CN103923033B - 具有抗胃溃疡作用的哌嗪类衍生物 - Google Patents

具有抗胃溃疡作用的哌嗪类衍生物 Download PDF

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Abstract

具有抗胃溃疡作用的哌嗪类衍生物，本发明公开了具有式Ⅰ结构的一类化合物及其药学上可接受的盐，其中：n，R1，R2如权利要求的定义。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗胃溃疡药物方面的应用。

Description

具有抗胃溃疡作用的哌嗪类衍生物
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切的说，是涉及一类具有抗胃溃疡的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗胃溃疡药物的用途。
背景技术
消化性溃疡是临床常见病和多发病，具有慢性病程、周期性发作、节律性上腹痛等特征。目前认为其成因是由于胃、十二指肠局部粘膜保护因子和粘膜损害因子平衡受到破坏所致。其保护因子主要包括粘液-粘膜屏障、粘膜血流和上皮细胞更新、前列腺素及表皮生长因子等；其损害因子包括胃酸-胃蛋白酶的消化作用、胃幽门螺杆菌、胃泌素和胃窦部滞留、饮食不节和失眠、饮酒、情绪应激、药物不良作用等。
消化性溃疡主要指胃溃疡和十二指肠溃疡。胃溃疡是一种常见的消化道疾病，发病率高达10%。胃溃疡的发病机制虽不完全清楚，但多数专家认为主要与胃粘膜损伤因子的侵袭和粘膜自身防卫能力降低，以及幽门螺杆菌感染有关。胃溃疡的临床治疗方面，主要有三种：抗酸疗法、受体阻断法、抑制酸泵法。
抗酸疗法是早期对胃溃疡的治疗采用弱碱性的药物如碳酸氢钠、三硅酸镁、氢氧化铝和次硝酸铋等中和胃酸，使胃腔内PH值升高，反而减弱了胃酸的负反馈抑制胃酸分泌的作用，使壁细胞生成更多的胃酸，引起“反跳”。因此，此法基本上已被淘汰。
H2受体阻断药（H2RA）能选择性与组胺H2-R结合，竞争性拮抗组胺H2-R作用，从而抑制胃酸分泌，是目前临床应用最为广泛的抑酸剂。如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。
质子泵抑制剂是目前最强的一类胃酸抑制剂，可强烈抑制胃酸分泌，几乎完全抑制胃酸且作用持久，愈合作用强于H2RA。目前，鉴于质子泵抑制剂的抑制胃酸作用较H2受体阻断剂强，因此会使自然的胃酸屏障减少，导致肠道致病菌的生长。
虽然治疗消化性溃疡的药物很多，治疗方案也呈多样化，近期疗效都较满意，但停药后仍难免复发，长期服药又有诸多不良反应，需要新的该类药物。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了一种新型结构的哌嗪类衍生物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开了哌嗪类衍生物及其药用盐的制备方法。
本发明的再一个目的在于，公开了以哌嗪类衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的在于，公开了哌嗪类衍生物及其药用盐，作为抗胃溃疡药物方面的应用。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐:
（Ⅰ）
其中：
n=1,2或3；
R1为氢，C1—C4烷基；
R2为C1—C4烷基，被单、双C1—C4烷基氨基取代的C1—C4的烷基，苯基，卤素取代苯基，吡啶基，卤代C1—C4烷基取代的吡啶基，环丙氨基羰基取代的吡啶基，嘧啶基。
优选以下化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
n=1,2或3；
R1为氢，叔丁基；
R2为N,N-二甲基乙基，吡啶基，环丙基，环丙氨基羰基吡啶基，卤代甲烷取代的吡啶基，嘧啶基，苯基，被甲基、乙基、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、硝基、甲氧基所取代的苯基。
更优选以下化合物及其药学上可接受的盐：
3-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基)-5,5-二甲基恶唑烷-2,4-二酮（Ⅰ-1）；
5,5-二甲基-3-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)恶唑烷-2,4-二酮
（Ⅰ-2）；
N-环丙基-2-(4-(4-(5,5-二甲基-2,4-二氧恶唑烷-3-基)丁基)哌嗪-1-基)烟酰胺（Ⅰ-3）；
3-(3,3-二甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-5,5-二甲基恶唑烷-2,4-二酮（Ⅰ-4）；
3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)-5,5-二甲基恶唑烷-2,4-二酮（Ⅰ-5）；
5,5-二甲基-3-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)恶唑烷-2,4-二酮（Ⅰ-6）；
5,5-二甲基-3-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基)恶唑烷-2,4-二酮（Ⅰ-7）；
3-(2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁基)-5,5-二甲基恶唑烷-2,4-二酮（Ⅰ-8)。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物，其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、氨基酸盐、葡萄糖酸盐，等等。
式Ⅰ化合物的制备路线如下：
（Ⅱ）（Ⅲ）（Ⅰ）
其中：X为Br或Cl；n、R1、R2如前述定义。
将5,5-二甲基恶唑烷-2,4-二酮(Ⅱ)溶于二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙腈，丙酮，苯，甲苯或DMF等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾等缚酸剂的催化下，滴加二卤代烷烃，45-150℃反应即得关键中间体Ⅲ。然后将所得中间体Ⅲ溶于二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、苯或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾等缚酸剂的催化下，将取代哌嗪(Ⅳ)加入反应体系，45-150℃搅拌反应即可得相应的式Ⅰ化合物，其中各取代基的定义同前。
将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸，制成药学上可接受的盐。
