DK151799B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinoner og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinoner og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK151799B DK151799B DK501180AA DK501180A DK151799B DK 151799 B DK151799 B DK 151799B DK 501180A A DK501180A A DK 501180AA DK 501180 A DK501180 A DK 501180A DK 151799 B DK151799 B DK 151799B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridinyl
- compound
- formula
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 151799B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(lH)pyridinoner, der anvendes som cardio-toniske midler og har den i krav 1 angivne almen formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's 5 kendetegnende del anførte. Opfindelsen angår endvidere mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden.
USA-patentskrifterne nr. 4 004 012 og 4 072 746 omhandler 3-amino(eller cyano)-5-(pyridinyl)-2(lH)pyridinoner som car-diotoniske midler og som mellemprodukter de tilsvarende 3-10 carbamylforbindelser, der alternativt benævnes 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamider, der omdannes til de tilsvarende 3-aminoforbindelser ved omsætning med et reagens, der er i stand til at omdanne carbamyl til amino, f.eks. ved opvarmning med et alkalimetalhypohalit. En foretrukken udfø-15 relsesform for disse forbindelser er 3-amino-5-(4-pyridinyl)- 2(lH)pyridinon, der generisk er kendt som amrinon, og som alternativt kaldes 5-amino-^3,4'-bipyridinj-6(IH)-on. En vist fremgangsmåde til fremstilling af 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(IH) pyridinonerne, der alternativt kaldes 1,2-dihydro-2-oxo-5-20 (pyridinyl)nicotinonitriler, er omsætningen af ^.-(pyridinyl)- (dialkylamino)acrolein med dL-cyanoacetamid. USA-patentskrift nr. 4 072 746 omhandler også 3-Q-5-(pyridinyl)-2(lH)pyridino-ner, hvor Q betegner hydrogen, halogen, lavere-alkylamino, di-(lavere-alkyl)amino og NHAc, hvor Ac betegner lavere alkanoyl 25 eller lavere-carbalkoxy.
De 3-usubstituerede 5-(pyridinyl)-2(IH)pyridinoner, (Q=H) fremstilledes ved at opvarme de tilsvarende 3-cyanoforbindel-ser med vandig svovlsyre, hvorved der først dannedes 3-carboxylsyrer, dvs. l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinsyrer, der 30 herefter decarboxyleredes. Der er ikke påvist cardiotonisk virkning for de nævnte 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinsyrer.
Opfindelsen omhandler 5-(pyridinyl)-2(lH)pyridinoner, som i modsætning til de fra de nævnte USA-patentskrifter kendte er substitueret i 6-stilling med en (C^-Cg)alkylgruppe.
2
DK 151799B
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til frem-af 5-pyridinyl-2(lH^pyridinonderivater med formlen :xx * ! '1
R
hvor Q betegner cyano, carbamyl, carboxy eller {CjL—) — 5 carbalkoxy, betegner hydrogen eller (C^Cg)-alkyl, R be tegner (CNj-Cg)-alkyl, og PY betegner 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to (C-^-Cg)-alkylsub-stituenter, eller farmaceutisk acceptable syreadditions- eller kationiske salte heraf- De omhandlede forbindelser med form-10 len I er værdifulde som cardiotoniske midler, hvilket er un dersøgt ved almindelige farmakologiske bedømmelsesmetoder. Foretrukne udførelsesformer for forbindelser med formel I er de, hvor Q betegner carbamyl, carboxy eller cyano, PY betegner 4-pyridinyl, R"*" betegner hydrogen, og R betegner methyl 15 eller ethyl. Særligt foretrukne udførelsesformer er 1,2-di-hydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril (I, hvor Q betegner CN, R"*" betegner H, PY betegner 4-pyridinyl, og R betegner methyl), 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinon (I, hvor R^ betegner H, PY betegner 4-pyridinyl, og R beteg-20 ner methyl), og 6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinon (I, hvor R^ betegner H, PY betegner 4-pyridinyl, og R betegner ethyl) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
Disse særligt foretrukne forbindelser har vist sig at have signifikant større cardiotonisk virkning end de tilsvarende 25 kendte des-alkyl-forbindelser, 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon kendt som amrinon, l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril og 5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinon.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsætter man en forbindelse med formlen III
R3R4NCH=C-C(=0)-R III
PY
DK 151799 B
3 3 4 .
hvori R og R hver betegner methyl, med malonamid til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor Q betegner carbamyl, eller med N-R^-JL-cyanoacetamid til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor Q betegner 5 cyano, hvorpå man om ønsket udfører én eller flere af følgende bireaktioner: delvis hydrolyserer en fremstillet forbindelse med formlen I, hvor Q betegner cyano, til fremstilling af den tilsvarende forbindelse, hvor Q betegner carbamyl, 10 hydrolyserer en fremstillet forbindelse med formlen I, hvor Q betegner cyano, til fremstilling af den tilsvarende forbindelse, hvor Q betegner carboxy, esterificerer en fremstillet forbindelse med formlen I, hvor Q betegner carboxy, med en lavere alkanol til fremstilling 15 af den tilsvarende forbindelse, hvor Q betegner lavere-carbal-koxy, omsætter en fremstillet forbindelse med formlen I, hvor R"*" betegner hydrogen, med et alkyleringsmiddel med formlen R -An, hvor R' betegner lavere-alkyl, og An er en anion af en stærk 20 uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse, hvor R^ betegner (C-^-Cg)alkyl, omdanner den fremstillede frie base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf eller omdanner en sur fremstillet forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt kationsalt 25 heraf.
De som udgangsmaterialer anvendte l-PY-2-[di-C^-Cg)alkylamino3-ethenyl-(C^-Cg)alkylketoner med formlen III
R-.R.NCH=C-C(=0)-R
PY
i
m DK 151799 B
4 **"*τΗ» , hvori R^ og hver især betegner methyl, og PY og R har den for formel I angivne betydning, fremstilles ved at om-
sætte en py-methyl-(C^-Cg)alkylketon med formlen II
PY-CH2-C(=0)R II
5 ? hvor PY og R er som ovenfor, med en di( (C-^-Cg) alkyl Jformamid- di-(CC^-Cg)alkyl)acetal, eller syreadditionssalte heraf. De er hidtil ukendte forbindelser og omfattes også af den foreliggende opfindelse.
Ved alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, forstås så-10 danne, der kan være lige eller forgrenede, f.eks. methyl, ethyl, n-propy1, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl eller n-hexyl.
Forbindelserne med formlerne I og III er værdifulde både i form af den frie base og i form af syreadditionssaltene, og 15 de falder begge inden for den foreliggende opfindelses ram mer. Syreadditionssaltene er simpelt hen en mere bekvem form at anvende; og i praksis anvendes saltformen betydeligt mere end baseformen. Syrerne, der kan anvendes til at fremstille syreadditionssaltene, omfatter sådanne, der sammen med den 20 frie base vil frembringe farmaceutisk acceptable salte, dvs.
salte, hvis anioner er uskadelige over for den dyriske organisme i. farmaceutiske doser af de pågældende salte, således at den fordelagtige cardiotoniske egenskab, der findes i forbindelse med den frie base I, ikke ødelægges af bivirkninger, 25 der skyldes anionerne. Passende farmaceutisk acceptable salte er specielt sådanne, der stammer fra mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, mælkesyre, vinsyre,
DK 151799B
5 methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-to-luensulfonsyre, cyclohexylsulfaminsyre og quininsyre.
