DE69019294T4

DE69019294T4 - Triazolyl-Hydrazidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE69019294T4
Application number: DE69019294T
Authority: DE
Inventors: Jozsef Barkoczy; Marton Fekete; Istvan Gacsalyi; Frigyes Goergenyi; Istvan Gyertyan; Lujza Petoecz; Laszlo Pongo; Jozsef Reiter; Maria Szecsey; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1989-10-25
Filing date: 1990-10-25
Publication date: 1996-01-18
Anticipated expiration: 2010-10-26
Also published as: YU201190A; PL287506A1; ES2076334T3; EP0425283B1; YU47564B; HU206095B; IL96126A0; HU895428D0; ATE122343T1; EP0425283A3; IL96126A; ZA908557B; DE69019294T2; BG51044A3; JPH03246282A; US5225410A; PL164879B1; RU2039051C1; CN1051173A; DK0425283T3

Description

Die Erfindung betrifft neue Triazolylhydrazid-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, ferner ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und also zur Herstellung von für die Behandlung von Krankheiten geeigneten Arzneimittelpräparaten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Triazolylhydrazid-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze bereitgestellt.
In der allgemeinen Formel (I) steht
Q für Wasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Xohlenstoffatomen substituiert ist; oder für eine Gruppe der Formel SR¹, in der
R¹ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatoine enthaltendes Phenylalkyl Steht- das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert ist; oder für eine Gruppe der Formel -NR²R³ steht, in der
R² und R³ für Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen stehen;
Z für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -(C=X)-(N-R&sup4;)-NR&sup5;R&sup6; steht, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen;
R&sup7; bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Phenylalkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls eine oder mehrere, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe(n) enthält, substituiert ist,
R&sup8; steht für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -(C=X)-(N-R&sup4;)-NR&sup5;R&sup6;, worin die Bedeutung von X, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleiche wie oben ist,
mit der Einschränkung, daß im Falle Z = -(C=X)-(N-R&sup4;)-NR&sup5;R&sup6; R&sup8; für Wasserstoff steht und im Falle R&sup8; = -(c=X)-(N-R&sup4;)-NR&sup5;R&sup6; Z für Wasserstoff steht.
Die Erfindung erstreckt sich auf alle Isomeren und tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigen ausgezeichnete biologische Wirkungen bei geringer Toxizität; zum Beispiel weisen sie Antianginawirkung, tranquillant-sedative und cardiovasculare Wirkungen auf, inhibieren die Magensäuresekretion, hemmen die Entwicklung von Magengeschwüren, wirken antimikrobiell und können auch als Ausgangsverbindungen für andere, pharmazeutisch wirksame Verbindungen verwendet werden.
Der Begriff "heterocyclische Gruppe" wird hier für heterocyclische Gruppen mit 4-8 Ringgliedern gebraucht. Die Gruppen können von Verbindungen abgeleitet sein, die ein oder mehrere Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome enthalten, oder die Gruppen können durch Kondensation dieser Verbindungen miteinander oder durch ihre Kondensation mit Benzol entstehen. Die Gruppen können aromatisch oder ganz oder teilweise gesättigt sein und einen oder mehrere Substituenten tragen.
Als Beispiele für derartige Gruppen seien die folgenden genannt: Piperidyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyranyl oder delta-3-Piperidin-1-yl.
Der Terminus "Alkyl" wird hier für gerade oder verzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 beziehungsweise 1-6 Kohlenstoffatomen gebraucht, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isobutyl, tert. -Butyl, n-Hexyl usw.
Unter "C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl" sind gerade oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen (zum Beispiel Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl usw.
Der Ausdruck "Halogen" betrifft Fluor-, Chlor-, Bromund Jodatome.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Q für Morpholino, Methylthio, Dimethylamino oder N-Methylpiperazinyl steht und R&sup7; sowie R&sup8; Wasserstoff bedeuten, und die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen besonders wertvolle pharmazeutische Wirkungen auf.
Insbesondere sind folgende Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt
1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methylcarbothiohydrazid,
1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-y1)-carbothiohydrazid,
1-(5-Amino-3-N-methylpiperazinyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)- carbothiohydrazid,
1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N,N'-dimethyl-carbothiohydrazid
und die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgejeinen Formel (I) sind Organische Basen, d.h. sie können Säureadditionssalze bilden. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Als Beispiele für pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze können die Hydrohalogenide (wie Hydrochlorid oder Hydrobromid), die Carbonate, Sulfate, Acetate, Fumarate, Maleate, Citrate, Ascorbinate und Tartrate genannt werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her- Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Für das Verfahren ist kennzeichnend, daß man
a) Triazolylester der allgemeinen Formel (II)
worin
Y für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (C=X)-XR&sup9; steht, in der die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist und R&sup9; Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Halogen ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl bedeutet,
R&sup7; und Q die oben angegebene Bedeutung haben und R¹&sup0; für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (C=X)-XR&sup9; steht mit der Einschränkung, daß im Fall Y = Wasserstoff R¹&sup0; für die Gruppe (c=x)-xR&sup9; steht, in der die Bedeutung von X und R&sup9; die gleiche wie oben ist, und im Falle Y = Gruppe (C=X)-XR&sup9; R¹&sup0; Wasserstoff bedeutet, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel (III)
worin die Bedeutung von R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleiche wie oben ist, umsetzt; oder
b) zur Herstellung der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln- (Ib), (Ic) und (Id), die Untergruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darstellen,
einen Triazolylester der allgemeinen Formel (IIa)
worin die Bedeutung von R&sup7;, R&sup9;, X und Q die gleiche wie oben ist, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel (III) umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)
erhitzt und die entstandenen Isomeren in an sich bekannter Weise voneinander trennt; oder
c) zur Herstellung der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib), (Ic) und (Id), die Untergruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) erhitzt und die entstandenen Isomeren in an sich bekannter Weise voneinander trennt; oder
d) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), die eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darstellen und in denen R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und P&sup7; für Wasserstoff stehen und Q eine Gruppe -SR¹¹ bedeutet, in der R¹¹ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Phenylalkyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin die Bedeutung von R¹¹ die gleiche wie oben ist, umsetzt; und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu ihrem pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalz umsetzt oder aus einem Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel (I) freisetzt oder ein Säureadditionssalz einer Base der allgemeinen Formel (I) zu einem anderen Säureadditionssalz umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beziehungsweise (IIa) mit den Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel (III) wird in einem gegenüber den Reaktanten inerten Lösungsmittelmedium ausgeführt. Für diesen Zweck sind bevorzugt Methanol, 2-Propanol, Benzol oder Dimethylsulfoxyd geeignet. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 ºC und 190 ºC, vorzugsweise zwischen 20 ºC und 110 ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere einer organischen Base, ausgeführt.
Die Isomerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) zu Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib), (Ic) und (Id) kann in der Schmelze oder durch in einem polaren oder dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure oder Dimethylformamid, bei 50-250 ºC, vorzugsweise 100-190 ºC, vorgenommene thermische Umlagerung erfolgen. Bei dieser Reaktion entsteht ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib), (Ic) und (Id), das mittels an sich bekannter Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden kann.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in wäßrig-methanolischer Lösung, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, bei Temperaturen zwischen 0 ºC und 190 ºC, vorzugsweise zwischen 50 ºC und 160 ºC, vorgenommen werden.
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als freie Base erhalten, so kann aus dieser in bekannter Weise ein Säureadditionssalz gebildet werden. Zu diesem Zweck wird die freie Base in einem inerten Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure umgesetzt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Triazolylester der allgemeinen Formel (II) sind bekannte Verbindungen beziehungsweise können in Analogie zu bekannten Verbindungen (s. US-Patent Nr. 3 686 301, DDR-Patent Nr. 105 897) hergestellt werden.
Die Hydrazinderivate der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannte Verbindungen (Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie 4, 546, Verlag Springer, Berlin, 1922; Ullmann: Enzyklopädie der Technischen Chemie 13, Seite 95, Verlag Chemie Weinheim, 1977).
Die Carbohydrazide und Thiocarbohydrazide der allgemeinen Formel (VI) sind im Handel erhältliche Produkte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind ebenfalls handelsübliche Produkte, oder sie können gemäß der ungarischen Patentschrift Nr. 184 743 hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nur sehr wenig toxisch und weisen ausgezeichnete biologische Wirkungen auf. Sie weisen Antianginawirkung, tranquillant-sedative und cardiovasculare Wirkungen auf, inhibieren die Magensäuresekretion, hemmen die Entwicklung von Magengeschwüren und wirken antijnikrobiell.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde durch folgende Tests ermittelt.

