NO811783L - Kardiotonisk virksomme aminofenylpyridin-derivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Kardiotonisk virksomme aminofenylpyridin-derivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO811783L
NO811783L NO811783A NO811783A NO811783L NO 811783 L NO811783 L NO 811783L NO 811783 A NO811783 A NO 811783A NO 811783 A NO811783 A NO 811783A NO 811783 L NO811783 L NO 811783L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
phenyl
benzenamine
acid
hours
Prior art date
Application number
NO811783A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Donald Frederick Page
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO811783L publication Critical patent/NO811783L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye aminofenylpyridiner som er nyttige for å øke hjertekontraktiliteten.
Heilbron et al [J. Chem. Soc. 1940 , 1279] viser som mellomprodukter ved fremstilling av 3- og 4-pyridyl-difenyler, følgende forbindelser: 3-3-aminofenylpyridin, 3-4-aminofenylpyridin og Y-4-aminofenylpyridin og N-acetyl-derivatene av hver av disse forbindelser, inkludert hydro-kloridsaltet av (3-4-acetamidofenylpyridin; disse tre amino-fenylpyridinene betegnes 3-(3-pyridinyl)benzenarain, 4-(3-pyridinyl)benzenamin og 4-(4-pyridinyl)benzenamin, respektivt.
US patentene nr. 3.753.993 og 3.907.808 viser som mellomprodukter for fremstilling av kinolinforbindelser med antibakteriell virkning forskjellige 3-(substituert-pyridinyl)benzenaminer hvor pyridinyl er substituert blant annet med laverealkyl, hydroksyl osv., illustrert ved 3- (2-mety 1-4-pyridinyl) benzenamin, 3 - (2-hydroksy-6-rmety 1-4- pyridinyl)benzenamin, 3-(2,6-dimety1-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2,6-dietyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(3-metyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3- (2-etyl-4-pyridinyl)benzenamin og 3-(2,3-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin.
US patent nr. 4.118.557 viser N-(laverealkanoyl)-derivater av forskjellige 3-(pyridinyl)benzenaminer, som illustrert ved følgende: N-acetyl-, N-formyl-, N-propanoyl-, N-butanoyl- og N-heksanoyl-derivater av 3-(4-pyridinyl)-benzenamin; og N-acetyl-derivatene av 3-(2-metyl-4-pyrri-dinyl)benzenamin, 3-(3-pyridinyl)benzenamin, 3-(2,6-dimetyl-4- pyridinyl)benzenamin og 3-(2-etyl-4-pyridinyl)benzenamin.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 4-[4 (eller 3)-Ac 1-NH-fenyl]-2-R2-3-R3-5-i-R5-6-Rg-pyridiner med formelen hvor R2er hydrogen, metyl, etyl eller hydroksyl, Rg er hydrogen, metyl eller etyl, R^ og R^er hver hydrogen eller metyl og Ac<1>er hydroksyacetyl., acetoksyacetyl, a-hydroksypropionyl, a-acetoksypropionyl, metoksyacetyl, 2-butenoyl eller karbamyl og, når NHAc' er bundet til 4-stillingen r~fenylringen, er Ac' også formyl, n-propanoyl, 2,2-dimetyl-n-propanoyl eller 3-karboksypropanoyl, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Foretrukne forbindelser er de hvorR2er hydrogen, metyl, etyl eller hydroksyl, R^, R^og Rg hver er hydrogen eller metyl, og Ac<1>er hydroksyacetyl, a-hydroksypropionyl, karbamyl eller når NHAc' er bundet til 4-stillingen i fenylringen er Ac' formyl eller n-propanoyl, eller et syreaddisjonssalt derav. Forbindelsene fremstilles ved å omsette 4-[4(eller 3)-amino-fenyl]-2-R2-3-R2-5-R^-6-Rg-pyridin med et acyleringsmiddel som gir Ac'.
Forbindelsene med formel II er nyttige både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av foreliggende oppfinnelse. Syre-addis jonssaltene er en mer hensiktsmessig bruksform og i praksis representerer bruken av saltformen også bruken av baseformen. Syrene som kan anvendes for fremstilling av syreaddisjonssaltene omfatter fortrinnsvis de som i kombi-nasjon med den frie basen gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de nyttige kardiotoniske egenskaper til den frie basen ikke forringes av bivirkninger som skyldes anionene. Ved utførelse av oppfinnelsen er. det hensiktsmessig å benytte hydrokloridet eller laktatet. Andre passende farmasøytisk akseptable salter som omfattes av oppfinnelsen er imidlertid de som er avledet fra mineralsyrer slik som hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, étansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende, hvilke gir hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, ben-zensulf onatet , p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, respektivt.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel II fremstilles enten ved å oppløse den frie basen i vandfg eller vandig-alkohol oppløsning eller andre egnede oppløs-ningsmidler inneholdende den passende syre og isolering av saltet ved fordampning av oppløsningen, eller ved å omsette den frie basen med en syre i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen.
Selv om farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser med formel II er foretrukne, er alle syre-addis jonssalter omfattet av oppfinnelsen. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som kilder for den frie baseform selv om det spesielle salt per se bare er ønsket som et mellomprodukt, som f.eks. når saltet bare dannes for rens-ings- eller identifikasjonsformål, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionevekslingsmetoder.
Molekylstrukturene for de nye forbindelsene med formel II ble bestemt på grunnlag av resultater oppnådd ved infrarødt spektrum, kjernemagnetisk resonansspektrum og massespektrum, og ved tilsvarigheten for beregnede og funnede verdier ved elementæranalyse.
Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives mer generelt.
Omsetningen av 4-[4 (eller 3)-aminofenyl]-2-R2-3-R-,-5-6-R,-pyridin med et acyleringsmiddel som gir Ac' for dannelse av 4-[4(eller 3)-Ac 1-aminofenyl]-2-R2~3-R3-5-R^-6-Rg-pyridin med formel II utføres under anvendelse av forskjellige acyleringsmidler, nemlig oppvarming direkte med maursyre eller oppvarming med en syre i benzen, toluen eller xylen i en kolbe forsynt med en vannseparator, oppvarming av syren med et anhydrid i et passende oppløsningsmiddel eller omsetning av et syreklorid i et inert oppløsnings-middel, nemlig kloroform, metylendiklorid, pyridin osv., i nærvær av en syreakseptor, f.eks. pyridin, J^CO^ osv., fortrinnsvis ved ca. 0-5°C. Disse acyleringer er illustrert ytterligere i det nedenstående.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere uten derved å begrense den.
Eksempel 1
N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] formamid
En blanding av 11,1 g 4-(4-pyridinyl)benzenamin og 150 ml 97% maursyre, ble omrørt under tilbakeløp i 2k time og blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble suspendert i vann, blandingen ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksydoppløsning og det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og omkfystallisert fra etanol, hvilket ga 4,4 g produkt, smp. 186-188°C. Et annet produkt-utbytte med en vekt på 3,9 g ble oppnådd ved konsentrasjon av filtratet; og et tredje utbytte med en vekt på 1,4 g ble isolert ved konsentrasjon av det andre.filtratet. De første to utbyttene ble kombinert og blandingen ble omkry- . stallisert fra isopropylalkohol og tørket ved 80°C i en vakuumovn i 18 timer og dette ga 7 g N-[4-(4-pyridinyl)-fenyl]formamid, smp. 188-190°C. I et annet forsøk og ved å følge den ovenfor angitte fremgangsmåte og under anvendelse av 13,6 g 4-(4-pyridinyl) benzenamin, 175 ml 97.% maursyre og en tilbakeløpsperiode på over 4^ time, ble resten, etter konsentrasjon av reaksjonsblandingen i vakuum, opptatt i 300 ml vann, den vandige blanding ble behandlet med avfargende trekull og filtrert og det vandige, sure filtratet ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksydoppløsning og avkjølt. Det utskilte faste stoff ble kokt i isopropylalkohol for å fjerne vannet; oppløsningen ble konsentrert til 200 ml; og et lite overskudd hydrogenklorid i etanol ble tilsatt til den delvis avkjølte oppløsning. Suspensjonen ble fortynnet med eter for å sikre fullstendig utfelling av produktet. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket ved 80°C i en vakuumovn
i 16 timer for dannelse av 17,2 g N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]-formamid-hydroklorid, smp. 249-250,5°C med dekomponering.
Eksempel 2
2- metoksy- N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] acetamid
En blanding inneholdende 12,8 g 4-(4-pyridinyl)-benzenamin, 17,2 ml metoksyeddiksyre og 250 ml xyleh ble tilbakeløpskokt under omrøring i 12 timer i en kolbe forsynt med en kondensator og en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og resten ble suspendert i vann og blandingen gjort alkalisk med kaliumkarbonatoppløs-ning. Det lysebrune faste stoff ble oppsamlet, oppløst i varm isopropylalkohol, den varme oppløsning filtrert for å fjerne en liten mengde uoppløselig materiale og filtratet fikk avkjøles. Det utskilte faste stoff ble oppsamlet,
tørket i vakuum ved 90°C i 18 timer og dette ga 13,7 g 2-metoksy-N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]acetamid, smp. 177-178,5°C.
Eksempel 3
N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] urea
3 9,2 g 4-(4-pyridinyl)benzenamin ble oppløst i
150 ml varm eddiksyre og 230 ml vann ble tilsatt. ■ Oppløs-ningen ble omrørt og oppvarmet til 55°C på et dampbad og deretter ble en varm oppløsning inneholdende 74,1 g kalium-cyanat i 460 ml vann tilsatt dråpevis i løpet av en time under anvendelse av en dråpetrakt med en lang stilk som var godt neddykket i reaks jonsblandingen. Reaks. jonstemperaturen ble holdt ved 55-60°C under hele tilsetningen. Et gult, fast stoff begynte å dannes etter at omtrent 1/3 av kaliumcyanatet var tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles under kon-tinuerlig omrøring i ca. 30 minutter og ble deretter hensatt i 2 timer. Til den omrørte oppløsning ble det tilsatt konsentrert ammoniumhydroksyd (ca. 60 ml) til en pH-verdi på 8. Blandingen ble avkjølt godt i et isbad og det utskilte,_ fast stoff ble oppsamlet, vasket godt med friskt vann og suget så tørt som mulig. Det fuktige, faste stoff ble omkrystallisert fra 400 ml dimetylformamid under anvendelse av avfargende trekull og det omkrystalliserte materialet ble oppsamlet, vasket med etanol og tørket i en vakuum-
ovn ved 60°C, hvilket ga 19,3 g N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]-urea, smp.. 245-247°C.
Eksempel 4
2- hydroksy- N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] propanamid
En blanding inneholdende .10,2 g 4-(4-pyridinyl)-benzenamin, 18,8 g 80% melkesyre og 300 ml xylen, ble til-bakeløpskokt under omrøring i over 1 3/4 timer i en kolbe forsynt med en kondensator og en vannseparator. Den resulterende suspensjon ble konsentrert i vakuum, resten ble behandlet med vann og den vandige blanding ble gjort alkalisk med 10% kaliumkarbonatoppløsning. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra isopropylalkohol (sluttvolum 100 ml). Tørking av det resulterende faste stoff ved 90°C i en vakuumovn i 16 timer ga 6,24 g 2-hydroksy-N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]propanamid,
smp. 236-238°C.
Ved å følge metoden som beskrevet nedenfor i eksempel 10, men det anvendes istedenfor 3-metylbutansyre-klorid av en molarekvivalentmengde av. 2-acetoksypropanoyl-klorid, kan man oppnå 2-acetoksy-N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]-propanamid.
Eksempel 5
2- hydroksy- N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] acetamid
En blanding inneholdende 15 g 4-(4-pyridinyl)-benzenamin, 28,25 g 70% glykolsyre og 250 ml xylen, ble tilbakeløpskokt i over 4 timer under omrøring i en kolbe forsynt med kondensator og en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum; resten ble omrørt med 250 ml vann; og den vandige blanding ble gjort alkalisk med kaliumkarbonatoppløsning. Det faste stoffet ble oppsamlet, omkrystallisert fra isopropylalkohol (sluttvolum 250 ml) og tørket ved 90°C i en vakuumovn i 18 timer og dette ga 13,8 g.
2-hydroksy-N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]acetamid, smp. 231-234°C. Et annet utbytte på 1,3 9 g produkt ble oppnådd. Kombinerte utbytter ble omkrystallisert fra acetonitril (sluttvolum 1500 ml) og produktet tørket ved 180°C i vakuum i 16 timer. Det omkrystalliserte produkt ble oppløst i 300 ml dimetylformamid og oppløsningen behandlet med et lite overskudd hydrogenklorid i etanol. Suspensjonen ble fortynnet med eter og det utfelte produkt ble oppsamlet og tørket i en vakuumovn i 16 timer ved 125°C for dannelse av 16,88 g 2-hydroksy-N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]acetamid-hydroklorid, smp, 270-274°C. .. Ved å følge metoden beskrevet nedenfor i eksempel 10, men ved anvendelse istedenfor 3-metylbutansy're-klorid av en molarekvivalentmengde acetoksyaeetylklorid, kan man oppnå 2-acetoksy-N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]acetamid.
Eksempel 6
N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] propanamid
8,51 g 4-(4-pyridinyl)benzenamin ble tilsatt til en oppløsning inneholdende 38,8 ml propansyreanhydrid i 100 ml kloroform og oppløsningen var ufullstendig etter 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt under tilbakeløp i 8 timer og den varme suspensjonen ble filtrert gjennom diatomé jord. og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble suspendert i vann, blandingen ble gjort basisk med ammoniumhydroksydoppløsning og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med vann. Det faste stoffet ble opptatt i 150 ml varm isopropylalkohol og til oppløsningen ble det tilsatt 250 ml varmt vann. Den resulterende oppløs-ning ble filtrert og fikk deretter avkjøles, hvorved det ble utskilt en olje som krystalliserte ved henstand. Det kry-stallinske materialet ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 80°C i 80 timer og dette ga 10,66 g N-[4-(4-pyridinyl)-fenyl]propanamid, smp. 179-181°C.
Eksempel 7
2,2-dimet yl- N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] propanamid
Til en blanding inneholdende 8,51 g 4-(4-pyridinyl )benzenamin suspendert i 100 ml etylenklorid ble det under omrøring tilsatt en oppløsning inneholdende 13,27 g kaliumkarbonat i 60 ml vann. Til den resulterende suspensjon avkjølt til ca. 5°C ble det i løpet av en 20 minutters periode under omrøring tilsatt en oppløsning inneholdende 4,7 g 2,2-dimetylpropanoylklorid i 40 ml etylenklorid og omrøring ble fortsatt i kald tilstand i omtrent 4 timer og deretter uten noen utvendig avkjøling i ca. 16 timer. Suspensjonen ble filtrert og lagene i filtratet ble sepa-rert. Etylenkloridlaget ble konsentrert i vakuum og dette ga et oransje-gult fast stoff. Siden acyleringen av det uoppløselige pyridinylbenzenamin var ufullstendig, ble den ovenfor nevnte filterkake fra reaksjonsblandingen opptatt i isopropylalkohol og oppløsningen ble konsentrert i vakuum for å fjerne alkoholen og vannet. Resten ble kombinert med det oransje-gule, faste stoff oppnådd fra etylen-dikloridlaget og sammen i 125 ml pyridin avkjølt.i et isbad ble det tilsatt under omrøring i løpet av 10 minutter til en oppløsning inneholdende 4,7 g 2,2-dimetylpropanoylklorid i 20 ml etylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt under avkjøling i ytterligere en time og deretter i 90 minutter uten avkjøling. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til et volum på under 100 ml og ble helt i 300 ml vann inneholdende et overskudd 2N kaliumhydroksydoppløsning. Det utfelte faste stoff ble omkrystallisert fra 100 ml isopropylalkohol, tørket i vakuum ved 90°C.i over 3 timer og deretter oppløst i 150 ml metanol og den resulterende oppløsning ble behandlet med overskudd hydrogenklorid i etanol. Til den resulterende blanding ble det tilsatt kloroform og det utskilte produkt ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 90°C i 16 timer hvilket ga 8,67 g, i form av gule-lysebrune prismer, 2,2-dimetyl-N-[4-(4-pyridinyl)-fenyl]propanamid som dets hydroklorid, smp. 277-282°C. Ytterligere 1,30 g av produktet, smp. 274-279°C ble oppnådd fra modervæsken.
Eksempel 8 4- OXO- 4-[ 4-( 4- pyridinyl) fenylami no] butansyre
En blanding inneholdende 50 g 4-(4-pyridinyl)- benzenamin, 32 g ravsyreanhydrid og 1 liter kloroform ble omrørt under tilbakeløp i 10- timer og derétter filtrert. Filtratet ga ved avkjøling et gult, krystallinsk produkt som ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 90°C i 16 timer, hvilket ga 77,2 g produkt, smp. 251-251,5°C. 10 g av dette produkt ble omkrystallisert fra 200 ml eddiksyre, idet den varme oppløsning ble filtrert og filtratet fikk avkjøles til romtemperatur. Det separerte faste stoff ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 90°C over natriumhydroksyd i 16 timer og dette ga 4,57 g 4-oxo-4[4-(4-pyridinyl)fenyl-amino]butansyre, smp. 256-257°C.
Eksempel . 9
N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl]- 2- butanamid
En blanding inneholdende 6,8 g 4-(4-pyridinyl) benzenamin, 17,8 ml krotonsyreanhydrid og' 200 ml kloroform ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter under tilbakeløp i 16 timer. Suspensjonen ble filtrert og filter-kaken suspendert i vann pluss ammoniumhydroksydoppløsning og ble refiltrert og dette ga 3,86 g lysebrunt, fast stoff etter lufttørking på filtertrakten. Kloroformfiltratet ble konsentrert i vakuum og den lysebrune rest ble suspendert i en blanding av vann og ammoniumhydroksyd og blandingen filtrert slik at man oppnådde mer lysebrunt fast stoff. De kombinerte lysebrune, faste stoffer ble opptatt i dimetylformamid, den varme oppløsningen filtrert og filtratet konsentrert til mindre enn 300 ml og deretter behandlet med et lite overskudd av metansulfonsyre i etanol. Den resulterende blanding ble fortynnet med eter og det separerte produkt ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 125°C i 14 timer og dette ga 4,31 g N-[4-(4-pyridinyl)-fenyl]-2-buten-amid-metansulfonat, smp. 247-249°C.
Følgende eksempler 10 og 11 viser fremstilling av to nye N-acylderivater av 4-(4-pyridinyl)benzenamin som ikke er nyttige som kardiotoniske midler og således ikke omfattes av foreliggende oppfinnelse. Disse eksempler er medtatt for sammenligningsformål som det fremgår fra det nedenstående under omtalen av kardiotonisk aktivitet hos
de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser.
Eksempel 10
3- metyl- N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] butanamid
Til 8,51 g 4-(4-pyridinyl)benzenamin i 125 ml pyridin avkjølt i et isbad, ble det under omrøring i løpet av 10 minutter tilsatt en oppløsning inneholdende 7,72 g 3-metyl-butansyreklorid i 25 ml etylenklorid. Den resulterende blanding ble omrørt under avkjøling i isbadet i ca. 90 minutter og deretter ved romtemperatur i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet på et dampbad i 90 minutter og filtrert i varm tilstand gjennom diatoméjord. Filtratet ble fortynnet med vann og deretter gjort alkalisk med ammoniumhydroksydoppløsning. Når det bare ble utskilt et oljeaktig materiale, ble blandingen konsentrert i vakuum og det resulterende lysebrune, faste stoff oppsamlet, vasket med fortynnet.ammoniumhydroksyd-oppløsning og deretter med vann. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra 150 ml isopropylalkohol og oppløsningen fortynnet med vandig ammoniumhydroksyd. Det utskilte, faste stoff ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 90°C i 20 timer og dette ga 10,52 g 3-metyl-N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]butanamid , smp. 166-176°C. Denne forbindelse ble oppløst i 250 ml metanol og oppløsningen behandlet med et overskudd hydrogenklorid i etanol, fulgt av fortynning med eter. Det utfelte produkt ble oppsamlet og tørket ved 85°C i vakuum i 60 timer og dette ga 8,2 g 3-metyl-N-[4-(4-pyridinyl)-fenyl]butanamid-hydroklorid, smp. 257-264°C.
Eksempel 11
N-[ 4-( 4- pyridinyl) fenyl] butanamid
Til en blanding inneholdende 19,6 n-butansyre-anhydrid i 150 ml kloroform ble det under omrøring tilsatt 6,81 g 4_(4-pyridinyl)benzenamin og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer og deretter kokt under tilbakeløp under omrøring i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand gjennom diato-mejord cg filtratet ble konsentrert på et dampbad for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble fortynnet med vann, den vandige blanding gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og den resulterende blanding omrørt, konsentrert ytterligere for å fjerne små mengder resterende kloroform og det resulterende faste stoff ble.oppsamlet. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra 150 ml etanol samt vann og tørket i vakuum ved 90°C i 20 timer og dette ga 8,2 g N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]butanamid, smp. 174-175°C. Denne forbindelse ble deretter oppløst i 250.ml metanol og opp-løsningen behandlet med et overskudd hydrogenklorid i etanol og den resulterende blanding fortynnet med eter. Det utskilte produkt ble.oppsamlet, tørket ved 80-85°C i vakuum i 16 timer og dette ga 8,79 g N-[4-(4-pyridinyl)fenyl]-butanamid-hydroklorid, smp. 289-293°C.
Nyttevirkningen av forbindelsene med formel II eller salter derav som kardiotoniske midler demonstreres ved deres effektivitet i standard farmakologiske testmetoder, f.eks. ved å bevirke en betydelig økning i kontraktilkraften på det isolerte katteatria og papillær-muskel og/eller ved å bevirke en betydelig økning i hjertekontraktilkraften hos bedøvet hund med små eller minimale endringer i hjertehastighet og blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av disse testmetoder er angitt i US patent nr. 4.072.746.
Ved testing under anvendelse av nevnte metode med nevnte isolerte katteatria og papillærmuskel, ble det funnet at forbindelsene med formel II eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav ved doser på 10, 30, 100 og/eller 300 yg/ml, bevirket tydelige økninger, dvs. over 25% i papillærmuskelkraften og betydelig økninger,
dvs. over 25%, i høyere atrialkraft, mens de bevirket en lavere prosentvis økning (ca. halvparten eller mindre enn den prosentvise økning i høyre atrialkraft eller papillær-muskelkraf t) i høyre atrialhastighet. F.eks., ved testing ved nevnte dosenivåer ved hjelp av denne metode, ble det funnet at følgende forbindelser forårsaket økning på 50%
og over dette i papillærmuskelkraften og/eller høyre atrialkraft: forbindelsene fra eksemplene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 og 9. De foretrukne forbindelser i eksemplene 1, 2, 3, 4, 5
og 6 samt eksempel 9 ble funnet å forårsakeøkninger på 100% og over dette i papillærmuskelkraft og/eller høyre atrialkraft. Kjente forbindelser med formel I som ble funnet å forårsakeøkninger i papillærmuskelkraft på 80% eller over dette ved en eller flere av nevnte doseringer ved testing ved hjelp av nevnte metoder, er: 3-(4-pyridinyl )benzenamin, 4-(4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2-etyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2,5-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2,6-dimétyl-4-pyridinyl)benzenamin, 3-(2-hydroksy-6-metyl-4-pyridinyl)benzenamin og N-[3-(4-pyridinyl)fenyl]-acetamid.
