DE3116861A1 - "6(pyridinyl)-4-substituierte-3(2h)-pyridazinone, verwendbar als kardiotonische mittel, und ihre herstellung - Google Patents
"6(pyridinyl)-4-substituierte-3(2h)-pyridazinone, verwendbar als kardiotonische mittel, und ihre herstellungInfo
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Description
STERLING DRUG INC., New York, N.Y./ USA
6-(Pyridinyl)-4-substituierte-3(2H)-pyridazinone, verwendbar als kardiotonische Mittel, und ihre Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft 6-(Pyridinyl)-4-substituierte-3(2H)-pyridazinone,
verwendbar als kardiotonische Mittel, ihre Herstellung und ihre Verwendung als kardiotonische Mittel.
Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi 9J3 (1), 67-71 (19 78); Chem.
Abstr. 8_8, 170,096v (1978)] setzten 3(2H)-Pyridazinon mit
Pyridin-1-oxid und einem platinierten Pd-C-Katalysator zur
Herstellung von 6-(2-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon um.
Yoshitomi Pharmaceutical Ind., Ltd., JA-Patentanmeldung
Nr. 19 987/79, veröffentlicht am 15«, Februar 19 79 und basierend
auf der Anmeldung Nr. 85 192/77 vom 15. Juli 1977, offenbarten unter anderem die Herstellung von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
durch Rüekflußbehandlung während 2 Stunden einer äthanolischen Lösung von 3-(Isonicotinoyl)-propionsäure
[gleich wie v^-Oxo- v—(4-pyridiny 1)-buttersäure]
und Hydrazinhydrat. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
und die eng benachbarten 4,5-Dihydro-6-(4- oder 3- oder 2-pyridinyl)-5-R-3(2H)-pyridazinone, worin R H oder
niedrig-Alkyl ist, werden genannt (Seite 2 der englischen
Übersetzung) als "vorteilhaft nicht nur als Arzneimittel, wie als hypotensive und Anti-Thrombose-Kittel, da sie pharmakologische
Wirkungen, wie hypotensive, die Blutplättchen-Koagulation
verhindernde und membranstabilisierende Wirkungen,
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besitzen, sondern auch als Zwischenprodukte zur Synthese solcher Arzneimittel".
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-R-4-R«-6-PY-3(2H)-Pyridazinone
der Formel I
oder Säureadditionssalze davon, worin
PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem
oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten ist,
R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl ist
und
R1 Amino, Carbamyl, Carboxy, Aminocarbamyl oder niedrig-Carbalkoxy
ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin R· -NHL (Amino) ist, und ihre Salze sind vorteilhaft als kardiotonische Mittel, wie
sie durch die Standard-kardiotonischen Auswertungsverfahren
bestimmt werden. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche, worin R1 Amino ist, PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl ist und
R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl ist. Auch
andere Verbindungen der Formel I mit Ausnahme solcher, worin R1 Carboxy ist, oder solcher, worin R1 niedrig-Carbalkoxy ist,
wenn R Wasserstoff ist, sind in gleicher Weise wertvoll als kardiotonische Mittel; die Verbindungen der Formel I, worin
R1 Carboxy ist oder worin R1 niedrig-Carbalkoxy ist, wenn R
Wasserstoff ist, sind wertvoll als Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen, worin R1 Carbarayl
ist. Auch sind die Verbindungen, worin R· Carbamyl oder Aminocarbamyl ist, wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1 Amino ist. Bevorzugte
Ausführungsformen der Formel I, worin R1 etwas anderes
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als Amino bedeutet, sind solche, worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R1 Carbamyl oder Aminocarbamyl ist und PY
4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, können in tautomeren Formen existieren, d.h. als 4-R'-6-PY-3(2H)-Pyridazinone
der Formel I und/oder als 4-R·—6-PY-3-Pyridazinole
der Formel IA gemäß den Formeln
IA
Strukturelle Präferenzen für bekannte 3(2H)-Pyridazinone oder 3-Pyridazinole würden andeuten, daß die vorstehende Formel I
die bevorzugte tautomere Struktur ist; so wurde vorgezogen, die Bezeichnungen, bezogen auf die Struktur I, zu verwenden,
obgleich es klar ist, daß eine oder beide Strukturen hier gemeint sind.
Man kann Di-(niedrig-alkyl)-hydroxy-[2-oxo-2-PY-äthyl)-propandioat
(II) mit einem Hydrazinsalz der Formel RNHNH ·ηΗ An (III)
zur Herstellung von niedrig-Alkyl-2,3—dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxylat
umsetzen (Ia:I, worin R1 niedrig-Carbalkoxy
ist). Man kann Ia mit Hydrazinhydrat oder wasserfreiem Hydrazin zur Herstellung von 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid
umsetzen (Ib:I, worin R1 Aminocarbamyl ist), worin PY und R wie vorstehend für Formel I definiert
sind, vorzugsweise 4-Pyridinyl bzw. Wasserstoff oder Methyl, η 1 oder 2 ist, χ 1, 2 oder 3 ist und An ein Anion
einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure
ist.
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Man kann niedrig-Alkyl-2,S-di
carboxylat (Ia) in 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxamid (Ic:I, worin R1 Carbamyl ist) entweder direkt durch Reaktion mit Ammoniak oder über die entsprechende 2,3-Dihydro-2-R-3--oxo-6-PY-4-pyridazincarbonsäure (Id:I, worin R1 Carboxy ist) durch Hydrolysieren des Esters zur Säure umwandeln, die Säure mit einem Chlorierungsmittel unter Bildung des Säurechlorids umsetzen und das letztere mit Ammoniak unter Bildung des Carboxamids (Ic, worin R' Carbamyl ist) umsetzen, worin R und PY die vorstehend für Formel I angegebenenBedeutungen besitzen, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl bzw. 4-Pyridinyl
carboxylat (Ia) in 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxamid (Ic:I, worin R1 Carbamyl ist) entweder direkt durch Reaktion mit Ammoniak oder über die entsprechende 2,3-Dihydro-2-R-3--oxo-6-PY-4-pyridazincarbonsäure (Id:I, worin R1 Carboxy ist) durch Hydrolysieren des Esters zur Säure umwandeln, die Säure mit einem Chlorierungsmittel unter Bildung des Säurechlorids umsetzen und das letztere mit Ammoniak unter Bildung des Carboxamids (Ic, worin R' Carbamyl ist) umsetzen, worin R und PY die vorstehend für Formel I angegebenenBedeutungen besitzen, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl bzw. 4-Pyridinyl
Man kann die Verbindungen der Formel Ie (I, worin R1 Amino ist)
durch Reaktion eines 2-R-6-PY-3(2H)-Pyridazinons mit Hydrazin herstellen. Man kann auch 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxamid
(Ic) mit einem Reagens umsetzen, das zur Umwandlung von Carbamyl in Amino geeignet ist, zur Herstellung
von 4-Amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon (Ie) umsetzen oder 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid (Ib)
mit einem Reagens, das zur Umwandlung von Carbonsäurehydrazid in Amino geeignet ist, umsetzen, worin R und PY die vorstehend
für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Umwandlung von Ic in Ie wird vorzugsweise unter
Verwendung eines wäßrigen Alkalimetallhypohalogenits^ vorzugsweise
Hypobromits oder Hypochlorits, durchgeführt. Die Umwandlung von Ib zu Ie wird vorzugsweise unter Verwendung von Salpetersäure
durchgeführt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in den Di-(niedrig-alkyl)-hydroxy-[2-oxo-2-PY-äthyl]-propandioaten
der Formel II
0 COOR.
■ Il I
• PY-C-CH2-C-OH II
COOR1
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— -9 —
oder eines Säureadditionssalzes davon, worin PY wie vorstehend für Formel I definiert ist, vorzugsweise 4-Pyridinyl oder
3-Pyridinyl, und R. niedrig-Alkyl, vorzugsweise Äthyl oder
Methyl, ist.
Man kann Acetylpyridin der Formel PY-COCH3 (IV) mit Di-(niedrigalkyl)-oxomalonat
zur Herstellung von Di-(niedrig-alkyl)-hydroxy-[2-oxo-2-PY-äthyl]-propandioat
(II) umsetzen, worin PY wie vorstehend in Formel I definiert ist, vorzugsweise 4-Pyridinyl.
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der Herzkontraktilität
umfaßt einen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger und als aktive Komponente eine wirksame Menge
eines kardiotonischen 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-Pyridazinons der Formel I, d.h., wo R1 Amino, Carbamyl, Aminocarbamyl oder
niedrig-Carbalkoxy ist, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig—Hydroxyalkyl ist, aber nur niedrig-Alkyl oder niedric-Hydroxyalkyl
ist, wenn R' niedrig-Carbalkoxy ist, und PY so wie in Formel I definiert ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches
Saureadditionssalζ davon. Bevorzugte derartige
kardiotonische Verbindungen sind solche, in denen PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl ist.
Zur Steigerung der Herzkontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, kann man oral oder parenteral
in einer festen oder flüssigen Dosierungsform einem solchen Patienten eine wirksame Menge eines kardiotonischen
2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-Pyridazinons oder eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes davon wie vorstehend definiert verabreichen.
Der Ausdruck "niedrig-Alkyl", wie er hier verwendet wird, z.B. als eine der Bedeutungen für R (Formeln I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie
oder III), die Bedeutung für R1 (Formel II) oder als ein Substituent
für PY (Formeln I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder II) bedeutet
Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als gerade
oder verzweigte Ketten vorliegen können, z.B. Methyl, Äthyl,
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n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl.
Das Symbol PY, wie es hier verwendet wird, z.B. als 6-Substituent in den Verbindungen der Formeln I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie
oder II, bedeutet 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl
mit einem oder zwei "niedrig-Alkyl"—Substituenten, z.B.
2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl,
2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ genannt 2-Methyl-5-pyridinyl), 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl,
2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl,
2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl,
2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und dergleichen.
Der Ausdruck "niedrig-Hydroxyalkyl", wie er hier verwendet
wird, z.B. als eine der Bedeutungen für R in den Formeln I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder III, bedeutet Hydroxyalkylreste mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen und die ihre Hydroxygruppe und ihre freie Valenzbindung (oder Verknüpfungsbindung) an verschiedenen
Kohlenstoffatomen besitzen und die als gerade oder verzweigte Kette angeordnet sein können, z.B. 2-Hydroxyäthyl,
2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl,
2-Hydroxy-l, 1-dimethyläthyl, 4-Hydroxybuty 1, 5-Hydrox-yamyl,
6-Hydroxyhexyl und dergleichen.
Der Ausdruck "niedrig-Carbalkoxy", wie er hier verwendet wird,
als eine der Bedeutungen für R1 in den Formeln I und Ia bedeutet
Carbalkoxyreste, worin der Alkoxyteil geradkettig oder verzweigtkettig sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt,
z.B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbo-n-propoxy, Carbisopropoxy, Carbo-n-butoxy, Carbo-tert.—butoxy und Carbo-n-hexoxy.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung mit den Formeln I, Ia, Ib, Ic, Ie und II sind wertvoll sowohl in der freien Basenform als
auch in der Form der Saureadditionssalze, und beide Formen fallen in den Rahmen der Erfindung. Die Saureadditionssalze
sind einfach eine üblichere Form für die Verwendung, und in der
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Praxis läuft die Verwendung der Salzform inhärent auf die Verwendung
der Basenform hinaus. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, schließen
vorzugsweise solche ein, die, wenn sie mit der freien Base kombiniert sind, pharmazeutisch verträgliche Salze ergeben,
d.h. Salze, deren Anionen relativ unschädlich für den Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze sind, so daß die
vorteilhaften kardiotonischen Eigenschaften, die der freien
Base der kardiotonisch aktiven Verbindungen nach der Erfindung innewohnen, nicht durch den Anionen zuschreibbare Nebenwirkungen
beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es geeignet, die freie Basenform zu verwenden,
jedoch sind pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung solche, die abgeleitet sind von Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und Sulfaminsäure; und organische Säuren, wie Essigsäure,
Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure,
Chinasäure, und dergleichen, die das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat,
Läctat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat,
p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. chinasaure Salz ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden entweder
durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrigalkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln,
die eine geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Reaktion der
freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, in welchem Fall sich das Salz direkt abscheidet
oder durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden kann.
Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze der basischen Verbindung
bevorzugt sind,liegen alle Säureadditionssalze innerhalb des Bereichs der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sine
wertvoll als Quellen für die freie Basenform, selbst wenn das einzelne Salz per se nur als Zwischenprodukt gewünscht wird,
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z.B. wenn das Salz nur zum Zweck der Reinigung oder Identifi- · j,zierung gebildet wird oder wenn es als Zwischenprodukt bei der
Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustausch-Arbeitsweisen verwendet wird.
Die molekularen Strukturen der Verbindungen nach der Erfindung
werden auf der Grundlage des Ergebnisses zugeordnet, das durch " Infrarot-, NMR- und Massenspektren gefunden wurde, und durch
Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die x ■
Elementaranalysen.
Die Art der Herstellung und Verwendung der'obigen Erfindung wird
nun im folgenden allgemein beschrieben werden, um so einen Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie zu befähigen,
sie durchzuführen und zu verwenden.
Die Reaktion von·Acetylpyridin der Formel PY-COCH- (IV) mit
Di—(niedrig—alkyl)-oxomalonat zur Herstellung von Di-(niedrig—
alkyl)-hydroxy-[2-oxo-2-PY-äthyl]-propandioat (II), wo PY wie vorstehend in Formel I definiert ist, wird durch Erhitzen der
Reaktionsteilnehmer auf etwa 80 C bis 120 C, vorzugsweise etwa 90°C bis 110°C, durchgeführt. Die Reaktion läuft günstigerweise
auf einem Wasserdampfbad ab. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Diäthyl- oder Dimethyloxomalonat durchgeführt.
Diese Herstellung wird im folgenden in den Beispielen A-I bis A-9 erläutert.
Die Herstellung von niedrig-Alkyl-2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxylaten
durch Reaktion von Di-(niedrig—alkyl)-hydroxy-[2-oxo-2-PY-äthyl)-propandioat
(II) mit einem Hydrazinsalz der Formel RNHNH0*nH An~(III), wo PY und R wie in Formel ~I
definiert sind und η, χ und An in Formel III definiert sind, wird durch Erhitzen der Reaktanten auf etwa 60°C bis 100 C,
vorzugsweise etwa 75 C bis 85 C, und vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines niedrig-Alkanols,
wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, durchgeführt. Andere geeignete Lösungsmittel .sind Dioxan, Tetrahydrofuran,
Pyridin, Äthylenglykol und dergleichen. Bevorzugte R-Hydrazin-
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salze sind die Dihydrochloride oder Sulfate. Diese Herstellung
wird im folgenden in den Beispielen C-2 bis C-17 erläutert. Auch sei auf Beispiel B-I hingewiesen, wo Diäthyl-hydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat
am Rückfluß mit Hydrazin-monohydrochlorid in Methanol innerhalb einer rela- -,;
tiv kurzen Periode (weniger als2 Stunden) zur Herstellung
von Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
behandelt wird, das, wie in Beispiel C-I gezeigt wird, leicht durch Behandlung einer Lösung desselben
in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Äthanol,' · Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Chlorwasserstoff zum Erhalt
von Äthyl-2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
dehydratisiert wurde.
