 실시된다. 이 공정은 하기 실시예 B-1부터 B-21까지에서 더 설명된다.
대응하는 3-할로화합물(I, Q가 할로임)을 생성하기 위한 1-R1-5-PY-6-R-2(1H)-피리디논(I, Q가 수소임)과 할로겐과의 반응은, 반응조건하에서 적당한 불활성용매(아세트산이 바람직함)에 반응물을 혼합함으로서 실시된다. 이 반응은 실온에서 또는 약 100℃이상으로 반응물을 가열함으로서 편리하게 실시된다.
양호한 할로겐은 브롬과염소이다. 디메틸포름아마이드, 클로로포름, 아세트산과 같은 불활성 용매를 사용할 수 있다. 이 공정은 하기 실시예 C-1부터 C-22까지에서 더 설명된다.
I-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코틴산(I,Q가 카르복시임)을 제조하기 위한 1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴(I, Q는 시아노임)의 가수분해는 수증기 중탕에서의 상기 니코티노니트릴을 수용성 무기산(50%황산이 바람직함)으로 가열함으로서 편리하게 실시된다. 이 공정은 하기 실시예 D-1부터 D-21에서 더 설명된다.
구조식 I 화합물 또는 그의 염이 강심제로서 우용하다는 것은 아이소레이티드 캐트 아트리아(Isolated Cat Atria) 및 유두근 방법에서의 수축력의 상당한 증가와 심박도수 및 혈압의 최소 변화로 마취시킨 개실험(Anesthetized Dog)에서의 심장수축력의 상당한 증가를 나타낸 것과 같은 표준 약리학 실험 방법으로 입증된다. 이러한 실험방법의 상세한 설명은 미국 특허 제4,072,746호에 기술되어 있다.
상기 아이소레이티드 케트 아트리아 및 유두근 방법에 의해서 실험될 때, 3,10 또는 30㎍/ml로 실험되는 구조식 I의 화합물은 유두근력에서 25% 이상과 우심방력에서 25%이상의 증가를 야기시키는 반면 우심방 심박도수에서는 낮은 비율의 증가(우심방력 또는 유두근력에서보다 약 1/3이하)를 야기시키는 것으로 발견되었다.
더우기, 구조식 I의 6-(저급 알킬)화합물은, 대응하는 종전 기술의 6-데스-(저급알킬)화합물과 비교하여 이 방법으로 실험될 때, 보다 강심장용이 큰 활성을 갖고 있다는 사실을 예기치 않게 발견하였다.
6-(저급알킬)화합물이 종전의 대응하는 6-치환되지 않은 화합물보다 강심작용이 현저하게 더 크다는 것은 상기 아이소레이티드 캐트 아트리아 및 유두근 방법에 의하여 얻어진 다음 실험 데이타를 비교하여 증명된다 : 1,2-디하이드로-6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴과 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴에 대한 유두근력 및 우심방력의 10배인 30㎍/ml의 종전 6-데스알킬 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴에 대한 65%와 15%의 증가에 비하여 3㎍/ml로 실험할 때 6-에틸화합물에 대하여 107%와 79%, 6-메틸화합물에 대해서는 45%와 51%로 밝혀졌다.
Q가 수소인 구조식 I의 6-(저급알킬)화합물이 대응하는 종전 6-치환되지 않은 화합물보다 강심작용이 현저히 좋은 사실은 상기 아소레이티드 개트 아트리아 및 유두근 방법을 이용하여 얻어진 다음 실험데이타를 비교하여 알 수 있다 : 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대한 우심방력과 유두근력의 증가율은, 10배인 100㎍/ml로 실험한 종전의 5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논에 대한 48% 및 51% 증가에 비하여 10㎍/ml로 실험했을때 115%와 48%로 나타났다. 6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리딘에 대한 유두근력과 우심방력의 증가율은 30㎍/ml로 실험했을 때 106%와 50%이었는데 반해 3배인 100㎍/ml로 실험한 5-(4-피리디닐)-2(1H) 피리디논에 대해서는 48%와 51%이었다.