Ved testing under anvendelse av metoden med bedøvet hund ble det funnet at forbindelsene med formel Iri eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav ved doser på 1,0, 3,0 og/eller 10 mg/kg administrert intra-venøst, bevirket betydelige økninger, dvs. 25% eller over dette, i hjertekontraktilkraft eller hjertekontraktiliteten med små endringer i hjertehastighet og blodtrykk. F.eks., ved testing med nevnte doseringsnivåer med denne metode, ble det funnet at følgende forbindelser forårsaket økninger på 50% og over dette i kontraktilkraft og små forandringer i hjertehastighet og blodtrykk: forbindelsene i eksemplene 1-9. De foretrukne forbindelser i eksemplene 1-6 ble funnet å forårsake økninger i kontraktilkraft på 90% og over dette ved en eller flere av nevnte doseringsnivåer i denne test med bedøvet hund. Kjente forbindelser som bevirker en økning i kontraktilkraft på 50% eller mer i denne test er 3-(4-pyridinyl)benzenamin og 4-(4-pyridinyl)benzenamin.
Forbindelser som er funnet utilfredsstillende som kardiotoniske midler ved testing ved en eller begge av de ovenfor angitte metoder med in vitro katteatria og in vivo bedøvet hund, er forbindelsene i eksemplene 10 og 11 samt N-[3-(4-pyridinyl)fenyl]propionamid, N-[4-(4-pyridinyl ) f enyl ] acetamid og N-[3-(4-pyridinyl)fenyl]formamid..
Ved bedømmelse ved hjelp av andre standard farmakologiske forsøksmetoder ble det funnet at noen av forbindelsene med formel II eller salter derav hadde anti-hypertensiv-aktivitet. F.eks. ble det funnet at forbindel-* - sene i eksemplene 1, 7 og den kjente forbindelsen 3-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)benzenamin har orale AHD^^-verdier på 50, 40 og 40 mg/kg, respektivt ved undersøkelse med spon-tan hypertensiv rotte; og likeledes ble det funnet at forbindelsene i eksemplene 3 og 5 har lavere antihypertensive aktiviteter (32% og 35% reduksjon i trykk ved 50 og 150 mg/kg p.o., respektivt) ved undersøkelse ved denne metode.
I klinisk praksis vil en kardiotonisk virksom forbindelse eller et salt derav med formel II normalt bli administrert oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-[4-(eller 3)-Ac'-NH-fenyl]-2-R2-3-R^-5-R^-6-Rg-pyridinforbindelser med den generelle formel:
hvor R2er. hydrogen, metyl, etyl eller hydroksyl, Rg er hydrogen, metyl eller etyl, R^ og Rj. hver er hydrogen eller metyl, og Ac' er hydroksyacetyl, acetoksyacetyl, a-hydroksypropionyl, a-acetoksypropionyl, metoksyacetyl, 2-butenoyl eller karbamyl og, når NHAc' er bundet til 4-stillingen i fenylringen, er Ac' også formyl, n-propanoyl, 2,2-dimetylpropanoyl eller 3-karboksypropanoyl, eller et syreaddisjonssalt derav,karakterisert vedat man omsetter en tilsvarende 4-[4-(eller 3)-aminofenyl]-2-R2-3-R3~5-R^-6-Rg-pyridinforbindelse med et acyleringsmiddel som gir Ac', og, om ønsket, omdannelse av en oppnådd fri base.til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R b, er hydrogen eller metyl, og Ac' er hydroksyacetyl, a-hydroksypropionyl, karbamyl eller formyl eller n-propanoyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R2, R^, R^og Rg hver er hydrogen og Ac' er formyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R2, R^, R^ og Rg hver er hydrogen og Ac' er a-hydroksypropanoyl.
NO811783A 1980-05-27 1981-05-26 Kardiotonisk virksomme aminofenylpyridin-derivater og fremgangsmaate til deres fremstilling NO811783L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/152,991 US4317827A (en) 1980-05-27 1980-05-27 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811783L true NO811783L (no) 1981-11-30

Family

ID=22545324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811783A NO811783L (no) 1980-05-27 1981-05-26 Kardiotonisk virksomme aminofenylpyridin-derivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4317827A (no)
JP (1) JPS5711965A (no)
AR (1) AR228155A1 (no)
AT (1) ATA238481A (no)
AU (1) AU7090181A (no)
BE (1) BE888963A (no)
CA (1) CA1161440A (no)
DE (1) DE3120954A1 (no)
DK (1) DK229881A (no)
ES (1) ES8203844A1 (no)
FI (1) FI811576L (no)
FR (2) FR2483233A1 (no)
GB (1) GB2076815B (no)
IL (1) IL62929A0 (no)
IT (1) IT1137232B (no)
LU (1) LU83396A1 (no)
NL (1) NL8102582A (no)
NO (1) NO811783L (no)
NZ (1) NZ197155A (no)
PT (1) PT73083B (no)
SE (1) SE8103325L (no)
ZA (1) ZA813474B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448780A (en) * 1982-09-03 1984-05-15 Sterling Drug Inc. N-(Lower-alkyl)-N'-[5-(pyridinyl)-2-pyridinyl]ureas and cardiotonic use thereof
US5580883A (en) * 1990-03-26 1996-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
US6458018B1 (en) 1999-04-23 2002-10-01 3M Innovative Properties Company Abrasive article suitable for abrading glass and glass ceramic workpieces
WO2007026920A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US10253027B2 (en) * 2013-07-08 2019-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US445493A (en) * 1891-01-27 William boyrer
US3907798A (en) * 1966-06-15 1975-09-23 Sterling Drug Inc Preparation of 4H-pyrido{8 1,2-a{9 pyrimidin-4-ones from cyclic alkylidene 2-pyridylaminomethylenemalonates
GB1183046A (en) * 1966-06-28 1970-03-04 Allen & Hanburys Ltd Novel Heterocyclic Compounds
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
BE791864A (fr) * 1971-12-24 1973-03-16 Dufour Claude Nouveaux composes a fonction amide derives de la pyridine et leur preparation
JPS52125176A (en) * 1976-04-09 1977-10-20 Sterling Drug Inc Production of substituted quinoline carboxylic acid and intermediate using same

Also Published As

Publication number Publication date
FR2483233A1 (fr) 1981-12-04
US4317827A (en) 1982-03-02
DK229881A (da) 1981-11-28
GB2076815A (en) 1981-12-09
AU7090181A (en) 1981-12-03
JPS5711965A (en) 1982-01-21
ES502493A0 (es) 1982-04-01
IT8121967A0 (it) 1981-05-26
ES8203844A1 (es) 1982-04-01
BE888963A (fr) 1981-11-26
PT73083A (en) 1981-06-01
FI811576L (fi) 1981-11-28
FR2489147A1 (fr) 1982-03-05
NL8102582A (nl) 1981-12-16
IL62929A0 (en) 1981-07-31
GB2076815B (en) 1984-05-23
PT73083B (en) 1982-07-05
AR228155A1 (es) 1983-01-31
ATA238481A (de) 1984-01-15
SE8103325L (sv) 1981-11-28
DE3120954A1 (de) 1982-02-04
CA1161440A (en) 1984-01-31
LU83396A1 (fr) 1982-01-20
FR2483233B1 (no) 1984-06-15
IT1137232B (it) 1986-09-03
ZA813474B (en) 1982-06-30
NZ197155A (en) 1983-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4137233A (en) 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamides
DK159146B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden
WO2016197589A1 (zh) 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
DD298925A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten naphthalinylalkyl-3h-1,2,3,5-oxathia-diazol-2-oxiden
DE69301494T2 (de) Indan-1,3-Dion und Indan-1,2,3-Trionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer therapeutische Verwendung
NO811783L (no) Kardiotonisk virksomme aminofenylpyridin-derivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
CN108440559B (zh) 二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
US4567186A (en) 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
NO834094L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer
NO852677L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1,6-naftyridin-2(ih)-oner for bruk som kardiotoniske midler.
US4563467A (en) Derivatives of N-iminopyridinium betaines having anti-hypertensive and salidiuretic activity and their preparation
US3939177A (en) 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US4504482A (en) [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
US3979391A (en) 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
JPS5989662A (ja) アルカノイルピリジノン類，それらの製造方法及びそれらからなる強心剤
DK150902B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n&#39;-(disubstitueret)-phenylurinstoffer
CN109369623A (zh) 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
US4377585A (en) Use of 4-[4(or 3)-aminophenyl]pyridines as cardiotonic agents
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
DK141749B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser.
US4376775A (en) N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
JPS59190971A (ja) ８−シアノ−６、７−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ、５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