SE451722B - 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-etenyl-alkylketoner anvendbara som intermediater vid framstellning av pyridinoner med kardiotoniska egenskaper - Google Patents
1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-etenyl-alkylketoner anvendbara som intermediater vid framstellning av pyridinoner med kardiotoniska egenskaperInfo
- Publication number
- SE451722B SE451722B SE8403424A SE8403424A SE451722B SE 451722 B SE451722 B SE 451722B SE 8403424 A SE8403424 A SE 8403424A SE 8403424 A SE8403424 A SE 8403424A SE 451722 B SE451722 B SE 451722B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- pyridinyl
- methyl
- ketone
- mixture
- minutes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
451 722 2 med formeln I, vari Q är väte, amino eller cyano, PY är 4-pyri- dinyl eller 3-pyridinyl, Rl är väte och R är metyl eller etyl.
Särskilt föredragna föreningar är l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nikotinonitril (formeln I, vari Q är CN, Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl), 3-amino-6~etyl-5-(4-pyridi- nyl)-6-metyl-2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Q är NH2, Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl), 6-metyl-5-(4-pyridinyl)- 2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl) och 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är etyl), eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
Dessa särskilt föredragna utföringsformer har visat sig ha signifikant högre kardiotonisk aktivitet än motsvarande des- alkylföreningar, 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, känd såsom amrinon, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinonitril och 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
Man kan framställa en förening med formeln I enligt defini- tionen ovan medelst ett förfarande, som innefattar a) reaktion av en förening som har formeln R3R4NCH=C-C(=O)-R III I PY vari R3 och R4 vardera betecknar lägre alkyl, med malonamid till bildning av en förening med formeln I, vari Q är karbamyl, eller b) reaktion av en förening med formeln III ovan med N-Rl-p(- cyanoacetamid till bildning av en förening med formeln I, vari Q är cyano.
Föreliggande uppfinning avser föreningarna med formeln III.
Nämnda föreningar framställes genom reaktion av en PY-metyl- (lägre alkyl)-keton med formeln PY-CH2-C(=O)-R (II) med di(lägre alkyl)-formamid-di-(lägre alkyl)-acetal för bildning av l-PY-2- [di-(lägre alkyl)-aminqf-etenyl-(lägre alkyl)-ketonen med for- meln III ' R¿R4Ncr1=c-c(=o)-R (III) PY 451 722 vari R3 och R4 vardera är lägre alkyl och en är företrädevis metyl, och PY, R, R och R* har den ovan angivna betydelsen. l Uttrycket "lägre alkyl" i föreliggande sammanhang såsom betydelse för R, R3 och R4såsom betydelse för "lägre alkyl" i lägre alkylamino eller di-(lägre alkyl)-amino, såsom betydelse för Q eller såsom en substituent i PY i formeln I, avser alkyl- grupper med l-6 kolatomer som kan bilda raka eller grenade kedjor, exempelvis metyl, etyl, n~propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-hexyl och lik- nande.
Exempel på PY, då PY är 4-, 3- eller 2-pyridinyl med en eller två lägre alkylsubstituenter, är följande grupper: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyrídínyl, 3-metyl-4- pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alter- nativt benämnd 2-metyl-5-pyridinyll, 4-metyl-2-pyridinyl, 6-metyl~2-pyridinyl, 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl- 4-pyridinyl, 4,6-dimetyl-2-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl- 4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-Å-pyridinyl, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl och liknande.
Föreningarna med formeln III är användbara både i den fria basformen och i form av syraadditionssalterna, och båda formerna ligger inom ramen för uppfinningen. Syraadditions- salterna är helt enkelt en bekvämare användningsform; och i praktiken är användningen av saltformen inherent användning av basformen. De syror som kan användas för att framställa syraadditionssalterna innefattar företrädesvis sådana som vid kombination med den fria basen bildar farmaceutiskt god- tagbara salter, dvs. salter vars anjoner är relativt oskadliga för den animala organismen i farmaceutiska doser av salterna, varigenom den fria basens (I) välgörande kardiotoniska egen- skaper inte störs av bieffekter som tillskrives anjonerna. 451 722 Vid tillämpning av uppfinningen är det lämpligt att använda den fria basformen; lämpliga farmaceutiskt godtagbara salter inom ramen för uppfinningen är emellertid de som härrör från mineral- syror såsom klorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och sulfamin- syra samt organiska syror såsom ättiksyra, citronsyra, mjölksyra, vinsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, p- toluensulfonsyra, cyklohexylsulfaminsyra, kininsyra och lik- nande, som ger hydroklorid, sulfat, fosfat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, metansulfonat, etansulfonat, bensen- sulfonat, p-toluensulfonat, cyklohexylsulfamat resp. kinat.
