LU83214A1 - Derives de pyrazolopyridine,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques - Google Patents

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Description

t * Cûtte invention concerne des dérivés de pyrazolopyri- dine, leur préparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques.
Chemical Abstracts Vol. 87, item 39 357t, 1977, 5 indique, entre autres, que la référence suivante, Acta Pol. Pharm. 1976, 33(3), 289-93 (Pol) décrit la condensation de RCOCiI^CHO (R = Me, Ph, 3- ou 4-pyridyle, ou 6-méthyl-3-pyridyle) dans un‘milieu alcalin avec NCCH2C0NIINH2 (T) pour obtenir les pyrazolopyridines qui sont également 10 obtenues par réaction de 6-(3- et 4-pyridyl)-2-chloro- nicotinates de méthyle ou de 6-(3- et 4-pyridyl)-2-chloro- 3-cyanopyridines, avec de l'hydrazine hydratétà 80 %.
L'article original (P.291) décrit que ces composés peuvent également exister sous la forme 1,2-dihydro-6-R-2H-pyrazolo-15 £3,4-b3pyridine-3-one tautomere.
Dans un autre article intitulé "Cancerostatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridyl-4)-pyrid-2-one" CPol. J. Pharmacol. Pharm. 30, 707-712 (1978)3, P. Nantka-Namorski et L. Kaczmarek décrivent entre autres la 20 réaction de la 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-one [également appelée 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitrile^ avec l'oxychlorure de phosphore pour préparer la 2-chloro-3-cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridine [.également appelée 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrilej. .
25 La présente invention concerne des 1-R-5-PY-6-Q-1H-
pyrazolo |3,4-bjpyridine-3-amines de formule I
PY / -v 2 il) 30 dans laquelle R est un cio^me d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 2,3-dihydroxy-propyle ou alcoxyalkyle inférieur, Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux 35 substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition ' t 2 „ d'acide. Les composés de formule 1 sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essai pharmacologiques classiques. Les composés préférés 5 sont ceux de formule I où PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle, et Q est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle. Un composé particulièrement préféré est le composé de formule I où R est un groupement 10 2-hydroxyéthyle, Q est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et PY est un groupement 4-pyridinyle ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I peuvent exister sous forme tautomère, c'est-à-dire sous forme de la l-R-5-PY-6-Q-lH-pyra-15 zolo[_3,4-b3pyridine-3-amine de formule I et/ou la l-R-1,2-dihydro-5-PY-6-Q-pyrazolo[3,4-b] pyridine-3-imine de formule IA, représentées ci-dessous :
-Γ~ΝΗ2 x _p=rNH
l Γ 2d=t I i Γ
20 R R
I IA
t Des préférences de structures pour d'autres pyrazolo[3,4-b]- pyridine-3-amines connues indiqueraient que la formule I précédente est la forme tautomère préférée ; on préfère 25 donc utiliser les noms basés sur la formule I bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées par ces noms.
v
On peut obtenir la l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[ 3,4-b]-pyridine-3-amine de formule I en faisant réagir un 2-halo-5-30 PY-6-Q-nicotinonitrile (II) avec une 1-R-hydrazine (III), où PY, R et Q ont les définitions indiquées ci-dessus pour le composé de formule I et halo désigne un atome de chlore ou de brome, de préférence en utilisant le 2-chloro-5-PY-6-Q-nicotinonitrile.
35 Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, une quantité efficace 3 ’ d'une l-R-5-py-6-Q-lII-pyrazolo 3,4-b pyridine-3-amine cardiotonique de formule I telle que définie précédemment, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement 5 acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, en administrant à ce patient, par voie orale ou parentérale, sous une forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace d'une j£) l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridine-3-amine cardiotonique de formule I telle que définie précédemment ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
L'expression " alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme 1' une des définitions de R et Q ou comme . 15 substituant de PY dans la formule I, désigne des radicaux alkyle ayant de 1 à.6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, illustrés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, isobu-tyle, n-amyle, n-hexyle, etc...
20 Des exemples de PY dans la formule I où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ayant 1 ou 2 substituants alkyle inférieur, sont les suivants : 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl -4-pyridinyle, 2-méthyl- 3- pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-25 5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4- pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl- 4- pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc...
. 30 L’expression "hydroxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des définitions de R dans la formule I, désigne les radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone , en chaîne droite ou ramifiée, et ; où au moins deux atomes de carbone séparent le groupement 35 hydroxy et l'atome d'azote en position 1 du noyau pyrazolo-[3,4-b]pyridine, représentés par les groupements 3-hydroxy-propyle, 2-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 5- hydroxyamy-le, 6-hydroxyhexyle, etc...
L'expression "alcoxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée 4° ici, par exemple pour l'une des définitions de R dans la 4 4 formule I, désigne les radicaux alcoxyalkyle ayant de trois à six atomes de carbone qui peuvent être en chaîne droite ou ramifiée, et où au moins deux atomes de carbone séparent 5 l'atome d'oxygène du groupement alcoxyalkyle de l'atome d'azote en position 1 du noyau pyrâzolo|j3,4-b}pyridine, représentés par les groupements 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxy-éthyle, 3-méthoxypropyle, 2-méthoxypropyle, 2-méthoxybutyle, 4-éthoxybutyle, 3-éthoxypropyle, 3-n-propoxypropyle, etc...
10 Les composés de formule I sont utilisables tant sous la forme de base libre que sous la forme des sels d'addition 4 d'acide et ces deux types de formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation et, en pratique, 15 l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de b forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui produisent , quand ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, 20 c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre de formule I ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. 25 Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre ou le chlorhydrate ; cependant, d'autres sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'autres acides minéraux comme l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, * 30 l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et d'acides î organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quihique, 35 etc..., donnant les bromhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, mëthanesulfonate, éthane-sulfonate, benzènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate respectivement.