Syreadditionssaltene af de basiske forbindelser fremstilles enten ved at opløse den frie base i vandig eller vandig-5 alkoholisk opløsning eller i andre passende opløsningsmidler, der indeholder den pågældende syre, hvorefter man isolerer saltet ved inddampning af opløsningen, eller ved at omsætte den frie base og syre i et organisk opløsningsmiddel, i hvilket tilfælde saltet udskiller direkte eller kan fås ved 10 koncentrering af opløsningen.
Andre farmaceutisk acceptable salte af de omhandlede forbindelser med formel I er de kationiske salte, der stammer fra stærke uorganiske eller organiske baser, som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller trimethylammoniumhydroxid.
15 Molekylstrukturen af de omhandlede forbindelser med formel I og formel III bestemtes på basis af infrarøde, kernemagnetiske resonans- og massespektre og ved sammenligning mellem beregnede og fundne værdier ved elementar-analyse.
Opfindelsen beskrives nu nærmere, således at fagmanden 20 inden for den farmaceutiske kemi vil være i stand til at fremstille de omhandlede forbindelser.
Fremstillingen af 1-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-lavere-al-kylketon (III) ved. omsætning af PY-methyl-lavere-alkylketon (II) med dimethylformamid-di-(lavere-alkyl)acetal udføres 25 ved at blande reaktanterne med eller uden et passende opløsningsmiddel. Reaktionen udføres bekvemt ved stuetemperatur, dvs. ved cirka 20 - 25°C, eller ved at opvarme reaktanterne til cirka 100°C, fortrinsvis i et aprotisk opløsningsmiddel, foretrukkent hexamethylphosphoramid på 50 grund af den fremgangsmåde, der anvendes til at fremstille PY-methyl-lavere-alkylketon, således som det er beskrevet nedenfor i eksempel A-1. Andre velegnede opløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, dimethylformamid, acetonitril, 6
DK 151799B
ί ether, benzen eller dioxan. Reaktionen kan også foregå uden opløsningsmiddel, idet man fortrinsvis anvender et overskud af dimethylformamid-di-(lavere-alkyl)acetal. Denne fremgangsmåde er yderligere beskrevet nedenfor 5 i eksemplerne Ά-1 til A-3.
Me11emproduktforbinde1s erne PY-methy1-alky1ketoner-ne (II) er kendte forbindelser, der kan fremstilles ud fra velkendte metoder £f.eks. som angivet i Rec. trav. chim. 72, 522 (1953); USA-patentskrift nr. 3 133 077 10 (5-12-64); Bull. Soc. Chim 1968, 4132; Chem. Abstr.
79, 8539h (1973); Chem. Abstr. 81., 120-401a (1974); J. Org. Chem. 3J?, 3834 (1974)? Chem. Abstr. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)3 - . 3 L·
Omsætningen af 1-PY-2-( [R R Jamino)ethenyl-lavere-alkyl- Λ 15 ketonen (III) med N-R -α-cyanoacetamid til fremstilling af 1-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitril (I, hvor Q betegner CN), udføres fortrinsvis ved at opvarme reaktanterne i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af et basisk kondenserende middel. Reaktionen foretages bekvemt 20 under anvendelse af et alkali-lavere-alkoxid, fortrinsvis natriummethoxid eller -ethoxid, i dimethylformamid. Når man udfører fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udføres reaktionen under tilbagesvaling med dimethylformamid, idet man anvender natriummethoxid. Alternativt kan methanol og 25 natriummethoxid eller ethanol og natriumethoxid anvendes som opløsningsmiddel og som basisk kondenserende middel; imidlertid kræves der en længere opvarmningsperiode. Andre basisk kondenserende midler og opløsningsmidler omfatter natriumhydrid, lithiumdiethylamid, lithiumdiisopropyl-30 amid, aprotiske opløsningsmidler, er for eksempel tetra-hydrofuran, acetonitril, ether, benzen eller dioxan.
Denne fremgangsmåde er nærmere beskrevet i eksemplerne B-l til B-4.
7
DK 151799B
Alternativt kan 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamid (I, Q betegner carbamyl, og betegner hydrogen) fremstilles 3 4 direkte ved at omsætte l-PY-2-(R R -amino)ethenyl-alkyl keton med formel (III) med malonamid.
5 Den delvise hydrolyse af l-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6- R-nicotinonitril (I, hvor Q betegner cyano) til fremstilling af l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamid (1/ hvor Q betegner carbamyl) udføres ved at opvarme denne (I, hvor Q betegner cyano) med koncentreret svovlsyre. Medens re-10 aktionen bekvemt og fortrinsvis foretages ved opvarmning af reaktanterne på et dampbad eller et oliebad ved cirka 90 - 100°C, kan temperaturområdet for reaktionen variere mellem 70 og 120°C. Denne fremgangsmåde er nærmere beskrevet i eksemplerne C-l til C-3.
15 Alternativt kan forbindelserne med formel (I), hvor R1 betegner (-Cg)-alkyl, fremstilles ved at omsætte de tilsvarende 1-usubstituerede forbindelser med formel I, hvor R1 betegner hydrogen, med en (C^-Cg)-alkylester af en stærk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, 20 idet man fortrinsvis arbejder i nærværelse af en syre-acceptor.
Hydrolysen af l-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotino-nitril (I, hvor Q betegner cyano) til fremstilling af 1-R1-l,2,dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinsyre (I, hvor Q be-25 tegner carboxy) udføres bekvemt ved at opvarme nicotino-nitrilen på et dampbad med en vandig mineralsyre, for- a trinsvis med 50% svovlsyre. Denne fremgangsmåde er nærmere beskrevet i eksempel 1-1.
Estificeringen af l-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nico-30 tinsyre (I, hvor Q betegner carboxy) til fremstilling af lavere-alkyl 1-R1-!,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinat (I,
DK 151799B
8 hvor Q betegner lavere carbalkoxy) udføres ved at opvarme syren (I, hvor Q betegner carboxy) med en lavere alkanol ved cirka 25 - 150°c, fortrinsvis ved cirka 5Q - 100°C, sædvanligvis i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, 5 f.eks. overskud af lavere-alkanol og i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. en stærk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, som f.eks. saltsyre, svovlsyre, me-thansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Denne fremgangsmåde er yderligere beskrevet i eksemplerne J-l og 10 J-2.
Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
A. l-PY-2- (dimethylamino) ethenyl-( C^-Cg)-alkylketoner A-l. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylmethylketon
En blanding indeholdende 20 g (4-pyridinyl)-methylmethyl- 3 15 keton (også benævnt 1-(4-pyridinyl)-2-propanon) og 30 cm 3 hexamethylphosphoramid fortyndedes med 65 cm dimethylform-amid-dimethylacetal, og den fremkomne blanding opvarmedes med tilbagesvaling i 30 minutter. TLC-analyse viste en enkelt plet, hvilket angav, at reaktionen var løbet til 20 ende (i et andet gennemløb viste reaktionen sig at være løbet til ende efter 30 minutters forløb ved stuetemperatur) . Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk under anvendelse af en roterende inddamper og ved et tryk på cirka 15 mm, hvorved man fik en krystallinsk re-25 manens, der vejede 24 g. Remanensen rensedes ved kontinuert kromatografisk ekstraktion på aluminiumoxid (cirka 150 g), idet man brugte chloroform, der kogte med tilbagesvaling, som elueringsmiddel. Efter 1,5 timers forløb opvarmedes ekstrakten i vakuum for at fjerne chloroformen; 30. herved fik man et lyst krystallinsk materiale på 23,2 g bestående af 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylmethylketon, også benævnt 4-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-3-bu-ten-2-on.