1. Antianginawirkung

Methode: Nieschulz, E., Popendiker, K. and Hoffmann, I. Arzneimittelforschung, 5, 680 (1955)
Zu dem Versuch wurden Ratten von 180-220 g Körpermasse verwendet. Die Tiere wurden mit 70-700 mg/kg (ip) Chloraleseurethan narkotisiert. Das ECG wurde mittels Nadelelektroden mit Standard-II-Ableitung registriert. Die experimentelle Koronarinsuffizienz wurde mit Vasopressin (1 IU/kg i.v.) ausgelöst. Die Höhe der T-Welle wurde vor und nach der Verabreichung des Vasopressins sowohl in der Kontrollgruppe wie auch in der behandelten Gruppe gemessen. Die Versuchsverbindungen wurden intravenös zwei Minuten vor der Behandlung mit Vasopressin verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle I Antianginawirkung Versuchsverbindung (Beispiel Nr.) Prenylamin

2. Hemmung der Bewegungsaktivität

Methode: Borsy, J., Csänyi, E., Lazar, I.: Arch Int. Pharmacodyn. 124, 1-2 (1960)
Die Tests wurden an Mäusen vorgenommen. Gruppen von je 3 Mäusen wurden peroral mit unterschiedlichen Dosen der Testverbindungen behandelt. Eine Stunde nach der Behandlung wurden die Tiere in eine Dews-Vorrichtung gesetzt. In dieser Vorrichtung wurde die Anzahl der Unterbrechungen eines Infrarot-Strahlenbündels 30 Minuten lang gezählt. Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die Tabelle II. Tabelle II Hemmung der Bewegungsaktivität Verbindung (Beispiel Nr.) Therapeutischer Index Meprobamat

3. Akute Toxizität an Mäusen

Methode: Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W.: Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)
Als Testtiere fanden weiße CFLP-Mäuse beiderlei Geschlechts mit einer Körpermasse von 18-22 g Verwendung. Für jede Dosis wurden 6 Tiere eingesetzt. Die Testverbindungen wurden oral in einem Volumen von 20 ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung wurden die Tiere 14 Tage lang beobachtet. Die Mäuse wurden in Kunststoffkäfigen bei Raumtemperatur gehalten, Trinkwasser und standardisiertes Mäusefutter stand ad libitum zur Verfügung. Die Toxiätsdaten wurden mit Hilfe der Methode von Litchf ield un Wilcoxon ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt. Tabelle III Akute Toxizität an Mäusen Beispiel Nr.
Die obigen Daten zeigen, daß bestimmte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen im Antiangina-Test 8-10mal so wirksam sind wie die Referenzsubstanz Prenylamin und in der Hemmung der Beweglichkeit die Referenzsubstanz Neprobamat übertreffen. Gleichzeitig ist ihre Toxizität sehr gering.
Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine wertvolle antibakterielle Wirkung, besonders gegen nicht-fermentierende Gram-negative Bakterienstämme. Zum Beispiel inhibiert die Verbindung gemäß Beispiel 9 die in der Tabelle IV aufgeführten Bakterienstämme in einer Konzentration von 500 ug/Loch (Bestimmung mit der Agardiffusionsmethode). Tabelle IV Antimikrobielle Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 9 Mikrobenstamm HNCMB*-Hinterlegungsnummer Hemmung (%) Salmonella enteritidis Shigella sonnei Acinetobacter calcoaceticus Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas stutzeri Alcaligenea faecalis HNCMB * = Hungarian National Collection of Medical Bacteria

4. Untersuchungen zur Magensekretion und zu Magengeschwüren an Mäusen

Methode: Shay, H., Komarov, S. A., Fels, S.S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5, 45 (1945); Adami, E., Marazzi-Ubertti, E., Tirba, C.: Arch. Int. Pharmacodyn. 147, 113 (1964)
Zu den Versuchen wurden ausgehungerte Wistar-Mäuse von 150-250 g Körpermasse verwendet, für jede Dosis 4 männliche und 4 weibliche Tiere. Am Tag des Versuches wurde der Pylorus der Tiere unter Ethernarkose abgebunden. Die Testverbindungen wurden drei Stunden vor der Operation per os verabreicht. Die Kontrollgruppen wurden in der gleichen Weise, aber nur mit der Trägersubstanz behandelt. Vier Stunden nach der Operation wurden die Tiere mit Etherdampf getötet, ihr Magen wurde entnommen, der Mageninhalt wurde separiert und aus diesem mittels Zentrifugieren die Magenflüssigkeit abgetrennt und ihr Volumen bestimmt. Der Gehalt an freier Säure und die Gesamtacidität wurden durch Titrieren mit 0,1 N NaOH ermittelt. Die Veränderungen der Magenschleimhaut wurden makroskopisch ausgewertet und als Ulcusindex ausgedrückt, der nach der Punktierungsmethode von Adami et al. bestimmt wurde. Tabelle V Hemmung der Magensekretion und der Magengeschwüre an Mäusen (Hemmung in Prozent bezogen auf die Kontrolle) Beispiel Cimetidin Magenflüssigkeit Freie Säure Gesamtacidität Ulcusindex
Die Daten der Tabelle zeigen eindeutig, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen die des Cimetidins erreicht oder übertrifft, während ihre Toxozität gering ist und sie auf Grund ihrer abweichenden Struktur auch frei von der sehr unangenehmen Nebenwirkung des Cimetidins sind, Impotenz zu verursachen.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch Verträglichen Säureadditionssalze im Gemisch mit geeigneten inerten, flüssigen oder festen pharmazeutischen Trägerstoffen enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt und die Mischung in eine galenische Form überführt wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können für die orale (zum Beispiel Tabletten, Pillen, überzogene Pillen, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), die parenterale (zum Beispiel Injektionslösungen) oder rektale (zum Beispiel Suppositorien) Anwendung geeignet sein.
Als Trägerstoffe für die Herstellung von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kommen zum Beispiel Lactose, Weizenstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Stearinsäure oder ihre Salze usw. in Frage. Als Trägerstoff zur Herstellung von Weichgelatinekapseln werden zum Beispiel pflanzliche Öle, Fette, Wachse oder Polyole geeigneter Konsistenz eingesetzt. Die Trägerstoffe der Lösungen und Sirups können wäßrige Polyole (Polyethylenglycol), Saccharose oder Glukose sein. Als Trägerstoffe für Injektionslösungen finden zum Beispiel wäßrige Alkohole, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle Verwendung. Die Suppositorien können unter Verwendung von Ölen, Wachsen, Fetten oder Polyolen geeigneter Konsistenz hergestellt werden.
Die pharmazeutischen zubereitungen können darüber hinaus die in der pharmazeutischen Industrie üblichen Hilfsstoffe enthalten, zum Beispiel Netzmittel, Süßmittel, Aromastoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in der Therapie bevorzugt oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht. Die Tabletten oder Kapseln enthalten bevorzugt 0,5-500 mg Wirkstoff.
Die Tagesdosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren und hängt von unterschiedlichen Faktoren ab, zum Beispiel von der Aktivität des Wirkstoffes, von Zustand und Alter des Patienten, der Schwere der Erkrankung usw. Die orale Dosis beträgt im allgemeinen 2-5000 mg/Tag, vorzugsweise 5-1000 mg/Tag. Diese Angaben haben nur informativen Charakter, und die konkrete Dosis muß in jedem Falle durch den behandelnden Arzt festgelegt werden.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen besonders mit Antianginawirkung und/oder Hemmwirkung auf Magengeschwüre.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört schließlich eine Methode zur Behandlung von Angina und/oder Magengeschwüren, die darin besteht, daß dem Patienten eine wirksame Dosis von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen verabreicht wird.
Die Erfindung wird im folgenden mit Hilfe von Beispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N- methyl-carbothiohydrazid
25,7 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-morpholino-1H-1,2,4- triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 15,0 g (59 %)
Schmp.: 144-146 ºC.