Syraadditionssalterna av den basiska föreningen (I eller III) framställes antingen genom upplösning av den fria basen i en vattenlösning eller en vatten/alkohol-lösning eller något annat lämpligt lösningsmedel innehållande den ifrågavarande syran och isolation av saltet genom indunstning av lösningen eller genom reaktion av den fria basen och syran i ett orga- niskt lösningsmedel, varvid saltet direkt separerar eller kan erhållas genom koncentration av lösningen. Även om farmaceutiskt godtagbara salter av de basiska före- ningarna (III) föredrages, ligger alla syraadditionssalter inom ramen för uppfinningen. Alla syraadditionssalter är användbara som källor för den fria basformen, även om det speciella saltet i sig är önskvärt endast som en intermediär produkt, såsom exempelvis när saltet bildas endast för renings- eller identifieringsändamål eller när det användes som ett intermediat för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart salt genom jonbytarförfaranden.
Molstrukturerna för föreningarna med formeln III bestämdes på basis av bevismaterial erhållet genom IR-, NMR- och mass- spektra samt på basis av överensstämmelse mellan beräknade och funna värden vid elementaranalyser.
Sättet för användning och tillämpning av uppfinningen beskri- ves nedan helt allmänt, varigenom en fackman kan utnyttja densamma. .z/ 451 722 Framställningen av l-PY~2-(dimetylamino)-etenyl-(lägre alkyl)- keton (III) genom reaktion av PY-metyl-(lägre alkyl)-keton (II) med dimetylformamid-di-(lägre alkyl)-acetal utföres genom blandning av reaktanterna i närvaro eller frånvaro av ett lämp- ligt lösningsmedel. Reaktionen utföres lämpligen vid rumstempera- tur; dvs. ungefär 20-25°C, eller genom värmning av reaktanterna upp till ungefär IOOOC, företrädesvis i ett aprotiskt lösnings- medel, lämpligen hexametylfosforamid pä grund av metoden för framställning av PY-metyl-(lägre alkyl)-keton såsom anges nedan i exempel A-l, Andra lämpliga lösningsmedel innefattar tetra- hydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, bensen, dioxan och liknande. Likaledes kan reaktionen utföras utan något lös- ningsmedel, företrädesvis med användning av ett överskott av dimetylformamid-di-(lägre alkyl)-acetal. Detta förfarande be- lyses ytterligare nedan i exemplen A-l till A-17.
De intermediära PY-metyl-(lägre alkyl)-ketonerna (II) är all- mänt kända föreningar som framställes enligt kända metoder [1.ex. såsom anges i Reo. trav. chim 12, 522 (l953); amerikanska patentskriftenl 3.1.33.'o77- (s-iz-szn; Bun. soc. chim 1_9s_§, 4132; Chem. Abstrs. 12, 8539h (l973); Chem. Abstrs. §l, l20.40la (l974);.J. Org. Chem. åg, 3834 (1974); Chem. Abstrs. ål, 6594q (1977): J. Org. Chem. gå, 2286 (l978L7. 451 722 6 Följande exempel belyser uppfinningen närmare utan att begränsa densamma.
Exempel A. l-PY~2-(dimetylamino)etenyl-(lägre alkyl)-ketoner A-l. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyl-metylketon En blandning innehållande 20 g (4-pyridinyl)-metylmetylketon [alternativt benämnd l-(4-pyridinyl)-2-propanonf och 30 ml hexametylfosforamid utspäddes med 65 ml dimetylformamiddimetyl- acetal och den erhållna blandningen âterflödeskokades i 30 minuter. TLC-analys visade en enda fläck, vilket visade full- bordan av reaktionen (vid ett annat försök visade sig reaktio- nen vara fullständig efter 30 minuter vid rumstemperatur). Reak- tionsblandningen indunstades under förminskat tryck med använd- ning av en roterande indunstare och ett tryck av ungefär 15 mm, varvid erhölls en kristallin återstod som vägde 24 g. Återsto- den renades genom kontinuerlig kromatografisk extraktion på aluminiumoxid (ungefär 150 g) med användning av återflödeskokan- de kloroform såsom elueringsmedel. Efter 1,5 timmar upphettades extraktet i vakuum för avlägsning av kloroform till bildning av ett ljustgult kristallint material, 23,2 g l-(4-pyridinyl)-2- -(dimetylamino)etenylmetylketon, alternativt benämnd 4-dimetyl- amino-2-(4-pyridinyl)-3-buten-2-on.