상응하는 종전의 6-데스-(저급알킬)화합물이 강심제로서가 아니라 중간체로만이 나타나는 Q가 카르복시인 구조식 I의 강심작용 화합물의 예로서, 기니 돼지 아트리아의 유사한 실험을 하고 유두근실험으로 100㎍/ml에서 44%와 69%, 30㎍/ml에서 36%와 27%의 유두근력과 우심방력의 증가율을 나타내는 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니토틴산이었다.
상기 마취시킨 개 실험법으로 실험했을때, 단일 거환 주사로서 0.01, 0.03, 0.10, 0.30, 1.0 및 3.0mg/kg을 정맥에 투여했을 때 구조식 I의 화합물들은 심박도수와 혈압에 있어서 낮거나 최소한의 변화(25%이하)로 심장수축도 또한 심장 수축력에 25% 이상의 증가를 가져왔다. 0.03mg/kg과 0.10mg/kg으로 같은 방법에 의해서 실험할 때 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴에 대한 심장수축도의 증가율은 49.5%와 87.5%로 나타났는데 이는 약 100배의 양인 3mg/kg과 10mg/kg으로 실험했을 때 대응하는 종전의 6-데스메틸 화합물에 대해서 44%와 78%와 비슷하거나 또는 0.3mg/kg과 1.0mg/kg인 10배로 실험했을 때 종전 암리논에 대한 24.67±3.15%와 70.63±7.85%와 비슷하다. 마찬가지로, 0.03mg/kg과 0.10mg/kg의 양으로 상기 방법대로 실험했을 때 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴에 대한 심장수축력의 증가율은 68.5%와 135%로 나타났는데 이는 100배인 3mg/kg과 10mg/kg으로 실험했을때 대응하는 종전 6-데스메틸 화합물에 대한 44% 및 78%와 비슷하다.
본 발명의 범위내에 심장수축성을 증가시키는 조성물을 포함하는데 이조성물은 약리적으로 수용할 수 있는 운반체와 그의 활성성분으로서 강심작용이 있는 구조식 I의 1-R1-3-Q-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논 또는 약리학적으로 수용할 수 있는 산부가염 또는 그의 양이온 염으로 구성되어 있다. 또한 본 발명의 범위내에는 구조식 I의 상기 1-R1-3-Q-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논 또는 약리학적으로 수용할 수 있는 산부가염 또는 그의 양이온 염으로 구성되어있다. 또한 본 발명의 범위내에는 구조식 I의 상기 1-R1-3-Q-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논 또는 약리적으로 수용할 수 있는 산부가 또는 그의 양이온염 유효량의 투여를 요하는 환자에 있어서 심장수축성을 증가시키는 방법을 포함한다. 치료상에 있어서 상기 화합물 또는 그의 염은 보통 여러형태로 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
경구투여를 위한 고체 조성물은 압축된 정제, 환제, 분말과 소립자로 만들 수 있다. 이러한 고체조성물에서 적어도 한가지의 활성 화합물을 전분, 탄산칼슘, 자당 또는 락토스와 같은 적어도 한가지의 불활성 희석제와 혼합된다. 이 조성물들은 또한 불활성희석제 (예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석등과 같은 윤활제)외에 부가물질을 포함할 수도 있다.
경구투여를 위한 액체 조성물은 약리적으로 수용할 수 있는 유제, 용액, 현탁액, 시럽과 물 및 액체 파라핀과 같이 본 기술에서 보통 사용되는 불활성희석제를 함유하는 엘릭시르로만들 수 있다. 불활성 희석제말고도 이러한 조성물들은 습윤 및 현탁제와 같은 보조제와 감미제, 향미료, 향료 및 방부제등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라서, 또한 경구투여를 위한 조성물은 희석제 또는 부형제를 첨가하거나 또는 하지 않고 상기 활성성분을 함유하는 젤라틴 같은 흡수성물질의 캡슐로 만들 수 있다.
비경구 투여를 위하여 본 발명에 따른 제조는 살균용액, 수용성 유기용액과 유기용액, 현탁액과 유제로할 수 있다. 유기용매 또는 현탁매개물의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸레글리콜, 올리브유 같은 야채유와 올레산 에틸 같은 주사할 수 있는 유기에스테르이다. 이 조성물들은 또한, 안정제, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
이 조성물들은 박테리아 보유 여과기를 통한 여과, 조성물내에 살균제 투입, 방사 또는 가열에 의하여 살균된다. 이 조성물들은 또한, 살균된 물 또는 약간의 다른 살균된 주사매개물에 사용하기 전에 즉시 용해시킬 수 있는 살균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
상기 조성물내에 활성성분의 비율과 심장수축성을 증가시키는 방법은 다양해서 적당한 복용량이 얻어진다. 특정환자에게 투여되는 복욕량은 기준에 따라 이용되는 의사의 진단에 따라 다르다. 즉 투여경로, 치료기간 환자의 조건과 체구, 활성성분의 능력과 환자의 반응, 활성성분의 유효복용량은 의사가 고려하는 모든 기준과 환자에 대한 가장좋은 진단에 의해서 결정될 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 더 예증할 것이다.
A. 1-R1-1, 2-디하이드로-6-(저급알킬)-2-옥소-5-PY-니코티노니트릴
A-1. 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴 [1,6-디하이드로-2-메틸-6-옥소-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴이라고도 함].
디메틸포름아마이드 400cc에 α-시아노아세트아마이드 11g과 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐메틸 캐톤 23g을 함유하는 혼합액에 교반과 동시 나트륨 메톡사이드 14g을 첨가하고 그결과 형성된 반응혼합물을 온화한 환류하에서 기름 중탕에서 1시간 동안 가열하였다.
TLC분석에 의하여 회전 증발기에서 약 800cc로 진공에서 농축된 반응혼합물에 출발물질이 없음을 밝혀냈다. 농축액을 아세토 니트릴 약 160cc로 처리하고 그 결과 형성된 혼합물을 균일할때까지 가열되는 회전 증발기에서 교반한 다음 냉각하였다. 결정질 생성물을 수집하여 아세토니트릴과 에테르로 연속 헹구고 55℃에서 밤새동안 건조시켜 황갈색 결정질 생성물, 즉, 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노티트릴나트륨염 28g을 얻었으며 시아노가 존재한다는 것은 IR분석에 의해서 확인되었다. 상기 나트륨염 8g을 뜨거운 물 75cc에 용해시키고, 탈색된 숯으로 처리한 수용성 용액을 여과시키고 여액을 다시 탈색된 숯으로 처리하여 여과시키고 여액을 6N-염산을 몇방울씩 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 산성 혼합액을 에탄올로 희석시켜 냉각시켰다. 결졍질 생성물을 수집하여 건조시킨 다음 디메틸 포름아마이드 -물로부터 재결정화시켜 건조하여 융점이 300℃ 이상인 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴 3.75g을 제조하였다.
1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴의 산부가염은, 수용성 메탄올 약 40ml에 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴 2g을 혼합시킨 혼합액에 메탄술폰산, 진한 황산, 진한 인산등과 같은 적당한 산을 첨가하고, 혼합물을 일부 증발시킨 후 냉각시키고 디메탄술폰산염, 황산염, 인산염등과 같은 침전된 염을 수집함으로서 편리하게 제조된다. 또한, 산부가염은 물에1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴과 수용성 용액 형태로 모노락트산 또는 모노염산염을 각각 제조하기 위해서 락트산 또는 염산등과 같은 적당한 산의 동몰량을 교반과 동시에 첨가하여 수용성 용액으로 편리하게 제조된다.
A-2. 6-에틸-1, 2-디하이드로-2-옥소-5-PY-니코티노니트릴
융점이 300℃ 이상이고 2-에틸-1, 6-디하이드로-6-옥소-[3, 4´-바이피리딘]-5-카르보니트릴이라고도 불리는 이 화합물 11.6g은, 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸케톤 20g, α-시아노아세트아마이드 8.4g, 나트륨 메톡사이드 16.2g과 디메틸 아세트아마이드(디메틸포름아마이드 대신에 용매로서) 250cc를 이용하여 실시예 A-1에서 기술한 공정에 따라 제조되었다.
A-3. 1, 2-디하이드로-2-옥소-6-n-프로필-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴
융점이 232-234℃이며, 1, 6-디하이드로-6-옥소-2-n-프로필-[3,4´-바이피리딘]-5-카르보니트릴이라고도 불리는 이 화합물 9.9g은, 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-프로필 케톤 85g, α-시아노 아세트아마이드 36.5g, 나트륨메톡사이드 50g과 디메틸아세트아마이드 800cc를 이용하여 실시예 A-1에서 기술한 공정에 따라 제조되었다.
A-4. 1, 2-디하이드로-1, 6-디메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)티코티노니트릴
융점이 245-248℃이며, 1, 6-디하이드로-1, 2-디메틸-6-옥소-(3, 4´-바이피리딘)-5-카르보니트릴이라고도 불리는 이 화합물 32.3g은, 1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤 42.5g, N-메틸-α-시아노아세트아마이드 23.5g, 나트륨메톡사이드 6.7g, 메탄올 400ml를 이용하여 2시간동안 환류시켜 실시예 A-1에서 설명한 공정에 따라 제조되었다.
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 에틸케톤 대신에 적당한 1-PY--2-(디메틸아미노)에테닐저급알킬 케톤(Ⅲ)동물랴과 N-R1-α-시아노아세트아마이드를 이용하여 실시예 A-2에 설명한 공정에 따라서, 실시예 A-5부터 A-21의 대응하는 1-R1-1, 2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-R-니코티노니트릴을 제조할 수 있다.
A-5. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(3-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤과 α-시아노아세트 아마이드를 이용함.
A-6. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(2-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(2-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 메틸 케톤과 α-시아노 아세트 아마이드를 이용함.
A-7. 1,2-디하이드로-6-이소프로필-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)-에테닐 이소프로필 케톤과 α-시아노 아세트 아마이드를 이용함.
A-8. 6-n-부틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노)에테닐 n-부틸 케톤과 α-시아노 아세트 아마이드를 이용함.
A-9. 1,2-디하이드로-6-이소부틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 이소부틸 케톤과 α-시아노 아세트 아마이드를 이용함.
A-10. 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)-6-3차-부틸 니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 3차-부틸 케톤과 α-시아노 아세트 아마이드를 이용함.
A-11. 1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-펜틸-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 n-펜틸 케톤과 α-시아노 아세트 아마이드를 이용함.
A-12. 6-에틸-1.2-디하이드로-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴
1-(2-메틸-4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 에틸 케톤과 α-시아노 아세트 아마이드를 이용함.
A-13. 1,2-디하이드로-6-메틸-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴
1-(5-메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 메틸 케톤과 α-시아노아세트 아마이드를 이용함.
A-14. 6-에틸-5-(5-에틸-2-피리디닐)-1,2-디하이드로-2-옥소니코니토니트릴
1-(5-에틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 메틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
A-15. 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코티노니트릴
1-(3-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 에틸 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
A-16. 1,2-디하이드로-5-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-6-메틸-2-옥소니코티노니트릴
1-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 메틸 케톤과 α-시아노 아세트 아마이드를 이용함.
A-17. 1,2-디하이드로-6-이소프로필-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-옥소-니코티노니트릴
1-(6-메틸-2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 이소프로필 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
A-18. 1,2-디하이드로-6-n-헥산-2-옥소-5-(2-피리디닐) 니코티노니트릴
1-(2-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 n-헥실 케톤과 α-시아노아세트아마이드를 이용함.
A-19. 6-에틸-1,2-디하이드로-1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 에틸 케톤과 N-(2-히드록시에틸)-α-시아노아세트아마이드를 이용함.
A-20. 1-에틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴
1-(4-피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 메틸 케톤과 N-에틸-α-시아노아세트아마이드를 이용함.