Les sels d'addition d'acide du composé basique de formule 40 i sont préparés soit en dissolvant la base libre dans une 5 ' solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés, contenant l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou par réaction 5 de la base libre et de l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique de formule I, tous les sels 10 d'addition d'acide font partie du domaine de l'invention.
Les sels d'addition d'acide sont tous utilisables comme source de la forme base libre même si le sel particulier en lui-même n'est recherché que comme produit intermédiaire, comme par exemple quand on forme le sel dans un but de purification 15 ou d'identification ou quand on l'utilise comme intermédiaire pour la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.
La structure moléculaire des composés de formule I a été attribuée sur la base des données fournies par les spectres 20 infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
On effectue la préparation de la l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo-L3,4-b3 pyridine-3-amine de formule I , par réaction du 2-halo-25 5-PY-6-Q-nicotinonitrile de formule II avec la 1-R-hydrazine de formule III, en chauffant les réactifs dans un solvant approprié- à environ 50°C-100°C, de préférence environ 65°C à 85°C, où R, PY et Q ont les significations indiquées ci-dessus pour la formule I et halo désigne un atome de chlore ou de .30 brome, de préférence de chlore. On effectue commodément la réaction en chauffant à reflux les réactifs dans un alcanol inférieur, de préférence le méthanol ou l'éthanol. D'autres solvants appropriés comprennent l'alcool isopropylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, etc... 35 On prépare facilement le 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinontrile intermédiaire en faisant réagir un 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinonitrile avec un agent d'halogénation minéral , de préférence en chauffant le 2-oxo-nicotinonitrile avec un excès d'oxychlorure de phosphore, réaction commodément 4q effectuée à la température de reflux (environ 107°C), en I 1 6 utilisant une faible quantité ou une quantité catalytique * de diméthylformamide. Eventuellement, on peut utiliser comme solvant une plus grande quantité de diméthylformamide; on peut 5 également utiliser d'autres solvants aprotiques inertes» par exemple l'acétonitrile, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc... D'autres agents d'halogénation minéraux comprennent , pcl3' pcl5» PQr3' etc...
La préparation des l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinoni-10 triles, est décrite dans le brevet des E.U.A. N° 4 004 012.
La préparation des l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur) nicotinonitriles qui sont décrits dans la demande * de brevet n° 82.957 déposée le 26 novertbre 1980 t, est décrite de façon générale dans les trois paragraphes suivants 15 et est illustrée ci-dessous dans les exemples C-l à C-ll et D-l à D-ll.
On effectue la préparation de la l-PY-2-(dimëthylamino)-ôthényl(alkyl inférieur)cétone en faisant réagir une PY-méthyl(alkyl inférieur)cétone avec un acétal dialkylique 20 inférieur de diméthylformamide, en mélangeant les réactifs en •présence ou en l'absence d'un solvant approprié. On effectue commodément la réaction à la température ambiante, c'est-à-dire à environ 20-25°C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à environ 100°C, de préférence dans un solvant aprotique, ’ 25 commodément 1'hexaméthylphosphoramide, en raison du procédé utilisé pour préparer la PY-méthyl(alkyl inférieur)cétone, comme indiqué ci-dessous dans l'exemple C-l. D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le diméthy1-formamide, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, 30 etc... On peut également effectuer la réaction en n'utilisar pas de solvant, en utilisant de préférence un excès d'acétal dialkylique inférieur de diméthylformamide.
Les PY-méthyl(alkyl inférieur)cétones intermédiaires sont en général des composés connus que l'on préparé par des procét 35 connus £par exemple telsque décrits dans Rec. Trav. chim 72, 1 " 522 (1953) ; U.S. Pat. 3 133 077 (5-12-64) ; Bull. Soc. Chim.
France 1968 , 4132 ; Chem. Abstras. 79.» 8539 (h) (1973) ;
Chem. Abstrs. . 8_1, 120,, 401a (1974) ; J. Org. Chem. 3j9, 3834, (1974) ; Chem. Abstrs. _87, 6594q (1977) ; J. Org. Chem. 43, 40 2286 (1978)].
7
La réaction de la l-PY-2-(diméthylamino)éthényl-(alkyl inférieur) cêtone avec 1* oi~cyanoacê tarai de pour obtenir le 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinonitrile est effectuée 5 de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément effectuée en utilisant un alcoolate inférieur alcalin, de préférence le méthylate ou l'éthylate de sodium, dans le diméthyIformamide. Dans la mise en oeuvre 10 de l'invention, la réaction est effectuée en chauffant le diméthyIformamide à reflux en utilisant du méthylate de sodium. On peut également utiliser du méthanol et du méthylate de sodium ou de l'éthanol ou de l'éthylate de sodium comme solvant et agent de condensation basique, respectivement ; 15 cependant, une période de chauffage plus longue est nécessaire. D'autres agents de condensation basique et autres solvants comprennent l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le diisopropylamidure de lithium, etc...,' dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, 2o l'éther, le benzène, le dioxanne, etc...
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter.
A. 2-HALO-5-PY-6-Q-NICOTINONITRILES
A-1. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile 25 On chauffe à reflux pendant .4 heures un mélange contenant 127 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 800 ml d'oxychlorure de phosphore et 12 ml de diméthylformamide, on le refroidit et on chasse par distillation sous vide l'oxychlorure de phosphore et le diméthylformamide en excès. On 30 verse le résidu restant dans de la glace et on alcalinise le mélange aqueux avec une solutiond'hydroxycfed' ammonium en refroidissant. On recueille le produit qui se sépare, on le lave avec de l'eau, on le sèche, on le recristallise dans le diméthylformamide, on le lave successivement avec du méthanol 35 et de l'éther, et on le sèche sous vide à 60°C, ce qui donne 114 g de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile. On recristallise 20 g de ce produit la seconde fois dans du diméthylformamide, on le lave successivement avec du méthanol et de l'éther et on le sèche sous vide à 60°C, ce qui donne 16 g de 2-chloro-5-(4-40 pyridinyl)nicotinonitrile, pf 224-227°C avec décomposition.
8
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-l mais en utilisant à la place du l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, une quantité équimolaire du 1,2- 5 dihydro-2-oxo-5-pyridinyl-nicotinonitrile approprié/ on voit que l'on peut obtenir les 2-chloro-5-PY-nicotinonitriles correspondants des exemples A-2 à A-7.
A-2. 2-Chloro-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-3. 2-Chloro-5-(2-mêthyl-3-pyridinyl)nicotinonitrile.
10 A-4. 2-Chlo.ro-5-(5-méthyl-3-pyridinyl) nicotinonitrile.
A-5. 2-Chloro-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-6. 2-Chloro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-7. 2-Chloro-5-(2,6-dimëthyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile.
15 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-l mais en utilisant ä la place de l'oxychlorure de phosphore, une quantité équimolaire de l'agent d'halogénation approprié, on voit que l'on peut obtenir les 2-halo-5-(4-pyridinyl) -nicotinonitriles indiqués des exemples A-8 et A-9.
2o A-8. 2-Bromo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en utilisant le tribromure de phosphore ou l'oxybromure de phosphore.
A-9. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en utilisant le trichlorure de phosphore , le pentachlorure de phosphore ou le chlorure de sulfuryle.
25 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-l, mais en utilisant à la place du l-2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, une quantité équimolaire du 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinonitrile approprié, on voit que l'onpeut obtenir les 2-chloro-5-PY-6-Q-nicotinonitriles 30 correspondants des exemples A-10 à A-20.
A-10. 2-Chloro-6-méthy1-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-11. 2-Chloro-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-12. 2-Chloro-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-13. 2-Chloro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
35 A-14. 2-Chloro-6-isopropy1-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-15. 6-n-Butyl-2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-16. 2-Chloro-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
A-17. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)-6-t-butylnicotinonitrile.
A-18. 2-Chloro-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
4q A-19. 6-Ethyl-2-chloro-5-(2-mêthyl-4-pyridinyl)nicotino- 9 nitrile.
A-20. 6-Ethyl-2-chloro-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
B. 5- (PY) -6-Q-1H-PYRAZ0L0 [3,4-b] PYRIDINE-3-AMINES 5 B-l. 5-(4-pyridinyl) -lH-pyrazolo|3,4-b ]pyridine-3-amine A une suspension contenant 104 g de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile dans 2 1 d'éthanol, on ajoute rapidement 100 ml d’hydrate d'hydrazine à 100 %. On chauffe le mélange résultant à reflux en agitant pendant 2 heures 10 puis on le refroidit à la température ambiante. On recueille le solide qui se sépare, on l'aspire presque à sec sur le filtre, on le dissout dans 750 ml de diméthylformamide chaud % et on le place dans un réfrigérateur pendant une fin de semaine. Comme le matériau s'est cristallisé sous forme d'une 15 masse très dure sur les parois du flacon, on réchauffe le mélange pour dissoudre à nouveau le solide. On concentre la solution sous vide et on refroidit la solution concentrée dans un bain de glace en agitant. On recueille le solide qui se sépare et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 20 une seconde récolte. On délaye les récoltes réunies avec de l'eau, on les recueille, on les sèche sous vide et on les recristallise à nouveau dans le diméthylformamide, on les sèche dans une étuve sous vide à 60°C pendant 5 heures pour obtenir 33 g de 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[ 3,4-b]pyridine-25 3-amine, pf 29l-293°C.
En suivant le mode opératoire de l'exemple B-l mais en utilisant une quantité équimolaire de 2-bromo~5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, on voit quel'on peut obtenir la 5-(4-pyridinyl) -30 lH-pyrazolo [3,4-bJpyridîne-3-amine.
On prépare le dérivé diacétylé de l'exemple B-l comme . dérivé de caractérisation, comme suit : on chauffe en agitant sur un bain de vapeur pendant 2 heures une suspension contenant 5,3 g de 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine~3-amine, 35 25 ml d'anhydride acétique et quelques milligrammes d'acide p-toluènesulfonique, puis on laisse la suspension reposer pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute environ 50 ml d'éther au mélange que l'on agite soigneusement. On recueille le solide, on le lave avec une petite quantité 40 d'éther frais, et on le sèche à l'air, ce qui donne 7,3 g de 10 solide. On titrele solide avec de l'eau et on ajoute de 1'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le mélange reste basique. On recueille le solide, on le lave avec de l'eau et on 5 l'aspire à siccité . On recristallise le solide dans 90 ml de diméthylformamide, en utilisant du charbon décoloré, puis on le lave avec de l'éther et on le sèche dans une étuve sous vide, pour obtenir 2,3 g de N-Ll~acétyl-5-(4-pyridinyl).- lH-pyrazolo [3,4-bJ pyridine-3-yl] acétamide, 10 pf > 305°C.
B-2. l-Méthyl-5- (4-pyridinyl) - lH-pyrazolof 3,4-b] pyridine- 3-amine
On chauffe à reflux en agitant sur un bain de vapeur pendant 24 heures,un mélange contenant 21,6 g de 2-chloro-5-15 (4-pyridinyl)nicotinonitrile, 22 ml de 1-mëthylhydrazine et 300 ml de méthanol puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On refroidit le mélange soigneusement dans un bain de glace et on recueille le solide jaune or, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche à l'air, ce qui 20 donne 20,8 g de 1-méthy1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo [3,4-b]-pyridine-3-amine, pf 260-261°C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-2, mais en utilisant à la place de la 1-méthylhydrazine, une quantité équimolaire de la 1-R-hydrazine appropriée, on 25 voit quel'on peut obtenir les l-R-5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo-Î_3,4~b3pyridine-3-amines correspondantes, des exemples B-3 à B-13.
3-3. l-Ethyl-5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine- 3-amine en utilisant la 1-éthylhydrazine.
30 B-4. 1-n-Propy1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo [3,4-bJ- pyridine-3-amine en utilisant la 1-n-propylhydrazine.
B-5. l-Isopropyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-3-amine en utilisant la 1-isopropylhydrazine.
B-6. l-n-Butyl-5- (4-pyridinyl) - lH-pyrazolo [3,4-b ]-35 pyridine-3-amine en utilisant la 1-n-butylhydrazine.
B-7. 1-Isobuty1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-3-amine en utilisant la 1-isobutylhydrazine.
B-8. 1- (2-Butyl) -5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo[3,4-bJ-pyridine-3-amine en utilisant la 1-(2-butyl)hydrazine.
40 B-9. 1- (n-Amyl)-5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo [3, 4-b] - 11 pyridine-3-amine en utilisant la 1-(n-amyl)hydrazine.
B-10. 1- (n-Hexyl) -5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo |_3^4—tQ— pyridine-3-amine en utilisant la 1-(n-hexyl)hydrazine.
5 B-ll. 1-(2-Ethoxyéthyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo- j^3,4-bJ pyridine-3-amine en utilisant la 1-(2-ëthoxyêthyl)-hydrazine.
B-12. 1-(2-Méthoxyéthyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo -[3,4-tTj pyridine-3-ämine en utilisant la 1-(2-méthoxyéthyl)-10 hydrazine.
B-13. 1- (3-Méthoxypropyl) -5- (4-pyridinyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-amine en utilisant la l-(3-' méthoxypropyl)hydrazine.
En suivant le mode opératoire des exemples B-l ou B-2 15 mais en utilisant a la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)- nicotinonitrile et de l'hydrazine ou de la 1-méthylhydrazine respectivement, des quantités équimolaires correspondantes du 2-chloro-5-PY-nicotinonitrile et de la 1-R-hydrazine appropriés respectifs,on voit que l'on peut obtenir les 20 1-R-5-PY-lH-pyrazoloj.3,4-b3pyridine-3-amines correspondantes des exemples B-14 â B-19.
B-14. l-Méthyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazoloL3,4-b] pyridine- 3-amine.
B-15. 5- (2-Méthyl-3-pyridinyl) -lH-pyrazolo[_3,4-b3 25 pyridine-3-amine.
B-16 . l-Ethyl-5-(5~méthyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo-]_3,4-b3py ridine-3-amine.
B-17. l-Méthyl-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-|_3,4-b^py ridine- 3- amine.
30 B-18. 1-(2-Méthoxyéthyl)-5-(2-mëthyl-4-pyridinyl)-1H- pyrazolo [3,4-b^pyridine-3-amine.
B-19. l-Méthyl-5-(2,6-dimé.thyl-4-pyridinyl)-III-pyrazolo£3,4-b]pyridine-3-amine.
B-2 0. 3-Amino-5- (4-pyridinyl) - lH-pyrazolo |_3,4-bl-35 pyridine-1-éthanol A une suspension contenant 33,9 g de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et 650 ml de méthanol, on ajoute 55 ml de 1,2-hydroxyéthylhydrazine et on chauffe le mélange résultant à reflux en agitant pendant 24 heures, puis on 40 laisse le mélange reposer ä la température ambiante pendant 12 une nuit. On refroidit soigneusement le mélange dans un bain de glace et on recueille le solide jaune coton,, on le recristallise dans 1600 ml d'éthanol absolu, et on sèche le 5 solide jaune vif résultant dans une étuve sous vide pendant 5 heures à 90°C, ce qui donne 28,2 g de 3-amino-5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-êthanol, pf 217-217,5°C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-20 10 mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile et de la 1,2-hydroxyéthylhydrazine, des quantités équimolaires conrespondantes du 2-chloro-5-PY-nicotinonitrile et de la 1-(hydroxyalkyl inférieur)hydrazine appropriés, on voit quel’on peut obtenir les 3-amino-5-PY-15 lH-pyrazolo [3,4-bJpyridine-l-alcanols inférieurs des exemples B-21 à B-29.
B-21. 3-Amino-5- (3-pyridinyl) -lH-pyrazolo ^3,4-bJ-pyridine-l-éthanol.
B-22. 3-Amino-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo-20 [j3,4-bj pyridine-l-éthanol.
B-23. 3-Amino-5- (5-méthyl-3-pyridinyl) -lH-pyrazolo-(3,4-b3pyridine-l- (n-propanol) .
B-24. 3-Amino-5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo (^3,4-^-pyridine-1-(2-propanol), pf 208-209°C.
25 B-25. 3-Amino-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo- [3,4-b3pyridine-l-(2-butanol) .
B-2 6. 3-Amino-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[_3,4-b]j pyridine-l-éthanol.
B-27. 3-Amino-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-30 [3,4-b] pyridine-1-éthanol.
B-28. 3-Amino-5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo (^3,4-^-pyridine-1-(2-butanol), pf 208,5-210,5°C.
B-29. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo [3,4-b"]pyridine- 1-(2-mêthyl-2-propanol), pf 233-233,5°C.
35 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-20 mais en utilisant ä la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile et/ou de la 1-(2-hydroxyéthyl)hydrazine, des quantités équimolaires du 2-chloro-5-PY-6-(alkyl inférieur) nicotinonitrile et/ou de la 1-R-hydrazine appropriés respecti-40 vement, on voit quel'on peut obtenir les 1-R-5-PY-6-Q-1H- 13 pyrazolojj3,4-b]pyridine-3-amines correspondantes, des exemples B-30 à B-43.
B-30. 1,6-Diméthyl-5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo [3,4-b] -5 pyridine-3-amine.
B-31. 6-Ethyl-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-|_3, 4-b])pyridine-3-amine.
B-32. 6-Méthyl-5- (4-pyridiny 1) - lH-pyrazolo [3,4-b]-pyridine-3-amine.
10 B-33. 1-Ethy1-6-méthy1-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo- L.3,4-b] pyridine-3-amine.
B-34. 3-Amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-|J3,4-b3pyridine-l-éthanol.
B-35. 3-Amino-6-êthyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-15 [3,4-b]pyridine- 1-êthanol.
B-36. l-Méthyl-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-(3,4-b3pyridine-3-amine.
B-37. 6-Isopropyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo (j3,4-b\-pyridine-3-amine.
2o B-38. 6-n-Butyl-1-méthy 1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo - |_3,4-b]) pyridine-3-amine.
B-39. 3-Amino-6-isobutyl-5-{4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-(3,4-b] pyridine-1-êthanol.
3-4 0. 5- (4-Pyridinyl) -6-t-butyl-lH-pyrazolo {3,4-b]\“ 25 pyridine-3-amine.
B-41. l-Méthyl-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-|JB, 4-b\pyridine-3-amine.
B-42. 1,6-Diéthyl-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b3pyridine-3-amine.
30 B-43. 3-Amino-6-éthy1-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo- [_3,4-b3pyridine- 1-éthanol.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-20, mais en utilisant à la place de la 1-(2-hydroxyéthyl)hydrazine, une quantité équimolaire correspondante de la 1-(2,3-35 dihydroxypropyl)hydrazine et du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nico-tinonitrile ou d'une quantité quimolaire correspondante du 2-chloro-5-PY-6-Q-nicotinonitrile approprié , on voit que l'on peut obtenir les l-(2,3-dihydroxypropyl)-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo |_3,4-b]pyridine-3-amines des exemples B-44 à B-46.
40 B-44. 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-1H- 14 . pyrazolo [3 / 4-b] pyridîne-3-amine .
B-45. 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo ]_3,4-b]pyridine-3-amine.
5 B-46. 1- (2,3-Dihydroxypropyl)-5- ( 3-pyridinyl) -1H- pyrazolo[3,4-b3pyridine-3-amine.
C. l-PY-2-(DIMETHYLAMINO)ETHENYL (ALKYL INFERIEUR)CETQNES
C-l. 1-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylméthylcétone On dilue avec 65 ml d'acétaldiméthylique de diméthyΙ-ΙΟ formamide, un mélange contenant 20 g de 4-pyridinyl-méthyl-cétone [également appelée 1-(4-pyridinyl)-2-propanone3 et 30 ml d'hexamëthylphosphoramide, et on chauffe le mélange résultent à reflux pendant 30 minutes. L'analyse par CCM présente une seule tache, ce qui indique l'achèvement de la 15 réaction (dans un autre essai, la réaction se révèle être terminée après 30 minutes à la température ambiante). On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite en utilisant un évaporateur rotatif et une pression d'environ 0,65 millibar, ce qui donne un résidu cristallin pesant 20 24 g. On décolore le résidu en utilisant une chromatographie continue sur colonne d'alumine (environ 150 g d'alumine dans une ampoule à décanter continue de 500 ml) en utilisant du chloroforme au reflux. Après une heure et demie, on chauffe l'extrait sous vide pour chasser le chloroforme, ce qui 25 laisse, sous forme d'un matériau cristallin jaune clair, 23,2 g de 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl méthyl cétone, également appelée 3-diméthylamino-4-(4-pyridinyl)- 3-butén-2-one.
On peut effectuer la préparation précédente en utilisant 30 à la place de 1’hexaméthylphosphoramide d'autres solvants, par exemple le diméthy1formamide, 1'acétonitrile, ou d'autres indiqués ci-dessus ; cependant, on utilise commodément l'hexa-méthylphosphoramide caria &-pyridinyl)méthyl méthyl cétone est commodément préparée sous forme d'un mélange avec l'hexa-35 méthylphosphoramide, comme le montre la préparation suivante : à une solution agitée contenant 70 ml de diisopropylamine fraîchement distillée et 200 ml de têtrahydrofuranne à 0°C sous azote, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 210 ml de n-butyllithium 2,4 M dans du n-hexane, et on agite le 40 mélange réactionnel pendant environ 35 minutes à environ 0-5°C.
15 A la solution froide, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, 90 ml d'hexamêthylphosphoramide sec (pas de changement de * température) et on agite pendant 15 minutes la solution 5 jaune clair résultante. A la solution froide à 0°C, on ajoute une solution de 50 ml de 4-picoline dans 150 ml de tetra-hydrofuranne sec, en 15 minutes, et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à 0°C. Puis on ajoute en 15 minutes (la température morite de 0°C à environ 6°C) un mélange 10 contenant 50 ml d'acétate d'éthyle sec et 150 ml de tétrahydro-furanne et on agite le mélange résultant pendant 20 minutes à 0°C. Puis on enlève le bain de glace et on poursuit l'agita-” tion pendant 90minutes supplémentaires, tandis que la température du mélange réactionnel monte à environ 25°C. Puis on 15 refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et on lui ajoute 60 ml d'acide acétique en environ 30 minutes.
On distille le tétrahydrofuranne en utilisant un évaporateur rotatif sous vide. On dilue le mélange résultant avec 400 ml d'eau et on extrait le mélange aqueux successivement avec 20 deux portions de 250 ml d'acétate d'isopropyle et trois portions de 80 ml de chloroforme. On distille les solvants sous pression réduite, et l'on obtient environ 137 g d'un mélange contenant essentiellement en produit désiré et en hexaméthylphosphora-mide. On effectue un autre essai en utilisant les mêmes 25 quantités que précédemment, mais après l'addition de 60 ml d'acide acétique glacial, on dilue le mélange avec seulement 200 ml d'eau, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec cinq portions de 100 ml de chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec une solution saline et on 30 distille le chloroforme sous vide. Le mélange résultant de la cétone désirée et d'hexamêthylphosphoramide est combiné avec les 137 g précédents du même mélange et le mélange global est distillé sous pression réduite, et l'on obtient les fractions suivantes : I. 63 g, p.e. 110-112°C à 5,3 millibars ; II. 59 g 35 d'une huile jaune pâle, p.e. 113-115°C à 4 millibars ; et • III. 69 g d'une huile jaune pâle, p.e. 115-188°C, à 3,3 millibars. L'examen de la fraction III par FMN montre qu'elle contient un mélange 2:3 , en poids, de (4-pvridinyl) méthyl méthyl cétone et d'hexamêthylphosphoramide.
40 On prépare commodément les sels d'addition d'acide de la 16 1-(4-pyridiny1)-2-(diméthylamino)êthényl méthylcétone, en ajoutant à un mélange de 5 g de 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthy1-amino)êthényl mêthyl cëtone dans environ 100 ml de méthanol 5 aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthane- suif onique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le dimêthanesulfonate, 10 le sulfate, le phosphate, respectivement. On peut également commodément préparer le sel d'addition d'acide en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl méthyl cëtone et de l'acide approprié, par exemple l'acide i5 lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
O2. 1- (4-Pyridiny1)-2-(diméthylamino)éthényl méthyl cëtone On dilue un mélange contenant 87,5 g de (4-pyridinyl) méthyl éthyl cétone Légalement appelée 1-(4-pyridinyl)-2-20 butanone3 et 160 ml d'hexaméthylphosphoramide avec 100 g d'acétaldiméthylique de diméthylformamide, et on agite le mélange résultant sous azote à la température ambiante pendant 45 minutes. On distille sous vide le méthanol formé par la réaction, en utilisant un évaporateur rotatif, et on distille 25 le matériau résultant sous pression réduite pour obtenir deux fractions,une bouillant à 45-80°C à 0,65 millibar et la seconde à 90-95°C à 0,65 millibar. Une fois qu'une analyse par CCM a montré qu'il n'y a pratiquement qu'une seule tache pour chaque fraction, on réunit les deux fractions (135 g) et on les 30 reprend dans 600 ml de chloroforme. On lave la solution résultante avec deux portions de 300 ml d'eau et on lave l'eau en retour avec trois portions de 100 ml de chloroforme.
On sèche les solutions chloroformiques réunies sur sulfate de sodium anhydre et on les décolore en les faisant passer 35 à travers 300 ml d'alumine dans une ampoule d'extraction continue de 500 ml puis en extrayant avec du chloroforme à reflux. On distille le chloroforme sous vide pour obtenir une huile rouge qui cristallise par repos pendant une nuit dans un bain de glace. On dissout le matériau cristallin dans du 40 tétrachlorure de carbone, on ajoute du cyclohexane et on refroi- Λ 17 dit le mélange ce qui donne 64 g de produit cristallin jaune, la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl éthyl cétone.
On obtient 11 g supplémentaires de produit cristallin en 5 faisantpasser la liqueur mère dans la colonne d'extraction continue et en utilisant du chloroforme à reflux comme solvant.
La (4-pyridinyl)méthyl éthyl cétone intermédiaire précédente a été obtenue en mélange avec 1"hexaméthylphosphoramide comme suit : à un mélange contenant 200 ml de tétrahydrofuranne 10 et 70 ml de diisopropylamine sous azote à 0-5°C, on ajoute 210 ml de n-butyllithium 2,4N dans du n-hexane et on agite le mélange résultant pendant 30 minutes. Puis on ajoute en 10 minutes 90 ml d'hexaméthylphosphoramide et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute alors en 15 minutes 15 une solution de 48 ml de 4-picoline dans 150 ml de tétrahydrof uranne, puis on agite pendant 30 minutes à environ 0°C.
On remplace le bain de glace et d'acétone refroidissant le mélange réactionnel par un bain de neige carbonique et d'acétone et , au mélange réactionnel, on ajoute en 20 minutes 20 un mélange de 75 ml de propionate d'éthyle dans un volume égal de tétrahydrofuranne. Puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en environ 90 minutes et on le chauffe à environ 35°C pendant 30 minutes. On refroidit à nouveau le mélange dans un bain de 25 glace et d'acétone et on lui ajoute 60 ml d'acide acétique glacial en 30 minutes. On dilue la suspension jaune pâle résultante avec 200 ml d'eau. On extrait le mélange avec trois portions de 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave en retour l'extrait d'acétate d'éthyle avec une solution saline.
30 On chauffe l'extrait sous vide pour chasser l'acétate d'éthyle et on reprend le résidu à nouveau avec de l'acétate d'éthyle.
On lave la solution avec de l'eau, puis on la chauffe sous vide pour chasser l'acétate d'éthyle, puis on chauffe le résidu sous vide à 50°C pendant environ 30 minutes, et l'on obtient 35 100 g d'une huile jaune pâle. On combine l'huile jaune pâle avec des échantillons correspondants obtenus dans deux essais supplémentaires et on la distille sous vide, ce qui donne une fraction de 256 g, p.e. 85-105°C à 0,65 - 1,3 millibar .
La RMN de cette fraction montre qu'il s'agit d'un mélange de 40 (4-pyridinyl)méthyl éthyl cétone et d*hexaméthylphosphoramide, 18 „ dans un rapport molaire de 1:1,55, c'est-à-dire 35 % ou 0,35 x 256 = 90 g de la cétone.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple C-2 5 mais en utilisant une quantité équimolaire de la PY-mêthyl-(alkyl inférieur)cétone appropriée de formule II à la place de la (4-pyridinyl)méthyl éthyl cétone, on voit que l'on peut obtenir les l-PY-2-(diméthylamino)éthényl (alkyl inférieur) cêtones correspondantes des exemples C-3 à OU.
10 03. 1-(3-Pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl méthyl cétone en utilisant la (3-pyridinyl)méthyl méthyl cétone.
04. 1-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl n-propyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl)mëthyl-n-s propyl cétone.
15 05. 1-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl isopropyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl isopropyl cétone.
06. 1-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl n-butyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl n-butyl cétone.
20 07. 1-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl isobutyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl ) méthyl isobutyl cétone.
08. 1-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl t-butyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl b-butyl cétone.
09. 1-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl n- 25 pentyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl n-pentyl cétone.
010. 1-(2-Méthyl-4-pyridinyl) -2-(diméthylamino)éthényl éthyl cétone en utilisant la (2-méthyl-4-pyridinyl) méthyl éthyl cétone.
30 C-ll. 1-(3-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl éthyl cétone en utilisant la (3-pyridinyl)méthyl éthyl cétone.
D. 1,2-DIHYDRO-6-(alkyl inférieur)-2-OXO-5-PY-NICOTINONITRILES
D-1.1,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitrile , également appelé 1,6-dihydro-2-méthyl-6-oxo- L3#4'- 35 bipyridineJ-5-carbonitrile.
A un mélange contenant 23 g de 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl méthyl cétone et 11 g d' <X-cyanoacétamide dissous dans 400 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant 400 g de méthylate de sodium et on chauffe le mélange réaction- 40 nel résultant dans un bain d'huile sous reflux modéré pendant 19 une heure. Une analyse par CCM montre qu'il ne reste plus de substance de départ dans le mélange réactionnel que l'on concentre alors sous vide dans un êvaporateur rotatif 5 jusqu'à un volume d'environ 80 ml. On traite le concentré avec environ 160 ml d'acétonitrile et on agite le mélange résultant sur un êvaporateur rotatif tout en réchauffant jusqu'à ce qu'il soit homogène puis on le refroidit. On recueille le produit cristallin, on le rince successivement 10 avec de 1'acétonitrile et de l'éther et on le sèche pendant une nuit à 55°C, ce qui donne 28 g d'un produit cristallin jaune brun, à savoir le sel de sodium du 1,2-dihydro-6-* méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, la présence du groupement cyano étant confirmée par analyse IR. On dissout 15 8 g de ce sel de sodium dans 75 ml d'eau chaude, on traite la solution aqueuse avec du charbon décolorant, on la filtre, on traite à nouveau le fitrat avec du charbon décolorant et on le filtre, et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 6N par addition goutte à goutte jusqu'à un pH 20 de 3. On dilue le mélange acide avec de l'éthanol et on le refroidit. On recueille le produit cristallin, on le sèche, on le recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau et on le sèche, ce qui donne 3,75 g de 1,2-dihydro- 6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, pf 300°C.
25 On prépare commodément les sels d'addition d’acide du 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en ajoutant} à un mélange de 2 g de 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo- 5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile dans environ 40 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide méthanesulfonique, 30 l'acide sulfurique concentré ou l'acide phosphorique concentré) jusqu'à un faible pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodé-35 ment le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate 40 ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
20 D-2. 6-Ethyl-l, 2-<3ihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotino-nitrile , également appelé 2-éthyl-1,6-dihydro-6-oxo- [3,4'-’ bipyridine_l*“5-carbonitrile. On prépare 11,6 g de ce produit/ 5 p.f. y 300°C/ en suivant le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple D-l et en utilisant 20 g de l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl éthyl cétone, 8,4 g d1 ^-cyanoacétamide, 16,2 g de méthylate de sodium et 250 ml de dimêthylacétamide (comme solvant à la place du diméthyΙ-ΙΟ formamide).
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple D-2 mais en utilisant une quantité équimolaire de la l-PY-2-(diméthylamino)éthényl(alkyl inférieur)cétone appropriée à la place de la l-(4-pyridiny1)-2-(diméthylamino)éthényl 15 éthyl cétone, on voit que l'on peut préparer les 1,2-dihydro- 2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitriles correspondants des exemples D-3 à D-ll.
D-3. 1,2-Dihydro-6-méthy 1-2-ΟΧΟ-5- (3-pyridinyl)nicotino-nitrile, en utilisant la 1-(3-pyridinyl)-2-(diméthylamino)-20 éthényl méthyl cétone.
D-4. l,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitrile, en utilisant la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)-éthényl n-propyl cétone.
D-5. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-25 nicotinonitrile, en utilisant la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl isopropyl cétone.
D-6. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo~5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino) -éthényl n-butyl cétone.
30 D-7. 1,2-Dihydro-6-(isobutyl)-2-ΟΧΟ-5-(4-pyridinyl)- nicotinonitrile en utilisant la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl isobutyl cétone.
D-8. 1,2-Dihyd.ro-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-6-t-butyl-nicotino-nitrile en utilisant la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)-35 éthényl t-butyl cétone.
D-9. l,2-Dihydro-2-oxo-6-n-penty1-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en utilisant la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)-éthényl n-pentyl cétone.
D-10. 6-Ethyl-l,2-dihydro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2-40 oxonicotinonitrile en utilisant la 1-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2- » 21 (diméthylamino)éthény1 éthyl cétone.
D-ll. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicoti-' nonitrile en utilisant la 1-(3-pyridinyl)-2-(diméthylamino)-5 éthênyl éthyl cétone.
L'utilité des composés de formule I ou de leurs sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, 10 par exemple en ce qu’ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires de chat isolé, et/ou en ce qu’ils provoquent une * augmentation significative de la force de contraction * ' cardiaque chez le chien anesthésié, avec de faibles changements 15 ou des changements minimaux de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. On trouvera une description détaillée de ces modes opératoires d'essais dans le brevet des E.U.A. n° 4 072 746.
Quand on les essaie par le mode opératoire indiqué 20 précédemment sur l'oreillette de chat ou les muscles papillaires isolés, on trouve que les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables , à des doses de 10, 30, 100 et 300 microgrammes/ml, provoquent des augmentations significatives, c'est-à-dire environ 25 % 25 ou plus, par exemple allant jusqu'à environ 150 à 200 %, de la force des muscles papillaires et des augmentations significatives , c'est-à-dire environ 25 % ou plus, par exemple jusqu'à environ 50 à 200 %, de la force de l'oreillette droite, tout en ne provoquant qu'un faible pourcentage d'aug-30 mentation (environ la moitié ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite du de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite.
" De même, quand on les essaie par le mode opératoire sur le chien anesthésié, on trouve que les composés de formule I 35 ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ' provoquent, à des doses d'environ 1,0, 3,0 et 10,0 mg/kg, des augmentations significatives, c'est-à-dire environ 25 % ou plus, de la force de contraction cardiaque ou de contractilité cardiaque avec des changements inférieurs de la vitesse 40 du coeur et de la pression sanguine.
22 . Les composés préférés ont été soumis à d'autres modes opératoires d'essais cardiotoniques classiques. Un composé particulièrement préféré , le 3-amino-5-(4-pyridinyl)-1H-5 pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol, exemple B-l , quand on l'administre par voie intraveineuse à une dose de 0,3 à 3,0 mg/kg, provoque une augmentation , en fonction de la dose, de la force de contraction cardiaque et une diminution de la pression sanguine diastolique. On n'observe pas de changements 10 significatifs de la pression sanguine systolique, de la vitesse du coeur ou de l'électrocardiogramme; le composé a une apparition rapide et une durée modérée d'action. Une perfusion intraveineuse de.ce composé chez des chiens anesthë-“ siés à un débit de 100 jUg/kg/mn pendant 3 heures, entraîne 15 une nette augmentation de la force de contraction cardiaque en 50 minutes avec un effet maximum à environ 60-120 minutes.
La durée de l'action de la réponse inotrope au 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol, après l'arrêt de la perfusion, est supérieure à 1 heure. L'adminis-20 tration par voie orale de 1 à 10 mg par kg de 3-amino-5-&-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol chez le chien non anesthésié provoque des augmentations en fonction de la dose de la force de contraction cardiotonique ; la vitesse du coeur augmente modérément à une dose de 10 mg/kg, 25 sans changement significatif de la pression sanguine ou de 1'électrocardiogramme.
Quand on l'essaie par d'autres modes opératoires d'essai pharmacologiques classiques, on trouve que le 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo [3,4-bl pyridine-l-éthanol a des propriétés 30 anti-hypertension (AHD^q de 50 mg/kg par voie orale chez le rat hypertendu spontané) et une activité de bronchodilatateur (100 mg/kg par voie orale pour l'inhibition de la broncho-constriction induite par l'histamine, l'acétylcholine ou le 1'immuno-complexe chez les cobayes in vivo). On trouve égale-35 ment que la 5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-amine et la 1-méthy 1-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazoloC3,4-bi-pyridine-3-amine ont une activité comparable de bronchodilatateur selon le même mode opératoire d'essai.
Une composition cardiotonique destinée à augmenter la 40 contractilité cardiaque comprend un support pharmaceutiquement 23 . acceptable et , comme principe actif, la 1-R-5-PY-1H- pyrazolo [3,4-bjpyridine-3-amine cardiotonique de formule I ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement 5 acceptables. Pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient, en pratique, le composé ou son sel sera normalement administré par voie orale ou parentérale, sous une grande variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie U orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte, comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. De telles compositions peuvent également conte-15 nir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc...
Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, les solutions, les suspensions, 20 les sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et des agents de mise en 25 suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent également comporter des capsules de matériaux absorbables, comme la gélatine, contenant le composant actif, avec ou sans 30 addition de diluant ou excipient.
«
Les préparations selon l'invention pour l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de suspension 35 sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables, comme l'oléate d'éthyle. De telles compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, de conservation, des agents mouillants, des 40 agents émulsifiants et des agents dispersants.
24
Elles peuvent être stérilisées/ par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries/ par incorporation d'agents stérilisants dans la composition, par irradiation 5 ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles que l’on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou un tout autre milieu injectable stérile, immédiatement avant l'utilisation.
On peut faire varier les pourcentages de composants 10 actifs dans ladite composition pour obtenir la contractilité cardiaque de façon à obtenir la dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable selon le jugement du médecin utilisant comme critères la voie 1 d'administration, la durée du traitement, la taille et l'état 15 du patient, la puissance du composé actif et la réaction du patient à ce composé. Une dose efficace de composant actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères précédents et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient.
*

Claims (7)

  1. 25 « 1,1 ' Γ " _’J
  2. 1. Composé de formule I « PY -pNH.2 où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 2,3-dihydroxypropyle ÎO ou alcoxyalkyle inférieur, Q est un atome d'hydrogène ou * un groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition d’acide.
  3. 2. Composé selon la revendication 1, où R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou 2-hydroxyéthyle.
  4. 3. Composé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, où Q est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 20 4. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridine-1-éthanol ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
  5. 5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 , caractérisé en ce qu'on 25 fait réagir un 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinonitrile avec une 1-R-hydrazine, et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
  6. 6. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque caractérisée en ce qu'elle comprend 30 un support inerte pharmaceutiquement acceptable et, comme principe actif, une quantité efficace d'une 1-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo [3,4-bJpyridine-3-amine cardiotonique ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
  7. 7. Composé utilisé pour augmenter la contractilité cardiotonique chez un patient nécessitant un tel traitement, caractérisé en ce qu' il s'agit d'une 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine cardiotonique ou un de ses 26 sels d'addition d'acide pharniaeeutiquement acceptables selon 'SP l'une quelconque des revendications 1 à 4. 4* ? Ψ*
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