Framställningen ovan kan utföras med användning av andra lös- ningsmedel istället för hexametylfosforamid, t.ex. dimetylform- amid, acetonitril eller andra ovan angivna lösningsmedel eller också i frånvaro av ett lösningsmedel; emellertid användes' lämpligen hexametylfosforamid emedan (4-pyridinyl)-metylmetyl- keton lämpligen framställes såsom en blandning tillsammans med hexametylfosforamid, vilket framgår av följande framställ- ning: Till en omrörd lösning innehållande 70 ml nydestillerad diisopropylamin och 200 ml tetrahydrofuran vid OOC under kväve sattes droppvis under 20 minuter 210 ml 2,4M n-butyllitium i n-hexan och reaktionsblandningen omrördes i ungefär 35 minuter 11 Y 451 722 '7 vid ungefär 0-5°C. Till den kalla lösningen sattes droppvis under en tidsperiod av 10 minuter 90 ml torr hexametylfosfor- amid (ingen temperaturförändring) och den bildade ljusgula lösningen omrördes iVl5 minuter. Till den kalla lösningen vid o°c sattes en lösning av so nu 4-piko1in 1 150 m1 torr tetra- hydrofuran under en 15-minutersperiod och omröringen fortsattes i 30 minuter vid OOC. Därefter tillsattes en blandning inne- hållande 50 ml torrt etylacetat och l50 ml tetrahydrofuran under en 15-minutersperiod (temperaturen steg från 00 till ungefär 600) och den erhållna blandningen omrördes i 20 minuter vid OOC.
Isbadet avlägsnades därefter och omröringen fortsattes i ytter- ligare 90 minuter, varefter reaktionsblandningens temperatur steg till ungefär 25°C¿ Reaktionsblandningen kyldes därefter i ett isbad och försattes med 60 ml ättiksyra under en tidsperiod av ungefär 30 minuter. Tetrahydrofuranen avdestillerades med användning av en roterande indunstare i vakuum. Den återstående blandningen utspäddes med 400 ml vatten och den vattenhaltiga blandningen extraherades successivt med två 250 ml-portioner isopropylacetat och tre portioner om 80 ml kloroform. Lösnings- medlen avdestillerades under förminskat tryck för erhållning av ungefär 137 g av en blandning som primärt bestod av den önskade produkten och hexametylfosforamid. Ett andra försök med användning av samma mängder utfördes såsom ovan, bortsett från att efter tillsats av 60 ml isättiksyra utspäddes bland- ningen med endast 200 ml vatten, varefter faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med fem l00 ml-por- tioner kloroform. Kloroformextraktet tvättades med saltlösning och kloroformen avdestillerades i vakuum. Den återstående blandningen av den önskade ketonen och hexametylfosforamid kombinerades med de ovannämnda 137 g av samma blandning och den kombinerade blandningen destillerades under förminskat tryck för erhållning av följande fraktioner: I. 63 g, kokpunkt llO- ll2°C vid 4 mm; II. 59 g av en blekgul olja, kokpunkt ll3-ll5°C vid 3 mm; och III. 69 g av en blekgul olja, kokpunkt ll5-ll8°C vid 2,É mm. Undersökning av fraktion III med NMR visade att den bestod av en 2:3-blandning, beräknat på vikten, av (4-pyridi- nyl)-metylmetylketon och hexametylfosforamid. 451 722' 8 Syraadditionssalterna av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl- metylketon framställdes lämpligen genom tillsats av den ifråga- varande syran, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra till en blandning av 5 g l-(4-pyridi- nyl)-2-(dimetylamino)etenyl-metylketon i ungefär 100 ml vatten- haltig metanol, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av bland- ningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet.
