NO810834L - Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinderivater

Info

Publication number
NO810834L
NO810834L NO810834A NO810834A NO810834L NO 810834 L NO810834 L NO 810834L NO 810834 A NO810834 A NO 810834A NO 810834 A NO810834 A NO 810834A NO 810834 L NO810834 L NO 810834L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
methyl
nicotinonitrile
pyrazolo
pyridin
Prior art date
Application number
NO810834A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Monte Deane Gruett
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO810834L publication Critical patent/NO810834L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrazolopyridin-derivater, deres fremstilling samt deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Det er Chemical Abstracts Vol. 87, del 39, 357t,
1977, bl.a. angitt at det Acta Pol.Pharm. 1976, 33(3), 289-
93 (Pol) er beskrevet at RCOCH2CHO (R=Me, Ph,'3- og 4-
pyridoyl og 6-metyl-3-pyridyl) er kondensert i et alkalisk medium med NCCH2CONHNH2(I) til pyrazolopyridiner, og at disse også ble fremstilt ved en reaksjon mellom Me 6-(3-
og 4-pyridiyl)-2-klornikotinater eller 6-(3- og 4-pyridyl)-2-klor-3-cyanopyridiner og 80% NH2NH2H2O. Originalartikkelen (p. 291) viser at nevnte forbindelser også kan eksistere i den tautomeriske formen 1,2-dihydro-6-R-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on.
I en senere artikkel med tittelen "Cancerostitics
III. Syhthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridyl-4)pyrid-2-one" [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30, 707-712 (1978)], P. Natka-Namorski og L- Kaczmarek bl.a. at en reaksjon mellom 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-one, (alternativt kalt 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotin-nitril) og fosforoksyklorid gir 2-klor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin (alternativt kalt 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril). Foreliggende oppfinnelse angår 1-R-5-PY-6-Q-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-aminer med formel I
hvor R er hydrogen, laverealkyl, laverehydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl eller laverealkoksyalkyl, Q er hydrogen eller laverealkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4-
eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkyl substituenter, eller syreaddisjonssalter av disse forbindelser. Forbindelser
med formel I kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved hjelp av kjente standard farmakologiske fremgangsmåter. Foretrukne utførelser er de med formel I hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, R er hydrogen, metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, og Q er hydrogen, metyl eller etyl. En spesielt foretrukken forbindelse er en med formel I hvor R er 2-hydroksyet.yl, Q er hydrogen eller metyl og
PY er 4-pyridinyl eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Forbindelser med formel I kan eksistere i tautomeriske former, dvs. at de enten kan angis som 1-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo [3,,4-b]pyridin -3-amin med formel I og/eller 1-R-1,2-dihydro-5-PY-6-Q-pyrazolo[3,4-b]pyr idin-3-imin med formel IA, slik dette er angitt nedenfor:
Foretrukne strukturer for andre kjente pyrozolo[3,4-b]pyridin-3-aminer synes å indikere at ovennevnte formel I er den foretrukne tautomeriske struktur, og det er følgelig foretrukket å bruke navner basert på denne struktur, skjønt det er underforstått at begge strukturer inngår i foreliggende oppfinnelse.
Man kan fremstille l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-aminer med formel I ved å reagere et 2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinonitril (II) med 1-R-hydrazin (III) hvor PY, R og Q har samme betydning som angitt ovenfor, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I og hvor halogen kan være klor eller brom, fortrinnsvis ved å bruke 2-klor-5-PY-6-Q-nikotinonitr il.
En kardiotonisk sammensetning for å øke sammen-trekningsevnen hos blodårer kan innbefatte et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, og som en aktiv komponent en effektiv mengde av et kardiotonisk l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-amin med formel I slik disse forbindelser er definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
Man kan øke blodårenes sammentrekningsevne hos en pasient som krever en slik behandling ved at man oralt til-fører eller parenteralt tilfører i en fast eller flytende doseringsform, en effektiv mengde av et kardiotonisk l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin med formel I slik dette er definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
Med begrepet "laverealkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R eller Q, eller som substituent i PY i formel I, forstås alkylradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være rette eller grenete, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,sec.-butyl. tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-hexyl o.l.
Illustrerende eksempler på PY i formel I hvor PY er 4-, 3- eller 2-pyridinyl med 1 eller 2 laverealkylsub-stituenter er følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt kalt 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2 ,.6-di isopropyl-4-pyr idinyl, 2 ,6-di-n-heksyl-4-pyridinyl o.l.
Med begrepet "laverehydroksyalkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med betydningen av R i formel I, forstås hydroksyalkylradikaler med fra 2 til 6 karbonatomer som kan være plassert i rette eller grenede kjeder, og hvor det er minst 2 karbonatomer som skiller hydroksygruppen og 1- ringnitrogenatomet i pyrazolo[3,4-b]pyridinringen, f.eks. 2- hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksy-heksyl o.l.
Med begrepet "laverealkoksyalkyl" som det brukes her, f.eks. i forbindelse med R i formel I, forstås alkoksy-alkylradikaler med fra 3 til 6 karbonatomer som kan være plassert i rette eller grenede kjeder, og hvor det er minst 2 karbonatomer som skiller oksygenatomet i alkoksyalkyl-gruppen og 1-ringnitrogenatomet i pyrazolot3,4-b]pyridin-ringen, illustrert f.eks. ved 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksyprbpyl, 2-metoksybutyl, 4-etoksy-butyl, 3-etoksypropyl, 3-n-propoksypropyl o.l.
Forbindelser med formel I kan brukes både i form
av frie.baser eller i form av syreaddisjonssalter, og begge former inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er mer hensiktsmessig i form i bruk og i praksis, og bruken av en saltform har samme effekt som baseformen. J3yrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som gir farmasøytisk akseptable salter når de kombineres med den frie basen, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige i organismen når de brukes i farma-søytiske doser, og at man får beholdt den fordelaktige kardiotoniske egenskap som ligger i denne frie basen og heller ikke får noen andre sideeffekter som kan tilskrives anione.
I foreliggende oppfinnelse er det hensiktsmessig å bruke
den frie baseformen eller hydrokloridsaltet, men man kan selvsagt også bruke andre farmasøytisk akseptable salter, f.eks. avledet fra mineralsyrer, så som hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, eller organiske syrer,
så som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, paratoluen-sulfonsyre,cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre o.l., hvorved man får hydrobromid, sulfat, fosfat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, metansulfonat, etansulfonat, benzen-sulfonat, cykloheksylsulfamat eller kinat henholdsvis.
Syreaddisjonssaltene av de nevnte basiske forbindelser (I) kan fremstilles enten ved å oppløse sistnevnte i en vanndig oppløsning, eller i en blanding av vann og alko-hol, eller et annet egnet oppløsningsmiddel inneholdende den passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved å reagere den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i slike tilfeller kan saltet utskilles direkte eller kan fremstilles ved å konsentrere oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse er foretrukket, så ligger-alle syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen, selv om det spesielle salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når det salt som dannes er fremstilt bare for å rense eller identifisere forbindelsen, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved hjelp av ioneutbyt-ning.
Molekylstrukturen på forbindelse med formel I ble fastslått på basis av infrarøde spektra, kjernemagnetiske resonnansspektra og massespektra, samt ved en overensstem-melse mellom beregnede og funnete verdier for elementærana-lyser.
Fremgangsmåten for fremstilling og bruk av foreliggende forbindelser vil nå bli mer detaljert beskrevet.
Fremstillingen av l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-amin (I) ved å reagere 2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinonitril (II) med 1-R-hydrazin (III) utføres ved å oppvarme reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 50 til 100°, fortrinnsvis fra 65 til 85°C, og hvor R,
PY og Q har samme betydning som angitt ovenfor, og halogen
er fortrinnsvis klor eller brom, fortrinnsvis klor. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at man koker reaktantene med tilbakeløp i en laverealkanol, så som metanol eller etanol. Man kan imidlertid også bruke andre oppløsningsmid-ler, så som isopropylalkohol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid o.l.
Mellomproduktet 2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinonitr il (II) fremstilles lett ved å reagere et 1,2-dihydr.o-2-okso-5-PY-6-Q-nikotinonitril med et uorganisk halogeneringsmid-del, fortrinnsvis ved at man oppvarmer 2-okso-nikotinotrilet med et overskudd av fosforoksyklorid, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp (ca. 107°C) f.eks. ved å bruke en katalyt-tisk eller liten mengde av dimetylformamid. Eventuelt kan en større mengde dimetylformamid brukes som oppløsningsmiddel, og andre egnede oppløsningsmidler som kan brukes, er acetonitril, dioksan, tatrahydrofuran o.l. Andre egnede uorgan-iske halogeneringsmidler innbefatter PCI3, PCI5, PBr^ o.l.
Fremstillingen av kjente 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitr iler er vise i US patent 4.004.012.
Fremstillingen av 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(laverealkyl)nikotinonitriler som er beskrevet i den foreliggende søknad nr. 80 35 50 innsendt 25.11.1980, er generelt beskrevet i de følgende tre avsnitt, og er illustrert videre
i eksempel C-l til C-ll og D-l til D-ll.
Fremstillingen av l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-laverealkylketon ved å reagere PY-metyl laverealkylketon med dimetylformamid di(laverealkyl)acetat utføres ved å blande reaktantene i et nærvær eller fravær av et egnet oppløsnings-middel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved romtemperatur, dvs. fra 20 - 25°C, eller ved å oppvarme reaktantene opp til 100°C, fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel, hensiktsmessig hexametylfosforamin fordi denne fremgangsmåte brukes for å fremstille PY-metyllavere-alkylketonet slik det er angitt i eksempel C-l. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, benzen, dioksan o.l. Reaksjonen kan også utføres uten noe oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved å bruke et overskudd av dimetylformamid di-(laverealkyl)acetal.
De intermediære PY-metyl lavere-alkylketoner er generelt kjente forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter [f.eks. som angitt i Ree. Trac.
Chim 72, 522 (1953); US pat. 3.133.077 (5-12-64); Bull. Soc. Chim. Frankr. 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81, 120,401a (1974); J.Org. Chem. 39, 3834
(1974); Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem., 43, 2286 (1978)].
Reaksjonen mellom l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-lavere-alkylketon og a-cyanoacetamid for å få fremstilt 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-Q-nikotinonitril utføres fortrinnsvis ved å oppvarme reaktanten i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved å bruke et alkalilaverealkoksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd eller metoksyd, i dimetylformamid. Ved gjen-nomføring av oppfinnelsen kan reaksjonen utføres ved å koke dimetylformamid under tilbakeløp idet man bruker natriummetoksyd. Alternativt kan metanol og natriummetoksyd eller etanol og natriumetoksyd brukes som oppløsningsmiddel og basisk kondensasjonsmiddel henholdsvis, men da må man imidlertid bruke lengre oppvarmingsperiode. Andre basiske kon-densas j onsmidler og oppløsningsmidler innbefatter natrium-hydrid, litiumdietylamid, litiumdiisopropylamid, o.l., i et aprotisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, acetonitril, eter, benzen, dioksan o.l.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 2- halogen- 5- PY- 6- Q- nikotinonitriler.
A-I. 2- klor- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitr il.
En blanding inneholdende 127 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, 800 ml fosforoksyklorid og 12 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 4 timer, avkjølt hvoretter overskuddet av fosforoksyklorid og dimetylformamid ble avdestillert i vakuum. Residuet ble helt over i is, og den vanndige blandingen ble gjort basisk med ammoniumhydrok-sydoppløsning og avkjøling. Det utskilte produkt ble frafiltrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra dimetylformamid, vasket suksessivt med metanol og eter, og deretter vakuumtørket ved 60°C, hvorved man fikk 114 g 2-klor-5-(4-pyridnyl)nikotinonitril. En 20 g porsjon av dette produkt ble omkrystallisert 2. gang fra dimetylformamid, vasket suksessivt med metanol og eter, og så vakuumtør-ket ved 60°, hvorved man fikk 16 g. 2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril, smeltepunkt 224-227°C med dekomponering.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men i stedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril bruke en ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitril, så kan man fremstille de tilsvarende 2-klor-5-PY-nikotinonitr iler som
er angitt i eksempel A-2 til A-7.
A-2. 2- klor- 5-( 3- pyridinyl) nikotinonitril.
A-3. 2- klor- 5-( 2- metyl- 3- pyr idinyl)- nikotinonitril. A-4. 2- klor- 5-( 5- metyl- 3- pyridinyl) nikotinonitril. A-5* 2- klor- 5-( 3- etyl- 4- pyridinyl) nikotinonitril. A-6. 2- klor- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) nikotinonitril. A-7. 2- klor- 5-( 2, 6- dimety1- 4- pyridinyl) nikotinonitril . ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedet for fosforoksyklorid så kan man bruke en passende ekvivalent mengde av et annet halogenerings-middel, hvorved man kan få fremstilt de 2-halogen-5-(4-pyridinyl)nikotinonitriler som er angitt i eksemplene A-8 eller A-9. ;A-8. 2-brom-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril ved å bruke fosfortribromid eller fosfor<q>ksybromid. ;A-9. 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril ved å bruke fosfor triklorid, fosforpentaklorid eller sulfurylklorid. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedet for 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl) nikotinonitr il , så kan man anvende en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-2-okso-5^PY-6-Q-nikotinonitril, så kan man få fremstilt de tilsvarende 2-klor-5-PY-6-Q-nikotinonitriler som er angitt i eksemplene A-10 til A-20. A-10. 2- klor- 5- metyl- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril. A-ll. 2- klor- 5- etyl- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril. A-12. 2- klor- 6- mety1- 5-( 3- pyridinyl) nikotinonitril. A-13. 2- klor- 6- n- propyl- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril . ;A-14. 2- klor- 6- isopropyl- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril. ;A-15. 6- n- butyl- 2- klor- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril . ;A-16. 2- klor- 6- isobutyl- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril. ;A-17. 2- klor- 5-( 4- pyridinyl)- 6- tert.- butyl- nikotinonitr il. ;A-18. 2- klor- 6- n- pentyl- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril . ;A-19. 5- etyl- 2- klor- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) niko-' ;tinonitr il.;A-20. 6- etyl- 2- klor- 5-( 3- pyridinyl) nikotinonitril.;B. 5-( PY)- 6- Q- lH- pyrazoio[ 3 , 4- b] pyridin- 3- aminer.;B-l. 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3 , 4- b] pyr idin-3- amin. ;En suspensjon inneholdende 104 g 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril i 2 liter etanol ble raskt tilsatt 100 ml 100% hydrazinhydrat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp og rør ing i 2 timer, og så avkjølt i romtemperatur. De utskilte faste stoffer ble frafiltrert, suget tørt i^filtreringstrak-ten, oppløst i. 750 ml varm dimetylformamid, og plassert i et kjøleskap over week-enden. Ettersom materialet hadde utkrys-talisert seg som en meget hard masse på veggene av kolben, så ble denne langsomt oppvarmet for å gjenoppløse det faste stoff. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, og den konsentrerte oppløsningen avkjølt i et isbad under røring. Det utskilte faste stoff ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et nytt utbytte. Det samlede utbytte ble utrørt i vann, frafiltrert og tørket i vakuum, og omkrys-talisert fra dimetylformamid, deretter tørket i vakuumovn ved 60° i 5 timer, hvorved mån tilsammen fikk 33 g 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin, smeltepunkt 291-293°C. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel B-l, men ved å bruke en molar ekvivalent mengde av 2-brom-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril istedet for nevnte 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, så kan man fremstille 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin. ;De acetylderivater fra eksempel B-l ble fremstilt;som et karakteriserende derivat på følgende måte: En suspensjon inneholdende 5,3 g 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-amin, 25 ml eddiksyreanhydrid og et par mg p-toluen-sulfonsyre ble oppvarmet under røring på et dampbad i 2 timer og så hensatt over natten ved romtemperatur. Ca. 50 ml eter ;ble tilsatt blandingen, og det hele ble ristet. Det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket med en liten mengde frisk eter og så lufttørket til 7,3 g faststoff. Dette ble behandlet med vann og ammoniumhydroksyd inntil blandingen forblé basisk. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og suget tørt. Det faste stoff ble så omkrystallisert fra 90 ml. dimetylformamid, idet man brukte avfargende trekull,, og produktet ble så vasket med eter og tørket i vakuumovn til 2,3 g N-[l-acetyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-. 3-yl]acetamid, smeltepunkt >305°C. ;B-2.. l- metyl- 5-( 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyr idin- 3- amin. ;En blanding inneholdende 21,6 g 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, 22 ml 1-metylhydrozin og 300 ml metanol ble kokt under tilbakeløp og røring på et dampbad i 24 timer, og så hensatt i romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt i et isbad, og et gulaktig fast stoff ble frafiltrert, vasket med etanol og lufttørket til 20,8 g l-metyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin, smeltepunkt 260-261°C. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-2, men istedet for 1-rnetylhydrazin bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 1-R-hydrazin, så kan man fremstille de tilsvarende l-R-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-aminer som er angitt i eksemplene B-3 til B-13. ;B-3. l- etyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 3- amin ved å bruke 1- etylhydrazin. ;B-4. l- n- propyl- 5-( 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 3- amin ved å bruke 1- n- propylhydrazin.• ;B-5. l- isopropyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 3- amin ved å bruke 1- isopropylhydrazin. ;B-6. l- n- butyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 3- amin ved å bruke 1- n- butylhydrazin. ;B-7. l- isobutyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 3- amin ved å bruke 1- isobutylhydrazin. ;B-8. 1-( 2- butyl)- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 3- amin ved å bruke 1-( 2- butyl) hydrazin. ;B-9. 1-( n- amyl)- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 3- amin ved å bruke 1-( n- amyl) hydrazin. ;B-10. 1-( n- heksyl)- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4-b] pyridin- 3- amin ved p bruke 1-( n- heksyl)-hydrazin. ;B-ll. 1-( 2- etoksyetyl)- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b3pyridin- 3- amin ved å bruke 1-( 2-etoksyetyl) hydrazin. ;B-12. 1-( 2- metoksyetyl)- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin ved å bruke l-( 2- metoksyetyl) hydrazin. ;B-13. 1-( 3- metoksypropyl)- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin ved å bruke l-( 3-metoksypropyl) hydrazin. ;Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-l eller B-2, men istedet for 2-klor-5-(4-pyridinyl)rnikotinonitril og hydrazin eller-1-metylhydrazin, bruke henholdsvis tilsvarende molare ekvivalente mengder av et passende 2-klor-5-PY-nikotinonitril og 1-R-hydrazin, så kan man fremstille de tilsvarende l-R-5-PY-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-aminer som er angitt i eksemplene B-14 til B-19. ;B-14. l- metyl- 5-( 3- pyridinyl)-! H- pyra2olo[ 3, 4- b]-pyridin- 3- amin. ;B-15. 5-( 2- metyl- 3- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3 , 4- b]-pyr id in- 3- amin. ;B-16. l- etyl- 5-( 5- metyl- 3- pyr idinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;B-17. l- metyl- 5- ( 3- etyl- 4- pyridinyl) - lH- pyrazolo- r ;[ 3, 4- b] pyr idin- 3- amin.;B-18. 1-( 2- metoksyetyl)- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl) - ;lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyr idin- 3- amin.;B-19. l- metyl- 5-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- 1H-pyrazolo[ 3>4- b] pyr idin- 3- amin. ;B-20. 3- amino- 5-( 4- pyridinyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- l- etanol. ;En suspensjon inneholdende 33,9 g 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril og 650 ml metanol ble tilsatt 55 ml 1-(2-hydroky-etyl)hydrazin og,blandingen ble kokt under tilbakeløp og rørt i 24 timer, hvoretter blandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt i isbad, og et bomulls-aktig, gult fast stoff ble frafiltrert, omkrystallisert fra 1600 ml absolutt etanol, og det resulterende klare, gule faste stoff ble tørket i en.vakuumovn i 5 timer ved 90°C, hvorved man fikk 28,2 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[ 3 ,,4-b]-pyridin-l-etanol, smeltepunkt 217.217,5°C. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-20, men istedet for 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril og 1-(2-hydroksyetyl)hydrazin, bruke tilsvarende molare ekvivalente mengder av et passende 2-klor-5-PY-nikotinonitril og 1-(lavere-hydroksyalkyl)-hydrazin, kan man fremstille de 3-amino-5-PY-lH-pyrazolo[ 3 ,4-b] pyr idin-1- (laverealkanole-r ) ;som er angitt i eksemplene B-21 til B-29.;B-21. 3- amino- 5-( 3- pyridinyl)- lHTpyrazolo[ 3, 4- b]-pyr idin- l- etanol. ;B-22. 3- amino- 5-( 2- metyl- 3- pyr idinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- l- etanol. ;B-23. 3- amino- 5-( 5- metyl- 3- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- l-( n- propanol). ;B-24. 3- amino- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 1-( 2- propanol), smeltep. 208- 209°C. ;B-25. 3- amino- 5-( 3- etyl- 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- l-( 2- butanol). ;B-26. 3- amino- 5-( 2- metyl- 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyr idin- l- etanol. ;B-27. 3- amino- 5-( 2, 6- dimety1- 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyr idin- l- etanol. ;B-28. 3- amino- 5-( 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin- 1-( 2- butanol), smeltep. 208, 5- 210, 5°C. ;B-29. 3- amin. o- 5- ( 4- pyr idinyl) - lH- pyrazolo-[ 3 , 4- b] - ;pyridin- 1-( 2- metyl- 2- propanol), smeltep. 233. 233, 5°C. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-20, men istedet for 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril og/eller 1-(2-hydroksyetyl)hydrazin, bruke molare ekvivalente mengder av et passende. 2-klor-5-PY-6-(laverelakyl) nikotinonitril og/eller 1-R-hydrazin, henholdsvis, så kan man fremstille de tilsvarende l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-aminer som er angitt i eksemplene B-31 til B-43. ;B-30. 1, 6- dimetyl- 5-( 4- pyridinyl)- IH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyr idin- 3- amin. ;B-31. 6- etyl- l- metyl- 5-( 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyr idin- 3- amin. ;B-32. 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyr idin- 3- amin. ;B-33. l- etyl- 6- metyl- 5-( 3- pyridinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;B-34. 3- amino- 6- métyl- 5-.(. 4- pyr idinyl) - lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- l- etanol. ;B-35. 3- amino- 6- etyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyr idin- l- etanol. ;B-36.. l- metyl- 6- n- propyl- 5- ( 4- pyridinyl) - 1H-pyrazoloC 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;B-37. 6- isopropyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;B-38. 6- n- butyl- l- metyl- 5-( 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;B-39. 3- amino- 6- isobutyl- 5-( 4- pyr idinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyr idin- l- etanol. ;B-40. 5-( 4- pyridinyl)- 6- tert.- butyl- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyr id in- 3- amin. ;B-41. l- metyl- 6- n- pentyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;B-42. 1, 6- dietyl- 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;B-43. 3- amino- 6- etyl- 5-( 3- pyridinyl)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin- l- etanol. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-20, men istedet for 1-(2-hydroksyetyl)hydrazin bruke en tilsvarende ekvivalent mengde av 1-(2,3-dihydroksypropyl)hydrazin og enten 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril eller en tilsvarende molar ekvivalent mengde av et passende 2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, så kan man fremstille de 1-(2,3-dihydroksypropyl)-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr i- ;din-3-aminer som er angitt i eksemplene B-44 til B-46.;B-44. 1-( 2, 3- dihydroksypropyl)- 5-( 4- pyridinyl)-lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyr idin- 3- amin. ;B-45. 1-( 2, 3- dihydroksypropyl)- 6- metyl- 5-( 4-pyridinyl)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;B-46. 1-( 2, 3- dihydroksypropyl)- 5-( 3- pyridinyl)- 1H-pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- amin. ;C. l- PY- 2-( dimetylamino) etenyl laverealkylketoner.;C-l. 1-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl.;En blanding inneholdende 20 g (4-pyridinyl)-metyl metylketoner (alternativt kalt 1-(4-pyridinyl)-2-propanon) og 30 cc heksa-metylfosf oramid ble fortynnet med 65 cc dimetylformamid-dimetylacetal og den resulterende blanding ble kokt under til-bakeløp i h time. Tynnsjiktkromatografianalyse viste en enkelt flekkk, noe som angir at reaksjonen var fullstendig (i et annet forsøk viste det seg at reaksjonen var fullstendig etter ca 30 minutter ved romtemperatur). Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk i et roterende fordampningsapparat og et trykk på ca 0,5 mm hg, hvorved man fikk et krystallinske residum som veide 24 g. Dette ble avfarget ved hjelp av kontinuerlig kolonnekromatografi på aluminiumoksyd (ca. 150 g aluminiumoksyd i en ^-liters, kontinuerlig skilletrakt) idet man brukte kokende kloroform under tilbake-løp. Etter lh time ble ekstraktet oppvarmet i vakuum for å fjerne kloroformen, hvorved man fikk som et lyst, gult, krystallinsk materiale 23,2 g av 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyl metylketoner, alternativt kalt 3-dimetylamino-4-(4-pyridinyl)-3-buten-2-on. ;Den ovennevnte syntese kan gjennomføres ved at man istedet for heksametylfosforamid bruker andre oppløsningsmid-ler som dimetylformamid, acetonitril eller andre, men heksa-metylfosf oramid var hensiktsmessig etter som (4-pyridinyl)-metyl metylketon hensiktsmessig kan fremstilles i en blanding med heksametylfosforamid slik det fremgår av det etterfølgende: En rørt oppløsning inneholdende 70 cc nylig destillert diiso-pr.opylamin og 200 cc tetrahydrofuran ved 0°C og under nitrogen ble i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt 210 cc 2,4 M n-butyllitium i n-heksan, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 35 minutter ved 0 til 5°. Den kalde oppløsningen ble dråpevis i løpet av 10 minutter tilsatt 90 cc tørr heksametylfosforamid (ingen temperaturforandring), og den resulterende lyst gule oppløsningen ble rørt i 15 minutter. Den kalde opp-løsningen ved 0°C ble så tilsatt en oppløsning" av 50 cc 4-pikolin i 150 cc tørr tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter, hvoretter røringen ble fortsatt i h time ved 0°. Deretter tilsatte man en blanding inneholdende 50 cc tørr etylacetat og 150 cc tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter (temperaturen steg fra 0 til 6°), og den resulterende blanding ble rørt i 20 minutter ved 0°. Isbadet ble så fjernet, og røring fortsatt i lh time, hvoretter temperaturen på reaksjonsblandingen steg til ca 25°C. Blandingen ble så^avkjølt i et isbad og så tilsatt 60 cc eddiksyre i løpet av h time. Tetra-hydrofurånen ble avdestillert i et roterende fordampningsapparat i vakuum. Den gjenværende blanding ble fortynnet med 400 cc vann, og den vanndige blandingen ble ekstrahert sukse-sivt med 2 250 cc porsjoner av isopropylacetat, og 3 80 cc porsjoner med kloroform. Oppløsningsmidlene ble avdestillert under redusert trykk, og man fikk i alt 137 g blanding som primært besto av det forønskede produkt samt heksametylfosforamid. Man utførte lignende forsøk bortsett fra at man etter tilsetning av 60 cc iseddik fortynnet blandingen bare med 200 cc vann, hvoretter fasene ble separert og den vanndige fase ekstrahert med 500 ml porsjoner med kloroform. Kloroform-ekstraktet ble vasket med en saltoppløsning, og kloroformen avdestillert i vakuum. Den gjenværende blandingen av det for-ønskede keton og heksametylfosforamid ble slått sammen med ;137 g av samme blanding slik dette er nevnt ovenfor, og det hele ble destillert under redusert trykk til følgende fraksjoner: I. 63 g., kokepunkt 110-112°C ved 4 mm,; II. 59 g. av en blekt gul olje, kokepunkt 113-115°C ved 3 mm,; og III. 69 g. av en blekt gul olje, kokepunkt 115-118°C ved 2,5 mm Hg. En undersøkelse av sistnevnte fraksjon ved hjelp av NMR viste at den inneholdt en 2:3 blanding av (4-pyridinyl)metyl-metylketon og heksametylfosforamid. ;Syreaddisjonssalter av 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino) etenyl metylketon ble hensiktsmessig fremstilt ved at ehblanding av 5 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl metylketoner i 100 ml vanndig metanol ble tilsatt en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, .konsentrert fosforsyre, til en pH på 2 til 3, hvoretter blandingen ble avkjølt etter delvis fordampning og frafiltrering av det utfelte salt, dvs. dimetansulfonat, sulfat, fosfat henholdsvis. Syreaddisjonssaltet kan også hensiktsmessig fremstilles i en vanndig oppløsning ved at man til vann under røring tilsetter molare ekvivalentermengder av 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino) etenyl metylketon og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt monolaktatet eller monohydrokloridsaltet i vanndig opp-løsning. C-2. 1-( 4- pyridinyl)- 2- dimetylamino) etenyl etylketon. ;En blanding inneholdende 87,5 g (4-pyridinyl)metyl etylketon (alternativt kalt 1-(4-pyridinyl)-2-butanon), og 160 cc heksa-metylfosf oramid ble fortynnet med 100 g dimetylformamid di-metylacetal, og blandingen ble under nitrogen rørt ved romtemperatur i 45 minutter. Den metanol som danner seg ved reaksjonen, ble avdestillert i vakuum i et roterende fordampningsapparat, og residuet ble destillert under redusert trykk til 2 fraksjoner, dvs. en som kokte ved 45-80°C ved 0,5 mm Hg, og den annen ved 90-95° ved 0,5 mm Hg. Etter at en tynrsj iktkromatograf ianalyse viste i alt vesentlig bare ett enkelt punkt for hver fraksjon, så ble de to slått sammen (135 g) og oppløst i 600 cc kloroform. Den resulterende opp-løsningen ble vasket med 2 300 cc porsjoner med vann, hvoretter vannet ble ekstrahert med 3 100 cc porsjoner med kloroform. Den samlede kloroformoppløsning ble tørket over vann-fritt natriumsulfat og avfarget ved at den ble ført gjennom 300 cc aluminiumoksyd i en % liters kontinuerlig ekstraksjons-trakt, fulgt av en ekstraksjon med kokende kloroform. Nevnte kloroform ble avdestillert i vakuum, hvorved man fikk en rød olje som ble utkrystallisert ved henstand over natten i et is bad. Det krystallinske bunnfall ble oppløst i karbontetra-klorid, hvoretter cykloheksan ble tilsatt og blandingen av-kjølt, noe som ga 64 g av et gult, krystallinsk produkt, dvs. 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl etylketon. Ytterligere 11 g krystallinsk produkt ble oppnådd ved å føre moderluten gjennom nevnte kontinuerlige ekstraksjonskolonhe, og bruke kokende kloroform som oppløsningsmiddel. ;Det ovennevnte mellomprodukt (4-pyridinyl)metyl etylketon ble oppnådd i en blanding med heksametylfosforamid på følgende måte: En blanding inneholdende 200 cc tetrahydrofuran og 70 cc diisopropylamin ble under nitrogen og ved temperaturer fra 0,5° tilsatt 210 cc 2,4 N n-butyllitium i n-heksan, og blandingen ble rørt i h time. Den ble så i løpet av 10 minutter tilsatt,90 cc heksametylfosfQramin fulgt av røring i 15 minutter. Den ble så i løpet av 15 minutter tilsatt 48 cc 4-piccolin i 150 cc tetrahydrofuran. og deretter rørt i h time ved 0°C. Det is/acetonbad som avkjølte reaksjonsblandingen, ble erstattet med et tørris/acetonbad, og reaksjonsblandingen ble så i løpet av 20 minutter tilsatt en blanding av 75 cc etylpropionat i et tilsvarende volum tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av lh time, og ble så oppvarmet til 35°C i h time. Blandingen ble så avkjølt i et is/acetonbad og så tilsatt 60 cc iseddik i løpet av 30 minutter. Man fikk en blekt gul suspensjon som ble fortynnet med 200 cc vann, denne ble så ekstrahert med 350 cc porsjoner med etylacetat, hvoretter etylacetatekstraktet ble tilbakevasket med en salt-oppløsning. Ekstraktet ble oppvarmet i vakuum for å fjerne etylacetatet, og residuet igjen oppløst i etylacetat. Oppløs-ningen ble vasket med vann og så oppvarmet i vakuum for å fjerne etylacetatet, hvoretter redisuet ble oppvarmet i vakuum ved 50°C i h time, noe som ga 100 g av en blekt gul olje. Denne ble slått sammen med tilsvarende prøve som var fremstilt i to andre forsøk, og det hele ble destillert i vakuum til en 256 g fraksjon som kokte mellom 85 og 105°C ved 0,5 - 1,0 mm Hg. NMR av denne fraksjonen viste at det var en blanding av (4-pyridinyl)metyl etylketon og heksametylfosforamid i et molart forhold på 1:1,55, dvs. 35% eller 0,35 x 256 g = 90 g av nevnte keton. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-2, og anvende en molar ekvivalent mengde av et passende PY-metyl lavere-alkylketon (II) istedet for (4-pyridinyl) metyl etylketon, så kan man fremstille de tilsvarende l-PY-2-(dimetylamino) etenyl laverealkylketoner som er nevnt i eksemplene C-3 til og med C-ll. C-3. 1-( 3- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etyl metylketon ved å bruke ( 3- pyridinyl) metyl metylketon . C-4. 1-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl n-propylketon ved å bruke ( 4- pyridinyl) metyl n- propylketon. C-5. 1-( 4- pyridinyl)- 2-) dimetylamino) etenyl isopropylketon ved å bruke ( 4- pyridinyl) metyl isopropylketon. C-6. 1-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl n-butylketon ved å bruke ( 4- pyridinyl) metyl n- butylketon. C- l. 1-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl iso butylketon ved å bruke ( 4- pyridinyl) metyl isobutylketon. C-8. 1-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl tert-butylketon ved å bruke ( 4- pyridinyl) metyl tert.- butylketon. C-9. 1-( 4- pyridinyl)- 2-) dimetylamino) etenyl n-pentylketon ved å bruke ( 4- pyridinyl) metyl n- pentylketon. C-10. 1-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino)- etenyl etylketon ved å bruke ( 2- metyl- 4-pyridinyl) metyl etylketon. C-ll. 1-( 3- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl etyl keton ved å bruke ( 3- pyridinyl) metyl etylketon . D. 1, 2- dihydro- 6-( laverealkyl)- 2- okso- 5- PY- nikotinonitriler. D-l. 1, 2-dihyd.ro-6-metyl-2-okso-5- (4-pyridinyl) - ;nikotinonitril, alternativt kalt 1, 6- dihydro-. 2- metyl- 6- okso-[ 3, 4*- bipyridin]- 5- karboni-triler.
En blanding inneholdende 23 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino) etenyl metylketon og 11 g a-cyanoacetamid oppløst i 400 cc dimetylformamid ble under røring tilsatt 14 g natriummetoksyd, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet på et oljebad under svak koking med tilbakeløp i 1 time. En tynnsjiktkromatografianalyse viste da at det ikke var noe ut-gangsmateriale tilstede i reaksjonsblandingen, og denne ble så konsentrert i vakuum i et roterende fordampningsapparat til et volum på ca 80 cc. Dette konsentratet ble behandlet med ca. 100 cc acetonitril, og blandingen ble rørt i et roterende f ordampningsapparat under oppvarming inntil,, den ble homogen, og så avkjølt. Det krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket suksessivt med acetonitril og eter, og deretter tørket over natten ved 55°C til 28 g av et svakt, brunt krystallinsk produkt, dvs. natriumsaltet av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, og nærværet av en cyanogruppe ble bekreftet ved IR-analyse. 8 g av dette natriumsalt ble oppløst i 75 cc varmt vann, og den vanndige oppløsning ble behandlet med avfargende trekull, filtrert, hvoretter filtratet igjen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble så surgjort med 6 N saltsyre ved dråpevis tilsetning til en pH på 3. Den sure blandingen ble fortynnet med etanol og avkjølt. Det krystallinske produkt ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert, fra dimetylformamid og vann, og så tørket, noe som ga 3,75 g 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, smeltepunkt 300°C.
Syreaddisjonssalter av l-2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril kan hensiktsmessig fremstilles ved at man tilsetter en blanding av 2 g 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril i ca. 40 ml vanndig metanol, en passende syre .så som metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer det utfelte salt, dvs, dimetansulfonatet,
sulfatet, fosfatet etc. henholdsvis. Syreaddisjonssalter
kan også hensiktsmessig fremstilles i en vanndig oppløsning ved at man tilsetter vann til en rørt molar blanding av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre. Man får på denne måten henholdsvis fremstilt monolaktatet eller monohydrokloridsaltet i vanndig oppløsning.
D-2. 6- etyl- l, 2- dihydro- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl)-nikotinonitril, alternativt kalt 2- etyl-1, 6- dihydro- 6- okso-[ 3, 4'- bipyridin]- 5- karbo-nitr il
smeltepunkt >300°C, 11,6 g ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-l ved å bruke 20 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl etylketon, 8,4 g a-cyanoacetamid, 16,2 g natriummetoksyd og 250 cc dimetylaceta-mid (som oppløsningsmiddel istedet for dimetylformamid).
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-2, og bruke molare ekvivalente mengder av et pas-'sende l-PY-2-(dimetylamino)etenyl laverealkylketon istedet for 1-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl etylketon, kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitriler som er angitt i eksemplene D-3 til D-ll. D-3. 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-( 3- pyridinyl)-nikotinonitril ved å bruke 1-( 3- pyridinyl)- 2-( dimetylamino)- etenyl metylketon. D-4. 1, 2- dihydro- 2- okso- 6- n- propyl- 5-( 4- pyridinyl)-nikotinonitril ved å bruke 1-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl n- propylketon. D-5. 1, 2- dihydro- 6- isopropyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl)-nikotinonitril ved å bruke 1-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl isopropylketon. D-6. 6- n- butyl- l, 2- dihydro- 2- okso- 5-( 4- pyr idinyl)-nikotinonitril ved å bruke l-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino)- etenyl n- butylketon. D-7. 1, 2- dihydro- 6- isobutyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl)-nikotinonitril ved å bruke 1-( 4- pyr. idinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl isobutylketon. D-8. 1, 2- dihydro- 2- oksc— 5-( 4- pyridinyl)-6-tert.-butyl- nikotinonitril ved å bruke 1-( 4- pyridinyl) - 2-( dimetylamino) etenyl tert.- buty1-keton. D-9 . 1, 2- dihydro- 2- okso- 6- n- pentyl- 5- ( 4- pyr. idinyl) nikotinonitril ved å bruke 1-( 4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl n- pentylketon. D-10. 6- ety1- 1, 2- dihydro- 5-( 2- metyl- 4- pyr idinyl)-2- oksonikotinonitril ved å bruke l-( 2- metyl-4- pyridinyl)- 2-( dimetylamino) etenyl etylketon . D-ll. 6- etyl- l, 2- dihydro- 2- okso- 5-( 3- pyridinyl)- nikotinonitril ved å bruke 1-( 3- pyridinyl)- 2-( dimetylamino)- etenyl etylketon.
Anvendbarheten av forbindelser med formel I, eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som et kardiotonisk middel, ble vist ved deres effektivitet i standard-farmakologiske prøver, f.eks. ved at de frembrakte en betydelig økning i den kontraktile slagkraften i et isolert katteatrium og i den papilære muskel, og/eller frembrakte en betydelig økning i hjertets kontraktile slagkraft hos en bedøvet hund, med liten eller minimal forandring med hensyn til puls og blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av disse prøver er angitt i US patent 4.072.746, utstedt 7. februar 1978.
Når forbindelser med formel I eller deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ble prøvet i doser på
10, 30, 100 og 300 yg pr. ml i ovennevnte prøve på et isolert hjerteforkammer og den papilære muskel hos katt, så ga de nevnte forbindelser en betydelig økning, dvs. over 25%, og i mange tilfeller opptil 150 - 200%, i den papilære muske.l-kraft, og en betydelig økning, dvs. over 25%, og i mange tilfeller opptil 50 - 200%, i den høyre forkammer slagkraften, og man fikk samtidig bare en lav prosentvis økning (ca. %-parten eller mindre enn den prosentvise økning man hadde i den høyre forkammerslagkraften eller i den papilære muskelkraften), med hensyn til pulsen.
På lignende måte ble forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter prøvet i doser på 1,0, 3,0 og 10,0 mg/kg i bedøvede hudner, og forbin-delsene ble der tilført intravenøst, og ga en betydelig økning, dvs. 25% eller mer, i hjertets kontraktile slagkraft eller hjertets sammentrekningsevne med lave forandringer med. hensyn til puls og blodtrykk.
Foretrukne utførelser ble deretter underkastet ytterligere kardiotoniske prøver. En spesielt fbretrukken forbindelse, dvs. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-l-etanol, eksempel B-20, ble tilført intravenøst i en dose på fra 0,3 til 3,0 mg/kg og. ga en doseavhengig økning i hjertets kontraktile slagkraft samtidig som man fikk en senkning av det diastoliske blodtrykk. Man fikk ingen forandringer med hensyn til det cystoliske blodtrykk, hjertets slagfrekvens eller EKG, og man hadde en rask virkning som var av moderat varighet. En intravenøs infusjon av denne forbindelsen i bedøvede hunder i en mengde på 100 yg/kg/min i 3 timer ga en markert økning i hjertets kontraktile slagkraft i løpet av 50 minutter med en toppeffekt i ca. 1 til 2 timer. Varig-, heten av den inotropiske reaksjonen på 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol etter infusjonen var mer enn 1 time. En oral tilførsel av fra 1 til 10 mg/kg av 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolot3,4-b]pyridin-l-etanol i en ube-døvet hund ga en doseavhengig økning i den kardiotoniske kontraktile slagkraften, samtidig som hjertets puls øket moderat ved en dose på 10 mg/kg, og det var ingen betydelig forandring med hensyn til blodtrykk eller EKG.
Ved hjelp av standard farmakologiske prøver kunne man påvise at 3-amino-5-(4pyridinyl)-lH-pyrazolot3,4-b]pyridin-l-etanol hadde antihypertensive egenskaper (AHD4q på 50 mg/kg p.o i en spontan hypertensiv rotte) og en bronkodilatorisk aktivitet (100 mg/kg p.o./inhibering av en bronkokon-striksjon indusert ved hjelp av histamin, acetylcholin eller immunkompleks i marsvin in vivo). Det viste seg også at 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin og 1-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr idin-3-amin hadde en sammenlignbar bronkodilatorisk aktivitet når de ble undersøkt
i samme prøve.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraltilitet innbefatter et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff, og som den aktive komponent
den kardiotoniske forbindelse l-R-5-PY-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr i-din-3-amin (formel I) eller et farmasøytisk.akseptabelt syre-addis jonssalt av en slik forbindelse. For å øke hjertets kontraktilitet hos en pasient i klinisk praksis vil man normalt tilføre nevnte forbindelse eller dets salt oralt eller parenteralt i forskjellige doseringsformer.
Faste sammensetninger for oral tilførsel innbefatter
tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste sammensetninger er minst en av de aktive forbindelser blandet med minst ett inert fortynningsmiddel, så som stivelse, kal-siumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse sammensetninger kan også inneholde andre forbindelser forskjellig fra inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, så som magnesiumstea-rat, talkum o.l.
Flytende praparater for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler av den type som vanligvis bruker, f.eks. vann eller flytende para-fin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike sammensetninger også inneholde andre tilsetninger som funktende eller suspenderende midler, søtningsstoffer, smaksstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan sammensetninger for oral tilførsel også innbefatte kaps-ler av et absorberbart materiale som gelatin, foruten nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler .
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral tilførsel innbefatter sterile vanndige, vanndige-organiske samt organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vege-tabilske oljer så som olivenolje, samt injiserbare organiske estere som etyloleat. Disse sammensetninger kan også inne holde fortynningsmidler så som stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
Nevnte sammensetninger kan steriliseres, f.eks.
ved at de filtreres gjennom et bakteriefilter, ved at det inkorporeres steriliserende midler i sammensetningen, eller de kan steriliseres ved bestråling eller oppva"rming. De kan videre fremstilles i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann, eller i et annet sterilt ihjiserbart medium umiddelbart før bruk.
Mengden av den aktive komponent i nevnte sammensetning samt fremgangsmåten for å øke hjertets kontraktilitet kan varieres slik at man kan oppnå en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel, og den vil være avhengig av legens bedømmelse på basis av følgende kriterier: tilførselsmåte, varighet av behandling, størr-else og kondisjon på pasienten, virkningen av den aktive komponent og pasientens reaksjon på den aktive forbindelse.
En effektiv dose av en aktiv komponent vil således kunne bestemmes av en lege, idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrazolopyridiner med formel I (her) hvor R er hydrogen, laverealkyl, laverehydroksyalkyl, 2 ,3-dihydroksypropyl eller lavere-alkok" syalkyl, Q er hydrogen eller laverealkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med 1 eller 2 laverealkyl-substituenter, eller et syreaddisjonssalt av slike forbindelser, karakterisert ved at man reagerer et 2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinonitril med et 1-R-hydrazin, og, hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ,ved at R er hydrogen, metyl eller 2-hydroksyetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Q er hydrogen eller metyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-amino-5-(4-pyrisinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne forbindelse, karakterisert ved at 2-klor-5-(4-pyridinyl) nikotinonitr il reageres med 1-(2-hydroksyetyl)-hydrazin.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at.man reagerer et 2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinonitril med en 1-R-hydrazin, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
NO810834A 1980-03-17 1981-03-11 Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinderivater NO810834L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/131,227 US4264603A (en) 1980-03-17 1980-03-17 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810834L true NO810834L (no) 1981-09-18

Family

ID=22448499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810834A NO810834L (no) 1980-03-17 1981-03-11 Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinderivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4264603A (no)
JP (1) JPS56142281A (no)
KR (1) KR830005214A (no)
AU (1) AU6826081A (no)
BE (1) BE887890A (no)
DE (1) DE3109768A1 (no)
DK (1) DK114381A (no)
ES (1) ES8202339A1 (no)
FI (1) FI810759L (no)
FR (1) FR2478100A1 (no)
GB (1) GB2071660A (no)
IL (1) IL62295A0 (no)
IT (1) IT1141998B (no)
LU (1) LU83214A1 (no)
NL (1) NL8101217A (no)
NO (1) NO810834L (no)
PT (1) PT72654B (no)
SE (1) SE8101591L (no)
ZA (1) ZA811418B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4361568A (en) * 1981-04-28 1982-11-30 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amines and their cardiotonic use
US4374141A (en) * 1981-08-17 1983-02-15 Sterling Drug Inc. 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
EP0200024B1 (de) 1985-04-30 1992-07-01 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DD298781A5 (de) * 1990-03-09 1992-03-12 Inst Wirkstofforschung Verfahren zur herstellung von 5,4'-bipyridin-1'-oxiden
JP4814783B2 (ja) * 2003-02-27 2011-11-16 パラウ ファルマ、 ソシエダッド アノニマ ピラゾロピリジン誘導体
US20090008238A1 (en) * 2004-04-09 2009-01-08 The Arizona Bd Of Reg On Behalf Of The Univ Of Az Transportable gas sterilization unit, disposable gas generator, light activated anti-infective coating and method of disinfection and sterilization using chlorine dioxide
AR050188A1 (es) * 2004-08-03 2006-10-04 Uriach Y Compania S A J Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN102558044A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 方晏燕 米力农的结晶方法
CN103664773A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 南京易亨制药有限公司 米力农的制备方法和精制方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3423414A (en) * 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
DE2160780A1 (de) * 1971-12-08 1973-06-14 Basf Ag Pyridino-pyrazole
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4020072A (en) * 1976-05-04 1977-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
BE887890A (fr) 1981-09-11
DK114381A (da) 1981-09-18
ES500412A0 (es) 1982-01-16
ES8202339A1 (es) 1982-01-16
IL62295A0 (en) 1981-05-20
JPS56142281A (en) 1981-11-06
GB2071660A (en) 1981-09-23
SE8101591L (sv) 1981-09-18
FI810759L (fi) 1981-09-18
ZA811418B (en) 1982-03-31
IT8120271A0 (it) 1981-03-10
AU6826081A (en) 1981-09-24
PT72654B (en) 1982-03-19
PT72654A (en) 1981-04-01
IT1141998B (it) 1986-10-08
FR2478100A1 (fr) 1981-09-18
LU83214A1 (fr) 1981-10-30
NL8101217A (nl) 1981-10-16
US4264603A (en) 1981-04-28
KR830005214A (ko) 1983-08-03
DE3109768A1 (de) 1981-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811040L (no) Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO175978B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser
CA1159061A (en) 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use
NO810834L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinderivater
NO802507L (no) 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
NO820036L (no) Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4375467A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
CA1175429A (en) 1-substituted-3-(substituted - amino)-5-(pyridinyl)- 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines, their preparation and use as cardiotonics
US4264612A (en) Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
US4305948A (en) N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4590194A (en) 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
US4463008A (en) 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
NO803735L (no) 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
NO810833L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinater
US4339584A (en) Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
KR850000025B1 (ko) 2(1h)-피리디논의 제조방법
US4503228A (en) 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines