FI77851B - 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner. - Google Patents
1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77851B FI77851B FI854740A FI854740A FI77851B FI 77851 B FI77851 B FI 77851B FI 854740 A FI854740 A FI 854740A FI 854740 A FI854740 A FI 854740A FI 77851 B FI77851 B FI 77851B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridinyl
- methyl
- ketone
- mixture
- minutes
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 77851 l-pyridinyyli-2-(dialkyyliamino)etenyylialkyyliketoneja Jakamalla erotettu hakemuksesta 803652 5 Keksintö koskee l-pyridinyyli-2-(dialkyyliamino)- etenyylialkyyliketoneja, jotka ovat välituotteita valmistettaessa sydänlääkkeinä käyttökelpoisia 5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonijohdannaisia.
Mainittujen 5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonijoh-10 dannaisten valmistus on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 803652 ja niillä on kaava I:
PY Q
„ "O"
Ri jossa Q on vety, amino, syano, karbamyyli, halo, alempi -20 alkyyliamino, di-(alempi-alkyyli)amino, alempi-asyyli- amino, karboksi tai alempikarbalkoksi, on vety, alempi-alkyyli tai alempi-hydroksialkyyli, R on alempi-alkyyli ja PY on 4- tai 3- tai 2-pyridinyyli tai 4- tai 3- tai 2-py-ridinyyli, joissa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubsti-25 tuenttia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additio- tai kationisuolat. Kaavan I yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeitä määritettynä farmakologisten stan-dardiarviointimeneteImien avulla. Kaavan I yhdisteet, joissa Q on karbamyyli tai syano tai Q on vety, ovat myös käyt-30 tökelpoisia välituotteita vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Q on vastaavasti amino ja halo. Kaavan I yhdisteet, joissa Q on halo, ovat myös käyttökelpoisia välituotteita vastaavien 3-^piono- tai di-(alempi-alkyyli)-amino7yhdisteiden valmistamiseksi. Kaavan I suositeltavis-35 sa toteuttamismuodoissa Q on vety, amino tai syano, PY on 2 77851 4-pyridinyyli tai 3-pyridinyyli, on vety ja R on metyyli tai etyyli. Erityisen suositeltavia toteuttamismuotoja ovat 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikoti-nonitriili (kaava I, jossa Q on CN, R^ on H, PY on 4-pyri-5 dinyyli ja R on metyyli), 3-amino-6-etyyli-5-(4-pyridinyyli) -2 (1H) -pyridoni (kaava I, jossa Q on NH2, R·^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on etyyli), 3-amino-5-(4-pyridinyyli)- 6-metyyli-2(1H)-pyridinoni (kaava I, jossa Q on NH2, R^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on metyyli), 6-metyyli-5-10 (4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni (kaava I, jossa R^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on metyyli) ja 6-etyyli-5-(4-pyridinyyli) -2(1H)-pyridinoni (kaava I, jossa R^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on etyyli), tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Näillä erityisen 15 suositeltavilla toteuttamismuodoilla havaittiin olevan merkittävästi suurempi sydänlääkkeeUinen vaikutus kuin vastaavilla tunnetuilla yhdisteillä 3-amino-5-(4-pyridinyyli) -2 ( 1H) -pyridinonilla, joka tunnetaan nimellä amrinoni, 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriilillä 2Q ja 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonilla.
Yllä määritellyt kaavan I yhdisteet voidaan valmistaa menetelmän avulla, joka tunnetaan siitä, että a) annetaan yhdisteen, joka on kaavaa 25 R3R4NCH=C-C(=0)-R (III)
PY
jossa R3 ja R^ ovat kumpikin alempi-alkyyli, reagoida malo-niamidin kanssa kaavan I yhdisteeksi, jossa Q on karbamyyli, tai 30 b) annetaan yhdisteen, jolla on yllä oleva kaava III reagoida N-R^- c£ -syanoasetamidin kanssa kaavan I yhdisteeksi, jossa Q on syano.