A-21. 1,6-디에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴
1-(4-(피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 에틸 케톤과 N-에틸-α-시아노아세트아마이드를 이용함.
B. 1-R1-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논
B-1. 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 (2-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온 이라고 불리움).
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴 5.3g과 85% 황산 30cc의 혼합물을 약 195℃로 가열하고 24시간동안 온화하게 환류하여 냉각시킨 다음 얼음에 첨가했다. 수용성 혼합물을 진한 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의하여 pH 8로 만들었다. 그결과 형성된 침전물(생성물과 Na2SO4)을 클로로포름으로 처리하고 클로로포름 용액을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 클로로포름을 제거하고 그결과 형성된 결정질 잔류물을 메틸렌 디클로라이드 에테르로 부터 재결정화시켜 75℃에서 4시간동안 건조시켜 융점이 287-288℃인 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 4.1g을 얻었다.
6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논의 산부가염은, 메탄술폰산, 진한 황산, 진한 인산등과 같은 적당한 산을 pH 약 2-3으로 하여 수용성 메탄올 약 100ml에 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 5g을 혼합시킨 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 일부 증발시킨 후 냉각하여 디메탄술폰산염, 황산염, 인산염 등과 같은 침전된 염을 수집하여 편리하게 제조되었다. 또한 산부가염은, 모노락트산염 또는 모노하이드로 클로라이드염을 수용성 용액 형태로 제조하기 위해서 락트산 또는 염산과 같은 적당한 산과 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논의 동몰량을 교반과 동시 물에 첨가함으로서 수용성 용액 형태로 편리하게 제조된다.
B-2. 6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논(2-에틸-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온 이라고도 함).
6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴 98g과 진한 황산 50ml를 함유하는 혼합물을 200℃에서 교반과 동시 24시간동안 가열하고 약 40℃로 냉각한다음 얼음물 200ml에 첨가하였다. 수용성 용액을 진한 수산화암모늄으로 염기화시키고 분리된 고체를 수집하여 이소프로필 알콜(70ml)로 부터 재결정화하여 60℃, 진공에서 건조하여 융점이 226-228℃인 6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 3g을 얻었다. 여액을 약 20ml로 농축하여 융점이 225-227℃인 두번째 생성물 0.4g을 얻었다.
B-3. 6-n-프로필-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논
융점이 179-180℃이며 2-(n-프로필)-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온 이라고도 불리는 이 화합물 3.4g은, 1,2-디하이드로-6-n-프로필-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴 10g, 85%황산 42.5cc를 이용하고 메틸렌 디클로라이드-에테르로 부터 재결정화하여 실시예 B-2에 설명한 공정에 따라 제조되었다.
6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴 대신에 대응하는 1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-PY-6-(저급알킬) 니코티노니트릴 동몰량을 이용하여 실시예 B-2에 설명된 공정에 따라 실시예 B-4부터 B-21의 1-R1-5-PY-6-(저급알킬)-2(1H)-피리디논을 제조할 수 있다.
B-4. 6-메틸-5-(3-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-5. 6-이소프로필-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-6. 6-n-부틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-7. 6-이소부틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-8. 5-(4-피리디닐)-6-3차-부틸-2(1H)-피리디논.
B-9. 6-n-펜틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-10. 6-에틸-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-11. 6-에틸-5-(3-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-12. 1,6-디메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-13. 6-에틸-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-14. 1-에틸-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-15. 1,6-디에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-16. 6-메틸-5-(2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-17. 6-메틸-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-18. 6-에틸-5-(5-에틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-19. 6-메틸-5-(4,6-디메틸)-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-20. 6-이소프로필-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
B-21. 6-n-헥실-5-(2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C. 1-R1-3-할로-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논.
C-1. 3-브로모-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논 (5-브로모-2-메틸-[3,4'-피리딘]-6(1H)-온 이라고도 함).
