JPS5989662A - アルカノイルピリジノン類，それらの製造方法及びそれらからなる強心剤 - Google Patents
アルカノイルピリジノン類，それらの製造方法及びそれらからなる強心剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアルカノイルピリジンン類、それらの製造、強
心剤としてのそれらの用途に関する。
心剤としてのそれらの用途に関する。
５ｕｎｔｈａｎｋａｒ等（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ、 ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１゜１５１５〜１６（１９７３
））は、シアノアセトアミドと共役エノールエーテル、
例えばエトキシメチレンマロネート及び類似共役エノー
ルエーテル、との反応による、５−アセチル−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−６−♂リジンカー
ボニトリル、５−アセチル−１，２−：）ヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−６−ビリジンカルポキサミト９等
の様々な置換２−ビリジノンの生成を示している。これ
ら化合物の有用性は示されていない。
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１゜１５１５〜１６（１９７３
））は、シアノアセトアミドと共役エノールエーテル、
例えばエトキシメチレンマロネート及び類似共役エノー
ルエーテル、との反応による、５−アセチル−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−６−♂リジンカー
ボニトリル、５−アセチル−１，２−：）ヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−６−ビリジンカルポキサミト９等
の様々な置換２−ビリジノンの生成を示している。これ
ら化合物の有用性は示されていない。
Ｋａｔｏ等１．’Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ’ｌｉｃ
Ｃｈｅｍ、 １８ｔ ６０３〜６０６（１９８０）：］
はとりわけ、５−アセチル−６゜４−ジヒト°ロー６−
メチル−２（ＩＨ）−ビリジノンのＰａ黒との加熱によ
る脱水素での５−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−
ビリジノンの生成、この生成物とオキシ塩化リン（塩化
ホスホリル）との反応による６−クロロ−６−エチニル
−２−メチルビリシンと６−クロロ−３−（１−クロロ
ビニル）−２−メチルピリジンとの混合物の生成を示し
ている。
Ｃｈｅｍ、 １８ｔ ６０３〜６０６（１９８０）：］
はとりわけ、５−アセチル−６゜４−ジヒト°ロー６−
メチル−２（ＩＨ）−ビリジノンのＰａ黒との加熱によ
る脱水素での５−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−
ビリジノンの生成、この生成物とオキシ塩化リン（塩化
ホスホリル）との反応による６−クロロ−６−エチニル
−２−メチルビリシンと６−クロロ−３−（１−クロロ
ビニル）−２−メチルピリジンとの混合物の生成を示し
ている。
Ｋａｔｏ等（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、
ｌ ７．２４１１〜２４１６（１９６９））は、２つの
方法で５−アセチル−３゜４−＝）ヒドロ−６−メチル
−２（ＩＨ）−ビリジノンの製造を開示している。ａ）
クロロホルム中での４−オキノー２−はンテンー２−ア
ミンと無水アクリル酸との還流（収率７５％）；ｂ）ナ
トリウムエトキシドを含むエタノール中での４−オキソ
−２−はンテンー２−アミンとエチルアクリレートとの
加熱（収率９％）。
ｌ ７．２４１１〜２４１６（１９６９））は、２つの
方法で５−アセチル−３゜４−＝）ヒドロ−６−メチル
−２（ＩＨ）−ビリジノンの製造を開示している。ａ）
クロロホルム中での４−オキノー２−はンテンー２−ア
ミンと無水アクリル酸との還流（収率７５％）；ｂ）ナ
トリウムエトキシドを含むエタノール中での４−オキソ
−２−はンテンー２−アミンとエチルアクリレートとの
加熱（収率９％）。
アメリカ特許３６５４２９１号公報の実施例１３には、
ズンゼン中で６−シアツー６−メチル−２（Ｉ Ｈ）−
ピリジノ／とヨウ化メチルマグネシウムとの１に応によ
る３−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−ピノジノ／
の生成、対応６−アセチル−６−メチル−５−二トロー
２（ＩＨ）−ビリジノンを製造するための中間体として
のその使用（該後者ビリジノンも中間体として使用され
、対応５−アミノ化合物を製造するための中間体である
）を示している。
ズンゼン中で６−シアツー６−メチル−２（Ｉ Ｈ）−
ピリジノ／とヨウ化メチルマグネシウムとの１に応によ
る３−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−ピノジノ／
の生成、対応６−アセチル−６−メチル−５−二トロー
２（ＩＨ）−ビリジノンを製造するための中間体として
のその使用（該後者ビリジノンも中間体として使用され
、対応５−アミノ化合物を製造するための中間体である
）を示している。
Ｆｕｊｉｔａ（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、
２５．５０１〜５０６（１９７５）’）は様々な手段
による１−アルキル−２（１Ｈ）−ピリ）ノンのアシル
化の結果を報告している化学論文で、５−アセチル−１
−メチル−２（１Ｈ）−ビリジノンとその５−（ＲＣＯ
）同族体（ＲはＣ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，Ｃ４Ｈ０）を含め
、様々な５−アシル−１Ｓ、 Ｓ −：）アシル−１−
アルキル−２（ＩＨ）−ビリジノンの製造を示している
。これら化合物の薬学的特性は開示されていない。
２５．５０１〜５０６（１９７５）’）は様々な手段
による１−アルキル−２（１Ｈ）−ピリ）ノンのアシル
化の結果を報告している化学論文で、５−アセチル−１
−メチル−２（１Ｈ）−ビリジノンとその５−（ＲＣＯ
）同族体（ＲはＣ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，Ｃ４Ｈ０）を含め
、様々な５−アシル−１Ｓ、 Ｓ −：）アシル−１−
アルキル−２（ＩＨ）−ビリジノンの製造を示している
。これら化合物の薬学的特性は開示されていない。
Ｋｒａｓｎａｙａ等（Ｃ−Ａ−８７，６８０９９ｒ（１
９７７）］はとりわけ、中間体としてのエチル２−アセ
チル−５−アミノ−２，４−−！ンタジエノエートの誘
導体の使用を示している。
９７７）］はとりわけ、中間体としてのエチル２−アセ
チル−５−アミノ−２，４−−！ンタジエノエートの誘
導体の使用を示している。
本発明は次式Ｉの３−Ｑ−４−Ｒ２−５−（低級アルカ
ノイル）−６−（低級アルキル）−２（ＩＨ）−ビリジ
ノンに係る。
ノイル）−６−（低級アルキル）−２（ＩＨ）−ビリジ
ノンに係る。
（ＱはＨかシアノであり、ＲとＲ１とは各々低級アルキ
ルであり、Ｒ２はＨかメチルである）ＲとＲ１が各々メ
チルで、Ｒ２がＨである化合物は除外する。１９８１年
のＫａｔｏ等、５ｕｎｔｈａｎｋａｒの上記文献に示さ
れているからである。但し、かかる化合物の強心活性は
教示されていない。式Ｉの化合物は標準薬理学的評価法
で測定するところによれば強心剤として役立つ。好まし
い態様は、式ＩでＲ２がＨ，Ｒ１がメチルかエチル、Ｒ
がエチルかプロピルであるものである。
ルであり、Ｒ２はＨかメチルである）ＲとＲ１が各々メ
チルで、Ｒ２がＨである化合物は除外する。１９８１年
のＫａｔｏ等、５ｕｎｔｈａｎｋａｒの上記文献に示さ
れているからである。但し、かかる化合物の強心活性は
教示されていない。式Ｉの化合物は標準薬理学的評価法
で測定するところによれば強心剤として役立つ。好まし
い態様は、式ＩでＲ２がＨ，Ｒ１がメチルかエチル、Ｒ
がエチルかプロピルであるものである。
式■：
（ＲとＲ１は各々低級アルキルである）の２−（低級ア
ルカノイル）−１−（低級アルキル）エデンアミンを低
級アルキル２−プロピノエート又は２−プチノエートと
反応させると式ＩでＲ２がそれぞれＨ１メチルである化
合物を生成できる。好ましい態様は、メチル又はエチル
２−プロピノエートとエデンアミン誘導体（ＩＩ）（Ｒ
はメチル、エチル又はプロピル、Ｒ１はメチル又はエチ
ル）を使うものである。心臓収縮力を高めるための強心
組成物は薬学的に許容される担体にその活性成分として
の、強心有効量の次式■の５−Ｑ−ｓ−８２−５−（低
級アルカノイル）−（Ｓ−（低級アルキル）−２（ＩＨ
）−ビリジメンからなる。
ルカノイル）−１−（低級アルキル）エデンアミンを低
級アルキル２−プロピノエート又は２−プチノエートと
反応させると式ＩでＲ２がそれぞれＨ１メチルである化
合物を生成できる。好ましい態様は、メチル又はエチル
２−プロピノエートとエデンアミン誘導体（ＩＩ）（Ｒ
はメチル、エチル又はプロピル、Ｒ１はメチル又はエチ
ル）を使うものである。心臓収縮力を高めるための強心
組成物は薬学的に許容される担体にその活性成分として
の、強心有効量の次式■の５−Ｑ−ｓ−８２−５−（低
級アルカノイル）−（Ｓ−（低級アルキル）−２（ＩＨ
）−ビリジメンからなる。
（ＱはＨかシアノであり、ＲとＲ１は各々低級アルキ・
ルであり、Ｒ２はＨかメチルである）好まし〜・態様を
ま式■でＱがＨ，Ｒ２がＨ，Ｒ１がメチルかエチル、Ｒ
がメチル、エチル又はプロピルであるか、Ｑがシアン、
Ｒ２がＨ，Ｒ１とＲが各々エチルである化合物である。
ルであり、Ｒ２はＨかメチルである）好まし〜・態様を
ま式■でＱがＨ，Ｒ２がＨ，Ｒ１がメチルかエチル、Ｒ
がメチル、エチル又はプロピルであるか、Ｑがシアン、
Ｒ２がＨ，Ｒ１とＲが各々エチルである化合物である。
心臓収縮力増強を必要とする患者の心臓収縮力を増強す
るには、かかる患者に強心有効量の前記式■の該３−Ｑ
−４−Ｒ２−５−（低級アルカノイル）−６−（低級ア
ルキル）−２（ＩＨ）−ビリジノンを固体又は液体の投
薬体で経口又は非経口で投与すればよい・本発明の改良
方法の観点において、式■でＱがシアンである化合物（
公知と新規双方を含む）は、アルカリ金属低級アルコキ
シドの存在下、低級アルカノール中で、好ましくはナト
リウムメトキシドの存在下、メタノール中で、式■： ＩＩ （Ｒ，Ｒ１，Ｒ２は式■の場合と同様）の２．２−：）
−（低級アルカノイル）−Ｎ、Ｎ−９メチルエテンアミ
ンをシアノアセトアミＰと加熱することにより製造され
る。式■の化合物は実施例Ａ−１〜Ａ−６に例示される
如く、 式Ｖ： のジケトンをジメチルホルムアミド等の不活性中性溶媒
の存在下か不存在下でジメチルホルムアミド（又はジメ
チルアセトアミド）：）メチルアセタールと、好ましく
は蒸気浴中で加熱することＫより、反応させることＫよ
り製造される。
るには、かかる患者に強心有効量の前記式■の該３−Ｑ
−４−Ｒ２−５−（低級アルカノイル）−６−（低級ア
ルキル）−２（ＩＨ）−ビリジノンを固体又は液体の投
薬体で経口又は非経口で投与すればよい・本発明の改良
方法の観点において、式■でＱがシアンである化合物（
公知と新規双方を含む）は、アルカリ金属低級アルコキ
シドの存在下、低級アルカノール中で、好ましくはナト
リウムメトキシドの存在下、メタノール中で、式■： ＩＩ （Ｒ，Ｒ１，Ｒ２は式■の場合と同様）の２．２−：）
−（低級アルカノイル）−Ｎ、Ｎ−９メチルエテンアミ
ンをシアノアセトアミＰと加熱することにより製造され
る。式■の化合物は実施例Ａ−１〜Ａ−６に例示される
如く、 式Ｖ： のジケトンをジメチルホルムアミド等の不活性中性溶媒
の存在下か不存在下でジメチルホルムアミド（又はジメ
チルアセトアミド）：）メチルアセタールと、好ましく
は蒸気浴中で加熱することＫより、反応させることＫよ
り製造される。
式ｌでＱがシアンである対応４−Ｒ２−５−（低級アル
カノイル）−６−（低級アルキル）−１，２−、’ヒビ
ロー２−オキソニコチノニトリルか対応４−Ｒ２−５−
（低級アルカノイル）−＜Ｓ−（低級アルキル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソニコチノアミト責式ＩでＱが
カルバミル）を加水分解すると対応４−Ｒ２−５−（低
級アルカノイル）−６−（低級アルキル）−１，２−：
）ヒドロ−２−オキソニコチン酸を生成でき、該置換ニ
コチン酸を脱カルボキシル化すると式Ｉの４−Ｒ２−５
−（低級アルカノイル）−６−Ｃ低級アルキル）−２（
ＩＨ）−ビリジノンを生成できる。
カノイル）−６−（低級アルキル）−１，２−、’ヒビ
ロー２−オキソニコチノニトリルか対応４−Ｒ２−５−
（低級アルカノイル）−＜Ｓ−（低級アルキル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソニコチノアミト責式ＩでＱが
カルバミル）を加水分解すると対応４−Ｒ２−５−（低
級アルカノイル）−６−（低級アルキル）−１，２−：
）ヒドロ−２−オキソニコチン酸を生成でき、該置換ニ
コチン酸を脱カルボキシル化すると式Ｉの４−Ｒ２−５
−（低級アルカノイル）−６−Ｃ低級アルキル）−２（
ＩＨ）−ビリジノンを生成できる。
本方法の好適態様は、Ｒ２がＨ１低級アルカノイルがア
セチル、ｎ−プロパニル又はブタノイル、低級アルキル
がメチルかエチルである該置換ニコチノニトリルを使う
ものである。
セチル、ｎ−プロパニル又はブタノイル、低級アルキル
がメチルかエチルである該置換ニコチノニトリルを使う
ものである。
式Ｉの好ましい化合物は６−ニチルー１，２−：）ヒト
９０−２−オキソ−５−（ｎ−プロノぞノイル）−ニコ
チノニトリルで、これは、標準薬理学的評価法で決定さ
れている通り、強心剤として特に役立つ。
９０−２−オキソ−５−（ｎ−プロノぞノイル）−ニコ
チノニトリルで、これは、標準薬理学的評価法で決定さ
れている通り、強心剤として特に役立つ。
本発明はメチル４−アセチル−５−アミノ−２，４−へ
キサジェノエートとその酸付加塩にも関し、これらは中
間体として、又、標準薬理学的評価法で決定されている
通り、強心剤として役立つ。その酸付加塩は、既知の無
機又は有機の酸を使い常とう手段で製造される。強心用
に好ましい塩は薬学的に許容される酸付加塩、例えば塩
酸、メタンスルホン酸、乳酸、硫酸、リン酸の塩である
。
キサジェノエートとその酸付加塩にも関し、これらは中
間体として、又、標準薬理学的評価法で決定されている
通り、強心剤として役立つ。その酸付加塩は、既知の無
機又は有機の酸を使い常とう手段で製造される。強心用
に好ましい塩は薬学的に許容される酸付加塩、例えば塩
酸、メタンスルホン酸、乳酸、硫酸、リン酸の塩である
。
本明細書で例えば式ＩでＲ１Ｒの定義として使用されて
いる用語“低級アルキル”は、直鎖か分枝鎖のＣ８〜４
アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イノプロピル、ｎ−ブチル、８−ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチルで例示される。
いる用語“低級アルキル”は、直鎖か分枝鎖のＣ８〜４
アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イノプロピル、ｎ−ブチル、８−ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチルで例示される。
本明細書で用語１低級アルカノイル”は（低級アルキル
）−カルボニル即ちＲ−６−〇であり、式Ｉ。
）−カルボニル即ちＲ−６−〇であり、式Ｉ。
■、■の各々で使用されている。
本発明の式ｔ、ｎその他の化合物の分子構造は、ＩＲ，
ＮＭＲ，質量スイクトル、元素分析での計算値と測定値
との対応で与えられた証拠に基いて提示した。
ＮＭＲ，質量スイクトル、元素分析での計算値と測定値
との対応で与えられた証拠に基いて提示した。
本発明の実施方法を、当業者が容易に実施できる様に以
下に一般的に記載する。
下に一般的に記載する。
５−（低級アルカノイル）−６−（低級アルキル）−２
（ＩＨ）−ビリジノン又は５−（低級アルカノイル）−
６−（低級アルキル）−４−メチル−２（ＩＨ）−ビリ
ジノンの製造は、約１００〜１５０℃で式■の２−（低
級アルカノイル）−１−（低級アルキル）エタンアミン
を低級アルキル（メチルかエチルが好ましい）２−プロ
ピノエート又は２−プチノエートとそれぞれ加熱する（
適当な溶媒は使用してもしなくてもよい）ことにより実
施する。
（ＩＨ）−ビリジノン又は５−（低級アルカノイル）−
６−（低級アルキル）−４−メチル−２（ＩＨ）−ビリ
ジノンの製造は、約１００〜１５０℃で式■の２−（低
級アルカノイル）−１−（低級アルキル）エタンアミン
を低級アルキル（メチルかエチルが好ましい）２−プロ
ピノエート又は２−プチノエートとそれぞれ加熱する（
適当な溶媒は使用してもしなくてもよい）ことにより実
施する。
式■で示される中間体２−（低級アルカノイル）−１−
（低級アルキル）−エタンアミンは一般に知られている
化合物であり、追って例示する如く、常法で製造される
。
（低級アルキル）−エタンアミンは一般に知られている
化合物であり、追って例示する如く、常法で製造される
。
式■でＱがシアノである４−Ｒ２−５−（低級アルカノ
イル）−６−Ｃ低級アルキル） −１，２−ジヒドロ−
２−オキソニコチノニトリル又は対応４−Ｒ２−５−（
低級アルカノイル）−６−（低級アルキル） −１，２
−ジヒト９０−２−オキソニコチンアミド９を常法で加
水分解すると対応置換ニコチン酸が生成する。これは水
性酸性条件下で鉱酸（好ましくは硫酸）水溶液と共に好
ましくは約７０〜１３０℃で加熱することＫより実施す
る。別法としてこの加水分解は水性アルカリ性条件下で
、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液を使い、約９
５〜１００℃で実施できる。
イル）−６−Ｃ低級アルキル） −１，２−ジヒドロ−
２−オキソニコチノニトリル又は対応４−Ｒ２−５−（
低級アルカノイル）−６−（低級アルキル） −１，２
−ジヒト９０−２−オキソニコチンアミド９を常法で加
水分解すると対応置換ニコチン酸が生成する。これは水
性酸性条件下で鉱酸（好ましくは硫酸）水溶液と共に好
ましくは約７０〜１３０℃で加熱することＫより実施す
る。別法としてこの加水分解は水性アルカリ性条件下で
、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液を使い、約９
５〜１００℃で実施できる。
４−Ｒ２−５−（低級アルカノイル） −６−（低級ア
ルキル＞−１，２−：）ヒト９０−２−オキソニコチン
酸の脱カルボキシル化による式Ｉで示される対応４−Ｒ
２−５−（低級アルカノイル）−６−（低級アルキル）
−２（ＩＨ）−ビリジノンは、適当な不活性溶媒の不存
在下又は存在下で約２４０〜２８０℃、好ましくは約２
４５〜２５０ Ｃ１で加熱することに実施例 式ｉでＱがシアノである４−Ｒ２−５−（低級アルカノ
イル）−６−（低級アルキル）−１，２−、’ヒト頴−
２−オキソニコチノニトリル又は４−Ｒ２−５−（低級
アルカノイル）−６−（低級アルキル）−１゜２−ジヒ
ドロ−２−オキソニコチンアミドは、まず前記式Ｖのジ
ケトン（前記５ｕｎｔｈａｎｋａｒの文献では２．４−
ペンタンジオンのみを用いて実施されている）を過剰量
のトリエチルオルトホルメート（又はオルトアセテート
）及び無水酢酸と反応させて式■： １ のジケトンのエトキシメチレン誘導体を形成し、得られ
た式■の化合物を前述の式■の化合物との反応における
が如くシアノアセトアミドと反応させ（但し、シアノア
セトアミドとの反応前に式■の化合物を単離しなければ
ならない）ることにより一般的に知られている方法（前
掲の５ｕｎｔｈａｎｋａｒ等の方法）で製造できる。
ルキル＞−１，２−：）ヒト９０−２−オキソニコチン
酸の脱カルボキシル化による式Ｉで示される対応４−Ｒ
２−５−（低級アルカノイル）−６−（低級アルキル）
−２（ＩＨ）−ビリジノンは、適当な不活性溶媒の不存
在下又は存在下で約２４０〜２８０℃、好ましくは約２
４５〜２５０ Ｃ１で加熱することに実施例 式ｉでＱがシアノである４−Ｒ２−５−（低級アルカノ
イル）−６−（低級アルキル）−１，２−、’ヒト頴−
２−オキソニコチノニトリル又は４−Ｒ２−５−（低級
アルカノイル）−６−（低級アルキル）−１゜２−ジヒ
ドロ−２−オキソニコチンアミドは、まず前記式Ｖのジ
ケトン（前記５ｕｎｔｈａｎｋａｒの文献では２．４−
ペンタンジオンのみを用いて実施されている）を過剰量
のトリエチルオルトホルメート（又はオルトアセテート
）及び無水酢酸と反応させて式■： １ のジケトンのエトキシメチレン誘導体を形成し、得られ
た式■の化合物を前述の式■の化合物との反応における
が如くシアノアセトアミドと反応させ（但し、シアノア
セトアミドとの反応前に式■の化合物を単離しなければ
ならない）ることにより一般的に知られている方法（前
掲の５ｕｎｔｈａｎｋａｒ等の方法）で製造できる。
式■で示される中間体を使う本発明の改良法により該中
間体を単離することなくその反応環境で反応させること
が可能であり、従って、Ｑがシアノである化合物を製造
するだめの好ましい別法である。
間体を単離することなくその反応環境で反応させること
が可能であり、従って、Ｑがシアノである化合物を製造
するだめの好ましい別法である。
以下の実施例は本発明の例示であり、限定ではない。
Ａ、５−（低級アルカノイル）−６−Ｃ低級アルキル＞
−１，２−：）ヒト９０−２−オキソニコチノニトリ
ルリ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソニコチノニトリル ６０ｔのジメチルホルムアミド９ジメチルアセタールと
５Ｏｆの２．４−−’！ンタンジオンを含む溶液を蒸気
浴で２．５時間加熱し、冷却した。３−ジメチルアミノ
メチレン−２，４−ペンタンジオン（式■、 ＦｔとＲ
１は各々メチル、Ｒ２はＨ）を含む生成溶液に３００−
のメタノール、２７ｔのナトリウムメトキシド、４７ｆ
のシアノアセトアミドを加えた。蒸気浴で４時間加熱し
、熱時、７００−の水に注入し、酢酸で酸性にし、水浴
で冷却した。分離固体を集め、乾燥し、４００１１ｇの
メタノールと共に加熱した。不溶物を熱メタノール混液
からＰ去し、ｐ液を冷却した。分離生成物を集め、９０
℃で乾燥して２４．６ ｔの５−アセチル−１，２−：
）ヒドロ−６−メチル−２−オキソニコチノニトリル、
ｍ９２２７〜２３０℃（前掲の５ｕｎｔｈａｎｋａｒ等
の文献ではｍｐ２３１℃）、を生成した。
−１，２−：）ヒト９０−２−オキソニコチノニトリ
ルリ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソニコチノニトリル ６０ｔのジメチルホルムアミド９ジメチルアセタールと
５Ｏｆの２．４−−’！ンタンジオンを含む溶液を蒸気
浴で２．５時間加熱し、冷却した。３−ジメチルアミノ
メチレン−２，４−ペンタンジオン（式■、 ＦｔとＲ
１は各々メチル、Ｒ２はＨ）を含む生成溶液に３００−
のメタノール、２７ｔのナトリウムメトキシド、４７ｆ
のシアノアセトアミドを加えた。蒸気浴で４時間加熱し
、熱時、７００−の水に注入し、酢酸で酸性にし、水浴
で冷却した。分離固体を集め、乾燥し、４００１１ｇの
メタノールと共に加熱した。不溶物を熱メタノール混液
からＰ去し、ｐ液を冷却した。分離生成物を集め、９０
℃で乾燥して２４．６ ｔの５−アセチル−１，２−：
）ヒドロ−６−メチル−２−オキソニコチノニトリル、
ｍ９２２７〜２３０℃（前掲の５ｕｎｔｈａｎｋａｒ等
の文献ではｍｐ２３１℃）、を生成した。
（」６ローエチルー１．２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−（ｎ−プロパニル）−ニコチノニトリル２００−のジ
メチルホルムアミドと１２８ｆの６．５−ヘプタンジオ
ンを含む攪拌混合物に１３ｊｌｄのジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタールを１５分かけて加え、室温で一夜
放置した。ついで蒸気浴で１時間加熱し、回転エバポレ
ータで濃縮して深黄色油状物として１８６．４ｆの恒量
の４−ジメチルアミノメチレン−３，５−ヘプタンジオ
ン（式■。
−（ｎ−プロパニル）−ニコチノニトリル２００−のジ
メチルホルムアミドと１２８ｆの６．５−ヘプタンジオ
ンを含む攪拌混合物に１３ｊｌｄのジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタールを１５分かけて加え、室温で一夜
放置した。ついで蒸気浴で１時間加熱し、回転エバポレ
ータで濃縮して深黄色油状物として１８６．４ｆの恒量
の４−ジメチルアミノメチレン−３，５−ヘプタンジオ
ン（式■。
ＲとＲ１は各々エチル、Ｒ２はＨ）を得た。１８６．４
２の４−ジメチルアミノメチレン−３，５−へブタンジ
オン、９２ｆのシアノアセトアミド、 １２００ａｄ
のメタノールを含む攪拌混合物に１０分かけて５７ｆの
ナトリウムメトキシドを加えたら緩和な発熱反応が生じ
た。生成混合物を２．５時間還流し、冷却し、回転エバ
ポレータを使いメタノールを蒸発させた。黄色残渣に１
ｔの水と８０−の氷酢酸を加えた。分離白色固体を集め
、水で洗い、９０〜９５’Ｃの真空オープン内で乾燥し
て１６１ｔの６−ニチルー１．２−：）ヒドロ−２−オ
キソ−５−（ｎ−プロパノイル）ニコチノニトリル、ｍ
ｐ２４３〜２４５℃、を生成した。このサンプルを実施
例Ｂ−２に記載の加水分解工程で使い対応ニコチン酸誘
導体を生成した。１２Ｆサンプルの該二コチノニトリル
をエタノールから再結晶させて定量的収量の題記化合物
を微細な白色針晶、ｍ９２４５〜２４６℃、として得た
。
２の４−ジメチルアミノメチレン−３，５−へブタンジ
オン、９２ｆのシアノアセトアミド、 １２００ａｄ
のメタノールを含む攪拌混合物に１０分かけて５７ｆの
ナトリウムメトキシドを加えたら緩和な発熱反応が生じ
た。生成混合物を２．５時間還流し、冷却し、回転エバ
ポレータを使いメタノールを蒸発させた。黄色残渣に１
ｔの水と８０−の氷酢酸を加えた。分離白色固体を集め
、水で洗い、９０〜９５’Ｃの真空オープン内で乾燥し
て１６１ｔの６−ニチルー１．２−：）ヒドロ−２−オ
キソ−５−（ｎ−プロパノイル）ニコチノニトリル、ｍ
ｐ２４３〜２４５℃、を生成した。このサンプルを実施
例Ｂ−２に記載の加水分解工程で使い対応ニコチン酸誘
導体を生成した。１２Ｆサンプルの該二コチノニトリル
をエタノールから再結晶させて定量的収量の題記化合物
を微細な白色針晶、ｍ９２４５〜２４６℃、として得た
。
Ｎ二↓５−（ｎ−ブタノイル） −１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−６−ｎ−プロビルニコチノニトリルｍｐ２
０５〜２０７℃ 実施例Ａ−２記載の方法でまず２５２の４，６−ノナン
ジオン、２５ゴのジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タール、２５ｒｒｔのジメチルホルムアミドを使い油状
物として４１２の５−（ジメチルアミノメチレン−４，
６−ノナンジオンジオンを生成し、ついで該ジオンな１
４．３ Ｖのシアノアセトアミド、３００−のメタノー
ル、９５２のナトリウムメトキシドを含む混合物と共に
還流し、反応混合物を蒸発乾燥し、残渣な２００−の水
に的かし、酢酸で酸性にし、生成物を採取、乾燥し、６
０．４２の生成物をインプロピルアルコールから再結晶
した。
２−オキソ−６−ｎ−プロビルニコチノニトリルｍｐ２
０５〜２０７℃ 実施例Ａ−２記載の方法でまず２５２の４，６−ノナン
ジオン、２５ゴのジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タール、２５ｒｒｔのジメチルホルムアミドを使い油状
物として４１２の５−（ジメチルアミノメチレン−４，
６−ノナンジオンジオンを生成し、ついで該ジオンな１
４．３ Ｖのシアノアセトアミド、３００−のメタノー
ル、９５２のナトリウムメトキシドを含む混合物と共に
還流し、反応混合物を蒸発乾燥し、残渣な２００−の水
に的かし、酢酸で酸性にし、生成物を採取、乾燥し、６
０．４２の生成物をインプロピルアルコールから再結晶
した。
醗１１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（ｎ−プロパノイル）ニコチノニトリルト５−アセチル
−６−ニチルー１．２−：）ヒドロ−２−オキソニコチ
ノニトリル ３４２の２．４−ヘキサンジオン、５０ゴのジメチルホ
ルムアミド、４Ｑｍｌのジメチルホルムアミｒ：）メチ
ルアセタールを合む混合物を室温で一夜放置し、ついで
蒸気浴温度の回転エバポレータでで濃縮して液体として
６−シメチルアミノメチレンー２．４−ヘキサンジオン
として生成した。該６−シメチルアミノメチレンー２．
４−ヘキサンジオン、３０（ｂｙのメタノール、２’５
．２９のシアノアセトアミド、１６．２ｆのナトリウム
メトキシドを含む混合物を３時間攪拌還流し、ついで真
空濃縮してメタノールを除いた。残ｍを３ ’ＯＯｍｅ
の温水に溶かし、濾過した。貯液を酢酸で酸性にし、生
成沈澱物を果め、水で洗い、９０〜９５℃で真空乾燥し
、ジメチルホルムアミｌ”（７５ｍｌりから再結晶して
７．８ ｆの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（ｎ−プロ／モノイル）ニコチノニトリル、ｍ
９２６５〜２６８℃（分解）を生成した。酸性母液を濃
縮乾燥し、熱メタノールで消化し、冷却した。分離固体
ケ乾燥し、２０．２９をジメチルホルムアミドから再結
晶して９８２の微結晶物、ｍ９２５９〜２６３℃（分解
）、を生成した。この化合物のＮＭＲスイクトルデータ
はそれが大部労咳１．２−ジヒト９０−６−メチルー２
−オキンー５−（ｎ−プロノぐノイル）ニコチノニトリ
ルであることを示した。生成母液を合わせ、回転皿、２
ボレータで濃縮し、生成残渣をエタノールから再結晶し
て２０．４１の固体、ｍｐ２２０〜２２６℃、を生成し
た。この固体のＮＭＲスイクトルデータはそれが該１．
２−ジヒドロー６−メチル−２−オキソ−５−（ｎ−プ
ロ／ぞノイル）ニコチノニトリルと５−アセチル−６−
エチル−１，２−ジヒト９０−２−オキソニコチノニト
リルとの５：４混合物であることが示された。
（ｎ−プロパノイル）ニコチノニトリルト５−アセチル
−６−ニチルー１．２−：）ヒドロ−２−オキソニコチ
ノニトリル ３４２の２．４−ヘキサンジオン、５０ゴのジメチルホ
ルムアミド、４Ｑｍｌのジメチルホルムアミｒ：）メチ
ルアセタールを合む混合物を室温で一夜放置し、ついで
蒸気浴温度の回転エバポレータでで濃縮して液体として
６−シメチルアミノメチレンー２．４−ヘキサンジオン
として生成した。該６−シメチルアミノメチレンー２．
４−ヘキサンジオン、３０（ｂｙのメタノール、２’５
．２９のシアノアセトアミド、１６．２ｆのナトリウム
メトキシドを含む混合物を３時間攪拌還流し、ついで真
空濃縮してメタノールを除いた。残ｍを３ ’ＯＯｍｅ
の温水に溶かし、濾過した。貯液を酢酸で酸性にし、生
成沈澱物を果め、水で洗い、９０〜９５℃で真空乾燥し
、ジメチルホルムアミｌ”（７５ｍｌりから再結晶して
７．８ ｆの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（ｎ−プロ／モノイル）ニコチノニトリル、ｍ
９２６５〜２６８℃（分解）を生成した。酸性母液を濃
縮乾燥し、熱メタノールで消化し、冷却した。分離固体
ケ乾燥し、２０．２９をジメチルホルムアミドから再結
晶して９８２の微結晶物、ｍ９２５９〜２６３℃（分解
）、を生成した。この化合物のＮＭＲスイクトルデータ
はそれが大部労咳１．２−ジヒト９０−６−メチルー２
−オキンー５−（ｎ−プロノぐノイル）ニコチノニトリ
ルであることを示した。生成母液を合わせ、回転皿、２
ボレータで濃縮し、生成残渣をエタノールから再結晶し
て２０．４１の固体、ｍｐ２２０〜２２６℃、を生成し
た。この固体のＮＭＲスイクトルデータはそれが該１．
２−ジヒドロー６−メチル−２−オキソ−５−（ｎ−プ
ロ／ぞノイル）ニコチノニトリルと５−アセチル−６−
エチル−１，２−ジヒト９０−２−オキソニコチノニト
リルとの５：４混合物であることが示された。
Ａ −５，’５−アセチルー１．２− ：）ヒドロ−６
−メチル−２−オキソニコチノニトリルと５−アセチル
−１，２−：）ヒドロ−６−メチル−２−オキソニコチ
ンアミド − ２００Ｆの２，４−ペンタンジオンと６００−のジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールな含むｍ、金物を蒸
気浴で５時間還流加熱し、ついで室温で一夜放置した。
−メチル−２−オキソニコチノニトリルと５−アセチル
−１，２−：）ヒドロ−６−メチル−２−オキソニコチ
ンアミド − ２００Ｆの２，４−ペンタンジオンと６００−のジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールな含むｍ、金物を蒸
気浴で５時間還流加熱し、ついで室温で一夜放置した。
回転エバポレータを使い過剰溶媒を留去して油状物とし
て恒１ｔ（３０７ｒ）の６−：）メチルアミノメチレン
−２，４−ペンタンジオンを得、これを７００ゴのメタ
ノール、１６８ｆのシアノアセトアミド９ついで１０８
ｆのナトリウムメトキシド９と攪拌、冷却しながら合わ
せた。反応混合物を７時間還流加熱し、冷却し、１５０
ｍｔの氷酢酸で処理した。分離固体な東め、Ｐ液を蒸発
乾燥した。残渣を７００−の水で処理し、不溶物な集め
水で洗い、乾燥した。２つの固体をあわせ、１ｔのメタ
ノールと共に還流した。子爵のベージュ色固体を集め、
熱メタノールで洗い、９０〜９５℃で真空乾燥して５５
．８Ｆの５−アセチル−１，２−ジヒト９０−６−メチ
ルー２−オキソニコチンアミ１、ｍｐ７３２０℃、を生
成した。両Ｐ液を約８００４に迄濃縮し、冷却した。分
離固体を集め、９０〜９５℃で真空乾燥して１００２の
５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソニコチノニトラル、ｍｐ２２６〜２２９℃、を生成
した。母液を更に濃縮して別に４４．２ｆの５−アセチ
ル−１，２−ジヒト０ロー６−メチルー２−オキソニコ
チノニトリル、ｍｐ ２２１〜２２５℃、を生成した。
て恒１ｔ（３０７ｒ）の６−：）メチルアミノメチレン
−２，４−ペンタンジオンを得、これを７００ゴのメタ
ノール、１６８ｆのシアノアセトアミド９ついで１０８
ｆのナトリウムメトキシド９と攪拌、冷却しながら合わ
せた。反応混合物を７時間還流加熱し、冷却し、１５０
ｍｔの氷酢酸で処理した。分離固体な東め、Ｐ液を蒸発
乾燥した。残渣を７００−の水で処理し、不溶物な集め
水で洗い、乾燥した。２つの固体をあわせ、１ｔのメタ
ノールと共に還流した。子爵のベージュ色固体を集め、
熱メタノールで洗い、９０〜９５℃で真空乾燥して５５
．８Ｆの５−アセチル−１，２−ジヒト９０−６−メチ
ルー２−オキソニコチンアミ１、ｍｐ７３２０℃、を生
成した。両Ｐ液を約８００４に迄濃縮し、冷却した。分
離固体を集め、９０〜９５℃で真空乾燥して１００２の
５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソニコチノニトラル、ｍｐ２２６〜２２９℃、を生成
した。母液を更に濃縮して別に４４．２ｆの５−アセチ
ル−１，２−ジヒト０ロー６−メチルー２−オキソニコ
チノニトリル、ｍｐ ２２１〜２２５℃、を生成した。
Ａ−６，５−アセチル−１，２−ジヒドロ−４，６−シ
メチルー２−オキソニコチノニトリル 実施例Ａ−１記載の方法でジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールの代りに等モル酸のジメチルアセトアミ）
″′ジメチルアセタールを使い得た。
メチルー２−オキソニコチノニトリル 実施例Ａ−１記載の方法でジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールの代りに等モル酸のジメチルアセトアミ）
″′ジメチルアセタールを使い得た。
８．５−（低級アルカノイル）−６−（低級アルギル）
−１，２−ｖヒドロ−２−オキソニコチン酸Ｂ−１，５
−アセチルづ、２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
ニコチン酸 ３４２の５−アセチル−１，２−：）ヒト９０−６−メ
チル−２−オキソニコチンアミ）’、５０−の廣硫酸、
１００ｍ／の水を含む混合物を蒸気浴で６時間攪拌加熱
した。熱時Ｋ ｔＰ １危し、炉液に５０−の水を加え
た。室温で一夜放置したら生成物は晶出した。分離生成
物を集め、水で洗い、１０〜９５℃の真空オーブン内で
乾燥して１６．８ｆの５−アセチル−１，２−：）ヒビ
０−６−メチル−２−オキソニコチン酸、ｍｐ ２５８
〜２４１’Ｃ，を生成した。この酸をメタノールから再
結晶して、乾燥して１４．７２の５−アセチル−１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソニコチン酸、ｍｐ
２４１〜２４３Ｃ，を生成した。
−１，２−ｖヒドロ−２−オキソニコチン酸Ｂ−１，５
−アセチルづ、２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
ニコチン酸 ３４２の５−アセチル−１，２−：）ヒト９０−６−メ
チル−２−オキソニコチンアミ）’、５０−の廣硫酸、
１００ｍ／の水を含む混合物を蒸気浴で６時間攪拌加熱
した。熱時Ｋ ｔＰ １危し、炉液に５０−の水を加え
た。室温で一夜放置したら生成物は晶出した。分離生成
物を集め、水で洗い、１０〜９５℃の真空オーブン内で
乾燥して１６．８ｆの５−アセチル−１，２−：）ヒビ
０−６−メチル−２−オキソニコチン酸、ｍｐ ２５８
〜２４１’Ｃ，を生成した。この酸をメタノールから再
結晶して、乾燥して１４．７２の５−アセチル−１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソニコチン酸、ｍｐ
２４１〜２４３Ｃ，を生成した。
肌ニネ ６−ニチルー１．２− ：）ヒビロー２−オキ
ソ−５−（ｎ−プロパノイル）ニコチン酸４０．１’の
６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキソ−５−（ｎ
−プロツノイル）ニコチンニトリル、５Ｑｍｌの水、７
５ｍｌ（１）ｍｍ酸、２００＋ｄの酢酸を含む混合物を
蒸気浴で８時間加熱し、冷却し、回転エバポレータでｒ
ａ Ｍして酢酸と水を除いた。残留混合物を３００ｍＺ
の水で希釈し、水浴中で１時間冷却した。分離白色固体
を集め、水で洗い、８０℃の真空オープン内で乾燥し、
イソプロピルアルコール−エーテルから再結晶し、９０
℃の真空オープン内で乾燥して６４．６９の６−エチル
−１，２−ジヒドロー２−オキソ−５〜（ｎ−プロパノ
イル）ニコチン酸、ｍｐ１８０〜１８２℃、を生成した
。
ソ−５−（ｎ−プロパノイル）ニコチン酸４０．１’の
６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキソ−５−（ｎ
−プロツノイル）ニコチンニトリル、５Ｑｍｌの水、７
５ｍｌ（１）ｍｍ酸、２００＋ｄの酢酸を含む混合物を
蒸気浴で８時間加熱し、冷却し、回転エバポレータでｒ
ａ Ｍして酢酸と水を除いた。残留混合物を３００ｍＺ
の水で希釈し、水浴中で１時間冷却した。分離白色固体
を集め、水で洗い、８０℃の真空オープン内で乾燥し、
イソプロピルアルコール−エーテルから再結晶し、９０
℃の真空オープン内で乾燥して６４．６９の６−エチル
−１，２−ジヒドロー２−オキソ−５〜（ｎ−プロパノ
イル）ニコチン酸、ｍｐ１８０〜１８２℃、を生成した
。
肝」 ５−（ｎ−ブタノイル） −１，２−ジヒト９０
−２−オキンー６−ｎ−プロピルニコチン酸、ｍｐ１８
３−１８５℃、１９．４ｆ 実施例Ｂ−２記載の方法で２２２の５７（ｎ−ブタノイ
ル）−１，２−：）ヒト９０−２−オキソ−６−ｎ−プ
ロビルニコチノニトリル、１００−の酢酸、２５−の濃
硫酸、１０ｔＬｔの水を使い、加熱時間を蒸気浴で７５
時間とし、生成物をインプロビルアルコールー〇−ヘキ
サンから再結晶して製造した。
−２−オキンー６−ｎ−プロピルニコチン酸、ｍｐ１８
３−１８５℃、１９．４ｆ 実施例Ｂ−２記載の方法で２２２の５７（ｎ−ブタノイ
ル）−１，２−：）ヒト９０−２−オキソ−６−ｎ−プ
ロビルニコチノニトリル、１００−の酢酸、２５−の濃
硫酸、１０ｔＬｔの水を使い、加熱時間を蒸気浴で７５
時間とし、生成物をインプロビルアルコールー〇−ヘキ
サンから再結晶して製造した。
Ｂ−４，５−アセチルづ、２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソニコチン酸 ５２゜８ｆの５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソニコチノニトリル、１５０−の水、７
５ｍ１の′＃に硫酸を含む混合物を蒸気浴で１５時間加
熱したが反応は生じなかった。反応混合物をついで１６
０〜１４０ ’Ｃの油浴中で６時間加熱して、反応で形
成された水を風冷コンデンサを使い蒸発させた。反応混
合物を室温で一夜放置したら白色結晶固体が分離した。
２−オキソニコチン酸 ５２゜８ｆの５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソニコチノニトリル、１５０−の水、７
５ｍ１の′＃に硫酸を含む混合物を蒸気浴で１５時間加
熱したが反応は生じなかった。反応混合物をついで１６
０〜１４０ ’Ｃの油浴中で６時間加熱して、反応で形
成された水を風冷コンデンサを使い蒸発させた。反応混
合物を室温で一夜放置したら白色結晶固体が分離した。
固体を集め、水洗し、９０〜９５℃の真空オーブン内で
乾燥して４９ｙの５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソニコチン酸、ｍｐ ２３９〜２４
１’Ｃ，を生成した。
乾燥して４９ｙの５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソニコチン酸、ｍｐ ２３９〜２４
１’Ｃ，を生成した。
ｐＨが約４になるまでＰ液にアンモニア水溶液を加え、
分離固体を集め、水洗し、９０〜９５ ’Ｃで真空乾燥
して更に５．８２の５−アセチル−１，２−ジヒドロ−
゛６−メチル−２−オキソニコチン酸、ｍｐ２３８〜２
４１℃、を得た。
分離固体を集め、水洗し、９０〜９５ ’Ｃで真空乾燥
して更に５．８２の５−アセチル−１，２−ジヒドロ−
゛６−メチル−２−オキソニコチン酸、ｍｐ２３８〜２
４１℃、を得た。
鼾」、 ５−アセテルー１．２−ジヒドロ−４，６−シ
メチルー２−オキソニコチン酸 実施例Ｂ−４記載の方法で５−アセチル−１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソニコチンニトリルの代り
に等モル憧の５−アセチル−１，２−ジヒドロ−４，６
−：）メチル−２−オキンニコチノニトリルを使って得
た。
メチルー２−オキソニコチン酸 実施例Ｂ−４記載の方法で５−アセチル−１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソニコチンニトリルの代り
に等モル憧の５−アセチル−１，２−ジヒドロ−４，６
−：）メチル−２−オキンニコチノニトリルを使って得
た。
０．５−（低級アルカノイル）−６−（低級アルキル）
−２（ＩＨ）−ビリジノン（対応ニコチン酸の脱カルボ
キシル化による） 叶」 ５−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジ
ノン １０９部の５−アセチル−１，２−：）ヒドロ−６−メ
チル−２−オキソニコチン酸をジフェニルとジフェニル
エーテルとの沸騰混合物浴中で、４０分間手際よく加熱
し、放冷して室温とした。熱イソプロピルアルコールに
溶かし、脱色炭で処、理し、ｐ過し、炉液を室温で数時
間放置した。分離生成物を集め、９０〜９５℃で乾燥し
て４．６２の５−アセチル−６−メチル−２−（ＩＨ）
−ビリジノン、ｍｐ１９３〜１９５℃、を生成した。
−２（ＩＨ）−ビリジノン（対応ニコチン酸の脱カルボ
キシル化による） 叶」 ５−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジ
ノン １０９部の５−アセチル−１，２−：）ヒドロ−６−メ
チル−２−オキソニコチン酸をジフェニルとジフェニル
エーテルとの沸騰混合物浴中で、４０分間手際よく加熱
し、放冷して室温とした。熱イソプロピルアルコールに
溶かし、脱色炭で処、理し、ｐ過し、炉液を室温で数時
間放置した。分離生成物を集め、９０〜９５℃で乾燥し
て４．６２の５−アセチル−６−メチル−２−（ＩＨ）
−ビリジノン、ｍｐ１９３〜１９５℃、を生成した。
ｑユｚ ６−ニチルー５−（ｎ−プロパノイル）−２（
ＩＨ）−ビリジノン １５ｆ部の６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキ：
／−５−（ｎ−プロノぞノイル）−ニコチン酸を２６５
〜２４０℃の油浴中で５時間加熱し、冷却し、熱エタノ
ールに溶かし、脱色炭で処理し、Ｐ遇した。
ＩＨ）−ビリジノン １５ｆ部の６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキ：
／−５−（ｎ−プロノぞノイル）−ニコチン酸を２６５
〜２４０℃の油浴中で５時間加熱し、冷却し、熱エタノ
ールに溶かし、脱色炭で処理し、Ｐ遇した。
Ｐ液を蒸発乾燥し、残渣をインプロピルアルコールから
再結晶して８．２２の６−ニチルー５−（ｎ−プロノぐ
ノイル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ １３ Ｂへ
一１４０℃、を生成した。
再結晶して８．２２の６−ニチルー５−（ｎ−プロノぐ
ノイル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ １３ Ｂへ
一１４０℃、を生成した。
卦」、 ５−（ｎ−ブタノイル）−６−ｎ−プロ１？
ルー２（ＩＨ）−ビリジノン １２．５ｆ部の５−（ｎ−ブタノイル） −１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−プロピルニコチン酸を２
４０〜２４５Ｃの油浴で６時間加熱し、冷却し、油状残
渣を、冷重炭酸ナトリウム水溶液での洗滌後にｎ−ヘキ
サンから晶出させて６．８Ｆの５−（ｎ−ゾタノイル）
−６−ｎ−プロピル−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ８
５〜８８℃、を生成させた。
ルー２（ＩＨ）−ビリジノン １２．５ｆ部の５−（ｎ−ブタノイル） −１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−プロピルニコチン酸を２
４０〜２４５Ｃの油浴で６時間加熱し、冷却し、油状残
渣を、冷重炭酸ナトリウム水溶液での洗滌後にｎ−ヘキ
サンから晶出させて６．８Ｆの５−（ｎ−ゾタノイル）
−６−ｎ−プロピル−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ８
５〜８８℃、を生成させた。
９二斗 ５−アセチル−４，６−シメチルー２（ＩＨ）
−ピリジノン 実施例ａ−１記載方法で５−アセチル−ｉ、２−：）ヒ
ビ０−６−メチル−２−オキソニコチン酸の代りに等モ
ル量の５−アセチル−１，２−：）ヒビロー４，６−シ
メチルー２−オキソニコチン酸を使って得た。
−ピリジノン 実施例ａ−１記載方法で５−アセチル−ｉ、２−：）ヒ
ビ０−６−メチル−２−オキソニコチン酸の代りに等モ
ル量の５−アセチル−１，２−：）ヒビロー４，６−シ
メチルー２−オキソニコチン酸を使って得た。
１）、５−（低級アルカツル）−６−（低級アルキル）
−２（ｌ（）−ビリジノン（直接合成による）Ｄ−１，
５−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノン １００２の２，４−ベンタンジオン、２００−のエタノ
ール、６０−の濃水酸化アンモニウム水溶液を含む混合
物を室温で翌週迄（３日間）放置し、ついで回転エバポ
レータで濃縮して８３２の４−アミノ−６−はンテンー
２−オンを油状物として生成した。攪拌油状物に７０−
のメチル２−プロピノエートを１０分かげて加え、生成
溶液を周囲温度で６０分攪拌したら致しい発熱反応が生
じた。
−２（ｌ（）−ビリジノン（直接合成による）Ｄ−１，
５−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノン １００２の２，４−ベンタンジオン、２００−のエタノ
ール、６０−の濃水酸化アンモニウム水溶液を含む混合
物を室温で翌週迄（３日間）放置し、ついで回転エバポ
レータで濃縮して８３２の４−アミノ−６−はンテンー
２−オンを油状物として生成した。攪拌油状物に７０−
のメチル２−プロピノエートを１０分かげて加え、生成
溶液を周囲温度で６０分攪拌したら致しい発熱反応が生
じた。
この発熱反応停止後に反応混合物を蒸気浴で２．５時間
加熱し、ついで３００−の沸騰イノプロピルアルコール
に溶かし、脱色炭で処理し、Ｐ遇し、Ｐ液を回転エバポ
レータで濃縮して粘性液を生成した。この粘性液に３０
０−のエーテルを加え、研和し、室温で一夜放置した。
加熱し、ついで３００−の沸騰イノプロピルアルコール
に溶かし、脱色炭で処理し、Ｐ遇し、Ｐ液を回転エバポ
レータで濃縮して粘性液を生成した。この粘性液に３０
０−のエーテルを加え、研和し、室温で一夜放置した。
分離固体を集め、エーテルで洗い、乾燥して８４．６９
の物質を生成した。そのＮＭＲスイクトルはそれが非環
化中間体であるメチル４−アセチル−５−アミノ−２，
４−へキサジェノエートであることを示していた〔別の
実験でこの化合物な単離し、メタノールから再結晶した
ら１０４〜１０６℃で溶融した〕。上記母液を回転エバ
ポレータで濃嘉して恒量（４５，６ｆ）の暗色油状物と
した。この油状物を非環化物質と合わせ、２５０−のジ
メチルホルムアミドに溶かし、４．５時間還流した。室
温で一夜放置したら結晶生成物が分離した。この結晶沈
澱物を集め、インプロピルアルコールで洗い、９０〜９
５℃の真空オープン内で乾燥して６２．５Ｆの５−アセ
チル−６−メチ＃−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍ９１９
６〜１９８℃、を生成した。上記の母液を回転エフ２ポ
レータで濃縮乾燥し、残渣を１００謂ｇのイソプロピル
アルコールに溶かし、脱色炭で処理し、濾過し、Ｐ液を
室温で一夜放置した。分離沈澱物を集めて更に１５．２
ｆの５−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノ
ン、ｍｐ １９４〜１９６Ｃ，を生成した。
の物質を生成した。そのＮＭＲスイクトルはそれが非環
化中間体であるメチル４−アセチル−５−アミノ−２，
４−へキサジェノエートであることを示していた〔別の
実験でこの化合物な単離し、メタノールから再結晶した
ら１０４〜１０６℃で溶融した〕。上記母液を回転エバ
ポレータで濃嘉して恒量（４５，６ｆ）の暗色油状物と
した。この油状物を非環化物質と合わせ、２５０−のジ
メチルホルムアミドに溶かし、４．５時間還流した。室
温で一夜放置したら結晶生成物が分離した。この結晶沈
澱物を集め、インプロピルアルコールで洗い、９０〜９
５℃の真空オープン内で乾燥して６２．５Ｆの５−アセ
チル−６−メチ＃−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍ９１９
６〜１９８℃、を生成した。上記の母液を回転エフ２ポ
レータで濃縮乾燥し、残渣を１００謂ｇのイソプロピル
アルコールに溶かし、脱色炭で処理し、濾過し、Ｐ液を
室温で一夜放置した。分離沈澱物を集めて更に１５．２
ｆの５−アセチル−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノ
ン、ｍｐ １９４〜１９６Ｃ，を生成した。
Ｄ−２，６−メチル−５−（ｎ−プロパノイル）−２（
１）１）−ビリジノン ２５ｆの２，４−ヘキサンジオン、１００−のエタノー
ル、２５−の濃水酸化アンモニウム水溶液を含む混合物
を室温で一夜放置し、ついで回転エバポレータで濃縮し
て、薄黄色油状物として、４−アミノ−３−ヘキセン−
２−オンと５−アミノ−４−ヘキセン−６−オンを含む
２１２の混合物を得た。
１）１）−ビリジノン ２５ｆの２，４−ヘキサンジオン、１００−のエタノー
ル、２５−の濃水酸化アンモニウム水溶液を含む混合物
を室温で一夜放置し、ついで回転エバポレータで濃縮し
て、薄黄色油状物として、４−アミノ−３−ヘキセン−
２−オンと５−アミノ−４−ヘキセン−６−オンを含む
２１２の混合物を得た。
この油状物に１８．５ｆのメチル２−プロピノエートを
加え、約１００℃の油浴中で加熱したら激しい発熱反応
が生じた。反応停止後に反応混合物を１６０〜１７０℃
の油浴中で２時間加熱し、ついで回転エバポレータで濃
縮してガム状物とした。こｔＬヲ（ソプロピルアルコー
ルーエーテルから晶出させて６４ｆの６−メチル−５−
（ｎ−プロパノイル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ
ｌ−７３〜１７５℃、を得た。その構造はＮＭＲスイク
トルで確認した。
加え、約１００℃の油浴中で加熱したら激しい発熱反応
が生じた。反応停止後に反応混合物を１６０〜１７０℃
の油浴中で２時間加熱し、ついで回転エバポレータで濃
縮してガム状物とした。こｔＬヲ（ソプロピルアルコー
ルーエーテルから晶出させて６４ｆの６−メチル−５−
（ｎ−プロパノイル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ
ｌ−７３〜１７５℃、を得た。その構造はＮＭＲスイク
トルで確認した。
上記反応混合物の母液から他生酸物は単離されなかった
。しかし、後記実施例Ｄ−４の別の実験では第２の生成
物即ち６−エチル−５−アセチル−２（１Ｈ）−ビリジ
ノンを単離した。
。しかし、後記実施例Ｄ−４の別の実験では第２の生成
物即ち６−エチル−５−アセチル−２（１Ｈ）−ビリジ
ノンを単離した。
Ｄ−５，５−ア七チルー４．Ｓ−Ｖメチル−２（ｌｉｌ
）−ビリジノン ４０ｆの２．４−ペンタンジオン、１００＃１７のエタ
ノール、５０−の濃水酸化アンモニウム水溶液な含む混
合物を室温で６時間放置し、ついで回転エバポレータで
濃縮して、油状物として５５．４ｔの４−アミノ−６−
インテン−２−オンを得た。この油状物を１００−のジ
メチルホルムアミドにｍかし、３２ｆのメチル２−プチ
ノエートを加え、９５時間還流し、ついで回転エバポレ
ータで濃縮した。
）−ビリジノン ４０ｆの２．４−ペンタンジオン、１００＃１７のエタ
ノール、５０−の濃水酸化アンモニウム水溶液な含む混
合物を室温で６時間放置し、ついで回転エバポレータで
濃縮して、油状物として５５．４ｔの４−アミノ−６−
インテン−２−オンを得た。この油状物を１００−のジ
メチルホルムアミドにｍかし、３２ｆのメチル２−プチ
ノエートを加え、９５時間還流し、ついで回転エバポレ
ータで濃縮した。
油状残渣を１００１Ｋｔのエーテルと共に加熱したら白
色固体が自給品出した。固体を集め、エーテルで洗い、
９０〜９５℃の真空オープン内で乾燥して２５．７ｔの
５−アセチル−４，６−：）メチル−２（１）（）−ビ
リジノン、ｍｐｌ ６０〜１６２℃、を得た。
色固体が自給品出した。固体を集め、エーテルで洗い、
９０〜９５℃の真空オープン内で乾燥して２５．７ｔの
５−アセチル−４，６−：）メチル−２（１）（）−ビ
リジノン、ｍｐｌ ６０〜１６２℃、を得た。
Ｄ−４，６−メチル−５−（ｎ−プロパノイル）−２（
１１４）−ビリジノンと５−アセチル−６−ニチルー２
（ＩＩ−（）−ビリジノン ５０１の２．４−ヘキサンジオン、１００−のエタノー
ル、５０−の濃水酸化アンモニウム水浴液を含む混合物
を室温で一夜放置し、ついで５０〜６０℃で回転エバボ
レ〜りで濃縮して恒ｔ（４８，８ｆ）の薄黄色油状物を
得た。これは室温放置で固化した。この固体のＮＭＲス
はクトル（ｃＤｃｔ３）はそれが５−アミノ−４−ヘキ
サン−６−オンと４−アミノ−６−ヘキセン−２−オン
との重量比６５：５５の混合物であることを示した。こ
の混合物を１００−のジメチルホルムアミドに浴かし、
メチル２−プロピノエートで処理し、生成混合物をまず
蒸気浴で２時間攪拌加熱し、ついで２４時間還流した。
１１４）−ビリジノンと５−アセチル−６−ニチルー２
（ＩＩ−（）−ビリジノン ５０１の２．４−ヘキサンジオン、１００−のエタノー
ル、５０−の濃水酸化アンモニウム水浴液を含む混合物
を室温で一夜放置し、ついで５０〜６０℃で回転エバボ
レ〜りで濃縮して恒ｔ（４８，８ｆ）の薄黄色油状物を
得た。これは室温放置で固化した。この固体のＮＭＲス
はクトル（ｃＤｃｔ３）はそれが５−アミノ−４−ヘキ
サン−６−オンと４−アミノ−６−ヘキセン−２−オン
との重量比６５：５５の混合物であることを示した。こ
の混合物を１００−のジメチルホルムアミドに浴かし、
メチル２−プロピノエートで処理し、生成混合物をまず
蒸気浴で２時間攪拌加熱し、ついで２４時間還流した。
室温に迄放冷し、室温で一夜放置した。分離結晶物を集
め、イソプロピルアルコールテ洗イ、９０〜９５℃で真
空乾燥して、Ｎ、９ｔの６−メチル−５−（ｎ−プロノ
ぞノイル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ １７３〜
１７５℃、を得た。母液を回転エバポレータで濃縮し、
残渣をイソプロピルアルコールから晶出し、エーテルで
洗い、乾燥して更に１０．４ｆの６−メチ＃ −５−（
ｎ−プロパノイ＃）−２（，１１（）−ビリジノン、ｍ
ｐ１７５〜１７５℃、を得た。ｐ液を真空濃縮して５Ｚ
８ｆの油状残渣を得、浴離剤としてエーテルを使いシリ
カゲル（７００ｒ）クロマトグラフィーした。エーテル
フラクションの蒸発により２２．４ｆの最も極性の低い
成分である油状物、極性が中程度のフラクション１６．
４Ｆ（粘性ガム状油状物）、最も極性の高い成分である
Ｚ８２の固体を得、この固体をイソプロピルアルコール
から再結昌して白色無定形粉末、＋ｎｐ １４０〜１４
５℃、を得た。そのＮＭＲスイクトルはそれが９０チの
５−アセチル−６−ニチルー２（１Ｈ）−ビリジノンか
ら構成されていることを示した。この生成物を更に６回
再結晶して１，５ｆの純５−アセチル−６−ニチルー２
（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ１６２〜１６４Ｃ，を得た
（ＮＭＲスはクトルで確認）。
め、イソプロピルアルコールテ洗イ、９０〜９５℃で真
空乾燥して、Ｎ、９ｔの６−メチル−５−（ｎ−プロノ
ぞノイル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ １７３〜
１７５℃、を得た。母液を回転エバポレータで濃縮し、
残渣をイソプロピルアルコールから晶出し、エーテルで
洗い、乾燥して更に１０．４ｆの６−メチ＃ −５−（
ｎ−プロパノイ＃）−２（，１１（）−ビリジノン、ｍ
ｐ１７５〜１７５℃、を得た。ｐ液を真空濃縮して５Ｚ
８ｆの油状残渣を得、浴離剤としてエーテルを使いシリ
カゲル（７００ｒ）クロマトグラフィーした。エーテル
フラクションの蒸発により２２．４ｆの最も極性の低い
成分である油状物、極性が中程度のフラクション１６．
４Ｆ（粘性ガム状油状物）、最も極性の高い成分である
Ｚ８２の固体を得、この固体をイソプロピルアルコール
から再結昌して白色無定形粉末、＋ｎｐ １４０〜１４
５℃、を得た。そのＮＭＲスイクトルはそれが９０チの
５−アセチル−６−ニチルー２（１Ｈ）−ビリジノンか
ら構成されていることを示した。この生成物を更に６回
再結晶して１，５ｆの純５−アセチル−６−ニチルー２
（ＩＨ）−ビリジノン、ｍｐ１６２〜１６４Ｃ，を得た
（ＮＭＲスはクトルで確認）。
Ｄ−５，５−（ｎ−ブタノイル）−６−メチル−２（１
Ｈ）−ビリジノン ２２．２Ｆの６−メチル−５−ｎ−プロピルイソキサゾ
ール（Ｋａｓｈｉｍａ等、Ｂｕｌｌ、 Ｃｈａｍ、 Ｓ
ｏｃ、 Ｊａｐａｎ４６．３１０〜３１３ （１９７３
））、５００■の二階化白金、２００−のエタノールを
含む混合物を９０分間接触還元条件で氷菓化した。触媒
を戸去し、ｐ液を回転エバポレータで譲湖して１８．５
Ｆの無色残渣を得た。これは冷却で固化した。２−アミ
ノ−２−ヘア’テンー４−オンを含む残渣を５ｏ−のジ
メチルホルムアミＰに溶かし、１４．８Ｆのメチル２−
プロピノエートを加えた。生成反応溶液を周囲温度で３
０分間放置しく発熱）、ついで３．５時間還流した。：
）メチルホルムアミドを回転エバポレ−タで除いた。残
りの暗出色液を１９５〜２００℃の油浴で４時間加熱し
、室温に冷却し、イソプロピルアルコールから晶出し、
８０〜８５℃で乾燥し薄黄色フレークとして９４１の５
−（ｎ−ブタノイル）−６−メチル−２（１１（）−ビ
リジノン、ｍｐ１６７〜１６８’Ｃ１を得た。
Ｈ）−ビリジノン ２２．２Ｆの６−メチル−５−ｎ−プロピルイソキサゾ
ール（Ｋａｓｈｉｍａ等、Ｂｕｌｌ、 Ｃｈａｍ、 Ｓ
ｏｃ、 Ｊａｐａｎ４６．３１０〜３１３ （１９７３
））、５００■の二階化白金、２００−のエタノールを
含む混合物を９０分間接触還元条件で氷菓化した。触媒
を戸去し、ｐ液を回転エバポレータで譲湖して１８．５
Ｆの無色残渣を得た。これは冷却で固化した。２−アミ
ノ−２−ヘア’テンー４−オンを含む残渣を５ｏ−のジ
メチルホルムアミＰに溶かし、１４．８Ｆのメチル２−
プロピノエートを加えた。生成反応溶液を周囲温度で３
０分間放置しく発熱）、ついで３．５時間還流した。：
）メチルホルムアミドを回転エバポレ−タで除いた。残
りの暗出色液を１９５〜２００℃の油浴で４時間加熱し
、室温に冷却し、イソプロピルアルコールから晶出し、
８０〜８５℃で乾燥し薄黄色フレークとして９４１の５
−（ｎ−ブタノイル）−６−メチル−２（１１（）−ビ
リジノン、ｍｐ１６７〜１６８’Ｃ１を得た。
実施例Ｄ−５の方法で６−メチル−５−ｎ−プロビルイ
ソキサゾールの代りに等モル瞳の適当な６−メチル−５
−Ｒ−イソキサゾールを使い、適当な２−アミノ−２−
アルケン−２−オンを経て実施例Ｄ−６〜Ｄ−７の５−
（ｆ（Ｇｏ）−６−メチル−２（１１（）−ビリジノン
を製造できた。
ソキサゾールの代りに等モル瞳の適当な６−メチル−５
−Ｒ−イソキサゾールを使い、適当な２−アミノ−２−
アルケン−２−オンを経て実施例Ｄ−６〜Ｄ−７の５−
（ｆ（Ｇｏ）−６−メチル−２（１１（）−ビリジノン
を製造できた。
店二４６−メチル−５−（ｎ−パンタノイル）−２（Ｉ
Ｈ）−ビリジノン まず５−ｎ−メチル−３−メチルイソキサゾール、つい
で２−アミノ−２−オクテン−４−オンを使用。
Ｈ）−ビリジノン まず５−ｎ−メチル−３−メチルイソキサゾール、つい
で２−アミノ−２−オクテン−４−オンを使用。
Ｄ−７，６−メチル−５−（３−メチルプロパノイル）
−２（ＩＨ）−ビリジノン ます５−メソプロピル−３−メチルイソギザゾール、つ
いで２−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン−４−オン
を使用。
−２（ＩＨ）−ビリジノン ます５−メソプロピル−３−メチルイソギザゾール、つ
いで２−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン−４−オン
を使用。
式１．Ｉ１１の化合物、メチル４−アセチル−５−アミ
ノ−２，４−へキサジェノエートの強心剤としての有用
性は、標準薬理学的テスト法での、例えば、単離された
ネコ又はモルモットの心房、乳頭筋の収縮力を有意に高
める及び／又は被麻酔犬の心１賊収縮力を有意に高める
（但し、心拍数、血圧の変化は少ないか最小）、点での
有効性により実証される。これらテスト法の詳細は１９
８０年２月７日発行のアメリカ特許４０７２７４６号公
報に示されている。
ノ−２，４−へキサジェノエートの強心剤としての有用
性は、標準薬理学的テスト法での、例えば、単離された
ネコ又はモルモットの心房、乳頭筋の収縮力を有意に高
める及び／又は被麻酔犬の心１賊収縮力を有意に高める
（但し、心拍数、血圧の変化は少ないか最小）、点での
有効性により実証される。これらテスト法の詳細は１９
８０年２月７日発行のアメリカ特許４０７２７４６号公
報に示されている。
単離したネコ又はモルモットの心房、乳頭筋を使っての
該方法でテストした時に、式１．Ｉｎの化合物は１，１
０．３０及び／又は１００μ２／−の用量で乳頭筋力を
有意に、即ち２５％（ネコ）又は６０％（モルモット）
以上高め、右心房力を有意に、即ち２５％（ネコ）又は
６０％（モルモット）以上高め、一方布心房拍数はそれ
より低い率（右心房力又は乳頭筋力の増加率の約り以下
）で高めることがわかった。モルモット組織の対照活性
張力の方がネコの場合より低いので、心拍数と収縮力の
。
該方法でテストした時に、式１．Ｉｎの化合物は１，１
０．３０及び／又は１００μ２／−の用量で乳頭筋力を
有意に、即ち２５％（ネコ）又は６０％（モルモット）
以上高め、右心房力を有意に、即ち２５％（ネコ）又は
６０％（モルモット）以上高め、一方布心房拍数はそれ
より低い率（右心房力又は乳頭筋力の増加率の約り以下
）で高めることがわかった。モルモット組織の対照活性
張力の方がネコの場合より低いので、心拍数と収縮力の
。
対照値からの変化率は僅か（即ち５チ）高い。即ち、ネ
コを使っての強心活性が乳頭筋力又は右心房力で２６％
以上の増強と確認されれば、モルモットを使ってのテス
トでの対応活性は乳頭筋力又は右心房力で６１％以上の
増強と示される。
コを使っての強心活性が乳頭筋力又は右心房力で２６％
以上の増強と確認されれば、モルモットを使ってのテス
トでの対応活性は乳頭筋力又は右心房力で６１％以上の
増強と示される。
例えば、モルモットの心房、乳頭筋を使っての該方法で
テストした時に、次の例示化合物は乳頭筋力、右心房力
をそれぞれ次の如く高めることがわかった。
テストした時に、次の例示化合物は乳頭筋力、右心房力
をそれぞれ次の如く高めることがわかった。
実施例Ｄ−２，１μ２／ばで３９％、６５％： ３ ／
’／／ｒｎｌで１０６φ、８５％、１０μｆ ／′ｍｅ
で１２０％、１０７％；実施例Ｇ −１−１０／’ｆ／
ｍ／テ９５％、６６％ ； ５０１’ｆ／’ｒｕｅで１
０９．１１４％；１００μ？／ｍｅで１６４チ、２２９
チ；実施例ｃ−２，ｉｏμ２７るゴで７７％、７８％；
３０μ？ ／ｍｅで１０３％、１３２チ；１００１１ｆ
４で１６０％、６７４％；実施例Ｄ−５，１００μｆ／
ｌｅｌで８３％、５６％；実ｈ１例Ｄ−４，（５−アセ
チル−６−ニチルー２（ＩＨ）−ビリジノン）、１０μ
２／−で８６％、３７％； ３０／ｌｒ／、ノｒｅで１
４６％、４０； 実施例Ｄ −５，１ｆｌｙ／ｒｒｔで６５％、１１５％
； ３μ？／ｍｌで１８６襲；１０μｙ／＃＋７！で１
４５係、２３７％；実施例Ａ−２，１０μｔ／ｍｅで１
０１％、５６％；５０／ｊｆ／＃Ｉ／で１６４％、１１
１％； 実施例Ａ −４，３０１ｅｔｔｌ、ａで５’７ ％、
５５ ％ ； １００ｎｌｙ／ｍｅで１２８％、１４６
饅； 実施例Ａ−３，３０μｙ／ｍｅで７２％、８２％；１０
０μ？／ａｔｅで１３６チ、１３１チ； 実施例Ａ−１，３ｏｐｙｙるｄで９０％、４１％； １
００１’ｔ／、ｔで８２％、１０５％。
’／／ｒｎｌで１０６φ、８５％、１０μｆ ／′ｍｅ
で１２０％、１０７％；実施例Ｇ −１−１０／’ｆ／
ｍ／テ９５％、６６％ ； ５０１’ｆ／’ｒｕｅで１
０９．１１４％；１００μ？／ｍｅで１６４チ、２２９
チ；実施例ｃ−２，ｉｏμ２７るゴで７７％、７８％；
３０μ？ ／ｍｅで１０３％、１３２チ；１００１１ｆ
４で１６０％、６７４％；実施例Ｄ−５，１００μｆ／
ｌｅｌで８３％、５６％；実ｈ１例Ｄ−４，（５−アセ
チル−６−ニチルー２（ＩＨ）−ビリジノン）、１０μ
２／−で８６％、３７％； ３０／ｌｒ／、ノｒｅで１
４６％、４０； 実施例Ｄ −５，１ｆｌｙ／ｒｒｔで６５％、１１５％
； ３μ？／ｍｌで１８６襲；１０μｙ／＃＋７！で１
４５係、２３７％；実施例Ａ−２，１０μｔ／ｍｅで１
０１％、５６％；５０／ｊｆ／＃Ｉ／で１６４％、１１
１％； 実施例Ａ −４，３０１ｅｔｔｌ、ａで５’７ ％、
５５ ％ ； １００ｎｌｙ／ｍｅで１２８％、１４６
饅； 実施例Ａ−３，３０μｙ／ｍｅで７２％、８２％；１０
０μ？／ａｔｅで１３６チ、１３１チ； 実施例Ａ−１，３ｏｐｙｙるｄで９０％、４１％； １
００１’ｔ／、ｔで８２％、１０５％。
モルモットの心房、乳頭筋を使っての該方法でテストし
た時に、メチル４−アセチル−５−アミノ−２，４−へ
キサジェノエートは１ｏｏμＶ／−で乳頭筋力、右心房
力をそれぞれ５５％、２７９％高めることがわかった。
た時に、メチル４−アセチル−５−アミノ−２，４−へ
キサジェノエートは１ｏｏμＶ／−で乳頭筋力、右心房
力をそれぞれ５５％、２７９％高めることがわかった。
被麻酔大を使っての該方法でテストした時、式１式％
又は６．０μｆ／Ｋｙ静脈内投与すると心臓収縮力を有
意に、即ち２５％以上、高め、心拍数、血圧の変化はそ
れより少いことがわかった。例えば、この方法で該用量
のうちの１ないしそれ以上でテストした時に実施例Ｃ−
１，Ｃ−２，Ａ−２，Ａ−４，Ｄ−２，Ｄ−４，Ｄ−５
の化合物は収縮力を３６〜２１８チ高め、心拍数、血圧
の変化はそれより少いことがわかった。
意に、即ち２５％以上、高め、心拍数、血圧の変化はそ
れより少いことがわかった。例えば、この方法で該用量
のうちの１ないしそれ以上でテストした時に実施例Ｃ−
１，Ｃ−２，Ａ−２，Ａ−４，Ｄ−２，Ｄ−４，Ｄ−５
の化合物は収縮力を３６〜２１８チ高め、心拍数、血圧
の変化はそれより少いことがわかった。
臨床においては式１． ＩＩ＋の強心化合物は様々な投
桑体で経口又は非経口で通常投与できる。
桑体で経口又は非経口で通常投与できる。
経口投与用固体組成物は圧縮錠、ビル、粉末、顆粒であ
る。かかる固体組成物では少くとも１柚の活性化合物を
スターチ、炭酸カルシウム、シュクロース、ラクトース
専の少くとも１種の不活１’ｌ゛希釈剤と混合する。こ
れら組成物には不活性希釈剤以外の物質、例えばステア
リン酸マグネシウム、メルク等の溝削も含めることがで
きる。
る。かかる固体組成物では少くとも１柚の活性化合物を
スターチ、炭酸カルシウム、シュクロース、ラクトース
専の少くとも１種の不活１’ｌ゛希釈剤と混合する。こ
れら組成物には不活性希釈剤以外の物質、例えばステア
リン酸マグネシウム、メルク等の溝削も含めることがで
きる。
経口投与用液体組成物は祭学的に許容されるエマルジョ
ン、浴液、サスインジョン、シロップ、エリキシル剤で
あり、これらは当業界で一般に使用されている水、流動
パラフィン等の不活性希釈剤を含む。かかる組成物には
小活性希釈剤の他に湿潤剤、懸濁剤等のアジュバント、
甘味剤、風味剤、香味剤、防腐剤も含めることができる
。本発明により、経口投与用組成物はゼラチン等の吸収
材でできており、該活性成分を含み、希釈剤ないし賦形
剤は添加されていてもいなくてもよいカプセルでもよい
。
ン、浴液、サスインジョン、シロップ、エリキシル剤で
あり、これらは当業界で一般に使用されている水、流動
パラフィン等の不活性希釈剤を含む。かかる組成物には
小活性希釈剤の他に湿潤剤、懸濁剤等のアジュバント、
甘味剤、風味剤、香味剤、防腐剤も含めることができる
。本発明により、経口投与用組成物はゼラチン等の吸収
材でできており、該活性成分を含み、希釈剤ないし賦形
剤は添加されていてもいなくてもよいカプセルでもよい
。
本発明による非経口投与用製剤は滅菌された水性、水性
−有機、有機の溶液、サスインショク１エマルジヨンで
ある。有機の躊媒、懸濁媒の例はプロピレングリコール
、ポリエチレンクリコール、オリーブ油等の植物油、エ
チルオレエート等の性用有機エステルである。これら組
成物には安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の
アジュバントも含めることができる。
−有機、有機の溶液、サスインショク１エマルジヨンで
ある。有機の躊媒、懸濁媒の例はプロピレングリコール
、ポリエチレンクリコール、オリーブ油等の植物油、エ
チルオレエート等の性用有機エステルである。これら組
成物には安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の
アジュバントも含めることができる。
それらは例えば細菌保持フィルターでのｐ過、滅菌剤の
配合、照射、加熱により滅菌できる。使用直前に滅菌水
その他の滅菌性用媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形
でも製造できる。
配合、照射、加熱により滅菌できる。使用直前に滅菌水
その他の滅菌性用媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形
でも製造できる。
心臓収縮力を高めるための該組成物、方法での活性成分
のチは適当用量が得られる様に変えることができる。個
々の患者への用量は、基準として投与経路、治療期間、
患者のサイズと状態、活性成分の効力とそれへの患者の
応答を使い、医者の判断により決まる。即ち、活性成分
の有効量は医者が全ての基準を考慮し、患者のために最
良の判断をもって初めて決定できる。
のチは適当用量が得られる様に変えることができる。個
々の患者への用量は、基準として投与経路、治療期間、
患者のサイズと状態、活性成分の効力とそれへの患者の
応答を使い、医者の判断により決まる。即ち、活性成分
の有効量は医者が全ての基準を考慮し、患者のために最
良の判断をもって初めて決定できる。
特許出願人 スターリング・ドラッグ・インコーホ
レーテッド第１頁の続き ０発 明 者 ボールデブ・シン アメリカ合衆国ニューヨーク州 イースト・グリーンブツシュ・ ブルー・マウンテン・トレイル 手続補正書（方式） 昭和は年ｖ１肴願第 ９３ Ｄ Ｉ４２ 号アＩｔ、
ｐノ・イ１しＬ−０１１’ｙ”ノン≠４ ン（１、ｔ、
’ ０＋ 友’ 風’Ａ； ： ’／、βＬ６＜４・シ
ネ゛Ｃ２ブーろ）２：１、約ろ、補正をする者 事件との関係 出 願 人 住所 先行 ７クーりンゲ′ トラ／ツブ イー：＝ｑ−ｊ
’ｌ−テ、Ｆ４、代理人 ６、補正の対象
レーテッド第１頁の続き ０発 明 者 ボールデブ・シン アメリカ合衆国ニューヨーク州 イースト・グリーンブツシュ・ ブルー・マウンテン・トレイル 手続補正書（方式） 昭和は年ｖ１肴願第 ９３ Ｄ Ｉ４２ 号アＩｔ、
ｐノ・イ１しＬ−０１１’ｙ”ノン≠４ ン（１、ｔ、
’ ０＋ 友’ 風’Ａ； ： ’／、βＬ６＜４・シ
ネ゛Ｃ２ブーろ）２：１、約ろ、補正をする者 事件との関係 出 願 人 住所 先行 ７クーりンゲ′ トラ／ツブ イー：＝ｑ−ｊ
’ｌ−テ、Ｆ４、代理人 ６、補正の対象
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 第１項 次式で示される化合物。 Ｒつ （ＲとＲ１とは各々低級アルキルであり、Ｒ２はＨかメ
チルである。 但し、ＲとＲ１とが各々メチルであり、Ｒ２が）ｌであ
る場合は除く） 第２項 Ｒ２がＨ，Ｒ，がメチルかエチル、Ｒがエチルかプロピ
ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物Ｏ 第６項 ５−ｎ−ブタノイル−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジ
ノン。 第４項 ６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキソ−５−（ｎ
−プロパノイル）−ニコチノニ） 、ＩＪ ル。 第５項 特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法において
、 （ａ）式■： （ＲとＲ１とは各々低級アルキルである）で示される２
−（低級アルカノイル）−１−（低級アルキル）エデン
アミンを低級アルキル２−プロピノエートか２−ゾチノ
エートと反応させてＲ２がそれぞれＨかメチルでＱがＨ
である特許請求の範囲第１項記載の化合物を生成するか
、（ｂ） アルカリ金属低級アルコキシドの存在下で
、低級アルカノール中で式■又は■： Ｕ で示される化合物をシアノアセトアミドと反応させて式
ｉでＱがシアノである化合物を製造し、Ｑがカルバミル
である化合物が得られる場合又は、Ｑがシアンである得
られる化合物をＱがＨである対応化合物に転化すること
が望ましいならば得られる化合物を加水分解して対応４
−Ｒ２−５−（低級アルカノイル）−６−（低級アルキ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソニコチン酸を生成
し、ｉｌ＝ｌニコチン脱カルボキシル化する、 ことからなる方法。 第６項 メチル４−アセチル−５−アミノ−２，４−へキサジェ
ノエートとの酸付加塩。 第７項 心臓収縮力を高めるための強心組成物において、薬学的
に許容さ・れる不活性担体と、その活性成分としての、
強心有効量の式■： （ＱはＨかシアノであり、ＲとＲ１とは各々低級アルキ
ルであり、Ｒ２はＨかメチルである）の化合物又は特許
請求の範囲第１〜４項、６項のいずれかの項記載の化合
物からなる組成物。 第８項 式■： （Ｑはシアンであり、ＲとＲ１とは各々低級アルキルで
あり、Ｒ２はＨかメチルである）で示される化合物の製
造方法において、アルカリ金属低級アルコキシドの存在
下で、低級アルカノール中で式■： １ で示される化合物をシアノアセトアミド９と反応させる
ことからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US357872 | 1982-03-15 | ||
| US06/357,872 US4412077A (en) | 1982-03-15 | 1982-03-15 | Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5989662A true JPS5989662A (ja) | 1984-05-23 |
Family
ID=23407367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58043042A Pending JPS5989662A (ja) | 1982-03-15 | 1983-03-15 | アルカノイルピリジノン類，それらの製造方法及びそれらからなる強心剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4412077A (ja) |
| JP (1) | JPS5989662A (ja) |
| KR (1) | KR840004072A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59206355A (ja) * | 1983-04-29 | 1984-11-22 | メレルダウフア−マス−テイカルズ・インコ−ポレ−テツド | 新規な５−アシル−２−（１ｈ）ピリジノン類 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524149A (en) * | 1982-03-15 | 1985-06-18 | Sterling Drug Inc. | 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use |
| US4595762A (en) * | 1982-08-25 | 1986-06-17 | Sterling Drug Inc. | 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles |
| US4992452A (en) * | 1983-04-29 | 1991-02-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure |
| US4920229A (en) * | 1983-11-03 | 1990-04-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
| US5212314A (en) * | 1983-11-03 | 1993-05-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
| US4560691A (en) * | 1984-07-13 | 1985-12-24 | Sterling Drug Inc. | 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation |
| US4657919A (en) * | 1984-08-03 | 1987-04-14 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Pyridone esters as inotropic agents |
| US4650806A (en) * | 1985-01-14 | 1987-03-17 | Sterling Drug Inc. | Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones |
| US4567186A (en) * | 1985-01-14 | 1986-01-28 | Sterling Drug Inc. | 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758759A (fr) * | 1969-11-12 | 1971-05-10 | Merck & Co Inc | Pyridones anti-inflammatoires |
-
1982
- 1982-03-15 US US06/357,872 patent/US4412077A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-03-15 JP JP58043042A patent/JPS5989662A/ja active Pending
- 1983-03-15 KR KR1019830001035A patent/KR840004072A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59206355A (ja) * | 1983-04-29 | 1984-11-22 | メレルダウフア−マス−テイカルズ・インコ−ポレ−テツド | 新規な５−アシル−２−（１ｈ）ピリジノン類 |
| JPH058192B2 (ja) * | 1983-04-29 | 1993-02-01 | Merrell Dow Pharma |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840004072A (ko) | 1984-10-06 |
| US4412077A (en) | 1983-10-25 |
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