DE3120954A1 - "kardiotonische aminophenylpyridinderivate und verfahren zu deren herstellung" - Google Patents
"kardiotonische aminophenylpyridinderivate und verfahren zu deren herstellung"Info
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Description
Case 3648 A -4-
STERLING DRUG INC., New York / USA
Kardiotonische Aminophenylpyridinderivate und Verfahren
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zu deren Herstellung
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Die Erfindung betrifft .kardiotonische Zusammensetzungen, die zur
Steigerung der kardialen Kontraktilität vorteilhaft sind, umfassend Aminophenylpyridine und solche neuen Verbindungen und ihre
Herstellung.
Heilbron et al. £J, Chem.Soc. 1940, 1279^ zeigen als Zwischenprodukte
bei der Herstellung von 3- und 4-Pyridyldiphehylen die folgenden Verbindungen: ß-3-Aminophenylpyridin, ß-4-Aminophenylpyridin
und Y -4-Aminophenylpyridin und die N-Acetylderivate derselben
unter Einschluß des Hydrochloridsalzes von ß-4-Acetamidophenylpyridin;
diese drei Aminophenylpyridine werden gegenwärtig bezeichnet als 3-(3-Pyridinyl)-benzolamin, 4-(3-Pyridinyl)-benzolamin
und 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin.
Die US-PS'en 3 753 993 und 3 907 808 zeigen als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Chinolin-antibakteriellen Mitteln zahlreiche 3-(substituierte-Pyridinyl)-benzolamine , worin Pyridinyl substituiert
ist u.a. durch nieder-Alkyl, Hydroxyl, etc., beispeilsweise
3-(2-Methyl-4-pyridinyl)-benzolamin, 3- (2-Hydroxy-6-methyl-4-pyridinyl)-benzolamin,
3-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin, 3-(2,6-Diäthyl-4-pyridinyl)-benzolamin, 3-(2,5-dimethy1-4-pyridinyl)
-benzolamin, 3-(3-Methyl-4-pyridinyl)-benzolamin, 3-(2-Äthyl-4-pyridinyl)-benzolamin
und 3-(2,3-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin.
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31209S4
JS-PS 4 118 5S7 zeigt N-(nieder^Alkanoyl)-derivate von sahireichen
3-(Pyridinyl)~benzolaminen, beispielsweise folgende;
N-Aoetyl-, N-Formyl-, N-Propanoyl-, N-Butanoyl- und N-Hexanolylderivate
von 3-(4-Pyridinyl)-bensolamin? und die N-Acety!derivate
von 3-(2-Methyl-4-pyridin)-benzolamin, 3-(3-Pyridinyl)-benzol=
amin, 3-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolaißin und 3- (2-ftthyl-4-pyridinyl)-benzolamin.
Segenstand nach der Erfindung besteht in einer kardiotonisahen
Zusammensetzung zur Steigerung der kardialen Kontraktilität, wobei
diese ^usammensetgung umfaßt: einen pharmazeutisch verträglichen
inerten Träger und als aktive Komponertte eine wirksame Menge eines
kardiotonischen 4-/J- (oder 3) pyridins
der Formel I
NHAC
worin R, Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydrossyl ist, Rg Wasser-=
stoff, Methyl oder Äthyl ist, R3 und R5 jeweils Wasserstoff oder
sind, und AC Wasserstoff, Hydroxyacetyl, Acetosyacetyl,
Hydroxypropionyl, ArAcetoxypropipnyl, Methoxyacetyl, 2-Butenoyl
oder Carbamyl ist und, wenn NHAc in 4-Stellung des Phenylringg
steht,, Ac auch Fo-rmyl, n-Propanoyl, 2,2-Dimethyl-n-propanoyl oder
3-»Carbojiypropanoyl ist und, wenn NHAc in 3-Stellung des Phenylrings
stfht, Ac auch Acetyl ist oder pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon* Bevorzugte Ausführungsformen sind
solche, wo die aktive Komponente wie oben definiert ist und R3
Masserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyl ist, R-, R5 und Rg
jeweils Wasserstoff oder Methyl sind miä Ae Wasserstoff, Formyl
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nur, wenn NHAc in 4-Stellung des Phenylrings steht, Hydroxyacetyl,
<h, -Hydroxypropionyl oder Carbamyl ist oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der
eine solche Behandlung erfordert, steigern durch orale oder parenterale Verabreichung in einer festen oder flüssigen Dosierungsform
an einen solchen Patienten einer wirksamen Menge des kardiotonen A-JPi- (oder 3)-AcNH-Phenyl7-2-R.,-3-R,-5-R[.-6-R -
■■"■ / J O D
pyridins der Formel I wie vorstehend definiert.
