LU83320A1 - 4,5-dihydro-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques - Google Patents

Description

* 1 i % %

Cette invention concerne des 4,5-dihydro-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones 2-substituées utiles comme agents cardiotoniques, leur préparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques.

5 Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi £8^ (1) , 67-71 (1978)

Chem. Abstrs. 8_8, l70,096v (1978)] décrivent la réaction de la 3(2H)-pyridazinone avec le pyridpne-1-oxyde et un catalyseur Pd-C traité au platine pour obtenir la 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

10 La publication de brevet japonais N° 19 987/79 publiée le 15 février 1979 et basée sur la demande N° 85 192/77 déposée le 15 juillet 1977, décrit, entre autres, la préparation de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone par chauffage à reflux pendant deux heures d'une solution 15 éthanolique d'acide 3-(iso-nicotinoyl)propanoique [c'est-à-dire l'acide γ-οχο-γ-(4-pyridinyl)butyrique] et d'hydrazine hydratée. Il est indiqué (page 2 de la traduction anglaise) que la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinone et les 4,5-dihydro-6-(4- ou 3- ou 2-pyridinyl)-5-R-3-(2H)-20 pyridazinones proches, où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, sont "utilisables non seulement comme médicaments en tant qu'agents hypotenseurs et antithrombose car elles ont des actions pharmacologiques comme des actions d'hypotension , d'inhibition de la coagulation 25 des plaquettes* sanguines et de stabilisation des membranes, mais également comme intermédiaires pour la synthèse de tels médicaments".

McEvoy et Allen [J. Org. Chem. 3j8, 4044-48 (1973) ; J. Med. Chem. 1_7, 281-286 (1974) ] décrivent un procédé de 30 préparation des acides 3-(benzoyl substitué)-alcanoïques 3-substitués et leur réaction avec l'hydrazine pour préparer les 6-(phényl substitué)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinones 5-substituées, utiles comme agents hypotenseurs.

Curran et Ross [J. Med. Chem. Γ7, 273-281 (1974)] 35 décrivent la préparation des 6-phënyl-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinones, en tant qu'agents hypotenseurs, par chauffage à reflux de l'acide 3-benzoylpropionique nécessaire avec l'hydrazine hydratée dans l'éthanol.

L

/ 2

Albright, McEvoy et Moran tJ. Heterocyclic Chem. 15, 881-892 (1978)] décrivent l'utilisation d'a-(phényl substitué) -4-morpholine-acétonitriles dans des additions 1,4 sur de l'acrylate d'éthyle, du crotonate d'éthyle, de l'a-5 méthylacrylate de méthyle, de l'acrylonitrile, du méthyl-acrylonitrile, du crotonitrile et du cinnamonitrile pour obtenir des 4-cyano-4-(4-morpholinyl)-4-(phényl substitué)-butanenitriles et esters butanoïques correspondants, et leur transformation par réaction avec l'hydrazine en 6-10 (phényl substitué)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones et, ensuite, leur déshydrogénation par réaction avec le brome pour obtenir des 6-(phényl substitué)-3-(2H)-pyridazinones portant éventuellement un groupement méthyle en position 4 ou 5 du noyau pyridazinone.

15 McEvoy et Albright [J. Org. Chem. 44_, 4597-4603 (1979)] décrivent entre autres la réaction du 2-cyano-2-(4- ou 3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)éthanenitrile avec l'acrylonitrile ou l'acrylate d'éthyle pour obtenir respectivement le 4-cyano-4-(4- ou 3-pyridinyl)-4-(4-morpholinyl)butanoate 20 d'éthyle ou le 4-cyano-4-(4- ou 3-pyridinyl)-4-(4-morpholinyl)butanenitrile.

Leete et al. [J. Org. Chem. 3]7, 4465-6 (1972)] décrivent la réaction du 2-(3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-éthanenitrile avec l'acrylonitrile pour obtenir le 4-cyano-25 4-(3-pyridinyl)'-4-(4-morpholinyl)butanenitrile et sa trans formation par chauffage avec l'acide acétique, l'eau et le tétrahydrofuranne en 4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanenitrile.