Beispiel 2

1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-Nr -methyl-carbothiohydrazid
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß die nach dem Filtrierendes Reakr tionsgemisches erhaltene Mutterlauge 2 Tage lang stehengelassen wird. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,8 g (15 %)
Schmp.: 125-126 ºC.

Beispiel 3

1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
25,7 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-morpholino-1H-1,2,4- triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 100 ml Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von 5,7 ml (0,11 Mol) Methyl-hydrazin 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,3 g (38 %)
Schmp.: 144-146 ºC

Beispiel 4

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
22.0 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4- triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 11,8 g (54 %)
Schmp.: 164-166 ºC

Beispiel 5

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
22.0 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4- triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 400 ml 2-Propanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 10,5 g (48 %)
Schmp.: 164-166 ºC.

Beispiel 6

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
22.0 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 200 ml Benzol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,9 g (41 %)
Schmp.: 164-166 ºC.

Beispiel 7

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
22.0 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4- triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 11,8 g (54 %)
Schmp.: 164-166 ºC.

Beispiel 8

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
22.0 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 140 ml Methanol in Gegenwart von 5,7 ml (0,11 Mol) Methylhydrazin eine Stunde lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 70 ml eingedampft, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,3 g (38 %)
Schmp.: 164-166 ºC.

Beispiel 9

1-[5-Amino-3-(N-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
27,2 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-N-methylpiperazinyl 1H-1,2,4-triazol-1-y1)-carbodithioat werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt kristallisiert bei Zusatz von 2-Propanol. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristal- Iisiert.
Ausbeute: 13 g (48 %)
Schmp.: 150-152 ºC.

Beispiel 10

1-(5-Amino-3-dimethylamino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
21,7 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-dimethylamino-1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 12,2 g (51 %)
Schmp.: 165-167 ºC.

Beispiel 11

1-(5-Amino-3-morpholino-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
25,5 g (0,1 Mol) 1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4triazol-1-yl)-N-methyl-carbodithiohydrazid werden unter Rühren 30 Minuten lang in 75 ml Essigsäure gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 10,5 g (41 %)
Schmp.: 239-240 ºC.

Beispiel 12

1-(5-Amino-3-morpholino-2H-1,2,4-triazol-2-yl)-N -methyl-carbothiohydrazid
Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben und dampft die nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Mutterlauge ein. Der Rückstand wird zuerst aus wäßrigem Ethanol, dann aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 6, 12 g (24 %)
Schmp.: 211-212 ºC.

Beispiel 13

2-Methyl-4-(3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-thiosemicarbazid
25,7 g (0,1 Mol) Methyl-(3-morpholino-2H-1,2,4-triazol- 5-yl)-dithiocarbaminat werden in 250 ml Methanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin unter Rühren 2 Stunden lang gekocht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 17,34 g (68 %)
Schmp.: 211-212 ºC.

Beispiel 14

1-(5-Benzylamino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
34,9 g (0,1 Mol) Methyl-(5-benzylamino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Methylhydrazin bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 22,5 g (63 %)
Schmp.: 133-134 ºC.

Beispiel 15

1-(5-Benzylamino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N'-methyl-carbothiohydrazid
Man arbeitet auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß die nach dem Filtrieren erhaltene Mutterlauge 2 Tage lang stehengelassen wird. Dann werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus einem Gemisch von n-Hexan und Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 5,6 g (16 %)
Schmp.: 86-87 ºC.