Likaledes kunde syraadditionssaltet lämpligen framställas i vattenlösning genom tillsats till vatten och under omrörning av molärt ekvivalenta mängder av l-l4-pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenyl-metylketon och den ifrågavarande syran, t.ex. mjölk- syra eller klorvätesyra för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloriden i vattenlösning.
A-2. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-etylketon En blandning innehållande 87,5 g (4-nyridinyl)-metyletylketon [alternativt benämnd l-(4-pyridinyl)-2-butanon] och 160 ml hexametylfosforamid utspäddes med 100 g dimetylformamiddimetyl- acetal och den erhållna blandningen omrördes under kväve vid rumstemperatur i 45 minuter. Den metanol som bildats vid reak- tionen avdestillerades i vakuum med användning av en roterande indunstare och kvarvarande material destillerades under för- minskat tryck för erhållning av två fnaktioner, varav en kokade via 45-so°c vid 0,5 mm och men andra vid 9o-9s°c via 0,5 mm.
Efter TLC-analys erhölls till övervägande del endast en enda fläck för varje fraktion; de två fraktionerna kombinerades (135 g) och upptogs i 600 ml kloroform. Den erhållna lösningen tvättades med två 300 ml-portioner vatten och vattnet åter- extraherades med tre 100 ml-portioner kloroform. De förendade kloroformlösningarna torkades över vattenfritt natriumsulfat och renades genom kontinuerlig extraktionskromatografi på 300 ml aluminiumoxid med användning av återflödeskokande kloroform såsom elueringsmedel. Kloroformen avdestillerades i vakuum för erhållning av en röd olja, som kristalliserade vid förvaring över natten i ett isbad. Det kristallina materialet löstes i koltetraklorid, cyklohexan tillsattes och blandningen kyldes för erhållning av 64 g av den bildade güla kristallina produkten, I .~\ .'11 451.722 l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-etylketon. Ytterligare ll g kristallin produkt erhölls från moderluten genom konti- nuerlig extraktionskromatografi på aluminiumoxid med användning av återflödeskokande kloroform såsom elueringsmedel.
-Den ovannämnda intermediära (4fpyridinyl)-metyletylketonen erhölls i blandning med hexametylfosforamid på följande sätt: Till en blandning innehållande 200 ml tetrahydrofuran och 70 ml diisopropylamin under kväve vid 0-500 sattes 210 ml 2,4N n-butyl- litium i n-hexan och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. Därefter tillsattes under en 10-minutersperiod 90 ml hexametylfosforamid åtföljt av omröring av blandningen i 15 minuter. Därefter tillsattes under en 15-minutersperiod en lös- ning av 4s m1 4-piko1in i iso mi tetrahyarofuran åutföij; av omröring i 30 minuter vid ungefär OOC. Kylningen av reaktions- blandningen på ett is/aceton-bad ersattes med kylning på ett' torris/aceton-bad och till reaktionsblandningen sattes under en 20-minutersperiod en blandning av 75 ml etylpropionat i en lika volym tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen fick därefter antaga rumstemperatur under en tidsperiod av ungefär 90 minuter och värmdes därefter vid ungefär 3500 i 30 minuter. Blandningen kyldes därefter på ett is/aceton-bad och därtill sattes 60 ml isättika under 30 minuter. Den erhållna blekgula suspensionen utspäddes med 200 ml vatten. Blandningen extraherades med tre 150 ml-portioner etylacetat och etylacetatextraktet återtvätta- des med saltlösning. Extraktet upphettades i vakuum för avlägs- ning av etylacetat och återstoden upptogs åter med etylacetat.
Lösningen tvättades med vatten och upphettades därefter i vakuum för avlägsning av etylacetat åtföljt av upphettning av återsto- den i vakuum vid 50°C i ungefär 30 minuter för erhållning av lO0 g av en blekgul olja. Den blekgula oljan kombinerades med motsvarande prov erhållna från två ytterligare försök och de- stillerades därefter i vakuum för erhållning av 256 g av en fraktion med kokpunkten 85Ål05°C vid 0,5-1,0 mm. NMR-analys av denna fraktion visade att den var en blandning av (4-pyridi- nyl)-metyletylketon och hexametylfosforamid i molförhållandet l:l,55, dvs. 35 % eller 0,35 x 256 = 90ßg av ketonen. 451 722 10 A-3. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyl-n-propylketon En blandning innehållande 80 g (4-pyridinyl)-metyl-n-propyl- keton [alternativt benämnd l-(4-pyridinyl)-2-pentanonf och 46 ml hexametylfosforamid utspäddes med 250 ml acetonitril. Till blandningen sattes 90 ml dimetylformamiddimetylacetal och dena erhållna reaktionsblandningen upphettades på ett ångbad i 90 minuter och destillerades därefter under vakuum vid ungefär 2 mm för avlägsning av flyktiga material innefattande metanol, ace- tonitril och hexametylfosforamid. Återstoden utspäddes med etyl- acetat och tvättades med vatten. De kombinerade vattentvätt- vätskorna extraherades med fem 150 ml-portioner etylacetat.
De förenade etylacetatlösningarna tvättades med saltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och in- dunstades till torrhet. Återstoden kristalliserade vid förvaring i en frysbor. Den kristallina produkten uppslamades i cyklo- hexan, filtrerades och torkades över natten vid 30°C för erhåll- ning i form av en gul kristallin produkt, 97 g l-(4-pyridinyl)- -2-(dimetylamino)-etenyl-n-propylketon, smältpunkt 48-5000.
Den ovannämnda intermediära (4-pyridinyl)-metyl-n-propylketonen erhölls i blandning med hexametylfosforamid på följande sätt: Till en omrörd lösning av 70 ml diisopropylamin i 200 ml tetra- hydrofuran under kväve vid ungefär OOC (användning av isbad) sattes 210 ml 2,4N n-butyllitium under 20 minuter och den erhåll- na blandningen omrördes i 30 minuter vid ungefär OOC; Till blandningen sattes under omröring under 10 minuter 90 ml hexa- metylfosforamid och den erhållna blandningen omrördes i ytter- ligare 10 minuter. Därefter tillsattes 45 ml 4-pikolin i 140 ml tetrahydrofuran droppvis under 15-20 minuteri Den erhållna mörkt orangebruna lösningen omrördes vid 0°C i 30 minuter och behand- lades därefter droppvis under en l8 minuter lång tidsperiod med en lösning bestående av 68 ml etylbutyrat i 68 ml tetrahydro- furan, varvid temperaturen.steg från -8°C till +8-l0°C. Reak- tionsblandningen avlägsnades från isbadet och fick antaga rums- temperatur under en tidsperiod av 75 minuter. Reaktionsbland- ningen kyldes åter och därtill sattes droppvis under 15 minuter 60 ml isättiksyra. En blekgul fast substans separerade och en suspension bildades. Suspensionen utspäddes med vatten och extraherades med två 200 ml-portioner etylacetat. Etylacetat- p. sr» 451 722 ll extraktet tvättades med tre 100 ml-nortioner saltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum för erhållning av 107 g av en blandning bestående primärt av (4-pyridinyl)metyl-n-propylketon och hexametylfosforamid. Bland- ningen erhållen vid detta försök kombinerades med motsvarande blandningar erhållna vid två andra försök och de kombinerade blandningarna destillerades under vakuum för erhâllning såsom den väsentliga fraktionen med kokpunkten 80-90°C vid 0,2 mm en blandning bestående av 80 g (4-pyridinyl)-metyl-n-propylketon och 46 g hexametylfosforamid. ' Pâ det i exempel A-2 beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande Pl-metyl-(lägre alkyl)- keton (II) i stället för (4-pyridinyl)-metyletylketon kan mot- svarande l-PY~2-(dimetylamino)etenyl-(lägre alkyl)-ketoner en- ligt egemplen A-4 till A-lv erhållas.
A-4. l~(3~pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenylmetylketon med användning av (3-pyridinyl)-metylmetylketon.
A~5. l-(2-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenylmetylketon med användning av (2-pyridinyl)-metylmetylketon.
A-6. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenylisopropylketon med användning av (4-pyridinyl)metylisopropylketon.
A-7. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-n-butylketon med användning av (4-pyridinyl)metyl-n-butylketon.
A-8. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetvlamino)etenylisobutylketon med användning av (4~pyridinyl)metylisobntylketon.
A-9. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-tert.-butylketon med användning av (4-pyridiny1)metyl-tert.-butylketon.
A-lO. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl~n-pentylketon med användning av (4-pyridinyl)metyl-n-pentylketon. 451 722 12 A-ll. l-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyletylketon med användning av (2-metyl-4-pyridinyl)metyletylketon.
A-12. l-(5~metyl-2-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenylmetyl- keton med användning av (5-metyl-2-pyridinyl)metylmetylketon.
A-13. l-(5-etyl-2-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyletylketon med användning av (5-etyl42-pyridinyl)metyletylketon.
A-14. l-(3-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyletylketon med användning av (Bfpyridinyl)metyletylketon. ' A-15. l-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-2-(dinetylaminoletenylmetylfl keton med användning av (4,6-dimetyl-2-pyridinyl)metylmetyl- keton.
A-16. l-(6-metyl-2-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenylisopropyl- keton med användning av (6-metyl~2-pyridinyl)metylisopropyl- keton.
A-17 l-(2-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-n-hexylketon med användning av (2-pyridinyl)metyl-n-hexylketon. o!
Claims (1)
1. 3 _PATENTKRAV Som kemiskt ifltermediat avsedd förening med førmeln R3R4NCH=?-C(=O)-R PY vari R är lägre alkyl, R3 och R4 var för sig är lägre alkyl och PY är 4-, 3- eller 2-pyridinyl eller 4-, 3- eller 2-pyrldinyl med en eller två lägre alkylgrupper som sub- stituehter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9750479A | 1979-11-26 | 1979-11-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8403424L SE8403424L (sv) | 1984-06-27 |
| SE8403424D0 SE8403424D0 (sv) | 1984-06-27 |
| SE451722B true SE451722B (sv) | 1987-10-26 |
Family
ID=22263709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8403424A SE451722B (sv) | 1979-11-26 | 1984-06-27 | 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-etenyl-alkylketoner anvendbara som intermediater vid framstellning av pyridinoner med kardiotoniska egenskaper |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5770868A (sv) |
| BE (1) | BE886336A (sv) |
| PH (1) | PH18762A (sv) |
| SE (1) | SE451722B (sv) |
| ZA (1) | ZA807267B (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE896678A (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-07 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 2 (1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. |
| ES2395801B1 (es) | 2011-06-23 | 2014-06-06 | María Carmen PARDINA PALLEJÀ | "pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad" |
-
1980
- 1980-11-21 PH PH24890A patent/PH18762A/en unknown
- 1980-11-21 ZA ZA00807267A patent/ZA807267B/xx unknown
- 1980-11-25 BE BE1/10049A patent/BE886336A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 JP JP55166491A patent/JPS5770868A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-27 SE SE8403424A patent/SE451722B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-16 JP JP60029196A patent/JPS60214776A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0250903B2 (sv) | 1990-11-05 |
| JPS60214776A (ja) | 1985-10-28 |
| SE8403424L (sv) | 1984-06-27 |
| ZA807267B (en) | 1981-11-25 |
| SE8403424D0 (sv) | 1984-06-27 |
| BE886336A (fr) | 1981-05-25 |
| PH18762A (en) | 1985-09-20 |
| JPS6159625B2 (sv) | 1986-12-17 |
| JPS5770868A (en) | 1982-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4137233A (en) | 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamides | |
| US4004012A (en) | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
| CA1143736A (en) | 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
| DK151799B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinoner og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US6008363A (en) | Process for producing guanidine derivatives, intermediates therefor and their production | |
| CA1155848A (en) | 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, their preparation and use as cardiotonics | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| SE451722B (sv) | 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-etenyl-alkylketoner anvendbara som intermediater vid framstellning av pyridinoner med kardiotoniska egenskaper | |
| Kemal et al. | Sodium borohydride reduction of adducts of primary amines with aldehydes and p-thiocresol. The alkylation of heterocyclic and aromatic amino-compounds | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| NO802137L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-(pyridinyl)nikotinonitriler | |
| US4305948A (en) | N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use | |
| KR850000632B1 (ko) | 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 | |
| FI77851B (fi) | 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner. | |
| US4304775A (en) | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| CA1155852A (en) | 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| FI80021B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nikotinsyranitriler och -amider samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| CA1185242A (en) | 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone derivatives | |
| US4339584A (en) | Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid | |
| FI76787C (sv) | Förfarande för framställning av 5-(cyan eller karbanyl)-/3-4'-bipyridi n/-6(1H)-on och iminiumsalt till användning som mellanprodukt i förfar andet |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8403424-8 Effective date: 19940610 Format of ref document f/p: F |