具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH=2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔葡萄糖酸，加热搅拌得其葡萄糖酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH=3，制成硫酸盐，等等。
此类化合物对于治疗人类高血压疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配置直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，另一优选的范围为0.5%～70%。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，在抗胃溃疡方面有明显的效果。下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的抗胃溃疡作用。
胃溃疡模型-乙酸灼烧性胃溃疡模型：
1．实验药物与试剂：
化合物Ⅰ-1—Ⅰ-8，3个化合物的盐。
2.实验动物：
Wistar大鼠：150-200g，雌雄各半，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号
SCXK(京)2005－0013。
3.实验方法与结果：
取150-200gWistar大鼠90只，雌雄各半，禁食48h，自由饮水。用乙醚麻醉大鼠，消毒，打开腹腔，暴露胃，在胃体部与幽门窦交界处用微量注射器在大鼠浆膜下0.4～0.5mm处注入10％醋酸0.05mL，空白对照组注入同等量的生理盐水，整复胃，缝合腹壁。术后大鼠自由饮水，次日开始正常饲养。
动物分组及给药：
将大鼠按性别和体重随机分5组，每组6只，分别为(1)模型组：造模，第3天开始有自由水灌胃；(2)化合物组：造模，第3天开始用化合物(0.2g/kg)灌胃。
第15天断头处死大鼠，开腹，结扎胃幽门和贲门，全胃取出。向胃内注入注入1％福尔马林10ml,再将胃浸泡于1％福尔马林液中10min以固定胃内外层。沿胃大弯剪开胃，将胃外翻，倒掉内容物用自来水轻轻冲洗去掉胃内容物，将胃展平于玻璃平板上,在注射乙酸溶液部位相应的粘膜面观察溃疡形成情况。
表1对大鼠乙酸烧灼型胃溃疡模型的影响
试验结果显示，大鼠胃浆膜下注射乙酸后，可使胃壁组织受损，溃疡呈圆形或椭圆形，中心凹陷，四周微隆起。各给药组均有不同程度的抗溃疡作用,即使发生溃疡，胃壁组织受损的程度明显轻微。结果表明，本发明的化合物对大鼠乙酸灼烧型胃溃疡模型具有明显的保护作用。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步地说明。实例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(1H-NMR，13C-NMR)，质谱(MS)等进一步确证其结构。
参考实施例1：
中间体Ⅲ-1
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.29g（0.01mol）5,5-二甲基恶唑烷-2,4-二酮，用10mL乙腈将其溶解，加入无水碳酸钾1.38g，室温下滴加1,2-二溴丁烷2.8g（0.015mol），滴完后回流反应12h（板层显示反应完全）。向反应液中加入30mL蒸馏水，乙酸乙酯萃取（3×10mL），合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸尽溶剂，即得中间体Ⅲ-1（HPLC：91.5%）。HRMS(m/z)：235.9917。参照此方法即可方便制备化合物：中间体Ⅲ-2～Ⅲ-8。
表2中间体Ⅲ-2～Ⅲ-8
实施例1：
3-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基)-5,5-二甲基恶唑烷-2,4-二酮（化合物Ⅰ-1）
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.36g（0.01mol）中间体Ⅲ-1，15mLDMF将其溶解，加入无水碳酸钾1.38g，1-环丙基哌嗪1.26g（0.01mol），回流反应10h（板层显示反应完全）。向反应液中加入20mL蒸馏水，乙酸乙酯萃取（3×10mL），合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析即得淡黄色固体Ⅰ-1（HPLC：98.6%），熔点143.4℃—144.5℃HRMS（m/z）：282.1812。
实施例2-8：
参照实施例1的方法即可方便制备化合物Ⅰ-2—Ⅰ-8，如表3所示。
表3化合物Ⅰ-2—Ⅰ-8
Ⅰ-3（HPLC：97.2%），熔点181.1℃—182.2℃；
Ⅰ-5（HPLC：98.4%），熔点146.1℃—147.0℃；
Ⅰ-8（HPLC：98.1%），熔点160.7℃—161.5℃。
实施例9：
化合物Ⅰ-1成盐酸盐：取化合物Ⅰ-1淡黄色固体产物2.0g，溶于10mL无水乙醚。冰水浴冷却至0℃，滴加25%盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得黄色固体，熔点156.9℃—157.5℃。
实施例10：
化合物Ⅰ-5成葡萄糖酸盐：取化合物Ⅰ-5白色固体产物2.0g，溶于15mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔葡萄糖酸，继续于回流下搅拌反应约2h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得白色固体，熔点163.6℃—165.4℃。。
实施例11：
化合物Ⅰ-8成硫酸盐：取化合物Ⅰ-8黄色固体产物2.0g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约0.5h。过滤，得浅黄色固体，熔点179.0℃—180.8℃。
为了更充分地说明本发明的恶唑烷酮类衍生物类化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物，优选使用实施1-5中所描述的化合物。
实施例12：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
用量/囊
化合物Ⅰ-320mg
干淀粉200mg
硬脂酸镁10mg
将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。
实施例13：
用下述成分制备片剂：
将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例14：
注射液的制备：
取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4－8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例15：
注射用冻干粉的制备：
化合物Ⅰ-5的葡萄糖酸盐100mg
药用碱0.1-7%
甘露醇55－85%
取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims (8)

1.具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：n＝1,2或3；
R1为氢，C1—C4烷基；
R2为C1—C4烷基，环丙基，被单、双C1—C4烷基氨基取代的C1—C4的烷基，苯基，被甲基、乙基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、甲氧基所取代苯基，吡啶基，卤代C1—C4烷基取代的吡啶基，环丙氨基羰基取代的吡啶基，嘧啶基。
2.如权利要求1中所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n＝1,2或3；
R1为氢，叔丁基；
R2为N,N-二甲基氨基乙基，吡啶基，环丙基，环丙氨基羰基吡啶基，卤代甲烷取代的吡啶基，嘧啶基，苯基，被甲基、乙基、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、硝基、甲氧基所取代的苯基。
3.如权利要求1中所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，选自如下化合物：
4.如权利要求1～3任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐。
5.如权利要求4所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、氨基酸盐、葡萄糖酸盐。
6.如权利要求1～3任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物的制备方法，其特征在于：5,5-二甲基恶唑烷-2,4-二酮(Ⅱ)与二卤代烷烃，于45～150℃反应制得关键中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与取代哌嗪45～150℃反应，即可得相应的式Ⅰ化合物，
其中X为Br或Cl；n,R1,R2如权利要求1-3之一所述。
7.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1～3任一项的式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
8.权利要求1～3任一项的式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备抗胃溃疡药物方面的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1051173A (zh) * 1989-10-25 1991-05-08 埃吉斯药物工厂 新的三唑基酰肼衍生物及其制备方法
CN1490315A (zh) * 2002-10-18 2004-04-21 成都摩尔生物医药有限公司 罗沙替丁乙酸酯的合成方法
CN1953976A (zh) * 2004-02-11 2007-04-25 安进公司 用作类香草酸受体配体的嘧啶衍生物和它们治疗疼痛的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1051173A (zh) * 1989-10-25 1991-05-08 埃吉斯药物工厂 新的三唑基酰肼衍生物及其制备方法
CN1490315A (zh) * 2002-10-18 2004-04-21 成都摩尔生物医药有限公司 罗沙替丁乙酸酯的合成方法
CN1953976A (zh) * 2004-02-11 2007-04-25 安进公司 用作类香草酸受体配体的嘧啶衍生物和它们治疗疼痛的用途

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