Beispiel 16

1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
Ein Gemisch aus 25,7 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3- morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat, 200 ml Methanol und 6 ml (0,12 Mol) einer 99 %igen Hydrazinhydratlösung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, und die erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 20,9 g (86 %)
Schmp.: 180-182 ºC.

Beispiel 17

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
Ein Gemisch aus 22,0 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3- methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat, 200 ml Methanol und 6 ml (0,12 Mol) einer 99 %igen Hydrazinhydratlösung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, und die erhaltenen Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 17,3 g (85 %)
Schmp.: 185-186 ºC.

Beispiel 18

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
Zu einem Gemisch aus 10,6 g (0,1 Mol) Thiocarbohydrazid und 130 ml Wasser wird die Lösung von 15 g (0,102 Mol) Dimethyl-(N-cyanocarbonimido-dithioat) in 65 ml Methanol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 17,8 g (86 %)
Schmp.: 185-186 ºC.
Beispiel 19
1-[5-Amino-3-(N-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-carbothiohydrazid
27,2 g (0,1 Mol) Methyl-[5-amino-3-(N-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 6,9 ml (0,13 Mol) Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 24,5 g (94 %)
Schmp.: 194-196 ºC.
Herstellung des Trihydrochlorids:
1 g der wie oben beschrieben erhaltenen Base wird in 5 ml heißem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit einer 15 vol.-%igen Lösung von HCl in Isopropanol auf pH = 2 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen.
Ausbeute: 0,9 g
Schmp.: 158-160 ºC.

Beispiel 20

1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl) -N, Nr -dimethyl-carbothiohydrazid
25,7 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-morpholino-1H-1,2,4- triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 150 ml Methanol in Ger genwart von 14,6 g (0,12 Mol) N,N'-Dimethylhydrazin-dihydrochlorid und 46 ml Triethylamin 16 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit 3x200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit 2x200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die ausgefallenen Kristalle werden in Diethyl-ether suspendiert und dann abfiltriert.
Ausbeute: 11,3 g (43 %)
Schmp.: 127-128 ºC.

Beispiel 21

1-(5-Amino-3-diallylamino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
4,2 g (0,0156 Mol) Methyl-(5-amino-3-diallylamino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat und 1,38 ml (0,026 Mol) Methylhydrazin werden in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur 8 Stunden lang miteinander umgesetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml Wasser versetzt. Man erhält 1,2 g (29 %) reines 1-(5-Amino-3-diallylamino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N- methyl-carbothiohydrazid. Schmp.: 86-88 ºC. Durch Eindampfen der Mutterlauge erhält man weitere 2 g eines kristallinen Produktes, das bei 85-88 ºC schmilzt. Damit beträgt die Gesamtausbeute 77 %.

Beispiel 22

1-(5-Benzylamino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-y1)-N, N'-dimethyl-carbothiohydrazid
6,98 g (0,02 Mol) Methyl-(5-benzylamino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 2,92 ml (0,024 Mol) N,N'-Dimethylhydrazin-dihydrochlorid und 9,4 ml Triethylamin 8 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und die wässrige Phase mit 3x50 ml chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit 2x50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden in Diethylether suspendiert und dann abfiltriert.
Ausbeute: 3,25 g (45 %)
Schmp.: 66-68 ºC.

Beispiel 23

1-[5-(4-Dimethylaminobenzylamino)-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
1,96 g (0,005 Mol) Methyl-[5-(-dimethylaminobenzylamino)-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 20 ml Methanol in Gegenwart von 0,3 ml Hydrazinhydrat unter Rühren eine Stunde lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,43 g (83 %)
Schmp.: 127-129 ºC.

Beispiel 24

1-(4-Chlorbenzylamino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
38,2 g (0,1 Mol) Methyl-(5-(4-chlorbenzylamino)-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-carbodithioat werden in 700 ml Methanol in Gegenwart von 6,4 ml (0,12 Mol) Methylhydrazin unter Rühren eine Stunde lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert undf:aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 23,2 g (61 %)
Schmp.: 152-154 ºC.