DK 151799B
9
Den ovenfor nævnte fremgangsmåde anvendtes, idet man i stedet for hexamethylphosphoramid anvendte andre opløsningsmidler, som f.eks. dimethylformamid, acetonitril eller andre af de ovenfor nævnte opløsningsmidler eller uden opløs-5 ningsmiddel. Imidlertid var hexamethylphosphoramid be kvemt at anvende, da (4-pyridinyl)methylmethylketon bekvemt fremstilledes som en blanding sammen med hexamethylphosphoramid, hvilket vil fremgå af det følgende: Til en 3 omrørt opløsning indeholde 70 cm frisk destilleret diiso-10 propylamin og 200 cm^ tetrahydrofuran ved 0°C sattes drå-
O
bevis under nitrogen i løbet af 20 minutter 210 cm 2,4 M n-butyllithium i n-hexan, og reaktionsblandingen omrørtes i cirka 35 minutter ved cirka 0 - 5°C. Til den kolde op- 3 løsning sattes dråbevis i løbet af 10 minutter 90 cm tør 15 hexamethylphosphoramid (ingen temperaturforandring), og den fremkomne svagt gule opløsning omrørtes i 15 minutter. Til den kolde opløsning ved 0°C sattes en opløsning 3 3 af 50 cm 4-picolin i 150 cm tør tetrahydrofuran i løbet af 15 minutter, og man fortsatte omrøringen ved 0°C i 30 20 minutter. Herefter tilsattes en blanding indeholdende 3 3 50 cm tør ethylacetat og 150 cm tetrahydrofuran i løbet af 15 minutter (temperaturen steg fra 0 til cirka 6°C), og den fremkomne blanding omrørtes i 20 minutter ved 0°C. Herefter fjernedes isbadet, og omrøringen fortsattes yder-25 ligere 90 minutter, hvorved reaktionsblandingens tempera tur steg til cirka 25°C. Herefter afkøledes reaktions- 3 blandingen i isbad, og man tilsatte 60 cm eddikesyre i løbet af cirka 30 minutter. Man afdestillerede tetrahy-drofuranen under anvendelse af en roterende inddamper i 3 30 vakuum. Den tilbageblevne blanding fortyhdedes med 400 cm vand, og den vandige blanding ekstraheredes først med to 250 cm portioner af isopropylacetat og dernæst med tre 80 cm portioner chloroform. Opløsningsmidlerne afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved man fik cirka 137 g 35 af en blanding, der først og fremmest bestod af det øn- 10
DK 151799 B
skede produkt og hexamethylphosphoramid. Et andet forsøg under anyendelse af samme mænader udførtes som beskrevet 3 1 ovenfor, bortset fra at efter tilsætning af 60 cm iseddikesyre fortyndedes blandingen med kun 200 cm^ vand, man 5 adskilte faserne, og den vandige fase ekstraheredes fem gange med 100 ml portioner chloroform. Chloroformekstrakten vaskedes med saltopløsning, og chloroformen aides tilleredes i vakuum. Den tilbageblevne blanding af den ønskede keton og hexamethylphosphoramid sloges sammen 10 med de ovenfor nævnte 137 g af samme blanding, og hele blandingen destilleredes under reduceret tryk, hvorved man fik følgende fraktioner: I. 63 g med kogepunkt 110 - 112°C ved 4 mm; II. 59 g af en svag gul olie med kogepunkt 113 - 115°C 15 ved 3 mm; og III. 69 g af en svag gul olie med kogepunkt 115 - 118°C ved 2,5 mm.
Undersøgelse af fraktion III ved hjælp af NMR viste, at man havde en 2:3 vægtblanding af (4-pyridinyl)methylmethylketon 20 og hexamethylphosphoramid.
Syreadditionssaltene af 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-ethenylmethylketon fremstilledes bekvemt ved til en blanding af 5 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylmethylketon i cirka 100 ml vandig methanol at sætte den udvalgte 25 syre, f.eks. methansulfonsyre, koncentreret svovlsyre, kon centreret phosphorsyre, til en pH på cirka 2-3, afkøle blandingen efter delvis inddampning og opsamle det udfældede salt bestående af henholdsvis dimethansulfonat, sulfat og phosphat. Også syreadditionssalte fremstilles be-30 kvemt i vandig opløsning ved til vandet at sætte under omrøring molære ækvivalente mængder både af 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylmethylketonen og den udvalgte syre, f.eks. mælkesyre eller saltsyre, hvorved man får henholdsvis monolactatet eller monohydrochloridsaltet i vandig op-35 løsning.
DK 151799B
11 A-2. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylethylketon
En blanding indeholdende 87,5 g (4-pyridinyl)methylethyl- 3 keton (også benævnt l-(4-pyridmyl)-2-butanon) og 160 cm hexamethylphosphoramid fortyndedes med 100 g dimethylform-5 amiddimethylacetal, og den fremkomne blanding omrørtes under nitrogen ved stuetemperatur i 45 minutter. Den under reaktionen dannede methanol afdestilieredes i vakuum under anvendelse af en roterende inddamper, og det tilbageblevne materiale destilleredes under reduceret tryk, hvorved 10 man fik to fraktioner, én, der kogte ved 45 - 80°C ved 0,5 mm, og én, der kogte ved 90 - 95°C ved 0,5 mm. Efter TLC-analyse viste der sig overvejende kun én plet for hver fraktion, hvorfor de to fraktioner sloges sammen (135 g) 3 og opløstes i 600 cm chloroform. Den fremkomne opløs-15 ning vaskedes med to 300 cm^ portioner vand, og vandet 3 ekstraheredes tilbage med tre 100 cm portioner chloroform. De forenede chloroformopløsninger tørredes over vandfrit natriumsulfat, hvorefter der rensedes ved konti-nuert ekstraktionskromatografi på 300 cm aluminiumoxid, 20 idet man anvendte chloroform, der kogte med tilbagesvaling, som elueringsmiddel. Chloroformen afdestilleredes i vakuum, hvorved man fik en rød olie, der udkrystalliserede ved henstand natten over i et isbad. Det krystallinske materiale opløstes i carbontetrachlorid, der tilsattes cyc-25 lohexan, og blandingen afkøledes, hvorved man fik 64 g af et gult krystallinsk produkt, 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino) ethenylethylketon (R^R^methyl). Man fik yderligere 11 g krystallinsk materiale fra moderluden ved kontinuert ekstraktionskromatografi på aluminiumoxid, hvor man anvend-50 te chloroform, der kogte med tilbagesvaling, som elueringsmiddel .
Det ovenfor nævnte mellemprodukt (4-pyridinyl)methylethyl-keton opnåedes i en blanding med hexamethylphosphoramid på
DK 151799B
12 3 følgende måde: Til en blanding indeholdende 200 cm tetra- 3 hydrofuran og 70 cm diisopropylamin sattes under nitrogen ved 0 - 5°C 210 cm3 2,4 N n-butyllithium i n-hexan, og den fremkomne blanding omrørtes i 30 minutter. Herefter til- 3 5 sattes i løbet af 10 minutter 90 cm hexamethylphosphor- amid, hvorefter man omrørte blandingen i 15 minutter. Dernæst tilsattes i løbet af 15 minutter en opløsning af 48 3 3 cm 4-picolin i 150 cm tetrahydrofuran, hvorefter man omrørte i 30 minutter ved cirka'Q°C. Is/acetone-badet, der 10 afkølede reaktionsblandingen, erstattedes med et tøris/-acetone-bad, og til reaktionsblandingen sattes i løbet af o 20 minutter en blanding af 75 cm ethylpropionat i samme mængde tetrahydrofuran. Man lod herefter reaktionsblandingens temperatur stige til stuetemperatur i løbet af 15 cirka 90 minutter, hvorefter man opvarmede ved cirka 35° C i 30 minutter. Herefter afkøledes blandingen i et is/- 3 acetone-bad, og man tilsatte 6Q cm iseddikesyre i løbet af 30 minutter. Den fremkomne svagt gule suspension for- 3 tyndedes med 200 cm vand. Blandingen ekstraheredes med 3 20 tre 150 cm portioner ethylacetat, og ethylacetatekstrak-ten vaskedes med en saltvandsopløsning. Ekstrakten opvarmedes i vakuum for at fjerne ethylacetat, og remanensen opløstes atter i ethylacetat. Opløsningen vaskedes med vand, hvorefter man opvarmede i vakuum for at fjerne ethyl-25 acetaten, hvorefter man opvarmede remanensen i vakuum ved 50°C i 30 minutter, hvorved man fik 100 g af en svagt gul olie. Den svage gule olie sloges sammen med tilsvarende prøver, man havde fået fra to yderligere reaktionsgennemløb, hvorefter man destillerede i vakuum, hvorved man fik 30 256 g af en fraktion, der kogte ved 85 - 105°C ved 0,5 - 1,0 mm. NMR af denne fraktion viste sig at være en blanding af (4-pyridinyl)methylethylketon og hexamethyl-phosphoramid i det molære forhold 1:1,55, dvs. 35 eller 0,35 x 256 = 90 g af den pågældende keton.
DK 151799B
13 A-3. 1- (4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n-propyl- keton_
En blanding indeholdende 80 g (4-pyridinyl)methyl-n-propyl- 3 keton (også benævnt 1-(4-pyridinyl)-2-pentanon) og 46 cm 3 5 hexamethylphosphoramid fortyndedes med 250 cm acetonitril.
3
Til blandingen sattes 90 cm dimethylformamid-dimethylace-tal, og den fremkomne reaktionsblanding opvarmedes på et dampbad i 90 minutter/ hvorefter man destillerede under vakuum ved cirka 2 mm for at fjerne flygtige materialer, 10 herunder methanol, acetonitril og hexamethylphosphoramid.
Remanensen fortyndedes med ethylacetat, der vaskedes med vand. De forenede vandafvaskninger ekstraheredes med fem 150 cm portioner ethylacetat. De samlede ethylacetatop-løsninger vaskedes med saltopløsning, tørredes over vand-15 frit natriumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen udkrystalliserede under henstand i en fryser.
Den krystallinske masse opslæmmedes med cyclohexan, der filtreredes og tørredes natten over ved 30OC, hvorved man fik som et gult krystallinsk produkt 97 g 1-(4-pyridinyl)-20 2-(dimethylamino)ethenyl-n-propylketon med smeltepunkt 48 - 5Q°C.
Det ovenfor nævnte mellemprodukt (4-pyridinyl)methyl-n-propylketon fremstilledes i en blanding med hexamethylphosphoramid på følgende måde: Til en omrørt opløsning
O O
25 af 70 cm diisopropylamin i 200 cm tetrahydrofuran sattes under nitrogen ved cirka 0°C (under anvendelse af et isbad) 210 cm^ 2,4 N n-butyllithium i løbet af 20 minutter, og den fremkomne blanding omrørtes i 30 minutter ved cirka 0°C, hvorefter der til blandingen under om- 3 30 røring i løbet af 1Q minutter sattes 90 cm hexamethyl phosphoramid. Den fremstillede blanding omrørtes i yder- 3 ligere 1Q minutter. Dernæst tilsattes dråbevis 45 cm 4-picolin i 140 cm tetrahydrofuran i løbet af 15 - 20 minutter. Den fremkomne mørkt orangebrune opløsning omrør- DK 151799 B , 14 tes ved 0°C i 30 minutter, hvorefter den behandledes dråbevis i løbet af 18 minutter med en opløsning' bestående af 3 3 68 cm ethylbutyrat i 68 cm tetrahydrofuran, hvorved temperaturen steg fra -8°C til 8-10°C. Man fjernede reakti-5 onsblandingen fra isbadet, og man lod den varme op til stuetemperatur i løbet af 75 minutter. Derefter afkøledes reaktionsblandingen atter, og man tilsatte dråbevis i lø- 3 bet af 15 minutter 60 cm iseddikesyre. Et svagt gult fast stof skilte ud, hvilket resulterede i fremkomsten af 10 en suspension. Suspensionen fortyndedes med vand, og man ekstraherede med 200 cm3 ethylacetat to gange. Ethyl- 3 acetatekstrakten vaskedes med tre 100 cm portioner saltopløsning, der tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved man fik 107 g af en blan-15 ding bestående især af (4-pyridinyl)methyl-n-propylketon og hexamethylphosphoramid. Den fremstillede blanding ved denne oparbejdning sloges sammen med tilsvarende blandinger fremstillet i to andre forsøg, og de forenede blandinger destilleredes i vakuum, hvorved man fik som hovedfrak-20 tion med kogepunkt 80 - 90°C ved 0,2 mm en blanding bestående af 80 g (4-pyridinyl)methyl-n-propylketon og 46 g hexamethylphosphoramid.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel A-2 med (3-met-hyl-4-pyridinyl)methylmethylketon fremstilledes l-(3-methyl-25 4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-ethenylmethylketon med smp. 124-125 °C.
B. l-R^-l^^-dihydro-eKi'JiJi^.LlåilSYiil^-oxo-S-PY-nicotino-nitriler B-l. 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico-30 tinonitril, også benævnt 1,6-dihydro-2-methyl-6- oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonitril
Til en blanding indeholdende 23 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dime thylamino) ethenylmethylke ton og 11 g a-cyanoacetamid 3 DK 151799 B : 15 opløst i 400 cm dimethylformamid sattes under omrøring 14 g natriummethoxid, og den fremkomne reaktionsblanding opvarmedes på oliebad under sagte tilbagesvaling i 1 time. TLC-analyse viste, at der ikke var noget udgangsma-5 teriale tilbage i reaktionsblandingen, der herefter kon-• centreredes i vakuum på en roterende inddamper til et
O
rumfang på cirka 80 cm . Koncentratet behandledes med 3 cirka 160 cm acetonitril, og den fremkomne blanding om-rørtes på en roterende inddamper under opvarmning, ind-10 til den var homogen, hvorefter man afkølede. Det krystallinske produkt frafiltreredes, rensedes først med acetonitril og dernæst med ether, tørredes natten over ved 55°C, hvorved man fik 28 g af et brunligt krystallinsk produkt, nemlig natriumsaltet af l,2-dihydro-6-me-15 thyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril, idet tilstedeværelsen af cyano bekræftedes ved IR-analyse. 8 g af na-
O
triumsaltet opløstes i 75 cm varmt vand, og den vandige opløsning behandledes med aktivt kul, filtreredes, og filtratet behandledes atter med aktivt kul og filtreredes.
20 Filtratet syrnedes med 6N saltsyre ved dråbevis tilsætning indtil en pH-værdi på 3. Den sure blanding fortyndedes med ethanol og afkøledes. Det krystallinske produkt frafiltreredes, tørredes, omkrystalliseredes med dimethyl-formamid-vand og tørredes, hvorved man fik 3,75 g 1,2-25 dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril med smeltepunkt > 300°C. r'·
Syreadditionssaltene af l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril kan bekvemt fremstilles ved til en blanding af 2 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyri-30 dinyl)nicotinonitril i cirka 40 ml vandig methanol at sætte den pågældende syre, f.eks. methansulfonsyre, koncentreret svovlsyre, koncentreret phosphorsyre, til en pH-værdi på cirka 2-3, afkøle blandingen efter delvis ind-dampning og opsamle det udfældede salt henholdsvis dime-35 thansulfonatet, sulfatet og phosphatet. Også syreadditionssaltet kan bekvemt fremstilles i vandig opløsning ved
DK 151799 B
16 til vand under omrøring at sætte molære mængder af 1,2-di-hydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinylJnicotinonitril og den pågældende syre, f.eks. mælkesyre eller saltsyre, hvorved man får henholdsvis monolactatet eller monohydrochlorid-5 saltet i vandig opløsning.
B-2. 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril, også benævnt 2-ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonitril med smeltepunkt > 300°C.
Man fremstillede 11,6 g, idet man gik frem som beskrevet 10 ovenfor i eksempel B-l under anvendelse af 20 g l-(4-py-ridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylethylketon, 8,4 g a-cy- 3 anoacetamid, 16,2 g natriummethoxid og 250 cm dimethyl-acetamid (som opløsningsmiddel i stedet for dimethylformamid) .
15 B-3. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicoti- nonitril, også benævntl,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl-[3,41-bipyridin]-5-carbonitril med smeltepunkt 232 -234°C.
Man fremstillede 9,9 g, idet man gik frem som beskrevet i 20 eksempel B-l og anvendte 85 g l-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino) ethenyl-n-propylke ton, 36,5 g a-cyanoacetamid, 50 g o natriummethoxid og 800 cm dimethylacetamid.
B-4. l,2-dihydro-l,6-dimethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-ni- cotinonitril, også benævnt l,6-dihydro-l,2-dimethyl-25 6-oxo-(3,41-bipyridin)-5-carbonitril med smeltepunkt 245 - 248°C.
32,3 g fremstilledes, idet man gik frem som beskrevet i eksempel B-l og anvendte 42,5 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino) ethenylmethylke ton, 23,5 g N-methyl-a-cyano-30 acetamid, 6,7 g natriummethoxid og 400 ml methanol og opvarmede med tilbagesvaling i 2 timer.
DK 151799B
17 C. l~R^rix2-dihYdrg-6-(_C.^-Ce) -alkyl) -2-qxo-5- (pyridinyl) -nicotinamider C--1. l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)nico- tinamid, også benævnt l,2-dihydro-2-methyl-6-oxo-5 [3,4'-bipyridin]-5-carboxamid.
En blanding indeholdende 9,0 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril og 45 cm3 koncentreret svovlsyre opvarmedes i 30 minutter ved 100°C under anvendelse af et oliebad. Den varme reaktionsblanding sattes 10 til 200 cm is, og den fremkomne blanding afkøledes i et is/acetonebad. Til den kolde opløsning sattes forsigtigt dråbevis cirka 150 cm 28% ammoniumhydroxid. Den fremkomne blanding indeholdende et bundfald afkøledes i et is/-acetonebad i cirka 30 minutter. Bundfaldet frafiltrere-15 des,der rensedes først med vand, dernæst med acetonitril, man tørrede omhyggeligt og omkrystalliserede ved at oplø- 3 3 se i 130 cm varmt vand (til kogepunkt), tilsatte 30 cm eddikesyre og behandlede med aktivt kul og filtrerede. Filtratet koncentreredes og fortyndedes med acetonitril.
20 Blandingen holdtes i is i cirka 30 minutter. Det fremkomne krystallinske materiale frafiltreredes, hvorved man fik 8,35 g af et brunligt krystallinsk materiale. Dette materiale sloges sammen med det samme materiale, der var fremstillet i et andet forsøg, og de 13,5 g opløstes i 3 25 500 cm dimethylformamid ved dettes kogepunkt, den varme blanding filtreredes, og filtratet afkøledes i et isbad.
Det krystallinske bundfald opsamledes, rensedes med acetone og tørredes 14 timer ved 100°C over 1*2^5' °9 man fandt ved hjælp af IR- og NMR-analyse, at det stadig in-30 deholdt noget dimethylformamid. 10,5 g af det brungule 3 krystallinske produkt opløstes i 75 cm varm eddikesyre, 3 man behandlede med 50 cm vand, hvorefter man fortyndede o til et rumfang på 300 cm med acetone. Den fremkomne blanding, der indeholdt nogle krystaller, afkøledes i et 35 isbad i cirka 45 minutter. Det fremkomne lyst brunlige krystallinske produkt frafiltreredes, der tørredes først
DK 151799 B
18 ved 55°C og herefter ved 110°C for at fjerne den sidste svage lugt af eddikesyre, hvorved man fik 9,2 g 1,2-di-hydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid med smeltepunkt > 300°C.
5 Syreadditionssaltene af 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4- pyridinyl)nicotinamid fremstilles bekvemt ved til en blanding af 5 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid i cirka 100 ml vandig methanol at sætte den pågældende syre, f.eks. methansulfonsyre, koncentreret svovl-10 syre, koncentreret phosphorsyre, til en pH-værdi på cirka 2 - 3, afkøle blanding efter delvis inddampning og opsamle det pågældende salt, f.eks. henholdsvis dimethansulfo-natet, sulfatet og phosphatet. Også syreadditionssaltet kan let fremstilles i vandig opløsning ved til vand at sæt-15 te under omrøring molære ækvivalente mængder af både 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid og den pågældende syre, f.eks. mælkesyre eller saltsyre, hvorved man får henholdsvis monolactatet eller monohydrochloridsal-tet.
20 C-2. 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotin amid, også benævnt l,6-dihydro-2-ethyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carboxamid.
40 g 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinoni- o tril sattes til 170 cm koncentreret svovlsyre, hvorved 25 temperaturen steg til cirka 70°C. Denne reaktionsblanding neddyppedes i et foropvarmet oliebad til cirka 90°C, hvorefter man holdt blandingen mellem 95 og 105°C i cirka 40 minutter. Herefter udhældtes den varme reaktionsbian- o ding i et bæger, der indeholdt 800 cm is. Blanding'en om-30 rørtes, hvorefter den anbragtes i et is/acetonebad. Til
O
den kolde blanding sattes dråbevis under omrøring 650 cm 28% ammoniumhydroxid, hvorved temperaturen steg til cirka 46°C. Til blandingen sattes under omrøring cirka 300 cm^ is, og man omrørte yderligere i cirka 15 minutter. Bund- 3 35 faldet opsamledes, man rensede med tre 150 cm portioner • DK 151799 B - 19 vand, lufttørrede i 2 timer, opslæramede med noget aceto-nitril og filtrerede. Det faste stof tørredes i flere dage ved 55°C, hvorved man fik 39,5 g af forbindelsen. Det 3 faste stof omrørtes grundigt med 300 cm vand, filtreredes 5 og tørredes, hvorved man fik 38 g krystallinsk produkt bestående af 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyDnicotin-amid. 14,3 g af dette produkt rensedes yderligere ved at 3 opløses i 40 cm varm eddikesyre, filtrere den varme opløs- 3 ning og fortynde filtratet til 180 cm med absolut ethanol, 10 hvorved der dannedes krystaller. Man lod den varme blanding afkøle. De lysebrune krystaller opsamledes og tørredes ved 110°C over i cirka 15 timer, hvorved man fik 11,7 g 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotin-amid med smeltepunkt > 300°C.
15 C-3. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nico- tinamid, også benævnt l,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl-[S^'-bipyridinl-S-carboxamid med smeltepunkt > 300°C.
10,5 g fremstilledes som beskrevet i eksempel C-2, idet man anvendte 30,7 g l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridi-20 nyl)nicotinonitril og 130 cm^ koncentreret svovlsyre.
C-4.
1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotin-amid (eksempel C-l ovenfor) fremstilledes også direkte ved at omsætte l-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-ethenyl-methyl-keton med malonamid på følgende måde: 25 til en omrørt suspension indeholdende 100 g 1-(4-pyridinyl )-2-( dimethylamino)ethenyl-methyl-keton og 132 g malonamid i 900 ml dimethylformamid sattes i løbet af 5 minutter en blanding af 24 g natriumhydrid disperge-ret i 24 g mineralsk olie. Den fremstillede reaktions-30 blanding opvarmedes på et dampbad under nitrogen, hvorved der efter 15 minutters forløb opstod en kraftig udvikling af dimethylamin og forbindelsen udfældede
DK 151799B
20 med medfølgende opskumning. Opvarmningen fjernedes, og der tilsattes yderligere 200 ml dimethylformamid. Opvarmning af en omrørt reaktionsblanding på dampbad fortsatte i ca. 2 1/2 time, hvorefter der afkøledes til stuetemperatur. Det frem-5 komne krystallinske bundfald frafiltreredes, der omkrystalliseredes med vand, hvorved man opnåede 35 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid med et smeltepunkt ^300°C. Den kemiske opbygning konfirmeredes ved følgende NMR spektraldata.
10 Kemisk skift Antal Betegnelse _ppm (TMS)_H_ a ] 10,70 12 CONEL,, NH og 9 H i overskud 8,98, 8,25 4 pyridin A2B2
8,86 1 aromatisk H
15 2,76 3 CH3 a) Overskydende H tyder på tilstedeværelsen af vand, dvs. prøven ikke tilstrækkeligt tørret. 1 1-R^-1_, 2-dihydro-6-^C^^C^I-alkyl |-2-oxo-5-PY-nico tinsyrer 1-1. 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinsyre, 20 også benævnt l,6-dihydro-2-methyl-6-oxo [3,4'-bipyridin] - 5-carboxylsyre.
30 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril sættes under omrøring til en varm opløsning bestående af 220 cm 3 vand og 145 cm koncentreret svovlsyre. Herefter opvarmes 25 blandingen med tilbagesvaling i 7 timer (cirka 122°C), hvorefter den henstår weekenden over ved stuetemperatur. Man fortynder herefter med vand, afkøler i et isbad og behandler dråbevis under omrøring med ammoniumhydroxid til neutralt pH. Det fremkomne krystallinske bundfald frafiltreres, der 3 30 renses først med tre 100 cm portioner vand og adskillige gange med acetone og herefter med ether, hvorefter der tørres ved 80°C. Det krystallinske materiale opslæmmes i 200 3 3 cm chloroform og 200 cm methanol i 30 minutter, og blan- „ 3 dingen koncentreres i vakuum til et rumfang pa 150 cm . Det 35 krystallinske produkt frafiltreres og tørres ved 95°C over p O , hvorved man får cirka 24 g af forbindelsen. En 10 ^ 5 • DK-1.51799 B' 21 3 grams prøve af produktet opvarmes med 200 cm vand under begyndende kogning, blandingen afkøles, og det faste stof opsamles, tørres ved 80°C, hvorved man får 9 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinsyre med smeltepunkt > 5 26Q°C.
J. (Cl -C^ )-alkyl-l-R^-6-( C^.-C^b-alkyl) -1,2-dihydro-2-oxg-5- J—1. Ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico-tinat 10 4 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinsyre op- varmes i 200 cm ethanol, der koger med tilbagesvaling, med 1 g methansulfonsyre i 18 timer. Det overskydende ethanol sidestilleres i vakuum, og remanensen omkrystalliseres med dime-thylformamid, hvorved man får ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-15 5-(4-pyridinyl)nicotinat som methansulfonsyresaltet. Saltet opløses i varmt vand, og opløsningen gøres basisk med overskud af vandig kaliumcarbonatopløsning. Det faste stof, der udskiller, frafiltreres, tørres og omkrystalliseres med isopropanol, hvorved man får ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridi-20 nyl)nicotinat. Smeltepunkt 204-206 °C.
Idet man går frem som beskrevet i eksempel J-l, men i stedet for 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico-tinsyre og ethanol anvender molære ækvivalente mængder af den passehde 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(C^-C^)-25 alkyl)nicotinsyre og en (C^-CgJ-alkanol, får man (C1~Cg.)-alkyl-l-R1-l, 2-dihydro~2-oxo-5-PY-6 - (Ci-C6 ) -alkyl) -nicotinatet angivet i eksempel J-2.
J-2. Methyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat, for hvilken forbindelse, der er angivet 30 biologiske data i det efterfølgende.
Værdien af de omhandlede forbindelser med formlen I eller salte heraf som cardiotoniske midler demonstreres ved deres evne til under standard farmakologiske forsøg
DK 151799B
22 at bevirke signifikant forøgelse i den kontraktile kraft i undersøgelsen med isoleret katteatrium og papillærmuskel, og deres evne til at bevirke signifikant forøgelse af hjertesammentrækningen hos anæstetiserede | 5 hunde med lave eller minimåLe forandringer i hjertehastig heden og blodtrykket. Detaljeret beskrivelse af disse undersøgelsesmetoder findes i USA-patentskrift nr.
4 072 746.
Når der afprøves i undersøgelsesproceduren med isoleret 10 katteatrium og papillærmuskel finder man, at de omhandlede forbindelser med formel I, når de afprøves i doser på 3, 10 eller 30 μ/ml, forårsager en signifikant forøgelse, dvs. mere end 25 % i papillærmuskelkraften og en signifikant forøgelse, dvs. mere end 25 % i det højre 15 atriums sammentrækning, medens de kun forårsager en lav procentiskforøgelse (ca. en tredjedel eller mindre end procentforøgelsen i det højre atriums sammentrækning eller papillærmuskelsammentrækningen) i højre atriums hastighed. Herudover fandt man uventet, at de 6-(C-^-Cg) 20 alkylsubstituerede forbindelser med formel I var betydeligt mere aktive som cardiotonica, når de afprøves ved denne fremgangsmåde, end de tilsvarende tidligere kendte 6-usubstituerede-forbindelser. Også visse af dem, f.eks. de, hvori Q i formel I betegner carbamyl , 25 fandtes at være aktive som cardiotonica, i modsætning til de tilsvarende 6-usubstituerede-forbindelser, der ikke har cardiotoniske egenskaber, men som blot er angivet som mellemprodukter.