65℃로 가열된 아세트산 1ℓ에 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논 80g을 용해시킨 교반된 용액에 아세트산 50cc에 브롬 69g을 용해시킨 용액을 25분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 더 교반하여 실온으로 냉각시키고 여과하여 결정질 침전물을 수집하였다. 침전물을 건조시키고 물 1500cc로 현탁시켰다. 잘교반된 현탁액에 28% 수산화암모늄 25cc를 몇방울씩 첨가하였으며 이때 흰 크림형태의 침전물이 분리되었다. 고체를 수집하여 90℃, 진공에서 건조시켜 융점이 252-254℃인 3-브로모-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 101g을 얻었다. 시료 15g을 뜨거운 아세트산 200cc에 용해시켜 여과했다. 여액을 진공에서 농축시키고 메탄올로 희석시키고 그 결과 형성된 흰색 결정질 침전물을 수집하여 100℃ 및 진공에서 16시간 건조시켜 융점이 252-254℃인 상기 생성물 9.8g을 얻었다.
3-브로모-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논의 산부가염은, 수용성 메탄올 약 100㎖에 3-브로모-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 5g을 혼합시킨 혼합액에 메탄술폰산, 진한황산, 진한인산 등과 같은 적당한 산을, pH 약 2-3으로, 첨가하고, 혼합액을 일부 증발시킨 후 냉각하고 디메탄 술폰산염, 황산염, 인산염등과 같은 침전된 염을 수집하여 편리하게 제조된다. 또한 산부가염은, 모노락트산염 또는 모노 하이드로클로라이드염을 수용액 형태로 제조하기 위해서 락트산 또는 염산등과 같은 적당한 산과 3-브로모-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 각각 동몰량을 교반과 동시 물에 첨가하여 수용성 용액형태로 편리하게 제조된다.
C-2. 3-클로로-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논. (5-클로로-2-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온 이라고도 함).
6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디는 18.6g과 수증기 수증기 중탕에서 가열된 아세트산 200㎖를 함유하는 혼합액은 4시간동안 염소를 불어넣어 처리되었다. 반응 혼합액을 실온으로 냉각시킨 후에 고체를 수집하여 에테르로 세척한다음 건조시킨다. 고체를 물에 용해시키고 수용성 용액을 2N짜리 수산화 칼륨 수용액으로 중성화시키고 그 혼합액을 냉각시킨다. 분리된 고체를 수집하여 물로 세정하고 건조시켜 에탄올로 부터 재결정화하여 3-클로로-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논을 제조한다.
6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 대신에 대응하는 1-R1-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논과 브롬 또는 염소의 동몰량을 이용하여 실시예 C-1 또는 C-2에 설명한 공정에 따라, 실시에 C-3부터 C-22의 1-R1-3-브로모(또는 클로로)-6-(저급알킬)-5-PY-2(1H)-피리디논을 제조할 수 있다.
C-3. 3-클로로-6-에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-4. 3-클로로-6-메틸-5-(3-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-5. 3-클로로-6-n-프로필-5-(4-피리디닐-2(1H)-피리디논.
C-6. 3-브로모-6-이소프로필-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-7. 3-브로모-6-n-부틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-8. 3-클로로-6-이소부틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-9. 3-브로모-5-(4-피리디닐)-6-3차-부틸-2(1H)-피리디논.
C-10. 3-클로로-6-n-펜틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-11. 3-브로모-6-에틸-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-12. 3-클로로-6-에틸-5-(3-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-13. 3-클로로-1,6-디메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-14. 3-클로로-6-에틸-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-15. 3-클로로-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-16. 3-브로모-1,6-디에틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-17. 3-브로모-6-메틸-5-(2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-18. 3-브로모-6-메틸-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-19. 3-브로모-6-에틸-5-(5-에틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-20. 3-클로로-6-메틸-5-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-21. 3-브로모-6-이소프로필-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2(1H)-피리디논.
C-22. 3-클로로-6-n-헥실-5-(2-피리디닐)-2(1H)-피리디논
D. 1-R1-1,2-디하이드로-6-(저급알킬)-2-옥소-5-PY-니코틴산
D-1. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코틴산
(1,6-디하이드로-2-메틸-6-옥소-[3,4'-바이피리딘]-5-카르복실산이라고도 함).
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴 30g을 물 220cc와 진한 황산 145cc를 함유하는 뜨거운 용액에 교반과 동시 첨가하였다. 반응 혼합액을 7시간동안 약 122℃에서 환류시킨 다음 실온에서 1주일에 걸쳐 정치시켰다. 다시 물로 희석하고 얼음 중탕에서 냉각하고 수산화 암모늄으로 교반하면서 처리하여 중성화시켰다. 그 결과 형성된 결정질 침전물을 수집하고 물 100cc로 3번, 아세톤으로 여러번 그리고 물로 연속 헹구어 80℃에서 건조시켰다. 결정질 물질을 클로로 포름 200cc와 메탄올 200cc로 30분 동안 슬러리로 만든다음 그 혼합액을 진공에서 150cc로 되게 농축시켰다. 결정질 생성물을 수집하여 P2O5로 95℃에서 건조시켜 생성물 약 24을 얻었다. 생성물 10g을 초기비점의 물 200cc로 가열하여 혼합물을 냉각하고 고체를 수집하여 80℃에서 건조시켜 융점이 260℃ 이상인 1,2-디하이드로-6-메틸-2-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코틴산 9g을 얻었다.
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴 대신에 대응하는 1-R1-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-PY-6-(저급알킬)니코티노니트릴 동몰량을 이용하여 실시예 D-1에 설명한 공정에 따라, 실시예 D-2부터 D-21의 1-R1-1,2-디하이드로-2-옥소-5-옥소-5-PY-6-(저급알킬) 니코틴산을 제조할 수 있다.
D-2. 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코틴산.
D-3. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코틴산.
D-4. 1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-프로필-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-5. 1,2-디하이드로-2-옥소-6-이소프로필-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-6. 6-n-부틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-7. 1,2-디하이드로-6-이소부틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-8. 1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐)-6-3차-부틸니코틴산.
D-9. 1,2-디하이드로-2-옥소-6-n-펜틸-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-10. 6-에틸-1,2-디하이드로-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2-옥소니코틴산.
D-11. 6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코틴산.
D-12. 1,2-디하이드로-1,6-디메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-13. 6-에틸-1,2-디하이드로-1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-14. 1-에틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-15. 1,6-디에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴산.
D-16. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(2-피리디닐) 니코틴산.
D-17. 1,2-디하이드로-6-메틸-5-(5-메틸-2-피리디닐)-2-옥소니코틴산.
D-18. 6-에틸-5-(5-에틸-2-피리디닐)-1,2-디하이드로-2-옥소니코틴산.
D-19. 1,2-디하이드로-6-메틸-5-(4,6-디메틸-2-피리디닐)-2-옥소니코틴산.
D-20. 1,2-디하이드로-6-이소프로필-5-(6-메틸-2-피리디닐)-2-옥소니코틴산.
D-21. 1,2-디하이드로-6-n-헥실-2-옥소-5-(2-피리디닐) 니코틴산.
상기 실시예에 D-1의 화합물, 즉 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴산을 실시예 B-1에 기술된 공정(1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴의 처리공정)에 따라 24시간 동안 온화하게 환류하고, 산출된 여액을 처리하여 결과 생성된 결정성 잔류물을 회수하면, 실시예 B-1의 것과 동일한 화합물, 즉 6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논을 얻는다.

Claims (1)

  1. Q가 시아노 또는 카르복시인 구조식(I)의 화합물을 수용성 무기산과 함께 가열시킴을 특징으로 하는 Q가 수소인 구조식(I)의 2(1H)-피리디논 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00002
    여기서, R1은 수소, 저급알킬 또는 저급히드록시알킬이고, R은 저급알킬이고, PY는 4-, 3-또는 2-피리디닐 또는 1 또는 2개의 저급알킬 치환체를 갖는 4-, 3-또는 2-피리디닐임.
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