NL8102077A - Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. - Google Patents

Description

4 # LS 874-213 * * '~*

P & C

Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op 6-(pyridinyl)-4-gesubstitueerd-3(2H)-pyridazinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van deze verbindingen en op hun toepassing als cardiotonische middelen.

5 Volgens een artikel van Haginiwa c.s., Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71 (1978) [Chem. Abstrs. 88, 170.096v (1978)] wordt 3(2H)-pyridazinon omgezet met pyridine-l-oxide en een platina bevattende Pd-C-katalysator onder ver-krij ging van 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

De Japanse octrooiaanvrage 19987/79 (die gebaseerd is op de Japanse 10 octrooiaanvrage 85192/77) beschrijft onder andere de bereiding van 4,5-di-hydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon door 2 uren refluxeren van een ethanol-oplossing van 3-(isonicotinoyl)propionzuur (/'-oxo-7'- (4-pyridinyl) -boterzuur) en hydrazine-hydraat. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en nauwverwante 4,5-dihydro-6-(4- of 3- of 2-pyridinyl)-5-(R-3(2H)-15 pyridazinonen, waarin R waterstof of een lage alkylgroep is, zijn volgens deze publikatie (blz. 2 van de Engelse vertaling) "niet alleen geschikt als geneesmiddelen, zoals hypotensieve en anti-trombosemiddelen omdat ze farmacologische werkzaamheden bezitten zoals een hypotensieve werking, een remmende werking voor wat betreft de coagulatie van bloedplaatjes en een 20 membraan-stabiliserende werking, maar ook als tussenprodukten voor de synthese van deze geneesmiddelen".

De uitvinding verschaft 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen volgens formule (1) van het formuleblad, en additiezouten hiervan met een zuur, in welke formule PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep 25 met een of twee lage alkylgroepen als substituenten voorstelt, R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep, en R' een aminogroep, carbamylgroep, carboxygroep, aminocarbamylgroep of lage carbalkoxygroep. De verbindingen volgens formule (1), waarin R' een -NH^ groep (aminogroep) is, en de zouten hiervan, zijn geschikt als cardiotonische 30 middelen, hetgeen blijkt uit cardiotonische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin R' een aminogroep, PY een 4- of 3-pyridinylgroep en R een waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep is. Andere verbindingen volgens formule (1) zijn eveneens geschikt als cardiotonische middelen, met uitzondering van die waar-35 in R’ een carboxygroep of R' een lage carbalkoxygroep en R waterstof is; de verbindingen volgens formule (1) waarin R' een carboxygroep of een lage carbalkoxygroep en R waterstof is, zijn geschikt als tussenverbindingen, 8102077 *<·

V

- 2 - bijvoorbeeld voor het bereiden van de overeenkomstige verbindingen waarin R' een carbamylgroep is. Ook de verbindingen waarin R' een carbamylgroep of aminocarbamylgroep is, zijn geschikt als tussenverbindingen voor het bereiden van de verbindingen volgens formule (1) waarin R' een aminogroep is.

5 Voorkeursverbindingen volgens formule (1) waarin R' een andere groep dan een aminogroep is, zijn die waarin R een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep, R' een carbamylgroep of aminocarbamylgroep en PY een 4-pyridi-nylgroep of 3-pyridinylgroep is.

De verbindingen volgens formule (1) waarin R waterstof is, kunnen 10 voorkomen als tautomeren, dat wil zeggen als 4-R,-6-PY-3(2H)-pyridazinonen volgens formule (1) en/of als 4-R'-6-PY-3-pyridazinolen volgens formule (lA), zoals weergegeven op het formuleblad. Gezien de voorkeuren voor bekende 3(2H)-pyridazinonen of 3-pyridazinolen wordt de tautomere structuur die de voorkeur verdient, weergegeven door formule (1)? derhalve zijn de namen 15 gebaseerd op de structuur volgens formule (1), ofschoon dit mede de andere tautomere structuur omvat.

Men kan di((laag alkyl)hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaat igmzetten (2)Ymet een hydrazinezout met de formule RNHNH^.nH^An (3) onder verkrijging van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaat (la:l 20 waarin R' een lage carbalkoxygroep is). Men kan (la) omzetten met hydrazine-hydraat of watervrij hydrazine onder verkrijging van 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide (lb:l waarin R' een aminocarbamylgroep is), waarin PY en R de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, bij voorkeur resp. 4-pyridinyl en waterstof of methyl, 25 η 1 of 2 is, x 1, 2 of 3 is, en An een anion van een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur voorstelt.

Men kan het laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxy-laat (la) omzetten in 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (1c: 1 waarin R' een carbamylgroep is), en wel direkt door omzetting met 30 ammoniak of via het overeenkomstige 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyrida-zinecarbonzuur (ld:l waarin R' een carboxygroep is) door hydrolyse van de ester tot zuur, omzetting van het zuur met een chloreringsmiddel onder vorming van het zuurchloride en omzetting van de laatstgenoemde verbinding met ammoniak onder vorming van het carboxamide (lc waarin R' een carbamyl-35 groep is), waarbij R en PY de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, bij voorkeur resp. waterstof of methyl en 4-pyridinyl.

Men kan de verbindingen volgens formule (le) (formule (1) waarin R’ een aminogroep is) bereiden door omzetting van een 2-R-6-PY-3(2H)-pyrida-zinon met hydrazine. Men kan ook 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine- 81 0 2 0 77 Λ - 3 - * * carboxamide (lc) omzetten met een materiaal dat in staat is de carbamyl-groep in een aminogroep om te zetten, onder verkrijging van 4-amino-2-R- 6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-carbonzuur-hydrazide (lb) omzetten met een materiaal dat in staat is de 5 carbonzuur-hydrazidegroep om te zetten in een aminogroep, waarbij R en PY de hierboven voor de verbindingen volgens formule (1) gegeven betekenissen bezitten. De omzetting van (lc) in (le) wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van waterig alkalimetaalbypohalogeniet, bij voorkeur hypo-bromiet of hypochloriet. De omzetting van (lb) in (le) wordt bij voorkeur 10 uitgevoerd onder toepassing van salpeterigzuur.

Volgens een ander aspect verschaft de uitvinding di(laag alkyl) -hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaten volgens formule (2) van het formuleblad, of een additiezout hiervan met een zuur, in welke formule PY de hierboven voor formule (1) gegeven definitie bezit en bij voorkeur een 15 4-pyridinyl- of 3-pyridinylgroep voorstelt, en een lage alkylgroep, bij voorkeur een ethyl- of methylgroep, is.

Men kan acetylpyridine volgens de formule PY-COCH^ (4) omzetten met di(laag alkyl)oxomalonaat onder verkrijging van di(laag alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaat (2) waarin PY de hierboven voor 20 formule (1) gegeven betekenissen bezit, bij voorkeur een 4-pyridinylgroep.

De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 2-R-4-R*-6-PY-3(2H)-pyridazinon volgens formule (1), waarin 25 R' een aminogroep, carbamylgroep, aminocarbamylgröep of lage carbalkoxy- groep voorstelt, R een waterstofatoom, lage alkylgroep of lage hydroxyalkyl-groep voorstelt maar slechts een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkyl-groep is wanneer Rr een lage carbalkoxygroep is, en PY de voor formule (1) gegeven definitie bezit, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout 30 hiervan met een zuur. Cardiotonische verbindingen die de voorkeur verdienen, zijn die waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3-pyridinylgroep is.

Voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, dient men een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinon of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur oraal of paren-teraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toe.

De hier gebruikte naam "lage alkylgroep", bijvoorbeeld als een van de betekenissen voor R (formules (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) en (3), als de betekenis voor R^ (formule (2)) of als substituent voor PY (formules 8102077 « * - 4 - (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) en (2)) betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, 2-butyl, isobutyl.

Het symbool PY, bijvoorbeeld de substituent op de plaats 6 in de ver-5 bindingen volgens formules (1), (la), (lb), (1c), (Id), (le) en (2), bete-- kent een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en), bijvoorbeeld 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethy1-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyΙ-ΙΟ 4-pyridinyl, 2,6-dime thy1-4-pyridinyl, 2-ethy1-4-pyridinyl, 2-isopropyl- 4-pyridinyl, 2-n.buty1-4-pyridinyl, 2-n.hexy1-4-pyridinyl, 2,6-diethy1-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropy1-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexy1-4-pyridinyl, en dergelijke.

De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep", bijvoorbeeld als 15 een van de betekenissen voor R in de formules (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) en (3), betekent een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstof atomen, waarbij de hydroxygroep en de vrije valentie (dat-wil zeggen de binding met het overige deel van het molecuul) zich aan verschillende koolstofatomen bevinden, welke koolstofatomen een onvertakte of vertakte keten kunnen 20 vormen; voorbeelden van lage hydroxyalkylgroepen zijn 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methoxypropyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxyamyl, 6-hydroxyhexyl, en dergelijke .

De hier gebruikte naam "lage carbalkoxygroep" als een van de beteke-25 nissen voor R' in formules (1) en (la), betekent een carbalkoxygroep met een onvertakte of vertakt alkoxygedeelte en met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld carbomethoxy, carbethoxy, carbo-n.propoxy, carbisöpropoxy, carbo-n.butoxy, carbo-tert.butoxy en carbo-n.hexoxy.

De onderhavige verbindingen met de formules (1), (la), (lb), (lc), 30 (le) en (2) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de base vorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn 35 bij voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base door neveneffecten 81 0 2 0 7 7 - 5 - die kunnen worden toegeschreven aan de -anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te bereiden; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen, bijvoorbeeld die welke verkregen zijn uit een mineraal zuur zoals chloorwaterstofzuur, 5 zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; of een organisch zuur zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansul-f onzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaanzuur (chinazuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, aceta-10 ten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten.

De additiezouten van de basische verbinding met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of een wate-15 rige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.

20 Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbinding de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen 25 voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.

De molecuulstructuur van de verbindingen van de uitvinding werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonantie-30 spectrum en het massaspectrum, en de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.

De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.

De omzetting van acetylpyridine met de formule PY-COCH^ (4) met di-35 (laag alkyl)oxomalonaat onder verkrijging van di(laag alkyl)hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaat (2), waarin PY de hierboven voor formule (1) gegeven definitie bezit, wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op circa 80° - 120°C en bij voorkeur op circa 90° - 110°C te verhitten. De omzetting wordt geschikt op een stoombad uitgevoerd. De omzetting wordt 8102077

♦ V

- 6 - bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van diethyl- of dimethyloxomalo-naat. Deze bereiding wordt in de onderstaande Voorbeelden A-l tot en met A-9 toegelicht.

De bereiding van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-5 carboxylaten door omzetting van di(laag alkyl)hydroxy[2-oxo-2PY-ethyl]me-thaandicarboxylaat (2) met een hydrazinezout met de formule RNHNH^.nH An (3), waarin PY en R de hierboven voor formule (1) gegeven definities bezitten en n, x en An de hierboven voor formule (3) gegeven definities bezitten, wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op circa 60° - 100°C, 10 bij voorkeur circa 75° - 85°C, te verhitten, bij voorkeur in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld een lage alkanol zoals methanol-, ethanol of isopropanol. Andere geschikte oplosmiddelen zijn dioxan, tetrahy-drofuran,pyridine, ethyleenglycol en dergelijke. Bij voorkeur toegepaste R-hydrazinezouten zijn de dihydrochloriden en de sulfaten. Deze bereiding 15 wordt toegelicht in de onderstaande Voorbeelden C-2 tot en met C-17. Tevens wordt gewezen op Voorbeeld B-l, waarin diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl) ethyl] methaandicarboxylaat gedurende een betrekkelijk korte tijd (minder dan 2 uren) met hydrazine-monohydrochloride in methanol werd ge-refluxeerd onder verkrijging van ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-20 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat, dat, zoals in Voorbeeld C-l wordt beschreven, gemakkelijk werd gedehydrateerd door behandeling van een oplos- ... sing van deze verbinding in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld acetonitrile, ethanol, tetrahydrofuran of dioxan, met chloorwaterstof onder verkrijging van ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbo-25 xylaat.

De omzetting van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-carboxylaat (la) in het overeenkomstige 4-pyridazinecarboxamide (lc) werd geschikt uitgevoerd door ammoniak te laten borrelen in een oplossing van (la) in een geschikt inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een lage alkanol, bij 30 voorkeur ethanolof methanol. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke.

De omzetting wordt gemakkelijk bij kamertemperatuur uitgevoerd. Deze bereiding wordt hieronder in de Voorbeelden D-l tot en met D-16 toegelicht.

De omzetting van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazine-35 carboxylaat (la) in het overeenkomstige 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyrida-zinecarbonzuurhydrazide (lb) door omzetting met hydrazine-hydraat of water-vrij hydrazine, wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op circa 60° -100°C en bij voorkeur circa 75° - 85°C in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld een lage alkanol, bij voorkeur methanol, ethanol of isopropanol, 81 0 2 0 7 7 * 4 - 7 - te verwannen. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn pyridine, tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke. Deze bereiding wordt in de onderstaande Voorbeelden E-l tot en met E-16 toegelicht.

De hydrolyse van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazinecar- j. boxylaat (la) tot het overeenkomstige carbonzuur (ld) wordt uitgevoerd door de ester (la) te verhitten met een waterige alkalimetaalhydroxide-oplossing, bij voorkeur een waterige natriumhydroxide-oplossing, hetgeen geschikt kan gebeuren door de reactiecomponenten op een stoombad te verhitten. In plaats hiervan kan de hydrolyse van het 4-pyridazinecarboxylaat jQ (la) tot 4-pyridazinecarbonzuur (ld) worden uitgevoerd door de ester (la) te verwarmen met een waterige oplossing van een sterk anorganisch zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof, zwavelzuur en dergelijke. Deze hydrolyse wordt in de onderstaande Voorbeelden F-l tot en met F-16 toegelicht.

De omzetting van 2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuurhydra-^ zide (1b) tot 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) wordt uitgevoerd door omzetting van (lb) met een verbinding die in staat is de carbonzuur-hydrazidegroep om te zetten in een aminogroep.

8102077 - 8 -

Deze omzetting wordt uitgevoerd door eerst (lb) bij lage temperatuur, bij voorkeur beneden 5° C, om te zetten met salpeterig zuur in een waterig medium, onder vorming in situ van het overeenkomstige -4-pyridazinecarbon-zuurazide, gevolgd door verwarming van het rëaktiemengsel, bij voorkeu'r 5 op circa 45°-65° C, totdat geen stikstof meer ontwikkeld wordt. Deze omzetting wordt toegelicht in de onderstaande voorbeelden G-l en G-23 t/m G—41 ·

De omzetting van 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecar-boxamide (lc) tot 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) wordt uitgevoerd 10 door omzetting van (lc) met een verbinding die in staat is een carbamylgroep in een aminogroep om te zetten. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd door verhitting van een waterig mengsel, dat (lc) en een alkalimetaalhypo-halogeniet, bijv. een hypobromiet of hypochloriet, bevat, en vervolgens aanzuren van het reaktiemengsel, bij voorkeur met een waterig mineraalzuur 15 zoals zoutzuur. De omzetting kan worden uitgevoerd bij circa 50°-120° C; bij voorkeur wordt de omzetting uitgevoerd bij circa 70°-100° C. Deze omzetting wordt toegelicht in de voorbeelden G-42 t/m G-61.

De omzetting van 2-R-6-PY-3-(2H) -pyridazinon in 4-amino-2-R- 6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) door reaktie met hydrazine-hydraat of watervrij 20 hydrazine, wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten, al dan niet in aanwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel, op circa 80°-130° C en bij voorkeur op circa 90o-110° C te verhitten. Ofschoon de reaktie bij voorkeur wordt uitgevoerd onder toepassing van overmaat hydrazine of hydrazine-hydraat als oplosmiddel, kan men een geschikt inert oplosmiddel,.bijv.

25 dioxan, ethanol, ethyleenglycol-dimethylether of dergelijke, gebruiken.

In plaats hiervan kan de reaktie met of zonder oplosmiddel in een autoclaaf worden uitgevoerd. Deze omzetting wordt in de onderstaande voorbeelden G-2 t/m G-22 toegelicht.

De bereiding ,van de tussenverbindingen 4,5-dihydro-2-(laag 30 alkyl)-6-PY-3(2H)-pyridazinonen door omzetting van een 4-oxo-4-PY-butani-trile met een N-R hydrazinezout van een sterk anorganisch zuur of organisch sulfonzuur, de verkregen 4,5-dihydro-2-(laag alkyl of laag hydroxyalkyl)- 6-PY-3(2H)-pyridazinonen en hun toepassing als cardiotonische middelen, worden beschreven in een gelijktijdig met de onderhavige aanvrage ingediende 35 aanvrage.

De bereiding van de tussenverbindingen 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)*· pyridazinonen en tautomere 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinolen door omzetting van 4-oxo-4-PY-butanitrile wordt toegelicht in de onderstaande voorbeelden H-l t/m H-6.

8102077 - 9 -

De 4-oxo-4-PY-butanitrilen zijn. in het algemeen bekende verbindingen, die bijv. beschreven worden in een artikel van Stetter c.s., Chem.Ber. 107, 210 (1974), welke verbindingen bereid worden volgens in het algemeen bekende methoden.

5 De omzetting van de tussenverbindingen 4,5-dihydro-2-R-6-PY- 3(2H)-pyridazinonen en - wanneer R een waterstofatoom is - de tautomere 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinólen door omzetting met broom tot de overeenkomstige 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen, de laatstgenoemde 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen en hun toepassing als cardiotonische middelen, worden be-10 schreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 8004815.

De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.

A. Pi (laag alkyl) hydroxy [2-oxo-2-(pyridinyl) ethyl]methaancarboxylaten A-l. Diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaat 15 - Een mengsel van 8,71 g diethyloxomalonaat en 6,06 g 4-acetylpyridine werd gedurende 3 vuren op een stoombad verhit en vervolgens af gekoeld. Men liet een geringe hoeveelheid van het reactiemengsel in een kleine reageerbuis gedeeltelijk vast worden door het monster met een glazen staaf tegen het inwendige van de reageerbuis te wrijven. De rest van het afgekoelde reac-20 tiemengsel werd opgelost in 13 ml methanol; de oplossing werd afgekoeld en geënt met kristallen, die in de kleine reageerbuis waren gevormd, waarna men het verkregen mengsel vast liet worden. De vaste stof werd verzameld en gewassen met een geringe hoeveelheid methanol en aan de lucht gedroogd onder verkrijging van 4,7 g diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]-25 methaanldicarboxylaat, smeltpunt 130° - 131,5°C. Uit de moederloog verkreeg men als volgt een verdere hoeveelheid produkt: het bovengenoemde filtraat werd onder verhitting op een stoombad drooggedampt in een roterende verdampingsinrichting en het residu gedurende nog 1 uur op het bad verhit. Daar het residu niet vast was geworden, werd een geringe hoeveelheid 30 monster in een reageerbuis bedekt met ethanol en geënt met het bovenstaande produkt, onder verkrijging van een vaste stof. De vaste stof werd opgelost in een minimale hoeveelheid warme ethanol en de verkregen oplossing op een stoombad gedurende korte tijd geconcentreerd en vervolgens afgekoeld. De verkregen vaste stof werd verzameld, gewassen met een geringe 35 hoeveelheid ethanol en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van nog 4,4 g diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaat, smeltpunt 127° - 130°C. De twee opbrengsten werden bij elkaar gevoegd (4,7 + 4,4 =9,1 g of 61,7 % opbrengst) en opgelost in circa 23 ml hete methanol; vervolgens werd de oplossing grondig afgekoeld. De afgescheiden 8102077 - 10 - witte vaste stof werd gespoeld net een geringe hoeveelheid methanol, korte tijd aan de lucht gedroogd en vervolgens bij 25°C en 10 mm Hg boven P2°5 gedurende het weekeinde gedroogd, onder verkrijging van 7,4 g diethyl hydroxy [2-oxo-2-(4-pyridinyl) ethyl]methaandicarboxylaat, smeltpunt 131° -5 132°C.

Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-acetylpyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 3- of 4-acetylpyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige diethyl hydroxy[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaten 10 van Voorbeelden A-2 tot en met A-6.

A-2. Diethyl hydroxy[2-oxo-3-(3-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaat onder toepassing van 3-acetylpyridine.

A-3. Diethyl hydroxy[2-oxo~2-(2-methyl-3-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy laat onder toepassing van 3-acetyl-2-methylpyridine.

15 A-4, Diethyl hydroxy[2-oxo-2-(5-methyl-3-pyridinyl)ethyl]methaandi carboxy laat onder toepassing van 3-acetyl-5-methylpyridine, · A-5. Diethyl hydroxy[2-oxo-2-(3-ethyl-4-pyridinyl)ethyl]methaandi-carboxylaat onder toepassing van 4-acetyl-3-ethylpyridine.

A-6. Diethyl hydroxy[2-oxo-2-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)ethyl]methaan-20 dicarboxylaat onder toepassing van 4-acetyl-2,6-dimethylpyridine.

Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van diethyloxomalonaat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende di(laag alkyl)oxomalonaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige didaag alkyl) esters van Voorbeelden A-7 tot en met A-9.

25 A-7. Dimethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy- laat.

A-8. Di-n.propyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy- laat.

A-9. Diisobutyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy- 30 laat.

B. Laag alkyl 2,3,4,5-tetrahydro-2-R-4-hydroxy-3-oxo-6-PY“4-pyridazine-carboxylaten B-l. Ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydfoxy-3-óxó-6-(4-pyrldinyl)-4-pyridazinecarboxylaat - Ben hoeveelheid diethyl, hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridi-35 nyl) ethyl] methaandicarboxy laat van 5,9 g werd toegevoegd aan een warme oplossing van 1,4-g hydrazine-monohydrochloride in 150 ml methanol; het verkregen reactiemengsel werd gedurende 1 uur en 45 minuten zacht gerefluxeerd, kort afgekoeld en vervolgens op een roterende verdamper drooggedampt. Het verkregen gomachtige residu werd verwarmd met een geringe hoeveelheid ace- 8102077 -11- tonitrile onder verkrijging van een kristallijn, materiaal; vervolgens werd het mengsel afgekoeld. De kristallen werden verzameld, gewassen met een geringe hoeveelheid acetonitrile en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van 2,25 g ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyri-5 dazinecarboxylaat-hydrochloride, smeltpunt 160° - 163°C (ontleding). Een hoeveelheid van 1,65 g van dit monohydrochloride werd opgelost in circa 10 ml water; de oplossing werd gefiltreerd en vast natriumbicarbonaat in geringe hoeveelheden toegevoegd totdat geen kooldioxide meer werd ontwikkeld. De neergeslagen witte vaste stof werd verzameld, gespoeld met water 10 en bij 10 mm Hg en 25°C boven P2°s 9edurende 6 uren gedroogd, onder verkrijging van 1,2 g ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaat, smeltpunt 193° - 195°C (ontleding).

Zoals uit Voorbeeld C-l blijkt, wordt het 4-hydroxy-tetrahydroprodukt van de voorgaande alinea gemakkelijk gedehydrateerd door behandeling met 15 een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur,, bij voorkeur chloorwaterstof, onder verkrijging van ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyri-dinyl)-4-pyridazinecarboxylaat. De in Voorbeelden C-2 tot en met C-l7 beschreven omzettingen verlopen dus via de overeenkomstige laag alkyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaten, waarvan er geen 20 enkele werkelijk werd geisoleerd behalve het produkt van Voorbeeld B-l.

C. Laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazlnecarboxylaten C-l. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaten - Deze bereiding toont de omzetting van het produkt van Voorbeeld B-l in de bovengenoemde verbinding. In een hoeveelheid acetonitrile van 1 liter liet 25 men gedurende circa 5 minuten onder'roeren gasvormige chloorwaterstof borrelen. Aan het verkregen mengsel voegde men 9,5 g ethyl 2,3,4,5-tetrahydro- 4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat toe en liet nog 15 minuten chloorwaterstof door het mengsel borrelen. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd, waarbij de vaste stof zich afscheidde. Het 30 reactiemengsel werd nog 2 uren geroerd, waarna men het gedurende een nacht (circa 15 uren) bij kamertemperatuur liet staan. De witte vaste stof werd verzameld en gedurende 2 uren bij 40°C boven P2^ een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 8,0 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaat-dihydrochloride, dat onder ontleding bij 212° -35 220°C smolt. Het hydrochloridezout werd opgelost in een minimale hoeveel heid water en de oplossing met vast natriumbicarbonaat basisch gemaakt.

Het verkregen neerslag werd verzameld, gewassen met water en gedurende een nacht bij 25°C boven P2°s een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 5,5 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat, 81 02 0 7 7 - 12 - smeltpunt 196° - 197°C.

C-2. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pytldinyl)-4-pyridazlnecarboxylaat - De onderstaande synthese van de bovengenoemde verbinding werd direkt uitgevoerd onder toepassing van Voorbeeld A-l. Aan een warme oplossing van 5 16,0 g hydrazine-dihydrochloride in 1 liter absolute ethanol voegde men onder roeren 44,25 g diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandi-carboxylaat toe onder spoelen met 250 ml absolute ethanol; het verkregen reactiemengsel werd gedurende 19 uren gerefluxeerd. Men destilleerde circa 300 ml ethanol onder verlaagde druk af; het resterende reactiemengsel werd 10 op een roterende verdamper ingedampt onder verkrijging van een taankleurige vaste stof. De vaste stof werd opgeslibd met 100 ml water en het mengsel overgebracht in een kolf van 500 ml, waarbij men het materiaal met een verdere hoeveelheid water van 25 ml spoelde. Aan het waterige mengsel werd voorzichtig vast natriumbicarbonaat toegevoegd totdat geen kooldioxide 15 meer ontwikkeld werd. De vaste stof werd verzameld, gespoeld met water, aan de lucht gedroogd en vervolgens bij 10 mm Hg en 25°C in een vacuümoven boven P2°5 gespoeld, onder verkrijging van ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.

C-3. Ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-20 carboxylaat - Een mengsel van 26 g 1-methylhydrazine-dihydrochloride, 148 g diethyl hydroxy [2-oxo-2-(4-pyridinyl) ethyl] methaandicarboxylaat en 1500 ml absolute ethanol werd gedurende een nacht (circa 15 uren) onder roeren gerefluxeerd, waarna het reactiemengsel onder verlaagde druk werd verhit ter .verwijdering van het oplosmiddel; het resterende gomachtige materiaal 25 werd opgenomen in 600 ml water en de waterige oplossing basisch gemaakt met vast kaliumcarbonaat totdat het basisch op lakmoes reageerde. De neergeslagen vaste stof werd verzameld en gecombineerd met een verdere hoeveelheid produkt die verkregen was uit het nog zuur gebleken filtraat. Het fil-traat werd basisch gemaakt met 10 %'s waterig kaliumcarbonaat en het alka-30 lische mengsel geëxtraheerd met chloroform; het chloroformextract werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen vaste produkt en het bovengenoemde produkt werd bij elkaar gevoegd en het gecombineerde materiaal werd herkristalliseerd uit ethylacetaat en n.hexaan en eerst bij 40°C gedurende 17 uren en vervolgens bij 60°C gedu-35 rende 17 uren gedroogd, onder verkrijging van 34 g ethyl 2,3-dihydro-2- methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat, smeltpunt 128° - 129°C.

Additiezouten van ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaat met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine- 81 02 0 7 7 - 13 - carboxylaat in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke in-damping en het neergeslagen zout (resp. het hydrochloride, methaansulfonaat 5 of sulfaat) te verzamelen. In plaats hiervan kan het additiezout van ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat met melkzuur of chloorwaterstof geschikt in waterige oplossing bereid worden door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden ethyl 2,3-di-hydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat en melkzuur 10 of chloorwaterstof toe te voegen.

Volgens de in Voorbeeld C-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy-laat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende ethyl hydroxy-[2-ΟΧΟ-2-(pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaat gebruikt, verkrijgt men de 15 overeenkomstige ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(pyridinyl)-4-pyridazinecarboxy-laten van Voorbeelden C-4 tot en met C-8.

C-4. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.

C-5. Ethyl 2,3-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazine-carboxylaat.

20 C-6. Ethyl 2,3-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazine- carboxylaat.

C-7. Ethyl 6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazine-carboxylaat.

C-8. Ethyl 2,3-dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazine-25 carboxylaat.

Volgens de in Voorbeeld C-3 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 1-methylhydrazine-dihydrochloride een molairequivalente hoeveelheid van het overeenkomstige 1-R-hydrazine-dihydrochloride of een ander zout van een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur gebruikt, 30 verkrijgt men de overeenkomstige ethyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaten van Voorbeelden C-9 tot en met C-17.

C-9. Ethyl 2-ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.

C-10. Ethyl 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-35 carboxylaat.

C-ll. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-3-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.

C-12. Ethyl 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-carboxylaat.

81 02 0 7 7 v - 14 - > "r C-13. Ethyl 2-n.hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-carboxylaat.

C-14. Ethyl 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.

5 C-15. Ethyl 2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyol)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaat.

C-16. Ethyl 2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.

C-17. Ethyl 2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-10 pyridazinecarboxylaat.

D. Laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamiden D-l. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxa-mide - In 800 ml absolute ethanol liet men gedurende 20 minuten onder roeren ammoniak borrelen. Vervolgens voegde men aan het mengsel 50 g ethyl 15 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylaat toe; het mengsel werd gedurende 40 minuten geroerd waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het neerslag werd verzameld, gewassen met absolute ethanol, herkristalliseerd uit absolute ethanol en gedurende een nacht in een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 15 g 20 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide, smeltpunt 234° - 235°C. Men verkreeg nog 17,5 g produkt door het oplosmiddel uit de moederloog af te destilleren.

Additiezouten van 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 25 1'gram 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridizinecarboxamide in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwater-stof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2- 3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijk indampen en het neergeslagen zout, respectievèlijk' het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfonaat, te .30 verzamelen. In plaats hiervan kan het additiezout van 2,3-dihydro~2-methyl- 3- ΟΧΟ-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide met melkzuur of ehloorwater-stof geschikt bereid worden door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.

35 Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende ethyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamiden van Voorbeelden 8102077 - 15 - D-2 t/m d-16.

D-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-β-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

D-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

D-4. 2,3-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxamide.

5 D-5. 2,3-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxa- mide.

D—6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxa- mide.

D-7. 2,3-dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxa- 10 mide.

D-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide. D-8. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

D—10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxa- 15 mide.

D-l1. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-Pyridazinecarboxa- mide.

D-l2. 2-n.Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide. D-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida-20 zinecarboxamide.

D-14. 2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide .

D-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide .

25 D-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida zinecarboxamide .

E. 2,3-Dihydro-2-R-3-Oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuur-hydraziden.

E-l. 2,3-Pihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydra-zide - Een mengsel van 10 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-30 pyridazinecarboxylaat en 300 ml absolute ethanol werd gedurende circa 10 minuten onder roeren op een stoombad verhit. Aan de verkregen oplossing voegde men onder roeren 4 g watervrij hydrazine toe, waarna binnen 5 minuten een vaste stof begon neer te slaan. Het reaktiemengsel werd gedurende circa 1 uur onder roeren verhit. De afgescheiden vaste stof werd verzameld en 35 gedurende een nacht boven ?2°5 65° C in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 9,4 g 2,3-dihydro-4-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon-zuur-hydrazide, smeltpunt > 300° C.

E-2. 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon-zuurhydrazide - Deze bereiding werd uitgevoerd volgens de in Voorbeeld E-l 81 02 0 7 7 - 16 - beschreven werkwijze onder toepassing van 8,5 g ethyl 2,3-dihydro-2-methyl- 3-OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat, 10,8 g watervrij hydrazine en 150 ml ethanol. De re.aktie werd een tweede maal uitgevoerd onder toepassing van dezelfde hoeveelheden van de reaktiekomponenten. De produkten 5 werden bij elkaar gevoegd en herkristalliseert uit absolute methanol onder verkrijging van 10 g 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-carbonzuur-hydrazide, smeltpunt 209°-210° C. Een tweede hoeveelheid van 3 g, smeltpunt 212°-213° C, werd uit de moederloog verkregen. Additiezouten van 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hy-10 drazide met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydr azide in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwater-stof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2- 3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen 15 zout, respectievelijk het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat, te verzamelen. In plaats hiervan kan het additiezout van 2,3-dihydro-2-methyl- 3- ΟΧΟ-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide met melkzuur of chloorwaterstof geschikt in waterige oplossing bereid worden door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo- 20 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.

Volgens de in Voorbeeld E-l. beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende ethyl 2,3-dihydro-2-R-25 3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuur-hydraziden van Voorbeelden E-3 t/m E-l6.

E-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydra- zide.

30 E-4. 2,3-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarbon- zuur-hydrazide.

E-5. 2,3-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarbon-zuur-hydrazide.

E-6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarbonzuur-35 hydrazide.

E-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecar-bonzuur-hydrazide.

E-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide.

81 0 2 0 77 - 17 - E-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon— zuur-hydrazide.

E-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon-zuur-hydrazide.

5 E-ll. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon- zuur-hydrazide.

E-12. 2-n.Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon-zuur-hydrazide.

E-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida-10 zinecarbonzuur-hydrazide.

E-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropy1)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida-zinecarbonzuur-hydrazine.

E-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida-zinecarbonzuur-hydrazide.

15 E-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybuty1)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida- zinecarbonzuur-hydrazide.

F. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuren.

F-l. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzunr - Een mengsel van 10 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6~(4-pyridinyl)-4~pyridazinecar-20 boxylaat en 100 ml 5 %'s waterige natriumhydroxide-oplossing werd gedurende 6 uren op een stoombad verhit, waarna men het mengsel liet afkoelen tot kamertemperatuur en vervolgens langzaam behandelde met azijnzuur totdat zich vaste stof begon af te scheiden. Men liet het mengsel staan totdat geen vaste stof meer werd afgescheiden; vervolgens werd de vaste stof ver-25 zameld en bij 45° C in een vacuumoven boven Po0_ gedroogd, onder verkrijging van 7,7 g 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur, smeltpunt > 310° C.

F-2. 2,3-Pihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur - Aan een mengsel van diethylhydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaan-30 dicarboxylaat en 40 ml absolute ethanol voegde men 4,6 g 1-methylhydrazine toe dat tevoren behandeld was met 6 ml 6N zoutzuur. Het mengsel werd gedurende een nacht gerefluxeerd en vervolgens werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het resterende gele residu werd behandeld met 300 ml 20 %'s waterige natriumhydroxide-oplossing en het mengsel gedurende 35 een nacht op een stoombad verhit. Men liet het reaktiemengsel tot kamertemperatuur afkoelen en verzamelde de afgescheiden vaste stof. De vaste stof werd herkristalliseert uit 120 ml azijnzuur onder toepassing van ontkleurende houtskoolen het hete filtraat na verwijdering van de onkleurende houtskool behandeld met 120 ml heet water. Men liet de verkregen oplossing afkoelen 8102077 - 18 - en het verkregen mengsel, dat kristallijn produkt bevatte, gedurende het weekeinde· staan. De vaste stof werd verzameld en gedurende een nacht boven bij 80° C in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 9,4 g 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzuur, smeltpunt 5 267°-268° C.

Volgens de in Voorbeeld F-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende ethyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 10 2,3-dihydro-2-R-2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuren van Voorbeelden F-3 t/m F-16.

F-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.

F-4. 2,3-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarbonzuur.

F-5. 2,3-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarbonzuur.

15 F-6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarbonzuur.

F-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecar-bonzuur.

F-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.

F-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon- 20 zuur.

F-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2.n.propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.

F-l 1. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon- . zuur.

25 F-12. 2-n.Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon zuur.

F-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.

F-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida- 30 zinecarbonzuur.

F-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.

F-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-carbonzuur.

35 G. 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinonen.

G-l. 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazlnon - De bereiding van de bovenstaande verbinding uit het overeenkomstige 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzuur-dihydrazide (Voorbeeld E-'l) werd als volgt uitgevoerd; aan een in een ijs-natriumchloridebad afgekoeld mengsel van 81 0 2 0 7 7 ·?- ·« - 19 - 28 g 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide en 700 ml geconcentreerd zoutzuur en 400 ml water werd een oplossing van 20 g natriumnitriet in 75 ml water onder krachtig roeren in verloop van 30 minuten toegevoegd, waarbij men de inwendige temperatuur beneden 5° C hield. Het 5 koude reaktiemengsel werd gedurende nog 45 minuten in het ijs-zoutbad en vervolgens gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna het mengsel zacht werd verwarmd op een stoombad. Toen de inwendige temperatuur een waarde van 55°-60° C bereikte, vond snelle ontwikkeling van stikstof plaats. De stoombron werd verwijderd totdat de reaktie zich matigde. Ver-10 volgens werd .het reaktiemengsel gedurende 2 uren op een stoombad verhit en daarna in een ijsbad af gekoeld. De afgescheiden vaste stof werd af gefiltreerd en gewassen met water. (Zie hieronder voor de identificatie van deze vaste stof). Het waterige zure filtraat en de wasvloeistoffen werden bij elkaar gevoegd en onder verlaagde druk drooggedampt; aan het residu 15 werd waterig ammoniumhydroxide toegevoegd totdat het mengsel lichtbasisch was. Het mengsel werd azijnzuur opnieuw aangezuurd en in een ijsbad gekoeld. De verkregen gele vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedroogd. Deze vaste stof (14,2 g) werd gesuspendeerd in 50 ml 10 %'s kaliumbicarbo-naat-oplossing en behandeld met 100 ml water? het verkregen mengsel werd 20 gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De gele vaste stof werd verzameld, gewassen met water en bij 90° C in een oven gedroogd. De vaste stof werd opgelost in 300 ml 6N zoutzuur door verhitten op een stoombad. De hete oplossing werd gefiltreerd en men liet het filtraat gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan. Het heldergele kristallijne produkt werd ver-25 zameld, gewassen met een geringe hoeveelheid gedestilleerd water en bij 85° C in een oven gedroogd, onder verkrijging van 6,8' g 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon-monohydrochloride-monohydraat, smeltpunt > 340° C.

De bovengenoemde taankleurige vaste stof, die uit het azijnzuur bevattende reaktiemengsel was afgefiltreerd en gewassen met water, werd opgelost in 30 waterig ammoniumhydroxide? de oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat werd aangezuurd met azijnzuur, waardoor vaste stof kristalliseerde. Het mengsel werd in een ijsbad afgekoeld. Het kristallijne materiaal werd verzameld, gewassen met water en bij 80° C in een oven gedroogd, onder verkrijging van 13,5 g materiaal, smeltpunt> 320° C? dit materiaal werd aan de hand van 35 het KMR-spectrum geïdentificeerd en bleek hetzelfde materiaal te zijn als het produkt van Voorbeeld F-l, d.w.z. 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarbonzuur.

De bovenbeschreven werkwijze van Voorbeeld G-l verloopt eerst via het zuurazide, zoals blijkt uit de volgende isolering van het zuurazide als 81 02 0 7 7 * =t

V

- 20 - het monohydrochloride: aan een in een ijsbad af gekoelde oplossing van 3,0 g 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzuur-hydrazine in 60 ml 6n zoutzuur voegde men onder roeren druppelsgewijs in verloop van 30 minuten een oplossing van 3,0 g natriumnitriet in 10 ml water toe.

5 Vervolgens werd het reaktiemengsel nog 1 uur geroerd, waarbij men het reaktiemengsel tot kamertemperatuur liet opwarmen. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedurende 48 uren bij 25° C boven P2°5 een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 3,0 g 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) - 4 -pyr idaz ine-carbonzuur az ide-monohydrochloride, 10 smeltpunt > 300° C.

G-2. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - De onderstaande werkwijze beschrijft de bereiding van de bovengenoemde verbinding door omzetting van hydrazine met 6-(4-pyridinyl)-3(2H).-pyridazinon, de tautomere vorm van 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinon. Een mengsel van 10 g 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-15 pyridazinon en 70 ml hydrazine-hydraat werd gedurende 3 dagen op een stoombad verhit; de overmaat hydrazine werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het overblijvende residu werd met circa 300 ml methanol verwarmd en de vaste stof door filtreren verzameld. De vaste stof werd gevoegd bij de overeenkomstige vaste stof die verkregen werd bij een andere proef uitgaande 20 van 15,7 g 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinon en 21 ml hydrazine-hydraat; de gekombineerde vaste stof werd opgelost in waterige kaliumcarbonaat-oplos-sing en opnieuw neergeslagen door toevoeging van azijnzuur. Het neerslag werd gedurende 9 uren bij 40° C boven Ρ2°5 en vervolgens gedurende een nacht bij 80° C gedroogd. Nadat uit het KMR-spectrum was gebleken dat de vaste 25 stof nog azijnzuur bevatte, werd de vaste stof vervolgens gedurende 2 dagen bij 80° G in een vacuumoven gedroogd, onderverkrijging van 18 g (opbrengst 69 %) 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3.(.20) -pyridazinon, smeltpunt > 300° C.

Additiezouten van 3-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4-amino-6-(4-pyridinyl)-30 3(2H)-pyridazinon in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-?3, het mengsel na gedeeltelijke verdamping af te koelen en het neergeslagen zout (het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout van 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -35 pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt in waterige oplossing bereid worden door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.

G-3. 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon♦ 8102077 fr- 4 - 21 -

Men bereidde 6,4 g van deze verbinding met een smeltpunt van 229°-235° C volgens de in Voorbeeld G-2 beschreven werkwijze onder toepassing van 12 g 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en 100 ml hydrazine-hydraat; het door de omzetting verkregen materiaal werd herkristalliseert uit acetonitrile 5 onder toepassing van onkleurende houtskool.

Additiezouten van 4-amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4-amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, 10 tot een pH van circa 2-3 toe te voegen, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (respectievelijk het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook wordt het additiezout van 4-amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water 15 molairequivalente hoeveelheden 4-amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.

Volgens de in Voorbeeld G12 beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon toevoegt, verkrijgt men de 20 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden G-4 t/m G-22.

G-4. 4-Amino-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-5. 4-Amino-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-6. 4-Aino-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-7. 4-Amino-6-(2-ethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

25 G-8. 4-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-9. 4-Amino-2-ethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-10. 4-Amino-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-ll. 4-Amino-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-12. 4-Amino-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

30 G-13. 4-Amino-2-n.hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-14. 4-Amino-2-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-15. 4-Amino-2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-16. 4-Amino-2-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-l7. 4-Amino-2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

35 G-18. 4-Amino-2-methyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-19. 4-Amino-2-methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-20. 4-Amino-2-methyl-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

G-21. 4-Amino-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon.

G-22. 4-Amino-2-methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

81 0 2 0 7 7 %

/ V

- 22 - ' Volgens de in Voorbeeld G-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-β-ΡΥ-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide gebruikt, verkrijgt men de overeen-5 komstige 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinonen (Voorbeelden G-23 t/m G-41) die in Voorbeelden G-4 .t/m G-22 werden verkregen.

G-42. 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon - Aan een op 0° C gehouden oplossing van 9,0 g natriumhydroxide in 130 ml water voegde men onder roeren druppelsgewijs 2,3 ml broom toe. Aan het waterige mengsel 10 voegde men onder roeren 8,0 g 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxamide toe en verhitte het verkregen reaktiemengsel gedurende 4 uren op een stoombad. Het reaktiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en langzaam met 6N.zoutzuur aangezuurd; het verkregen zure mengsel werd nog 25 minuten geroerd. Het zure mengsel werd geneutraliseerd 15 met 10 %'s waterige kaliumbicarbonaatoplossing, waarna men het mengsel afkoelde. Het neerslag werd verzameld, gewassen, gedroogd, herkristalliseert uit acetonitrile, verzameld, gewassen met water en gedurende circa 15 uren in een vacuumoven bij 65° C boven P20j_ gedroogd onder verkrijging van 4-amino-2-methy1-6-(4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinon.

20 Volgens de in Voorbeeld G-42 beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.V. 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2,3-dihydro-3-oxo- 6-PY-2-R-4-pyridazinecarboxamide gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige, in Voorbeelden G-4 t/m G-22 bereide 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinonen 25 (Voorbeelden G-43 t/m G-61).

H. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen.

H-l 4,5-Pihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - Een mengsel van 2,4 g 4-OXO-4-(4-pyridinyl)butanitrile [tf-oxo-Y -(4-pyridinyl)butyroni-trile], 1,96 g hydrazinesulfaat, 100 ml absolute ethanol en 100 ml water 30 werd gedurende een nacht (circa 15 uren) onder roeren gerefluxeerd. Het reaktiemengsel werd onder verlaagde druk verhit ter verwijdering van het mengsel van oplosmiddelen. Het overblijvende residu werd opgenomen in water en gefiltreerd. Het filtraat. werd geneutraliseerd met 10 %'s waterige natrium-bicarbonaatoplossing; er scheidde zich een gele vaste stof af. De vaste 35 stof werd verzameld, gewassen met water en gedurende 4 uren onder verlaagde druk boven P2°5 gedroogd. Het kernmagnetisch resonantiespëctrum (kmr) en het massaspectrum van deze vaste stof bleken in overeenstemming te zijn met die van het gewenste produkt maar uit deze spectra bleek de aanwezigheid van sporen hoeveelheden verontreinigingen. Vervolgens werd de vaste stof 8102077 - 23 - herkristalliseerd uit absolute ethanol en gedurende een nacht onder verlaagde druk boven P2°5 5edroo9^f onder verkrijging van 0,9 g 4,5-dihydro- 6-(4-pyridinyl)-3)2H)-pyridazinon, smeltpunt 185°-187° C, in de vorm van goudkleurige kristallen, welke verbinding tautomeer is met 4,5-dihydro-5 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol.

De bovenbeschreven reaktie kan ook worden uitgevoerd onder toepassing van een molairequivalente hoeveelheid hydrazine-dihydrochloride of hydra-zine-di(methaansulfonaat) i.p.v. hydrazine-sulfaat.

Additiezouten van 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-(2H)pyridazinon met 10 zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (respectievelijk het hydrochloride, methaan-15 sulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook wordt het additiezout met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.

Volgens de in Voorbeeld H-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 20 i.p.v. 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanitrile een molairequivalente hoeveeheid van het overeenkomstige 4-oxo-4-PY-butanitrile gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden H-2 t/m H-6.

H-2. 4,5-Dhydro-6-(3-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon.

25 H-3. 4,5-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

H-4. 4,5-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon.

H-5. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.

H-ö. 4,5-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(1H)-pyridazinon.

De geschiktheid van de verbindingen volgens formule (1), waarin R' 30 R" is en R een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep, d.w.z. 2-R- 4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinonen, en zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaard-beproevingsmethoden? zo veroorzaken deze verbindingen een aanzienlijke toename in de contractie-kracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten. Ge-35 detailleerde beschrijvingen van deze beproevingsmethoden worden gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.

8102077 7 *- - 24 -

Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboe-zems en papillairspier van katten, bleken de 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazi-nonen en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren in doses van 30, 100 en/of 300 jag/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen 5 meer dan 25 %, in de papillairspierkracht en/of een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterhart-boezem te veroorzaken, terwijl een geringere toename in de contractiesnel-heid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses bleken bijvoorbeeld de in Voorbeelden 10 G-2 en G-3 bereide voorkeursverbindingen volgens formule (le) een toename van circa 30 % tot meer dan 200 % in de papillairspierkracht en/of de contractiekracht van de rechterhartboezem te bewerkstelligen. Bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses bleken de in Voorbeelden C-3, D.-l en E-2 bereide verbindingen volgens formules (la), (lc) en (ld) 15 een toename van 28 - 72 % in de papillairspierkracht en/of de contractiekracht van de rechterhartboezem te bewerkstelligen.

Bij onderzoek volgens de proef met verdoofde honden bleken de verbindingen volgens formule (le) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten - hiervan met een zuur, bij intraveneuze toediening in doses van 1,0, 3,0 20 en/of 10 mg/kg, een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, en wel 25 % of meer, met geringe veranderingen in de hartslag en bloeddruk. Zo bleek bijvoorbeeld een voorkeursverbinding, namelijk de verbinding van Voorbeeld G-2, bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses een toename van 46 % of meer in de contractie-25 kracht en een geringe verandering in de hartslag en de bloeddruk te veroorzaken .

In de praktijk worden de cardiotonisch actieve verbindingen van de uitvinding normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid • van doseringsvormen toegediend.

30 Vaste preparaten voor orale toediening van de cardiotonisch actieve verbindingen van de uitvinding zijn onder meer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten 35 kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke,

Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder andere farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke Inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloei- 8102077 - 25 - bare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoet-makende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook 5 capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.

Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeer-10 media zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.

De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld 15 door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting.

De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.

20 Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaam-25 heid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt.

Een doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer op grond van de hierboven genoemde factoren bepaald worden.

81 02 0 7 7

Claims (8)

1. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3-pyridinylgroep is.
2. 3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R een waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep is. 4. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. 5. 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of een farmaceu-15 tisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
3. 6. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridazinonen, met het kenmerk dat men 3(2H)-pyridazinonen volgens formule (1), waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent (en), R een waterstofatoom, lage alkylgroep of lage hydroxy- 20 alkylgroep en R' een aminogroep is, bereidt, door: a) omzetting van een 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon met hydrazine, b) omzetting van een 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide met een verbinding die in staat is een carbamylgroep in een aminogroep om te zetten, of 25 c) omzetting van een 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide met een verbinding die in staat is een carbonzuur-hydrazide om te zetten in een aminogroep, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additiezout hiervan met een zuur.
4. 7. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridazinonen, met het kenmerk dat men verbindingen bereidt volgens formule (1), waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en), R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep en R' een carbamylgroep, carboxygroep, aminocarbamylgroep 35 of lage carbalkoxygroep voorstelt, door omzetting van een didaag alkyl)-hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaat met een hydrazinezout volgens formule R-NHNH„.nH An, waarin n de waarde 1 of 2 en x de waarde 1, 2
5. 6 X of 3 bezit en An een anion van een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur voorstelt, onder verkrijging van een verbinding waarin R' een 8102077 * - 27 - lage carbalkoxygroep is,desgewenst omzetting van de verkregen verbinding, waarin R' een lage carbalkoxygroep is, met een hydrazine-hydraat of water-vrij hydrazine onder verkrijging van een verbinding waarin R' een amino-carbamylgroep is, desgewenst omzetting van een verkregen verbinding, waar-5 in R' een lage carbalkoxygroep is, met ammoniak onder verkrijging van een verbinding waarin R' een carbamylgroep is, of hydrolyse van een verkregen verbinding, waarin R* een lage carbalkoxygroep is, onder verkrijging van een verbinding waarin R' een carboxygroep is, en desgewenst omzetting van een verkregen verbinding, waarin R' een carboxygroep is, met een chlorerings-10 middel onder vorming van een zuurchloride en omzetting van het zuurchloride met ammoniak onder vorming van een verbinding waarin R' een carbamylgroep is, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additie-zout hiervan met een zuur.
6. 8. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen 15 van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en een actief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonische verbinding volgens conclusies 1-5, waarin R1 geen carboxygroep is, en R geen waterstof is wanneer R* een lage carbalkoxygroep is, bevat.
7. 9. Di(laag alkyl) hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaten vol gens formule (2) en additiezouten hiervan met zuren, in welke formule PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt en R^ een lage alkylgroep is. 8102077 IiS 874-213 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug Ine. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika . , - · . .· -*'·' i!! . · -O N-N - i pi R' py_/v >=o py—Λ Λ—°H N-N ^- II-N H (1)' ' (IA)
8. 8 COOR PY-C-CH,-C-OHA Ul .. 2 ^00R^ 8102077