Den bemærkelsesværdige høje cardiotoniske virkning af de 30 6-(C^-Cg)-alkylsubstituerede forbindelser i forhold til de tidligere kendte usubstituerede forbindelser illustreres ved hjælp af følgende sammenligninger af forsøgsresultater, der er opnået, idet man anvender den omtalte fremgangsmåde med isolerede katteatria og papillærmuskler: Den procentiske 35 forøgelse i papillærmuskelkraften og sammentrækningskraf-
DK 151799B
23 ten i højre atrium for 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)pyridinon viste sig at være 96 S og 74 %, når den undersøgtes ved 10 pg/ml, sammenlignet med tilsvarende forøgelser på 109 - 11,3 % og 49,9 - 8,4 % for 3-amino-5-(4-pyri-5 dinyl)-2(lH)-pyridinon (amrinon) undersøgt i 100 pg/ml, dvs. ti gange den førstnævnte dosis. Den procentiske forøgelse i papillærmuskelkraften og højre atrium-sammentrækningen for 3-amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)pyridinon fandtes at være 53 % og 37 %, når man undersøgte ved 3 pg/ml 10 sammenlignet med de tilsvarende forøgelser på 54,1 - 5,3 % og 33,6 - 4,4 % for 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinon, når dette undersøgtes ved 3Q μg/ml, dvs. ti gange den førstnævnte dosis. Den procentiske forøgelse i papillærmuskelkraften og højre atrium-sammentrækning for l,2-dihydro-6-15 methyl-2-oxo-5(4-pyridinylJnicotinonitril og 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyllnicotinonitril fandtes at være 45 % og 51 % for 6-methyl-forbindelsen og 107 % og 79 % for 6-ethyl-forbindelsen, dersom de undersøgtes ved 3 ^ug/ml sammenlignet med de tilsvarende forøgelser på 65 % og 15 % 20 for det tidligere kendte l,2-dihydro-2-oxo-5-(4- pyridinyl)nicotinonitril undersøgt i en koncentration på 30 pg/ml, dvs. ti gange den førstnævnte dosis. De procentiske forøgelser i papillærmuskelkraften og højre atriumsammentrækningen for l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-25 nicotinonitril fandtes at være 135 % og 102 %, dersom man undersøgte i en koncentration på 10 pg/ml, medens den tidligere kendte 6-desmethyl-forbindelse var inaktiv i 10^ig/ml. De procentiske forøgelser i papillærmuskelkraften og højre atriumsammentrækningen for 6-methyl-3-methylamino-5-(4-30 pyridinyl)-2(iH)pyridinon fandtes at være 68% og 41 %, når man undersøgte i en koncentration på 30 pg/ml sammenlignet med de tilsvarende forøgelser på 64 % og 39 % for den tidligere kendte 3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(IH)pyridinon, når denne undersøgtes i en koncentration på 100 ;ig/ml, dvs.
35 over tre gange den førstnævnte dosis.
DK 151799B
24
Eksempler på cardiotonisk aktive forbindelser med formel I, hvor Q betegner carbamyl, medens de tidligere kendte 6-usubstituerede-forbindelser kun er angivet som mellemprodukter og ikke som cardiotoniske midler, er: 5 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid, når den undersøges in vitro ved katteatrium-.og papillærmuskel-forsøget, hvor man viste procentiste forøgelser i papillær-muskelkraften og højre atrium-sammentrækningen på henholdsvis 35 % og 22 % ved 30 ;ig/ml og henholdsvis 87 % og 37 % 10 ved 100 pg/ml? 6-ethy1-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid' viste sig, når det undersøgtes ved samme metode, at have procentiste forøgelser i papillærmuskelkraften og højre atrium-sammentrækningen på henholdsvis 29 % og 7 % ved 100 pg/ml og henholdsvis 89 % og 29 % ved 300 jig/ml.
15 Som eksempel på en cardiotonisk aktiv omhandlet forbindelse med formel I, hvor Q betegner carboxy, medens de tilsvarende tidligere kendte 6-usubstituerede forbindelser kun er nævnt som mellemprodukter og ikke som cardiotoniske midler, kan nævnes l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridi-20 nyl)nicotinsyre, der, når det undersøgtes ved den samme in vitro metode på marsvine-atria og papillærmuskler, viste sig at have procentiske forøgelser i papillærmuskelkraften og højre atriumsammentrækning på henholdsvis 36 % og 27 % ved 30 ^,ug/ml og henholdsvis 44 % og 69 % i en kon-25 centration på 100 yug/ml.
Dersom methyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat undersøgtes, sås en 39 % stigning i højre at-~ rielle kraft ved en dosis på 30 pg/ml og 49 % og 153 % stigninger i henholdsvis papillærmuskelkraften og høj’re 30 atrielle kraft ved 100 pg/ml, når der undersøgtes ved katteatrium og papillærmuskel metoden.
25 DK 1517996 Når de omhandlede forbindelser med formel I undersøgtes ved den tidligere omtalte fremgangsmåde med anæstetiserede hunde, dersom de administreredes intravenøst som en enkelt bolusinjektion på 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 og/eller 3,0 mg/kg, 5 forårsagede de en signifikant forøgelse, dvs. mere end 25 % ' af hjertesammentrækningskraften eller hjertesammentrækningen med kun lave eller minimale forandringer (mindre end 25 S) i hjertehastigheden og blodtrykket. Yderligere fandt man, at de omhandlede 6-(C^-C^)-alkyl)-forbindelser med formel I 10 var betydeligt mere aktive som cardiotonica, dersom de undersøgtes ved denne metode sammenlignet med de tidligere tilsvarende kendte 6-usubstituerede-forbindelser, hvilket ses af følgende: De procentiske forøgelser i hjertekon- traktiliteten for l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridi-15 nyl)nicotinonitril var, når man undersøgte som angivet på anæstetiserede hunde i en mængde på 0,03 mg/kg og 0,10 mg/kg intravenøst på henholdsvis 49,5 % og 87,5 % i forhold til henholdsvis 44 % og.78 % for den tilsvarende tidligere kendte 6-desmethyl-forbindelse, når denne af-20 prøvedes i en 100 gange så stor dosis, dvs. på henholdsvis 3 mg/kg og 10 mg/kg eller sammenlignet med 24,67 -3,15 % og 70,63 - 7,85 % for det tidligere kendte am-rinon, dersom dette undersøgtes i ti gange de respektive doser, dvs. ved henholdsvis 0,3 mg/kg og 1,0 mg/kg.