'Die Umwandlung des niedrig-Alkyl-2,3~dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxylats
(Ia) zu dem entsprechenden 4-Pyridazincarboxamid (Ic) wurde günstigerweise durch Hindurchperlen von
Ammoniak in eine Lösung von Ia in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. einem niedrig-Alkanol, vorzugsweise Äthanol
oder Methanol, durchgeführt. Andere geeignete Lösungsmittel schließen ein Isopropylalkohol, Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Dioxan und dergleichen. Die Reaktion läßt sich leicht bei Raumtemperatur durchführen. Diese Herstellungsweise wird im
folgenden in den Beispielen D-I bis D-16 erläutert.
Die Umwandlung von niedrig-Alkyl-2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazincarboxylat
(Ia) zu dem entsprechenden 2,3-Dihydro-2- ---. R-S-oxo-e-PY-pyridazincarbonsäure-hydrazid (Ib) durch Reaktion
mit Hydrazinhydrat oder wasserfreiem Hydrazin wird durch Erhitzen der Reaktanten auf etwa 60 C bis etwa 100 C, vorzugsweise
etwa 75 C bis 85 C, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niedrig-Alkanol, vorzugsweise Methanol, Äthanol
oder Isopropylalkohol, durchgeführt. Andere geeignete Lösungs-" mittel schließen ein Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen.
Diese Herstellungsweise wird im folgenden in den Bei- · spielen E-I bis E-16 erläutert.
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Die Hydrolyse von niedrig-Alkyl-2,S-di
pyridazincarboxylat (Ia) zu der entsprechenden Carbonsäure (Id Wind dufeh EjIiLUen den EbLots (la) mit einer wäßrigen Äikäli*-
metallhydroxidlösung, z.B. vorzugsweise einer wäßrigen Natrium
hydroxidlösung, günstigerweise unter Erhitzen der Reaktanten
auf einem Wasserdampfbad, durchgeführt. Alternativ kann die Hydrolyse des 4-Pyridazincarboxylats (Ia) zu der 4-Pyridazincarbonsäure
(Id) durch Erhitzen des Esters (Ia) mit einer wäßrigen Lösunq ei nor stnrkrn -anorganischen .Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und dergleichen, durchgeiührt werden. Diese Hydrolyse wird im folgenden in den Beispielen
F-I bis F-16 erläutert.
Die Umwandlung von 2, S-Dihydro-S-oxo-ö-PY^-pyridazincarbon-Sciure-hydrazid
(Ib) zu 4-Amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridaKinon (Ie)
wird durch Umsetzen von Ib mit einem Reagens durchgeführt, das zur Umwandlung eines Carbonsäurehydrazids zu Amino geeignet
ist. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man zuerst Ib mit Salpetersäure in einem wäßrigen Medium bei niedriger Temperatur,
vorzugsweise unter 5 C, zur Bildung des entsprechenden 4-Pyridazincarbonsäureazids in situ umsetzt und dann die Reaktionsmischung
vorzugsweise auf etwa 45 bis 65 C,bis die Entwicklung von Stickstoff aufhört, erhitzt. Diese Umwandlung
wird im folgenden in den Beispielen G-I und G-23 bis.G-41 erläutert.
Die Umwandlung von 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4—pyridazincarb—
oxamid (Ic) zu 4-Amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon (Ie) wird durch Reaktion mit einem Reagens durchgeführt, das zur Umwandlung
von Carbamyl zu Amino geeignet ist. Die Reaktion wird günstigerweise durchgeführt durch Erhitzen einer wäßrigen Mischung,
die Ic und ein Alkalimetallhypohalogenit, vorzugsweise Hypobromit oder Hypochlorit, enthält, und dann Ansäuern
der Reaktionsmischung vorzugsweise mit einer wäßrigen Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann durchgeführt
werden bei einer Temperatur von etwa 500C bis 120 C,
vorzugsweise etwa 70°C bis 100°C. Diese Umwandlung wird im folgenden in den Beispielen G-42 bis G-61 erläutert. γ
Ό ORIGINAL
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Die Umwandlung von 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon in 4-Amino~2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon
(Ie) durch Reaktion mit Hydrazinhydrat oder wasserfreiem Hydrazin wird durch Erhitzen der
Reaktanten in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels auf etwa 8O0C bis etwa 130°C, vorzugsweise
etwa 90°C bis 110°C, durchgeführt. Obgleich die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem Hydrazin oder
Hydrazinhydrat als Lösungsmittel durchgeführt wird, kann sie auch unter Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels,
z.B. Dioxan, Äthanol, Äthylenglykoldimethyläther und dergleichen, erfolgen. Alternativ kann die Reaktion in einem
Autoklaven mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden« Diese Umwandlung wird im folgenden in den Beispielen G-2 bis
G-22 erläutert.
Die Herstellung der 4,5-Dihydro-2-(niedrig-alkyl)-6-PY-3(2H)-pyridazinone-Zwischenprodukte
durch Reaktion eines 4-0xo-4-PY-butannitrils mit einem N-R-Hydrazinsalz einer starken anorganischen
Säure oder organischen Sulfonsäure, die entstehenden 4,5-Dihydro-2-(niedrig-alkyl oder niedrig-hydroxyalkyl)-6-PY-3(2H)-pyridazinone
und ihre Verwendung als kardiotonische Mittel sind Gegenstand der Patentanmeldung P
(Case 3700) der gleichen Anmelderin vom gleichen Anmeldetag.
Die Herstellung der 4,5-Dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinone oder I
der tautomeren 4, 5-Dihydro-6-PY-3_pyridazinole durch Reak- 'f
tion von 4-0xo-4-PY-butannitril wird im folgenden in den Beispielen
H-I bis H-6 erläutert.
Die 4-0xo-4-PY-butannitrile-Zwischenprodukte sind allgemein bekannte Verbindungen, s. z.B. Stetter et al., ehern-Ber. 107,
210 (1974).], und werden nach allgemein bekannten Methoden hergestellt.
Die Umwandlung der 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone-Zwischenprodukte
oder,wenn R=H, der tautomeren 4,5-Dihydro- H
6-PY-3-pyridazinole durch Reaktion mit Brom zu den entsprechen- Π
den 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon-Zwischenprodukten, die letzteren \ Jj
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2-R-6-PY-3(2H)~pyridazinone und deren Verwendung als Kardiotone sind Gegenstand der DE-OS 30 32 137.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung im einzelnen erläutern.
A. Di-(niedriq-alkyl)-hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)-äthyl]-propandioate
A-I. Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat
Eine Mischung, enthaltend 8,71 g Diathyloxomalonat und 6,06 g
4-Acetylpyridin, wurde auf einem Wasserdampfbad 3 Stunden erhitzt und dann gekühlt. Eine kleine Probe der Reaktionsmischum
in einem kleinen Testrohr wurde teilweise durch Reiben mit einem Glasstab gegen die Innenseite des Testrohrs verfestigt.
Der Rest der gekühlten Reaktionsmischung wurde in 13 ml Methanol gelöst, die Lösung gekühlt und mit den gebildeten Kristallen
in dem kleinen Testrohr geimpft, und die entstehende Mischung ließ man sich verfestigen. Der Feststoff wurde gesammelt
und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und luftgetrocknet, um 4,7 g Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthy1)-propandioat
vom F 130 bis 131,5 C zu erhalten. Mehr Produkt wurde aus den Mutterlaugen wie folgt erhalten: das
obige FiItrat wurde zur Trockne auf einem Rotationsverdampfer
eingedampft, wobei auf einem Wasserdampfbad erhitzt wurde, und der Rückstand wurde eine weitere Stunde auf diesem Bad
erhitzt. Da der Rückstand sich nicht verfestigt hatte, ergab eine kleine Probe in einem Testrohr, 'wenn sie mit Äthanol bedeckt
wurde und mit dem vorstehenden Produkt geimpft wurde, einen Feststoff. Der Feststoff wurde in einer minimalen Menge
von warmem Äthanol gelöst, die entstehende Lösung kurz auf einem Wasserdampfbad konzentriert und dann abgekühlt. Der entstehende
Feststoff wurde gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und luftgetrocknet, um weitere 4,4 g Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat,
F 127 bis 1300C, zu erhalten. Die vereinigten beiden Anteile (4,7 +
4,4 = 9,1 g oder 61,7 % Ausbeute) wurden in etwa 23 ml heißem Methanol gelöst und die Lösung dann sorgfältig abgekühlt. Der
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abgetrennte weiße Peststoff wurde mit ein wenig Methanol gespült,
kurz luftgetrocknet und dann bei 25 C über PpO5 bei
10 mm über das Wochenende getrocknet, wobei man 7,4 g Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat,
F 131 bis 132°C, erhielt.
Gemäß der in Beispiel A-I beschriebenen Arbeitsweise, jedoch
unter Verwendung einer entsprechenden molar äquivalenten Menge des geeigneten 3- oder 4-Acetylpyridins anstelle von 4-Acetylpyridin,
kann man die entsprechenden Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)-äthyl]-propandioate
der Beispiele A-2 bis A-6 erhalten.
A-2. Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(3-pyridinyl)-äthyl]-propandioat
unter Verwendung von 3-Acetylpyridin.
A-3. Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(2-methyl-3-pyridinyl)-äthyl]-propandioat
unter Verwendung von 3-Acetyl-2-methylpyridin.
A-4. Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(5-methyl-3-pyridinyl)-äthyl]-propandioat
unter Verwendung von S-Acetyl-S-methylpyridin.
A-5. Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(3-äthyl-4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat
unter Verwendung von 4-Acetyl-3-äthylpyridin.
A-6. Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)~äthyl]-propandioat
unter Verwendung von 4-Acetyl—2,6-dimethylpyridin.
Gemäß der in Beispiel A-I beschriebenen Arbeitsweise, jedoch
unter Verwendung einer molar äquivalenten Menge des geeigneten Di-(niedrig-alkyl)-oxomalonats anstelle von Diäthyloxomalonat,
kann man die entsprechenden Di-(niedrig-alkyl)-ester der Beispiele
A-7 bis A-9 erhalten.
A-7. Dimethylhydroxy-C2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat.
A-8. Di-n-propylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat.
A-9. Diisobutylhydroxy-[2~oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat.
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B. Niedriq-Alkyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-2-R-4-hydroxy--3-oxo-6-PY~
4-pyridazincarboxylate
B-I. Äthyl-2,3,4,5~tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyr idaz incarboxyl.a t
Ein 5,9 g-Anteil von Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat
wurde zu einer warmen Lösung von 1,4 g Hydrazin-monohydrochlorid in 150 ml Methanol zugegeben, die
entstehende Reaktionsmischung wurde leicht 1 Stunde und 45 Minuten am Rückfluß gehalten, kurz gekühlt und dann zur Trockne
auf einem Rotationsverdampfer abgestreift. Der entstehende gummiartige Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Acetonitril
zur Herstellung eines kristallinen Materials erwärmt; die Mischung wurde dann gekühlt. Die Kristall« wurden gosammelt,
mit einer kleinen Menge Acetonitril gewaschen und luftgetrocknet, um 2,25 g Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo·
6-(4-pyrid jnyl )-4-pYrula·/. i ncarboxyl at-hydrochlori ei, P 160 his
1.63 C (Zers.), ku erhalten. Ein 1,65 g-Anteil dieses Monohydro·
Chlorids wurde in etwa 10 ml Wasser gelöst, die Losung filtriert und festes Natriumbicarbonat in kleinen Anteilen, bis
die Entwicklung von CO2 aufgehört hatte, zugegeben. Der ausgefallene
weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gespült und über P2 0C i>ei 1° mm H9 und 25°C 6 Stunden lang getrocknet,
um 1,2 g Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4~pyridinyl)—
halten.
halten.
dinyl)-4-pyridazincarboxylat, F 193 bis 195°C (Zers. )", zu er-
Wie in Beispiel C-I gezeigt, wird das. 4-Hydroxy-tetrahydro-Produkt
des unmittelbar vorausgehenden Absatzes leicht durch Behandlung mit einer starken anorganischen Saure oder einer
organischen Sulfonsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff, dehydratisiert,
um Äthyl-2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
zu erhalten. So scheint es, daß die in den Beispielen C-2 bis C-17 gezeigten Umwandlungen über die entsprechenden
niedrig-Alkyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxylate
laufen, wobei aber nur tatsächlich das Produkt von Beispiel B-I isoliert-wurde.
BAD ORiGfNAL 130062/0784
C. Niedrig-Alkyl-2,3-dihydro-2-R~3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxylate
C-I. Äthyl- 2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylate
Diese Herstellung zeigt die Umwandlung von Beispiel B-I zu
der Titelverbindung. In einen 1 1-Anteil Acetonitril wurde
gasförmiger Chlorwasserstoff unter Rühren innerhalb von etwa 5 Minuten eingeperlt. Zu dieser Mischung wurden 9,5 g Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
zugegeben, und "Chlorwasserstoff wurde in die Mischung weitere 15 Minuten eingeperlt. Die Reaktionsmischung
wurde 1 Stunde gerührt, worauf sich der Feststoff abschied. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden gerührt und
dann bei Raumtemperatur über Nacht (etwa 15 Stunden) stehengelassen. Der weiße Feststoff wurde gesammelt, in einem Vakuumofen
2 Stunden bei 40°C über PpO5 getrocknet, um 8,0 g
Äthyl-2,S-dihydro-S-oxo-o-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylatdihydrochlorid,
F 212 bis 22O°C (Zers.), zu erhalten. Das Hydrochloridsalz
wurde in einer minimalen Menge Wasser gelöst und die Lösung mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht.
Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen über PpO1- bei 25 C über Nacht
getrocknet, um 5,5 g Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat,
F 196 bis 197°C, zu ergeben. '
C-2. Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
Die folgende Synthese der Titelverbindung wurde unter direkter Verwendung von Beispiel A-I durchgeführt. Zu einer warmen
Lösung, enthaltend 16,0 g Hydrazin-dihydrochlorid in 1 1 absolutem Äthanol, wurden unter Rühren 44,25 g mit 250 ml absolutem
Äthanol gespültem Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)■
äthyl]-propandioat zugegeben, und die entstehende Reaktionsmischung wurde 19 Stunden am Rückfluß gehalten. Etwa 300 ml
des Äthanols wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende Reaktionsmischung wurde auf einem Rotationsverdampfer
zum Erhalt eines lohfarbenen Feststoffs einge-
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dampft. Der Feststoff wurde mit 100 ml Wasser aufgeschlämmt und die Mischung in ein 500 ml-Gefäß überführt, wobei das Material
mit weiteren 25 ml Wasser gespült wurde. Zu der wäßrigen Mischung wurde vorsichtig festes Natriumbicarbonat zugegeben,
bis die Entwicklung von C0„ aufgehört hatte. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gespült, luftgetrocknet und
dann in einem Vakuumofen über Ρ?0ς bei 10 mm Hg und 25 C getrocknet,
um Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo—6-(4-pyridinyl)—4-pyridazincarboxylat
zu erhalten.
C-3. Äthyl-2, 3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
Eine Mischung, die 26 g 1-Methylhydrazin-dihydrochlorid und
148 g Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat in 1500 ml absolutem Äthanol enthielt, wurde unter Rühren
über Nacht (etwa 15 Stunden) am Rückfluß gehalten, die Reaktionsmischung wurde im Vakuum erhitzt, um das Lösungsmittel
zu entfernen, und das verbleibende gummiartige Material wurde in etwa 600 ml Wasser aufgenommen, und die wäßrige Lösung
wurde mit festem Kaliumcarbonat bis zur basischen Lackmus-Reaktion basisch gemacht. Der ausgefallene Feststoff wurde
gesammelt und später mit zusätzlichem Produkt, das aus dem Filtrat erhalten wurde, das noch als sauer befunden wurde,
kombiniert. Das Filtrat wurde mit 10%-igem wäßrigen Kaliumcarbonat
basisch gemacht, und die alkalische Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und der Chlorpformextrakt im Vakuum
zur Entfernung des Lösungsmittels erhitzt. Das entstehende feste Produkt wurde mit dem obenerwähnten Produkt vereinigt,
und das kombinierte Material wurde aus Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert und zuerst 17 Stunden bei 400C und dann
17 Stunden bei 60°C getrocknet, um 34 g Äthyl-2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat,
F 128 bis 129°C, zu erhalten.
Die Säureadditionssalze von Äthyl-2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo~
6—(4—pyridinyl)—4—pyridazincarboxylat werden günstigerweise
hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g Äthyl-2,3-
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dihydro-2-methy1-3-OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoff
säure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, bis zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugibt, die Mischung nach teilweisem
Eindampfen abkühlt und das ausgefallene Salz, z.B. das Hydrochlorid, Methansulfonat bzw. Sulfat, sammelt. Alternativ wird
das Lactat oder Hydrochlorid-Säureadditionssalz von Äthyl-2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
üblicherweise in wäßriger Lösung hergestellt, indem man zu Wasser unter Rühren molar äquivalente Mengen von jeweils Äthyl-2,3-dihydro-2-methyl-3~oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
und Milchsäure bzw. Chlorwasserstoffsäure zugibt.
Gemäß der vorausgehend in Beispiel C-2 beschriebenen Arbeitsweise,
jedoch unter Verwendung einer molar äquivalenten Menge des geeigneten Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)-äthyl]-propandioats
anstelle von Diäthy!hydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]propandioat,
kann man die entsprechenden Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(pyridinyl)-4-pyridazincarboxylate
der Beispiele C-4 bis C-8 erhalten.
C-4. Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat.
C-5. Äthyl-2,3-dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarboxylat.
C-6. Äthyl-2,3-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4~
pyridazincarboxylat.
C-7. Äthyl-6-(3-äthyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazincarboxylat.
C-8. Äthyl-2,3-dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarboxylat.
Gemäß der in Beispiel C-3 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung einer molar äquivalenten Menge des entsprechenden
1-R-Hydrazin-dihydrochlorids oder eines anderen Salzes
einer starken anorganischen Säure oder einer organischen SuI-fonsäure
anstelle von 1-Methylhydrazin-dihydrochlarid, kann
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man die entsprechenden Äthyl—2,3-dihydro-2—R-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincart)oxylate
der Beispiele C-9 bis C-17 erhalten.
C-9. Äthyl-2-äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat.
C-IO. Äthyl-2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridaz
incarboxylat.
C-Il. Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl~6-(4-pyridinyD-4-pyridaz
incarboxylat.
C-12. Äthyl-2,3-dihydro~2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat.
C-13. Äthyl-2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida^incorboxyloi..
C-14. Äthyl-2,3-dihydro-2-(2-hydroxyäthyl)-3~oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat.
C-15. Äthyl-2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat.
C-16. Äthyl-2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat.
C-17. Äthyl-2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat.
D. Niedriq-Alkyl-2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pvridazincarboxamide
D-I. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid
Ammoniak wurde in 800 ml absolutes Äthanol unter Rühren innerhalb einer Periode von 20 Minuten eingeperlt. Zu dieser Mischung
wurden dann 50 g Äthyl-2,3-dihydro-2-methyl~3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten gerührt und dann über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit absolutem Äthanol gewaschen, aus absolutem Äthanol
umkristallisiert und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet
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um 15 g 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4--pyridazincarboxamid,
F 234 bis 235°C, zu ergeben. Weitere 17,5 g des Produkts wurden durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus
der Mutterlauge erhalten.
Säureadditionssalze von 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid
werden vorteilhafterweise hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g 2,3~Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid
in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure, Schwefelsäure, bis zu einem pH von
etwa 2 bis 3 zugibt, die Mischung nach teilweisem Verdampfen abkühlt und das ausgefallene Salz, z.B. das Hydrochlorid, Methansulf
onat bzw. Sulfat, sammelt. Alternativ wird das Lactat oder Hydrochlorid-Säureadditionssalz von 2,3—Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid
günstigerweise in wäßriger Lösung hergestellt, indem man zu Wasser unter Rühren
molar äquivalente Mengen jeweils von 2,3-Dihydro-2-methyl~3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid
und Milchsäure bzw. Chlorwasserstoffsäure zugibt.
Gemäß der in Beispiel D-I beschriebenen Arbeitsweise, jedoch
unter Verwendung einer molar äquivalenten Menge des geeigneten Äthyl-2,3-dihydro-2-R-3-oxo-PY-4-pyridazincarboxylats anstelle
von Äthyl-2,3-dihydro-2~methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4~pyridazincarboxylat,
kann man die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxamide
der Beispiele D-2 bis D-16 herstellen.
D-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid.
D-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid.
D-4. 2,3-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarboxamid.
D-5. 2,3-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarboxamid.
D-6. 6-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazincarboxamid.
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D-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarboxamid.
D-8. 2-Äthyl-2,S-dihydro-S-oxo-e-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid.
D-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid.
D-IO. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazin·
carboxamid.
D-Il. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazin·
carboxamid.
D-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid.
D-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyathyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid.
D-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrid
az incarboxam id.
D-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid.
D-16. 2,3~Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridaz
incarboxamid.
E. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarbonsäure-hydrazidβ
E-I. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäurehydrazid
Eine Mischung, enthaltend 10 g Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
und 300 ml absolutes Äthanol, wurde auf einem Wasserdampfbad unter Rühren etwa 10 Minuten
erhitzt. Zu der erhaltenen gerührten Lösung wurden 4 g wasserfreies Hydrazin zugegeben, worauf ein Feststoff innerhalb
5 Minuten auszufallen begann. Die Reaktionsmischung wurde etwa 1 Stunde unter Rühren erhitzt. Der abgetrennte Feststoff
wurde gesammelt, in einem Vakuumofen bei 65°C über PpO^ über
Nacht getrocknet, um 9,4 g 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid,
F >300°C, zu erhalten.
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E-2. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid
Diese Herstellung wurde gemäß der in Beispiel E-I beschriebenen
Arbeitsweise durchgeführt unter Verwendung von 8,5 g Äthyl-2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)~4-pyridazincarboxylat,
10,8 g wasserfreiem Hydrazin und 150 ml Äthanol. Die Reaktion wurde ein zweites Mal unter Verwendung der gleichen Mengen an
Reaktanten durchgeführt. Die Produkte wurden kombiniert und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, um 10 g 2,3-Dihydro—
2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid, F 209 bis 210°C, zu erhalten. Ein zweiter Anteil von 3 g, F
212 bis 213°C, wurde aus der Mutterlauge erhalten.
Säureadditionssalze von 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid
werden vorteilhafterweise hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid
in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, bis
zu einem pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugibt, die Mischung nach teilweisem Eindampfen kühlt und das ausgefallene Salz, z.B.
das Hydrochlorid, Methansulfonat bzw. Sulfat, sammelt. Alternativ wird das Lactat oder Hydrochlorid-Säureadditionssalz
von 2, 3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyri"dazincarbonsäure-hydrazid
günstigerweise in wäßriger Lösung hergestellt, indem man zu Wasser unter Rühren molar äquivalente
Mengen jeweils von 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid
und Milchsäure bzw. Chlorwasserstoff säure zugibt.
Gemäß der in Beispiel E-I beschriebenen Arbeitsweise, jedoch
unter Verwendung einer molar äquivalenten Menge des geeigneten 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarboxylats anstelle
von Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat,
kann man die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-ργ-4-pyridazincarbonsäure-hydrazide
der Beispiele E-3 bis E-I6 erhalten.
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E-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)~4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-4. 2,3-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-5. 2,S-Dihydro-ö-CS-methyl-S-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-6. 6-(3-Athyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazin~
carbonsäure-hydrazid.
E-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-8. 2-Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-IO. 2,3-Dihydro-3-oxo-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-Il. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridasii
. · carbonsäure-hydrazid.
E-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyäthyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridaz
incarbonsäure-hydrazid.
E-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsaure-hydrazid.
E-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
E-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid.
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F. 2,3~Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarbonsäuren
F-I. I1 3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure
Eine Mischung, enthaltend 10 g Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat
und 100 ml 5%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung, wurde auf einem Dampfbad 6 Stunden erhitzt,
auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann langsam mit Essigsäure behandelt, bis sich der Feststoff abzutrennen
begann. Die Mischung wurde stehengelassen, bis sich kein Feststoff mehr abtrennte, und der Feststoff wurde dann gesammelt,
in einem V'akuumofen über PpO,- bei 45 C getrocknet,
um 7,7 g 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure,
F > 3100C, zu erhalten.
F-2. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure
Zu einer Mischung, enthaltend Diäthylhydroxy-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-äthyl]-propandioat
und 40 ml absolutes Äthanol, wurde 4,6 g 1-Methylhydrazin zugegeben, das vorher mit 6 ml
6n-Chlorwasserstoffsäure behandelt worden war. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten und dann das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende gelbe Rückstand wurde mit 300 ml einer 20%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
behandelt und die Mischung auf dem Dampfbad über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen und der abgetrennte Feststoff gesammelt. Der Feststoff wurde aus 120 ml Essigsäure unter Verwendung
von Entfärbungskohle umkristallisiert, und das heiße Filtrat wurde nach Entfernung der Entfärbungskohle mit 120 ml
heißem Wasser behandelt. Die entstehende Lösung wurde abkühlen gelassen und die entstehende, das kristalline Produkt
enthaltende Mischung über das Wochenende stehengelassen. Der Feststoff wurde gesammelt und in einem Vakuumofen bei
800C über P3O5 über Nacht getrocknet, um 9,4 g 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure,
F 2CV bis 268°C, zu erhalten.
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Gemäß der in Beispiel F-I beschriebenen Arbeitsweise, jedoch
unter Verwendung einer molar äquivalenten Menge des geeigneten Äthyl-2,S-dihydro-Z-R-S-oxo-e-PY-^pyridazincarboxylats
anstelle von Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxylat,
kann man die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-R-2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-4-pyridazincarbonsäuren
der Beispiele F-3 bis F-16 erhalten.
F-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure
F-4. 2,3-Dihydro~6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarbonsäure.
F-5. 2,3-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazincarbonsäure.
F-6. 6-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazincarbonsäure.
F-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4~ pyridazincarbonsäure.
F-8. 2-Äthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure.
F-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure.
F-IO. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazii
carbonsäure.
F-Il. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazi]
carbonsäure.
F-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure.
F-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyäthyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure.
F-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure.
F-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure.
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P-16. 2, 3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyD-4-pyridazincarbonsäure.
G· 4-Amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinon
G-I. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
Die folgende Arbeitsweise beschreibt die Herstellung der Titelverbindung
aus dem entsprechenden 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid
(Beispiel E-I). Zu einer Mischung, enthaltend 28 g 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid,
700 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 400 ml Wasser, wobei die Mischung
in einem Eis-Natriumchlorid-Bad gekühlt wurde, wurde eine Lösung, enthaltend 20 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser,
unter heftigem Rühren innerhalb 30 Minuten zugegeben, wobei man die Innentemperatür unter 5°C hielt. Die kalte Reaktionsmischung
wurde in dem Eis-Salz-Bad weitere 45 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann leicht auf dem
Dampfbad erhitzt» Wenn die Innentemperatur 55 bis 60 C erreichte, erfolgte die Entwicklung von Stickstoff sehr schnell.
Die Wasserdampfquelle wurde entfernt, bis die Reaktion mäßiger
wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt und in einem Eisbad gekühlt. Der abgetrennte
Peststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
(S. im folgenden zur Identifizierung dieses Peststoffs.)
Die kombinierten wäßrigen sauren Filtrate und Waschlösungen wurden im Vakuum zur Trockne eingeengt, und zu dem Rückstand
wurde eine wäßrige Ammoniumhydroxidlösung zügegeben, bis die Mischung leicht basisch war. Die Mischung wurde erneut mit
Essigsäure angesäuert und in einem Eisbad abgekühlt. Der entstehende gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Dieser Feststoff (14,2 g) wurde in 50 ml einer 10%-igen Kaliumbicarbonatlosung suspendiert, mit 100 ml Wasser
behandelt und die entstehende Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit
Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 900C getrocknet. Der
Peststoff wurde in 300 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure unter Erhitzen
auf einem Dampfbad gelöst. Die heiße Lösung wurde fil-
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triert und das Filtrat bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
Das hellgelbe kristalline Produkt wurde gesammelt, mit einer kleinen Menge destilliertem Wasser gewaschen und in
einem Ofen bei 85 C getrocknet, um 6,8 g 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon-monohydrochlorid-monohydrat,
F>340 C, zu ergeben. Der vorausgehende lohfarbene Feststoff, der aus der essigsauren Rcaktloncmicchung abfiltriert und mit Wasser
gewaschen worden war, wurde in einer wäßrigen Ammoniumhydroxid lösung gelöst und die Lösung abfiltriert. Das Filtrat wurde
mit Essigsäure angesäuert, worauf ein Feststoff auskristallisierte. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Das kristalline
Material wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 80°C getrocknet, um 13,5 g eines Materials
vom F >32O°C zu ergeben, das durch das NMR-Spektrum identifiziert
wurde als das gleiche Material wie dasjenige des Beispiels F-I, d.h. 2, 3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazin
carbonsäure.
Die vorausgehende Arbeitsweise von Beispiel G-I läuft zuerst
über das Säureazid ab, wie aus der folgenden Isolierung des Säureazids als dessen Monohydrochlorid ersehen werden kann:
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung, die 3,0 g 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarbonsäure-hydrazid
und 60 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde tropfenweise
unter Rühren eine Lösung, enthaltend 3,0 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser, im Verlauf von 30· Minuten zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde dann eine weitere Stunde gerührt, wobei man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen
ließ. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen über PpO5 bei 25°C
48 Stunden getrocknet, um 3,0 g 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)—
4—pyridazincarbonsäureazid-monohydrochlorid vom F >
300°C zu ergeben.
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G-2. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
Die folgende Arbeitsweise beschreibt die Herstellung der Titelverbindung
durch Reaktion von Hydrazin mit 6-(4-PyridinyD-3(2H)-pyridazinon, die tautomere Form von 6-(4-Pyridinyl)-3-pyridazinol.
Eine Mischung, enthaltend 10 g 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon und 70 ml Hydrazinhydrat, wurde auf einem
Dampfbad 3 Tage erhitzt, und das überschüssige Hydrazin wurde im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wurde mit
etwa 300 ml Methanol erhitzt, und der Peststoff wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wurde mit dem entsprechenden
Feststoff kombiniert, der aus einem anderen Ansatz, ausgehend von 15,7 g 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon und 21 ml
Hydrazinhydrat erhalten worden war, und die kombinierten Feststoffe wurden in einer wäßrigen Kaiiumcarbonatlösung gelöst
und erneut durch Zugabe von Essigsäure ausgefällt. Der Niederschlag wurde 9 Stunden bei 40°C über P2 0C un<ä dann über Nacht
bei 80°C getrocknet. Nachdem sein NMR-Spektrum gezeigt hatte, daß der Feststoff noch Essigsäure enthielt, wurde er danach
in einem Vakuumofen bei 800C 2 Tage getrocknet, um 18,2 g
(69 % Ausbeute) 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon,
F > 3000C, zu ergeben.
Säureadditionssalze von 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
wurden günstigerweise hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in
etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure, Schwefelsäure, bis zu einem pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugibt, die Mischung nach teilweisem
Verdampfen kühlt und das ausgefallene Salz, z.B. das Hydrochlorid, Methansulfonat bzw. Sulfat, sammelt. Auch das
Lactat- oder Hydrochlorid-Säureadditionssalz von 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
wird günstigerweise in wäßriger Lösung hergestellt, indem man zu Wasser unter Rühren molar
äquivalente Mengen jeweils von 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
und Milchsäure bzw. Chlorwasserstoffsäure zugibt.
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G-3. 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon,
F 229 bis 235°C, 6,4 g wurden hergestellt gemäß der in Beispiel G-2 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 12 g
2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon und 100 ml Hydrazinhydrat,
gefolgt von einer Umkristallisation aus Acetonitril unter Verwendung von Entfärbungskohle.
Die Säureadditionssalze von 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
werden günstigerweise hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure,
Schwefelsäure, bis zu einem pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugibt, die Mischung nach teilweisem Verdampfen abkühlt und das ausgefallene
Salz, z.B. das Hydrochlorid, Methansulfonat bzw. Sulfat, sammelt. Auch wird das Lactat- oder Hydrochlorid-Säureadditionssalz
von 4-Amino—2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
günstigerweise in wäßriger Lösung hergestellt, indem man zu Wasser unter Rühren molar äquivalente
Mengen jeweils von 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
und Milchsäure bzw. Chlorwasserstoffsaure zugibt.
Gemäß der in Beispiel G-2 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung einer molar äquivalenten Menge des geeigneten
2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinons anstelle von 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons,
kann man die 4-Amino-2-R-6-PY-.3 (2H)-pyridazinone der Beispiele G-4 bis G-22'erhalten.
G-4. 4-Amino~6—(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-5. 4-Amino-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-6. 4-Amino-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-7. 4-Amino-6-(3-äthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-8. 4-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-9. 4-Amino-2-äthy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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G-IO. 4-Amino-2-isopropyl~6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-Il. 4-Amino-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl )-3 (2H)-pyridazinon.
G-12. 4-Amino-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-13. 4-Amino-2-n-hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-14. 4-Amino-2-(2-hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-15. 4-Amino-2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridaz
inon.
G-16. 4-Amino-2-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-17. 4-Amino-2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-18. 4-Amino-2-methyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-19 . 4-Arnirip-2-methyl-6- (2-methyl-3-pyridinyl )-3 (2H)-pyridazinon.
G-20. 4-Amino-2-methyl-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
G-21. 4-Amino-6-(3-äthyl-4-pyridinyl)-2-methyl-(3(2H)-pyridazinon.
G-22. 4-Amino-2-methyl-6-(2,6-dimethyl~4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Gemäß der in Beispiel G-I beschriebenen Arbeitsweise, jedoch
unter Verwendung einer entsprechenden molar äquivalenten Menge des geeigneten 2, S-Dihydro^-R-S-oxo-e-PY^-pyridazincarbonsäure-hydrazids
anstelle von 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyD-4-pyridazincarbonsäure
- hydrazid, kann man als Beispiele G-23 bis G-41 die entsprechenden 4-Amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinone
erhalten, wie sie in den Beispielen G-4 bis G-22 erhalten wurden.
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G-42. 4-Amino--2-methyl-6- (4-pyridinyl )-3( 2H)-pyridazinon
Zu einer Lösung, enthaltend 9,0 g Natriumhydroxid in 130mlWasse
die bei O0C gehalten wurde, werden tropfenweise unter Rühren 2,3
Brom zugegeben. Zu der wäßrigen Mischung werden unter Rühren 8, 0 g 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-( 4-pyridinyl )-4-pyridazincarb
oxamid zugegeben, und die entstehende Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird auf Raumtemperatur gekühlt, langsam mit 6n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, und die entstehende saure Mischung wird weitere 25 Minuten gerührt. Die saure Mischung
wird mit einer 10%-igen wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert
und die Mischung gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, gewaschen, getrocknet, aus Acetonitril umkristallisiert,
gesammelt, mit Wasser gewaschen und etwa 15 Stunden in einem Vakuumofen bei 65°C über P?05 ^trocknet, um 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
zu ergeben.
Gemäß der in Beispiel G-42 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung einer molar äquivalenten Menge des geeigneten
2,3-Dihydro-3-oxo-6-PY-2-R-4-pyridazincarboxamids anstelle von 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazincarboxamid,
kann man als Beispiele G-43 bis G-61 die entsprechenden 4-Amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinone erhalten, wie sie in den
Beispielen G-4 bis G-22 erhalten wurden.
H. 4,5-Dihydro-2~R-6-PY-3(2H)-pyridazinone H-1' 4f5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Eine Mischung, enthaltend 2,4 g 4-0xo-4-(. 4-pyridinyl )-butannitril
(gleich V'-Oxo- γ -(4-pyridinyl )-butyronitril), 196 g
Hydrazinsulfat, 100 ml absolutes Äthanol und 100 ml Wasser,
wurde unter Rühren über Nacht (etwa 15 Stunden) am Rückfluß . gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Entfernung
der Lösungsmittelmischung erhitzt. Der verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und filtriert. Das FiI-trat
wurde mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlö— sung neutralisiert und ein gelber Feststoff abgetrennt. Der
Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über PpO5 4 Stunden getrocknet. Seine NMR- und Massen-Spektrer
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als übereinstimmend mit denjenigen des gewünschten Produkts befunden, zeigten jedoch Spuren von Verunreinigungen. Der
Feststoff wurde dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert, im Vakuum über Pp0C über Nacht getrocknet, um als goldfarbene
Kristalle 0,9 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon,
F 185 bis 187°C, zu ergeben, das tautomer ist mit 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
Die vorstehende Reaktion kann auch durchgeführt werden unter
Verwendung einer molar äquivalenten Menge von Hydrazin-dihydrochlorid
oder Hydrazin-di-(methansulfonat) anstelle von Hydrazinsulfat.
Die Säureadditionssalze von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
werden günstigerweise hergestellt,- indem man zu einer Mischung von 1 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure,
bis zu einem pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugibt, die Mischung nach teilweisem Verdampfen abkühlt und die ausgefallenen
Salze, z.B. das Hydrochlorid, Methansulfonat bzw. Sulfat,
sammelt. Auch wird das Lactat- oder Hydrochlorid-Säureadditionssalz günstigerweise in wäßriger Lösung hergestellt, indem
man zu Wasser unter Rühren molar äquivalente Mengen jeweils von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon und Milchsäure
bzw. Chlorwasserstoffsäure zugibt.
Gemäß der in Beispiel H-I beschriebenen Arbeitsweise, jedoch
unter Verwendung des entsprechenden 4-0xo-4-PY-butan-nitrils anstelle von 4-0xo-4-(4-pyridinyl)-butan-nitril, kann man die
entsprechenden 4,5-Dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinone der Beispiele
H-2 bis H-6 erhalten.
H-2. 4,5-Dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
H-3. 4,5-Dihydro-6-(2-methyl-2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
H-4. 4,5-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
H-5. 6-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
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H-6. 4,5-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinc
Die Vorteile der Verbindung der Formel I, wo R1 = R" und R
niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl ist, d.h. 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-Pyridazinone,
oder Salze davon als kardiotonische Mittel werden gezeigt durch ihre Wirksamkeit in pharmakologischen
Standard-Testverfahren, z.B. bei der Verursachung eines signifikanten Anstiegs der kontraktilen Kraft isolierter
Katzen-Atria und am Papillarmuskel. Detaillierte Beschreibungen
dieser Testverfahren sind in der US-PS 4 072 746 angegeben.
Bei der Untersuchung mit Hilfe isolierter Katzen—Atria und
des Papillarmuskel-Verfahrens erwiesen sich die 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-Pyridazinone
oder ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze in Dosen von 30, 100 und/oder 300 ug/ml
als geeignet, um signifikante Zunahmen herbeizuführen, d.h. Zunahmen von größer als 25 % bei der papillaren Muskelstärke
und/oder signifikante Zunahmen, d.h. größer als 25 %, bei der rechten atrialen Stärke, während eine geringere prozentuale
Zunahme in der rechten atrialen Geschwindigkeit herbeigeführt wird. Z.B. zeigte sich, daß, wenn bei diesen Dosen
gemäß dieser Arbeitsweise getestet wurde, die folgenden bevorzugten Verbindungen der Formel Ie einen Anstieg von etwa
30 % bis über 200 % bei der papillaren Muskelstärke und/oder
bei der rechten atrialen Stärke herbeiführten: die Verbindungen der Beispiele G-2 und G-3. Wenn die Teste bei diesen Dosen
und bei dieser Verfahrensweise durchgeführt wurden, erwies sich, daß die folgenden bevorzugten Verbindungen der
Formeln Ia, Ic und Ib Anstiege von 28 bis 72 % in der Papillarmuskelstärke
und/oder rechten atrialen Stärke verursachten: die Verbindungen der Beispiele C-3, D—1 und E-2.
Bei der Untersuchung unter Verwendung des Verfahrens mit dem anästhetisierten Hund zeigte sich, daß die Verbindungen der
Formel Ie oder ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
bei Dosen von 1,0, 3,0 und/oder 10 mg/kg, intravenös verabreicht, signifikante Zunahmen herbeiführen, näm-
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lieh 25 % oder höher bei der kardialen Kontraktilitätsstärke
oder kardialen Kontraktilität unter geringen Änderungen in der Herzgeschwindigkeit und dem Blutdruck. Z.B. zeigte sich,
daß, wenn bei diesen Dosen und bei dieser Arbeitsweise getestet wurde, eine bevorzugte Verbindung, Beispiel G-2, Anstiege
von 46 % und größer bei der Kontraktilitätsstärke und geringere Änderungen in der Herzgeschwindigkeit und dem Blutdruck
verursacht.
In der klinischen Praxis wird eine kardiotonisch aktive Verbindung
oder ein Salz davon nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral oder parenteral in zahlreichen Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen
kardiotonisch aktiven Verbindungen umfassen Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen
Zusammensetzungen ist zumindest eine der wirksamen Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke,
Calciumcarbonat, Zucker oder Lactose, vermischt. Diese Zusammensetzungen
können auch von den inerten Verdünnungsmitteln verschiedene zusätzliche Substanzen enthalten, z.B. Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Talk und dergleichen.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, "Suspensionen,
Sirupe und Elixiere, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges
Paraffin, enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netz- und
Suspendiermittel, sowie süßende, geschmacksgebende, aromaverleihende und konservierende Mittel, enthalten. Erfindungsgemäß
können die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, umfassen,
die den Wirkstoff mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.
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Erfindungsgemäße Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische
Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol,
Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare
organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie stabilisierende, konservierende,
benetzende, emulgierende und dispergierende Mittel, enthalten.
Diese können z.B. durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes
Filter, durch Einbringen sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen
sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser
oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Der Prozentanteil an Wirkstoff in dieser Zusammensetzung und das Verfahren zur Erhöhung der Herzkontraktilität können derart
variieren, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Die an einen speziellen Patienten verabreichte Dosis ist in Abhängigkeit
von der Beurteilung des Klinikers variabel, der die folgenden Kriterien verwendet: den Verabreichungsweg,
die Behandlungsdauer, die Größe und den Zustand des Patienten, die Wirksamkeit des Wirkstoffs und die Reaktion des Patienten.
Eine wirksame Dosierungsmenge des Wirkstoffs kann somit durch den Kliniker bestimmt werden, der sämtliche Kriterien in Betracht
zieht und die bestmögliche Beurteilung für den Patienten trifft.
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Claims (10)
1. Ein 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-PYridazinon der Formel I
C=O
oder ein Säureadditionssalz davon, worin
PY A- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit
einem oder- zwei niedrig-Alkyl-Substituenten ist,
R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl
ist und
R1- Amino, Carbamyl, Carboxy, Aminocarbamyl oder niedrig-Carbalkoxy
ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin PY 4-Pyridinyl oder
3-Pyri.dinyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl ist.
4. 4-Amino~6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz davon.
5. 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)~3(2H)~pyridazinon oder
ein pharmazeutisch annehmbaes Säureadditionssalz davon»
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6· Verfahren zur Herstellung eines 3(2H)-Pyridazinons der
Formel I
worin
PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem
oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten ist,
R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl
ist und
R1 Amino ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon mit Hydrazin umsetzt,
b) ein 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo~6-PY- 4—pyridazincarboxamid mit
einem Reagens, geeignet zur Umwandlung von Carbamyl in Amino, umsetzt oder
c) ein 2,S-Dihydro^-R-S-oxo-S-PY-^-pyridazincarbonsaurehydrazid
mit einem Reagens, geeignet zur Umwandlung eines Carbonsäurehydrazids in Amino, umsetzt und gegebenenfalls
eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.
7. Verfahren zur Herstellung eines 3(2H)-Pyridazinons der Formel I
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worin
PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem
oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten ist,
R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl
ist und
R1 Carbamyl, Carboxy, Aminocarbamyl oder niedrig-Carbalkoxy
ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Di-(niedrig-alkyl)-hydroxy-[2-oxo-2-PY-äthyl]-propandioat
mit einem Hydrazinsalz der Formel R-NHnH9·ηΗ An zur Herstellung
einer Verbindung umsetzt, worin R1 niedrig-Carbalkoxy ist, worin η 1 oder 2 ist, χ 1, 2 oder 3 ist und
An ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure ist, gegebenenfalls die erhaltene
Verbindung, worin R1 niedrig-Carbalkoxy ist, mit Hydrazinhydrat
oder wasserfreiem Hydrazin zur Herstellung einer Verbindung, worin R1 Aminocarbamyl ist, umsetzt, gegebenenfalls
eine erhaltene Verbindung, worin R' niedrig-Carbalkoxy ist, mit Ammoniak zum Erhalt der Verbindung, worin
R1 Carbamyl ist, umsetzt, oder eine erhaltene Verbindung,
worin R1 niedrig-Carbalkoxy ist, zum Erhalt der Verbindung,
worin R1 Carboxy ist, hydrolysiert und gegebenenfalls eine
erhaltene Verbindung, worin R1 Carboxy ist, mit einem Chlorierungsmittel
unter Bildung eines Säurechlorids umsetzt und dieses Säurechlorid mit Ammoniak unter Bildung einer
Verbindung, worin R1 Carbamyl ist, umsetzt und gegebenenfalls
eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.
8. Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der Herzkontraktilität, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung
einen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger umfaßt und als aktive Komponente eine wirksame Menge
einer kardiotonischen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 nicht Carboxy einschließt
und R nicht Wasserstoff einschließt, wenn R' niedrig-Cart-
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alkoxy ist, umfaßt.
9. Verbindung zur Steigerung der Herzkontraktilität bei einem Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt, dadurch
gekennzeichnet, daß sie ein kardiotonisches 4-Amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
umfaßt, worin R1 nicht Carboxy einschließt und R nicht Wasserstoff
einschließt, wenn R1 niedrig-Carbalkoxy ist, umfaßt.
10. Ein Di-(niedrig-alkyl)-hydroxy-[2-oxo-2-PY-äthyl]-propandioat
der Formel II
0 COOR.
IJ I
PY-C-CHn-C-OH II
COOR1
oder ein Säureadditionssalz davon, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl
oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten
ist und R. niedrig-Alkyl ist.
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Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/144,563 US4305943A (en) | 1980-04-28 | 1980-04-28 | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics |
| US06/144,697 US4304776A (en) | 1980-04-28 | 1980-04-28 | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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