FI65061B - 2(1h)-pyridinonderivat anvaendbara saosom mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt aktiva pyridinderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma - Google Patents

Description

1 65061

Terapeuttisesti aktiivisten pyridiinijohdannaisten valmistuksessa välituotteina käyttökelpoisia 2(1 H)-pyridinoni-johdannaisia ja menetelmä näiden valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 762919.

Keksintö koskee 2(1H)-pyridinonijohdannaisia, joiden kaava on 10 ΡΥ^^'^γ'0

! 1 1 (U

R

15 jossa PY on 4- tai 3- tai 2-pyridinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyylillä, R on vety, alempi alkyyli tai alempi hydroksialkyyli ja Q on nitro, karbamyyli tai halogeeni, ja niiden happoadditio-suoloja.

20 Kaavan I mukaiset 2(1H)-pyridinonijohdannaiset ja niiden happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa FI-patenttihakemuksessa 762 919 kuvattuja, sydänlääkkeinä käytettäviä pyridiinijohdannaisia, joiden kaava on 25 PY'-v^W'0' I I (I1’

R

30 jossa PY ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q' on amino, alempi alkyyliamino tai di(alempi alkyyli)-amino, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjä happoadditiosuoloja.

Keksintö koskee myös menetelmää 2(1H)-pyridinonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 35 2 65061 PV γ*γ ί[ ^ (Ia)

Sr° 5 jossa PY tarkoittaa samaa kuin edellä. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on

.CHO

PY-C^ (III) '^chnr1r2 10 jossa PY tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ ja R2 tarkoittavat alempaa alkyyliä, saatetaan reagoimaan maloniamidin kanssa, jonka kaava on CH2(CONH2)2· GB-patenttijulkaisussa 1 332 318 on kuvattu välituotteina 1,2-dihydro-2-okso-6-(4- tai 3-pyridinyyli)-nikoti-15 nonitriili, 6-(4- tai 3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni ja 6-(4- tai 3-pyridinyyli)-2-pyridiiniamiini. US-patentti-julkaisussa 3 838 156 on kuvattu välituotteina 1,2-dihydro-2-okso-6-Q'"-nikotiinihappoja, joissa Q"' on 4(tai 3)-py-ridinyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella 20 alemmalla alkyylillä. JP-patenttijulkaisussa 20 295/67 ilmoitetaan 1-(x'-amino-2'-pyridinyyli)-2-pyridinoneilla olevan analgeettinen ja tulehduksenvastainen vaikutus. Erityisesti mainitaan 1 - (5'-amino-2 '-pyridinyyli)-2-pyridinoni. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Q on nitro tai 25 karbamyyli, voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Q on amino, ja kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q on halogeeni, ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Q on alempi alkyyliamino tai di-30 (alempi alkyyli)amino.

Keksinnön mukaisten välituotteiden valmistusta ja niiden käyttöä valmistettaessa kaavan II mukaisia yhdisteitä kuvataan seuraavassa jäljempänä olevaan reaktiokaavioon viitaten.

3 65061

Kaavan Ia mukainen 2 (1H)-pyridinoni johdannainen valmistetaan keksinnön mukaisesti saattamalla <*-ΡΥ- β - (R^I^N) -akroleiini (III) , jossa ja tarkoittavat edullisesti metyyliä tai etyyliä, reagoimaan maloniamidin kanssa. Saat-5 tamalla keksinnön mukainen 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotii-niamidi (Ia) reagoimaan sellaisen reagenssin kanssa, joka muuttaa karbamyylin aminoksi saadaan 3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinoni (II).

Keksinnön mukaisia välituotteita voidaan myös valmis-10 taa saattamalla joko ot-ργ-β-(r1r2n)-akroleiini (III) tai PY-malonialdehydi (III') reagoimaan ct-syanoasetamidin kanssa, jolloin saadaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotino-nitriiliä (IV), jolle suoritetaan osittainen hydrolyysi, jolloin saadaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiiniamidi 15 (Ia).

Keksinnön mukaisia välituotteita saadaan myös kuumentamalla ensin 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihappoa (V) väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen kanssa. Pelkistämällä saatu keksinnön mukainen 3-nitro-5-PY-2(1H)-20 pyridinoni (Ie) saadaan kaavan II mukainen 3-amino-5-PY- 2- (1H)pyridinoni, jossa R on vety, tai saattamalla 3-nitro- 5-PY-2(1 H)-pyridinoni (Ie) reagoimaan kaavan R'-An-mukaisen alkylointiaineen kanssa saadaan keksinnön mukainen 1-R'- 3- nitro-5-PY-2(1H)-pyridinoni (Id), joka voidaan pelkistää 25 kaavan II mukaiseksi 1-R'-3-amino-5-PY-2-(1H)-pyridinoniksi, jolloin R' on alempi alkyyli tai alempi hydroksialkyyli ja An on vahvan epäorgaanisen hapon tai orgaanisen sulfoniha-pon anioni. Vaihtoehtoisesti alkylointivaihe voidaan suorittaa mille tahansa kaavan I, IV tai V mukaiselle yhdisteel-30 le, jossa R on vety, niin että saadaan yhdiste jossa R on R' .

Edellä selostettuja menetelmiä on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa, josta myös ilmenee 1,2-dihydro-2-okso- 5-PY-nikotinonitriilin IV muuttaminen 1,2-dihydro-2-okso-35 5-PY-nikotiinihapoksi (V) suorittamalla hydrolyysi rikkihapon vesiliuoksella: 4 6 50 61

sCWO / CHO

PY-CH PY-C

xCIIO n^CHNRiR2 7' / t NC-CH2CONH2 NC-CH2aDNH2 CH2(CONH2)2 PY PY ^Xc°Nh2

jj I Cone. H2S04 J

| v R,-An y! i

h N X R

IV IV la

aq. H2SC>4 R=R' Br2 + OH

pYN^^/^^<:00H PY *7^^nh2 o ^XlK^ ^ 0

I I

R R

v 11 / /\ h2 / Väk. Η250^ / H 2 Väk. HN03 / V / ΡΥ\</^ν\/'Ν°2/ ργχ^Ν02

I", R=H

XtK^^^O R' -An ^ Xi4-^ ^--0

I I

R R'

Ic Id 5 65061

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on nitro (le) voidaan valmistaa myös siten, että 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriiliä (IV) keitetään palautusjäähdyttäen rikkihapon vesiliuoksen kanssa niin, että saadaan 1,2-dihydro-5 2-okso-5-PY-nikotiinihappo (V), jota sen jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen liuoksessa (ilman eristämistä), jolloin saadaan yhdiste VI kuumentamalla kaavan VI mukaista yhdistettä väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen kanssa saadaan yhdiste Ie.

10 Edelleen eräässä menetelmässä, jolla voidaan valmis taa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Q on halogeeni (If), kuumennetaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitrii-liä (IV) tai 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihappoa (V) epäorgaanisen hapon vesiliuoksen, edullisesti rikkihapon 15 vesiliuoksen kanssa, jolloin saadaan 5-PY-2(1H)-pyridinoni (VI) yhdisteen IV hydrolysoituessa tai yhdisteen V dekar-boksyloituessa, ja sitten yhdiste VI saatetaan reagoimaan halogeenin, edullisesti bromin tai kloorin kanssa.

Tätä menetelmää kuvataan seuraavassa reaktiokaavios- 20 sa: py^^w^cooh PY^/^ j vesip. H2SQ4^ ^

25 | R

R

VI

V

30 ^

35 A

If 6 65061

Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa tässä alkyyliradi-kaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia ja jotka voivat olla joko suoraketjuisia tai haarautuneita, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli- sek.-butyyli, 5 tert.-butyyli, isobutyyli, n-amyyli ja n-heksyyli.

Termi "alempi hydroksialkyyli" tarkoittaa 2-6 hiili-atomia sisältäviä hydroksialkyyliradikaaleja, joiden hyd-roksyyliryhmä ja vapaa valenssisidos (eli yhdistävä sidos) ovat eri hiiliatomeissa, esim. 2-hydroksietyyli, 2-hydrok-10 si-propyyli, 3-hydroksipropyyli, 2-hgdroksi-2-metyylipro-pyyli, 2-hydroksi-1,1-dimetyylietyyli, 4-hydroksibutyyli, 5-hydroksiamyyli ja 6-hydroksiheksyyli.

Esimerkkejä 4-, 3- ja 2-pyridinyyliryhmistä, jotka on substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyylillä 15 ovat 2-metyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli, 3-metyyli-4-pyridinyyli, 2-metyyli-3-pyridinyyli, 6-metyy- li-3-pyridinyyli (vaihtoehtoiselta nimeltään 2-metyyli-5-pyridinyyli), 4-metyyli-2-pyridinyyli, 6-metyyli-2-pyridi-nyyli, 2,3-dimetyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dimetyyli-4-pyri-20 dinyyli, 4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli, 2-etyyli-4-pyridi-nyyli, 2-isopropyyli-4-pyridinyyli, 2-n-butyyli-4-pyridi-nyyli, 2-n-heksyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dietyyli-4-pyridi-nyyli, 2,6-dietyyli-3-pyridinyyli, 2,6-di-isopropyyli-4-pyridinyyli ja 2,6-di-n-heksyyli-4-pyridinyyli.

25 Kaavan I mukaisen yhdisteiden, molekyylirakenteet varmistettiin infrapuna-, ultravioletti-, ydinmagneetti-sen resonanssi- ja massaspektrien avulla sekä kromatografisesta ja vertaamalla toisiinsa laskemalla ja alkuaine-analyysillä saatuja arvoja. Keksinnön mukaisten yhdistei-30 den valmistusta kuvataan seuraavassa yleisesti:

Keksinnön mukainen menetelmä 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiiniamidin (Ia) valmistamiseksi saattamalla «i-PY-/^(R^R^N) akroleiini (II) reagoimaan maloniamidin kanssa 7 65061 suoritetaan edullisesti sekoittamalla reagoivat aineet keskenään sopivassa liuottimessa emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa käyttämällä liuottimena alempaa alkanolia, edullisesti metanolia tai 5 etanolia, ja emäksisenä kondensointiaineena alkalialempi-alkoksidia, edullisesti natriummetoksidia tai natriumetok-sidia. Käytännössä reaktio suoritetaan edullisesti palautus jäähdyttäen metanolissa käyttäen natriummetoksidia. Muita emäksisiä kondensointiaineita ovat esim. natriumhydridi, 10 litiumdietyyliamidi ja litiumdi-isopropyyliamidi aprootti-sessa liuottimessa kuten esim. tetrahydrofuraanissa, aseto-nitriilissä eetterissä bentseenissä tai dioksaanissa.

Lähtöaineina käytettävät ot-ργ- β-(R^R^N) akroleiinit (III) ovat yleisesti tunnettuja ja valmistettavissa tavan-15 omaisilla menetelmillä. Yhdiste III voidaan valmistaa esim. saattamalla t*-PY-etikkahappo reagoimaan reaktiotuotteen kanssa, joka on saatu dimetyylifromamidin reagoidessa fos-forioksihalogenidin, edullisesti oksikloridin tai oksibro-midin kanssa. Dimetyyliformamidin ja fosforioksihalogenidin 20 välinen reaktio on edullista suorittaa alle 10°C:ssa, ja kun näin saatua reaktiotuotetta kuumennetaan -PY-etikka-hapon kanssa noin 50-80°C:ssaf saadaan yhdiste III. Käytetyt «*-PY-etikkahapot ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä; ne 25 voidaan helposti valmistaa esim. kuumentamalla vastaavaa asetyylipyridiiniä, jonka kaava on PY-COCH^ rikin ja morfo-liinin kanssa niin, että saadaan vastaava PY-tioasetomorfo-liiniamidi, josta keittämällä 12 N suolahapon kanssa palautus jäähdyttäen saadaan PY-etikkahappo. Esimerkiksi 30 <*-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-etikkhappo valmistetaan 4-ase- tyyli-3-etyylipryidiinistä 3-etyyli-4-pyridinyylitioaseto-morfolinamidin kautta ^Jain et. ai., Indian Journal of Chemistry 10 (1972) 4557. Asetyylipyridiinit, so. PY-COCH^, ovat myös yleisesti tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan 35 valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. vastaavista 8 65061 syaanipyridiineistä, so. PY-CN, Reilly Tar & Chem. Corp., GB-patenttijulkaisu no. 920 303; Case et ai., J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 5842.7 ·