25 Ligeledes var de procentisfe forøgelser i den kontraktile kraft for 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicoti-nonitril, når det undersøgtes ved den omtalte metode i doser på 0,03 mg/kg og 0,10 mg/kg henholdsvis 68,5 % og 135 % i forhold til den tidligere kendte 6-desmethyl-forbindelse, 30 når denne afprøvedes i doser, der var 100 gange større, dvs. ved henholdsvis 3 mg/kg og 10 mg/kg.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-pyridinyl-2(IH)-pyridinonderivater med formlen I PY /Q R1 hvori Q betegner cyano, carbamyl, carboxy eller (C^-Cg)-carbalkoxy, R·*- betegner hydrogen eller (C^-Cg)-alkyl, R 5 betegner (C-^-Cg)-alkyl, og PY betegner 4- eller 3-pyridi-nyl, som eventuelt har én eller to (C-^-Cg)-alkylsubstitu-enter, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionseller kationsalt heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen: r3r4nch=c-c(=o)-r 1ιτ PY 3 4 10 hvori R og r begge betegner methyl, og R og PY har samme betydning som ovenfor,med malonamid til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvori Q betegner carbamyl, og R"*" betegner hydrogen, eller b) omsætter en forbindelse med formlen III med N-R^-tf-cyano-15 acetamid, hvor R^ har samme betydning som ovenfor, til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Q betegner cyano, hvorpå man om ønsket delvis hydrolyserer en dannet forbindelse med formel I, 20 hvor Q betegner cyano, til fremstilling af den tilsvarende
27 DK 151799 B forbindelse, hvor Q betegner carbamyl, eller hydrolyserer en dannet forbindelse med formel I, hvor Q betegner cyano, til fremstilling af den tilsvarende forbindelse, hvor Q betegner carboxy, og 5 esterificerer en dannet forbindelse med formel I, hvor Q betegner carboxy, med en (C^-C^J-alkanol til fremstilling af den tilsvarende forbindelse, hvor Q betegner (C-^-Cg)-car-balkoxy, og/eller omsætter en dannet forbindelse med formel i, hvor beteg-10 ner hydrogen, med et alkyleringsmiddel med formlen R'-An, hvor R’ betegner (C^-Cg)-alkyl, og An betegner en anion af en stærk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, til fremstilling af den tilsvarende forbindelse, hvor R^ betegner (C^-Cg)-alkyl, og/eller 15 omdanner en dannet fri base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf eller omdanner en dannet sur forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt kationsalt heraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner methyl eller ethyl, og PY betegner 4-pyridyl.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-6-methyl- 2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethy1amino)-ethenylmethylketon omsættes med jL-cyanoacetamid.
4. Mellemprodukt til anvendelse som udgangsmateriale ved 25 fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen III r3r4nch=c-c(=o)-r III PY 3 4 hvori R betegner (C^-Cg)alkyl, R og R hver især betegner DK 151799B methyl, og PY betegner 4-eller 3-pyridinyl, der eventuelt har en eller to (C-^-Cg )alkylsubstituenter.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9750479A | 1979-11-26 | 1979-11-26 | |
| US9750479 | 1979-11-26 | ||
| US13510080 | 1980-03-28 | ||
| US06/135,100 US4297360A (en) | 1980-03-28 | 1980-03-28 | 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use |
| US06/198,461 US4313951A (en) | 1979-11-26 | 1980-10-20 | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
| US19846180 | 1980-10-20 | ||
| US06/204,726 US4312875A (en) | 1980-03-28 | 1980-11-06 | 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof |
| US20472680 | 1980-11-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK501180A DK501180A (da) | 1981-05-27 |
| DK151799B true DK151799B (da) | 1988-01-04 |
| DK151799C DK151799C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=27492921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK501180A DK151799C (da) | 1979-11-26 | 1980-11-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinoner og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT379387B (da) |
| CH (1) | CH649535A5 (da) |
| DE (1) | DE3044568A1 (da) |
| DK (1) | DK151799C (da) |
| ES (1) | ES8301920A1 (da) |
| FI (1) | FI76564C (da) |
| FR (2) | FR2470124B1 (da) |
| GB (2) | GB2065642B (da) |
| GR (1) | GR71608B (da) |
| HK (2) | HK31189A (da) |
| IE (1) | IE50632B1 (da) |
| IL (2) | IL61501A (da) |
| IT (1) | IT1148740B (da) |
| LU (1) | LU82957A1 (da) |
| MX (1) | MX155904A (da) |
| NL (2) | NL192202C (da) |
| NO (2) | NO154345C (da) |
| NZ (1) | NZ195564A (da) |
| PT (1) | PT72106B (da) |
| SE (1) | SE442398B (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4305948A (en) * | 1980-12-22 | 1981-12-15 | Sterling Drug Inc. | N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use |
| US4465686A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
| FR2529891A1 (fr) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Nativelle Sa Ets | Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique |
| IL69407A (en) * | 1982-08-23 | 1987-10-20 | Warner Lambert Co | 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL70169A0 (en) * | 1982-11-18 | 1984-02-29 | Sterling Drug Inc | 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8414220D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Medicaments in unit dose form |
| AU8495091A (en) * | 1990-08-21 | 1992-03-17 | Upjohn Company, The | Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents |
| CZ403592A3 (en) * | 1992-02-20 | 1993-12-15 | Hoechst Ag | Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2008524233A (ja) * | 2004-12-16 | 2008-07-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのｔｅｃファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−２−オン |
| EP2218442A1 (en) | 2005-11-09 | 2010-08-18 | CombinatoRx, Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders |
| JP5546451B2 (ja) | 2007-06-04 | 2014-07-09 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| AU2009256157B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-18 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN103764672A (zh) | 2011-03-01 | 2014-04-30 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| EP3718546A1 (en) | 2011-08-16 | 2020-10-07 | Cardiora Pty Ltd | Controlled-release formulation |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| US20160184387A1 (en) | 2013-08-09 | 2016-06-30 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| SG11201704980XA (en) | 2014-12-22 | 2017-07-28 | Cardiora Pty Ltd | Method of treatment |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-11-17 IL IL61501A patent/IL61501A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-17 NZ NZ195564A patent/NZ195564A/xx unknown
- 1980-11-18 MX MX9577A patent/MX155904A/es unknown
- 1980-11-24 FI FI803652A patent/FI76564C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-24 IE IE2430/80A patent/IE50632B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-24 NL NL8006399A patent/NL192202C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-11-25 FR FR8024998A patent/FR2470124B1/fr not_active Expired
- 1980-11-25 SE SE8008252A patent/SE442398B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-11-25 PT PT72106A patent/PT72106B/pt unknown
- 1980-11-25 DK DK501180A patent/DK151799C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-25 IT IT26218/80A patent/IT1148740B/it active
- 1980-11-25 NO NO803550A patent/NO154345C/no unknown
- 1980-11-26 GR GR63461A patent/GR71608B/el unknown
- 1980-11-26 GB GB8037856A patent/GB2065642B/en not_active Expired
- 1980-11-26 LU LU82957A patent/LU82957A1/fr unknown
- 1980-11-26 AT AT0578080A patent/AT379387B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 DE DE19803044568 patent/DE3044568A1/de active Granted
- 1980-11-26 CH CH8783/80A patent/CH649535A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-12-01 ES ES507620A patent/ES8301920A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-06-10 GB GB08315983A patent/GB2131421B/en not_active Expired
- 1983-09-28 IL IL69847A patent/IL69847A0/xx unknown
-
1984
- 1984-10-25 FR FR8416357A patent/FR2553767B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-10-09 NO NO85854001A patent/NO156127C/no unknown
-
1989
- 1989-04-13 HK HK311/89A patent/HK31189A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-11 HK HK830/90A patent/HK83090A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-24 NL NL970028C patent/NL970028I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151799B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinoner og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US4225715A (en) | Preparation of 3-amino(or carbamyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
| CA1143736A (en) | 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
| US4004012A (en) | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
| US4312875A (en) | 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof | |
| US4294836A (en) | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use | |
| US4309537A (en) | Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones | |
| CA1159061A (en) | 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| US4305948A (en) | N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4365065A (en) | 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones | |
| KR850000025B1 (ko) | 2(1h)-피리디논의 제조방법 | |
| KR790001308B1 (ko) | 3-아미노-5-(피리디닐)-2(1h)-피리디논류의 제조방법 | |
| FI77851B (fi) | 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner. | |
| US4339584A (en) | Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid | |
| JPS6159625B2 (da) | ||
| FI65061C (fi) | 2(1h)-pyridinonderivat anvaendbara saosom mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt aktiva pyridinderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma | |
| CA1155852A (en) | 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
| NL8102077A (nl) | Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| NO810989L (no) | Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |