NO834084L - Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO834084L NO834084L NO834084A NO834084A NO834084L NO 834084 L NO834084 L NO 834084L NO 834084 A NO834084 A NO 834084A NO 834084 A NO834084 A NO 834084A NO 834084 L NO834084 L NO 834084L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- pyridine
- methyl
- methoxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- -1 alkali metal methoxide Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- MLVLXOUQUVZFEZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CC1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=NC=C1 MLVLXOUQUVZFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 10
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WOSCSHRPMBYFND-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxy-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=NC=C1C1=CC=NC=C1 WOSCSHRPMBYFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- UXTDPJFTHUWZBT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-6-methyl-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C UXTDPJFTHUWZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UAOTWASOGSHQAI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1C1=CC=NC=C1 UAOTWASOGSHQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ILRVKOYYFFNXDB-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=NC=C1 ILRVKOYYFFNXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYWUUBRRAZTHJK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=NC=C1C1=CC=NC=C1 YYWUUBRRAZTHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNAHPHGJXNKLNF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-pyridin-4-ylprop-2-enal Chemical compound CN(C)C=C(C=O)C1=CC=NC=C1 PNAHPHGJXNKLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WISXSBMINIQMOM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=NC=C1C1=CC=NC=C1 WISXSBMINIQMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUKXAMSZRMFLMN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=NC=C1 WUKXAMSZRMFLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDMGBQAVCPZSB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1C RNDMGBQAVCPZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- KVBRNDROCOGHBU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyridin-4-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=NC(C)=C1 KVBRNDROCOGHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDCUNZFAIROJT-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=CN=C1 IPDCUNZFAIROJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLVQXITSLUNLI-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylbutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CC1=CC=NC=C1 FBLVQXITSLUNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVIVZWNNEBCDDC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-6-methylpyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=NC(Cl)=C(Cl)C=2)C)=C1 AVIVZWNNEBCDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYRWADTSWQCTD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-ethyl-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1C1=CC=NC=C1 XSYRWADTSWQCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGPHHRGLUULFM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-methyl-5-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1C1=CC=CN=C1 KGGPHHRGLUULFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTWKTQYKJBBIL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-methyl-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1C1=CC=NC=C1 UWTWKTQYKJBBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWEYORJTSPGKSQ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-chloro-3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=NC=C1 NWEYORJTSPGKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLVNOCMKUDMRFP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C1=CC=CN=C1 DLVNOCMKUDMRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVUAQMPEFVJQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(C(Cl)=NC=2)C#N)=C1 GMVUAQMPEFVJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBXRYRVQOTNLZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3-ethylpyridin-4-yl)pyridine Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=C1 HLBXRYRVQOTNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKJHDGVJXPUEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-pyridin-3-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=NC=C1C1=CC=CN=C1 QVKJHDGVJXPUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LAHDHPJBEOSQIO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC)=NC=C1C1=CC=NC(C)=C1 LAHDHPJBEOSQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEUGQXWQBAEDNX-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=NC(OCC)=CC=C1C1=CC=NC=C1 SEUGQXWQBAEDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXHOHAXTUWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methoxy-3-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine Chemical compound CCC1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=NC(C)=C1 MGXHOHAXTUWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAMWIRXINBLOM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methoxy-3-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound CCC1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=CN=C1 AVAMWIRXINBLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFPJIKLDCJZPT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=CN=C1 YPFPJIKLDCJZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUFLNBAONEEFN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-pyridin-3-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1C1=CC=CN=C1 FEUFLNBAONEEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWFEWRONIOGFV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=NC=C1 IPWFEWRONIOGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPTDBMBJEFVYGM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxy-6-methyl-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=NC(C)=C1C1=CC=NC=C1 YPTDBMBJEFVYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCOHABNEZXBFM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxy-6-propan-2-yl-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=NC(C(C)C)=C1C1=CC=NC=C1 SQCOHABNEZXBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXALKZKDOZYNX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-ethoxy-6-ethyl-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=NC(CC)=C1C1=CC=NC=C1 WBXALKZKDOZYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBADWWMSNMOOA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxy-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1C1=CC=NC=C1 NQBADWWMSNMOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUUZOYNEANDPGF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxy-6-methyl-5-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC(C)=C1C1=CC=NC(C)=C1 XUUZOYNEANDPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEFMOJLIGSKGF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxy-6-methyl-5-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC(C)=C1C1=CC=CN=C1 GSEFMOJLIGSKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRMLBWUNBZZFR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxy-6-methyl-5-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC(C)=C1C1=CC=NC=C1 SRRMLBWUNBZZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALMWEZPPBUJQD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-2-methoxy-6-methylpyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC(C)=C1C1=CC(C)=NC(C)=C1 NALMWEZPPBUJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSATVKCBLNFKH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-(6-methoxypyridin-3-yl)pyridine Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C1=CC=C(OC)N=C1 YGSATVKCBLNFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKAWYORPNLOIRQ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 MKAWYORPNLOIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIBVAIGQXYDGM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethyl-3-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=NC(C)=C1 NOIBVAIGQXYDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDSOYUVXZKSFD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethyl-3-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=CN=C1 CZDSOYUVXZKSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRALCHKDNZESPA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethyl-3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=NC=C1 LRALCHKDNZESPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVLCNAXVNKGCQP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-propyl-3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=NC=C1 TVLCNAXVNKGCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRVSNIORAMOGT-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2-ethyl-3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CCC1=NC(OCC)=CC=C1C1=CC=NC=C1 AYRVSNIORAMOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRWUVWWHCRREL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-propyl-3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound CCCC1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=NC=C1 HPRWUVWWHCRREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWEFUNTZGJXUKL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-6-ethyl-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1CC UWEFUNTZGJXUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CKOFKEQZJMPYLT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 CKOFKEQZJMPYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 2-alkoksy-5-(pyridinyl) pyridiner og deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Baker et al. (Drug Metab. Dispos., Vol. 10, No. 2, pp. 168-172/1982/) beskriver bl.a., 6-metoksy-(3,4'-bipyridin)
-5-(4-pyridinyl)pyridin.
P. Nantka-Namirski et al (Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30,
No. 5, pp 707-12 /1978/) i en artikkel med tittelen "Cancerostatics III. Synthesis and Some Chemical Transform-ations of 3-cyano-5-(pyridyl-4-)pyrid-2-one" beskriver bl.a. reaksjonen mellom 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)akrolein og malonnitril og natriummetoksyd i metanol ved romtemperatur for fremstilling av 3-cyano-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)
pyridin. Det er også i nevnte artikkel beskrevet 3-klor-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin, som i foreliggende søknad er angitt som et mellomprodukt for fremstilling av 3-cyano-2-metoksy-5-( 4-pyridinyl) pyridin.
U.S. Patent nr. 4 .347 . 363 viser reaksjonen mellom et pyridi-nylmetyl lavere-alkyl keton med etoksymetylenmalonnitril i en lavere-alkanol, såsom etanol, for fremstilling av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinonitril,alternativt kalt 3-cyano-6-metyl-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
U.S. Patent nr. 3.655.679 viser, bl.a. reaksjonen mellom 2-arylaceto-acetaldehyd og etyl cyanoacetat i metanol i nærvær av piperidin for fremstilling av metyl' 5-aryl-2-hydroksy-6-metylnikotinat, hvor aryl er fenyl eller substi-tuert fenyl.
U.S. Patent nr. 4.312.875, beskriver bl.a. som kardiotoniske midler 5-(pyridinyl-6-(lav-alkyl)-2(1H)-pyridinoner og de tilsvarende lavere-alkyl 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)-2-okso-6-(lavere-alkyl)nikotinater.
Foreliggende oppfinnelse angår et 2-(R^O)-3-Q-5-PY-6-R-pyridin med formel I
eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor er metyl eller etyl, R er hydrogen eller lavere-alkyl,
Q er hydrogen, brom, klor eller COOR', hvor R' er lavere-alkyl og PY er 4 eller 3-pyridinyl eller 4 eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkyl-substituenter. Forbindelser med formel I kan brukes som kardiotoniske midler, slik dette kan bestemmes ved standardfarmakologiske prøver. Foretrukne forbindelser er de med formel I hvor R^er metyl, Q er hydrogen, PY er 4 eller 3-pyridinyl og R er metyl eller etyl. En spesielt foretrukken forbindelse er 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin eller et salt av denne forbindelsen .
Et kardiotonisk preparat for å øke hjertets sammentreknings-evn innbefatter farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel, og som den aktive komponenten en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, hvor R^, R, Q og PY har samme betydning som angitt ovenfor. Foretrukne utførelser av dette preparatet er de hvor den aktive komponenten er forbindelse med formel I, hvor R^=metyl, Q
er hydrogen, PY er 4 eller 3-pyridinyl og R er metyl eller etyl. Et spesielt foretrukket preparat er det hvor den aktive komponenten er 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl) pyridin eller et salt av denne forbindelsen.
En fremgangsmåte for å øke hjertets sammentrekningsevne
hos en pasient som krever en slik behandling, innbefatter at man tilfører oralt eller parenteralt i en fast eller flytende doseringsform, et preparat bestående av et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel og som en aktiv komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med
formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R^, R og PY er som definert ovenfor, og Q er hydrogen, brom, klor eller COOR', hvor R' er lavere alkyl eller Q er cyano bare når R er hydrogen. Foretrukne og spesielt foretrukne utførelser av denne fremgangsmåten er de hvor den aktive komponenten er den samme aktive komponent som i de foretrukne og spesielt foretrukne preparater som er beskrevet i det foregående avsnitt.
Med begrepet laverealkyl, slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R eller R' eller som en substituent for PY i formel I, forstås alkylradikaler med fra 1-4 karbonatomer som kan være lette eller grenede, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, og isobutyl.
Illustrerende eksempler på gruppen PY i formel I hvor PY 4-pyridinyl eller to lavere-alkyl substituenter er følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl og lignende.
Forbindelser med formel I kan brukes både i form av den frie basen eller i form av syreaddisjonssalter, og begge formler inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene vil ofte i kjemisk praksis være mer hensiktsmessig å bruke, men^bruken av saltformen tilsvarer bruken av baseformen. Syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssalter innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen,
gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt ufarlige eller ikke skadelig i dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie basen ikke tilsidesettes av effekter som kan tilskrives anioner. Ved gjennomføring av oppfinnelsen kan det være hensiktsmessig
å bruke den fri baseformen, men passende farmasøytisk akseptable salter som ligger innenfor oppfinnelsen er de som er avledet fra mineralsyrer, såsom salter hydrobrom-
syre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, foruten organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartar-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, bensensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende, som gir hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, sitratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, bensensulfonatet, cyklo-heksylsulf onatet og kinatet, henholdsvis.
Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelser med formel I fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vannfri alkoholoppløsning eller i et annet egnet oppløsnings-middel som inneholder en passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel hvor saltet skiller seg ut direkte eller kan oppnås ved at man konsentrerer oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser med formel I er foretrukket, så inngår alle typer syreaddis jonssalter i oppfinnelsen r'' Alle syreaddis jonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen, selv når et spesielt salt som sådan bare er ønske-lig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet fremstilles for å rense eller å identifisere en spesiell forbindelse, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved en ioneutbyttingsteknikk.
Molekylstrukturen på forbindelser med formel I ble fastlåst
på basis av deres infrarøde, kjernemagnetiske resonans og massespektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnede verdier ved en elementæranalyse.
Forbindelser med formel I hvor Q er hydrogen, brom, klor
eller cyano fremstilles ved at man oppvarmer det tilsvar-
ende 2-brom (eller klor)-3-Q-5-PY-6-R-pyridin med et alkalimetallmetoksyd eller etoksyd, fortrinnsvis natrium eller kaliummetoksyd eller etoksyd, hvorved man får fremstilt det tilsvarende 2-metoksy(eller etoksy)-3-Q-5-PY-6-R-pyridin. De intermediære 2-brom(eller klor)-3-Q-5-PY-6-R-pyridiner
er beskrevet som mellomprodukter og angitt i US patentene nr. 4.297.360 og nr. 4.351.941.
Forbindelser med formel I hvor Q er COOR<1>og R er lavere-alkyl, fremstilles ved å oppvarme et keton med formelen PY-CH2-C(=0)-R med et lavere-alkyl a-cyano-8-(R"0)-2-pro-penoat med formelen R"0CH=C(CN)-COOR<1>hvor R" er lavere-alkyl fortrinnsvis etyl eller metyl, i nærvær av en lavere alkanol med formelen R -0H. Forbindelser med formel I hvor Q er COOR' og R er hydrogen, kan også fremstilles ved denne fremgangsmåten, men med at man i stedet for PY-CH2-C(=0)-R
bruker en molar ekvivalent mengde av et a-PY-8-dimetylamino-akrolein med formelen (CH-j) 2N-CH=C (PY) -CHO.
Forbindelser med formel I hvor Q er cyano fremstilles fra
den tilsvarende 2-klor(eller brom) forbindelsen slik det er angitt ovenfor, eller ved en generelt kjent fremgangsmåte hvor man reagerer nevnte a-PY-8~dimetylaminoakrolein med malonnitril i nærvær av et alkalimetallsalt av en lavere alkanol, og nevnte lavere alkanol (R'-0H), hvor denne reaksjon er spesielt beskrevet av Nanta-Namirski et al., i Pol.
J. Pharmacol. Pharm. _30, 707 (1978) for fremstillingen av 3-cyano-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
1. 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, alternativt kalt 6-metoksy-2-metyl-[3,4'-bipyridin]-. En blanding inneholdende 21 g 2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, 27 g natriummetoksyd og 300 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i ca. 113 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet i vakuum for å avdestillere oppløsningsmiddelet. Residumet ble oppløst i 300 ml vann, oppløsningen behandlet med avfargende trekull, blandingen filtrert og filtratet avkjølt, hvorved den utskilte oljen stivnet ved henstand. Produktet ble frafiltrert, tørket ved en vakuumovn ved romtemperatur, noe som ga 14 g 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, med smeltepunkt på fra 85-90°C.
Syreaddisjonssalter av 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl) pyridin kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 2 g 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin og ca. 40 ml vannfri metanol tilsettes et svakt molart ekvivalent overskudd av en passende syre, f.eks. metan sulfonsyre,konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre eller konsentrert melkesyre, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte saltet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet og laktatet, henholdsvis. 2. 3- brom- 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, alternativt betegnet 5-brom-6-metoksy-3C3,4<1->bipyridin]-. En blanding inneholdende 14 g 3-brom-2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin,
10.8 g natriummetoksyd og 150 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i tre timer og filtrert i varm tilstand. Filtratet ble fortynnet med vann og avkjølt. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra cykloheksan ved hjelp av avfargende trekull, vasket med n-heksan og tørket i vakuum ved 60°C, noe som ga 9.5 g 3-brom-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin, med smeltepunkt på 136 - 138°C.
Syreaddisjonssalter av 3-brom-2-metoksy-5-(4-pyridinyl) pyridin kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 2 g 3-brom-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin i ca. 40 ml vannfri metanol tilsettes et svakt molart ekvivalent overskudd av en passende syre, f.eks. metansulfonsyre konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre eller melkesyre, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte saltet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet, eller laktatet, henholdsvis. 3. Metyl 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 3-karboksylat, alternativt betegnet metyl 6-metoksy-2-metyl-T3,4'-bipyridin]-3-karboksylat-. En blanding inneholdende 15 g 1-(4-pyridinyl)propan-2-one, 15,5 g metyl etoksymetylencyanoacetat og 250 ml metanol ble kokt under tilbake-løp i 3 1/2 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Et rødt faststoff (urenheter) ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddelet. Residumet ble kromatografert på 300 g silisiumdioksydgel idet man brukte 5% metanol i eter som elueringsmiddel. Det faste produkt etter fordampning av elueringsmiddelet ble omkrystallisert en gang fra eter-metanol og en gang fra cykloheksan-eter, hvorved man fikk 5.2 g metyl 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-3-karboksylat, med smeltepunkt 136 - 138°C. Syreaddisjonssalter av metyl 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl) pyridin-3-karboksylat ble hensiktsmessig fremstilt ved at en oppløsning av 2 g metyl 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-3-karboksylat i ca. 40 ml vannfri metanol tilsettes et svakt molart ekvivalent overskudd av en passende syre, f.eks. metansulfonsyre,konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre eller melkesyre, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte saltet, dvs. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet eller laktatet, henholdsvis . 4. 3- cyano- 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, er en kjent forbindelse, alternativt betegnet 6-metoksy- [ 3 , 41-bipyri-din]-5-karbonitril, smeltepunkt 213 - 215°C med dekomponer-ring 3,6 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2, idet man brukte 7,2 g 2-klor--3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin, 2.0 g natriummetoksyd og 150 ml metanol, en oppvarmingsperiode på 3 timer og om-krystalliseringer en gang fra metanol og en gang fra dimetylformamid, idet man brukte avfargende trekull, vasking med eter og tørking i en vakuumovn ved 75 - 80°C.
Det intermediære 2-klor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin,
med smeltepunkt 219-223°C, med dekomponering, 126.2 g,
ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet av Nantkanamirski et al, supra, og ved å bruke 189.4 g 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin, 120 ml fosforoksyklorid,
3.5 ml dimetylformamid og en koking under tilbakeløp i 8 1/2 time.
2-metoksy-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin kan også fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Nantkanamirski et al., supra, ved at man reagerer 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl) akrolein med malonnitril og natriummetoksyd i metanol.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2, men istedet for 3-brom-2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd, bruker tilsvarende molare ekvivalenter mengder av et passende 2-brom(eller klor)-3-Q-5-PY-6-R-pyridin, enten metanol eller etanol og enten en alkalimetall metoksyd eller etoksyd, henholdsvis, så kan man-få fremstilt de tilsvarende 2-metoksy(eller etoksy)-3-Q-5-PY-6-R-pyridiner som er nevnt i de etterfølgende eksemplene 5 til og med 22.'
5. 2- etoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-brom-5-(4-pyridinyl)<p>yridin, etanol og natriumetoksyd. 6. 2- metoksy- 5-( 3- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-3-(3-pyridinyl)pyridin, metanol og kaliummetoksyd. 7. 5-( 3- etyl- 4- pyridinyl)- 2- metoksypyridin, ved å bruke 2-klor-5-(3-etyl-4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd . 8. 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd. 9. 2- etoksy- 6- etyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-6-etyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, etanol og natrium etoksyd.
10. 2- metoksy- 6- n- propyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å
bruke 2-klor-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)pyridin,metanol og natriummetoksyd.
11. 6- n- buty1- 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 6-n-butyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)pyridin, metanol eller natriummetoksyd. 12. 6- etyl- 2- metoksy- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-6-etyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)pyridin, etanol og natriummetoksyd. 13. 6- etyl- 2- metoksy- 5-( 3- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-6-etyl-5-(3-pyridinyl)pyridin,metanol eller natriummetoksyd . 14. 3- klor- 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, metanol eller natriummetoksyd. 15. 3- klor- 2- metoksyd- 6- metyl- 5-( 3- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-metyl-5-(3-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd. 16. 3- klor- 6- mety1- 2- metoksy- 5-( 2- mety1- 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-etyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd. 17. 3- brom- 2- metoksy- 6- metyj- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 3-brom-2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)<p>yridin,
metanol og natriummetoksyd.
18. 3- klor- 2- etoksy- 6- etyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-etyl-5-(4-pyridinyl)pyridin, etanol og natriumetoksyd.
19. 3- brom- 6- isopropyl- 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin,
ved å bruke 3-brom-2-klor-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)<p>yri-din, metanol og natriummetoksyd.
2 0. 3- klor- 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2,3-diklor-6-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)pyridin, metanol og natriummetoksyd. 21. 3- cyano- 2- metoksy- 5-( 3- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-3-cyano-5-(3-pyridinyl)pyridin, metanol eller natriummetoksyd. 22. 2- etoksy- 3- cyano- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) pyridin, ved å bruke 2-klor-3-cyano-5-(2-metyl-4-pyridinyl)pyridin, etanol og natriumetoksyd. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3, men istedet for 1-(4-pyridinyl)-2-propanon, metyletoksy-metylencyanoacetat og metanol, bruke tilsvarende molare ekvivalente mengder av et l-PY-2-alkanon eller g-dimetyl-amino-a-PY-akrolein, et lavere-alkyl etoksymetylencyanoacetat og en lavere alkanol, henholdsvis, så kan man få fremstilt de tilsvarende lavere alkyl 2-metoksy(eller etoksy)-5-PY-6-R-pyridiner som er nevnt i de etterfølgende eksempler 23 - 27. 2 3. Etyl 2- etoksy- 6- etyl- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 3- karboksylat, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-butanon, etyl etoksymetylencyanoacetat og etanol. 2 4. Metyl 2- metoksy- 6- n- propyl- 5-( 3- pyridinyl) pyridin- 3-karboksylat, ved å bruke 1-(3-pyridinyl)-2-pentanon, metyl etoksymetylencyanoacetat og metanol. 25. Metyl 2- metoksy- 6- metyl- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) pyridin-3- karboksylat, ved å bruke 1-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propa-non, metyl etoksymetylencyanoacetat og metanol. 2 6. Metyl 2- metoksy- 5-( 4- pyridinyl) pyridin- 3- karboksylat, ved å bruke 6-dimetylamino-a-(4-pyridinyl)akrolein, metyl etoksymetylencyanoacetat og metanol.
2 7. Etyl 2- etoksy- 5-( 3- pyridinyl) pyridin- 3- karboksylat,
ved å bruke 3-dimetylamino-a-(3-pyridinyl)akrolein, etyl etoksymetylencyanoacetat og etanol.
Anvendbarheten av forbindelser med formel I eller deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter som kardiotoniske midler, ble påvist ved deres effektivitet under standardfarmakologiske prøver, f.eks. ved at frembragte en signifikant økning i sammentrekningskraften i isolerte katte- eller marsvinsatrier og papillære muskler og/eller frembragte en signifikant økning i hjertets sammentreknings-kraft i bedøvede hunder med lav eller minimal forandring med hensyn til puls og blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av disse prøver er angitt i US patent nr. 4.072.746.
Ved prøver med isolerte katte- eller marsvin atrier og papillære muskler ga forbindelse med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i doser på
10, 30 og/eller 100 jug/ml., en signifikant økning, dvs. mer enn 25% katt eller 30% marsvin i den papillære muskelkraften og en signifikant økning, dvs. mer enn 25% katt eller 30% marsvin i den høyre forkammerkraften, mens man fikk en lavere prosentvis økning i høyre forkammerpuls. På grunn av den lavere kontrollaktive spenningen i vev fra marsvin, så har den prosentvise forandringen fra kontrollverdiene både med hensyn til puls og kraftreaksjon forhøyet noe, dvs. med 5%.
Man kunne således fastslå at den kardiotoniske aktiviteten ga en økning av den papillære muskelkraften eller høyre forkammerkraften hos katt på 26% eller mer, så ble den tilsvarende aktiviteten hos marsvin angitt med hensyn til papillær muskelkraft eller høyre forkammerkraft å være 31% eller større. Med katter som prøvedyr ved nevnte dose-nivåer ga forbindelsen fra eksempel 2, dvs. 3-brom-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin, en henholdsvis økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på 48 og 28% ved 10 pig/ml og 78% og 51% ved 30 juig/ml. Ved tilsvarende prøver med marsvin ga forbindelsen fra eksempel 1, dvs. 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin en henholdsvis økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på 36% og 15% ved 10 jjig/ml, 110% og 23% ved 30jUg/ml og 273% og 116% ved 100 )^g/ml, forbindelsen fra eksempel 3, metyl 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin-3-karboksylat, ga en henholdsvis økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på 48% og 34% ved 10Mg/ml, 54% og 38% ved 30 ju.g/ml, og 95% og 103% ved 100 jug/ml; mens forbindelsen fra eksempel 4, dvs. 3-cyano-2-metoksy-5-(4-pyridinyl)pyridin, ga henholdsvis økning i den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraften på 109% og 68% ved 30 JLAg/ml og 78% og 97% ved 100/A-g/ml.
I klinisk praksis vil forbindelse med formel 1 normalt til-føres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doser-ingsformer .
Faste preparater for oral tilførsel innbefatter tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst et inert fortynningsmiddel, såsom stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Slike preparater kan også inneholde andre tilsetninger enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, såsom magnesiumstearat, talkum og lignende .
Flytende preparater for oral tilførsel innbefatter farma-søytisk akseptable emulsjoner og oppløsninger, suspensjon-
er siruper og lignende, inneholdende kjente inerte fortynningsmidler fra den farmasøytiske industri, f.eks. vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetningsmidler såsom fuktemidler og suspenderingsmidler, foruten søtnings-stoffer, smaksstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse vil preparater for oral tilførsel også innbefatte kapsler av absorberbart materiale, f.eks. gelatin, inneholdende nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller bærestoffer.
Preparater for parenteral tilførsel vil innbefatte sterile-vanndige, vanndig-organiske eller organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløs-ningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer såsom olivenolje og injiserbare, organiske estere, f.eks. etyloliat. Slike preparater kan også inneholde andre tilsetninger såsom stabiliserende midler, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
De kan steriliseres, f.eks. ved en filtrering gjennom et bakteriefilter, ved at man tilsetter preparatene steriliser-ende midler eller ved bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentvis innhold av den aktive komponent i nevnte preparat, samt fremgangsmåte for å øke hjertets sammentrekningsevne kan varieres, slik at man får en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel og avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier:Tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, virkningen av den aktive komponent og pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bestemmes av legen idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på pasientens vegne.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 1 eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R, er metyl eller etyl, R er hydrogen eller lavere-alkyl, Q er hydrogen, brom, klor eller COOR <1> , hvor R' er lavere-alkyl, og PY er 4(eller 3)-pyridinyl eller 4(eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl substituenter, karakterisert ved at man
(a) oppvarmer det tilsvarende 2-brom eller klor-3-Q-5-PY-6-R-pyridin med et alkalimetallmetoksyd eller etoksyd for derved å få fremstilt nevnte forbindelse1 med formel I hvor Q er hydrogen, brom, klor eller cyano og PY og R er som definert ovenfor, eller
(b) oppvarmer en forbindelse med formelen PY-CH,,-C(=0)-R eller (CH3 )2 N-CH=C(PY)-CHO hvor PY og R er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen R"OCH=C(CN)-COOR <1> hvor R" og R' er lavere alkyl i nærvær av en lavere alkanol med formelen R-^ -OH, for derved å få fremstilt nevnte forbindelse med formelen I, hvor Q er COOR <1> og R er lavere alkyl og hydrogen henholdsvis, eller
(c) reagerer nevnte (CH3 )2 N-CH=C(PY)-CHO med malonnitril i nærvær av et alkalimetallsalt av en lavere alkanol, og nevnte lavere alkanol, for derved å få fremstilt nevnte forbindelse med formel I, hvor Q er cyano, og hvis det erø nskelig, omdanner en fremstilt fri base til syreaddisjonssalt .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er metyl, Q er hydrogen, R er metyl eller etyl, og PY er 4(eller 3)-pyridinyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-metoksy-6-metyl-5-(4-pyridinyl) pyridin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/440,505 US4463008A (en) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO834084L true NO834084L (no) | 1984-05-11 |
Family
ID=23749024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO834084A NO834084L (no) | 1982-11-10 | 1983-11-09 | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4463008A (no) |
EP (1) | EP0109027A1 (no) |
JP (1) | JPS59101466A (no) |
KR (1) | KR840006642A (no) |
AU (1) | AU2102683A (no) |
CA (1) | CA1198113A (no) |
DK (1) | DK512283A (no) |
ES (1) | ES527108A0 (no) |
FI (1) | FI834084A (no) |
GR (1) | GR79718B (no) |
IL (1) | IL70084A0 (no) |
NO (1) | NO834084L (no) |
NZ (1) | NZ206136A (no) |
PH (1) | PH19458A (no) |
PT (1) | PT77633B (no) |
ZA (1) | ZA838143B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE77817T1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-15 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
DD298781A5 (de) * | 1990-03-09 | 1992-03-12 | Inst Wirkstofforschung | Verfahren zur herstellung von 5,4'-bipyridin-1'-oxiden |
WO2009081872A1 (ja) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Kuraray Co., Ltd. | 6-ハロゲノ-3-アリールピリジン誘導体の製造方法 |
US11958832B1 (en) | 2023-10-12 | 2024-04-16 | King Faisal University | 2-alkoxy[4,3:6,3-terpyridine]-3-carbonitriles as antimicrobial compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3655679A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives |
US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
US4225601A (en) * | 1979-09-10 | 1980-09-30 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation |
US4297360A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-27 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use |
US4313951A (en) * | 1979-11-26 | 1982-02-02 | Sterling Drug Inc. | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
US4347363A (en) * | 1981-09-17 | 1982-08-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
-
1982
- 1982-11-10 US US06/440,505 patent/US4463008A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-28 IL IL70084A patent/IL70084A0/xx unknown
- 1983-11-01 ZA ZA838143A patent/ZA838143B/xx unknown
- 1983-11-03 NZ NZ206136A patent/NZ206136A/en unknown
- 1983-11-07 EP EP83111114A patent/EP0109027A1/en not_active Withdrawn
- 1983-11-07 AU AU21026/83A patent/AU2102683A/en not_active Abandoned
- 1983-11-08 FI FI834084A patent/FI834084A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 ES ES527108A patent/ES527108A0/es active Granted
- 1983-11-09 DK DK512283A patent/DK512283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-09 CA CA000440801A patent/CA1198113A/en not_active Expired
- 1983-11-09 GR GR72927A patent/GR79718B/el unknown
- 1983-11-09 NO NO834084A patent/NO834084L/no unknown
- 1983-11-09 PT PT77633A patent/PT77633B/pt unknown
- 1983-11-09 PH PH29806A patent/PH19458A/en unknown
- 1983-11-09 KR KR1019830005311A patent/KR840006642A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-11-10 JP JP58211675A patent/JPS59101466A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR79718B (no) | 1984-10-31 |
KR840006642A (ko) | 1984-12-01 |
FI834084A0 (fi) | 1983-11-08 |
EP0109027A1 (en) | 1984-05-23 |
JPS59101466A (ja) | 1984-06-12 |
PT77633A (en) | 1983-12-01 |
AU2102683A (en) | 1984-05-17 |
ZA838143B (en) | 1984-06-27 |
DK512283D0 (da) | 1983-11-09 |
IL70084A0 (en) | 1984-01-31 |
FI834084A (fi) | 1984-05-11 |
PT77633B (en) | 1986-03-19 |
DK512283A (da) | 1984-05-11 |
ES8506301A1 (es) | 1985-07-01 |
US4463008A (en) | 1984-07-31 |
NZ206136A (en) | 1986-03-14 |
PH19458A (en) | 1986-04-18 |
CA1198113A (en) | 1985-12-17 |
ES527108A0 (es) | 1985-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4072746A (en) | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
US4004012A (en) | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
US4312875A (en) | 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof | |
IE50632B1 (en) | 5-(pyridinyl)-2-(1h)-pyridinones,useful as cardiotonic agents and their preparation | |
NZ196573A (en) | 6-pyrid-(3 or 4)-yl-(1h or 3h)-imidazo (4,5-b)pyridines | |
NO823026L (no) | 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4415580A (en) | Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same | |
US4524149A (en) | 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use | |
US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
NO834084L (no) | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
NO810834L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinderivater | |
US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
US4431651A (en) | 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents | |
US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
US4305948A (en) | N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use | |
NZ206215A (en) | 5-(pyridinyl or phenyl)-2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
NO803911L (no) | 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
US4559352A (en) | 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof | |
US4515797A (en) | 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof | |
US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
US4363911A (en) | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles | |
US4420617A (en) | 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines | |
US4469699A (en) | 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
US4595762A (en) | 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles |