MXPA06011414A - Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina. - Google Patents

Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina.

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MXPA06011414A
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Chandravadan R Shah
Devin M Swanson
Nicholas I Carruthers
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Johnson & Johnson
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Abstract

Ciertos compuestos heterociclicos sin imidazol de formula (I) (ver formula (I)) son moduladores de H3 histamina utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de H3 histamina, en donde el anillo que contiene A y B, I) A, B1 y B2 son CH; II) A es CH, uno de B1 Y B2 es N, y el otro de B1 y B2 es CH; o III) A esta ausente, B1 es CH, y B2 es O; L es alquileno de C1-4 o un enlace covalente; Q es -(CH2)mO-, -(CH2)nC=C-(en donde las porciones -O- y C=C se unen directamente al anillo), carbonilo o tiocarbonilo; m es 1, 2, 3, o 4; y n es 1, 2, 3, o 4.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS SIN IMIDAZOL COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE H3 HISTAMINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una serie de heterociclos que contienen nitrógeno de 5 o 6 elementos, sus síntesis y su uso, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos y condiciones mediadas por el receptor de histamina H3.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La histamina {2-(imidazol-4-il)etilamina} es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico vía múltiples receptores acoplados a la proteína G distintos. Juega un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediatas y es liberada de células mástil después de la interacción del anticuerpo de antígeno IgE. Las acciones de histamina liberada en el sistema del músculo suave y vasculatura, cuentan para los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones ocurren en el receptor H-i (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27: 427-439) y se bloquean por las antihistaminas clásicas (por ejemplo, difenhidramina). La histamina también es un importante regulador de la secreción de ácido gástrico por medio de su acción en células parietales. Estos efectos de histamina son mediados vía el receptor H2 (Black, J. W. et al., Nature 1972, 236:385-390) y se bloquean por los antagonistas del receptor H2 (por ejemplo, cimetidina). El tercer receptor de histamina H3, fue primero descrito como un autoreceptor presináptíco en el sistema nervioso central (CNS) (Arrang, J.M. et ai., Nature 1983, 302:832-837), controlando la síntesis y liberación de hístamina. Evidencias recientes han surgido que muestran que los receptores H3 también se localizan presinápticamente como heteroreceptoras en neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores H3 recientemente se han identificado en tejidos periféricos tales como músculo suave vascular. Consecuentemente, existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para agonistas, antagonistas y agonistas inversos de histamina H3. (Véase: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1988; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408:860-864) Un cuarto receptor de histamina -H -, fue recientemente descrito por Oda, T. et al. (J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781 -36786). El uso potencial de agonistas de histamina H3 en trastornos de sueño/despertar y excitación/vigilia, está sugerido basado en estudios animales (Lin, J. S. et al., Brian res. 1990, 523:325-330; Monti, J.M. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991 , 205:283-287). También se ha sugerido su uso en el tratamiento de migraña (McLeod, R.L. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1996, 22:2010), basado en su capacidad para inhibir la inflamación neurogénica. Otras aplicaciones pueden incluir un papel protector en isquemia miocardial e hipertensión, en donde el bloqueo de la liberación de norepinefrina es benéfico (Imamura, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271(3): 1259-1266). Se ha sugerido que los agonistas de histamina H3 pueden ser benéficos en asma, debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión (NANC) no colinérgica no adrenérgica en vías respiratorias y reducir la infiltración microvascular (Ichinose, M. and Barnes, P. J., Eur. J. Pharmacol. 1989, 174:49-55). Se han propuesto similarmente, varias indicaciones para antagonistas de histamina H3 y agonistas inversos basados en experimentos de farmacología animal con antagonistas de histamina H3 conocidos (por ejemplo, tioperamida). Estos incluyen demencia, enfermedad de Alzherimer (Panula, P. wt al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21 :1977), epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234:129-133), narcolepsia, con o sin cataplexia asociada, cataplexia, trastornos del sueño/despertar, homeostasis, somnolencia indiopática, clinomanía excesiva (EDS), trastornos del ritmo cardiaco, trastorno del sueño/fatiga, fatiga, somnolencia asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a cambios hormonales de perimenopausia, desambientación fisiológica, fatiga relacionada a Parkinson, fatiga relacionada a esclerosis múltiple (MS), fatiga relacionada a depresión, fatiga inducida por quimioterapia, trastornos de alimentación (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590:180-186), cinetósis, vértigo, trastornos de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), aprendizaje y memoria (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19:1813), y esquizofrenia (Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353:290-294. (Véase también: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5):507-520; y Leurs, R. et al., Prog, Drug Res. 1995, 45:107-165 y referencias citadas en este documento). Los antagonistas de histamina H3l solos o en combinación con un antagonista de histamina H-i, se reportan por ser útiles para el tratamiento de respuestas alérgicas de las vías respiratorias superiores (Patentes Estadounidenses Nos. 5,217,986; 5,352,707 y 5,869,479). Recientemente, se ha identificado un antagonista de histamina H3 (GT-2331) y se ha desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Reléase Nov. 5, 1998; Bioworld Today, Marzo 2, 1999) para el tratamiento de trastornos del CNS. Como se notó, la literatura relacionada a ligandos de histamina H3 se ha revisado comprensivamente ("The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998). Dentro de esta referencia, se revisó la química de medicina de antagonistas y agonistas de histamina H3 (véase Krause, M. et al., and Phillips, J.G. and Ali, S. M., respectivamente). Se notó la importancia de una porción de imidazol que contiene únicamente una sustitución única en la posición 4, junto con los efectos nocivos de la sustitución adicional en actividad. Particularmente, se reportó la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las posiciones no sustituidas restantes por la actividad fuertemente disminuida. Publicaciones adicionales soportan la hipótesis que una función de imidazol es esencial para ligandos del receptor de histamina H3 de alta afinidad (véase Ali, S.M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42:903-909 y Stark, H. et al., y referencias citadas en este documento). Sin embargo, muchos compuestos que contienen imidazol son sustratos para metil transferasa de histamlna, la principal enzima que metaboliza la histamina en humanos, la cual conduce a vidas medias más cortas y menor biodisponibilidad (véase Rouleau, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther 1997, 281 (3): 1085-1094). Además, los fármacos que contienen imidazol, vía su interacción con el sistema monoixigenasa de citocromo P 50, pueden participar en biotransformaciones desfavorables debido a la inducción de la enzima o inhibición de la enzima (véase: Kapetanovic, I.M. and Kupferberg, H. J., Drug Metab. Dispos.1984, 12(5):560-564; Sheets, J.J. and Masón, J.I., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5): 603-606; Back, D.J. and Tjia, J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85:121-126; Lavrijsen, K. et al., Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11): 1867-1878; Albengres, E. et al., Drug Safety 1998, 18(2):83-97). La penetración de la escasa barrera hematoencefálica de los primeros ligandos del receptor de histamina H3, puede también estar asociada con el fragmento de imidazol (Ganellin, C.R. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1998, 331:395-404). Más recientemente, varias publicaciones han descrito ligandos de histamina H3 que no contienen una porción de imidazol, por ejemplo: Ganelli, C.R. et al.; Walczynski, K. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. (Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-389; Walczynskl, K. et al., Fármaco 1999, 54:684-694; Linney, I.D. et al., J. Med. Chem. 2000, 43:2362-2370; Tozer, M.J. and Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045-1055; Patente Estadounidense 5,352,707; Solicitud PCT WO 99/42458, Agosto 26 de 1999; Solicitud PCT WO 02/076925; y Solicitud de Patente Europea 0978512, Febrero 9 de 2000. Además, se presentó una revisión más reciente de este tópico (Tozer, M.T. and Kallndjian, S.B. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045). Publicaciones y patentes adicionales, que conciernen tanto agonistas como antagonistas de histamina H3, han aparecido desde la publicación de la monografía de Leurs. Más notable es el desarrollo de antagonistas de histamina H3 no imidazoles (Apodaca et al WO 02/12214; Apodaca et al WO 02/12190; Bogenstaetter et al 02/12224; Carruthers et al WO 01/74810; Chai et al WO 01/74814; Breitenbucher et al WO 01/74815; Breitenbucher et al WO 01/74813; Breitenbucher et al WO 01/74773; Bennani et al WO 02/06223; Bennani et al WO 01/66534; Schwartz et al EP 0978512 A1 ; Schwartz et al WO 00/06254; Linney et al L. Med. Chem. 2000, 43, 2362 y Ganellin et al Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, 331 , 395). Los compuestos de la presente invención no contienen la porción de ¡midazol, y su capacidad es inherente, y aún mantiene la potencia en el receptor de histamina H3 como se determina por el receptor de enlace al receptor de histamina H3 humano (véase Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55:1101-1107). La selección usando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades humanas. Ensayos de enlace convencionales, por ejemplo, se determinan usando sinaptosomas de rata (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1 ): 304-310), membranas corticales de rata (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38:610-613) y cerebro de cobayo (Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3):979-986). Previamente, se han realizado estudios únicamente limitados usando tejido humano, pero estos se refieren a diferencias significantes en la farmacología de receptores roedores y primates (West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377:233-239). Descrita en este documento, está una serie de compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, aromáticos de 5 y 6 elementos con la capacidad para modular la actividad del receptor de histamina, específicamente el receptor H3, sin los problemas inherentes asociados con la presencia de una porción de imidazol.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención caracteriza (I): R1 o^P / L — Á (l) R¿ en donde en el anillo que contiene A y B, I) A, B1 y B2 son CH; II) A es CH, uno de B1 y B2 es N, y el otro de B1 y B2 es CH; o lll) A está ausente, B1 es CH, y B2 es O; L es alquileno de C?_ o un enlace covalente; Q es -(CH2)mO-, -(CH2)mC=C- (en donde las porciones -O- y C=C- están directamente unidas al anillo), carbonllo o tiocarbonilo; m es 2, 3 ó 4; n es 1 , 2, 3 ó 4; R1, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C1-7, - alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidínilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y anillo heterociclo no aromático monocíclico de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N= >NH y >Nalquilo de C-?-4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?-7, -alquenilo de C2.7, -alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- o 7-elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N= >NH y >Nalquilo de C-M, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; o alternativamente, R1 y R2 pueden ser tomados juntos con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclíco no aromático de 4-7 elementos, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=. >NH y >Nalquilo de C1- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos es cual es un carbonilo, que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionados a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N, >NH y >Nalquilo de C?- ; que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste de - alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, - Oalquilo de C-?-6; -Oclcloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C-?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, - N02> -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C1-4; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5- 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C?- , dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de ,C?- ,-OH, -Oalquilo de C1- ) halo o - COOalquilo de C1-4), -(C=O)N(Ry)R2, -(C=O)alquiIo de C1-4, - SCF3l -OCF3, -CF3, y -COOalquilo de C?-4 y -COOH; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de - alquilo de C?-4, halo, -OH, -Oalquilo de C1-6, -CN, -N02, -CF3 y - COOalquilo de C1-4, R3, opcionalmente mono- o di-sustituido con R5, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C?- , - alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclíco no aromático monocílico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N= >NH y >Nalquilo de C-?-4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; y R4, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rs, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2-7, -alqulnilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridínilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C-M, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de - alquilo de C1-6) -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, - Oalquilo de C?-6, -Oclcloalquílo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C?-6> -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencllo, -CN, - N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C-?- ; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C1-4, dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de C?- , -OH, -Oalquilo de C?- , halo o - COOalquilo de C1-4), -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=0)alquilo de C1-4, - SCF3, -OCF3, -CF3, -COOalquilo de C1-4 y -COOH; o alternativamente R3 y R4 se puede tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N=, >NH, y >Nalquilo de C?- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, que tiene R* con 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionado a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N= >NH, y >Nalquilo de C?-4, que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que elementos 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene R1 de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rt se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C-?-6, halo, -OH, -Oalqullo de C1-6, -CN, -N02, -CF3 y - COOalquilo de C -4; y sus enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales esteres y amidas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Similarmente, formas isoméricas de los compuestos de fórmula (I), y de sus sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables, están abarcadas dentro de la presente invención, y la referencia en este documento a una de tales formas isoméricas se significa referirse en al menos una de tales formas isoméricas. Un experto ordinario en técnica reconocerá que los compuestos de conformidad con esta invención pueden existir, por ejemplo, en una forma isomérica única, mientras que otros compuestos pueden existir en la forma de una mezcla regioisomérica. La invención también . caracteriza composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para usar tales composiciones en el tratamiento o prevención de estados de enfermedad por actividad del receptor de histamina H3. La invención también caracteriza una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable; y métodos para preparar o formular tales composiciones. Una composición de la invención puede además incluir más de un compuesto de la invención, o una terapia de combinación (formulación de combinación o combinación de agentes activos diferencialmente formulados). La invención también proporciona métodos para tratar ciertas condiciones y enfermedades, cada uno de dichos métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva (o conjuntamente efectivo) de un compuesto o composición de la invención a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. Los compuestos descritos son útiles en métodos para tratar o prevenir trastornos neurológicos que incluyen trastornos del sueño/despertar y excitación/vigilia (por ejemplo, insomnio y desambientación fisiológica), trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, lesión cognitiva media (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, trastornos del sueño/despertar, homeostasis, somnolencia idiopática, clinomanía excesiva (EDS), trastornos del ritmo cardiaco, trastorno del sueño/fatiga, fatiga, somnolencia asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a cambios hormonales de perimenopausa, desambientación fisiológica, fatiga relacionada a Parkinson, fatiga relacionada a esclerosis múltiple (MS), fatiga relacionada a la depresión, fatiga inducida por quimioterapia, trastornos de alimentación, cinetosis, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancia, trastornos bipolares, trastornos maníacos y de depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor de histamina H3, tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, asma, comezón, congestión nasal y rinitis alérgica en un sujeto en necesidad del mismo. Por ejemplo, la invención caracteriza métodos para prevenir, inhibir el progreso de, o tratar respuestas alérgicas de las vías respiratorias superiores, asma, comezón, congestión nasal y rinitis alérgica. En aún otra modalidad, los compuestos descritos pueden ser útiles en un método de terapia de combinación que incluye, administrar una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista H3 y administrar una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de histamina Hi, tal como loratidina (CLARITINMT), desloratidina (CLARINEX™), fexofenadina (ALLEGRA™) y cetirizina (ZYRTEC™), para el tratamiento de rinitis alérgica, congestión nasal y congestión alérgica. En aún otra modalidad, los compuestos descritos se pueden usar en un método de terapia de combinación, que incluye, administrar una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista H3 y administrar una dosis conjuntamente efectiva de un bloqueador de la reabsorción del neurotransmisor, tal como un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un inhibidor de reabsorción de serotonina-norepinefrina, un inhibidor de reabsorción noradrenérgico, o una serotonina no selectiva, inhibidor de reabsorción de dopamina o norepinefrina, que incluye fluoxetina (PROZACTM), sertralina (ZOLOFTTM), paroxetlna (PAXILTM) y amitriptilina, para el tratamiento de depresión, trastornos de humor o esquizofrenia. En una modalidad alternativa, los compuestos descritos se pueden usar en un método de terapia de combinación, que incluye, administrar una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de H3 y administrar una dosis conjuntamente efectiva de modafinilo, por ejemplo, para el tratamiento de narcolepsia, clinomanía excesiva (EDS), enfermedad de Alzheimer, depresión, trastornos de déficit de atención, fatiga relacionada a MS, estupor post-anestesia, lesión cognitiva, esquizofrenia, espasmos asociados con parálisis cerebral, disminución de memoria relacionada a la edad, somnolencia idiopática o desambientación fisiológica. Características y ventajas adicionales de la invención llegan a ser aparentes de la descripción detallada y ejemplos siguientes, y las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Preferiblemente, anillos que contienen A y B se seleccionan del grupo que consiste de piridina, pirazina e isoxazol. Preferiblemente, A, B1 y B2 son CH; B1 es N y B2 y A son CH; o A está ausente, B1 es CH, y B2 es O.
Más preferiblemente, el anillo que contiene A y B es piridina. Más preferiblemente, el anillo que contiene A y B es una piridina 3,6-disustituida. Más preferiblemente, el anillo que contiene A y B es una piridina 2,5-disustituida. Más preferiblemente, el anillo que contiene A y B es una pirazina 2,5-disustituida. Más preferiblemente, el anillo que contiene A y B es un isoxazol 3,5-disustituido. Aún más preferiblemente, A es CH o A está ausente. Aún más preferiblemente, B es CH o N. Aún más preferiblemente, B2 es CH u O. Preferiblemente, L es metileno. Preferiblemente, Q se selecciona del grupo que consiste de propilenoxi, etilenoxi, propin-1-ileno, butin-1-ileno, carbonllo y tiocarbonilo. Preferiblemente, Q es propilenoxi, butln-1-ileno o carbonilo. Preferiblemente, Q es carbonilo. Preferiblemente, R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo.
Más preferiblemente, R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidinietilo, morfoliniletilo, piridiletilo y dietilaminoetilo. Aún más preferiblemente, R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, metilo y metoxietilo. Preferiblemente, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y azepanilo. Más preferiblemente, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo y dietilaminoetilo. Aún más preferiblemente, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo y metoxletilo. Preferiblemente, en donde R1 y R2 se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina. Más preferiblemente, R y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidina, morfolina y piperazina. En una modalidad alternativa, R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar 4-fluoropiperidina. Aún más preferiblemente, R1 y R2 se pueden tomar juntos con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidina y morfolina. Preferiblemente, R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfollnllo, tiomorfolinilo y azepanilo. Más preferiblemente, R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropllo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletllo y dietilaminoetilo. Aún más preferiblemente, R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, metilo y metoxietilo. Preferiblemente, R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropargilo, clclopentllo, ciclohexllo, fenllo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo.
Más preferiblemente, R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo y dietilaminoetilo. Aún más preferiblemente, R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo y metoxietllo. Preferiblemente, en donde R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina. Más preferiblemente, R3 y R4 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidina, morfolina y piperazina. En una modalidad alternativa, R3 y R4 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar 4-fluoropiperidina. Aún más preferiblemente, R3 y R4 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidina y piperazina. Cualquiera de los sustituyentes preferidos descritos anteriormente que puede ser opcionalmente además sustituido con cualquiera de Rp, Rq, Rd o R1, de conformidad con la fórmula I), están propuestos para ser así opclonalmente sustituidos. Se entiende que algunos compuestos referidos en este documento son quirales y/o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo, isómeros E y Z. La presente invención abarca todos los isómeros ópticos, que incluyen estereoisómeros y mezclas racémicas, diastereómeros e isómeros geométricos que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden existir como enantiómeros únicos, mezclas de enantiómeros o mezclas racémicas. En ciertas modalidades, la configuración absoluta de un enantiómero único puede ser desconocida. Además, ciertos compuestos referidos en este documento, pueden existir en formas solvatadas, así como también no solvatadas. Se entiende que esta invención abarca todas las formas solvatadas y no solvatadas que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Los compuestos de conformidad con la presente invención que han sido modificados para ser detectables por alguna técnica analítica, están también dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser etiquetados con elementos radioactivos, tales como 125l, 18F, 11C, 64Cu, y similares, para uso en la formación de imágenes o para tratamiento radioactivo de pacientes. Un ejemplo de tales compuestos es un compuesto isotópicamente etiquetado, tal como un compuesto isotópicamente etiquetado 18F, que puede ser usado como una sonda en las técnicas de formación de imagen y/o detección, tales como tomografía de emisión de positrón (PET) y en tomografía computada de emisión de fotón único (SPECT). Preferiblemente, los compuestos de la presente invención etiquetados con 18F o 11C, pueden ser usados como una sonda molecular para tomografía de emisión de positrón (PET), para estudiar trastornos mediados por el receptor de histamina H3 y el transportador de serotonina. Otro ejemplo de tales compuestos es un compuesto isotópicamente etiquetado, tal como un compuesto etiquetado con deuterio y/o titrio que puede ser usado en estudios de cinética de reacción. Los compuestos descritos en este documento, se pueden hacer reaccionar con reactivos radioactivos funcionalizados apropiados, usando técnicas de química convencional, para proporcionar compuestos radioetlquetados. Las sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de carboxilato (por ejemplo, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo de C2-?0, o heterocíclico no aromático de C2-?o), sales de adición de amino, sales de adición de ácido, esteres, y amidas, que están dentro de una relación razonable de beneficio/riesgo, farmacológicamente efectivas y adecuadas para contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación o respuestas alérgicas. Las sales representativas para compuestos de fórmula (I) que exhiben funcionalidad básica, incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, obrato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Las sales de adición representativas para compuestos de fórmula (I) que exhiben funcionalidad acida, son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Estas sales pueden Incluir cationes de metales álcalis y alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como también cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, tales como tetrametllamonio, metilamonio, trimetilamonio y etilamonio. Véase por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutlcal Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, la cual se incorpora en este documento por referencia. La presente invención incluye dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los varios trastornos descritos con los compuestos específicamente descritos o con un compuesto que no puede ser específicamente descrito, pero el cual convierte el compuesto especificado in vivo, después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed., H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los esteres, amidas y otras formas protegidas o derivatizadas de los compuestos descritos. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención, incluyen aquellas derivadas de amoníaco, alquilaminas primarias de C-?-6 y di(alquilo de C?-6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones de anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contienen al menos, un átomo de nitrógeno y opcionalmente, entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas son derivadas de amoníaco, alquilaminas primarias de C?-3 y di(alquilo de C -2)aminas. Los esteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen, esteres de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C5- , fenilo y fenilalquilo(C1-6). Los esteres preferidos incluyen metilésteres. La presente invención incluye dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar", debe abarcar el tratamiento de los varios trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con el compuesto que no puede ser específicamente descrito, pero el cual se convierte al compuesto específico in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los esteres, amidas y otras formas protegidas o derivatizadas de los compuestos descritos. Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: Las características y ventajas de la invención son aparentes para uno de habilidad ordinaria en la técnica. Basados en esta descripción, que incluyen la breve descripción, descripción detallada, antecedentes, ejemplos y reivindicaciones, uno de habilidad ordinaria en la técnica, será capaz de hacer modificaciones y adaptaciones a varias condiciones y empleos. Las publicaciones descritas en este documento, están incorporadas por referencia en su totalidad. En donde se usan los símbolos químicos, se entiende que se leen de izquierda a derecha, y que de otro modo, su orientación espacial no tiene significancia. Los compuestos como se describe anteriormente, pueden ser elaborados de conformidad con los procedimientos dentro de la habilidad en la técnica y/o que se describe en los esquemas de reacción y ejemplos siguientes. Para obtener los varios compuestos descritos en este documento, se pueden emplear materiales de partida que llevan los sustituyentes finalmente deseados, a través del esquema de reacción con o sin protección, como sea apropiado. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesls", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa subsecuente convencional usando métodos conocidos a partir de la técnica. Alternativamente, puede ser necesario emplear en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que se puede llevar a través del esquema de reacción y reemplazar como sea apropiado, dentro del sustituyente deseado. Tales compuestos, precursores, o profármacos, están también dentro del alcance de la invención. Los compuestos como se describe anteriormente, pueden ser elaborados de conformidad con los Esquemas de Reacción A-G siguientes. Las personas expertas en la técnica, reconocerán que ciertos compuestos son más ventajosamente producidos por un esquema comparado con otro.
ESQUEMA DE REACCIÓN A formación de formación amida d dee ttiiooaammiiddaa (I), O = carbonilo 0. 0 = tiocarbonilo Los compuestos de fórmula (I), pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción A, con las siguientes notas y adiciones. Los derivados de éster hetrocíclico (II) comercialmente disponibles, pueden ser oxidados a los aldehidos correspondientes (lll) en una posición metil bencílica, bajo condiciones tales como l2, cloruro de t-butilo, TFA y DMSO. Esta transformación puede también ser realizada en dos etapas por desbromación del sustituyente metilo usando N-bromosuccinimida y peróxido de dibenzoilo, seguido por reacción del dibromuro con nitrato de plata en etanol con calentamiento para formar el aldehido. La funcionalidad de aldehido puede entonces hacerse reaccionar bajo condiciones de aminación reductiva para proporcionar compuestos de fórmula (IV). El aldehido puede ser tratado con una amina adecuada, con o sin la adición de un agente de activación, tal como ácido prótico o Lewis, y con un agente reductor apropiado, tal como triacetoxiborohidruro de sodio. El aldehido puede ser alternativamente reducido a un alcohol, convertido a un grupo saliente tal como un cloruro y desplazado con una amina apropiada como se muestra abajo en el Esquema de Reacción G. El cloruro debe también ser desplazado con un anión de cianuro, y el nitrilo resultante reducido para homologar el enlazador por un carbono adicional. Alternativamente, el aldehido se puede hacer reaccionar usando química Horner-Emmons, seguido por hidrogenación del doble enlace para introducir una cadena alquilo que contiene dos átomos de carbono adicionales. El éster puede ser convertido a un intervalo de amidas de fórmula (I) usando una amina primaria o secundaria, en la presencia de un agente de activación de ácido Lewis, tal como MgBr2. La carboxamida puede ser convertida a sus tioamidas correspondientes de fórmula (I), por tratamiento con P2S5 o reactivo Lawesson.
ESQUEMA DE REACCIÓN B r (Vil) Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción B, con las siguientes notas y adiciones. Los derivados de ácido (V), pueden ser convertidos a sus amidas correspondientes (VI), bajo condiciones estándares de acoplamiento peptídico, con una amina primaria o secundaria apropiada, en la presencia de agentes de acoplamiento tales como hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt), HCl de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbod¡¡mida (EDCl), y N-metilmorfolina. La reducción selectiva del grupo éster al aldehido (Vil), se puede realizar con DIBAL-H, o se puede emplear una secuencia de dos etapas en donde el éster es reducido al alcohol con un agente hidruro tal como LiAIH (otBu)3 o NaBH4) seguido por oxidación alaldehído con Mn02, periodinano Dess-Martin u oxidación Swern. El aldehido podría ser convertido en los compuestos de fórmula (I), en donde Q es carbonilo o tiocarbonilo, usando los métodos descritos para el Esquema de Reacción A.
ESQUEMA DE REACCIÓN C Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden también ser producidos como se muestra en el Esquema de Reacción C, con las siguientes notas y adiciones. Los ácido hidroxi heterocíclicos (VIII), se pueden hacer reaccionar bajo condiciones de acoplamiento peptídico con una amina primaria o secundaria, como se describe anteriormente para formar amidas (IX). La funcionalidad amida se puede reducir a la amina correspondiente (X) usando un agente reductor apropiado tal como borano-dimetilsulfóxido. La funcionalidad hidroxilo puede ser alquilada con un agente de alquilación adecuado para instalar el enlazador hirdrocarburo (XI), tal como 1-bromo-3-cloropropano o 1 -bromo-4-cloropropano, en la presencia de una base adecuada tal como K2C?3. Para lograr la O-regioselectividad deseada de la alquilación, se puede usar Ag2C?3. El grupo saliente unido puede ser desplazado con una amina primaria o secundaria, con o sin la adición de Kl catalítica y en la presencia de una base adecuada tal como Na2C03. Alternativamente, los compuestos de fórmula (X) pueden ser convertidos directamente a los compuestos de fórmula (I) bajo condiciones Mitsunobu con un alcohol funcionalizado con amina tal como 3-píper¡din-1-¡lpropanol, trifenilfosfina soportada por polímero o estándar, y di-t-butil-azodicarboxilato, en un solvente tal como diclorometano.
ESQUEMA DE REACCIÓN D X = bromuro ro aminación I formación de I reductiva 1 triflato 1 (XIV), X = bromuro (XIV), X = triflato acoplamiento acoplamiento Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser preparados como se describe en el Esquema de Reacción D, con las siguientes notas y adiciones. Los compuestos de fórmula (XII) en donde X es bromuro, pueden ser convertidos a bromo aldehidos (XIII) por tratamiento con un reactivo de organolltio tal como n-BuL¡ y apagar el anión litio con DMF. Las especies de litio intermediarias, pueden ser convertidas al reactivo Grignard correspondiente ¡n situ, vía tratamiento con n-BuMgCI. Los bromo aldehidos pueden ser preparados de ácidos carboxílicos comercialmente disponibles, usando métodos conocidos por un experto en la técnica. Los aldehidos (XIII), pueden ser transformados en aminas (XIV) usando condiciones de aminación reductiva como se describe anteriormente. Alternativamente, los alcoholes de fórmula (X) pueden ser convertidos a los triflatos correspondientes (XIV, X = OTf), usando reactivos tales como N-feniltrifluorometano-sulfonimida o anhídrido tríflico, en la presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamlna. Los triflatos y bromuros pueden ser acoplados, típicamente bajo condiciones de catalizador de paladio, con alquinos terminales adecuadamente funclonalizados con un sustituyente amina, tal como 1-but-3-inil-piperidina (Turner, S.C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13(13):2131-2136), en la presencia de un catalizador de paladlo tal como (PPh3)2PdCI2, con o sin aditivos tales como Cul, trifenilfosfina, y trietilamina, para formar compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCIÓN E (XIV), X = 2-Br O Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción E, con las siguientes notas y adiciones. Heterociclos 2-bromo sustituidos de fórmula (XIV); preparados como se describe en el Esquema de Reacción D, pueden ser convertidos a compuestos de fórmula (I) por desplazamiento con un reactivo de alcóxido adecuado, formado por reacción de la subunidad deseada tal como 3-piperidin-1-il-propan-1-ol y el bromuro en la presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio.
ESQUEMA DE REACCIÓN F Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción F, con las siguientes notas y adiciones. Los ácidos heterocíclicos (XV) con un sustituyente 2-cloro, pueden ser convertidos a las amidas correspondientes (XVI) como se describe anteriormente. El cloruro puede ser desplazado por una amina primaria o secundaria apropiada, con o sin calentamiento, en un solvente tal como n-BuOH, para formar compuestos de fórmula (I), en donde L está ausente.
ESQUEMA DE REACCIÓN G Con referencia al Esquema de Reacción G, existen las siguientes notas y adiciones. El grupo hidroxilo libre en isoxazoles (XVII), puede ser alquilado bajo condiciones Mitsunobu, usando un alcohol amino adecuadamente funcionalizado tal como 3-piper¡din-1-il-propan-1-ol, trifenilfosfina soportada por polímero y di-t- butil-azodicarboxilato, en un solvente tal como diclorometano. El alcohol puede también ser convertido a la amina (XVIII) usando etapas de alquilación y desplazamiento descritas anteriormente. La funcionalidad éster puede también ser reducida para formar alcoholes de fórmula (XIX). El alcohol puede ser convertido al cloruro correspondiente con cloruro de tionilo, y subsecuentemente desplazado con una amina primaria o secundaria adecuada para formar compuestos de fórmula (I). Alternativamente, el acohol puede ser oxidado al aldehido correspondiente y transformado bajo condiciones de aminación reductiva como se describe anteriormente. Los compuestos preparados de conformidad con los esquemas de reacción descritos anteriormente, pueden ser obtenidos como enantiómeros únicos, mezclas de enantiómeros, o mezclas racémicas. En donde se obtienen las mezclas racémicas (1 :1 ) y no racémicas (no 1 :1 ) de enantiómeros, se pueden aislar enantiómeros únicos usando métodos de separación convencional conocidos por un experto en la técnica. Los métodos de separación particularmente útiles pueden incluir, cromatografía quiral, recristalización, resolución formación de sal diastereomérica, o derivatización en aductos diastereomérícos, seguido por separación. Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de histamina H3, y como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por histamina H3. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos), con trastornos mediados por el receptor H3. Los compuestos descritos, solos o en combinación (con por ejemplo, un antagonista del receptor de histamina H|), son empleados para tratar o prevenir trastornos neurológicos que incluyen trastornos del sueño/despertar y excitación/vigilia (por ejemplo, Insomnio y desambientación fisiológica), trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, lesión cognitiva media (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, trastornos del sueño/despertar, homeostasis, somnolencia idiopática, clinomanía excesiva (EDS), trastornos del ritmo cardiaco, trastorno del sueño/fatiga, fatiga, somnolencia asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a cambios hormonales de perimenopausa, fatiga relacionada a Parkinson, fatiga relacionada a esclerosis múltiple (MS), fatiga relacionada a la depresión, fatiga inducida por quimioterapia, trastornos de alimentación, obesidad, cinetosis, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancia, trastornos bipolares, trastornos maníacos y de depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor de histamina H3i tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, asma, comezón, congestión nasal y rinitis alérgica en un sujeto en necesidad del mismo. La clinomanía excesiva (EDS), puede ocurrir con o sin apnea del suelo asociada, cambios de trabajo, fibromialgia, MS, y similares. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, agentes farmacéuticos adicionales tales como H|, antagonistas, SSRI, o modafinilo. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas usando excipientes farmacéuticos convencionales y técnicas de compuestos conocidas por aquellos expertos en la técnica de preparación de formas de dosificación. Se anticipa que los compuestos de la invención pueden ser administrados por rutas orales, parenterales, rectas, tópicas u oculares, o por inhalación. Las preparaciones pueden también ser diseñadas para dar liberación lenta del ingrediente activo. La preparación puede estar en la forma de tabletas, cápsulas, saquillos, viales, polvos, granulos, grageas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferiblemente, los compuestos pueden ser administrados por infusión intravenosa o administración tópica, pero más preferiblemente, por administración oral. Por administración oral, los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en la forma de tabletas o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Las tabletas para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes preservativos. Los rellenadores inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares; los excipientes orales líquidos típicos incluyen, etanol, glicerol, agua y similares. Almidón, polivinilpirrolidona, glicolato almidón de sodio, celulosa microcristalina y ácido algíníco, son agentes desintegradores adecuados. Los agentes enlazantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para absorción retardada en el tracto gastrointestinal, o pueden ser revestidos con un revestimiento entérico. Las cápsulas para uso oral incluyen, cápsulas de gelatina dura en las cuales, los ingredientes activos son mezclados con un diluyente sólido, semi-sólido o líquido, y cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente es mezclado con agua, un aceite tal como aceite de maní o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol. Los líquidos para administración oral pueden ser suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden ser presentados como un producto seco para reconstitución con agua u otros vehículos adecuados antes de uso. Las composiciones de tales líquidos pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulolosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, los cuales incluyen aceites (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; preservativos (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propílo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se necesita, agentes saborizantes o colorantes. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados por rutas no orales. Las composiciones pueden ser formuladas para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, que incluyen rutas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los compuestos de la invención se proporcionarán de manera general, en soluciones o suspensiones acuosas estériles, amortiguadas a un pH apropiado e isotonicidad o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas serán presentadas en una forma de dosis unitaria tal como ampolletas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples tales como viales, a partir de los cuales se pueden extraer las dosis apropiadas, o en una forma sólida o pre-concentrada que puede ser usada para preparar una formulación inyectable. Otro modo de administración de los compuestos de la invención, puede utilizar una formulación de parche para afectar el suministro transdérmico. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados por inhalación, vía las rutas nasales u orales, usando una formulación en rocío que consiste del compuesto de la invención y un portador adecuado. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención, pueden ser valoradas por métodos convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente particular, dependerá de un número de factores, que incluyen la severidad de la condición a ser tratada, la ruta de administración, y el peso del paciente. En general, sin embargo, se anticipa que la dosis diaria (sea administrada como una dosis única o como dosis divididas), estará en el intervalo de 0.01 a 1000 mg por día, más usualmente, de 1 a 500 mg por día, y mayormente usualmente desde 10 a 200 mg por día. Expresada como dosificación por unidad de peso corporal, una dosis típica se esperará por ser entre 0.0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0.01 mg/kg y 7 mg/kg y más especialmente entre 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg. Preferiblemente, las dosis orales varían desde 0.05 hasta 200 mg/kg diariamente, tomadas en 1 a 4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención pueden ser oralmente dosificados en el intervalo de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 50 mg/kg diariamente, otros pueden ser dosificados a 0.05 hasta aproximadamente 20 mg/kg diariamente, todavía otros pueden ser dosificados a 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg diariamente. Las dosis de infusión pueden variar desde aproximadamente 1 hasta 1000 µg/kg/min de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico durante un periodo que varía desde varios minutos a varios días. Para administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden ser mezclados con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% de fármaco a vehículo. Los compuestos descritos, son empleados en combinación con otros agentes terapéuticos, que incluyen, antagonistas del receptor H?, antagonistas del receptor H2, y moduladores neurotransmlsores tales como SSRI, inhibidores de la reabsorción de serotonina-norepinefrina, inhibidores de la reabsorción noradrenérglca, inhibidores de la reabsorción de serotonina no selectiva (NSSRI) u otros agentes neuroactivos tales como modafinilo. Se conocen en la técnica, métodos para determinar las dosis efectivas para propósitos terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritas, sean o no, formuladas en la misma composición. Para propósitos terapéuticos, el término "cantidad comúnmente efectiva" como se usa en este documento, significa que la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, sola o en combinación, provoca la respuesta medicinal o biológica en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo buscado por el investigador, veterinario o médico u otro clínico, la cual incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a ser tratado. Para propósitos profilácticos (es decir, inhibir el comienzo o progreso de un trastorno), el término "cantidad comúnmente efectiva", se refiere a tal cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, sola o en combinación, que inhibe en un sujeto, el comienzo o progreso de un trastorno a ser buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, el retardo del cual el trastorno es mediado al menos en parte, por la modulación de uno o más receptores de histamina. De este modo, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos, en donde, por ejemplo, (a) cada fármaco es administrado en una cantidad independientemente terapéuticamente o profilácticamente efectiva; (b) al menos un fármaco en la combinación es administrado en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctlca si se administra sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con el segundo o fármaco adicional de conformidad con la invención; o (c) ambos fármacos son administrados en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra sola, pero son terapéuticas o profilácticas cuando se administran en conjunto. Las combinaciones de tres o más fármacos, son análogamente posibles. Los métodos de terapia de combinación incluyen, co-administración de una formulación única que contiene todos los agentes activos; esencialmente la administración contemporánea de más de una formulación; y administración de dos o más agentes activos separadamente formulados.
EJEMPLOS Para ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Están solamente significando sugerir un método para practicar la invención. Aquellos expertos en la técnica, pueden encontrar otros métodos para practicar la invención, lo cual es obvio para ellos. Sin embargo, estos métodos se piensan, están dentro del alcance de esta invención.
Protocolo para HPLC de Fase Inversa Preparativa Instrumento Gilson® Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 µm, 75 x 30 mm Velocidad de flujo: 10 ml/min Detección: ? = 220 & 254 nm Gradiente (acetonitr¡lo/H20, ácido trifluoroacético al 0.05%) ) 0.0 min 20% de acetonitrilo/80% de H20 2) 20.0 min 99% de acetonitrilo/1 % de H20 Protocolo para HPLC (Fase Inversa) Hewlett Packard Serie 1100 Columna: Agilent ZORBAX® C8, 5 µm, 4.6 x 150 mm Velocidad de flujo: 1 ml/min Detección: ? = 220 & 254 nm Gradiente (acetonitrilo/H20, ácido trifluoroacético al 0.05%) 1 ) 0.0 min 1 % de acetonitrilo/99% de H20 2) 20.0 min 99% de acetonitrilo/1 % de H20 Se obtuvieron los espectros de masa en un Agilent serie 1100 MSD, usando ionización por electrorrocío (ESI) en ya sea modos positivos o negativos como se indica. Se obtuvieron espectros de RMN en ya sea un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPx500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN siguientes es: cambio químico en campos bajos en ppm de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-3-iI)-metanona Etapa A: Éster metílico del ácido 6-formil-nicotínico. Una solución de éster metílico del ácido 6-metil nicotínico (1.00 g, 6.62 mmol),. Yodo (1.68, 6.62 mmol), 2-yodo-2-metilpropano (0.478 g, 2.60 mmol) y ácido trifluoroacético (2.26 g, 19.8 mmol) en DMSO anhidro, se calentó por 3 horas a 160°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (ta) y se trató con Na2S203 ac. 1 N (50 ml). La mezcla de reacción se ajustó a pH 10 con NaHC03 ac. 1 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , filtraron, y concentraron. La cromatografía del residuo (Si02: 03% EtOH: DCM), dio el compuesto del título como un sólido (0.506 g, 46%).
Etapa B. Éster metílico del ácido 6-piperid¡n-1-ilmet¡l-nicotínico. A una solución de éster metílico del ácido 6-formil-nicotíníco (0.200 g, 1.21 mmol) y piperidina (0.14 ml, 1.33 mmol) en DCM (15 ml), se agregó NaB(OAc)sH (0.380 g, 1.80 mmol). Después de 18 horas, la reacción se diluyó con NaOH 1 N (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2S04), y concentraron. La cromatografía del residuo (Si02; 1-3% 2M NH3 en MeOH/DCM), dio el compuesto del título como un aceite (0.210 g, 74%).
Etapa O (4-isopropil-piperaz¡n-1 -il)-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-3-¡l)-metanona. Una solución del éster metílico del ácido 6-piperidin-1 -ilmetil-nicotíníco (0.300 g, 1.28 mmol) y MgBr2«OEt2 (0.900 g, 3.84 mmol) en THF (15 ml), se agitó por 15 minitos. Se agregó entonces una solución de 1-isopropil-piperazina (0.325 g, 2.56 mmol) en THF (2 ml), a la reacción por goteo y la mezcla se calentó a reflujo por 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se concentró, trató con NaHC03 ac. 1 N (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2S0 ) y concentraron. La cromatografía del residuo (Si02; 3-6% 2M NH3 en MeOH/DCM), dio el compuesto del título como un aceite (0.297 g, 70%). EM (ESI): masa exacta calculada para: C|9H3oN40, 330.2; m/z encontrado, 331.2 [ +H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.55 (d, J = 2.2, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.8, 2.0, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6, 1 H), 3.78 (br s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.77-2.73 (m, 1 H), 2.65- 2.48 (m, 8H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.49-1.48 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6, 6H).
EJEMPLO 2 (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(6-morfolin-4-llmetil-piridin-3-il)-metanona Se sintetizó el compuesto del título en una manera similar como el Ejemplo 1 , sustituyente morfolina por piperidina en la etapa B. EM (ESI): masa exacta calculada para: C|8H28N402, 332.2; m/z encontrada, 333.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.60 (d, J = 2.3, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.8, 2.3, 1 H), 7.48 (d, J = 7.8, 1 H), 3.79-3.72 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.75-2.72 (m, 1 H), 2.60 (br s, 2H), 2.52- 2.48 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.6, 6H).
EJEMPLO 3 (4-¡soprop¡l-piperaz¡n-1-¡l)-(5-piperid¡n-1-ilmetil-p¡r¡din-2-il)-metanona Etapa A. Éster metílico del ácido 6-(4-isopropil-piperazin-1-carboniD-nicotínico. A una solución del 5-éster metílico del ácido piridin-2,5-dicarboxílico, (1.00 g, 5.50 mmol) y diclorhldrato de 1-¡sopropil-piperazina (1.20 g, 6.10 mmol) en DCM (100' ml), se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.10 g, 8.30 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etílcarbodiimida (EDC, 1.60 g, 8.30 mmol), y N-metilmorfolina (2.9 mg, 27.0 mmol). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se apagó con NaHC?3 ac. 1 N (50 ml), y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2S04), y concentraron. La cromatografía del residuo (Si02; 2-5% 2M NH3 en MeOH/DCM), dio el compuesto del título (1.20 g, 74%).
B. (5-hidrox¡metil-pir¡din-2-¡l)-(4-isopropil-piperazín-1 -iDmetanona. Una solución del éster metílico del ácido 6-(4-isopropil-pierazin-1-carbonil)-nicotínico (0.500 g, 1.72 mmol) en THF (15 mi), se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco. Una solución de tri-terc-butoxialuminiohidruro de litio (1M en THF, 3.44 ml), se agregó entonces por goteo a la mezcla de reacción. La solución resultante se dejó llegar a ta y se agitó por 18 horas. La reacción se apagó con tartrato de sodio y potasio acuoso sat. (sal Rochelle, 15 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2S0 ) y concentraron para dar el compuesto del título (0.275 g, 61 %).
Etapa C. 6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-3-carbaldehído. A una solución de (5-hidroximet¡l-piridin-2-il)-(4-¡sopropil-piperazin-1-il)-metanona (0.275 g, 1.10 mmol) en DCM (30 ml), se agregó Mn02 (0.400 g, 5.20 mmol). La reacción se agitó por 6 horas, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se concentró para dar el aldehido deseado (0.250 g, 95%).
Etapa D. (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-p¡peridin-1 -ilmetil-piridin-2-¡l)-metanona. A una solución de 6-(4-¡sopropil-piperazin-1-carbonil)-piridina-3-carbaldehído (0.250 g, 0.96 mmol) y plperídln (0.11 ml, 1.10 mmol) en DCM (20 ml), se agregó NaB (OAc)3H (0.300 g, 1.44 mmol). Después de 18 horas, se agregó NaOH 1 N (15 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2S0 ) y concentraron. La cromatografía del residuo resultante (Si02; 4-8% 2M NH3 en MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un aceite (0.030 g, 9%). EM (ESI): masa exacta calculada para: C?gH3oN40, 330.2; m/z encontrada, 331.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 1 H), 7.77 (dd, J = 7.8, 2.0, 1 H), 7.58 (d, J = 7.8, 1 H), 3.82 (t, J = 5.0, 2H), 3.61 (t, J = 5.0, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.75-2.72 (m, 1 H), 2.62 (t, J = 5.0, 2H), 2.51 (t, J = 5.0, 2H), 2.37 (br s, 4H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.6, 6H).
EJEMPLO 4 2-piperidin-1 -ilmetil-5-(3-piperidin-1 -íl-propoxi)-pírídina.
Etapa A. (%-H¡droxi-piridin-2-il)-piperidin-1 -il-metanona. A una solución de ácido 5-hid roxi-2-pirid in carboxíloco (2.00 g, 14.0 mmol) y piperidina (1.5 ml, 15 mmol) en DCM (150 ml), se agregó Hobt (2.80 g, 21.0 mmol), EDC (4.00 g, 21.0 mmol) y N-metil morfolina (8.5 ml, 84 mmol). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró. La cromatografía del residuo (S¡O2; 5-10% 2M de NH3 en MeOH/DCM) da el compuesto del título como un sólido (1.30 g, 43%).
Etapa B. 6- P¡perid¡n-1-ilmetil-piridin-3-ol. A una solución de (5-hidroxi-piridin-2-il)-piperidin-1-il-metanona (1.30 g, 6.31 mmol) en THF (100 ml), se agregó complejo de borano-dimetilsulfuro (1.75 ml, 18.9 mmol). Después de 18 horas, el solvente se removió y el residuo se diluyó con MeOH (50 ml) y después se calentó a 60°C. Después de 2 horas, el solvente se evaporó y la cromatografía del residuo (Si02: 4-8% 2M de NH3 en MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un aceite (0.225 g, 17%).
Etapa C. 5-(3-cloro-propox¡)-2-piperidin-1-ilmetil-piperidina. Una solución de 6-piperidin-1-ilmetil-piperidin-3-ol (0.225 g, 1.17 mmol), 1-bromo-3-cloro propano (0.23 ml, 2.34 mmol) y K2C03 (0.483 g, 3.50 mmol) en acetona (10 ml) y se calentó a temperatura de reflujo. Después de 10 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en acetona (50 ml) y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomeacea. Lo filtrado se concentró, dando el compuesto del título crudo como un aceite (0.250 g, 80%).
Etapa D. 2-Piperidin-1-ilmetil-5-(3-p¡per¡din-1-il-propoxi)-piridina.
Se calentó una solución de 5-(3-cloro-propoxi)-2-piperidin-1-ilmetil-piperid¡na (0.25 g, 0.86 mmol), piperidina (0.09 mml, 0.94 mmol), Kl (0.003 g, 0.017 mmol) y Na2C03 (0.045 g, 0.43 mmol) en 1 -butanol (5 ml) a 95°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeacea. Lo filtrado se concentró y la cromatografía del residuo (Si02: 3-8% 2M de NH3 en MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un aceite (0.025 g, 10%). EM (ESI): masa exacta caled. Para C19H31N3O, 317.3; m/z encontrado, 318.5. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.23 (d, J = 2.8, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.16 (dd, J = 8.6, 3.0, 1 H)1 4.03 (t, J = 6.3, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.48-2.40 (m, 10H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 8H), 1.43 (br s, 4H).
EJEMPLO 5 4-[5-(3-piperidin-1 -¡l-propoxi)-piridin-2-ilmetil]morfolina Este compuesto se preparó en una forma similar como el Ejemplo 4, sustituyendo morfolina para piperidina en la etapa A. EM (ESI: masa exacta caled, para Ci8H29N302, 319.2; m/z encontrado, 320.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.24 (d, J = 2.5, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.8, 1 H), 4.04 (t, J = 6.3, 2H), 3.72 (t, J = 4.7, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.49-2.46 (m, 6H), 2.39 (br s, 4H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.61 -1.55 (m, 4H), 1.45-1.43 (br s, 2H).
EJEMPLO 6 5-piperidin-1 -ilmet¡l-2-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-piridina Etapa A. (6-bromo-pir¡din-3-¡l)-piperidin-1 -il-metanona. Se preparó el intermediario en una forma similar como la descrita en el Ejemplo 4, Etapa A, sustituyendo ácido 6-bromo-3-piridin carboxílico por ácido 5-hidroxi-2-piridin carboxílico.
Etapa B. 2-Bromo-5-piperidin-1-ilmet¡l-p¡r¡dina. Se preparó el intermediario en una forma similar como la descrita en el Ejemplo 4, Etapa B, sustituyendo (6-bromo-p¡r¡d¡n-3-il)-piperidin-1 -il-metanona por (5-hidroxi-piridin-2-¡l)-piperidin-1 -il-metanona.
Etapa C. 5-Piperidin-1 -ilmetil-2-(3-piper¡d¡n-1 -il-propoxi)-piridina. A una suspensión de NaH (1.5 mmol) en DMF se agregó 3-piper¡d¡n-1-il-propan-1-ol (1.1 mmol). Después de 30 minutos, se agregó 2-bromo-5-piperidin-1-ilmetil-piridina (1 mmol) a la mezcla. Después de 18 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con 1N de NaHC03 (50 ml) y H20 (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en S¡02 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 7 4-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-p¡ridin-3-ilmetil]-morfolina.
Este compuesto se sintetizó en una forma similar como el Ejemplo 6, usando morfolina en vez de piperidina en la etapa A.
EJEMPLO 8. 2-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-5-piperidin-1-ilmetil-piridina Etapa A. Éster 5-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-¡l del ácido trifluoro-metansulfónico. Una solución de 6-piperidin-1-ilmetil-pirid¡n-3-ol (0.225 g, 1.17 mmol), N-feniltrifluorometansulfonamida (0.50 g, 1.41 mmol), y TEA (0.50 ml, 3.50 mmol) en DCM (20 ml) se calentó a reflujo por 18 horas. El solvente se removió y la cromatografía del residuo (SiO2: 0-3% 2M NH3 en MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un sólido (0.036 g, 95%).
Etapa B. 2-(4-Plperid¡n-1 -il-but-1 -in¡l)-5-p¡peridin-1-ilmeti-piridina. A una solución de éster 5-piperidin-1-ilmet¡l-p¡ridin-2-il del ácido trifluoro-metansulfónico (0.10 g, 0.31 mmol), 1-but-3-inil-p¡peridina (0.051 g, 0.37 mmol), y TEA (2 ml) en DMF seco (1 ml), se agregó diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.004 g, 0.006 mmol) y yoduro de cobre(l) (0.004 g, 0.016 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (25 ml), y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeacea. La mezcla se diluyó con 1 N de NaOH (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron y la cromatografía del residuo resultante (Si02: 3- 6% 3M de NH3 en MeOH/DCM) dio el compuesto del título (0.01 g, 10%). EM (ESI): masa exacta caled, para C20H29N3, 311.2; m/z encontrado, 312.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.45 (d, J = 2.0, 1 H), 7.62 (d, J = 8.3, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 , 1 H), 3.47 (s, 2H), 2.74-2.70 (m, 4H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.37 (br s, 4H), 1.65-1.55 (m, 8H), 1.46-1.44 (m, 4H).
EJEMPLO 9 (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(2-piperidin-1-il-eetilamino)-piridin-3-il]-metanona Etapa A. (6-cloro-p¡ridin-3-il)-(4-¡sopropil-piperazin-1-il)-metanona. A una solución de ácido 6-cloronicotínico (0.985 g, 6.25 mmol) y 1-isopropil-piperazina (1.50 g, 7.50 mmol) en DCM (100 ml) se agregó HOBt (1.20 g, 9.40 mmol), EDC (1.80 g, 9.40 mmol) y N-metol morfollna (3.4 ml, 31.3 mmol). Después de 18 horas, la reacción se diluyó con 1 N de NaOH (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron. La cromatografía del residuo (S¡02: 2-4% 2M NH3 en MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un sólido (0.934 g, 56%). Etapa B. (4-lsoprop¡l-piperaz¡n-1-¡lH6-(2-p¡perid¡n-1-il-et¡lamino)- piridin-3-ill-metanona. Una solución de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona (0.20 g, 0.75 mmol) y 1-(2-aminoetil)-piperidina (0.16 ml, 1.13 mmol) en 1 -butanol (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo. Después de 18 horas, la reacción se concentró, se trató con 1 N de NaHC03 acuoso (25 ml), y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se .concentraron. La cromatografía del residuo (S¡02: 2-5% 2M de NH3 en MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un aceite (0.050 g, 20%). EM (ESI): masa exacta caled, para C20H33N5O, 359.3; m/z encontrado, 360.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.20 (d, J = 1.8, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.3, 1 H), 6.40 (d, J = 9.0, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 3.65 (br s, 4H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.42 (br s, 4H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.46-1.45 (m, 2H), 1.04 (d, 6.5, 6H).
EJEMPL0 10. (4-isoprop¡l-piperazin-1-¡l)-[6-(2-morfolin-4-il-et¡lamino)-plridin-3-¡l]-metanona Este compuesto se preparó en una forma similar como en el Ejemplo 9, usando 2-morfolin-4-íl-etilam¡no en lugar de 1-(2-aminoetil)~ piperidina en la etapa B. EM (ESI). Masa exacta caled, para C19H3-|H502, 362.3; m/z encontrado, 362.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.20 (d, J = 1.9, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.3, 1 H), 6.40 (d, J = 9.0, 1 H), 5.36 (br s, 1 H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1 H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 8H), 1.04 (d, J = 6.5, 6H).
EJEMPLO 11 (4-isoprop¡l-p¡perazin-1-il)-[6-(2-piridin-2-il-et¡lamino)-piridin-3-il]-metanona Este compuesto se preparó en una forma similar como en el Ejemplo 9, usando 2-piridin-2-il-etilamina en lugar de 1-(2-aminoetil)-piperidina en la etapa B. EM (ESI): masa exacta caled, para C20H27N5O, 353.46; m/z encontrado, 354.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.57-8.54 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.63-7.59 (m, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.39 (d, J = 9.2, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.65 (br s, 4H), 3.10 (t, J = 6.5, 2H), 2.74-2.70 (m, 1 H), 2.52 (br s, 4H), 1.05 (d, 6.4, 6H).
EJEMPLO 12 {6-[(2-dietilamino-etil)-metil-amino]-p¡ridin-3-il}-(4-isopropil-piraz¡n-1-iI)-metanona Este compuesto se preparó en una forma similar como el Ejemplo 9, usando N,N-dietil-N'-metil-etan-1 ,2-diamina en lugar de 1-(2-aminoetil)-piperidína en la etapa B. EM (ESI) basa exacta caled, para C20H35N5O, 361.2; m/z encontrado, 362.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3). 8.26 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.3, 1 H), 6.47 (d, J = 9.3, 1 H), 3.66-3.63 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.74-2.71 (m, 1 H), 2.64- 2.52 (m, 10H), 1.06-1.01 (m, 12H).
EJEMPLO 13 (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]- metanona Este compuesto se preparó en una forma similar como en el Ejemplo 9, usando 1-¡sopropil-piperazina en lugar de 1-(2-aminoetil)-piperidina en la Etapa B. EM (ESI): masa exacta caled, para C20H33H5O, 359.5; m/z encontrado, 360.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3). 8.27(s, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3, 1 H), 6.62 (d, J = 8.8, 1 H), 3.63-3.60 (m, 8H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 4H), 2.53 (br s, 4H), 1.07-1.04 (m, 12H).
EJEMPLO 14 ÉSTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4-[5-(4-LSOPROPIL-PIPERAZIN-1- CARBONIL)-PIRIDIN-2-IL]-PIPERAZIN-1-CARBOXÍLICO Este compuesto se preparó en una forma similar como el Ejemplo 9, usando éster etílico del ácido piperazin-1 -carboxílico en lugar de 1-(2-aminoetil)-piperidina en la Etapa B. EM (ESI): masa exacta caled, para C2oH3?N5?3, 389.2; m/z encontrado, 390.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.28 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3, 1 H), 6.62 (d, J = 8.8, 1 H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 10H), 2.73 (br s, 1 H), 2.54 (br s, 4H), 1.60 (br s, 2H), 1.31-1.28 (m, 3H), 1.06 (d, 6.5, 6H).
EJEMPLO 15 (4-Isopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]- metanona Este compuesto se preparó en una forma similar como el Ejemplo 9, usando 1-metil-piperazina en lugar de 1-(2-aminoetil)-piperidina en la Etapa B. EM (ESI): masa exacta caled: para C18H29N50, 331.2; m/z encontrado, 332.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.28 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 6.62 (d, J = 8.8, 1 H), 3.63-3.60 (m, 8H), 2.74-2.70 (m, 1 H), 2.52-2.48 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.5, 6H).
EJEMPL0 16 (4-isopropil-piperazin-1 -iI)-[2-(2-piperidin-1 -¡l-etilamino)-piridin-4-il]- metanona Etapa A. (2-Cloro-piridin-4-il)-(4-isopropil-piperazin-1 -iDmetanona. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a la descrita en la Etapa A del Ejemplo 9, usando ácido 2-cloro-isonicotínico y 1-isopropil-piperazina.
Etapa B. (4-lsopropil-piperazin-1 -iD-[2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-piridin-4-¡n-metanona. Este compuesto se preparó en una forma similar como la Etapa B en el Ejemplo 9, usando (2-cloro-piridin-4-il)-piperidin-1-il-metanona y 2-piperidin-1-¡l-et¡lam¡na. EM (ESI): masa exacta caled, para C20H33N5O, 359.3; m/z encontrado, 360.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.11 (d, J = 5.1 , 1 H), 6.48 (dd, J = 5.1 , 1.3, 1 H), 6.37 (s, 1H), 5.34 (br s, 1 H), 3.75 (br s, 2H), 3.40- 3.32 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 1 H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.45-2.40 (m, 6H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.45-1.44 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5, 6H) .
EJEMPLO 17 4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-piridin-3-il]- metanona Etapa A. (2-Cloro-piridin-3-iD-(4-isopropil-piperazin-1 -iDmetanona. El compuesto del título se preparó en una manera similar a la descrita en la Etapa A del Ejemplo 9, usando ácido 2-cloro-nicotínico y 1-isorpopil-piperazina.
Etapa B. 4-lsopropil-piperazin-1 -ilH2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-piridin-3-ill-metanona. Este compuesto se preparó en una forma similar como la Etapa B del Ejemplo 9, usando (2-cloro-piridin-3-il)-piperidin-1 -il-metanona y 2-piperidin-1 -il-etilamino. EM: masa exacta caled, para C2oH33N50, 359.3; m/z encontrado, 360.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.11 (d, J = 5.1 , 1 H), 6.48 (dd, J = 5.1 , 1.3, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 3.75 (br s, 2H), 3.40-3.32 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 1 H)1 2.59-2.54 (m, 4H), 2.45-2.40 (m, 6H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.45-1.44 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5, 6H).
EJEMPLO 18 3-(4-piperidin-1 -il-but-1 -¡nil)-5-piperidin-1-ilmetil-pir¡dina.
Etapa A. (5-bromo-piridin-3-¡D-metanol. A una solución de ácido 5-bromonlcotínico (20.00 g, 97.00 mmol) en THF anhidro (250 ml) se agregó una solución de BH3 (1 M en THF), 197 ml) lentamente a temperatura ambiente por un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y después se calentó a temperatura de reflujo por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 1 M de HCl (100 ml) por goteo. La mezcla resultante se agitó por 1 hora y se trató con NaOH acuoso al 10% hasta que el pH fue 10. La solución después se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron para proporciona el alcohol crudo (10.71 g). La purificación del compuesto crudo (Si02: 0-5% 2M NH3 en MeOH/DCM) dio (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (4.14 g, 22%).
Etapa B. 5-bromo-piridin-3-carbaldehído. Se disolvió (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (1.13 g, 6.00 mmol) en CHCI3 (40 ml) y se calentó con MnO2 (3.60 g). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeacea y lo filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.570 g, 51%).
Etapa C. 3-Bromo-5-p¡per¡d¡n-1-ilmetil-pirida. Se suspendieron 5-bromo-piridin-3-carbaldehído (0.190 g, 1 mmol), NaB(OAc)3H (0.320 g, 1.50 mmol) y piperidina (0.090 g, 1.05 mmol) en DCM (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó por la adición de solución NaOH 1 M (5 ml) y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron para proporcionar un producto aceitoso crudo (0.18 g, 71%). Este producto crudo se llevó a cabo el la siguiente etapa.
Etapa D. 3-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -¡nil)-5-piperidin-1-ilmetil-piridina. Se agregaron 3-bromo-5-piperidin-1-¡lmetil-piridina (0.353 g, 1.38 mmol), 1-but-3-inil-piperidina (0.380 g, 2.77 mmol), diclorobis(trifen¡lfosfina)palad¡o(ll) (0.097 g, 0.14 mmol), yoduro de cobre(l) (0.027 g, 0.14 mmol) y Ph3P (0.131 g, 0.50 mmol) a una mezcla de DMF (0.50 ml) y Et2N (3.00 ml) bajo nitrógeno. El sistema se desgasificó con vacío y se filtró con nitrógeno tres veces, después se calentó a 120-125°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con NaHC03 acuoso saturado (15 ml) y se agitó por 30 minutos. La mezcla de reacción después se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó (Si02: 0-7% 2M de NH3 en MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0.018 g, 8%). EM (ESI); masa exacta caled, para C20H29N3, 311.46; m/z encontrado 312.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.48 (d, J = 1.9, 1 H), 8.39 (d, J = 1.6, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 3.42 (s, 2H), 2.69-2.59 (m, 4H), 2.51-2.41 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 4H), 1.64-1.51 (m, 8H), 1.48-1.37 (m, 4H).
EJEMPLO 19 4-[5-(4-piperidin-1-¡l-but-1-inil)-piridin-3-ilmetil]-morfolina.
Etapa A. 4-(5-Bromo-piridin-3-¡lmetil)-morfolina. Se preparó el compuesto del título en una manera similar como se describe en el Ejemplo 18, Etapa C, usando 5-bromo-piridin-3-carbaldehído y morfolina. El compuesto crudo se purificó (S¡02: 0-3% 2M NH3 en MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (61 %).
Etapa B. 4-[5-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-piridin-3-ilmet¡p-morfolina. Este compuesto de elaboró en una manera similar como se describe en el Ejemplo 18, Etapa D, usando 4-(5-bromo-piridin-3~ilmet¡l)-morfolina y 1 -but-3-inil-piperidina (57%). EM (ESI): masa exacta caled, para C19H27N30, 313.45; m/z encontrado, 314.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.49 (d, J = 1.9, 1 H), 8.40 (d, J = 1.6, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 3.68 (t, J = 4.5, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.49- 2.38 (m, 8H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 20 2-(4-piperidin-1 -il-but-1 -inil)-6-p¡peridin-1-ilmetil-pyridina.
Etapa A. 6-Bromo-piridin-2-carbaldehído. A una solución a -10°C de n-BuLi (2.5 M en hexano, 5.6 ml, 14 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) se agregó una solución de n-BuMgCI (2 M en THF, 3.5 ml) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura entre -10°C y 0°C. La mezcla se agitó a -10°C por 30 minutos. Se agregó por goteo una solución de 2,6-dibromo-piridina (4.74 g, 20 mmol) en tolueno (20 ml) durante un periodo de 30 minutos mientras se mantiene la temperatura debajo de -5°C. La suspensión resultante se agitó a -10°C por 2.5 horas. La mezcla se transfirió vía cánula a una solución a -10°C de DMF (1.9 g, 26 mmol) en tolueno (10 ml). La solución se dejó reposar entre -5°C y 10°C por 30 minutos y después se transfirió en una solución de ácido cítrico (8.00 g) en H20 (15 ml), manteniendo la temperatura debajo de 20°C. La solución resultante se agitó por 10 minutos y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó (S¡02: acetato de etilo/hexanos al 10%) para proporcionar el compuesto del título (1.94 g, 52%).
Etapa B. 2-bromo-6-piperidin-1-ilmetil-piperidina. El compuesto del título se preparó en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 18, Etapa C, usando 6-bromo-piridin-2-carbaldehído (0.406 g, 2.18 mmol) y piperidina (0.186 g, 2.18 mmol). El producto crudo se purificó (Si02: 0-4% 2M NH3 en MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0.46 g, 83%).
Etapa C. 2-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-6-piperidin-1 -ilmetil-piridina.
Se preparó el compuesto del título en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 18, Etapa D, usando 2-bromo-6-piperidin-1 -ilmetil-piridina y 1 -but-3-inil-piperidin (56%). EM (ESI): masa exacta caled, para C2oH29N3, 311.46; m/z encontrado, 312.5 [ +HJ+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.54 (t, J = 7.7, 1H), 7.38 (d, J = 7.7, 1H), 7.20 (d, J = 7.4, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.67-2.57 (m, 4H), 2.46-2.34 (m, 8H), 1.60-1.50 (m, 8H), 1.44-1.36 (m, 4H).
EJEMPLO 21 4-[6-(4-piperidin-1 -il-but-1 -in¡l)-piridin-2-ilmetil]-morfolina.
Etapa A. 4-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-morfolina. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 18, Etapa C, usando 6-bromo-piridin-2-carbaldehído (0.415 g, 2.23 mmol) y morfolina (0.195 g, 2.23 mmol). El producto crudo se purificó (Si0 : 0-3% 2 M NH3 en MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (0.352 g, 61 %).
Etapa B. 4-r6-(4-Piperidin-1-¡l-but-1-iniD-piridin-2-ilmet¡n-morfolina. Se preparó el compuesto del título (19%) en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 18, Etapa D, usando 4-(6-bromo-piridin-2-ilmet¡I)-morfolina (0.278 g, 1.08 mmol) y 1-but-3-ini-piperidina (0.297 g, 2.16 mmol). EM (ESI): masa exacta caled, para C?9H27N30, 313.45; m/z encontrado 314.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.52 (t, J = 7.8, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.1 , 1 H), 7.20 (dd, J = 7.1 , 1.1 , 1 H), 3.65 (t, J = 4.6, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.46-2.37 (m, 8H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 2H).
EJEMPLO 22 (2-metoxi-etil)-[6-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-piridin-2-ilmetil]-amina.
Etapa A. (6-Bromo-piridin-2-ilmetilH2-metoxi-etiD-amina. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a la descrita el el Ejemplo 18, Etapa C, usando 6-bromo-piridin-2-carbaldehído (0.275 g, 1.48 mmol) y 2-metoxi-etilamina (0.11 g, 1.48 mmol). El producto crudo se purificó (Si02: 0-5% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0.34 g, 94%).
Etapa B. (2-Metox¡-etil)-[6-(4-piperidin-1 -il-but-1 -inil)-pir¡din-2-ilmetill- amine. Se preparó el compuesto del título (13%) en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 18, Etapa D, usando (6-bromo-piridin-2-ilmetil)-(2-metoxi-et¡I)-amina (0.300 g, 1.23 mmol) y 1-but-3-in¡l-piper¡dina (0.336 g, 2.45 mmol). EM (ESI): masa exacta caled, para C18H27N30, 301.44; m/z encontrado 302.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.56 (t, 7.7, 1 H), 7.26 (d, J = 7.1 , 1 H), 7.23 (d, J = 7.7, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.2, 2H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.48-2.40 (m, 4H), 1.67-1.54 (m, 5H), 1.46-1.38 (m, 2H).
EJEMPLO 23 (4-isopropil-piperazin-1-il)-(5-piperidin-1-ilmetil-pirazin-2-ii)-metanona.
Etapa A. Éster metílico del ácido 5-Díbromometil-pirazin-2-carboxílico. Se disolvieron éster metílico del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico (1.60 g, 10.5 mmol; Macdonald, S.J.F. et al. J. Med. Chem. 2002, 45(18):3878-3890.), N-bromosuccinimida (5.62 g, 31.6 mmol), y peróxido dibenzoilo (0.255 g, 1.05 mmol) en CCI4 (80 ml). La mezcla se calentó a reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se lavó con Na2S03 acuoso al 10% (2 x 20 ml) y H20 (1 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró para proporcionar un material crudo aceitoso marrón (2.41 g). El material crudo se purificó (S¡02: 0-20% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (1.00 g, 31 %).
Etapa B. Éster metílico del ácido 5-formil-pirazin-2-carboxílico. Se calentó una solución de éster metílico del ácido 5-dibromometil-piperazin-2-carboxílico (1.00 g, 3.23 mmol) en una mezcla de etanol (20 ml) y THF (10 ml) a 80°C. Se agregó una solución de nitrato de plata (2.20 g, 12.9 mmol) en H20 (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 1.25 horas y se filtró mientras se calienta. Lo filtrado se concentró para proporciona el compuesto del título (1.36 g). Este material se llevó a cabo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C. Éster metílico del ácido 5-píperidin-1-ilmetil-p¡razin-2-carboxílico. Se agitó una mezcla del éster metílico del ácido 5-formiI-pirazin-2-carboxílico (0.400 g, 2.40 mmol), piperidina (0.204 g, 2.40 mmol) y NaB(OAc)3H (1.40 g, 3.60 mmol) en DCM (10 ml) por 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó por la adición de NaOH acuoso al 10% (10 ml) y la mezcla se agitó por 30 minutos. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractor orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporciona el compuesto del título (0.130 g, 23%).
Etapa D. Ácido 5-piperidin-1-ilmetil-p¡razin-2-carboxílico, Se trató una mezcla de éster metílico del ácido 5-piperidin-1-ilmetil-pirazin-2- carboxílico (0.125 g, 0.53 mmol) en dioxano (3 ml) con LiOH acuoso 1 M (0.53 ml, 0.53 mmol) y se agitó por 18 horas. La mezcla se concentró para proporcionar la sal de litio cruda del ácido (0.120 g).
Etapa E. (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-pirazin- 2-iD-metanona. Se agitó una mezcla de ácido 5-piperidin-1-ilmetil-pirazin-2-carboxílico (0.125 g, 0.53 mmol), diclorhidrato de 1-isopropil-piperazina (0.117 g, 0.58 mmol), HOBt (0.086 g, 0.64 mmol) N-metilmorfolina (0.323 g, 3.19 mmol) en DCM (7 ml) se agitó por 1 hora. La mezcla después se trató con EDC (0.122 g, 0.64 mmol) y la agitación se continúo por 18 horas. La reacción se apagó por la adición de NaOH 1 N (10 ml) y se agitó por 30 minutos. La mezcla se diluyó con H20 (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto crudo (0.145 g). Lo crudo se purificó en Si02, usando 0.5% NH3 2M en MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (0.05 g, 26%). EM (ESI): masa exacta caled, para C?8H29N50, 331.46; m/z encontrado 332.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.85 (d, J = 1.4, 1 H), 8.64 (d, J = 1.4, 1 H), 3.82 (t, J = 4.9, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (t, J = 4.9, 2H), 2.77-2.70 (m, 1 H), 2.62 (t, J = 4.9, 2H), 2.53 (t, J = 4.9, 2H), 2.48-2.42 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.6, 6H).
EJEMPLO 24 4-isopropil-piperazin-1-il)-(5-morfolin-4-ilmetil-p¡razin-2-il)-metanona.
Etapa A. Éster metílico del ácido 5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-carboxílico. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 23, Etapa C, usando éster metílico del ácido 5-formil-pirazin-2-carboxílico (0.78 g, 4.7 mmol) y morfolina (0.44 g, 5.2 mmol).
Etapa B. Ácido 5-morfolin-4-il-ilmet¡l-p¡razin-2-carboxíl¡co. La hidrólisis del éster metílico del ácido 5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-carboxílico (0.28 g) se realizó en una manera similar a la descrita en le Ejemplo 23, Etapa D, para dar la sal de litio cruda del ácido (0.224 g).
Etapa C. (4-lsopropil-piperazin-1 -iD-(5-morfolin-4-ilmetil-piraz¡n-2-¡P-metanona. Se preparó el compuesto del título (0.022 g, 7%) en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 23, tapa E. EM (ESI): masa exacta caled. para C17H27N50, 333.44; m/z encontrado 334.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3). 8.87 (d, J = 1.4, 1 H), 8.64 (d, J = 1.4, 1 H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 6H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.6, 6H).
EJEMPLO 25 4-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-isoxazol-5-ilmetil]-piperidina.
Etapa A. Éster metílico del ácido 3-(3-Piperidin-1 -il-propoxi)-isoxazol-5-carboxílico. Éster metílico del ácido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxílico (0.859 g., 6.00 mmol) y 3-piperidin-1-il-propan-1-ol (0.860 g, 6.00 mmol) se disolvieron en DCM (30 ml), y se agregó resina Ph3P soportada por el polímero (3 mmol/g, 3.1 g, 9.30 mmol). La mezcla se agitó por 10 minutos y después se agregó azodicarboxilato de di-terc-butilo (2.14 g, 9.30 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno por 18 horas. La reacción se apagó con NaOH 1N (20 ml) y se agitó por 30 minutos. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extracto orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto aceitoso crudo (3.1 g). el cual se purificó (Si02: 5% 2 M NH3 en MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0.88 g, 58%). EM (ESI): masa exacta caled, para Ci3H2oN204, 268.14, m/z encontrado, 269.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.53 (s, 1 H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.47-2.34 (m, 6H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.61 -1.54 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H).
Etapa B. r3-(3-Piperid¡n-1-il-propoxi)-isoxazol-5-¡n-metanol. A una solución de éster metílico del ácido 3-(3-piperidin-1-iI-propoxi)-isoxazol-5-carboxílico (0.200 g, 0.750 mmol) en EtOH (15 mL) se agregó NaBH4 (0.358 g, 11.2 mmol) lentamente por 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se apagó por la adición de NaOH 1 N (10 ml). La mezcla se agitó por 1 hora, y después se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar el elacohol deseado (0.177 g, 99%). EM (ESI): masa exacta caled, para C12H2oN203, 240.15; m/z encontrado, 241.3 [M+H]+.
Etapa C. 1.f3-(5-clorometil-isoxazol-3-¡loxi)-prop¡H-piper¡dina. Una mezcla de [3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-osixazol-5-il]metanol (0.150 g, 0.625 mmol) y cloruro de tionilo puro (4 ml) se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar el cloruro deseado, el cual se llevó a cabo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D. 4-|3-(piperidin-1 -il-propoxi)-isoxazol-5-ilmet¡r|piperidina.
Se disolvió 1-[3-(5-clorometil-isoxazol-3-iloxi)-propil]-piperidina (0.15 g, 0.80 mmol) en DCM (5 ml) y se agregó lentamente piperidina (0.24 ml, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró para proporcionar un producto crudo (0.140 g). El producto crudo se purificó (Si02: 0-5% 2 M de NH3 en MeOH/DCM) para dar el producto final (0.118 g, 47.6%). EM (ESI): masa exacta caled, para C17H2gN302, 307.23; m/z encontrado 308.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5.75 (s, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.47-2.31 (m, 10H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 8H), 1.45-1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 26 4-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-isoxazol-5-ilmetil]-morfolina.
Se preparó el compuesto del título en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 25, Etapa D. EM (ESI): masa exacta caled, para Ci6H27N303, 309.21 ; m/z encontrado, 310.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 5.80 (s, 1 H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.70 (t, J = 4.7, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.53-2.32 (m, 10H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.61 -1.54 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H).
EJEMPLO 27 (2-metoxi-etil)-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-isoxazol-5-ilmethil]-amina Se preparó el compuesto dei título en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 25, Etapa D. EM (ESI): masa exacta caled, para C15H27N3O3, 297.21 ; m/z encontrada, 298.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 5.78 (s, 1 H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.45- 2.40 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H)1 1.87-1.76 (m, 2H), 1.60- 1.54 (m, 4H), 1.46-1.39 (m, 2H).
EJEMPLO 28 4-isopropil-piperazin-1-¡l)-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-metantiona.
Una solución de (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-3-il)-metanona (Ejemplo 1 , 80 mg, 0.24 mmol) y reactivo de Lawesson (210 mg, 0.50 mmol) en THF se calentó a reflujo por 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. La cromatografía del residuo (Si02: 1-6% 2M de NH3 en MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un aceite. EM (ESI): masa exacta caled, para C19H3oN4S, 346.22; m/z encontrado, 347.5 [M+H]+.
EJEMPLO S BIOLÓGICOS A. Transfección de Células con Receptor de Histamina Humano Se hicieron crecer células, aproximadamente 70% a 80% de confluencia y se removieron de la placa con tripsina y se hicieron en pelotilla en un centrifugador clínico. La pelotilla después se suspendió nuevamente en 400 µL del medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con una abertura de 0.4 cm entre los electrodos (Bio-Rad #165-2088). Se agregó un µg de ADNc del receptor H supercoloidal a las células y se mezclaron suavemente. El voltaje para la electroporación se mostró a 0.25 kV y la capacidad se mostró a 960 µF. Después de la electroporación las células se diluyeron con 10 ml de medio completo y se colocaron en cuatro discos de 10 cm a las siguientes proporciones: 1 :20, 1:10; 1 :5 y 1 :2. Las células se dejaron cubiertas por 24 horas antes de agrega 600 µg de G-418. Las colonias que sobrevivieron a la selección se hicieron crecer y se probaron. Las células SK-N-MC se usaron debido a que proporcionan eficiente acoplamiento para inhibición de ciclasa adenilada. Los clones que da la inhibición más robusta de ciclasa adenilada en respuesta a histamina se usaron para estudios adicionales.
B. Enlace de í3H1-N-Metilhistamina Las pelotillas celulares de las células SK-N-MC que expresan el receptor H3 de histamina se homogenizaron en 50 mM de TrisHCI/0,5 mM de EDTA. Los sobrenadantes de un giro de 800 g se colectaron y se sometieron a centrifugación a 30,000 g por 30 minutos. Las pelotillas se homogenizaron nuevamente en 50 mM de Tris/5 mN de EDTA (pH 7.4). Las membranas se incubaron con 0.8 nM [3H]-N-metilhistamina más/menos compuestos de prueba por 60 minutos a 25°C y se cosecharon por filtración rápida sobre filtro de fibra de vidrio GF/C (se pretrataron con 0.3% de polietilenimida) seguido por cuatro lavadas con regulador de pH. Los filtros se agregaron a 5 ml de cóctel de escintilación, y los signos después se contaron en un contador de escintilación líquido. Se definieron enlaces no específicos con 10 µM de histamina. Se calcularon los valores pK¡ basado en un KD de 0.8 nM y una concentración de ligando ([L]) de 0.8 nM de conformidad con la fórmula K¡ = (IC50)/(1 + ([L])/(KD)). Los datos se representan en el cuadro 1.
CUADRO 1 Datos Biológicos

Claims (50)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de histamina H3, de la fórmula (I): caracterizado porque en el anillo que contiene A y B, I) A, B1 y B2 son CH; II) A es CH, uno de B1 y B2 es N, y el otro de B1 y B2 es CH; o lll) A está ausente, B1 es CH, y B2 es O; L es alquileno de C?-4 o un enlace covalente; Q es -(CH2)mO-, -(CH2)mC=C- (en donde las porciones -O- y C=C- están directamente unidas al anillo), carbonilo o tiocarbonilo; m es 2, 3 ó 4; n es 1 , 2, 3 ó 4; R1, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C?-7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y anillo heterociclo no aromático monocíclico de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C-?- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?-7, -alquenilo de C2- ) -alqulnilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- o 7-elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C?-4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; o alternativamente, R1 y R2 pueden ser tomados juntos con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=. >NH y >Nalquilo de C?-4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos es cual es un carbonilo, que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionados a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N, >NH y >Nalquilo de C?-4; que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C-?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6> fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -Oalquilo de C-i-ß; -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C?- ; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíciico de 5- 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C-?- , dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de C?- ,-OH, -Oalquilo de C?- , halo o -COOalquilo de C-?- ), -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, -OCF3, -CF3, y -COOalquilo de C1- y -COOH; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?-4, halo, -OH, -Oalqullo de C?_6, -CN, -N02, -CF3 y -COOalquilo de C?- , R3, opcionalmente mono- o di-sustituido con R5, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2.7, -cicloalquilo de C3- , fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocílico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C?- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; y R4, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rs, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C-|. , -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2- , -cicloalquilo de C3.7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C-?- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienílo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -Oalquilo de C1-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C-?-6, - Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C-]-4; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N= >NH y >Nalquilo de C-i. 4, dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de C -4, -OH, -Oalquilo de C1-4, halo o -COOalquilo de C1-4), -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=0)alqullo de C1-4, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOalquilo de C1-4 y -COOH; o alternativamente R3 y R4 se puede tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclíco que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N=, >NH, y >Nalquilo de C-?- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, que tiene Rl con 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionado a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH, y >Nalquilo de C-?- , que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que elementos 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene R* de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rt se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C1-6, halo, -OH, -Oalquilo de C-i-e, -CN, -N02, -CF3 y -COOalquilo de C?- ; y sus enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales esteres y amidas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo que contiene A y B se selecciona del grupo que consiste de piridina, pirazina e isoxazol.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A, B1 y B2 son CH; B1 es N y B2 y A son CH; o A está ausente, B1 es CH, y B2 es O.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo que contiene A y B es piridina.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo que contiene A y B es una piridina 3,6-disustituida.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo que contiene A y B es piridina 2,5-disustituida.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo que contiene A y B es pirazina 2,5-disustituida.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo que contiene A y B es isoxazol 3,5-disustituido.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es CH.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A está ausente.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B1 es CH.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B1 es N.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B2 es CH.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B2 es O.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es metileno.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q se selecciona del grupo que consiste de propilenoxi, etilenoxi, propin-1-ileno, butin-1-ileno, carbonllo, y tiocarbonilo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es propilenoxi, butin-1-ileno o carbonilo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es carbonilo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, ¡sobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, clclohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfollnilo y azepanilo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, metoxietilo, ciclopropllo, piperidinietilo, morfoliniletllo, piridiletilo y dietilaminoetilo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, metilo y metoxietilo.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, clclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidlnilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y azepanilo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡sopropiio, butilo, ¡sobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo y dietllaminoetilo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo y metoxietilo.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, seleccionado del grupo que consiste de piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidina, morfolina y piperazina.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar 4-fluoropiperidina.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidina y morfolina.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletllo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo y dietilaminoetilo.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, metilo y metoxietilo.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropargilo, ciclopentilo, ciclohexílo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidiniletilo, morfollniletilo, piridiletilo y dietilaminoetilo.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo y metoxietilo.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, seleccionado del grupo que consiste de piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidina, morfolina y piperazina.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar 4-fluoropiperidlna.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidina y piperazina.
39. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (4-lsopropil-p¡peraz¡n-1-¡l)-(6-p¡per¡din-1-ilmetil-piridin-3-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-¡l)-(6-morfolin-4-¡lmetil-p¡ridin-3-il)-metanona; (4-lsopropíl-piperazin-1 -il)-(5-piperid¡n-1 -ilmetil-piridin-2-il)-metanona; 2-Piperidin-1 -¡lmetil-5-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-piridina; 4-[5-(3-Piper¡d¡n-1-il-propoxi)-piridin-2-ilmet¡l]-morfolina; 5-Piperldin-1-ilmet¡l-2-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-piridina; 4-[6-(3-Piperidin-1 -il-propoxl)-piridin-3-ilmetil]-morfolina; 2-(4-Piperld¡n-1 -il-but-1 -inil)-5-piperidin-1 -ilmetil-piridina; (4-lsoprop¡l-piperazin-1-il)-[6-(2-piper¡din-1-¡l-et¡lamino)-pirid¡n-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperaz¡n-1-¡l)-[6-(2-morfolin-4-il-et¡lamino)-piridin-3-il]-metanona; (4- lsopropil-piperazin-1-il)-[6-(2-p¡ridin-2-il-etilamino)-piridin-3-il]-metanona; {6-[(2-D¡etilamino-et¡l)-met¡l-amino]-p¡ridin-3-il}-(4-¡sopropil-piperazin-1-il)-metanona; (4-lsoprop¡l-piperazin-1-il)-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-metanona; Éster etílico del ácido 4-[5-(4-lsopropil-piperazin-1-carbonil))-p¡ridin-2-il]-piperazin-1 -carboxílico; (4-¡sopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-l-il)-[2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-piridin-4-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-¡l)-[2-(2-piperidin-1-iI-etilamino)-piridin-3-il]-metanona; 3-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-5-piperidin-1 -ilmetil-piridina; 4-[5-(4-Piperidin-1-ll-but-1-inil)-piridin-3-ilmetil]-morfolina; 2-(4-Piperidin-1-il-but-1 -inil)-6-piperidin-1 -ilmetil-piridina; 4-[6-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-piridin-2-ilmetil]-morfollna; (2-Metoxi-etil)-[6-(4-piperidin-1 -il-but-1 -inil)-piridin-2-ilmetil]-amina; (4-lsopropiI-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-pirazin-2-il)-metanona; (4-Isopropil-p¡perazin-1-il)-(5-morfolín-4-ilmetiI-pirazin-2-il)-metanona; 4-[3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-isoxazol-5-ilmetil]-piperid¡na; 4-[3-(3-Piperid¡n-1-il-propoxi)-isoxazol-5-ilmetil]-morfolina; (2-Metoxi-etil)-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-isoxazol-5-ilmetil]-amina; y (4-lsopropil-p¡perazln-1-il)-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-metantiona.
40. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(6-piper¡din-1-ilmetil-piridin-3-il)metanona; (4-lsoprop¡l-piperazin-1 -il)-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(5-piper¡d¡n-1 -ilmetil-piridin-2-il)-metanona; 2-Piperidin-1 -ilmetll-5-(3-piperidin-1 -iI-propoxi)-piridina; 4-[5-(3-Piperidín-1 -il-propoxi)-pir¡din-2-¡lmetil]-morfolina; 2-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)- 5-piperidin-1 -ilmetil-piridina; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[6-{2-piperidin-1-il-etilamino)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-metanona; {6-[(2-Diet¡lamino-etil)-met¡l-amino]-piridin-3-il}-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona; (4-Isopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-isopropil-plperazin-1 -il)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-metil-piperazin-1 -íl)-piridin-3-¡l]-metanona; (4-lsopropil-píperazin-1 -iI)-[2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-piridin-4-il]-metanona; 3-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-5-piperidin-1 -ilmetil-piridina; 4-[5-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -¡n¡l)-piridin-3-ilmetil]-morfolina; 2-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-6-piperidin-1 -ilmetil-piridina; 4-[6-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-piridin-2-ilmetil]-morfolina; (2-Metoxi-et¡I)-[6-(4-piperidin-1 -il-but-1 -in¡l)-piridin-2-ilmetil]-amina; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -¡Imetil-pirazin-2-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-metanona; 4-[3-(3-P¡peridin-l-¡l-propoxi)-¡soxazoI-5-ilmetil]-piperidina; y (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-3-il)-metant¡ona.
41. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (4-lsopropil-p¡perazin-1-il)-(6-p¡peridin-l-¡lmet¡l-pir¡din-3-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)-metanona; 2-Piperidin-1 -ilmetil-5-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-piridina; 2-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-5-piperidin-1 -ilmetll-piridina; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[6-(2-piperidin-1-il-etilamino)-piridin-3-i!]-metanona; {6-[(2-Dietilamino-etil)-met¡l-am¡no]-p¡ridin-3-il}-(4-lsoprop¡l-piperazin-1-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-isopropil-p¡perazin-1 -il)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil- piperazin-1 -il)-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -iI)-[2-(2-p¡peridin-1 -il-etilamino)-piridin-4-il]-metanona; 3-(4- Piperidin-1 -il-but-1 -inil)-5-piperidin-1 -ilmetil-piridina; 2-(4-Piperidin-1 -il-but-1 -¡nil)-6-piper¡din-1 -ilmetil-piridina; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-pirazin-2-il)-metanona; 4-[3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-isoxazol-5-ílmetiI]-piperidina; y (4-isopropil-piperazin-1-il)-(6-piperidin-1-ilmet¡l-piridin-3-il)-metantiona.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de amino efectiva.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consta de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, obrato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, cltrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesllato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato.
44. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de histamina H3 de la fórmula (I): en donde en el anillo que contiene A y B, I) A, B1 y B2 son CH; II) A es CH, uno de B1 y B2 es N, y el otro de B1 y B2 es CH; o lll) A está ausente, B1 es CH, y B2 es O; L es alquileno de C1-4 o un enlace covalente; Q es -(CH2)mO-, -(CH2)mC=C- (en donde las porciones -O- y C=C- están directamente unidas al anillo), carbonilo o tiocarbonilo; m es 2, 3 ó 4; n es 1 , 2, 3 ó 4; R1, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C-?.7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y anillo heterociclo no aromático monocíclíco de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C?- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- o 7-elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C1- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; o alternativamente, R1 y R2 pueden ser tomados juntos con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos . de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=. >NH y >Nalquilo de C1-4, que tiene O, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos es cual es un carbonilo, que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionados a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N, >NH y >Nalquilo de C-?-4; que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonllo, y que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustltuyentes; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?-6, -alquenilo de C -6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -Oalquilo de C1-6; -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de d-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C-?-4; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5- 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C?- , dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de C?-4,-OH, -Oalquilo de C?_ , halo o -COOalquilo de C?_ ), -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=0)alquilo de C?-4, -SCF3, -OCF3, -CF3, y -COOalquilo de C1-4 y -COOH; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C -4, halo, -OH, -Oalquilo de d-ß, -CN, -N02, -CF3 y -COOalquilo de C1- , R3, opcionalmente mono- o di-sustituido con R5, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C?-7, -alquenllo de C2-7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocílico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C1- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; y R4, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rs, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C-?-7, -alquenllo de C2.7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3- , fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C1- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -Oalquilo de C?-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C-?-4; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocícllco de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C-i. 4, dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de C?- , -OH, -Oalquilo de C?-4, halo o -COOalquIlo de C1-4), -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=0)alquilo de C?-4, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOalquilo de C1-4 y -COOH; o alternativamente R3 y R4 se puede tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N=, >NH, y >Nalqu¡lo de C?- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, que tiene Rl con 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ¡i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionado a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH, y >Nalquilo de C-?-4, que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que elementos 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene R' de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rl se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C1-6, halo, -OH, -Oalquilo de d-6, -CN, -N02, -CF3 y -COOalquilo de C1-4; y sus enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales esteres y amidas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
45. El uso de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de histamina H3, de fórmula (I): en donde en el anillo que contiene A y B, I) A, B1 y B2 son CH; II) A es CH, uno de B1 y B2 es N, y el otro de B1 y B2 es CH; o lll) A está ausente, B1 es CH, y B2 es O; L es alquileno de C-?-4 o un enlace covalente; Q es -(CH2)mO-, -(CH2)mC=C- (en donde las porciones -O- y C=C- están directamente unidas al anillo), carbonilo o tiocarbonilo; m es 2, 3 ó 4; n es 1 , 2, 3 ó 4; R1, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C?-7, -alquenilo de C2- , -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y anillo heterociclo no aromático monocíclico de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C1-4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C-?- , -alquenllo de C2-7, -alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- o 7-elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C?-4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; o alternativamente, R1 y R2 pueden ser tomados juntos con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=. >NH y >Nalquilo de C?_ , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos es cual es un carbonilo, que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionados a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N, >NH y >Nalquilo de C?- ; que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C1-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6) fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -Oalquilo de C-?-6; -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C-?- ; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclíco monocíclico de 5- 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C?- , dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de C1-4,-OH, -Oalquilo de C?-4, halo o -COOalquilo de C?-4), -(C=0)N(Ry)RH, -(C=0)alquilo de C?-4, -SCF3, -OCF3, -CF3, y -COOalquilo de C- y -COOH; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C1-4, halo, -OH, -Oalquilo de C1-6, -CN, -N02, -CF3 y -COOalquílo de C?- , R3, opcionalmente mono- o di-sustituido con R5, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C?- , -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2- , -cicloalquilo de C3.7, fenílo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocílico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C?- , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; y R4, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rs, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C1- , -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2.7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocícllco de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C-?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanílo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -Oalquilo de C1-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C?-4; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C|. 4, dicho anillo opclonalmente sustituido con -alquilo de C?- , -OH, -Oalquilo de CM, halo o -COOalquIlo de C -4), -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOalquilo de C?-4 y -COOH; o alternativamente R3 y R4 se puede tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N=, >NH, y >Nalquilo de C?-4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, que tiene Rl con 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionado a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH, y >Nalquilo de C , que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que elementos 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene Rl de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rl se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C1-6, halo, -OH, -Oalquilo de C?-6, -CN, -N02, -CF3 y -COOalquilo de C-?-4; y sus enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales esteres y amidas de los mismos farmacéuticamente aceptables en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del SNC, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: trastornos neurológicos que incluyen trastornos del sueño/despertar y excitación/vigilia (por ejemplo, Insomnio y desambientación fisiológica), trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, lesión cognitiva media (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, trastornos del sueño/despertar, homeostasis, somnolencia idiopática, clinomanía excesiva (EDS), trastornos del ritmo cardiaco, trastorno del sueño/fatiga, fatiga, somnolencia asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a cambios hormonales de perimenopausa, fatiga relacionada a Parkinson, fatiga relacionada a esclerosis múltiple MS, fatiga relacionada a la depresión, fatiga inducida por quimioterapia, trastornos de alimentación, obesidad, cinetosis, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancia, trastornos bipolares, trastornos maníacos y de depresión en mamíferos.
46. El uso de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de histamina H3 de la fórmula (I): en donde en el anillo que contiene A y B, I) A, B1 y B2 son CH; II) A es CH, uno de B1 y B2 es N, y el otro de B1 y B2 es CH; o lll) A está ausente, B1 es CH, y B2 es O; L es alquileno de C ° un enlace covalente; Q es -(CH2)mO-, -(CH2)mC=C- (en donde las porciones -O- y C=C- están directamente unidas al anillo), carbonilo o tiocarbonilo; m es 2, 3 ó 4; n es 1 , 2, 3 ó 4; R1, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C?- , -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencílo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y anillo heterociclo no aromático monocíclico de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rp, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?_ , -alquenilo de C2. , -alquinilo de C -7, cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- o 7-elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de CM, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; o alternativamente, R1 y R2 pueden ser tomados juntos con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: i) un anillo heterocíclíco no aromático de 4-7 elementos, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=. >NH y >Nalquilo de CM, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos es cual es un carbonilo, que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; y ¡i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionados a benzo o pirido, dicho anillo heterocícllco que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N, >NH y >Nalquilo de C1-4; que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene Rq de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -Oalquilo de C-i^; -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, - Obencilo, -SH, -Salquilo de C-)-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C-?-4; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5- 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de CM, dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de CM,-OH, -Oalquilo de C1-4, halo o -COOalquilo de CM), -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, -OCF3, -CF3, y -COOalquilo de C?-4 y -COOH; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C-?-4, halo, -OH, -Oalquilo de C?-6, -CN, -N02, -CF3 y -COOalquilo de CM, R3, opcionalmente mono- o di-sustituido con R5, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C -7, -alquenilo de C2- , -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocílico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de CM, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; y R4, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rs, se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C?- , -alquenilo de C2-7, -alqulnilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6- ó 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C1-4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de C-?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -Oalquilo de C-?-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C1-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente seleccionados de H y alquilo de C -4; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6- o 7 elementos que tiene elementos de 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >Nalquilo de C-i. 4, dicho anillo opcionalmente sustituido con -alquilo de C?- , -OH, -Oalquilo de CM, halo o -COOalquilo de CM), -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=0)alquilo de C1- , -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOalquilo de C1-4 y -COOH; o alternativamente R3 y R4 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste de: un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y se selecciona de O, S, -N=, >NH, y >Nalquilo de C -4, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles, que tiene elementos de 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, que tiene Rl con 0, 1 ó 2 sustituyentes; y i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos fusionado a benzo o pirido, dicho anillo heterocíclico que tiene elementos de 0 ó 1 heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un elemento de carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH, y >Nalquilo de C1-4, que tiene 0 ó 1 enlaces dobles adicionales, que elementos 0, 1 ó 2 carbonos el cual es un carbonilo, y que tiene R1 de 0, 1 ó 2 sustituyentes; Rl se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo de halo, -OH, -Oalquilo de C?-6, -CN, -N02, -CF3 y -COOalquilo de C1-4; y sus enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales esteres y amidas de los mismos farmacéuticamente aceptables en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastomo mediado por el receptor de histamina H3 seleccionado del grupo que consiste de respuestas alérgicas de las vías respiratorias superiores, asma, comezón, congestión nasal y rinitis alérgica en mamíferos.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es isotópicamente etiquetado para ser detectable por PET o SPECT.
48. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar rinitis alérgica, congestión nasal o congestión alérgica en un sujeto en donde dicho medicamento es formulado para ser co-administrable con un antagonista de histamina H-i.
49. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar depresión, trastornos de humor o esquizofrenia en un sujeto en donde dicho medicamento es formulado para ser co-administrable con un inhibidor de la reabsorción de serotonina selectiva.
50. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar narcolepsia, clinomanía excesiva (EDS), enfermedad de Alzheimer, depresión, trastornos de déficit de atención, fatiga relacionada a MS, estupor post-anestesia, lesión cognitiva, esquizofrenia, espasmos asociados con parálisis cerebral, disminución de memoria relacionada a la edad, somnolencia idiopática o desambientación fisiológica, en un sujeto en donde dicho medicamento es formulado para ser co-administrable con modafinil.
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