Beispiel 25

1-[5-(4-Chlorbenzylamino)-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
17,2 g (0,05 Mol) Methyl-[5-(4-chlorbenzylamino)-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-y1)-carbodithioat werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von 6 ml Hydrazinhydrat unter Rühren 30 Minuten lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 13,8 g (84 %)
Schmp.: 140-142 ºC.

Beispiel 26

1-(5-Benzylamino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
3,49 g (0,01 Mol) Methyl-(5-benzylamino-3-morpholino- 1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 50 ml Methanol in Gegenwartvon 0,64 ml (0,013 Mol) Hydrazinhydrat 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,84 g (85 %)
Schmp.: 141-143 ºC.

Beispiel 27

1-[5-(4-Chlorbenzylamino)-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
1,9 g (0,065 Mol) Methyl-[5-(4-chlorbenzylamino)-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 40 ml Methanol in Gegenwart von 0,3 ml (0,0058 Mol) Hydrazinhydrat unter Rühren eine Stunde lang gekocht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,64 g (71 %)
Schmp.: 169-171 ºC.

Beispiel 28

1-(3,5-Diamino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
0,76 g (0,004 Mol) Methyl-(3,5-diamino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbodithioat werden in 75 ml Methanol in Gegenwart von 0,29 ml Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,68 g (73 %)
Schmp.: 184-186 ºC.

Beispiel 29

1-(5-Amino-3-diallylamino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
26,90 g (0,1 Mol) Methyl-(5-amino-3-diallylamino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbodithioat werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von 6 ml Hydrazinhydrat unter Rühren eine Stunde lang gekocht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 20,64 g (82 %)
Schmp.: 142-144 ºC.

Beispiel 30

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid
Zu einem Gemisch aus 9 g (0,1 Mol) Carbohydrazid und 160 ml Methanol wird unter Rühren eine Lösung von 14,6 g (0,102 Mol) Dimethyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 100 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 15,6 g (83 %)
Schmp.: 163-164 C.

Beispiel 31

1-(5-Amino-2H-1,2,4-triazol-2-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid
0,61 g (0,0035 Mol) 1-(5-Amino-2H-1,2,4-triazol-2-yl)- carbodithioat werden in 10 ml Methanol in Gegenwart von 0,184 ml (0,004 Mol) Methylhydrazin 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,4 g (66 %)
Schmp.: 85-90 ºC.

Beispiel 32

Nach Methoden, die in der pharmazeutischen Industrie an sich bekannt sind, werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponenten Menge g/Tablette 1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid Milchzucker Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Stearylsäure Talkum insgesamt

Beispiel 33

Nach Methoden, die in der pharmazeutischen Industrie an sich bekannt sind, wird eine Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponenten Menge 1-(5-Amino-3-morpholino-IH-1, 2,4-triazol-1-yl)-N-methyl-carbothiohydrazid Unguentum hydrophilicium nonbonicum
Der Wirkstoff befindet sich in gelöstem Zustand in der äusseren Phase der Salbe.

Beispiel 34

Nach Methoden, die in der pharmazeutischen Industrie an sich bekannt sind, werden Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponenten Menge mg/ Suppositorium 1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid Lecithin Cera alba Kakaobutter dest. Wasser insgesamt

Beispiel 35

Nach Methoden, die in der pharmazeutischen Industrie an sich bekannt sind, werden Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponenten Menge mg/Kapsel 1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid Milchzucker Kartoffelstärke Magnesiumstearat insgesamt

Claims

1. Triazolylhydrazid-Derivate der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,

worin

Q für Wasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe mit 4-8 Gliedern, enthaltend ein oder mehr Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom(e), die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für das Kondensationsprodukt einer solchen heterocyclischen Gruppe mit einer weiteren derartigen heterocyclischen Gruppe oder mit Benzol steht oder eine Gruppe der Formel SR¹ bedeutet, in der

R¹ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Phenylalkyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert ist; oder

für eine Gruppe der Formel -NR²R³ steht, in der

R² und R³ für Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen steht;

Z für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (C=X)-(N-R&sup4;)-NR&sup5;R&sup6; steht, worin

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und

R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen;

R&sup7; Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohienstoffatomen oder im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Phenylalkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Amino, das seinerseits eine oder mehrere Alkylsubstituenten mit 1-4 Kohienstoffatomen tragen kann, substituiert ist,

R&sup8; für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -(C=X)-(N-R&sup4;)-NR&sup5;R&sup6; steht, worin die Bedeutung von X, R&sup4;&sub1; R&sup5; und R&sup6; die gleiche wie oben ist, mit der Einschränkung, daß im Falle Z = -(C=X)-(N-R&sup4;)-NR&sup5;R&sup6; R&sup8; für Wasserstoff steht und im Falle R&sup8; = -(C= X)-(N-R&sup4;)-NR&sup5;R&sup6; Z für Wasserstoff steht.

2. Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1:

1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-methylcarbothiohydrazid,

1-(5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-carbothiohydrazid,

1-(5-Amino-3-N-methylpiperazinyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)- carbothiohydrazid,

1-(5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N,N'-dimethyl-carbothiohydrazid

und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Triazolyiester der allgemeinen Formel (II)

Y für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (C=X)-XR&sup9; steht, in der die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist und R&sup9; Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Halogen ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl bedeutet,

R&sup7; und Q die oben angegebene Bedeutung haben und

R¹&sup0; für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (C=X)-)CR&sup9; steht mit der Einschränkung, daß im Fall Y = Wasserstoff R¹&sup0; für die Gruppe (C=X)-XR&sup9; steht, in der die Bedeutung von x und R&sup9; die gleiche wie oben ist, und im Falle Y = Gruppe (C=X)-XR&sup9; R¹&sup0; Wasserstoff bedeutet,

mit Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel (III)

worin die Bedeutung von R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleiche wie oben ist, umsetzt; oder

(b) zur Herstellung der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib), (Ic) und (Id), die Untergruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darstellen,

Triazolylester der allgemeinen Formel (IIa)

worin die Bedeutung von R&sup7;, R&sup9;, X und Q die gleiche wie oben ist, mit Hydrazinderivaten der allgemeinen Fornel (III) umsetzt und, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)

erhitzt und die entstandenen Isomeren in an sich bekannter Weise voneinander trennt; oder

c) zur Herstellung der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib), (Ic) und (Id), die Untergruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darstellen, Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erhitzt und die entstandenen Isomeren in an sich bekannter Weise voneinander trennt; oder

d) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), die eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darstellen und in denen R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; für Wasserstoff stehen und Q eine Gruppe -SR¹¹ bedeutet, in der R¹¹ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Phenylalkyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitro ein- oder inehrfach substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

worin die Bedeutung von R¹¹ die gleiche wie oben ist, umsetzt;

und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu ihrem pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalz umsetzt oder aus einem Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel (I) freisetzt oder ein Säureadditionssalz einer Base der allgemeinen Formel (I) zu einem anderen Säureadditionssalz umsetzt.

4. Verfahren nach den Varianten a) und b) des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in der Schmelze oder in einem hinsichtlich der Reaktanten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Methanol, 2-Propanol, Dimethylsulfoxyd oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorgenommen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise Triethylamin, vorgenommen wird.

6. Verfahren nach den Varianten b) und c) des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem protischen oder dipolar-aprotischen Lösungsmittel, erwärmt wird.

7. Verfahren nach der Variante d) des Anspruches 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem protischen oder einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in wäßrigem Methanol oder in Dimethylformamid, vorgenommen wird.

8. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze im Gemisch mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen.

9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina, cardiovascularen Zuständen, der Säuresekretion oder durch Mikroben verursachten Krankheiten und/oder zur Behandlung von Magengeschwüren und/oder zur Herstellung von Arzneimitteln mit tranquillant-sedativer Wirkung.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in der Therapie.