NO811421L - 4,5-dihydro-6(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

4,5-dihydro-6(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO811421L
NO811421L NO811421A NO811421A NO811421L NO 811421 L NO811421 L NO 811421L NO 811421 A NO811421 A NO 811421A NO 811421 A NO811421 A NO 811421A NO 811421 L NO811421 L NO 811421L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
methyl
dihydro
pyridazinone
acid
Prior art date
Application number
NO811421A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
William Borden Dickinson
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/243,472 external-priority patent/US4337253A/en
Priority claimed from US06/245,086 external-priority patent/US4486431A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO811421L publication Critical patent/NO811421L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Fremstilling av 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinoner (I) eller salter derav med kardiotonisk virkning og med den generelle formel:. hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkylsubstituenter,. R er lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, R' er hydrogen eller metyl og hvor R også kan være hydrogen når R' er metyl. Forbindelsene fremstilt ved at man omsetter 4-okso-4-PY-2-R'-butanitril med et N-R-hydrazinsalt av en sterk uorganisk syre eller oganisk sulfonsyre, eller ved at man omsetter et lavere-alkyl 4-okso-4-PY-2-R'-butanoat eller et lavere-alkyl 4-(BN)-4-cyano-4-PY-2-R'-butanoat med N-R-hydrazin, hvor BN. er 4-morfolinyl, 1-piperidinyl eller 1-pyrrolidinyl.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 2-substituerte-4., 5-dihydro-6 (pyridinyl)-3 (2H )-pyridazinoner, hvor nevnte forbindelser kan brukes som kardiotoniske midler, fremgangsmåter for deres fremstilling samt deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Haginiwa et al. (Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71 (1 978), Chem. Abstrs. 88, 170, 096v (1 978) omsatt 3(2H)-pyridazinon med pyridin 1-oksyd og platinisert Pd-C kata-lysator og fikk fremstilt 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Yoshitomi Pharmaceutical Ind. Ltd. Japansk patent-søknad nr. 19, 987/79, publisert 15 februar 1979 og basert på søknad nr. 85, 1 92/77 innsendt 15 juli 1 977 beskriver blant j. annet fremstillingen av 4-» 5 -dihydro-6-(4.-pyridinyl)-3 (2H ) - pyridazinon ved at man i 2 timer under tilbakeløp kokte en etanolisk oppløsning av 3-(isonicotinoyl)propanoinsyre (det samme som y- okso-y-(4--pyridinyl )-smørsyre ) og hydrazinhydrat.
4., 5-dihydro-6-(4--pyridinyl) -3- (2H )-pyridazinon og nærstående 4-, 5-dihydro-6-(4-- eller 3- eller 2-pyridinyl)-5-R-3(2H)-pyri - dazinoner hvor R er H eller lavere alkyl, er sagt på side 2
i den engelske oversettelsen og kunne brukes " ikke bare som medisiner mot for høyt blodtrykk eller mot tromber fordi de har farmakologiskovirkning ved at de motvirker for høyt blodtrykk og at de hemmer blodplatekoagulering for uten at de har membranstabiliserende virkninger, men de kan også brukes som mellomprodukter for syntese av slike medisiner".
Mc Evoy og Allen (J. Org. Chem. 38 4-04-4--4.8 (1973)
J. Med. Chem. 17, 281 -286 (1 974-) har beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av 3-(substituerte -benzoyl)-3-substituerte-alkanoinsyre og deres reaksjon med hydrazin for fremstilling av 6-(substituerte -f enyl) - 5 - substituerte - 4-, 5 -dihydr o-3 (2H ) - pyridazinoner som kan brukes mot for høyt blodtrykk.
Curran og Ross (J. Med. Chem. 17, 273-281 (1 974-)) har beskrevet fremstillingen av 6 -f enyl-4-, 5-dihydro-3 (2H ) - pyridazinoner som er virksomme mot for høyt blodtrykk, ved at man under> tilbakeløp koker 3-benzoylpropionsyre med hydrazinhydrat"i etanol.
Albright, Mc Evoy og Moran (J. Heterocyclic Chem. 15, 881 -892 (1 978) beskriver anvendelsen av a-(substituerte - f enyl)-4--morf olinacetonitr iler i 1, 4--addisjoner til etylacrylat, etylcrotonat, metyl a-metylacrylat, acrylonitril, metylacrylo-nitril, crotononitril og cinnamonitril for å fremstille J+-cyano -4--(4--morfolinyl)-4--(substituert -f enyl ) -but an it r il er og butanoinsyreestere, samt deres omdannelse ved en reaksjon med hydrazin til 6-(substituerte-fenyl)-4-, 5-dihydro-3(2H)-pyri - dazinoner som igjen kan dehydrogeneres ved en reaksj.on med brom til 6-(substituerte-fenyl)-3-(2H)-pyridazinoner som even-tuelt har en metylgruppe i 4-- eller 5-stillingen på pyridazinon-r.ingen.
McEvoy og Albright (J. Org. Chem. 4-4-, 4-597-4603 (1 979) viser blant annet en reaksjon med 2-cyano-2 - (4- eller 3-pyridinyl )-2 - (4--morf ol inyl) etanitril og acrylonitril eller etylacrylat for henholdsvis å få fremstilt etyl 4--cyano-4--
(4-- eller 3-pyridinyl)-4--(4--morf olinyl ) butanoat eller 4--cyano-4--(4-- eller 3-pyridinyl)-4-(4--morf olinyl )butanenitril.
Leete et al. (J. Org. Chem. 37, 4-4-65-6 (1 972 )
har beskrevet reaksjonen mellom 2-(3-pyridinyl)-2 - (^morfolinyl)-etanenitril med acrylonitril for å få fremstilt 4--cyano-4--(3-pyridinyl )-4--(4--morfolinyl )butanitril og dens omdannelse ved at forbindelsen oppvarmes med eddiksyre, vann og tetrahydrofuran, hvorved man får fremstilt 4-- okso-4--(3-pyridinyl) butanitril.
Foreliggende oppfinnelse angår 2 -R-4-, 5 -dihydro - 4.-R1 -6-PY-3(2H )-pyridåzinon med formel I
eller deres syreaddisj onssalter, hvor PY er 4-- eller 3-pyridinyl eller 4-- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl substituenter, R er laverealkyl eller lavere alkoksyalkyl og R' er hydrogen eller metyl, og hvor R også kan være hydro -
gen når R' er metyl. Slike forbindelser hvor R er laverealkyl eller hydrogen kan brukse som kardiotoniske midler slik dette ble bestemt ved standard kardiotoniske bedømmelsesmetoder. Foretrukne forbindelser er de hvor PY er 4 -pyridinyl eller 3-pyridinyl, R er metyl eller etyl, og R' er hydrogen. De overnevnte forbindelser med formel I hvor R' er hydrogen er også beskrevet som mellomprodukter for fremstilling av 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinoner som også er kardiotoniske midler,
i patentsøknad nr. 802507 innsendt 22/8-80. De forbindelser ved formel I hvor R' er metyl kan også brukes for å fremstille de tilsvarende nye 2-R-4.-metyl-6-PY-3 (2H)-pyridazinoner.
4-, 5-dihydro -4--metyl -6-,(4--pyridinyl)3 - (2H ) -pyridazinon (I:PY er 4-pyridinyl, R', er metyl, R er hydrogen) kan eksistere er tautomeriske former, d.v.s. som 4-, 5-dihydro-4--metyl-6-(4--pyridinyl)-3 (2H )-pyridazinon med formel IA og/eller som 4-j. 5-dihydro-4--metyl-6 - (4--pyr idinyl) 3-pyridazinol med formel IB slik dette er vist i det etterfølgende (PY er 4- -pyridinyl):
De to tautomeriske forbindelsene IA og IB er i virkeligheten så nærstående slik at de i alt vesentlig kan betraktés som en og samme forbindelse og at de under et gitt sett av omstendigheter kan enten eksistere i en av de to nevnte former eller i begge former. Skjønt man har foretrukket å bruke nevnte basert på struktur IA, så er det under-forstått at begge strukturer inngår i oppfinnelsen.
Man kan fremstille et 2 -R-4, 5-5 -dihydro-4. -R ' -6 - PY-3(2H)-pyridazinon med formel I ved at man reagerer 2-R' - 4.-okso-4--PY-butanitril, lavere-alkyl 2-R '-4.-okso-4--PY-butanoat eller et laverealkyl 2-R' -4--(BN)-4.-cyano-4--PY-butanoat med N-R-hydrazin eller dets salt av en sterk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, hvorved man får fremstilt 2-R-4-, 5- dihydro-4--R '-6-PY-3 (2H )-pyridazinon hvor PY, ~ >R] og R er som definert i formel I. I foretrukkede utførelser ble foreliggende fremgangsmåte gjennomført ved å bruke 2 -R ' -4.-okso-4--PY-butan - nitril og N-R-hydrazin saltet av en sterk uorganisk eller organisk sulfonsyre, f. eks. N-R-hydrazinsulfat eller dihydro-klorid, eller ved å bruke metyl 2 -R1 -4--okso-4--PY-butanoat eller metyl 2-R'-4--(4- morf olinyl)-4--cyano-4--(PY )-butanoat med N-R-hydrazin.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktivitet består i følgende foreliggende oppfinnelse av et farmasøytisk akseptabelt inert fortynningsmiddel eller bærestoff, og som aktiv komponent en kardiotonisk effektiv mengde av et 2 -R-4-, 5 -dihydro-4.-R 1 -PY-3/2H ) -pyr idaz inon (formel I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R er laverealkyl og PY og R' er som definert ovenfor, eller R' er.metyl, R er hydrogen og PY er 4.-pyridinyl.
For å øke hjertets kontraktivitet hos en pasient som krever en slik behandling kan man oralt eller parenteralt'.: gi en fast eller flytende doseringsform til en slik pasient tilføre en sammensetning som innbefatter et faramsøytisk akseptabelt inert bærestoff og som den aktive komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av 2 -R-4-, 5 -dihydro-4- -R ' -6 -PY-3 (2H)-pyridazinon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R er laverealkyl, og PY og R' er som definert i formel I, eller R' er metyl, R
er hydrogen og PY er 4--pyridinyl.
Med begrepet "laverealkyl" slik det brukes her,
f. eks. i forbindelse med betydningen av R i formel I eller som en substituent for PY i formel I, forståes alkylradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være plassert i rette eller grenete kjeder, f. eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, 2.butyl, isobutyl, n-hexyl.
Symbolet PY slik det brukes her, f. eks. som 6-substituenten i forbindelser med formel I, er 4-- eller 3-pyridinyl eller 4-- eller 3-pyridinyl med en eller to "lavere- alkyl" substituenter, og som eksemplér kan man nevne 2-metyl-4- pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt 2-metyl-5- pyr idinyl), 2, 3-dime tyl-4 -pyridinyl, 2, 6-dime tyl-^-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl o.l.
Med begrepet "lavere-hydroksyalkyl" slik det brukes her, f. eks. i forbindelse med betydningen av R i formel I, forståes hydroksyalkyl-radikaler med fra to til seks karbon - atomer og som har sin hydroksygr uppe og sin frie valence - binding (eller tilknyttende binding) på forskjellige karbon - atomer, og hvor sistnevnte kan være plassert i rette eller grenede kjeder, og som eksempler kan man nevne 2-hydroksy-
etyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-2-metyl-propyl, 2-hydroksy-1,1-dimetyletyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksy-amyl, 6-hydroksyhexyl, o.l.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I kan brukes både i form av den frie basen og i form av syreaddisjonssalter, og begge former inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er vanligvis mer enkle og mer praktiske
å bruke, men bruken av saltet gir samme virkning som baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syre-addis jonssalter innbefatter de som når de blir kombinert med den frie basen, gir farmasøytisk akseptable salter, d.v.s. salter hvis anioner er relativt ufarlige i dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltet, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie basen i de kardiotoniske aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke blir tilsidesatt av sideeffekter som kan til-skrives anionene. Ved gjennomføring av foreliggende oppfinnelse er det hensiktsmessig å bruke den frie baseformen,
men farmasøytiske akseptable salter ligger også innenfor foreliggende oppfinnelse, f. eks;'; de som er avledet av mineral - syrer så som salter, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre,
foruten organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansulfon syre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklohexylsulfaminsyre, kininsyre, o.l., hvorved man får fremstilt hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfonatet, acetatet, citratet, lactatet, tartratet, metan-sulf onatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensul-fonatet, cyklohexylsufonatet og kinatet, henholdsvis.
Syreaddisj onssalter av nevnte basiske forbindelser kan fremstilles enten at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller i andre egnede oppløsninger eller hvor syren er tilført, hvoretter man iso-lerer saltet ved å fordampe oppløsningen eller ved at man reagerer den frie basen og syrene i et organisk .oppiøsnings-middel, og i sistnevnte tilfelle vil saltet skille seg ut direkte eller kan oppnås ved at man konsentrerer oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse er foretrukket, så ligger alle syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen- Alle typer syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for den frie baseformen selv om saltet som sådan bare erønskelig som et mellomprodukt, f. eks. når saltet dannes for å rense eller å identifisere basen, eller når saltet brukes som et mellomprodukt for fremstilling av farmasøytisk akseptabelt salt ved ioneutbytningsr metode.
Molekylstrukturen på forbindelser med-formel I ble fastslått på basis av infrarøde, kjernemagnetiske resonans og massespektra og ved en overensstemmelse mellom beregnedef\Qg funnede verdier i elementæranalyser.
Fremgangsmåten for fremstilling og bruk av foreliggende forebindelser vil nå bli mer generelt beskrevet.
Reaksjonen mellom et 2-R 1-4-okso-4-PY-butanitril
og et N-R-hydrazinsalt at en sterk uorganisk eller organisk sulfonsyre for fremstilling av 2-R-4,5-dihydro-4-R 1-6-PY-3 (2H)-pyridazinon utføres ved at man oppvarmer raaktantene til temperaturer mellom 65 og 120°C i et egnet oppiøsningmiddél, fortrinnsvis mellom 80 og 100 i en blanding av vann og en lavere-
alkanol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved at man under tilbakeløp koker 2-R'-4-okso-4-PY-butanitril og hydrazinsulfat i vandig etanol. Andre N-R-hydrazin salter som kan brukes er N-R-hydrazin dihydroklor.id, N-R-hydrazin-dimetan-sulfonat og lignende salter avledet fra fosforsyre, etan-sulf onsyre, benzensulfonsyre og lignende syrer. Andre lavere-alkanoler som kan brukes som oppløsningmiddel er metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol og 2-metyl-n-propanol. Denne type reaksjon er illustrert i det etter-følgende i eksempel A-1 til A-.1>5.
Det intermediære 2-R 1-4-okso-4-PY-butanitriler er generelt kjente forbindelser, se f. eks. Stetter et al. Chem. Ber. 107, 210 (1974). Leete et al. J. Org. Chem. 37, 4466 (1 972) og Stetter et al. U.S. Patent 4-014-889 (Mar. 29,
1977), og fremstilles ved generelt kjente fremgangsmåter. Fremstillingen av disse forbindelser er vist i eksemplene C-1 til C-6.
Reaksjonen mellom et lavere-alkyl 2-R '-4-okso-4-PY-butanoat eller ét lavere-alkyl-2-R 1-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butanoat og N-R-hydrazin for fremstilling av 2-R-4,5-dihydro - 4-R1 -6-PY-3(2H)-pyridazinon utføres ved at man oppvarmer reaktantene til temperaturer mellom 65 og 120°C i et egnet opp-løsning smiddel, fortrinnsvis mellom 80 og 100° i en lavere-alkanol. Reaksjonen utføres ved at man koker reaktantene under tilbakeløp i etanol. Andre lavere alkanoler som kan brukes er metanol, n-butanol, 2-butanol og 2-metyl-n-propanol. Denne reaksjonen er illustrert i eksemplene. A-16 til A-24-
Det intermediære lavere-alkyl 2-R<1->4-okso-4-PY-butanoatet og/eller tilsvarende syrer er generelt kjente forbindelser (Wada et al. J. Am. Chem. Soc. 76, 155 (1 954), som lett fremstilles ved å hydrolysere generelt kjente 2-R'-4-okso-4-PY-butannitriler og deretter forestre de resulterende 2-R'-4- okso-4-PY-butanoinsyrer.
Reaksjonen mellom 2 - (BN )-2-PY-etan.itril (III)
og et lavere-alkyl 2-R'-2-propenoat (IV) for å få fremstilt et lavere-alkyl 2-R' -4-(BN)-4-cyano-4-PY-butanat (II) ut-
føres under vannfri betingelser ved at man blander reaktanten mellom 25 og 60°C, fortrinnsvis mellom 30 og 50°C, i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.
Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at man blander reaktantene mellom 30 og 50° i tørr tetrahydrofuran i nærvær av et alkalihydroksyd i metanol. Andre egnede opp-løsningsmidler er lavere-alkanoler så som etanol og isopropylalkohol, dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, benzen o.l. Egnede basiske kondensasjonsmidler innbefatter alkalihydroksyder, så som kalium eller natriumhydroksyd, alkali-lavere-alkoksyder så som natriummetoksyd eller kaliumetoksyd, natriumhydrid, o.l.
De intermediære 2-(BN)-2-PY-etanitriler (III) er generelt kjente forbindelser, se f. eks. Janssen et al., J.
Am. Pharm. Assoc, Sei. Ed., 4-4-, 465-7 (1 955), og kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Fremstillingen av disse forbindelser er vist i eksemplene E-1 til E-5.
Omdannelsen av de indermediære 4»5-dihydro-2-R - 4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinoner ved en reaksjon med brom til de tilsvarende 2-R-4-R'-PY-3(2H)-pyridazinoner, og hvor man får ved denne omdannelsen fremstilt 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinoner og deres anvendelse når R' er hydrogen, som kardiotoniske midler, ér beskrevet i overnevnte patentsøknad.
Denne omdannelse og de produkter som dermed blir fremstilt,
er vist i eksempel B-1 for en forbindelse hvor R' er hydrogen, og i eksemplene m.B-2 til B-9 for forbindelser hvor R' er metyl.
De følgende eksempler illustrerer " oppl.innel sen.
A. 4, 5- dihydro- 2- R- 4- R' - 6- PY- 3 ( 2H )- pyridazinoner
A-1. 4, 5- dihydro- 2- metyl- 6-( 4- pyridinyl)- 3( 2H)- pyridazinon.
En rørt varm oppløsning inneholdende 25,6 g N-metylhydrazin-dihydroklorid, 400 ml absolutt etanol og 70 ml vann ble tilsatt 32 g 4-okso-4-(4-pyridinyl)butanitril, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 15 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert i vakuum, og det gjen værende faste stoff ble omkrystallisert fra etanol og tørket i en vakuum-ovn ved 65° over natten, hvorved man fikk 10,5 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H )pyridazinon som dets monohydroklor.id, sm.p. 21 9-225°C med dekomponering.
Syreaddisjonssalter av 4,5 -dihydro-2-metyl-6-(4 - pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at man tilsetter en oppløsning av 1 g 4»5 -dihydro-2-metyl - 6-(4-pyridinyl )-3(2H)-pyridazinon i 20 ml vandig metanol en passende syre, f. eks. salter, metansulfonsyre eller svovelsyre, til en pH mellom 2 og 3, avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte Salt, d.v.s. hydrokloridet, metansulfonatet eller sulfatet henholdsvis. Videre kan lactatet eller hydroki oridsyreaddisjonssaltet av 4,5-dihydro-2-metyl-6 - (4-pyridinyl) -3(2H) -pyridaz inon hensikt s-messig fremstilles i vandi<g->''oppløsning ved at vann under . røring tilsettes molare ekvivalente mengder av 4»5-dihydro-2-metyl-6(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon samt melkesyre eller saltsyre henholdsvis.
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet
i eksempel A-1 men istedenfor N-metylhydrazindihydroklorid bruke en molar ekvivalent mengde av et passende N-R-hydrazin - dihydroklorid eller et annet salt av den sterkt uorganiske syre eller organiske sulfonsyre, så kan man få fremstilt de til svarende 4,5-dihydro-2-R-6 -(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridaz inon (eller deres salter) som er angitt i eksemplene A-2 til A-10.
A-2. 2-etyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon .
A- 3- 4» 5-dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H) - pyridazinon.
A-4- 4» 5-dihydro-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl ) -3 (2H ) - pyridazinon.
A-5. 4,5-dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridaz inon.
A-6. 2-n-hexyl-4, 5 -dihydro-6- (4-pyr idinyl )-3 (2H ) - pyridazinon.
A-7. 2- (2-hydroksyetyl ) -4» 5-dihydro-6- (4.-pyridinyl ) - 3 (2H) -pyr idaz inon, sm.p. 14-2 -1 44°C .
A-8. 2- (2-hydroksypropyl) -4-, 5-dihydro-6- (4--pyridinyl) - 3{<?H) -pyridazinon.
A - 9. 2 - (3 -hydroksypropyl) -4-, 5 -dihydro - 6- (4--pyridinyl) - 3(2H)-pyridazinon.
A-1 0. 2- (4--hydroksybutyl) -4» 5-dihydro-6- (4--pyridinyl) - 3(2H)-pyridazinon.
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet
i eksempel A-1, men i steden for 4-okso-4--(4- -pyridinyl )butan-nitril bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 4-okso-4--PY-butanitril, så kan man få. fremstilt de 4-» 5 -dihydr o-6-PY-2-metyl-3(2H)-pyridazinoner som er nevnt i eksemplene A-11 til A-15.
A-11. 4, 5-dihydro-2-metyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridaz inon.
A-12. 4» 5-dihydro-2-metyl-6-(2-metyl-3-pyridinyl) - 3(2H)-pyridazinon.
A-13. 4,5-dihydro-2-metyl-6 -(5-metyl -3-pyridinyl ) - 3(2H)-pyridaz inon.
A-14- 2-etyl-6-(3-etyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-2-metyl - 3(2H)-pyridazinon.
A-15- 4,5-dihydro-2-metyl-6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl ) - 3(2H)-pyridazinon.
A-16. 4, 5-dihydro-2>.4-dimetyl-6-(4-pyridinyl )-3(2H)-pyridazinon.
En blanding inneholdende 16 g metyl 4-cyano-2-metyl 4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoat, 30 ml N-metylhydra-zin og 220 ml absolutt etanol ble kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Etanolen ble avdestillert i vakuum, og det oljeaktige residuet ble plassert på en kolonne av silisium-dioksydgel (7 cm høy og 15 cm i diameter), i en stor glass-trakt med filter og eluert med en 50-50 blanding (pr. volum) av eter og n-hexan. En fordampning av de elueringsmengder som inneholdt hovedmengden av produktet slik dette kunne påvises ved tyhnsjiktkromatografianalyse (CHCl^: CH^CH: i-C3H7NH2/90 % : 5 % : 5 % pr. volum), ga et fast produkt som I. ble omkrystallisert fra eter-n-hexan og tørket i vakuum ved 50°, og som ga 3» 0 g 4» 5 -dihydro -2, 4 -dimetyl -6 - (4 -pyr idinyl) - 3(2H)-pyridazinon, sm.p. 71-81°C.
Syreaddisj onssalter av 4> 5-dihydro -2, 4-dimetyl-6 -
(4--pyridinyl )-3 (2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles vedrat en oppløsning av 1 g 4>5-dihydro-2,4-dimetyl-6-(4-pyri - dinyl )-3(2H)-pyridazinon i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f. eks. salter, metansulfonsyre eller svovelsyre, til en pH på fra 2 til 3, avkjøle blandingen etter delvis fordampning og oppsamle det utfelte salt, d.v.s. hydrokloridet, metansulfonatet eller sulfatet henholdsvis. Også lactatet eller hydroklorid.-syreaddis j onssaltet av 4,5-dihydro-2,4-dimetyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at man til vann under røring tilsetter molare ekvivalende mengder av 4,5-dihydro-2,4-dimetyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon samt melkesyre eller saltsyre henholdsvis.
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel A-16, men i steden for metyl 4-cyano-4-(4-morfolinyl )-4-(4-pyridinyl)-2-metylbutanoat og N-metylhydroazin, -bruke tilsvarende molare ekvålente mengder av et passende lavere-alkyl 4--cyano-4--(BN )-4.-PI-2-metylbutanoat og N-R-hydrazin,
kan man få fremstilt de 4, 5 -dihydr o-4,-metyl-6 -PY-2-R-3 (2H ) - pyridazinoner som er nevnt-i eksempel A-17 til A-23-
A-17. 4» 5-dihydro-2,4-dimetyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-18. 2-etyl-4,5-dihydro-4-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-1 9. 4» 5-dihydro-4-metyl-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
A-2 0. 4> 5-dihydro -2-isopropyl -4-metyl -6- (4-pyridinyl ) - 3(2H)-pyridazinon.
A-21 2-(n-butyl)-4» 5-dihydro-4-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridaz inon.
A-22. 2-etyl-6-(3-etyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-4-metyl-3(2H)-pyridazinon.
A-23. 4,5-dihydro-2-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel A-16, meri i steden for metyl 4-cyano- J+-(4-morfo - linyl)-4-(4-pyridinyl )2-metylbutanoat bruke en molar ekvivalent mengde av metyl 2-metyl-4-okso-4-(4-pyridinyl)butanoat, kan man f å--f r ems tilt 4» 5 -dihydr o-2, 4-dimetyl -6- (4-pyridinyl ) - 3 (2H ) - pyridazinon. Denne forbindelsen kan også fremstilles ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel A-1, men i stedenffor 4-okso-4-(4-pyridinyl)butanitril bruke en molar©kvalent mengde av 2-metyl-4-okso-4(4-pyridinyl)butan-nitril.
A-24. 4, 5-dihydro-4-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridaz inon.
En blanding ..inneholdende 15 g metyl 4-cyano-2-c; metyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoat, 26 ml 85 % hydrazinhydrat og 220 ml absolutt etanol ble kokt under til-bakeløp ca. 17 timer, hvoretter oppi øsning:smiddelet ble avdestillert i vakuum. Det gjenværende krystallinske bunn-
fall ble omkrystallisert fra etylacetat, tørket ved 90° G og slått sammen med en annen prøve av samme forbindelse fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte idet man går ut fra 11 g metyl 4-cyano-2-mety.-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl ) - butanoat og omkrystalliserer produktet fra acetonitril. De samlede produkter ble omkrystallisert fra isopropylalkohol idet man brukte avfarget trekull og tørket ved 120°C, noe som ga 10 g 4,5-dihydro-4-metyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon, sm.p. 184-185°C, som er tautomerisk med 4,5-dihydro-4-me tyl - 6- (4-rpyridinyl ) -3-pyr idaz in ol.
Syreaddisj onssalter av 4, 5-dihydr 0-4.-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H )-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-1 .
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet overfor, men i steden for metyl 4-cyano-2-metyl-4-(4--morfolinyl )-4--(4-pyridinyl )butanoat, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende lavere-alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, 4-cyano-2-metyl-4-(BN)-4-(4-pyridinyl)butanoat, hvor BN er 1-piperidinyl eller 1-pyrrolidinyl, kan man få fremstilt 4,5-dihydro-4-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-1. 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
En varm oppiøsning inneholdende 28 g 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon monohydroklorid og 140 ml eddiksyre ble under røring tilsatt 100 ml brom, og blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten og så av-kjølt ved romtemperatur. Det utskilte stoff ble frafUtrert, rørt ut i 150 ml vann, og blandingen ble tilsatt natriumbi-sulfit inntil boblingen stoppet. Man fikk en blekt gul opp-løsning som ble tilsatt tilstrekkelig fast natriumbikarbonat til at det ble gjort svakt basisk, og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Klororformekstrakten ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddelet, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol og eter og deretter i vakuum-ovn ved 60° over natten, noe som ga 15 g 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, sm.p. 175-1 85°C.
Syreaddisjonssalter av 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 1 g 2-metyl6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon 1 ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f. eks. saltsyre, metansulfonsyre eller svovelsyre, til en pH mellom
2 og 3, avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte øalt, d.v.s. hydrokloridet, metansulfonatet eller sulfatet henholdsvis. Også lactatet eller hydroklorid-syreaddisjonssaltet av 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved at vann under røring tilsettes molare ekvalente mengder av 2-metyl6-(4-pyridinyl )-3 (2H) -pyridazinon samt melkesyre eller saltsyre henholdsvis.
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksmpel i.B-1, men i steden for 4» 5-dihydr o-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon eller dets monohydroklor.id, bruke en tilsvarende molar ekv.alent mengde av et passende 4,5-dihydro-2-R-4-R<1->PY-pyridazinon ellér dets monohydroklorid-salt, kan man får fremstilt 2-R-4-R'-PY-3(2H)-pyridazinon som er nevnte i eksemplene B-2 til B-9«
B-2. 2, 4-dimetyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-3. 2,4-dimetyl-6-(3-pyridinyl)-4(2H)-pyridazinon.
B-4- 2 -etyl-4-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-5. 4-metyl-2-n-propyl-6(4-pyridinyl)3(2H)-pyridaz inon.
B-6. 2-isopropyl-4-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-7?2- (n-butyl) -4-metyl -6-(4-pyr idinyl) -3(-2H ) -pyridaz inon.
B-8. 2-etyl-6-(3-etyl-4-pyridinyl)-4-metyl-3(2H)-pyridaz inon.
B-9. 2-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-6-(4-pyridinyl)2(2H)-pyridazinon.
C. 4-okso-5-PY-butanitriler.
C-1. 4- okso- 4-( 4- pyridinyl) butanitril.
En rørt blanding inneholdende 29,4 g natriumcyanid og'500 ml acetonitril ble etter røring i 10 minutter dråp-
vis i løpet av 3 timer tilsatt en oppløsning inneholdende 64,2 g 4-pyridinkarboxaldehyd i 500 ml acetonitril, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Det ble så lang-som i løpet av 1 time tilsatt en oppløsning av 24,5 g acrylonitril i 200 ml acetonitril, og blandingen ble således rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble renset i vakuum for oppiøsningsmiddel ved en temperatur som ikke over-
steg 54°C. Det semi-faste residuet ble avkjølt, blandet med 4.00 ml kloroform og filtrert. Klororformen ble avdestillert i vakuum ved en temperatur som var maksimalt 50°,
og det oljeaktige residuet ble ekstrahert med tre 200 ml porsjoner av toluen. Toluenoppløsningen ble filtrert gjennom diatomerjord hvorpå filtratet ble destillert i vakuum under 50° for å fjerne nevnte toluen. Residuet utkrystalliserte seg ved avkjøling. En liten prøve ble bevart, mens resten ble oppløst i 50 ml varm isopropylalkohol. Oppløsningen ble avkjølt og så langsomt fortynnet med 125 ml eter, avkjølt og tilsatt et par krystaller fra overnevnte prøve. Det utskilte krystallinske produkt ble f raf iltrert|. vasket med 25 ml 1:3 (v:v) blanding av isopropylalkohol og eter, og så luftr tørket til 52,1 g 4-okso-4--(4-pyridinyl )butanitril, sm.p. 53- 55°G.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-1, men i steden for 4-pyridinkarboksaldehyd, bruke en molar ekvalent mengde av et passende 4- eller 3-PY-karbo.ks-aldehyd, kan man få fremstilt de tilsvarende 4-okso-4--PY-butan-nitriler som er nevnt i eksemplene C-2 til C-6.
C-2. 4-okso-4-(3-pyridinyl )butanitril.
C-3. 4-(2-metyl-3-pyridinyl)-4-oksobutanitril.
C-4- 4-(5-metyl-3-pyridinyl) -4-oksobutanitril.
C - 5 • 4~(3-etyl-4-pyridinyl)-4-oksobutanitril.
C-6. 4-(2, 6-dimetyl-4-pyridinyl)-4-bksobutanitril.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel C-1, men i steden for acrylinitril, bruke en molar ekvivalent mengde av metacrylonitril, kan man få?fremstilt den forbindelse som er nevnt i eksempel C-7.
C-7. 2-metyl4-okso-4 - (4-pyridinyl )butanitril.
D. Lavere- alkyl 4-( BN)- 4- cyano- 4- PY- 2- R 1- butanoater D-1. Metyl 4-cyano-2-metyl-4-(4-morfolinyl)-4- (4-pyr - dinyl)butanoat.
En blanding inneholdende 16 g 2 -(4-morfolinyl )-2-
(4 -pyridinyl )etanitril og 150 ml tetrahydrof uran i en kolbe utstyrt med en rører og et tørkerør, ble. under røring tilsatt 6 ml 30 % kaliumhydroksyd i metanol fulgt av 8,5 g metylmetacrylat. I løpet av 4-0 minutter fikk man en eksotermisk reaksjon, og et hvitt fast stoff begynte å skille seg ut. Blandingen ble rørt i 1 time og så hensatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble så konsentrert ved oppvarming i vakuum, og residuet ble behandlet med absolutt eter (ca.
600 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 50 ml, avkjølt, behandlet med 50 ml n-hexan og igjen avkjølt. Det utfelte produkt ble frafiltrert og tørket ved 70°, noe som ga 11 g metyl-4-cyano-2-metyl-4-(4-morfolinyl)-4--(4--pyridinyl )butanoat, sm.p. 93-94-°C.
Syreaddisjonssalter av me tyl .;.4-cyano-2-metyl-4 -
(4--morf olinyl )-4-(4--pyridinyl )butanoat kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 1 g metyl-4-cyano-2-metyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoat i ca. 20 ml vandig metanol, ble tilsatt en passende syre, f. eks. saltsyre, metan-sulf onsyre eller svovelsyre, til en pH mellom 2 og 3, avkjøle blandingen etter delvis fordampning og deretter oppsamle det utfelte salt, d.v.s. hydrokloridet, metansulfonatet eller sulfatet henholdsvis. Også laetatet eller hydrokloridsyre-addisjonssaltet av metyl 4-cyano-2-metyl 4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridihyl)-butonat kan hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved at vann under røring tilsettes molare ekvivalente mengder av metyl 4-cyano-2-metyl-4-(4-morfolinyl ) - 4-(4-pyridinyl)butanoat samt melkesyre eller saltsyre henholdsvis .
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-1, men i steden for 2-(4-morfolinyl)-2-(4-pyridinyl ) -etanitril og metylmetacrylat, bruke ekvalente mengder henholdsvis av et passende 2-(BN)-2-PY-etanitril og et lavere-alkylmetacrylat, kan man få fremstilt to tilsvarende lavere-alkyl 4-cyano-2-metyl-4-(BN)-4-PY-butanoat som er nevnt i eksemplene D-2 til D-6.
D-2. Metyl 4-cyano -2 -metyl-4- (1 -piperddinyl)-4-(4--pyridinyl)butanoat. D-3. Metyl 4 cyano-2-metyl-4--(4--pyridinyl )-4-(1-pyrrolidinyl)butanoat. D-4. Metyl 4-cyano-2-metyl-4-(4-morfolinyl)-4-(3-pyridinyl )butanoat. D-5. Etyl 4-cyano-2-metyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butanoat. D-6. n-propyl 4-cyano-4-(3-etyl-4-pyridinyl )-2-metyl-4~(4-morfolinyl)butanoat.
E. 2-(BN)-2-PY-etanitriler.
Disse generelt kjente mellomprodukter kan fremstilles ved at man reagerer et cyklisk amin med formel BN-H
og et alkalicyanid med et PY-aldehyd -bisulf it -kompieks slik det er beskrevet av Janssen et al (J. Am. Pharm. Assoc, Sei. Ed. 44»465-7 (1 955) eller ved den følgende alternative fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel E-1.
E-1. 2 -(4-morfolinyl)-2 -(4-pyridinyl)etanitril.
En blanding : inneholdende 72 g 4-pyridinkarboksaldehyd, 14-0 g morfolin, 152 g p-toluensulfonsyre og 800 ml tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløp og røring i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble så tilsatt 64 g kaliumcyanid i 20 ml vann, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakéløp i 2 timer og så hensatt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, og filtratet oppvarmet i vakuum for å fjerne oppiøsningsmiddelet. Det resulterende gummiaktige residåum ble tilsatt ca. 800 ml kloroform og 300 ml av mettet ::natriumkloridoppl øsning. Blandingen ble rørt i 2 timer og filtrert, og det heterogene filtrat ble overført til en skilletrakt, ristet, hvoretter kloroform-laget ble tatt ut av og oppvarmet i vakuum for å fjerne kloro-formen. Residuet ble kokt med ca. 300 ml vann, avkjølt og tilsatt et par krystaller, hvorpå man fikk utfelt blekt gule krystaller. Filtratet ble konsentrert i vakuum til ca.
60 ml, og man fikk:et nytt utbytte av blekt gule krystaller.
Det samlede utbytte av gule krystaller ble først tørket i
en vakuum-ovn ved 100 mm og 25°, så i 100 timer over P^ y noe som ga 4-0 g 2 - (4-morf ol inyl ) -2 - (4-pyridinyl )etanitril, sm. p. 64-65°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel E-1, men ved å bruke molare ekvivalente mengder av et passende pyridinkarboksyaldehyd og et amin (BN-H) i stedenfor 4-pyridinkarboksyaldehyd og morfolin, kan man få. fremstilt de tilsvarende 2-(BM)-2-PY-etantriler som er nevnt i eksempel E-2 til E-5.
E-2. 2 -(4-pyridinyl)-2 -(1-pyrrolidinyl)etanitril.
E-3. 2 - (1 -piper idinyl) -2 - (4-pyridinyl ) etanitr il .v.' K
E-4. 2 -(3-etyl-4-pyridinyl)-2 -(4-morfolinyl)-étanitril.
E - 5 • 2 - (5 - metyl -3-pyr id inyl) -2 - (4 -morf ol inyl ) etan it ril.
Anvendbarheten av forbindelser med formel I eller deres salter som kardiotoniske midler ble vist ved deres effekt-ivitet i standard-farmakologiske prøver, f. eks. ved at de ga en betydeligøkning i den kontriaktive slagkraft i isolerte katte-atria og i de papilære muskler, og de ga en betydeligøkning av den kontraktileslagkraft hos en bedøvet hund med lave eller minimale forandringer med hensyn til puls og blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av disse prøver er angitt i US-patent 4-072.746, utstedt 7 februar 1980.
Når de ble undersøkt ved hjelp av nevnte prøver hvor man anvendte isolerte katte-atria og papilære muskler,
så ga forbindelser med formel I eller deres farmasøytiske akseptablé syreaddisjonssalter i doser på 10, 30, 100 og/eller 300 ug/ml, en betydelig økning, d.v.s. med en 25 % i den papilære muskelkraften og en betydelig økning, d.v.s. mer enn 25 % i den høyere hjerteforkammerslagkraften, samtidig som man fikk::en lav prosentvis økning (ca. 1/3 eller mindre enn den prosentviseøkningen i den høyere forkammers slagkraft eller den papilære muskelkraf ten) av pulsen i høyere.' forkammer. Når f. eks. den ble undersøkt i en dose på 10, 30
og 100 ug/ml i denne fremgangsmåten, så ga forbindelsen fra eksempel A-1, d.v.s. i, 5 -dihydro-2 -metyl-6-(4--pyridinyl)-3 (2H ) - pyridazinon som sitt monohydroklorid, en økning på fra 35
til 77 % av den papilære muskel kraften og/eller høyere forkammers slagkraft, og i en dose på 100 ug/ml i en sammenlign-bar sluttprøve hvor man brukte isloerte marssvinsatria og papilære muskler, så ga forbindelsen fra eksempel A-16,
d.v.s. 4-, 5 -dihydro-2, 4--dimetyl -6 - (4--pyr id inyl) - 3 (2H ) -pyridazinon en henholdsvis økning på 75 og 63 % av den papilære m muskelkraf ten og høyere forkammers slagkraft. 4-, 5-dihydr o - 4.-metyl-6-(4--pyridinyl)-3 (2H) -pyridazinon (eksempel A-24-)
ga henholdsvisøkninger på 139 % og 86 % av den papilære muskelkraf ten og høyere forkammers slagkraft ved en dose på 100 ug/ ml, mens den papilære muskelkraf ten økte med 4-5 % ved en dose på 30 ug/ml.
I klinisk praksis blir forbindelser eller salter med formel I hvor R er lavere-alkyl, normalt blir tilført oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doserings-former. Faste sammensetninger for oral tilførsel innbefatter tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste sammensetninger vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst et inert fortynningsmiddel så som stivelse, kalsium-karbonat, suctrose ellér lactose. Slike sammensetninger kan dessuten inneholde andre forbindelser enn nevnte inerte for-tynnihgsmidler, f. eks. smøremidler så som magnesiumstearat, talkum o.l.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandige-organiske samt organiske oppløsninger, suspensjoner og emul-sjoner. Eksempler på organiske oppiøsningsmidler eller sus-penderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vege-tabilske olje så som olivenolje samt injiserbare organiske estere,så som etyloleat. Slike sammensetninger kan også inneholde tilsetninger som stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
De kan steriliseres, f. eks. ved at de filtreres gjennom et bakteriefilter, ved at man tilsetter steriliserings-middelet i sammensetning med bestråling eller omforming. De kan også fremstilles i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt inji-serbart middel umiddelbart før bruk.
Prosenten av den aktive komponent i nevnte sammensetning samt fremgangsmåten for å øke hjertets kontraktivi-
tet kan varieres slik at man oppnår en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel og vil være avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: Tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, styrke på den aktive komponent,
samt pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv doserings-mengde av-den aktive komponent kan således bare bedømmes ved at lågen tar hensyn til alle kriterier og bruker beste skjønn på vegne av pasienten.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4» 5-dihydro -2 - R-4- -R ' -6-PY-3 (2H) -pyridazinoner med formel I eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor PY er 4-- eller 3- pyridinyl eller 4-- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkylsubstituenter, R er lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl og R1 er 'hydrogen eller metyl, hvor R også kan være hydrogen når R' er metyl, karakterisert ved at man reagerer et 2-R'-4--okso-4--PY-butanitril, lavere-alkyl 2-R1-4.-okso-4--PY-butanoat eller lavere-alkyl 2-R 1 -4-- (BN ) 4.-cyano-4--PY-butanoat, hvor BN er 4--morfolinyl, 1-piperidinyl eller 1 -pyrrolidinyl, med N-R-hydrazin eller dets salt av sterkt uorganiske syrer eller en organisk sulfonsyre, og hvis det er ønskelig, omdanner den frenstilte frie base til et syreaddisj onssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteris sert ved at PY er 4--pyridinyl eller 3-pyridinyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R er metyl eller etyl.
4- - Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R' er hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R' er metyl og R er ikke hydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvert av de forannevnte krav, karakterisert ved at man reagerer 2-R-4--okso-2-R'-4.-PYrbutanitril og et n-R-hydrazinsalt av en organisk sulfonsyre eller en organisk sulfonsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer 2 -R 1 -4--(1 -morf ol inyl ) ^-cyano - 4. -PY-butanoat eller metyl 2 -R 1 -4.-okso-4.-PY-butanoat og N-R-hydrazin.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri sert ved at man reagerer et lavere-alkyl 2-metyl-4-(BN)-4-cyano-/+-(4-pyridinyl )butanoat med hydrazin eller at man reagerer 4-okso -2-metyl-4-(4-pyridinyl ) -butyronitril med et hydrazinsalt av en sterk uorganisk syre eller en sulfonsyre, hvorved man får fremstilt 4»5-dihydro-4-metyl-6-(4-pyridinyl ) - 3-(2H)-pyridazinon eller et farmasøytisk akseptabelt syrer addisjonssalt av en slik forbindelse.
9. Den kjemiske forbindelse 4, 5-dihydro-2-R-4-R '-6-PY-3(2H)-pyridazinon med formel I eller et syreaddisjonssalt av denne, karakterisert ved at PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl substituenter, R er lavere-hydroksyalkyl og R' er hydrogen eller metyl.
NO811421A 1980-04-28 1981-04-27 4,5-dihydro-6(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling NO811421L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14456480A 1980-04-28 1980-04-28
US06/243,472 US4337253A (en) 1980-04-28 1981-03-13 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US06/245,086 US4486431A (en) 1981-01-14 1981-03-18 Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811421L true NO811421L (no) 1981-10-29

Family

ID=27386124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811421A NO811421L (no) 1980-04-28 1981-04-27 4,5-dihydro-6(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (15)

Country Link
AT (1) ATA190481A (no)
DE (1) DE3116791A1 (no)
DK (1) DK186781A (no)
ES (1) ES8203880A1 (no)
FR (1) FR2481282A1 (no)
GB (1) GB2076807B (no)
IL (1) IL62679A0 (no)
IT (1) IT1137465B (no)
LU (1) LU83320A1 (no)
NL (1) NL8102078A (no)
NO (1) NO811421L (no)
NZ (1) NZ196889A (no)
PH (1) PH16845A (no)
PT (1) PT72936B (no)
SE (1) SE8102661L (no)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304777A (en) * 1979-08-30 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics

Also Published As

Publication number Publication date
NZ196889A (en) 1984-04-27
IL62679A0 (en) 1981-06-29
FR2481282A1 (fr) 1981-10-30
DK186781A (da) 1981-10-29
ATA190481A (de) 1983-12-15
ES501666A0 (es) 1982-04-01
SE8102661L (sv) 1981-10-29
LU83320A1 (fr) 1981-12-01
GB2076807A (en) 1981-12-09
IT1137465B (it) 1986-09-10
PH16845A (en) 1984-03-19
PT72936B (en) 1982-04-12
ES8203880A1 (es) 1982-04-01
NL8102078A (nl) 1981-11-16
IT8121384A0 (it) 1981-04-27
DE3116791A1 (de) 1982-04-15
PT72936A (en) 1981-05-01
GB2076807B (en) 1984-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890002290B1 (ko) 피페라진 유도체 및 그의 제조방법
JP2921578B2 (ja) ピペリジン化合物およびその製造方法およびその用途
JP5564251B2 (ja) キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
MXPA06011414A (es) Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina.
JP2009542680A5 (no)
JPH0233705B2 (no)
TW200815397A (en) Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
TW201038554A (en) Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
NO802507L (no) 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.
NO811041L (no) Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO823026L (no) 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO852677L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1,6-naftyridin-2(ih)-oner for bruk som kardiotoniske midler.
NO811421L (no) 4,5-dihydro-6(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO851113L (no) ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling
US6509329B1 (en) Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
CA1166255A (en) 4,5-dihydro-2-substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)- pyridazinones, preparation and cardiotonic use thereof
US4304775A (en) 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
US4375467A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use
CA1166254A (en) 4-substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4514400A (en) Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use