Die Erfindung betrifft auch ein neues 4-/f4-(oder 3)-Ac'-NH-Phenyl7-2-R2-3-R3-5-R5~6-Rg-pyridin
der Formel II
worin R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyl ist, Rg Wasserstoff,
Methyl oder Äthyl ist,R3 und R5 jeweils Wasserstoff oder
Methyl sind und Ac1 Hydroxyacetyl, Acetoxyacetyl, ^L -Hydroxypropionyl,
oL-Acetoxypropionyl, Methoxyacetyl, 2-But noyl oder
Carbamyl ist und, wenn NHAc1 in 4-Stellung des Phenylrings
steht, Ac1 auch Formyl, n-Propanoyl, 2,2-Dimethyl-n-propanoyl
oder 3-Carboxypropanoyl ist, oder ein Säureadditionssalz davon Bevorzugte Ausführungsformen in dieser Hinsicht der Erfindung
sind die Verbindungen, wo R~ Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder
Hydroxyl ist, R3, R- und Rg jeweils Wasserstoff oder Methyl sind,
und Ac1 Hyxdroxyacetyl, /^-Hydroxypropionyl, Carbamyl oder wo
NHAc1 in der 4-Stellung des Phenylrings steht, Ac1 Formyl oder
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n-Propanoyl
1st oder ein Säureaddltlonssalz davon.
In der Wirklichkeit besitzen die neuen Verbindungen der Formel II
die gleichen definierten Substituenten wie die Verbindungen der
Formel I mit der Ausnahme, daß Ac' nicht Wasserstoff oder Acetyl einschließt, wie dies für Ao definiert ist.
Man kann 4-£4-(oder 3)-Aminopheny3a7-2-R2~3'"R3""5""R5~6"'R6"Pyr'i<äin
mit einem Acylierungsmittel, das Ac1 zur Verfügung stellt/ umsetzen
Q um 4-/4-(oder 3)— Ac'-Aminophenyl^-2-Ri3-R3-5-R_-6-Rg-pyridin
herzustellen, worin Ac1, R2/ R3/ R,- und Rg die für die Formel
II angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindungen der Formeln I und II sind wertvoll sowohl in
der freien Basenform/ wie auch in der Form des Säureadditionssalzes
und beide Formen liegen innerhalb des Bereichs der Erfindung.
Die Säureadditionssalze sind einfach bequemer bei der Verwendung;
und in der Praxis schließt die Verwendung der Salzform inhärent
die Verwendung der Basenform ein. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können,schließen
ein (vorzugsweise im Fall der Formel II und notwendigerweise bei
der Zusammensetzung und Verwendung der Formel I) solche,die wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, pharmazeutisch
verträgliche Salze ergeben, d.h. Salze, deren Anionen relativ unschädlich auf den Organismus bei pharmazeutischen Dosen der Salze sind, so daß die günstigen kardiotonen Eigenschaften,die der
freien Base innewohnen,nicht durch Nebeneffekte, die den Anionen
zugeschrieben werden, beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es günstig, das Hydrochlorid oder das
Lactat zu verwenden. Jedoch sind andere geeignete pharmazeutisch
verträgliche Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung solche, die von Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Sulfamidsäure abgeleitet sind) und organische Säuren,
wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure,
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Äthansulfonsäure, BenzolsulfonsSure/ p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure,
Chinasäure u.dergl.,die das Hydrobronid, Sulfat,
Phosphat, Sulfaraat, Acetat, Citrat, Tartrat, Methansulfonat
Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat,
bzw. das China-saure Salz ergeben.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I und II werden hergestellt, entweder durch Auflösung der freien Basen in
einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die eine geeignete Säure enthalten und
Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel,
in welchem Fall das Salz sich direkt abtrennt oder durch Konzentrierung der Lösung erhalten werden kann.
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Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze dieser neuen Verbin·
düngen der Formel II bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalse
innerhalb des Bereichs der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind wertvoll als Quellen für die Basenform,selbst wenn
das spezielle Salz per se nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, wie sä.B, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung oder Identifizierung
gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
durch Ionenaustauschverfahrensweisen verwendet wird.
Di© molekularen Strukturen der neuen Verbindungen der Formel II
werden auf der Grundlage der Ergebnisse der Infrarot-, kernmagnetisehen
Resonanz- und Massenspektren angegeben und durch die entsprechend berechneten und gefundenen Werte für die Elementarana-
Die Art der Durchführung und Verwendung der vorliegenden Erfindung
soll nunmehr im einzelnen beschrieben werden, so daß ein Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie dieselbe durchführen
und verwenden kann.
Die Reaktion von 4r£i- (oder 3)-Aminophenyl-2-R2-3-R3-5-R5-6-Rgpyridin
mit einem Acylierungsmittel, das Ac' zur Verfügung stellt,
zur Herstellung von 4-A-(oder 3) -Ac1 -imLnophenyl/-2-R2-S-R3-5-Rg~6-Rg-pyridin
der Formel II wird durchgeführt unter Verwendung der verschiedenen Acylierungsmittel, z.B, direktes Erhitzen
mit Ameisensäure oder Erhitzen mit einer Säure in Benzol, Toluol oder Xylol in einem Gefäß, das mit einem Wasserabscheider versehen
ist, Erhitzen der Säure mit einem Anhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Reaktion eines Säurechlorids in einem
inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methy^endichlorid, Pyridin
etCo in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Pyridin, K3CO3
etcο s vorzugsweise bei etwa 0 bis 5eC. Diese Acylierungen werden
im folgenden weiter erläutert.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Eine Mischung/ enthaltend 11,1 g 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin und
150 ml 97 %-ige Ameisensäure wurde unter Rühren zum Rückfluß
innerhalb 2 1/2 Stunden erhitzt und die Mischung wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert,
die Mischung wurde mit einer Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht und der feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen
und aus Äthanol umkristallisiert, um 4,4 g eines Produkts. F a 186 - 1880C zu ergeben.Eine zweite Menge des Produkts mit
einem Gewicht von 3,9 g wurde durch Konzentrieren des Filtrats . erhalten; und eine dritte Menge mit einem Gewicht von 1,4g wurde
durch Konzentrieren des zweiten Filtrats erhalten. Die ersten beiden
Mengenwurden kombiniert und die Mischung wurde aus Isopropylalkohbl
umkristallisiert uibei 8O0C im Vakuum innerhalb 18 Stunden getrocknet,
um 7 g N£*4-(4-Pyridinyl)-pheny317iormamid. P = 188 -19O0C
zu ergeben. Bei einem weiteren Versuch gemäß der vorausgehenden Arbeitsweise und unter Verwendung von 13,6 g 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin,
175 ml 97 %-iger Ameisensäure und einer Rückflußdauer
von über 4 1/2 Stunden wurde der Rückstand nach Konzentrieren des Reaktionsgemisches im Vakuum in 300 ml Wasser aufgenommen,
die wäßrige Mischung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das wäßrige saure Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und gekühlt. Der abgetrennte Feststoff wurde in Isopropylalkohol zum Sieden gebracht ,um das
Wasser zu entfernen? die Lösung wurde auf 200 ml konzentriert; und ein leichter Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthanol wurde
zu der teilweise gekühlten Lösung zugegeben. Die Suspension wurde mit Äther verdünnt, um eine vollständige Ausfällung des Produkts
zu gewährleisten. Der Niederschlag wurde gesammelt und bei 8O0C
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iljn Vakuumofen innerhalb 16 Stunden getrocknet, um 17,2 g N-/*4-(4-Pyridinyl)-phenyl7-formamid-hydrochlorid,
F * 249 - 250,5°C (Zers.) zu ergeben.
2-MethoxY-N~/"4- (4-pyridinyl) -pheny lC7-acet amid
Eine Mischung, enthaltend 12,8 g 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin,
17,2 ml Methoxyessigsäure und 250 ml Xylol wurde am Rückfluß
unter Rühren innerhalb 12 Stunden in einem mit einem Kondensor und mit einem Wasserseperator versehenen Gefäß behandelt. Die Reaktionsmischung
wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und die Mischung alkalisch mit einer
Kaliumcarbonatlösung gemacht. Der lohfarbene Feststoff wurde gesammelt,
im heißen Isopropy!alkohol gelöst, die heiße Lösung zur
Entfernung einer geringen Menge von unlöslichem Material filtriert
und das Filtrat abkühlen gelassen. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt, im Vakuum bei 9O0C innerhalb 18 Stunden getrocknet,
um 13,7 g 2-Methoxy-N-/4~(4-pyridinyl)-phenyl2-acetamid,
F =177 - 178,50C zu ergeben.
Ein 39,2g-Anteil von 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin wurde in 150 ml warmer Essigsäure gelöst und 230 ml Wasser wurden zugegeben. Die
Lösung wurde gerührt und auf 550C am Dampfbad erwärmt und dann
eine warme Lösung, enthaltend 74,1 g Kaliumcyanat und 460 ml Was»
ser tropfenweise innerhalb einer Zeitdauer von einer Stunde unter Verwendung eines Tropftrichters mit einem langen Schaft, der
gut: unter die Oberfläche der Reaktionsmischung eintauchte, zugegeben.
Die Reaktionstemperatur wurde bei 55 bis 6O0C während
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der Zugabe gehalten. Ein gelber Feststoff begann sich zu bilden, nachdem etwa ein Drittel des Kaliumcyanats zugegeben worden war.
Die Reaktionsmischung wurde unter kontinuierlichem Rühren innerhalb etwa 30 Minuten abkühlen gelassen und dann für zwei Stunden
stehen gelassen. Zu der gerührten Lösung wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (etwa 60 ml) bis zu einem pH-Wert von 8 gegeben.
Die Mischung wurde gut in einem Eisbad gekühlt und der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt/ gut mit frischem Wasser gewaschen und
so trocken wie möglich abgesaugt. Der feuchte Feststoff wurde aus 400 ml Dimethylformamid unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert
und das umkristallisierte Material wurde gesammelt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuumofen bei 6O0C getrocknet, um
19,3 g N-^*4-(4-Pyridinyl)-phenylJ-harnstoff, F = 245 - 247°C zu
ergeben.
2-Hydroxy-N-/3- (4-pyridinyl) -phenylj-propanamid
Eine Mischung, enthaltend 10,2 g 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin,
18,8 g 80 %-ige Milchsäure und 300 ml Xylol wurden am Rückfluß unter Rühren innerhalb 1 3/4 Std^Ln einem mit einem Kondensor und
einem Wasserseparator versehenen Gefäß behandelt. Die entstehende Suspension wurde iia Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde mit
Wasser behandelt, und die wäßrige Mischung wurde mit 10 %-iger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Der Feststoff wurde gesammelt,
mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol (Endvolumen 100 ml) umkristallisiert. Das Trocknen des entstehenden Feststoffs
bei 90eC im Vakuumofen innerhalb 16 Stunden ergab 6,24 g
2-Hydroxy-N-^"4-(4-pyridinyl)-pheny^propanamid, F 236 - 238°C.
Gemäß der nachfolgend in dem Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise,
aber unter Verwendung ' einer molaräuivalenten Menge von
2-Acetoxypropanoylchlorid anstelle von 3*-Methylbuttersäurechlorid
kannman 2-Acetoxy-N-(/"4-(4-pyridinyl)-phenyl7-propanamid erhalten
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Bejgpiel 5
2-Hydroxy-N-/^-(4-pyridinyl)-phenyjj-acetamid
Eine Mischung/ enthaltend 15 g 4-(4-Fyridinyl)-benzolamin,
2Bt 25 g 70 %-ige Glykolsäure und 250 ml Xylol wurde am Rückfluß
innerhalb 4 stunden unter Rühren in einem mit einem Kondensor und
ein@ffi Wassersepartor versehenen Gefäß behandelt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert? der Rückstand wurde mit
250 ml Wasser gerührt; und die wäßrige Mischung wurde mit einer Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Der Feststoff wurde gesammelt,
aus Isopropy!alkohol (Endvolumen 250 ml) umkristallisiert
und bei 900C in ©inem Vakuumofen innerhalb 18 Stunden getrocknet,
um 13,8 g 2~Hydroxy-N-/*4-(4-pyridinyl)-phenyi7-acetamid,
F = 231 - 234°C zu ergeben. Eine zweite Menge von 1,39 g Produkt
wurde erhalten. Die kombinierten Anteile wurden aus Acetonitril (Sndvolumen 1500 ml) umkristallisiert und das Produkt bei 18O0C
im Vakuum innerhalb 16 Stunden getrocknet. Das umkristallisierte
Produkt wurde in 300 ml Dimethylformamid aufgelöst und die Lösung mit einem leichten Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Die Suspension wurde mit Äther verdünnt und das ausgefallene
Produkt wurde gesammelt und im Vakuum innerhalb 16 Stunden
bei 125°C getrocknet, um 16,88 g 2-Hydroxy-N-/4-(4-pyridinyl}-phenyiy-acetamid-hydrochlorid,
F 270 - 2740C zu ergeben.
Gemäß der im folgenden im Beispiel 10 beschriebenen Methode,aber
«nter Verwendung einer molaräquivalenten Menge Acetoxyacetylchlorld
anstelle von 3-Methylbuttersäureehlorid kann man 2-Acetoxy-N-/~4-(4-pyridinyl)-phenyl7-acetamid
erhalten.
H-/"~4- (4-pyridinyl) -
Ein 8,51 g Anteil von 4-(4-Pyridinyl)-bengolamin wurde zu einer
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Lösung enthaltend 38,8 ml Propionsäure-ahhydrid in 100 ml Chloroform
zugegeben und die Auflösung war nach 24 Stunden bei Raumtemperatur
unvollständig. Die Reaktionsmischung wurde dann am Rückfluß innerhalb 8 Stunden gerührt und die warme Suspension
wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert,
die Mischung wurde mit Ammoniumhydroxidlösung basisch gemacht und der Peststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der
Feststoff wurde in 150 ml heißem Isopropylalkohol aufgenommen und zu der Lösung wurden 250 ml heißes Wasser zugegeben. Die entstehende
Lösung wurde filtriert und dann abkühlen gelassen, woraus sich ein öl abtrennte,das beim Stehen kristallisierte. Das kristalline
Material wurde gesammelt und im Vakuum bei 800C innerhalb
80 Stunden getrocknet, um 10,66 g I*-^*4- (4-Pyridinyl)-phenyl7-propanamid,F
» 179 - 181CC zu ergeben.
2,2-Dimethyl-N->f4- (4-pyridinyl) -phenylZ-propanamid
Zu einer Mischung, enthaltend 8,51 g 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin,
suspendiert in 100 ml Äthylenchlorid wurde unter Rühren eine Lösung, enthaltend 13,27 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser zugegeben.
Zu der entstehenden, auf etwa 50C gekühlten Suspension wurde
innerhalb einer 20-Minuten-Periode unter Rühren eine Lösung, eithaltend
4,7 g 2,2-Dimethylpropanoyl-chlorid in 40 ml Äthylenchlorid zugegeben und das Rühren wurde in der Kälte innerhalb
etwa 4 Stunden und dann ohne äußere Kühlung innerhalb 16 Stunden
fortgesetzt. Die Suspension wurde filtriert und die Schichten in dem Filtrat wurden getrennt. Die Äthylen-chlorid-Schicht wurde
im Vakuum konzentriert, um einen orangegelben Feststoff zu hinterlas sen. Da die Acylierung des unlöslichen Pyridinyl-benzolamins
unvollständig war, wurde der obige Filterkuchen aus der Reaktionsmischung in Isopropylalkohol aufgenommen und die Lösung
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Im Vakuum zur Entfernung des Alkohols und des Wassers konzentriert.
Der Rückstand wurde mit dem vorausgehenden orangegelben Feststoff, erhalten aus der Äthylendichloridschicht kombiniert
UEd zu den 125 ml in einem Bisbad gekühlten Pyridin wurde unter
Ruhren innerhalb einer 1O-Minuten-Periode eine Lösung, enthaltend
4„7 g 2,2-Dimethylpropanoyl-chlorid in 20 ml Äthylen-chlorld zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde unter Kühlen eine weitere Stunde und dann.für 90 Minuten ohne Kühlen gerührt. Die ReaktionsW-isehung
wurde im Vakuum auf ein Volumen von weniger als 100 ml konzentriert und dann in 300 ml Wasser, enthaltend einen Überschuß
von 2E3-Kaliümhydroxidiösung, eingebracht. Der ausgefallene Feststoff wurde aus 100 ml Isopropy!alkohol umkristallisiert, im Vakuum
bsi 90 eC innerhalb 3 Stunden getrocknet und dann in 150 ml Methanol
gelöst und die entstehende Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt« Zu der entstehenden Mischung wurde
Chloroform zugegeben und das abgetrennte Produkt wurde gesammelt und im Vakuum bei 90 eC innerhalb 16 Stunden getrocknet, um 8,67 g
2,2-Dimethyl-N-/*4-(4-pyridinyl)-phenyiy-propanamid als sein Hydro-=
Chlorid, F = '277 - 2820C als gelb-lohfarbene Prismen .au ergeben.
Weitere 1,30 g des Produkts, F - '274 - 279®C wurden aus der Mutterlauge,
erhalten.
4~Oxo°4-Z4-(4-pyridinyl)-phenylr-amino^buttersäure
Eine Mischung, enthaltend 50 g 4-(4-S>vridinyl)-benzolamin, 32 g
Bernsteinsäure-anhydrid und 1 Liter Chloroform wurden unter RückfluB
innerhalb 10 Stunden gerührt und dann filtriert; das FiI-trat
ergab beim Kühlen ein gelbes,, kristallines Produkt, welches gesammelt und im Vakuumofen bei 90°C innerhalb 16 Stunden g@~
trocknet wurde, um 77,2 g Produkt, F = 251 - 251,50C zu ergeben. Ein
10-g-Änteil dieses Produkts wurde aus 200 ml Essigsäure umkristal·»
lisiert,die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat auf
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Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der abgetrennte Feststoff
wurde gesammelt, im Vakuum bei 90eC über Natriumhydroxid innerhalb
16 Stunden getrocknet, um 4,57 g 4-Oxo-4-/4-(4-pyridinyl)-phenylaminq/-buttersäure,
P =256 - 2570C zu ergeben.
N-/"4- (4-Pyridinyl) -phenyjj^-butenamid.
Eine Mischung, enthaltend 6,8 g 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin,
17,8 ml Crotonsäure-anhydrid und 200 ml Chloroform wurde . bei
Raumtemperatur innerhalb 2 Stunden und dann unter Rückfluß innerhalb 16 Stunden gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der
Filterkuchen wurde in Wasser plus Ammoniumhydroxidlösung suspendiert
und wurde wiederum filtriert, um 3,86 g eines hell-lohfarbenen
Feststoffs nach Lufttrocknung auf dem Trichter zu ergeben. Das Chloroformfiltr.at wurde im Vakuum konzentriert und der lohfarbene
Rückstand wurde in einer Mischung von Wasser und Ammoniumhydroxid suspendiert und die Mischung filtriert, um mehr lohfarbenen
Feststoff zu ergeben. Die kombinierten lohfarbenen Feststoffe
wurden in Dimethylformamid aufgenommen und die heiße Lösung filtriert und das Filtrat auf weniger als ^oο ml konzentriert
und dann mit einem leichten Überschuß an Methansulfonsäure in Äthanol behandelt. Die entstehende Mischung wurde mit Äther verdünnt
und das abgetrennte Produkt wurde gesammelt und im Vakuum bei 1250C innerhalb 14 Stunden getrocknet, um 4,31 g N-/4-(4-Pyridlnyl)-phenyl7-2-butenamid-methansulfonat,
F = 247 - 249°C zu ergeben.
Die folgenden Beispiele 10 und 11 zeigen die Herstellung von zwei neuen N-Acylderivaten von 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin, die nicht
wertvoll als kardiotone Mittel sind; diese Beispiele werden zu Vergleichszwecken aufgenommen, wie es im folgenden bei der
Diskussion der kardiotonen Aktivität derwertvollen kardiotonen Mit-
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3120854 .
tel nach der vorliegenden Anmeldung erläutert wird.
3-Methy1-N-Z3-(4-pyridinyl)-phenyl7-butanamid
Zu 8,51 g 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin in 125 ml Pyridin, gekühlt
in einem Eisbad/ wurde unter Rühren innerhalb einer 10-Minuten-Periode
eine Lösung/ enthaltend 7,72 g 3-Methyl-buttersäurechlorid
in 25 ml Äthylenchlorid zugegeben. Die entstehende Mischung
wurde unter Kühlen in dem Eisbad innerhalb 90 Minuten und dann bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Dampfbad innerhalb 90 Minuten erhitzt und
heiß durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser
verdünnt und dann mit Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht.
Wenn sich hier nur ein öliges. Material abtrennte, wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und der entstehende lohfarbene Feststoff
wurde gesammelt, mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde aus 150 ml Isopropylalkohol
umkristallisiert und die Lösung mit wäßrigem Ammoniumhydroxid verdünnt. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt und
im Vakuum bei 90°C innerhalb 20 Stunden getrocknet, um 10,52 g 3-Methyl-N-/4-(4-pyridinyl)-phenyl7-butanamid, F = 166 - 176°C zu
ergeben. Diese Verbindung wurde in 250 ml Methanol gelöst und die Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt,
wonach eine Verdünnung mit Äther erfolgte. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt und bei 85°C im Vakuum innerhalb 60 Stunden
getrocknet, um 8,2 g 3-rMethyl-N-/4-( 4-pyridinyl)-phenyl7-butanamid,
F = 257 - 264°C zu ergeben.
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Zu einer Mischung/ enthaltend 19,6 g n-Buttersäure-anhydrid in
150 ml Chloroform wurde unter Rühren 6,81 g 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin zugegeben und die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur
innerhalb 17 Stunden gerührt und dann unter Rühren 90 Minuten am Rückfluß behandelt. Die Reaktionsmischung wurde
- während sie noch warm war - durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde auf einem Dampfbad zur Entfernung des Lösungsmittels
konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gelöst und die wäßrige Mischung wurde mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht
und die enstehende Mischung wurde gekühlt, weiter konzentriert, um eine geringe Menge des verbleibenden Chloroforms zu
entfernen und der entstehende Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde aus 150 ml Äthanol plus Wasser umkristalisiert
und im Vakuum bei 90cC innerhalb 20 Stunden getrocknet, um 8,2 g
N-/4-(4-Pyridiny)-phenyl7-butanamid, F =174 - 175°C zu ergeben.
Diese Verbindung wurde dann in 250 ml Methanol verdünnt, die Lösung mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff und Äthanol behandelt
und die entstehende Mischung wurde mit Äther verdünnt. Das abgetrennte Produkt wurde gesammelt, bei 80 - 850C im Vakuumofen
innerhalb 16 Stunden getrocknet, um 8,79 g N-/"4-(4Pyridiny)-phenyl)
-butanamid-hydrochlorid, F = 289 - 2930C zu ergeben.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formeln I und Il oder deren
Salze als kardiotone Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei standardpharmakologischen Testverfahren gezeigt, beispielsweise,
indem eine bedeutende Erhöhung der kontraktilen Kraft beim isolierten Katzenvorhof und Papillärmuskel und/oder eine bedeutende
Erhöhung der kardialen kontraktilen Kraft beim anästhesieren
Hund verursacht wird bei niedrigen oder mirümalen Änderungen der Iferzfrequenz
und des Blutdrucks. Eine detaillierte Beschreibung die-
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312095
-loser Testverfahren ist in der US-PS 4 072 746 beschrieben.
Bei den Tests nach den genannten Verfahren des isolierten Katzenvorhofs
und Papillärmuskels wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formeln I und II oder ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
bei Dosen von 10/ 30, 100 und/oder 300 ug/ml eine
bedeutende Steigerung, d.h. größer als 25 % der Papillärmuskelkraft
und eine bedeutende Steigerung, d.h. mehr als 25 % der rechten-Vorhofkraft
hervorrufen, während eine niedrigere prozentuale Erhöhung (etwa die Hälfte oder weniger als die prozentuale Erhöhung
der rechten-Vorhofkraft oder Papillärmuskelkraft) der reoh-ten
Vorhofrate hervorgerufen wird. Beispielswelse wurde gefunden, daß bei
Tests nach diesem Verfahren mit diesen Dosierungen die folgenden Verbindungen eine Steigerung um 50 % oder mehr der Papillärmuskelkraft
und/oder rechten-Vorhofkraft hervorrufen: Die Verbinungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 und 9. Es wurde gefunden, daß
die bevorzugten Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5, und 6,
sowie Beispiel 9 einen Anstieg von 100 % und mehr in der Papillärmuskelkraft
und/oder rechten-Vorhofkraft hervorrufen*Es wurde gefunden,
daß bekannte Verbindungen der Formel I einen Anstieg in der Papillärmuskelkraft von 80 % oder mehr bei einer oder mehreren
der genannten Dosierungen hervorrufen, wenn sie nach diesen Verfahrensweise
getestet wurdens 3-(4-Pyxidinyl!-b©nzol~amin,
4-(4-Pyridinyl)-benzol-amin, 3-(2-Äthyl-4~pyridinyl)-benzol-amln,
3-C2i5-Dimethyl-4-pyridinyl)-ben2ol-amin, 3-(2,6-Dimethyl)-4-pyridinyl)~benzol-amin,
3- (2-Hydroxy«6-methyl-4-'pyridinyl) -benzol-amin
und H-/3-(4-Pyridinyl)-phenyl7-acetamid.
Bei der Prüfung nach dem Verfahren des anästhesierten Hundes verursachen
die Verbindungen der Formel . '. ΪΙ oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze bei Dosierungen von 1?0f
3,0 und/oder 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, wie gefunden
wurde, eine bedeutende Erhöhung^d=h. mehr als 25 % oder grosser
bei der kardialen Kontrakt!litätskraft oder der kardialen Kontrakt!
lität mit geringen Änderungen bei Herzfrequenz und Blutdruck»
t* V
-20-
Beispielsweise wurde gefunden, daß beim Test mit diesen Dosierungen
und nach dieser Verfahrensweise die folgen^erbindungen
eine Erhöhung von 50 % und mehr bei der Kontraktilitätskraft und geringere Änderungen bei der Herzfrequenz und dem Blutdruck
verursachen: Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 9 inklusive. Es wurde gefunden, daß die bevorzugten Verbindungen der Beispiele
1 bis 6 inklusive Erhöhungen in der Kontraktilitätskraft von 90 % und mehr bei einer oder mehreren dieser Dosierungen in
diesem Test bei dem anästhesierten Hund verursachen. Bekannte Verbindungen,
die eine Kontraktilitätskraftsteigerung von 50 % oder mehr bei diesem Test verursachen, sind 3-(4-Pyridinyl)-benzolamin
und 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die als kardiotone Mittel nicht zufriedenstellend sind, wenn sie gemäß einer oder beider
der vorausgehend angegebenen Verfahren in-vitro am Katzenvorhof und
in-vivo beim anästhesierten Hund getestet werden, die Verbindungen
der Beispiele 10 und 11, sowie N-Z3-(4-Pyridinyl)-phenyl7-propionamid,
N-^4-(4-Pyridinyl)-phenyXJ-acetamid und N-/3-(4-pyridinyl)-phenylT-formamid
einschließen.
Wenn nach anderen standardpharmakologischen Testverfahrensweisen getestet
wird, wurde gefunden, daß einige Ausfuhrungsformen der
Verbindungen der Formeln I und II oder Salze davon eine antihypertensive Aktivität besitzen. Z.B. wurde gefunden, daß die
Verbindungen der Beispie 1,7 und das bekannte 3-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin
orale AHD.--Wertevon 50, 40, bzw. 40 mg/kg besitzen, wenn sie bei der spontan, hypertensiven" Ratte getestet
werden. In gleicher Weise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele 3 und 5 niedrigere antihypertensive Aktivitäten (32 %
-und 35 % Verminderungen im Druck bei 50, bzw. 150 mg/kg p.o.) besitzen, wenn sie nach dieser Verfahrenswelse getestet werden.
130055/0905
In öer klinischen Praxis wird eine kardiotonische Verbindung
der Formeln I und Il oder ein Salz davon normalerweise oral oder
parenteral in einer weiten Variität von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte
Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen wird wenigstens eine der aktiven Verbindungen
mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, CaI-ciumcarbonat,
Sucrose oder Lactose vermischt. Diese Zusammensetzungen
können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln,
beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
oder Talk und dergleichen enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch
annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrupe und Elexiere, welche allgemein verwendete inerte Verdünnungsmittel
enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den iner-
. ten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch
Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Gemäß der
Erfindung schließen die Verbindungen für die orale Verabreichung auch Kapseln oder absorbierbares Material, wie Gelatine ein, die
die aktive Komponente mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln
oder Exzipienten enthalten.
Zubereitungen nach der Erfindung zur parenteraleh Verabreichung schliessen
sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen Suspensionen und Emulsionen ein. Beispiele von organischen
Lösungsmitteln oder Suspendierungsmedien sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol,
pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Xthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch
Hilfsmittel, wie Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz-, Emulgierungs-
und Dispergierungsmittel eiaschließen.