Toisessa menetelmässä ot-PY- β - (R^R2N) -akroleiini (III) 5 saatetaan reagoimaan c*-syaaniasetamidin kanssa, jolloin saadaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinotriili (IV). Reaktio on on edullista suorittaa sekoittamalla reagoivat aineet sopivassa liuottimessa emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa. On edullista käyttää liuottimena alempaa alkano-10 lia, edullisesti metanolia tai etanolia, ja emäksisenä kondensointiaineena alkalialempialkoksidia, edullisesti natriummetoksidia tai natriumetoksidia, vastaavasti. Käytännössä reaktio suoritetaan edullisesti palautusjäähdytetyssä metanolissa käyttämällä natriummetoksidia. Muita 15 emäksisiä kondensointiaineita ovat esim. natriumhydridi, litiumdietyyliamidi ja litiumdi-isopropyyliamidi aprootti-sessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, asetoni-triilissä, eetterissä, bentseenissä tai dioksaanissa.

ot-PY-malonialdehydin (lii') reaktio oo-syaaniasetami-20 din kanssa 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriilin (IV) saamiseksi suoritetaan kuumentamalla reagoivia aineita katalyyttisen kondensointiaineen, edullisesti morfoliinin tai piperidiinin ja/tai näiden asetaatin kanssa. Reaktio on edullista suorittaa palautusjäähdyttämällä bentseeni-25 liuosta, joka sisältää reagoivat aineet morfoliinin, piperidiinin, morfoliiniasetaatin, piperidiiniasetaatin tai näiden seoksen läsnäollessa, ja on edullista liittää reak-tioastiaan vedenerottaja, johon reaktiossa syntynyt vesi kerääntyy.

30 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinontriilin (IV) osit tainen hydrolyysi 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinamidin (Ia) muodostamiseksi, suoritetaan kuumetamalla yhdistettä IV väkevän rikkihapon kanssa. Vaikka reaktio on sopivinta ja edullisinta suorittaa höyryhauteella, reaktio voidaan 35 suorittaa noin 25-135°C;n lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti 9 65061 yhdisteen IV muuttaminen yhdisteeksi Ia voidaan suorittaa kuumentamalla yhdistettä IV noin 1-5 tuntia polyfosfori-hapon kanssa noin 100-175°C:ssa.

1.2- dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriilin (IV) 5 hydrolysointi 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihapon (V) saamiseksi, on edullista suorittaa kuumentamalla yhdistettä IV höyryhauteella epäorgaanisen hapon vesiliuoksen, edullisesti 50 % rikkihapon kanssa.

1.2- dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihapon (V) muuttami-10 nen 3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinoksi (Ie) suoritetaan kuumentamalla yhdistettä V väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen kanssa. Reagoiva aineita kuumennetaan noin 60-100°C:ssa, edullisesti noin 70-90°C:ssa. Vaikka voisi olettaa, että nikotiinihappo (V) dekarboksyloituu ensin 15 niin, että syntyy vastaava 3-substituoimaton-5-PY-2(1H)-pyridinoni, joka sitten nitrautuu 3-asemastaan, on huomattava, kuten edellä osoitettiin, että vastaavan nikotinoni-triilin (IV) kuumentaminen pelkän väkevän rikkihapon kanssa johtaa osittaiseen hydrolyysiin, jolloin saadaan vastaava 20 nikotiiniamidi (Ia).

Vaihtoehtoisesti 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonit-riili (IV) voidaan helposti asteittain muuttaa 3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinoniksi (Ie) siten, että ensin yhdistettä IV kuumennetaan rikkihapon vesiliuoksessa pidempään (supra) 25 kuin on tarvis 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihapon (V) muodostumiseksi, jolloin ensin syntyy yhdiste V, joka sitten dekarboksyloituu kuumennusta jatkettaessa, ja saadaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-pyridiini, joka sitten nitrataan edellä selostetuissa olosuhteissa yhdisteen V muuntamisek-30 si yhdisteeksi Ie, eli 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-pyridiiniä kuumennetaan väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen kanssa, jolloin saadaan 3-nitro-5-PY-2(1 H)-pyridinoni (le) .

3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinonin (Ie) reaktio alemman 35 alkylointiaineen kanssa 1-R'-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinoni (Id) saamiseksi, suoritetaan yleensä siten, että saatetaan ίο 65061 yhdiste Ie reagoimaan vahvan epäorgaanisen hapon tai orgaanisen sulfonihapon alemman alkyyli- tai alemman hydroksi-alkyyliesterin kanssa, mainitun esterin kaavan ollessa R’-An, jossa An on vahvan epäorgaanisen hapon tai orgaanisen 5 sulfonihapon anioni, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti tai para-tolueenisulfonaatti (eli tosylaatti), ja R' on alempi alkyyli tai alempi hydroksialkyyli. Tämä alkylointi on edullista suorittaa käyttämällä pientä alkylointiaineylimäärää, 10 vaikka ekvimolaariset määrät antavat myös tyydyttäviä tuloksia. Kloridi, bromidi, jodidi tai tosylaatti ovat edullisia, koska tarvittavat alempialkyylihalogenidit ja -to-sylaatit ovat helposti saatavissa, ja reaktio on edullista suorittaa haponsitojan läsnäollessa. Haponsitoja on emäksi-15 nen aine ja edullisesti sellainen, joka muodostaa veteen helposti liukenevia sivutuotteita, jotka voidaan helposti erottaa reaktiotuotteesta, esim. natriumhydroksidi, natrium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumalkoksidit, kalium-koksidit ja natriumamidi. Haponsitoja sitoo halogeenivedyn 20 tai tosylaatin (eli yhdisteen HAn), joka syntyy reaktion kuluessa. Reaktio on edullista suorittaa sopivassa, reaktiolle inertissä liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, heksametyylifosforamidissa tai liuotinseok-25 sessa, kuten veden ja alemman alkanolin seoksessa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan (noin 20-25°C) ja 150°C välillä, edullisesti kuumentamalla höyryhauteessa dimetyyliformamidin ja vedettömän kaliumkarbonaatin seoksessa.

30 5-PY-2(1H)-pyridinonin (VI) reaktio halogeenin kanssa 3-halogeeni-5-PY-2(1H)-pyridinonin (If) saamiseksi on edullista suorittaa sekoittamalla reagoivat aineet sopivassa, reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti etikkahapos-sa. Reaktio on sopiva suorittaa huoneenlämpötilassa tai kor-35 keintaan 100°C:ssa. Edullista halogeeneja ovat bromi ja kloori. Voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä liuotinta, esim. dimetyyliformamidia, kloroformia tai etanolia.

11 65061

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

A. 1,2-dlhydro-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotinonitriilit A-l. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)niko-_' tinönitrlili 5 Reaktioseosta, jossa oli 35 g - (4-pyridinyyli) - /3 - dimetyyliaminoakroleiinia, 21,6 g natriummetoksidia, 500 ml metanolia ja 17 g o(-syaaniasetamidia, kuumennettiin palautus jäähdytysläpötilaan samalla sekoittaen, jolloin käynnistyi sellainen eksoterminen reaktio, joka riitti kiehuttamaan 10 reaktioseosta ilman ulkopuolelta tuotua läpöä. Sitten reak tioseosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa vielä 30 minuuttia, jolloin noin viiden minuutin palautusjäähdytyksen jälkeen erottui kiinteää ainetta. Reaktioseos jäähdytettiin ja sakka kerättiin talteen, pestiin etyylieette-15 rillä ja kuivattiin. Kun kiinteä tuote uudelleenkiteytettiin metanolista ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 13 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä natrium-suolanaan sp. >300°C. Kun emäliuosta vielä väkevöitiin, saatiin jakeina 10 g, 6,5 ja 3 g tuotetta eli kaikkiaan 20 saatiin 32,5 g mainittua natriumsuolaa, joka voidaan helposti esimerkin A-2 tavalla käsittelemällä muuntaa vastaavaksi N-H-yhdisteeksi eli l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-ni-kotinonitriiliksi.

Vaihtoehtoisesti 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli) 25 nikotinonitriili voidaan valmistaa seuraavasti:

Seosta, jossa oli 15 g (4-pyridinyyli)malonaldehydiä, 9,3 g C?(-syaaniasetamidia, 11 g morfoliinia, 13 g etikka-happoa ja 11 bentseeniä, palautusjäähdytettiin noin 24 tuntia vedenerottajan kanssa ja sen jälkeen seoksen annettiin 30 seisoa viikonlopun yli. Kun erottunut kiinteä aine erotet tiin, uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja kuivattiin vakuumissa 90Or,:ssa noin 15 tuntia, saatiin 5 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä, sp.> 300°c.

A-2. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotino- 35 nitriili

Seosta, jossa oli 93 g θ<-(3-pyridinyyli)-β-dimetyyliaminoakroleiinia , 54 g o(-syaaniasetamidia, 65 g natriummetoksidia ja 900 ml metanolia, sekoitettiin 2 tuntia palau- 65061 tusjäähdytyslämpötilassa ja sen jälkeen sen annettiin seisoa yön yli huoneen lämpötilassa. Syntynyt puolikiinteä kakku jäähdytettiin, kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin ensin isopropyylialkoholilla ja sitten etyylieette-5 rillä ja kuivattiin. Kiinteä aine (natriumsuola) liuotettiin veteen, vesiliuos neutraloitiin 6 N suolahapolla ja jäähdytettiin. Kun erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin perättäin ensin isopropyylialkoholilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, 1° saatiin 41 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotino-nitriiliä, sp. >300°C.

Edellä välituotteena käytetty 0( - (3-pyridinyyli) -A -dimetyyliaminoakroleiini valmistettiin seuraavasti: 740 ml:aan dimetyyliformamidia, jonka lämpötila pidettiin 15 alle 10°C:ssa, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 294 g fosforioksikloridia ja sekoitusta jatkettiin vielä 15 minuuttia, ja sitten lisättiin 88 g - (3-pyridinyyli) -etikkahappoa ja näin saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 20 70°C:ssa 2 tuntia ja jäähdytettiin. Sitten reaktioseok-sesta poistettiin kaikki haihtuvat aineet vakuumissa haihduttamalla ja jäännös lisättiin hitaasti seokseen, jossa oli 1,24 litraa kyllästettyä natriumkarbonaattiliuota ja 500 ml bentseeniä, samalla jäähdyttäen. Seoksen annettiin 25 seisoa yön yli ja sitten se uutettiin neljällä erällä bent-seeni-etanoliseosta, 50/50 tilavuusosina. Kun yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja liuotin haihdutettiin, saatiin 136 g - (3-pyridinyyli) - ö-di-metyyliakroleiinia sisältävää tummaa öljymäistä ainetta.

30 A-3. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nikotino- nitriili

Seosta, jossa oli 51 g o< - (2-pyridinyyli)-/3 -dimetyy-liaminoakroleiinia, 24 g -syaaniasetamidia, 31 g natrium-metoksidia ja 500 ml metanolia, sekoitettiin 4 tuntia palau-35 tusjäähdytyslämpötilassa ja sitten sen annettiin seisoa yön yli huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja suo-doksesta poistettiin haihtuvat aineet vakuumissa haihduttamalla.

. I . ) 13 65061 Jäännös laimennettiin vedellä ja jäännös neutraloitiin 6 N suolahapolla. Kun erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin perättäin vedellä, etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 18 g 5 1,2-dihydro~2-okso-5-(2-pyridinyyli) nikotinonitriiliä.

Edellä välituotteena käytetty oi-(2-pyridinyyli)-β -dimetyyl.i aminoakroleiini valmistettiin esimerkissä A-2 kuvatulla tavalla käyttämällä 50 g oi-(2-pyridinyyli)-etikkahappohvdrokloridia, 336 ml dimetyyliformamidia ja 10 80 ml fosforioksikloridia.

Esimerkin A-2 menettelyä noudattamalla mutta käyttämällä c\ -(3-pyridinyyli)- 0 -dimetyyliaminoakroleiinin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa 'K-PY-/3 -dimetyyliaminoakroleiinia saatiin esimerkkien A-4 - A-7 15 1,2-dihvdro-2-okso-5-PY-nikotinonitriilit. Esimerkeissä A-4 - A-7 välituotteina käytetyt cK~PY- /3 -dimetyyliaminoak-roleiinit valmistettiin esimerkin A-2 toisessa kappaleessa kuvatulla menetelmällä, jolla valmistettiin(3-pyridinyyli)-/3-dimetyyliaminoakroleiini, muttac*-(3-pyridinyyli)-etikka-20 hapon paikalla käytettiin molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa 0(-PY-etikkahappoa.

A-4. l,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli) nikotinonitriili

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä Of-(2-me-25 tyyli-3-pyridinyyli)- /3 -dimetyyliaminoakroleiinia, joka oli valmistettu Oi -(2-metyyli-3-pyridinyyli) etikkahaposta.

A-5. 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli) nikotinonitriili

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä^-(5-metyyli-30 3-pyridinyyli)-fb-dimetyyliaminoakroleiinia, joka oli valmistettu Oi -(5-metyyli-3-pyridinyyli)etikkahaposta.

A-6. 1,2-dlhydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli) nikotinonitriili

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä oi-(3-etyyli-35 4-pyridinyyli)-fa -dimetyyliaminoakroleiinia, joka oli valmistettu Oi -(3-etyyli-4-pyridinyyli)etikkahaposta.

65061 14 Τ'-l. 1,2-dihydro-2-okso-5- (4,6-dimetyyli-2-pyridi- nyyli)nlkotinonitriili

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä (4,6-di-metyyli-2-pyridinyyli)-β-dimetyyliaminoakroleiinia, joka 5 oli valmistettu o(-4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)etikkahaposta.

F. 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridlnyyli)nikotiinihapot 3-1. 1,2-dlhydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiini- happo

Seosta, jossa oli 227 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-py-10 ridinyyli)-nikotinonitriiliä ja 2,6 litraa rikkihapon 50 % vesiliuosta, palautusjäähdytettiin 5 tuntia ja sen jälkeen sen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa yön yli (noin 15 tuntia). Sitten reaktioseos kaadettiin 1 litraan vettä ja seos jäähdytettiin. Kun sakka kerättiin talteen, pestiin 15 perättäin vedellä, etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin yön yli vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 206 g epäpuhdasta tuotetta vaaleanpunaisena kiinteänä aineena. 40 g erä epäpuhdasta tuotetta sekoitettiin veteen ja seos neutraloitiin lisäämällä kaliumkarbonaattia. Kun kiinteä aine otettiin talteen, pestiin perättäisesti vedellä, metanolilla ja eetterillä, 20 uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja pestiin vielä perättäisesti metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 27 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridi-nyyli) nikotiinihappoa valkoisena kiinteänä aineena, sp >-300°C.

B-2. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotiinihappo 2 5

Seos, jossa oli 41 α 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridi-nyyli)-nikotinonitriiliä ja 410 ml rikkihapon 50 % vesiliuosta, kaadettiin 1,5 kg:aan jään ja veden seosta. Hapan seos neutraloitiin natriumhydroksidin 35 % vesiliuoksella ja seos 30 jäähdytettiin. Kun erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 47 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli) nikotiinihcippoa, joka käytettiin välittömästi ilman puhdistusta seuraavassa vaiheessa, joka on selostettu myöhemmin esimerkissä C-2.

15 65061 B-3. l,2-dihydro-2-okso-5(2-pyridinyyli) nikotiini- happoa

Noudattamalla esimerkin B-2 menettelyä, mutta käyttämällä 18 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli) nikotinonit-riiliä, 180 ml rikkihapon 50 % vesiliuosta ja 4 tunnin palau-5 tusjäähdytysaikaa, saatiin 14 g otsikon tuotetta.

Ksimerkin B-2 menettelyä noudattamalla, mutta käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5(3-pyridinyyli)-nikotinonitriilin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää 1,2-dihydro-2-okso- 5-PY-nikotinonitriiliä, saatiin vastaavat esimerkkien B-4-10 B-7 l,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinih&pot.

B-4. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli) nlkotiinlhappo

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä.

15 B-5. 1,2-dihydrO-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli) nikotiinlhappo

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä.

B-6. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli) 20 nlkotiinihappo

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5(3-etyyli-4-pyridinyyli)— nikotinonitriiliä.

B-7. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)- nikotiinihappo 25 Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro- 2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)—nikotinonitriiliä.

C. 3-nltro-5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonit C-l. 3-nitro-5- (4-pyridinyyl.i) -2 (1H) -pyridinoni

Sekoitettuun liuokseen, joka pidettiin 5-10°C:ssa ja 30 joka sisälsi 154 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli) niko-tiinihappoa 450 ml:ssa väkevää rikkihappoa, lisättiin tipoit-tain liuos, jossa oli 45 ml väkevää rikkihappoa ja 160 ml 90 % typpihappoa. *>eaktioseosta sekoitettiin varovasti 80°C:ssa 3 tuntia ja sitten se kaadettiin 3,3 litraan jään ja veden 35 seosta. Seos suodatettiin ja sakka postiin vedellä. Yhdistetyt suodokset lisättiin hitaasti 1 litraan kaliumkarbonaatin 16 65061 10 % vesiliuosta samalla sekoittaen. Liuos neutraloitiin lisäämällä kaliumkarbonaattia ja sitten se tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumkarbonaatin 5 % vesiliuosta. Kun saostunut tuote kerättiin talteen, pestiin perättäisesti 5 pienellä määrällä kylmää vettä, isopropyylialkoholilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°n:ssa, saatiin 89 g tuotetta. 30 g erä tuotetta uudelleenkiteytettiin dime-tyyliformamidista ja saatiin 20 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. >300°o.

10 Vaihtoehtoisesti 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-py- ridinoni valmistettiin asteittain lähtemällä l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriilistä seuraavasti:

Seosta, jossa oli 197 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli) nikotinonitriiliä, 600 ml väkevää rikkihappoa ja 150 litraa 15 vettä palautusjäähdytettiin 24 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin 10 litraan jään ja veden seosta. Kun seos neutraloitiin ammoniumhydroksidillä ja erottunut sakka kerättiin talteen, pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin vakuumissa 80°r:ssa ja saatiin 148 g 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-20 pyridinonia, sp. 258-260°C. 80 g 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinonia lisättiin 288 mitään väkevää rikkihappoa ja seos kuumennettiin 70°C:een. Tähän sekoitettuun ja 70-30°C:ssa pidettyyn liuokseen lisättiin tipoittain seos, jossa oli 102 ml 90 % typpihappoa ja 29 ml väkevää rikkihappoa.

25 Mapposeoksen lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin noin 80°C:ssa 3 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jään ja veden seokseen Soimalla sekoittaen. Sakka kerättiin talteen ja kuivattiin. Sakka suspendoitiin veteen ja neutraloitiin kaliumbikarbonaatin 10 % vesiliuoksella.

30 Kun sakka kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 80°r:ssa, saatiin 56 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(H)-pyridinonia.

Noudattamalla edellisessä kappaleessa kuvattua menet-35 telyä mutta lähtemällä molaarisesti ekvivalentista määrästä vastaavaa 1,2-dihydro-2-okso-5-T,Y-nikotinonitriiliä 1,2-di-hydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)—nikotinonitriilin sijasta saadaan ensin seuraavat 5-PY-2(1H)-pyridinonit: 17 65061 5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, 5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, 5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, 5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, 5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni ja 5-(4,6-dime-tyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni. Seuraavassa vai-5 heessa eli siinä, jossa 5-PY-2(1H)-pyridinoni käsiteltiin väkevällä rikkihapolla ja väkevällä typpihapolla, saatiin vastaavat 3-nitroyhdisteet.

‘ 02 . 3-nitro-5- (3-pyridinyyli) -2 (1H) -pyridinoni.

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin C-l menette-10 lyä noudattamalla käyttämällä 25 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)«nikotiinihappoa, 76,4 ml väkevää rikkihappoa, 26,6 ml 90 % typpihappoa ja 7,6 ml väkevää rikkihappoa. Saanto 14 g, sp. 300°C.

C-3. 3-nitro-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.

15 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 0-1 menette lyä noudattamalla käyttäen 14 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)—nikotiinihappoa, 44 ml väkevää rikkihappoa, 15 ml 90 % typpihappoa ja 4,4 ml väkevää rikkihappoa.

Saanto 10 g, sp. >300°C.

20 C-4. l-metyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni

Seosta, jossa oli 4,3 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 2,8 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 40 ml kuivaa dimetyyliformamidia sekoitettiin 30 minuuttia 25 typpiatmosfäärissä höyryhauteella. Näin saatu hienojakoinen suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 3,7 g metyylitosylaattia. Näin saatua seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, 90 minuuttia höyryhauteen lämpötilassa, jäähdytettiin 30 ja kaadettiin jäähän. Erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin 60°C:ssa kolmasosa ilmakehän paineessa 8 tuntia. Kun näin saatu jauhe (3,2 g) kiteytettiin etanolin 50 % vesiliuoksesta, saatiin hienoja neulasia, jotka pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin vakuu-35 missä (10 mm) 100°^:ssa 3 tuntia ja saatiin 2,2 g 1-metyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 250-252°C.

18 6 5 0 61

Sen todistamiseksi, että saatu yhdiste oli N-metyyliyhdiste eikä O-rcetyyliyhdiste, tehtiin seuraava koe: 300 mg tuo tetta liuotettiin 10 mlraan jääetikkaa, lisättiin 2..ml 48 % bromivetyä ja näin saatua kirkasta liuosta kuumennettiin 5 höyryhauteella 75 minuuttia, jäähdytettiin ja liuottimet haihdutettiin alipaineessa. Kun jäljelle jäänyt keltainen kiinteä aine hierrettiin ammoniumhydroksidin laimeaan vesiliuokseen, suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 80°C:ssa kolmasosa atmosfäärin paineessa 24 tuntia, 10 saatiin 0,30 g lähtöainetta, sp. 252-254°C. Jos tuote olisi ollut 0-metyyliyhdiste eli 2-metoksi~3-nitro-5-(4-pyridi-nyyli)-pyridiini, olisi bromivedyn ja etikkahapon kanssa tapahtunut palautusjäähdytys tuottanut demetyloidun yhdisteen eli 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin.

Suorittamalla edellä mainittu menettely toisen kerran saatiin 11,2 g l-metyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 151-152°C, käyttämällä 21,7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 13^8 g vedetöntä kalium-karbonaattia, 300 ml dimetyyliformamidia, 18,6 g metyylito-20 sylaattia 50 mlrssa dimetyyliformamidia yhdessä erässä lisättynä ja uudelleenkiteyttämällä etanolin vesiliuoksesta.

C-5. l-etyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni

Seosta, jossa oli 21,7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-25 2(1H)-pyridinonia, 13,8 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 400 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja yksi tunti höyryhauteella ja sitten sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sekoitettuun keltaiseen suspensioon lisättiin liuos, joka sisälsi 20 g etyyli-30 tosylaattia 10 mlrssa dimetyyliformamidia, ja näin saatua seosta sekoitettiin ensin yön yli (noin 15 tuntia) huoneen lämpötilassa ja sitten 90 minuuttia höyryhauteella. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin lähes kuiviin alipaineessa ja lisättiin 400 ml vettä. Kun kel-35 täinen kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 50°C:ssa vakuumissa 18 tuntia, saatiin 5,5 g vaaleankeltaisia neulasia, sp. 124-126°C (katso jäljempää 19 65 061 uudelleenkiteytystä ja identifiointia). Kun suodosta säilytettiin 0°C:3sa ja syntynyt keltainen kiteinen sakka kerättiin talteen ja kuivattiin 4 tuntia 100°C:ssa ja 10 mm paineessa, saatiin 8,0 g tuotetta eli l-etyyli-3-nitro-5-(4-pyridi-5 nyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 175-176°C. Erä tästä tuotteesta uudelleenkiteytettiin 95 % etanolista niin, että saatiin keltainen kiteinen 1-etyyliyhdiste, sp. 175-176°C, jonka NMR-spektri (10 % CF^COODtssä) on yhdenmukainen nimetyn N-etyylirakenteen kanssa. Kun erä edellä mainittuja 10 vaaleankeltaisia neulasia, joiden sulamispiste oli 124-126°C, uudelleenkiteytettiin etanoli-vesiseoksestc (3/1 tilavuus-osina) , saatiin valkoisia neulasia, sp. 126-127°C, jotka NMR-spektrinsä avulla identifioitiin (10 % CF^COOD:ssä) 2-etoksi-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)pyridiiniksi.

15 Noudattamalla esimerkin C-l menettelyä mutta käyttä mällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli) nikotiinihapon tilalla molaarisesti ekvivalent.tista määrää vastaavaa 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihappoa saadaan esimerkkien C-6 - C-9 vastaavat 3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinonit.

20 C-6. 3-nitro-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-di-hydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)—nikotiinihappoa.

C-7. 3-nitro-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-25 pyridinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-di-hydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)—nikotiinihappoa.

C-8. 3-nitro-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni 30 Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-di- hydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-nikotiinihappoa.

C-9. 3-nitro-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-di-35 hydro-2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)—nikotiini-happoa.

20 65061

Noudattamalla esimerkin C-5 menettelyä mutta käyttämällä etyylitosylaatin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa alempi alkyyli tosylaattia tai muuta alempaa alkylointiainetta saatiin vastaavat esimerkkien C-10 -5 C-13 mukaiset 1-(alempi alkyyli)-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyri- dinonit.

C-10. 3-nitro-l-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyrldinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 3-nitro-5-20 (4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja n-propyylitosylaattia.

C-ll. l-isobutyyli-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-3-nitro-2(1H)-pyrldinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-3-nitro-2(1H)-pyridinonia ja isobutyylitosy-25 laattia.

C-12. l-n-heksyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyrldinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja n-heksyylitosylaattia.

20 C-13. 1-(2-hydroksietyyli)-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)- 2(1H)-pyridinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja 2-hydroksietyylitosy-laattia.

25 C-14. 3-nitro-l-n-propyyll-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni

Suspensiota, jossa oli 62,5 g 3-nitro-5-(4-pyridi-nyyli)-2(1K)-pyridinonia, 41,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1 litra dimetyyliformamidia, sekoitettiin 30 minuuttia 30 höyryhauteella kuumentaen. Sitten reaktioseos jäähdytettiin noin 40°C:een ja 51,0 g n-propyylijodidia lisättiin yhdessä erässä ja näin saatua seosta sekoitettiin ensin 90 minuuttia huoneen lämpötilassei ja sitten 4 tuntia 100°C:ssa. Reaktio-seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa noin 35 kolmasosaan alkuperäisestä tilavuudestaan. Kun näin saatu seos kaadettiin 1 litraan kylmää vettä, erottui punainen viskoosi öljy. Seos uutettiin kolmella 150 ml:n erällä 65061 kloroformia ja yhdistetyt uutteet pestiin perättäin kahdella 150 ml:n erällä vettä ja kahdella 150 ml:n erällä kyllästettyä suolaliuosta ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suo-5 datettiin. Kun suodoksesta poistettiin kloroformi alipaineessa tislaamalla, jäi jäljelle 66,5 g tummaa viskoosia öljyä. 60 g erä tätä tummaa viskoosia öljyä liuotettiin 200 ml:aan jääetikkaa, lisättiin 100 ml 48 % bromivetyä ja liuosta sekoitettiin 6 tuntia höyryhauteella. Suurin osa 10 liuottimista tislattiin pois alipaineessa, lisättiin 200 ml vettä ja 200 ml metyleenikloridia ja seos tehtiin emäksiseksi (pH noin 10) 2 N kaliumhydroksidiliuoksella: Kerrok set erotettiin, ja vesikerros uutettiin kahdella 100 ml:n metyleenikloridierällä. Yhdistettyjä orqaanisia kerroksia 15 ravisteltiin kyllästetyn suolaliuoksen kanssa ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun metyleenikloridi tislattiin pois alipaineessa, saatiin 35,6 g vaaleankeltaista, viskoosia öljyä, joka kiteytyi täydellisesti huoneenlämpö-tilassa seisoessaan. Kun kiteinen tuote uudelleenkitey-20 tettiin kiehuvasta vedestä ja kuivattiin 18 tuntia 80°C:ssa kolmasosa ilmakehän paineessa, saatiin ensimmäisenä saantona 30,2 g 3-nitro-l-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridi-nonia, sp. 139-140°C. Toisena saantona saatiin 3,8 g tuotetta, sp. 138-140°C.

25 D. 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)-.nikotinamidit D-l. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)~nikotin- amidi

Vaihtoehtoiselta nimeltään 1,6-dihydro-6-okso /3,4'-bipyridin/-5-karboksiamidi).

50 Seosta, jossa oli 10 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyri- dinyyli)-nikotinonitriiliä ja 100 ml 90 % rikkihappoa, kuumennettiin 1 tunti höyryhauteella ja sitten se kaadettiin jäähän. Hapan liuos neutraloitiin natriumhydroksidin 35 % vesiliuoksella ja sitten se tehtiin emäksiseksi 1C % kalium-55 bikarbonaattiliuoksella. Kun erottunut tuote kerättiin talteen, pestiin, kuivattiin, uudelleenkiteytettiin dimetyyli-formamidista, pestiin perättäin etanolilla ja etyylieetterillä 22 6 5 0 61 ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 8,5 g 1,2-di-hydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)—nikotinamidia, sp. ·7300°ο.

Menettely toistettiin käyttämällä 68 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)—nikotinonitriiliä ja 700 ml 90 % 5 rikkihappoa. Seosta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. T’uote erotettiin samoin kuin edellä. Uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja pestiin metanolilla ja eetterillä, minkä jälkeen suoritettiin kuivaus. Kvantitatiivinen saanto 80 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotiiniamidia, 10 sp. >300°C.

P-2. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)—nikotinamidi

Reaktioseosta, joka sisälsi 17,6 g *t.- (4-pyridinyyli) --dimetyyli-aminoakroleiinia, 10,0 g malonamidia, 10,8 g natriummetoksidia ja 200 ml metanolia palautusjäähdytettiin 15 30 minuuttia ja sitten sen annettiin jäähtyä. Kun erottunut tuote kerättiin talteen ja kuivattiin, saatiin tuote "A". Emäliuoksesta tislattiin liuotin pois vakuumissa haihduttamalla ja jäännös laimennettiin vedellä. Kun seos neutraloitiin etikkahapolla ja kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin 20 vedellä ja kuivattiin, saatiin tuote ”B". "A" liuotettiin veteen ja liuos neutraloitiin etikkahapolla ja seos jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun "A” ja "B" yhdistettiin ja uudelleenkiteytettiin 400 ml:sta dimetyyliformamidia, saatiin 25 13 g 1,2-dihydro-2-okso-5- (4-pyridinyyli)<—nikotinamidia, sp. >300°C. '’’ällä menetelmällä saatu tuote oli identtinen juuri edellisessä esimerkissä D-l saadun tuotteen kanssa.

Esimerkin D-l menettelyä noudattamalla mutta käyttämällä 1,2-di-hydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)—nikotinonitriilin 50 tilalla molaarisesti ekvivalenttista määrää vastaavaa 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriiliä saatiin esimerkkien D-3 - Ό-8 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinamidit.

0-3 . 1,2-dihydro-2-okso-5- (3-pyridinyyli)-»nikotin- amidi 55 Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro- 2-okso-5-(3-pyridinyyli) nikotinonitriiliä.

P-4. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)—nikotinamidi

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5- (2-pyridinyyli)-.nikotinonitriiliä .

650 61 D-5. 1,2-dlhydro-2-okso-5- (2-metyyli-3-pyridinyyli)- nikotinamidi

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-di-hydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä.

5 D-6. 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)~ nikotinamidi

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso- 5- (S'-metyyli-l-pyridinyyli) -nikotinonitriiliä.

D-7. 1/2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)- 10 nikotinamidi

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä.

0-8. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridi- nyyli)-nikotinamidi 15 Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä 1,2-dihydro- 2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä.

Esimerkkien D-3 - D-8 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös noudattamalla esimerkin E-2 menettelyä käyttämällä <K - (4-pyridinyyli) - $-dimetyyliakroleiinin tilalla molaari-20 sesti ekvivalenttia määrää vastaavaa c\ -pv- /3-dimetyyliak-roleiinia, esimerkiksi 1/2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli) nikotiiniamidi voidaan valmistaa käyttämällä o<.- (3-pyridinyyli)-- /3-dimetyyliaminoakroleiinia.

E. 3-fralogeeni-5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonit 25 E-l. 3-bromi-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni

Vaihtoehtoiselta nimeltään 5-bromi-/T, 4'-bipyridiini,/-6(1H)-oni)

Seos, jossa oli 51,6 g 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-dinonia ja 600 ml etikkahappoa, kuumennettiin noin 60°C:een 30 niin, että tapahtui täydellinen liukeneminen. Lämmitys lopetettiin ja lisättiin 52,8 g bromia tipoittain noin 20 minuutin aikan, jolloin erottui kiinteä aine. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 30 minuuttia, laimennettiin eetterillä ja jäähdytettiin sitten jäässä. Kiinteä aine 35 kerättiin talteen, pestiin eetterillä, kuivattiin, suspendoi-tiin veteen ja neutraloitiin 10 % kaliumkarbonaattiliuoksella. Kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin.

24 6 5 0 61

Kun kiinteä aine sitten liuotettiin laimeaan suolahappoon ja liuokseen lisättiin isopropyylialkoholia hydrokloridi-suolan saostamiseksi, joka uudelleenko.teytettiin vedestä ja kuivattiin, saatiin 55 g 3-bromi-5-(4-pyridinyyli)-5 2(1H)-pyridinolia hydrokloridinaan, sp. >300°C.

E-2. 3-kloori-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni

Vaihtoehtoiselta nimeltään 5-kloor i-^/3,4 ' -bipyridin/-6(1H)-oni) Höyryhauteella lämmitettyyn seokseen, jossa oli 17 g 10 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja 200 ml etikkahappoa, annettiin kuplia klooria 4 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin veteen, vesiliuos neutraloitiin kaliumhydrok-15 sidin 2 N-vesiliuoksella ja seos jäähdytettiin. Kun erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin 6,5 g 3-kloori-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 295-297°C.

E-3. 3-kloori-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni 20 Noudattamalla esimerkin E-2 mukaista menettelyä mutta käyttämällä molaarisesti ekvivalenttia määrää 5-(3-pyridinyyli) -2(1H)-4-pyridinonia 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridi-nonin tilalla saatiin otsikon tuotetta.

E-4. 3-kloori-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-25 pyridinoni

Noudattamalla esimerkin E-2 mukaista menettelyä mutta käyttämällä molaarisesti ekvivalenttia määrää 5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-py-ridinonin tilalla saatiin otsikon tuotetta.

20 e-5 . 3-brom:i.-5- (5-metyyli-3-pyridinyyli) -2 (1H) -py ridinoni

Noudattamalla esimerkin E-l mukaista menettelyä mutta käyttämällä 5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin tilalla saatiin otsikon 25 tuotetta.

Claims (7)

1. 25 65061 1. 2(1H)-pyridinonijohdannaiset ja niiden happoaddi-tiosuolat, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina val- 5 mistettuessa terapeuttisesti aktiivisia pyridiinijohdannaisia, joiden kaava on 10 R jossa PY on 4-, 3- tai 2-pyridinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä, R on vety, alempi alkyyli tai alempi hydroksialkyyli ja Q' 15 on amino, alempi alkyyliamino tai di(alempialkyyli)amino, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjä happoadditiosuolo-ja, tunnetut siitä, että 2(1H)-pyridinonijohdannaisten kaava on 20 Ρϊ ίΓΥ5 R jossa PY on 4-, 3- tai 2-pyridyyliryhmä, joka voi olla subs-25 tituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä, R on vety, alempi alkyyli tai alempi hydroksialkyyli ja Q on nitro, karbamyyli tai halogeeni.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 2(1H)-pyridinoni-johdannainen, tunnettu siitä, että se on 3-nitro- 30 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 2(1H)-pyridinoni-johdannainen, tunnettu siitä, että se on 1,2-dihyd-ro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidi.
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 2(1H)-pyridinoni-35 johdannainen, tunnettu siitä, että se on 3-kloori- 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni tai 3-bromi-5-(4-pyridinyyli) -2(1H)-pyridinoni. 26 6 50 61
5. 5. Menetelmä 2(1H)-pyridinonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on PY-,-j/^v'CONH2 5 jossa PY on 4-, 3- tai 2-pyridinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmäl-lä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 10 .CHO PY-C^ III ^ chnr1r2 jossa PY tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ ja R2 tarkoit-15 tavat alempaa alkyyliä, saatetaan reagoimaan maloniamidin kanssa, jonka kaava on CH2(CONH2)2. 27 6 5 061 1. 2(1H)-pyridinonderivat ochsyraadditionssalter där-av, vilka är användbara som mellanprodukter vid framställ- 5 ning av terapeutiskt aktiva pyridinderivat med formeln "ifT'
6. 10 R där PY är en 4-, 3- eller 2-pyridinylgrupp, sora kan vara substituerad med en eller tvl lägre alkylgrupper, R är vä-te, lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl och Q' är amino, lägre alkylamino eller di(lägre alkyl)amino, och farmaceu-15 tiskt godtagbara syraadditionssalter därav, k ä n n e -tecknade därav, att 2(1H)-pyridinonderivaten har formeln
7. 20 VX 1 R där PY är en 4-, 3- eller 2-pyridinylgrupp, som kan vara substituerad med en eller tv& lägre alkylgrupper, R är vä-25 te, lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl och Q är nitro, karbamyl eller halogen. 2. 2(1H)-pyridinonderivat enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att det är 3-nitro-5-(4-py-ridinyl)-2(1H)-pyridinon. 30 3. 2(1H)-pyridinonderivat enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att det är 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid. 4. 2(1H)-pyridinonderivat enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att det är 3-klor-5-(4-py-35 ridinyl)-2(1H)-pyridinon eller 3-brom-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.