Tämä keksintö koskee edellä määriteltyjä kaavan III mukaisia yhdisteitä. Näitä yhdisteitä valmistetaan anta-35 maila kaavan PY-CH2-C(=0)-R (II) mukaisen PY-metyyli-alempi- 3 77851 alkyyliketonin reagoida di-(alempi-alkyyli)formamidi-di-(alempi-alkyyli)-asetaalin kanssa l-PY-2-^di-(alempi-alkyyli) amino7etenyyli-alempi-alkyyliketoniksi, jolla on kaava III 5 R3R4NCH=C-C(=0)-R (III)
PY
jossa R^ ja R^ ovat kumpikin alempi-alkyyli ja toinen on mieluiten metyyli ja PY, R, R^ ja R' merkitsevät samaa 10 kuin kaavassa I.
Tässä käytetyllä sanonnalla "alempi-alkyyli", esim. symbolien R, R2 ja R^ merkityksinä tai alempi-alkyyliami-nossa tai di-(alempi-alkyyli)aminossa näiden ollessa Q tai substituenttina ryhmässä PY, tarkoitetaan 1-6 hiili-15 atomia sisältäviä, suoraketjuisia tai haarautuneita alkyy-liradikaaleja, joista esimerkkeinä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, isobutyyli, n-amyyli, n-heksyyli jne.
Ryhmän PY ollessa yksi tai kaksi alempi-alkyyli-2Q substituenttia sisältävä 4-, 3- tai 2-pyridinyyli, esimerkkejä siitä ovat 2-metyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dimetyyli- 4-pyridinyyli, 3-metyyli-4-pyridinyyli, 2-metyyli-3-pyridi-nyyli, 6-metyyli-3-pyridinyyli (vaihtoehtoinen nimi 2-me-tyyli-5-pyridinyyli), 4-metyyli-2-pyridinyyli, 6-metyyli-25 2-pyridinyyli, 2,3-dimetyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dimetyyli- 4-pyridinyyli, 4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli, 2-etyyli-4-pyridinyyli, 2-isopropyyli-4-pyridinyyli, 2-n-butyyli-4-pyridinyyli, 2-n-heksyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dietyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dietyyli-3-pyridinyyli, 2,6-di-isopropyy-30 li-4-pyridinyyli, 2,6-di-n-heksyyli-4-pyridinyyli jne.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sekä vapaan emäksen muodossaan että happoadditiosuolojensa muodossa ja molemmat muodot ovat keksinnön kohteena. Hap-poadditiosuolat ovat pelkästään mukavampi käyttömuoto ja 35 siten on luonnollista, että käytännössä käytetään enemmän , 77851 4 suolamuotoa kuin emäsmuotoa. Happoadditiosuolojen valmistuksessa käyttökelpoiset hapot ovat mieluiten niitä, jotka vapaan emäksen kanssa muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, so suoloja, joiden anionit annet-5 taessa suoloja farmaseuttisina annoksina ovat suhteellisen vaarattomia eläinorganismille eli anionien aiheuttamat sivuvaikutukset eivät saa häiritä vapaalle emäkselle (I) ominaisia hyödyllisiä sydänlääkkeellisiä ominaisuuksia. Keksintöä hyödynnettäessä on mukavaa käyttää vapaan emäk-10 sen muotoa. Keksinnön patenttisuojapiiriin kuuluu myös asianmukaisia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja, joiden muodostajina ovat mineraalihapot kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja sulfamidi-happo sekä orgaaniset hapot kuten etikkahappo, sitruuna-15 happo, maitohappo, viinihappo, metaanisulfonihappo, etaa-nisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfoni-happo, sykloheksyylisulfamidihappo, kiniinihappo jne., jolloin vastaavasti saadaan hydrokloridi, sulfaatti, fosfaatti, sulfamaatti, asetaatti, sitraatti, laktaatti, tart-20 raatti, metaanisulfonaatti, etaanisulfonaatti, bentseeni-sulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti, sykloheksyylisulfa-maatti ja kinaatti.
Mainitun emäksisen yhdisteen (I tai III) happoaddi-tiosuolat valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs asian-25 mukaista happoa sisältävään vesi- tai vesi-alkoholiliuokseen tai muuhun sopivaan liuottimeen ja eristämällä suola haihduttamalla liuos tai antamalla vapaan emäksen ja hapon reagoida orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan tai saadaan liuosta konsentroimalla.
30 Joskin mainitun emäksisen yhdisteen (I tai III) far maseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat suositeltavia, kaikki happoadditiosuolat kuuluvat keksinnön patenttisuojapiiriin. Kaikki happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia vapaan emäsmuodon lähteenä siinäkin tapauksessa, että ko suola 35 halutaan valmistaa vain välituotteena esim. puhdistus- tai 5 77851 tunnistamistarkoituksiin tai käytettäessä sitä välituotteena farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi ioninvaihdon avulla.
Kaavojen I ja III yhdisteiden molekyylirakenteet 5 määritettiin infrapuna-, ydinmagneettinen resonanssi- ja massaspektrien antamien tietojen sekä elementaarianalyysis-sä saatujen laskettujen ja saatujen arvojen vastaavuuden perusteella.
Seuraavassa käsiteltävänä olevan keksinnön toteut-10 tamista ja käyttöä kuvataan yleisesti siten, että farmaseuttiseen kemiaan perehtynyt henkilö pystyy toteuttamaan sen ja käyttämään sitä.
l-PY-2-(dimetyyliamino)etenyyli-alempi-alkyyliketo-nin (III) valmistus antamalla PY-metyyli-alempi-alkyyli-15 ketonin (II) reagoida dimetyyliformamidi-di-(alempi- alkyyli)asetaalin kanssa suoritetaan sekoittamalla reak-tantit sopivan liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktio suoritetaan mukavasti huoneenlämpötilassa, so noin 20-25°C:ssa, tai lämmittämällä reaktantit noin 100°C: 20 een, mieluiten aproottisessa liuottimessa ja sopivasti heksametyylifosforiamidissa johtuen PY-metyyli-alempi-alkyyli-ketonin valmistuksessa käytetystä menetelmästä kuten alla esimerkissä Ai on mainittu. Muita sopivia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, aseto-25 nitriili, eetteri, bentseeni, dioksaani jne. Reaktio voidaan myös suorittaa ilman liuotinta mieluiten käyttäen dimetyyliformamidi-di-(alempi-alkyyli)asetaalin ylimäärää. Tätä menetelmää kuvataan lisää alla olevissa esimerkeissä A-l ... A-17.
30 Välituotteina käytettävät PY-metyyli-alempi-alkyyli- ketonit (II) ovat yleisesti tunnettuja, tunnetuin menetelmin valmistettavissa olevia yhdisteitä /lähdejulksisui-na esim. Rec. trav. chim. 72, 522 (1953), US-patentti 3 133 077 (5-12-64), Bull. Soc. Chim. 1968, 4132, Chem.
35 Abstrs. 79, 8539h (1973), Chem. Abstrs. 81, 120 401a 6 77851 (1974), J. Org. Chem. 39, 3834 (1974), Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977), J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)J.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden käyttö välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa on kuvattu 5 yksityiskohtaisesti suomalaisessa patenttihakemuksessa 803652.
A. l-PY-2-(dimetyyliamino)etenyyli-alempi-alkyyli- ketonit A—1. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli- 10 metyyliketoni
Seosta, jossa oli 20 g (4-pyridinyyli)metyylimetyy-liketonia (vaihtoehtoinen nimi 1-(4-pyridinyyli)-2-propa- 3 noni) ja 30 cm heksametyylifosforiamidia, laimennettiin 65 cm :llä dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja muodos-15 tunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 minuuttia. TLC-analyysi osoitti yhden täplän, mikä oli merkkinä reaktion päättymisestä (toisessa ajossa reaktio näytti päättyneen 30 minuutin kuluttua huoneenlämpötilassa). Reaktio-seos haihdutettiin kiertohaihduttimessa vakuumissa noin 20 15 mm ja saatiin 24 g kiteistä jäännöstä. Tämä puhdis tettiin jatkuvatoimisella kromatografia-uutolia alumiini-oksidin läpi (noin 15Q g) eluoiden palautuslämpötilassa olevalla kloroformilla. Puolentoista tunnin kuluttua uutetta kuumennettiin vakuumissa kloroformin poistamiseksi ja 25 saatiin vaalean keltaisena, kiteisenä aineksena 23,2 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyliketonia, vaihtoehtoinen nimi 4-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)- 3-buten-2-oni.
Yllä mainittu valmistus voidaan suorittaa käyt-30 täen heksametyylifosforiamidin asemesta muita liuottimia, esim. dimetyyliformamidia, asetonitriiliä tai muita yllä mainittuja liuottimia tai ilman liuotinta. Mutta oli mukava käyttää heksametyylifosforiamidia, koska (4-pyridinyyli) -metyylimetyyliketoni oli mukavasti valmistettavissa 35 seoksena heksametyylifosforiamidin kera, mikä ilmenee seu- 7 77851 raavasta valmistuksesta: Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 70 cin vasta tislattua di-isopropyyliamiinia ja 200 cm^ tetrahydrofuraania 0°C:ssa ja typpisuojassa, 3 lisättiin tiputtaen 20 minuutin aikana 210 cm 2,4-m 5 n-butyylilitiumia n-heksaanissa ja reaktioseosta se koitettiin noin 35 minuuttia noin 0-5°C:ssa. Kylmään liuokseen lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana 90 cm^ kuivaa heksametyylifosforiamidia (ei lämpötilan muutosta) ja muodostunutta vaalean keltaista liuosta se-10 koitettiin 15 minuuttia. 0°C:ssa olevaan kylmään liuokseen lisättiin 15 minuutin aikana liuos, jossa 3 3 oli 50 cm 4-pikoliinia 150 cm :ssä kuivaa tetrahydrofuraania ja sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia 0°C:ssa. Sitten lisättiin 15 minuutin aikana seos, 3 3 15 jossa oli 50 cm kuivaa etyyliasetaattia ja 150 cm tetrahydrofuraania (lämpötila kohosi 0°C:sta noin 6°Cseen) ja muodostunutta seosta sekoitettiin 20 minuuttia 0°C:ssa. Sitten jäähaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin vielä 90 minuuttia, jonka jälkeen 20 reaktioseoksen lämpötila kohosi noin 25°C:seen. Sitten reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen li- 3 sättiin noin 30 minuutin aikana 60 cm etikkahappoa. Tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla vakuumissa kiertohaihduttimessa. Jäljelle jäänyt seos laimennettiin 3 25 40Q cm :11a vettä ja vesiseosta uutettiin peräkkäin 3 kahdella 250 cm :n annoksella isopropyyliasetaattia ja kolmella 80 cm^:n annoksella kloroformia. Liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatiin noin 137 g 77851 seosta, joka pääasiassa muodostui halutusta tuotteesta ja heksametyylifosforiamidista. Suoritettiin toinen ajo samoilla määrillä kuten yllä sillä erolla, että kun oli 3 3 lisätty 60 cm jääetikkaa seos laimennettiin vain 200 cm : 5 llä vettä, faasit erotettiin toisistaan ja vesifaasia uutettiin viidellä 100 ml:n annoksella kloroformia. Kloro-formiuutetta pestiin ruokasuolaliuoksella ja kloroformi poistettiin tislaamalla vakuumissa. Yhdistettiin jäljelle jäänyt, haluttua ketonia ja heksametyylifosforiamidia si-10 sältävä seos sekä yllä saatu 137 g samaa seosta, yhdistetty seos tislattiin vakuumissa ja saatiin seuraavat fraktiot: I. 63 g, kp. 110-112°C/4 mm, II. 59 g vaalean keltaista öljyä, kp. 113-115°C/3 mm ja III. 69 g vaalean keltaista öljyä, kp. 115-118°C/2,5 mm. Fraktion III NMR-ana-15 lyysi osoitti sen muodostuvan (4-pyridinyyli)metyylimetyyli-ketonin ja heksametyylifosforiamidin painosuhteessa 2:3-seoksesta.
1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyli-ketonin happoadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä 20 seokseen, jossa on 5 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylimetyyliketonia noin 100 ml:ssa metanolin vesiliuosta, asianmukaista happoa, esim. metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosforihappoa, pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen 25 ja eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaa-nisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoadditiosuola on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen moolinen ekvivalenttimäärä sekä 1-(4-pyridinyyli) -2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyliketonia että asian-30 mukaista happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappoa, jolloin saadaan vastaavasti monolaktaatti- tai monohydro-kloridisuola vesiliuoksena.
A-2. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-etyyliketoni 35 Seos, jossa oli 87,5 g (4-pyridinyyli)-metyylietyyli- 9 77851 ketonia (vaihtoehtoinen nimi 1-(4-pyridinyyli)-2-butanoni) ja 160 cm^ heksametyylifosforiamidia, laimennettiin 100 g: 11a dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja muodostunutta seosta sekoitettiin 45 minuuttia typpisuojassa ja huoneen-5 lämpötilassa. Reaktiossa muodostunut metanoli poistettiin tislaamalla vakuumissa kiertohaihduttimessa ja jäljelle jäänyt aines tislattiin vakuumissa ja saatiin kaksi fraktiota, joista toisen kp. oli 45-80°C/0,5 mm ja toisen kp. 90-95°C/0,5 mm. Kun TLC:n avulla oli todettu kummankin frak-10 tion muodostavan lähinnä vain yhden ainoan täplän, molemmat fraktiot yhdistettiin (=135 g) ja liuotettiin 600 cm^: een kloroformia. Muodostunutta liuosta pestiin kahdella 3 300 cm :n annoksella vettä ja vesiliuosta vastauutettiin 3 kolmella 100 cm :n annoksella kloroformia. Yhdistetty klo-15 roformiliuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja puhdistettiin jatkuvatoimisella kromatografiauutolla 300 emoilla alumiinioksidia eluoiden palautuslämpötilassa olevalla kloroformilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatiin punainen öljy, joka kiteytyi seiso-20 tettaessa yön yli jäähauteessa. Kiteinen aines liuotettiin hiilitetrakloridiin, lisättiin sykloheksaania, seos jäähdytettiin ja saatiin 64 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliami-no)-etenyylietyyliketonia keltaisena, kiteisenä tuotteena. Emäliuoksesta saatiin lisää 11 g kiteistä tuotetta jatku-25 vatoimisella kromatografiauutolla alumiinioksidin läpi eluoiden palautuslämpötilassa olevalla kloroformilla.
Yllä mainittu välituote (4-pyridinyyli)metyylietyyli-ketoni saatiin seoksena heksametyylifosforiamidin kera seu- 3 raavasti: Seokseen, jossa oli 200 cm tetrahydrofuraania 30 ja 70 cm^ di-isopropyyliamiinia typpisuojassa ja 0-5°C:ssa, lisättiin 210 cm"* 2,4-n n-butyylilitiumia n-heksaanissa ja muodostunutta seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten lisättiin 10 minuutin aikana 90 cm^ heksametyylifosforiamidia ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tämän jälkeen li- 3 35 sättiin 15 minuutin aikana liuos, jossa oli 48 cm 4-piko- 3 10 77851 liinia 150 cm :ssa tetrahydrofuraania ja sitten sekoitettiin 30 minuuttia noin 0°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttämisessä käytetty jää-asetonihaude korvattiin kuivajää-asetonihauteella ja reaktioseokseen lisättiin 20 minuutin 5 aikana seos, jossa oli 75 cm^ etyylipropionaattia samalla tilavuudessa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan noin 90 minuutin aikana ja lämmitettiin tämän jälkeen noin 35°C:een noin 30 minuutin aikana. Sitten seos jäähdytettiin jää-asetonihautees- 3 10 sa ja siihen lisättiin 60 cm jääetikkaa 30 minuutin aikana.
3
Muodostunut vaalean keltainen suspensio laimennettiin 200 cm : 11a vettä. Seosta uutettiin kolmella 150 cm :n annoksella etyyliasetaattia ja etyyliasetaattiuutetta vastapestiin ruokasuolaliuoksella. Uutetta kuumennettiin vakuumissa etyy-15 liasetaatin poistamiseksi ja jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin. Liuosta pestiin vedellä, kuumennettiin sitten vakuumissa etyyliasetaatin poistamiseksi, jäännöstä kuumennettiin vakuumissa 50°C:ssa noin 30 minuuttia ja saatiin 100 g vaalean keltaista öljyä. Yhdistettiin tämä 20 öljy sekä vastaavat näytteet kahdesta lisäajosta, tislattiin vakuumissa ja saatiin 256 g fraktiota, jonka kp. oli 85-105°C/0,5-1,0 mm. NMR:n mukaan tämä fraktio oli (4-pyri-dinyyli)metyylietyyliketonin ja heksametyylifosforiamidin seos moolisuhteessa 1:1,55, so. mainitun ketonin saanto 25 oli 35 % eli 0,35 x 256 = 90 g.
A-3. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-propyyliketöni
Seos, jossa oli 80 g (4-pyridinyyli)metyyli-n-propyy-liketonia (vaihtoehtoinen nimi 1-(4-pyridinyyli)-2-pentano- 30 ni) ja 46 cm'* heksametyylifosforiamidia, laimennettiin 250 3 3 cm :11a asetonitriiliä. Seokseen lisättiin 90 cm dimetyyli- formamididimetyyliasetaalia, muodostunutta reaktioseosta kuumennettiin vesihauteella 90 minuuttia ja tislattiin sitten vakuumissa paineessa noin 2 mm haihtuvien aineiden, mm.
35 metanolin, asetonitriilin ja heksametyylifosforiamidin pois- 11 77851 tamiseksi. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla ja seosta pestiin vedellä. Yhdistettyjä vesipesuja uutettiin viidellä 150 cm^:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistettyjä etyyliasetaattiliuoksia pestiin ruokasuo-5 laliuoksella, kuivattiin vedettömän natriurasulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytyi seisotettaessa jäädyttimessä. Kiteinen tuote lietettiin sykloheksaaniin, suodatettiin, kuivattiin yli yön 30°C:ssa ja saatiin keltaisena, kiteisenä tuotteena 10 97 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-prop- yyliketonia, sp. 48-50°C.
Yllä mainittu välituote (4-pyridinyyli)metyyli-n-propyyliketoni saatiin seoksena heksametyylifosforiamidin 3 kera seuraavasti: Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 70 cm 15 di-isopropyyliamiinia 200 cm :ssa tetrahydrofuraania typpi-suojassa ja noin 0°C:ssa (käytettiin jäähaudetta), lisät-
O
tiin 210 cmJ 2,4-n n-butyylilitiumia 20 minuutin aikana, muodostunutta seosta sekoitettiin 30 minuuttia noin 0°C: ssa, seokseen lisättiin sekoittaen 10 minuutin aikana 90 cm^ 20 heksametyylifosforiamidia ja muodostunutta seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 15-20 3 3 minuutin aikana 45 cm 4-pikoliinia 140 cm :ssa tetrahydrofuraania. Muodostunutta tumman oranssinruskeaa liuosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa ja käsiteltiin sitten ti-25 puttaen 18 minuutin aikana liuoksella, jossa oli 68 cm^ etyylibutyraattia 68 cm^sssa tetrahydrofuraania, jolloin lämpötila kohosi -8°C:sta +8°...10°C:een. Reaktioseos poistettiin jäähauteesta ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpö-tilaan 75 minuutin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin uudel-30 leen ja siihen lisättiin tiputtaen 15 minuutin aikana 60 cm^ jääetikkaa. Erottui vaalean keltainen kiintoaine ja muodostui suspensio. Tämä laimennettiin vedellä ja uutettiin 3 kahdella 200 cm annoksella etyyliasetaattia. Etyyliasetaat- tiuutetta pestiin kolmella 100 cm3 annoksella ruokasuola- 35 liuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, haih- 12 77851 dutettiin vakuumissa ja saatiin 107 g seosta, joka lähinnä muodostui (4-pyridinyyli)metyyli-n-propyyliketonista ja heksametyylifosforiamidista. Yhdistettiin tässä ajossa saatu seos sekä vastaavat seokset kahdesta muusta ajosta, 5 yhdistetyt seokset tislattiin vakuumissa ja saatiin pää-fraktiona, kp. 80-90°C/0,2 mm, seos, jossa oli 80 g (4-py-ridinyyli)metyyli-n-propyyliketonia ja 46 g heksametyyli-fosforiamidia.
Seuraten esimerkissä A-2 kuvattua menetelmää, mut-10 ta käyttäen molaarista ekvivalenttimäärää asianmukaista PY-metyyli-alempi-alkyyliketonia (II) (4-pyridinyyli)metyy-lietyyliketonin asemesta voidaan saada esimerkkien A-4... A-17 vastaavat l-PY-2-(dimetyyliamino)etenyyli-alempi-alkyyliketonit.
15 A-4. 1-(3-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyli- ketoni käyttämällä (3-pyridinyyli)metyylimetyyliketonia. A-5. 1-(2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyli- ketoni käyttämällä (2-pyridinyyli)metyylimetyyliketonia. A-6. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-iso- 20 propyyliketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-isoprop-yyliketonia.
A-7. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-bu- ryyliketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-n-butyyli-ketonia.
25 A-8. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-iso- butyyliketöni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-isobutyy-liketonia.
A-9. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-tert.- butyyliketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-tert.-30 butyyliketonia.
A-10. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n- pentyyliketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-n-pent-yyliketonia.
A-ll. 1-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)- 35 etenyylietyyliketoni käyttämällä (2-metyyli-4-pyridinyyli)- metyylietyyliketonia.
13 77851 A-12. 1-(5-metyyli-2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylimetyyliketoni käyttämällä (5-metyyli-2-pyridinyy-li)metyylimetyyliketonia.
A-13. 1-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)ete-5 nyylietyyliketonia.
A-14. 1-(3-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylietyyli-ketoni käyttämällä (3-pyridinyyli)metyylietyyliketonia. A-15. 1-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylimetyyliketoni käyttämällä (4,6-dimetyyli-2-pyridi-10 nyyli)metyylimetyyliketonia.
A-16. 1-(6-metyyli-2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)ete-nyyli-isopropyyliketoni käyttämällä (6-metyyli-2-pyri-dinyyli)metyyli-isopropyyliketonia.
A-17. 1-(2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-15 heksyyliketoni käyttämällä (2-pyridinyyli)metyyli-n-hek-syyliketonia.
Kun käytetään (3-metyyli-4-pyridinyyli)metyyli-metyyliketonia, saadaan esimerkin A-2 mukaisella menetelmällä 1-(3-metyyli-4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)-ete-20 nyylimetyyliketoni, jonka sulamispiste on 124 - 125°C.
Claims (4)
1. Yhdiste, jolla on kaava III: 5 r3r4nch=c-c(=o)-r (III) PY jossa R on alempialkyyli, R^ ja R^ ovat kumpikin alempi-alkyyli ja PY on 4-, 3- tai 2-pyridinyyli tai 4-, 3- tai 2-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempi-alkyylisubs-10 tituenttia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että PY on 4-pyridinyyli ja R on metyyli tai etyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, 15 tunnettu siitä, että R^ ja R^ ovat kumpikin metyyli.
4. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan kaavan PY-CH2-C(=0)-R mukaisen pyridinyylimetyyli- 20 (alempi-alkyyli)ketonin reagoida di-(alempi-alkyyli)-form- amidi-di-(alempi-alkyyli)asetaalin kanssa.
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9750479A | 1979-11-26 | 1979-11-26 | |
US9750479 | 1979-11-26 | ||
US06/135,100 US4297360A (en) | 1980-03-28 | 1980-03-28 | 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use |
US13510080 | 1980-03-28 | ||
US19846180 | 1980-10-20 | ||
US06/198,461 US4313951A (en) | 1979-11-26 | 1980-10-20 | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
US20472680 | 1980-11-06 | ||
US06/204,726 US4312875A (en) | 1980-03-28 | 1980-11-06 | 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof |
FI803652 | 1980-11-24 | ||
FI803652A FI76564C (fi) | 1979-11-26 | 1980-11-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI854740A FI854740A (fi) | 1985-11-29 |
FI854740A0 FI854740A0 (fi) | 1985-11-29 |
FI77851B true FI77851B (fi) | 1989-01-31 |
FI77851C FI77851C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=27514602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI854740A FI77851C (fi) | 1979-11-26 | 1985-11-29 | 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI77851C (fi) |
-
1985
- 1985-11-29 FI FI854740A patent/FI77851C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI77851C (fi) | 1989-05-10 |
FI854740A (fi) | 1985-11-29 |
FI854740A0 (fi) | 1985-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4072746A (en) | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
US4312875A (en) | 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof | |
CA1143736A (en) | 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
FI76564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner. | |
US4004012A (en) | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−2(1h)−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
FI77851C (fi) | 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner. | |
US4305948A (en) | N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use | |
US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
US4463008A (en) | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof | |
CA1155852A (en) | 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
KR850000632B1 (ko) | 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 | |
US4339584A (en) | Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid | |
US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
SE451722B (sv) | 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-etenyl-alkylketoner anvendbara som intermediater vid framstellning av pyridinoner med kardiotoniska egenskaper | |
US4362734A (en) | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use | |
US4331672A (en) | 5-(Pyridinyl)pyridine-2-hydrazines, their preparation and their cardiotonic use | |
US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
US4265895A (en) | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics | |
US4264612A (en) | Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics | |
FI80021B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nikotinsyranitriler och -amider samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. | |
CA1142941A (en) | 5-(pyridinyl)-6-alkyl-2(1h)-pyridinones, their preparation and use as cardiotonics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC. |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC. |
|
MA | Patent expired |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO INC. |