130065/0906
Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einverleibung der sterilisierenden
Mittel in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen
Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verabreichung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren
Medium gelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktivem Bestandteil in der genannten Zusammensetzung
und die Methode zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität können so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten
wird. Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosierung ist variabel in Abhängigkeit von der klinischen Beurtei- '
lung unter Anwendung folgender Kriterien: Der Verabreichungsweg, die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten,
die Wirkkraft des aktiven Bestandteils und das Ansprechen des Patienten darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge an aktivem Bestandteil
kann demnach nur durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien in Betracht zieht und am besten den Patienten
beurteilen kann.
130065/0905
Claims (1)
- . - Dr*. β'. Aspmmnrt ^JSJr-. R- K©©nS@ste©frger -Plfays. R. Hotebadies- - Dipi.-Sng. F."k8ingseSs@BV» Dr. F. ZumstelsPATENTANWÄLTEεΟΟΟ München 2 · Brßuhauosiraßo 4 · Tetofon Sommol+Ir. 2aS341 · Telagramma Zumpat < ToIoK Β2ΘΘ7ΘCase 3648 ΆSTERLING DRUG IHC , New Yogfe, USAPatentansprüche1 o. Sine kardiotonische Zusammensetzung sur Steigerung der kar=·äialen Kontrakt!lität-, dadurch gekennzeichnet g daß die Zusam= m©a@etsung «mfaßt einen pharmazeutisch inerten Träger und als aktiv© Komponente davon einen wirksamen Anteil eines kardiotoni= sehen. 4-/2-(oder 3)
Formel Iworin R2 Wasserstoff* Methyl d Äthyl oder Hydroxyl ist, Rg Was-= serstoff^ Methyl oder Äthyl ist, R^ wad R5 jeweils Wasserstoff oder Methyl sind und ag Wasserstoff, Hydroxyacetyl, Acetoxyacetyli, ^"Hydroxypropionyl, JL -Acetoxypropionyl <» Methoxyacetyl, 2-Butenoyl odar Carbamyl und, wenn NHAc in 4~Stellung des Phssnylrings steht; Äc auch Formylf n-Propanoyl, 2,2-Dimethyl-n-propanoyl oder 3-Carboxypropanoyl ist und wenn NHAc -in 3-Stellung des Phenylrings steht, Ac auch Acetyl ist oder ein pharmazeutisch vertrag=· liches Säureadditionssalz davon»2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Wasserstoff oder Methyl ist, und Ac Wasserstoff, Formyl (wie definiert)/ A^-Hydroxyacetyl, ^ -Hydroxypropionyl oder Carbamyl ist.3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die kardiotonische Verbindung N-/4-(4-Pyridinyl)-phenyi?-formamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die kardiotonische Verbindung 2-Hydroxy-N-/^- (4-pyridinyl) -pheny propanamid ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.5. Verbindung zur Verwendung der Steigerung der kardialen Kontrak tilität, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine kardiotonische Verbindung der Formel II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfaßt.6. 4-/4-(oder 3)-Ac'-NH-Phenyl7-2-R2-3-R -5-R5-6-R6~pyridin der Formel II 3IIworin R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyl ist, Rg Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R. und R5 jeweils Wasserstoff oder Methyl sind und Ac'Hydroxyacetyl, Acetoxyacetyl, ^L-Hydroxypropionyl, ^L-Acetoxypropionyl, Methoxyacetyl, 2-Butenoyl oder Carbamoyl und, wenn NHAc' in der 4-Stellung des Phenylrings steht, Ac' auch130065/0905n-Propanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl oder 3-Carboxypropanoyl oder ein Säureadditionssalz davon«7ο Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rß Wasserstoff oder Methyl ist und Ac' Hydroxyacetyl, '"L -Hydroxypropionyl« Carbamyl oder Formyl oder n-Propanoyl (wie definiert) ist.So H-/3-(4--Pyridinyl)-phenyl7-formamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon«9ο 2-Hydroxy-N-/3-{4-pyridinyl)-phenyl7~propanaraid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.TO-. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2? R3, Rg. und Rg jeweils Wasserstoff sind und Ac* Carbamyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.11. Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2 * R~β R- und Rfi jeweils Wasserstoff sind und Ac1 Methoxyaeetyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.12ο Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R3, R3^ R6. «nd Rfi jeweils Wasserstoff sind und Ac' Hydroxyacetyl ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.13o Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2* R3 R5 und Rg jeweils Wasserstoff sind und Ac1 n-Propanoyl ist und MHÄcs in 4-Stellung des Phenylrings steht oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.14„ Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6, oder ©in Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 4-£4-( oder 3)-Ami»ophenyl/-2-R2-"3-R3-5-R5-6-Rgpyridin mit einem Acylierungsmittel, <äas Ag1 sur Verfügung stellt, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.
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