La présente invention concerne les 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinones de formule I

P Y A Κ=Ω I

\ /

N-N

R

30 ou leurs sels d'addition d'acides, où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un groupement alkyle r 3 inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et R' est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et où R peut également être un atome d'hydrogène quand R' est un groupement méthyle. Les composés où R est un groupement alkyle infé-5 rieur ou un atome d'hydrogène sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essais cardiotoniques classiques. Les composés préférés sont ceux dans lesquels PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, R est un groupement méthyle ou éthyle, et 10 R' est un atome d'hydrogène. Les composés précédents de

Formule I où R' est un atome d'hydrogène sont décrits comme intermédiaires dans la préparation des 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones, utilisables comme agents cardiotoniques, dans la demande de brevet N° $i?tï déposée le 15 U Août 1980. Les composés de Formule I où R' est un groupement méthyle peuvent également être utilisés pour préparer les nouvelles 2-R-4-méthyl-6-PY-3(2H)-pyridazinones correspondantes.

La 4,5-dihydro-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3-(2H) -20 pyridazinone (I : PY est un groupement 4-pyridinyle, R' est un groupement méthyle et R un atome d'hydrogène) peut exister sous forme tautomère, c'est-à-dire sous forme de la 4,5-dihydro-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone de Formule IA et/ou sous forme du 4,5-dihydro-4-méthyl-6-(4-25 pyridinyl)-3-pyridazinol de Formule IB, représenté ci-dessous (PY est un groupement 4-pyridinyle).

Ή_ίΤ"·^ "vJr

IB IA

En fait, les deux tautomères (IB et IA) sont si proches l'un de l'autre que l'on peut les considérer essentiellement comme un seul et même composé et, dans de quelconques condi-30 tions données, un tel composé tautomère peut exister sous l'une ou l'autre ou sous les deux formes tautomères. Bien que l'on préfère utiliser le nom basé sur la Formule IA, il est entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont c 4 envisagées ici.

On peut obtenir une 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinone de Formule I en faisant réagir le 2-R'-4-oxo- 4-PY-butanenitrile, le 2-R'-4-oxo-4-PY-butanoate d'alkyle 5 inférieur ou le 2-R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butanoate d'alkyle inférieur avec une N-R-hydrazine ou son sel formé avec un acide minéral fort ou un acide sulfonique organique, pour obtanir la 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinone, où PY, R' et R sont tels que définis dans la Formule I. Dans 10 les modes de réalisation préférés, on effectue ce procédé en utilisant le 2-R'-4-oxo-4-PY-butanenitrile et un sel de N-R-hydrazine et d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, par exemple le sulfate ou le dichlorhydrate de N-R-hydrazine, ou en utilisant le 2-R'-4-oxo-4-PY-15 butanoate de méthyle ou le 2-R'-4-(4-morpholinyl)-4-cyano-4-(PY)-butanoate de méthyle avec la N-R-hydrazine.

Une composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque comprend un support inerte sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité effi-20 cace sur le plan cardiotonique d'une 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinone (Formule I) ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, oü R est un groupement alkyle inférieur et PY et R' sont tels que définis dans la Formule I, ou bien R' est un groupement méthyle, 25 R est un atome ‘d'hydrogène et PY est un groupement 4-pyridinyle.

Pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, on peut administrer à ce patient, par voie orale ou parentérale et sous une 30 forme posologique solide ou liquide, une composition comprenant un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité efficace sur le plan cardiotonique d'une 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinone ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharma-35 ceutiquement acceptables, où R est un groupement alkyle inférieur et PY et R' sont tels que définis dans la Formule I, ou bien R' est un groupement méthyle, R est un atome d'hydrogène et PY est un groupement 4-pyridinyle.

J» 5 L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R (Formule I), ou comme substituant de PY (Formule I) désigne des radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être 5 en chaîne droite ou ramifiée, représentés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 2-butyle, isobutyle, n-hexyle, etc ...

Le symbole PY tel qu'il est utilisé ici, par exemple comme substituant en position 6 des composés de Formule I, 10 désigne les groupements 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3- pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, représentés par les groupements 2-méthyle-4-pyridinyle, 2.6- diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl- 3-pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinvle (également appelé 2- 15 méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthy1-4-pyridinyle, 2,6- dimëthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2.6- diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6,di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc.

20 L'expression "hydroxyalkyle inférieur", telle qu'uti lisée ici, par exemple comme l'une des significations dé R dans la Formule I, désigne les radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone et dont le groupement hydroxy et la liaison de valence libre (ou liaison de rac-25 cordement) se trouvent sur des atomes de carbone différents qui peuvent être en chaîne droite ou ramifiée, représentés par les groupements 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxv-2-méthylpropyle, 2-hydroxy-l,1-diméthyléthyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxy-30 hexyle, etc ...

Les composés de l'invention de Formule I sont utilisables tant sous la forme de la base libre que sous la forme des sels d'addition d'acides, et ces deux types de formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition 35 d'acides sont simplement une ferme plus commode pour l'utilisation ; et en pratique, l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente ä l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer le sel d'addition d'acide comprennent, de préférence, ceux qui i 6 donnent, quand ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de 5 sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérente à la base libre des composés actifs sur le plan cardiotonique de Formule (I) de l'invention ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser 10 la forme base libre ; cependant, les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux obtenus à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospho-rique et l'acide sulfamique ; et d'acides organiques comme 15 l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p~ toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc .. ., en donnant respectivement les chlorhydra-20 te, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, méthariesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfona-te, p-toluènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate.

On prépare les sels d'addition d'acides du composé basique en dissolvant la base libre dans une solution 25 aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par 30 concentration de la solution. ·

Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique, tous les sels d'addition d'acides font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de 35 la forme base libre même si le sel particulier n’est en lui-même recherché que comme intermédiaire, par exemple quand on forme le sel seulement dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire pour la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable 7 dans les modes opératoires d'échange d'ions.

Les structures moléculaires des composés de Formule I ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de 5 masse, et par les correspondances entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.

On effectue la réaction d'un 2-R'-4-oxo-4-PY-butane-nitrile avec un sel de N-R-hydrazine et d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, pour obtenir la 10 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinone, en chauffant les réactifs à environ 65~120°C dans un solvant approprié, de préférence à environ 80-100°C dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur. On effectue de préférence la réaction en chauffant à reflux le 2-R'-4~oxo-4-PY-butane~ 15 nitrile avec le sulfate d'hydrazine dans de l'éthanol aqueux. D'autres sels de N-R-hydrazine que l'on peut utiliser sont le dichlorhydrate de N-R-hydrazine, le diméthane-sulfonate de N-R-hydrazine, et les sels similaires obtenus à partir de l'acide phosphorique, de l'acide éthanesulfoni-20 que, de l'acide benzènesulfonique, et des acides similaires. D'autres alcanols inférieurs utilisables comme solvants' sont le méthanol, le n-propanol, le 2-propanol, le n-butanol, le 2-butanol et le 2-méthyl-n-propanol. Cette réaction est illustrée ci-dessous dans les Exemples A-l à 25 A-l5.

Les 2-R,-4-oxo-4-PY-butanenitriles intermédiaires sont en général des composés connus, par exemple Stetter et al. Chem. Ber. 107, 210 (1974), Leete et al. J. Org. Chem. 37, 4466 (1972) et le brevet des E.U.A. N° 4.014.889, et on 30 les prépare par des procédés connus de façon générale. La préparation de ces composés est illustrée ci-dessous dans les Exemples C-l à C-6.

La réaction d'un 2-R'-4-oxo-4-PY-butanoate d'alkyle inférieur ou d'un 2-R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butanoate 35 d'alkyle inférieur avec une N-R-hydrazine pour obtenir la 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinone est effectuée en chauffant les réactifs à environ 65-120°C dans un solvant approprié, de préférence à environ 80-100°C dans un alcanol inférieur. La réaction est de préférence effectuée en 8 chauffant les réactifs à reflux dans l'éthanol. D'autres alcanols inférieurs convenant comme solvants sont le méthanol, le n-butanol, le 2-butanol et le 2-méthyl-n-propanol. Cette réaction est illustrée ci-dessous dans 5 les Exemples A-16 ä A-24.

Les 2-R'-4-oxo-4-PY-butanoates d'alkyle inférieur intermédiaires et/ou les acides correspondants sont en général des composés connus [Wada et al. J. Am. Chem. Soc. 76, 155 (1954)3, que l'on obtient facilement par hydrolyse 10 des 2-R'-4-oxo-4-PY-butanenitriles connus et estérification des acides 2-R'-4-oxo-4-PY-butanoïques résultants.

La réaction du 2-(BN)-2-PY-éthanenitrile (III) avec un 2-R'-2-propénoate d'alkyle inférieur (IV) pour obtenir le 2-R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butanoate d'alkyle inférieur de 15 formule (II) est effectuée dans des conditions anhydres en mélangeant les réactifs à environ 25°C - 60°C, de préférence à environ 30°C - 50°C, dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément effectuée en mélangeant les réactifs à environ 20 30° - 50°C, dans le tétrahydrofuranne sec en présence d'un hydroxyde alcalin dans le méthanol. D'autres solvants appropriés sont les autres alcanols inférieurs, par exemple l'éthanol et l'alcool isopropylique, le diméthylformamide, 1'acétonitrile, le tétrohydrofuranne, le benzène, etc...

25 D'autres agenté de condensation basiques comprennent les hydroxydes alcalins, par exemple 1'hydroxyde de potassium ou de sodium, les alcoolates inférieurs alcalins, par exemple le méthylate de sodium ou l'éthvlate de potassium, l'hydrure de sodium, etc ...

30 Les 2-(BN)-2-PY-ëthanenitriles intermédiaires de

Formule (III) sont en général des composés connus, par exemple Janssen et al., J. Am. Pharm. Assoc., Sei. Ed., 44, 465-7 (1955), et sont préparés par des procédés connus de façon générale. La préparation de ces composés est illus-35 trée ci-dessous dans les Exemples E-l à E-5.

La transformation des 4,5-dihydro-2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinones par réaction avec le brome en 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinones correspondantes, les 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinones obtenues par la transformation et 9 l'utilisation de ces dernières quand R“ est un atome d'hydrogène en tant qu'agents cardiotoniques sont décrites et revendiquées dans la demande de brevet mentionnée page 3 , ligne 14 . Cette transformation et les produits ainsi 5 obtenus sont illustrés ci-dessous dans l'Exemple B-l pour un composé où R' est un atome d'hydrogène et dans les Exemples B-2 à B-9 pour les composés où R' est un groupement méthyle.

Les Exemples suivants illustrent l'invention sans 10 toutefois la limiter.

A. 4,5-dihydro-2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pvridazinones A-l. 4,5-dihydro-2-méthvl-6-(4-pyridinvl)-3(2H)-pyridazinone A une solution chaude agitée contenant 25,6 g de 15 dichlorhydrate de N-méthylhydrazine, 400 ml d'éthanol absolu et 70 ml d'eau, on ajoute 32 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-butanenitrile et on chauffe le mélange réactionnel résultant à reflux pendant une nuit (environ 15 heures). On distille le solvant sous vide et on recristallise le solide 20 résultant dans l'éthanol et on le sèche dans une étuve sous vide à 65°C pendant une nuit, ce qui donne 10,5 g de 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones sous forme de monochlorhydrate, p.f. 219-225°C avec décomposition.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides de 25 la 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en ajoutant à un mélange de 1 g de 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfuri-30 que) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (respectivement le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate par exemple). On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 35 4,5-dihydro-2-mêthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 4,5-dihydro-2-méthyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique respectivement.

10

En suivant le mode opératoire décrit dans 1'Exemple A-l mais en utilisant à la place du dichlorhydrate de N-méthvlhydrazine une quantité équimolaire du dichlorhydrate de N-R-hydrazine approprié ou d'un autre sel obtenu à 5 partir de la N-R-hydrazine et d’un acide minéral fort ou d’un acide sulfonique organique, on voit que l'on peut obtenir les 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones correspondantes (ou leurs sels) des Exemples A-2 à A-10.

10 A-2. 2-éthyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone A-3. 4,5-dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.

A-4. 4,5-dihydro-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- 15 pyridazinone.

A-5. 4,5-dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.

A-6. 2-n-hexyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone. - 20 A-7. 2-(2-hydroxyéthyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)- 3(2H)-pyridazinone, p.f. 142-144°C.

A-8. 2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)- 3(2H)-pyridazinone.

A-9. 2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)- 25 3(2E)-pyridazihone.

A-10. 2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinÿl)-30 butanenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY- butanenitrile approprié, on voit que l'on peut obtenir les 4,5-dihydro-6-PY-2-méthyl-3(2H)-pyridazinones des Exemples A-l1 à A-15.

A-ll. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-35 pyridazinone.

A-l2. 4,5-dihydro~2-mëthyl-6-(2-mêthyl-3-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinone.

A-l3. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(5-mëthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

*· ' η A-14. 2-éthyl-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-2-méthyl-3 (2H) --pyridazinone.

A-15. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinone.

5 A-16. 4,5-dihydro-2,4-diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.

On chauffe à reflux en agitant pendant environ 17 heures un mélange contenant 16 g de 4-cyano-2-mêthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoate de méthyle, 30 ml de 10 N-méthylhydrazine et 220 ml d'éthanol absolu. On distille l'éthanol sous vide et on place le résidu huileux sur une colonne de gel de silice (7 cm de hauteur et 15 cm de diamètre) dans un grand entonnoir en verre fritté et on élue avec un mélange 50-50 en volume d'éther et de n-hexane. 15 L'évaporation des éluants contenant la majeure partie du produit, comme le montre une analyse par CCM (mélange 90 %, 5 % et 5 % en volume de chloroforme, de mêthanol et d'iso-propylène), fournit le produit solide que l'on recristalli-se dans un mélange d'éther et de n-hexane et que l'on sèche 20 sous vide à 50°C pour obtenir 3,0 gde 4,5-dihydro-2,4- diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. 71-81°C.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4,5-dihydro-2,4-diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 4,5-dihydro-25 2,4-diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de mêthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique), jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en 30 recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 4,5-dihvdro-2,4-diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau et 35 en agitant des quantités équimolaires de 4,5-dihydro-2,4- diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique respectivement.

Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-16 mais en utilisant à la place du 4-cyano-4-(4-morpholinyl)- 12 4-(4-pyridinyl)-2-méthylbutanoate de méthyle et de la N-méthylhydrazine, des quantités équimolaires correspondantes du 4-cyano-4-(BN)-4-PY-2-méthylbutanoate d'alkyle inférieur et de la N-R-hydrazine appropriés, on voit que l'on peut 5 obtenir les 4,5-dihydro--4-méthyl-6-PY-2-R-3 (2H)-pyridazino-nes correspondantes des Exemples A-17 à A-23.

A-17. 4,5-dihydro-2,4-diméthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.

A-18. 2-éthyl-4,5-dihydro-4-mëthyl-6-(4-pyridinyl)-10 3(2H)-pyridazinone.

A-19. 4,5-dihydro-4-méthyl-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)- 3(2H)-pyridazinone.

A-20. 4,5-dihydro-2-isoprorpyl.-4-méthyl-6- (4- pyridinyl-3(2H)-pyridazinone.

15 A-21. 2- (n-butyl}-4,5-dihydro-4-méthyl-6- (4-pyridinyl) - 3(2H)-pyridazinone.

A-22. 2-éthyl-6-(3-ëthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-4-méthyl-3(2H)-pyridazinone.

A-23. 4,5-dihydro-2-(2-hydroxyéthvl)-4-méthyl-6-(4- 20 pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-16 mais en utilisant à la place du 4-cyano-4-(4-morpholinyl)-4-(4-pyridinyl)-2-méthylbutanoate de méthyle une quantité équimolaire de 2-mëthyl-4-oxo-4-(4-pyridinyl)-25 butanoate de méthyle, on voit que l'on peut obtenir la 4,5-dihydro-2,4-diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone. Ce même composé peut être également obtenu en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile une quan-30 tité équimolaire de 2-méthyl-4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile.

A-24. 4,5-dihydro-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone

On chauffe à reflux en agitant pendant environ 35 17 heures un mélange contenant 15 g de 4-cyano-2-méthyl-4- (4-morpholinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoate de méthyle, 26 ml d'hydrazine hydratée à 85 % et 220 ml d'éthanol absolu, puis on distille le solvant sous vide. On recristallise le résidu cristallin dans de l'acétate d'éthyle, on le sèche à ' 13 90°C et on le combine avec un autre échantillon du même composé préparé par le même mode opératoire en partant de 11 g de 4-cyano-2-méthyl--4- (4-morpholinyl) -4- (4-pyridinyl) -butanoate de méthyle et en recristallisant le produit dans 5 1'acétonitrile. On recristallise les échantillons réunis dans l'alcool isopropylique en utilisant du charbon décolorant et on sèche à 120°C, ce qui donne 10 g de 4,5-dihydro- 4-méthyl-6-(4-pyridinvl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. 184-185°C, tautomere du 4,5-dihydro-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3-10 pyridazinol.

On prépare les sels d'addition d'acides de la 4,5-dihydro-4-méthvl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en suivant le même mode opératoire que celui décrit dans l'Exemple A-l.

15 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-24 mais en utilisant à la place du 4-cvano-2~méthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoate de méthyle une quantité équimolaire du 4-cyano-2-méthyl-4-(BN)-4-(4-pyridinyl)butanoate d'alkyle inférieur approprié, de pré-20 férence l'ester méthylique ou éthylique où BN est un groupement 1-pipéridinyle ou 1-pyrrolidinyle, on voit que l'on peut obtenir la 4,5-dihydro-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

B. 2-R-4-R'-6(PY)-3(2h)-pyrydazinones 25 B-l. 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone A une solution chaude contenant 28 g de monochlorhydrate de 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 140 ml d'acide acétique, on ajoute en agitant 100 ml de brome et on chauffe le mélange réactionnel 30 résultant à reflux pendant une nuit, puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On recueille le solide qui s'est séparé, on l'agite avec 150 ml d'eau et, au mélange aqueux, on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à arrêt du barbottement. A la solution jaune pâle résultante, 35 on ajoute suffisamment de bicarbonate de sodium solide pour la rendre modérément basique au tournesol et on extrait le mélange résultant avec du chloroforme. On chauffe l'extrait chloroformique sous vide pour chasser le solvant et on recristallise le solide résultant dans un mélange de ' 14 méthanol et d'éther et on le sèche dans une étuve sous vide à 60°C pendant une nuit, ce qui donne 15 g de 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. 175-185°C.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides 5 de la 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 2-méthy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique) jusqu'à un pH 10 d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate, le sulfate respectivement). On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-15 3(2H)-pyridazinone en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau sous agitation des quantités équimolaires de 2-méthyl- 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique, respectivement.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 20 B-l mais en utilisant à la place de la 4,5-dihydro-2- méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou de son mono-chlorhydrate une quantité équimolaire de la 4,5-dihydro-2-R-4-R'-6-PY-pyridazinone approprié ou de son monochlorhydrate, on voit que l'on peut obtenir les 2-R-4-R*-6-PY-25 3(2h)-pyridazinones correspondantes des Exemples B-2 à B-9.

B-2. 2,4-dimëthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

B-3, 2,4-diméthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

B-4·. 2-éthyl-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

30 B-5. 4-méthyl-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.

B-6. 2-isopropyl-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

B-7. 2-(n-butyl)-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- 35 pyridazinone.

B-8 . 2-éthyl-6- (3-éthyl-4-pyridinyl) -4-méthyl-3 (2H) -· pyridazinone.

B-9. 2-(2-hydroxyéthyl)-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)- 3(2H)-pyridazinone.

15 C. 4-oxo-4-PY-butanenitriles C-l. 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile A un mélange agité contenant 29,4 g de cyanure de sodium et 500 ml d'acétonitrile, après agitation dudit 5 mélange pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte en trois heures une solution contenant 64,2 g de 4-pyridine-carboxaldéhyde dans 500 ml d'acétonitrile et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. A la solution agitée, on ajoute lentement en une 10 heure une solution de 24,5 g d*acrylonitrile dans 200 ml d'acétonitrile, et on agite le mélange réactionnel résultant pendant une nuit à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel sous vide du solvant à une température ne dépassant pas 54°C, On refroidit le résidu 15 semi-solide, on le mélange soigneusement à 400 ml de chloroforme et on filtre le mélange. On distille le chloroforme sous vide à une température ne dépassant pas 50°C et on extrait le résidu huileux avec trois portions de 200 ml de toluène. On filtre la solution toluênique 20 sur terre de diatomées et on distille le filtrat sous vide en dessous de 50°C pour chasser le toluène. Le résidu cristallise en refroidissant. On en conserve un petit échantillon et on dissout le reste dans 50 ml d’alcool isopropylique chaud. On refroidit la solution puis on la 25 dilue lentement avec 125 ml d'éther, on la refroidit et on l'ensemence avec un cristal obtenu à partir du petit échantillon. On recueille le produit cristallin qui se sépare, on le lave avec 25 ml d’un mélange 1:3 en volume d'alcool isopropylique et d'éther, et on le sèche à l'air, ce qui 30 donne 52,1 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile, p.f.

53,5-55°C.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-l, mais en utilisant ä la place du 4-pyridinecarboxal-dêhyde une quantité équimolaire du 4- ou 3-PY-carboxal-35 déhyde approprié, on voit que l'on peut obtenir les 4-oxo- 4-PY-butanenitriles correspondants des Exemples C-2 à C-6.

C-2. 4-OXO-4-(3-pyridinyl)butanenitrile.

C-3. 4-(2-méthyl-3-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.

C-4. 4-(5-méthyl-3-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.

16 C-5. 4-(3-éthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.

C-6. 4-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-l mais en utilisant à la place de 1'acrylonitrile une 5 quantité équimolaire de méthacrylonitrile, on voit que l'on peut obtenir le composé correspondant de l'Exemple C-l.

C-l. 2-méthyl-4-oxo-4-(4-pyridinvl)butanenitrile.

D. 4-(BN)-4-cyano-4-PY-2-R'-butanoates d'alkyle inférieur 10 D-l. 4-cyano-2-méthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(4- pyridinyl)butanoate de méthyle.

A un mélange contenant 16 g de 2-(4-morpholinyl)-2-(4-pyridinyl)éthanenitrile et 150 ml de tétrahydrofuranne dans un ballon équipé d'un agitateur et d'un tube de sêcha-15 ge, on ajoute en agitant 6 ml d'hydroxyde de potassium à 30 % dans du méthanol, puis 8,5 g de méthacrylate de méthyle. Il se produit dans les trente minutes une réaction exothermique et un solide blanc commence à se séparer. On agite le mélange réactionnel pendant une heure puis on 20 le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel par chauffage sous vide pour chasser le solvant et on triture le résidu restant avec de l'éther absolu (environ 600 ml) et on filtre. On concentre le filtrat jusqu'à un volume d'envi-25 ron 50 ml, on le refroidit, on le traite par 50 ml de n- hexane et on le refroidit. On recueille le produit qui se sépare et on le sèche à 70°C, ce qui donne 11 g de 4-cyano-2-méthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoate de méthyle, p.f. 93-94°C.

30 On prépare commodément les sels d'addition d'acides du 4-cyano-2-méthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoate de méthyle en ajoutant à un mélange de 1 g de 4-cyano-2-méthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoate de méthyle dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide 35 approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate * ' 17 respectivement). On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate du 4-cyano-2-mêthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoate de méthyle en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau sous agitation des 5 quantités équimolaires de 4-cvano-2-méthyl-4-(4-morpholinyl)- 4-(4-pyridinyl-butanoate de méthyle et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique respectivement.

En suivant le mode opératoire décrit dans l’Exemple D-l mais en utilisant a la place du 2-(4-morpholinyl)-2-(4-> 10 pyridinyl)éthanenitrile et du méthacrylate de méthyle des quantités équimolaires du 2-(BN)-2-PY-éthanenitrile et méthacrylate d'alkyle inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les 4-cyano-2-méthyl-4-(BN)-4-PY-butanoates d'alkyle inférieur correspondant des Exemples D-2 à D-6.

15 D-2. 4-cyano-2-méthyl-4-(1-pipéridinyl)-4-(4- pyridinyl)butanoate de méthyle.

D-3. 4-cyano-2-méthyl-4-(4-pyridinyl)-4-(1-pyrrolidinyl)butanoate de méthyle.

D-4. 4-cyano-2-mëthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(3-20 pyridinyl)butanoate de méthyle.

D-5. 4-cyano-2-méthyl-4-(4-morpholinyl)-4-(4-pyridiny1)butanote d'éthyle.

D-6. 4-cyano-4-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-méthyl-4-(4-morpholinyl)butanoate de n-propyle.

25 E. 2-(BN)-2-PY-éthanenitriles

Ces intermédiaires connus en général peuvent être préparés par réaction d'une amine cyclique de formuleBN-H et d'un cyanure alcalin comme un complexe PY-aldéhyde/bisulfite selon Janssen et al [J. Am. Pharm. Assoc., Sei. Ed. 44, 30 465-7 (1955)] ou selon le mode opératoire suivant décrit dans l'Exemple E-l.

E-l. 2-(4-morpholinyl)-2-(4-pyridinyl)éthanenitrile

On chauffe à reflux en agitant pendant deux heures un mélange contenant 72 g de 4-pyridinecarboxaldéhyde, 140 g 35 de morpholine, 152 g d'acide p-toluènesulfonique et 800 ml de tétrahydrofuranne, puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. Au mélange réactionnel agité, on ajoute 64 g de cyanure de potassium dans 20 ml d'eau et on chauffe le mélange réactionnel résultant à reflux pendant '· ·» » ' 18 deux heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on chauffe le filtrat sous vide pour chasser le solvant. Au résideux gommeux obtenu, on ajoute environ 800 ml de 5 chloroforme et environ 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On agite le mélange pendant deux heures et on le filtre. On transfère le filtrat hétérogène dans une ampoule à décanter, on agite soigneusement, on enlève la couche de chloroforme et on la chauffe sous vide pour 10 chasser le chloroforme. On fait bouillir le résidu avec environ 300 ml d'eau, on le refroidit et on l'ensemence, ce qui provoque la séparation de cristaux jaune pâle. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à un volume d'environ 60 ml et on obtient une seconde récolte de cristaux jaune 15 pâle. On sèche d'abord les récoltes réunies -de cristaux jaune dans une étuve sous vide à 133 millibars et 25°C, puis pendant 100 heures sur ?2°5 Pour obtenir 40 g de 2—(4— morpholinyl)-2-(4-pyridinyl)éthanenitrile, p.f. 64-65°C.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 20 E-l et en utilisant des quantités équimolaires du pyridine-carboxaldéhyde approprié et de l'amine appropriée de formule (BN-H) à la place du 4-pyridinecarboxaldéhyde et de la morpholine, on voit que l'on peut obtenir les 2-(BN)-2-PY-éthanenitriles correspondants des Exemples E-2 à E-5.

25 E-2. 2-(4-pyridinyl)-2-(1-pyrrolidinyl)éthanenitrile.

E-3. 2-(1-pipëridinyl)-2-(4-pyridinyl)éthanenitrile.

E-4. 2-(3-êthyl-4-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)éthane nitrile.

E-5. 2-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)éthane- 30 nitrile.

L'utilité des composés de Formule I ou de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple, en ce qu'ils provoquent une augmen-35 tation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires isolés de chat et en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction cardiaque chez le chien anesthésié, avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du coeur et de 19 la pression sanguine. On trouvera des descriptions détaillées de ces modes opératoires dans le brevet des E.U.A.

N° 4.072.746.

Quand on les teste par le mode opératoire sur oreil-5 lettes et muscles papillaires isolés de chat, on trouve que les composés de Formule I ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables provoquent, à des doses de 10, 30, 100 et/ou 300 ug/ml, des augmentations significatives (c'est-à-dire supérieures à 25 %) de la force du muscle 10 papillaire et des augmentations significatives'(c'est-à- dire supérieures à 25 %) de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ un tiers ou moins par rapport au pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite de la 15 force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on 1'essaie à des doses de 10, 30 et 100 ug/ml selon ce mode opératoire, on trouve que le composé de l'Exemple A-l, c'est-à-dire la 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone sous forme de son 20 monochlorhydrate, provoque des augmentations de 35 à 77 % de la force du muscle papillaire et/ou de la force de l'oreillette droite ; quand on le teste à une dose de 100 ug/ml selon un mode opératoire comparable utilisant les muscles papillaires et les oreillettes de cobaye isolés, 25 on trouve que le composé de l'Exemple A-l6, c'est-à-dire la 4,5-dihydro-2,4-diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, provoque des augmentations respectives de 75 % et 63 % de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite. On trouve que la 4,5-dihydro-4-méthyl-6-(4-30 pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone (Exemple A-24) provoque des augmentations respectives de 139 % et 86 % de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite à 100 ug/ml et une augmentation de la force du muscle papillaire de 45 % à une dose de 30 ug/ml.

35 En pratique clinique, le composé ou son sel de Formule I

où R est un groupement alkyle inférieur sera normalement administré par voie orale ou parentérale sous diverses formes posologiques. Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, «

\ U

* 20 A.

les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions 5 peuvent également contenir des substances complémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants, comme du stéarate de magnésium, le talc, etc ...

Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, 10 suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et ' organiques stériles. Des exemples des solvants organiques ou milieux de suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. 15 Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des émulsifiants et des agents de mise en dispersion.

On peut les stériliser, par exemple, par filtration sur 20 un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile, 25 immédiatement avant l'utilisation.

On peut faire varier le pourcentage de composant actif dans les compositions de façon a obtenir la dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier varie selon le jugement du clinicien en utilisant les critères suivants : 30 voie d'administration, durée du traitement, taille et état du patient, puissance du composé actif et réaction du patient à ce composé. Une dose efficace de composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous ces critères et en utilisant son meilleur jugement sur 35 le comportement du patient.

Claims (7)

1. 2. Composé selon la Revendication 1, où R est un groupement méthyle ou éthyle.
2. 3. Composé selon l'une ou l'autre des Revendications 1 et 2, où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle. 15 4. 4,5-dihydro“2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyri dazinone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptable. 5. 4,5-dihydro-4-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou un-de ses sels d'addition d'acides pharmaceuti- 20 quement acceptable.
3. 6. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des Revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 2-R'-4-oxo-4-PY-butane-nitrile, un 2-R'-4-oxo-4-PY-butanoate d'alkyle inférieur ou 25 un 2-R'-4-(Bn) -4-cyano-4-PY-butanoate d'alkyle inférieur avec une N-R-hydrazine ou un de ses sels formé avec un acide minéral fort ou un acide sulfonique organique et, si on le désire, à transformer la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acides.
4. 7. Procédé selon la Revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-R-4-oxo-2-R'-4-PY-butanenitrile et un sel de N-R-hydrazine et d'acide minéral fort ou d'acide sulfonique organique. * 22 ", * w η
5. 8. Procédé selon la Revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-R'-4-(1-morpholinyl)-4-cyano-4-PY-butanoate de méthyle ou le 2-R'-4-oxo-4-PY-butanoate de méthyle et la N-R-hydrazine.
6. 9. Composition cardiotonique destinée a augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité efficace sur le plan cardiotonique d'un composé selon l'une quelcon-10 que des revendications 1 à 4, où R est un groupement alkyle inférieur, ou un composé selon la Revendication 5, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7. 10. Composé destiné à augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, 15 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, où R est un groupement alkyle inférieur, ou un composé selon la Revendication 5, ou un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.