KR20040010713A - 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체 - Google Patents

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이와타마사히로
가와노노리유키
가이자와히로유키
다쿠와도모후미
쓰카모토잇세이
세오류시
야히로기요시
고바야시미키
다케우치마코토
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야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 4형 포스포디에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 및 이의 용도 및 중간체 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이며,
R3및 R4는 수소, (치환)저급 알킬, 할로겐 등이며,
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐 등이며,
n은 O 또는 1이다.

Description

페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체{Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative}
지금까지 기도의 가역적 폐색으로 되어 있는 천식은 현재에는 다수의 염증세포가 관여하는 만성 기도 염증에 근거하는 기도 과민·기도 폐색을 특징으로 하는 질환으로서 파악되고 있다. 이의 환자수는 지금까지 증가 일로를 걷고 있으며 금후에도 더욱 증가할 것으로 예상된다.
천식의 치료에는 현재, 항염증약로서 흡입 스테로이드약, 또한 기관지 확장약으로서 프로카테롤 등의 β 자극약 및 아미노피린이나 테오피린 등의 크산틴 유도체가 주로 사용되고 있다.
흡입 스테로이드약은 광범위한 항염증 작용을 하며 천식 치료약으로서 유용성은 높지만 적절한 흡입방법의 지도가 필요한 것이나 스테로이드 저항성 천식 환자의 존재 등이 지적되고 있다[참조: ASTHMA 13-1, 69-73(2000), 내과 81, 485-490(1998)].
기관지 확장약은 기도 평활근에서 세포내 아데노신 3',5'-사이클릭인산(cAMP)의 생성 효소인 아데닐산사이클라제를 활성화하거나 cAMP의 분해효소인 포스포디에스테라제(PDE)를 억제함으로써 세포내의 cAMP 농도를 상승시켜 기도 평활근의 수축을 완화시키는 것이다[참조: 내과 69, 207-214(1992)]. 세포내 cAMP 농도의 상승은 기도 평활근에서는 수축의 억제를 일으키는 것이 공지되어 있으며[참조: Clin. Exp. Al1ergy, 22, 337-344(1992), Drugs of the Future, 17, 799-807(1992)] 천식 증상의 개선에 효과적이다.
그러나, 크산틴 유도체는 혈압 강하나 강심작용 등의 전신성 부작용을 발현하며[참조: J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564(1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747(1991)], 또한 β 자극약은 탈감작(脫感作)을 발생키기 쉬우며 사용량이 증가하면 손가락 진전, 동계(動悸) 등의 부작용을 발생시키는 것이 공지되어 있다.
한편, 만성 폐색성 폐질환(COPD)은 이상한 염증성 반응과 관련되는 가역적이지 않은 기류 제한을 특징으로 하는 호흡기 질환이며, 현재 세계의 사망원인의 제4위라고 되어 있다[참조: Executive summary. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD), (2000)]. COPD에 대한 약물요법으로서는, 현재 천식과 동일하게 β 자극약이나 항 콜린약, 아미노피린이나 테오피린 등의 크산틴 유도체라고 하는 기관지 확장약이 일반적으로 사용되고 있다. 또한, COPD에서도 기도에서의 만성 염증의 존재가 폐색성 장애에 크게 관여하고 있는 것이 주목되고있는 점으로부터 흡입 스테로이드약도 사용되지만 흡입 스테로이드에 의한 계속적 치료는 COPD 환자의 FEV1의 장기적 저하를 개선하지 않는 것이 보고되어 있으며[참조: N. Engl. J. Med. 340, 1948-53(1999), Lancet 353, 1819-23(1999), BMJ 320, 1297-303(2000), N. Engl. J. Med. 343, 1902-9(2000)] COPD의 병의 상태를 개선할 수 있는 항염증약이 요망되고 있다.
PDE는 적어도 PDE1 내지 7의 7 패밀리로 분류되며 각각 분포 또는 기능에 차이가 있는 것으로 해명되고 있다[참조: Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 63, 1-38(1999)]. 특히 PDE4는 뉴클레오타이드 중에서도 구아노신 3',5'-사이클릭인산(cGMP)에 작용하지 않고 cAMP를 특이적으로 분해하며 기도 평활근 및 침윤세포 모두에서 당해 존재가 확인되고 있다.
PDE4 억제제는 기니어 피그에서의 항원 및 혈소판 활성화 인자에 의한 호산구(好酸球) 침윤에 대해 억제작용을 나타내며[참조: Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256(1994)] 호산구로부터 장애성 단백질(MBP, ECP)의 유리를 억제하는[참조: Br. J. Pharmacol., 115, 39-47(1995)] 것이 보고되어 있다. 또한 수축 물질(히스타민, 메사콜린, LTD4)에 의한 기도 평활근의 수축에 대하여 억제작용을 나타내며[참조: Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431(1994)] 천식에 깊게 관여한다고 되어 있는 사이토카 인인 IL-4의 생성을 억제하며[참조: J. Invest. Dermatol., 100, 681-684(1993)] 기도에서의 혈관 투과성의 항진에 대하여 억제작용을 나타내며[참조: Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249(1992)] 기도 과민증에 대하여 억제작용을나타내는 것[참조: Eur. J. Phannacol., 275, 75-82(1995)]이 보고되어 있다. 따라서 PDE4 억제제는 천식 치료제로서 기대되고 있다.
또한 PDE4 억제약은 COPD에서 기도 염증에 관여하고 있다고 하는 호중구에 대하여 침윤 억제작용을 갖는 것[참조: Pulm. Pharmacol. Ther. 2001 Mar; 14(2): 157-164]이 보고되어 있으며 또한, 임상 시험에서도 PDE4 억제약은 COPD 환자의 호흡기능을 개선할 수 있는 것으로 나타나며[참조: Clin. Exp. Allergy. 1999 Jun; 29 Suppl 2: 99-109) COPD 치료약으로서도 기대되고 있다.
WO 제94/12461호에 PDE4 억제 활성을 갖는 화합물로서 하기 화합물이 기재되어 있다.
상기 식에서,
A, Y 및 B는 결합 등이며,
Z는 R3으로 치환될 수 있는 피리딘 환 등이며, R3은 CONR4R5등이며, R4및 R5는 결합되는 질소원자와 함께 (1) 1 내지 2개의 C1-4알킬, CO2R7, CONH2, CON(CH3)2, 옥소, OH, NH2및 N(CH3)2로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로 환, (2) 환 원자로서 추가로 O, S, NH, NCH3, NCOCH3및 NCH2Ph로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 6원 헤테로 환 또는 (3)불소로 치환될 수 있는 퀴놀린 환 등을 나타낸다. 그러나, 당해 공보의 광범위한 청구의 범위는 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체를 일부 포함하지만, 구체적인 화합물의 기재는 없으며 페닐피리딘 카복스아미드 유도체조차 하기 5-페닐피리딘-3-카복스아미드만 기재되어 있을 뿐이다.
본 발명은 의약, 특히 4형 포스포디에스테라제(PDE4) 억제제로서 유용한 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은 PDE4에 대한 억제 활성이 양호하며 경구 투여할 수 있는 화합물에 관하여 예의 검토했다. 그 결과, 6위치에 페닐기를 갖는 신규한 피리딘-2-카보닐 피페라진 유도체가 강력하면서 또한 선택적인 PDE4 억제작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 서로 상이하며 H, 할로겐, 저급 알킬, O-저급 알킬, O-(할로겐으로 치환된 저급 알킬), NH2, NH-저급 알킬, N(저급 알킬)2, NHCO-저급 알킬, O-저급 알킬렌-NH-저급 알킬, O-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, O-저급 알킬렌-CO2R0, O-저급 알킬렌-탄화수소 환 또는 O-저급 알킬렌-헤테로 환이거나, R1및 R2는 함께 -O-저급 알킬렌-0-를 나타내고,
R3및 R4는 동일하거나 서로 상이하며 H, 치환될 수 있는 저급 알킬, 할로겐, CO2R0, CONH2, CON(R0)-(치환될 수 있는 저급 알킬), 치환될 수 있는 탄화수소 환, 치환될 수 있는 헤테로 환, CO-(치환될 수 있는 저급 알킬), CO-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-(치환될 수 있는 헤테로 환) 또는 CN이거나, R3및 R4는 함께 저급 알킬렌 또는 옥소를 나타내고,
R5는 H, 저급 알킬, CO2R0, CONH2, CON(R0)-저급 알킬, 치환될 수 있는 탄화수소 환, 치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알킬렌-치환될 수 있는 탄화수소 환, 저급 알킬렌-치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알케닐렌-치환될 수 있는 탄화수소 환, 저급 알케닐렌-치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알킬렌-R51, 저급 알킬렌-CO2R0, CO-저급 알킬, CO-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-(치환될 수 있는 헤테로 환), CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), CO-0-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-0-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), CON(R0)(R56), C(R53)(R54)-R55또는 저급 알킬렌-C(R53)(R54)-R55[여기서, R51은 CO-저급 알킬, CO-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-(치환될 수 있는 헤테로 환), CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), CN, OH, O-저급 알킬, O-(치환될 수 있는 탄화수소 환), O-(치환될 수 있는 헤테로 환), O-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), O-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), S-저급 알킬, S-(치환될 수 있는 탄화수소 환), S-(치환될 수 있는 헤테로 환), S-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), S-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), NH(R0), N(R0)2, N(R0)-(치환될 수 있는 탄화수소 환), N(R0)-(치환될 수 있는 헤테로 환), N(R0)-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), N(R0)-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), N(R0)CO-저급 알킬, N(R0)CO-(치환될 수 있는 탄화수소 환), N(R0)CO-(치환될 수 있는 헤테로 환), N(R0)CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), N(R0)CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), N(R0)CO-O-저급 알킬, N(R0)CO-O-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환) 또는 N(R0)CO-O-저급 알킬렌-(치환될 수 있는헤테로 환)이며, R53, R54및 R55는 동일하거나 서로 상이하며 H, 저급 알킬, CO2R0, CON(R0)(R56), R51또는 R56이며, R56은 치환될 수 있는 탄화수소 환, 치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알킬렌-치환될 수 있는 탄화수소 환, 저급 알킬렌-치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알킬렌-R51또는 저급 알킬렌-CO2R0이다]이고,
R0은 H, 저급 알킬 또는 CH2-(치환될 수 있는 페닐)이고,
n은 O 또는 1이며,
단, (1) R5가 CO로 결합되는 기 또는 H인 경우, n은 O이며, (2) R3및 R4가 모두 H를 나타내는 경우, R5는 메틸, 아세틸 또는 벤질 이외의 기이다.
또한, 본 발명에 따르면 피리딘 유도체 또는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는 의약, 특히 PDE4 억제제가 제공된다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서 중에서 「알킬」, 「알킬렌」 및 「알케닐렌」이란 직쇄상 또는 측쇄상의 탄화수소쇄를 의미한다. 「저급 알킬」은, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸 및 에틸이다. 「저급 알킬렌」은 「저급 알킬」의 임의의 수소원자 1개를 제거하여 이루어진 2가 기를 의미하며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이며, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이다. 「저급 알케닐렌」은 탄소수 2이상의 「저급 알킬렌」의 임의의 위치에 1개 이상의 이중결합을 갖는 기를 의미하며, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4개의 알케닐렌이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br 및 I이다. 「할로겐으로 치환된 저급 알킬」이란, 예를 들면, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬을 의미하며, 바람직하게는 1개 이상의 F로 치환된 C1-6알킬이며, 보다 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸이다.
「탄화수소 환」은 탄소수 3 내지 14의 단환 내지 3환식의 탄화수소 환기를 의미하며, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 방향족 탄화수소 및 가교된 사이클로알킬 및 스피로 환을 포함한다. 또한, 이들이 서로 축합되어 인다닐이나 테트라하이드로나프틸 등을 형성할 수 있다.
「사이클로알킬」은 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이며, 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 「사이클로알케닐」은 바람직하게는 탄소수 5 내지 8의 사이클로알케닐이며, 보다 바람직하게는 사이클로헥세닐이다. 「방향족 탄화수소」는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기를 의미하며, 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐이다. 「가교된 사이클로알킬」은 바람직하게는 노르보르닐 및 아다만틸이다.
「헤테로 환」은 환 원자로서 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원, 바람직하게는 5 내지 7원 단환 헤테로 환이며, 당해 헤테로 환끼리 또는 사이클로알킬 환이나 벤젠 환과 축환(縮環)하여 2 내지 3환식 헤테로 환을 형성할 수 있다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성할 수 있다. 당해 헤테로 환은 포화 헤테로 환, 방향족 헤테로 환 및 이의 부분적으로 포화된 헤테로 환을 포함하며, 포화 헤테로 환 및 부분적으로 포화된 헤테로 환에서는 임의의 탄소원자가 옥소기로 치환될 수 있다. 또한, 당해 헤테로 환은 가교될 수 있으며 스피로 환을 형성할 수 있다(옥소기로부터 유도되는 1,3-디옥솔란 환 등의 아세탈체를 포함한다). 당해 헤테로 환은 바람직하게는 5 내지 7원 포화 또는 불포화 단환 헤테로 환기이며, 보다 바람직하게는 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 테트라졸, 피라진 및 피페라진이다.
「치환될 수 있는」이란 「비치환」 또는 「동일하거나 상이한 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것」을 나타낸다.
「치환될 수 있는 저급 알킬」에서의 치환기는 바람직하게는 탄화수소 환, 헤테로 환, CO2R0또는 R51에 기재된 기이다.
「치환될 수 있는 탄화수소 환」 또는 「치환될 수 있는 헤테로 환」에서의 치환기는 바람직하게는 하기 G 그룹으로부터 선택된 기이다.
G 그룹: (i) -X-C1-6알킬렌-A, (ii) -C1-6알킬렌-A 또는 (iii) B로 나타낸 기.
여기서, X는 O, S, SO, SO2, NH, N(C1-6알킬), SO2NH, SO2N(C1-6알킬),NHSO2, N(C1-6알킬)SO2, CO, CO2, O-CO, CONH, CON(C1-6알킬), NHCO, N(C1-6알킬)CO 또는 NHCONH이고,
A는 -CN, -OH, -CO2H, -CO2-C1-6알킬, -NO2, -SO3H, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, -NH-C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)-C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -N(-C1-6알킬렌-O-C1-6알킬)2, -탄화수소 환, -헤테로 환, -X-C1-6알킬, -X-할로겐으로 치환된 C1-6알킬, -X-탄화수소 환, -X-헤테로 환, -X-C1-6알킬렌-CN, -X-C1-6알킬렌-OH, -X-C1-6알킬렌-CO2H, -X-C1-6알킬렌-CO2-C1-6알킬, -X-C1-6알킬렌-NO2, -X-C1-6알킬렌-SO3H, -X-C1-6알킬렌-NH2, -X-C1-6알킬렌-CONH2, -X-C1-6알킬렌-SO2NH2, -X-C1-6알킬렌-탄화수소 환 또는 -X-C1-6알킬렌-헤테로 환이고,
B는 -C1-6알킬, -할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬 또는 A에 기재된 기이다.
여기서, 상기 A 및 B에서의 탄화수소 환 및 헤테로 환은 C1-6알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, CN, OH, O-C1-6알킬, NH2, NH-C1-6알킬, N(C1-6알킬)2, S-C1-6알킬, SO-C1-6알킬, SO2-C1-6알킬, SO2NH2, SO2NH-C1-6알킬, SO2N(C1-6알킬)2,
NHSO2-C1-6알킬, CO2H, CO2-C1-6알킬, CONH2, CONH-C1-6알킬, CON(C1-6알킬)2및 NHCO-C1-6알킬로부터 선택된 치환기를 1 내지 5개 가질 수 있다.
「치환될 수 있는 페닐」에서의 치환기는 바람직하게는 상기 G 그룹의 기이며, 보다 바람직하게는 C1-6알킬, O-C1-6알킬 또는 할로겐이다.
본 발명에서 바람직한 화합물은 하기의 화합물이다:
R1이 O-C1-6알킬, 보다 바람직하게는 O-C1-4알킬, 더욱 바람직하게는 O-메틸인 화합물. R2가 할로겐, O-C1-6알킬 또는 O-C1-6알킬렌-탄화수소 환, 보다 바람직하게는 할로겐, O-C1-4알킬 또는 O-CH2-C3-8사이클로알킬, 보다 바람직하게는 O-메틸인 화합물. R3및 R4가 H, C1-6알킬 또는 옥소, 보다 바람직하게는 H 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 H인 화합물. 여기에서 보다 더욱 바람직하게는 R1및 R2가 모두 O-메틸을 나타내고, R3및 R4가 모두 H를 나타내고, n이 0인 화합물. 또한, R5가 치환될 수 있는 탄화수소 환 또는 치환될 수 있는 헤테로 환, 보다 바람직하게는 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 피리딜인 화합물이며, 당해 페닐 및 피리딜은 상기 G 그룹으로부터 선택된 기를 1 또는 2개, 바람직하게는 1개 갖는다.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물이다:
1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-(4-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-{4-[6-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)에타논, 1-(6-브로모-2-피리딜)-4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진, 4'-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}아세토아닐리드, 3-디에틸아미노-4'-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}프로판아닐리드, 4-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)모르폴린, 1-[2-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페녹시)에틸]피페리딘-4-올, 4-{2-[(6-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}-3-피리딜)옥시]에틸}모르폴린, 트랜스-5-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-2,5-디메틸피페라진-1-일}페닐)펜탄산 및 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-{4-[(1-옥시도-4-피리딜)메톡시]페닐}피페라진.
본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 기하 이성체나 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체를 분리한 것 또는 이들 이성체의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 부제 탄소원자를 갖는 경우가 있으며 이에 근거하는 (R)체, (S)체의 광학이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학이성체의 혼합물이나 단리된 것을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에는 약리학적으로 허용되는 프로드럭도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드럭이란 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 본 발명의 NH2, OH, CO2H 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로서는 문헌[참조: Prog. Med., 5, 2157-2161(1985), 「의약품의 개발」(게이카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 산 부가염 또는 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는 약제학적으로 허용되는 염이 있으며, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형(多形)의 물질을 포함한다.
(제조방법)
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 이의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 근거하는 특징을 이용하여 각종 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 관능기의 종류에 따라서는 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호하거나 당해 관능기로 용이하게 전환될 수 있는 기로 치환하는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면, 아미노기, 수산기, 카복실기 등이 있으며, 이들 보호기로서는, 예를 들면, 그린(T.W. Greene) 및 우츠(P.G.M. Wuts)의 저서[참조: Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)]에 기재된 보호기를 들 수 있으며 이들을 반응조건에 따라서 적절하게 선택하여 사용하면 좋다. 이러한 방법에서는 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 다음, 필요에 따라 보호기를 제거하거나 원하는 기로 전환함으로써 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 프로드럭은 상기 보호기와 동일하게 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나 수득된 본 발명의 화합물을 사용하여 반응을 실시하여 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등의 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
제1 제조방법
본 제조방법은 카복실산 화합물(II)로부터 아미드화 반응에 의해 본 발명의 화합물(Ia)을 제조하는 방법이다.
반응은 화합물(II)을 축합제[예: 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 등], 경우에 따라서는, 추가로 첨가제[예: N-하이드록시석신이미드(HONSu), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등]의 존재하에 피페라진 화합물(III)과 축합시킴으로써 실시할 수 있다. 또한, 화합물(II)과 상기 첨가제의 활성 에스테르체를 일단 단리한 다음, 피페라진 화합물(III)과 축합할 수있다. 용매로서는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 피리딘 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2종류 이상 혼합하여 사용한다.
제2 제조방법
본 발명의 화합물인 화학식 I에서 기 R5위에 각종 치환기를 갖는 화합물 또는 R1또는 R2가 알콕시기 이외의 기인 화합물은 본 발명의 화합물을 원료로 하여 당업자에 있어서 자명한 반응 또는 이들의 변형법을 사용함으로써 용이하게 합성할 수 있다. 특히, 제1 제조방법에 의해 수득되는 R5가 H인 화합물을 제조원료로 하여 각종 반응으로 처리함으로써 R5의 변환을 용이하게 실시할 수 있다. , 예를 들면, 하기의 반응을 적용할 수 있다.
(1) 구핵(求核) 치환반응에 의한 알킬화
O-, S- 또는 N-알킬화 반응은 OH, SH 또는 1급 내지 3급 아미노기를 갖는 화합물과 알킬 클로라이드 등의 알킬 할라이드 또는 유기 설폰산 에스테르 등의 알킬화제를 반응시키는 것으로 제조할 수 있다. 또는 광연(光延)반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알콜류(메탄올, 에탄올 등), DMF, NMP, 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중에서 당량 또는 한쪽을 과량 사용하여 냉각하 내지 가열하에 실시한다. 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 유리한 경우가 있다.
(2) 환원적 알킬화
1급 또는 2급 아민을 갖는 화합물과 케톤이나 알데하이드 등의 카보닐 화합물을 반응시킴으로써 알킬화를 실시할 수 있다. 반응은 환원적 알킬화의 통상적인 방법을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 일본화학회편 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
(3) 아미드화, 설폰아미드화 및 에스테르화
카복실산 또는 설폰산 화합물을 사용하고 제1 제조방법의 축합제를 사용하는 방법 또는 이들의 반응성 유도체를 사용하는 방법으로 제조할 수 있다. 카복실산 또는 설폰산 화합물의 반응성 유도체로서는 산 할라이드, 산 무수물, 활성 에스테르 등을 사용할 수 있다. 반응은, 예를 들면, 일본화학회편 「실험화학강좌(제4판)」 22권(1992년)(마루젠) 등에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
(4) 가수분해
카복실산 에스테르체를 가수분해함으로써 카복실기를 갖는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 가수분해의 통상적인 방법을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 상기한 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판)」의 카복실기의 탈보호반응 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(5) 산화
피리딘 N-옥사이드 등의 옥사이드 화합물은 피리딘이나 아미노기 등을 갖는 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 산화제로서는 과산화수소, 옥손(Oxone)[상품명, 알드리히(Aldrich)], 과붕산나트륨 등의 무기 산화제나 과아세트산, m-클로로과벤조산, 디메틸디옥시란 등의 유기 산화제를 사용할 수 있다. 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, DMF, 아세트산, 물 등의 반응에 불활성인 용매중 또는 용매의 부재하에 냉각하 내지 가열하에 실시된다. 반응시에는 원료 화합물에 대하여 산화제를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있으며 무기산(바람직하게는 황산, 질산, 염산, 브롬화수소산), 유기산(바람직하게는 아세트산, 트리플루오로아세트산), 무기 염기(바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨)의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 유리한 경우가 있다. 또한, 설피닐 또는 설포닐 화합물은 설파닐 화합물을 사용하여 동일한 산화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
(6) 접촉 환원
OH기를 갖는 본 발명의 화합물은 O-벤질기를 갖는 화합물을 탈벤질화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다. , 예를 들면, 수소 대기하에 팔라듐탄소 촉매의 존재하에 반응을 실시하는 접촉 환원의 통상적인 방법을 사용할 수 있으며 상기한 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판)」의 OH기의 탈보호반응 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 또한, 동일한 접촉 환원방법에 따라 알케닐기를 알킬기로 변환할 수 있다.
원료 합성
(여기서, L은 이탈기이며, P1은 카복실기의 보호기이며, M은 금속을 나타내며, 나머지 치환체는 위에서 정의한 바와 같다)
카복실산 화합물(II)은 화합물(VI)을 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 보호기 P1은 상기한 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판)」의 카복실기의 보호기를 적용할 수 있으며 당해 문헌에 기재된 탈보호반응이나 가수분해의 통상적인 방법 등에 의해 제거할 수 있다.
원료 화합물(VI)은 피리딘 유도체(IV)와 아릴 금속 화합물(V)을 촉매 존재하에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 문헌[참조: Comprehensive OrganicSynthesis, Volume 3, 481, 1991] 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 이탈기 L로서는 할로겐, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등, 금속 M으로서는, 예를 들면, 하이드록시붕소, 알킬붕소, 알콕시붕소, 할로겐화 마그네슘, 할로겐화 아연, 알킬주석, 알킬구리 등을 들 수 있다. 촉매로서는 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐, 아세트산 팔라듐 등의 팔라듐 착체 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈, 비스(1,5-사이클로옥타디엔)니켈 등의 니켈 착체가 바람직하다. 반응은 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, DMF, 물 등의 반응에 불활성인 용매중 또는 용매의 부재하에 냉각하 내지 가열하에 실시된다. 반응에서는 화합물(IV)과 아릴 금속 화합물(V)을 당량 또는 한쪽을 과량으로 사용할 수 있으며, 트리에틸아민, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 메톡시나트륨 또는 3급-부톡시칼륨 등의 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 유리한 경우가 있다.
(여기서, Q는 CH 또는 N이며, P2는 H 또는 아미노기의 보호기이며, Z는 G 그룹으로부터 선택된 기 등을 나타낸다)
원료 화합물(IX)은 아릴 유도체(VII)를 보호할 수 있는 피페라진과의 커플링 반응 또는 이푸소 치환반응으로 처리함으로써 합성할 수 있다. 커플링 반응은 원료 화합물(VI)의 제조방법에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 이푸소 치환반응은상기 (1)구핵 치환반응에 의한 알킬화의 조건을 적용할 수 있다. 보호기 P2는 상기한 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판)」의 아미노기의 보호기를 적용할 수 있으며, 반응 후 원료 화합물(IX)을 동 문헌에 기재된 탈보호반응에 의해 제거할 수 있다.
상기 각 제조방법에 의해 수득된 반응 생성물은 유리 화합물, 이의 염 또는 수화물 등의 각종 용매화물로서 단리되며 정제된다. 염은 통상적인 조염처리로 처리함으로써 제조할 수 있다.
단리 및 정제는 추출, 농축, 증류제거, 결정화, 여과, 재결정화, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학조작을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는 이성체간의 물리화학적인 차이를 이용하여 통상적인 방법에 따라 단리할 수 있다. , 예를 들면, 광학이성체는 일반적인 광학분할법, 예를 들면, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학이성체는 적당한 광학활성인 원료 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체의 제조상 유용한, 신규한 중간체인 화학식 IIa의 카복실산 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 저급 알킬, O-저급 알킬, O-(할로겐으로 치환된 저급 알킬), NH2, NH-저급 알킬, N(저급 알킬)2, NHCO-저급 알킬, O-저급 알킬렌-NH-저급 알킬, O-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, O-저급 알킬렌-CO2R0, O-저급 알킬렌-탄화수소 환 또는 O-저급 알킬렌-헤테로 환이며,
R2a는 H 또는 R1a에 기재된 기이거나,
R1a및 R2a는 함께 -O-저급 알킬렌-O-를 나타내고,
단, (1) R2a가 H인 경우, R1a는 메틸, 에틸, OMe, NH2, NHMe 또는 Cl 이외의 기이며, (2) R2a가 메틸인 경우, R1a는 메틸 이외의 기이고,
나머지 치환체는 위에서 정의한 바와 같다
당해 화학식 IIa의 카복실산 화합물은 상기 제조 중간체에 기재된 카복실산 화합물(II)에 포함된다. 화학식 IIa의 화합물에서 R1a및 R2a의 바람직한 기는 상기 화학식 I의 화합물에서의 R1및 R2의 바람직한 기와 동일하다.
하기에 실시예에 따라 본 발명을 구체적으로 설명하지만 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조방법을 참고예에 기재한다.
참고예 1
6-클로로피리딘-2-카복실산메틸, 3,4-디메톡시페닐붕산, 디메톡시에탄 및 물의 혼합물에 아세트산팔라듐, 트리페닐포스핀 및 탄산나트륨을 가하고 100℃에서 1시간 동안 반응시켜 6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 수득한다. 수득된 화합물을 THF-메탄올 혼합 용액 중에서 1M 수산화나트륨 수용액을 가하고 60℃에서 30분 동안 반응시켜 6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산을 수득한다.
참고예 2
4-브로모-2-클로로아니솔의 THF 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬/n-헥산 용액을 가하여 30분 동안 교반한다. 이어서, 붕산트리메틸을 가하여 실온까지 승온시키고 30분 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 3,4-디메톡시페닐붕산 대신에 사용하며 참고예 1과 동일하게 하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 3
1-벤질옥시-4-브로모-2-메톡시벤젠을 사용하며 참고예 2와 동일하게(단, 가수분해는 1M 수산화나트륨 수용액 중에서 100℃에서 2.5일 동안 수행)하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 4
6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산과 t-부톡시카보닐피페라진을 사용하며 하기 실시예 2와 동일한 방법에 따라 1-{[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-(t-부톡시카보닐)피페라진을 수득하며, 추가로 4M 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 가하여 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 5
1-벤질옥시카보닐-4-(t-부톡시카보닐)-피페라진-2-카복실산과 모르폴린을 사용하며 하기 실시예 4와 동일한 방법에 따라 1-벤질옥시카보닐-4-(t-부톡시카보닐)-2-[(모르폴린-4-일)카보닐]피페라진을 수득하고, 에틸 아세테이트 중에서 4M 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 가하여 반응시켜 1-벤질옥시카보닐-2-[(모르폴린-4-일)카보닐]피페라진을 수득한다. 이러한 화합물을 톨루엔 중에서 브로모벤젠, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 나트륨 t-부톡사이드 존재하에 1일 동안 가열 환류하여 1-벤질옥시카보닐-2-모르폴리노카보닐-4-페닐피페라진을 수득한다. 또한, 수득된 화합물을 에탄올 중에서 10% 팔라듐탄소 존재하에 상압의 수소 대기하에 실온에서 1.5일 동안 교반한다. 불용물을 여과제거한 다음, 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 에탄올에 용해시키고 10% 팔라듐탄소 및 포름산암모늄을 가하고 오일 욕 온도 70℃에서 2.5일 동안 교반하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 6
4-브로모-2-에틸페놀의 DMF 용액에 탄산칼륨 및 브롬화벤질을 가하고 오일 욕 온도 60℃에서 30분 동안 교반하여 벤질(4-브로모-2-에틸페닐)에테르를 수득한 다음, 참고예 2의 전반 부분과 동일하게 처리하여 6-(4-벤질옥시-3-에틸페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 수득한다. 수득된 화합물의 메탄올 및 THF의 혼합 용액 중에서 10% 팔라듐탄소 존재하에 상압의 수소 대기하에 실온에서 24시간 동안 교반하여 수득된 생성물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 빙냉하에 펜타메틸벤젠을 가하고 오일 욕 온도 50℃에서 1시간, 다시 실온에서 4.5일 동안 교반하여 6-(3-에틸-4-하이드록시페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 수득한다. 수득된 화합물을 피리딘 중에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하여 6-(3-에틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 수득한다. 또한, 상기에서 수득한 에스테르체의 1,4-디옥산 용액에 트리부틸비닐주석, 염화리튬, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀을 가하여 18시간 동안 가열 환류시킨 다음, 다시 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 가하여 2일 동안 가열 환류시킨다. 이어서 실온하에 불화칼륨을 가하여 실온에서 2일 동안 교반하고 6-(3-에틸-4-비닐페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 수득한다. 이러한 화합물을 메탄올 중에서 1M 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 7
6-(3-에틸-4-하이드록시페닐)피리딘-2-카복실산메틸의 DMF 용액에 탄산칼륨 및 요오드화메틸을 가하여 오일 욕 온도 70℃에서 2시간 동안 교반하고 6-(3-에틸-4-메톡시페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 수득한 다음, 메탄올 및 1M 수산화나트륨 수용액 중에서 오일 욕 온도 60℃에서 1시간 동안 교반하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 8
4-요오도페놀을 DMF 중에서 탄산칼륨의 존재하에 2-염화디메틸아미노에탄 염산염과 가열하에 반응시켜 [2-(4-요오도페녹시)에틸]디메틸아민을 수득한다. 수득된 화합물을 피페라진-1-카복실산 t-부틸에스테르, 나트륨 t-부톡사이드, 트리(2-메틸페닐)포스핀 및 촉매량의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 존재하에 톨루엔 중에서 가열하에 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 9
2,6-디클로로피라진을 N,N-디메틸이미다졸리디논 중에서 탄산칼륨의 존재하에 피페라진-1-카복실산 t-부틸에스테르와 가열하에 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 10
6-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 THF-메탄올 혼합 용매중에서 팔라듐탄소 존재하에 수소 대기하에서 교반하여 6-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 수득한다. 수득된 화합물을 DMF 중에서 사이클로프로필메틸브로마이드 및 탄산칼륨과 가열하에 반응시켜 6-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)피리딘-2-카복실산메틸을 수득한 다음, THF-메탄올 혼합 용매 중에서 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 가열하에 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 11
4-브로모-2-클로로아니솔의 톨루엔 용액에 1-(t-부톡시카보닐)-피페라진, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 나트륨 t-부톡사이드를 가하여 오일 욕 온도 110℃에서 4시간 동안 교반한다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 12
1-(t-부톡시카보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페라진의 클로로포름 용액에 트리플루오로아세트산을 가하여 30분 동안 교반한다. 이하, 통상적인 방법에따라 후처리 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 13
6-클로로니코티노니트릴 및 (±)-트랜스-2,5-디메틸피페라진의 NMP 용액을 오일 욕 온도 120℃에서 1시간 동안 교반하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 14
4-플루오로벤즈알데하이드와 1-(t-부톡시카보닐)피페라진의 NMP 용액에 탄산칼륨을 가하여 가열 교반한다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 15
150℃에서 용융시킨 피페라진에 2-클로로벤조티아졸을 가하여 1시간 동안 교반한다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 16
60% 수소화나트륨과 THF 혼합물에 0℃ 냉각하에 디에틸포스포노아세트산 에틸을 적가한 다음, 4-[4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]벤즈알데하이드를 적가하여 교반한다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 3-{4-[4-(1-부톡시카보닐)피페라진-1-일]페닐}아크릴산 에틸을 수득한다. 또한 팔라듐탄소를 사용하여 접촉 환원시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 17
6-클로로-니코틴산메틸과 피페라진의 DMSO 용액을 오일 욕 온도 120℃에서 교반하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 18
1-(3-벤질옥시-4-니트로페닐)-4-(t-부톡시카보닐)피페라진의 메탄올-THF 혼합 용액에 팔라듐탄소를 가하여 수소 대기하에 교반한다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 수득된 2-아미노-5-[1-(t-부톡시카보닐)피페라진-4-일]페놀의 메탄올 용액에 오르토 포름산메틸 및 p-톨루엔설폰산을 가하여 가열 교반한다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하며 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 19
N-벤질이미노2아세트산을 THF 중에서 CDI 및 5-아미노인돌과 반응시켜 4-벤질-1-(1H-인돌-5-일)피페라진-2,6-디온을 수득한 다음, THF 중에서 수소화리튬알루미늄과 반응시킨다. 수득된 화합물의 에탄올 용액에 진한 염산, 수산화팔라듐을 가하여 3기압의 수소 대기하에 65시간 동안 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 20
4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카보알데하이드 및 2-(디메틸아미노)에탄올을 t-부톡시칼륨의 존재하에 DMF 중에서 반응시켜 수득된 화합물을 메탄올 중에서 탄산칼륨 존재하에 80℃에서 24시간 동안 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 21
4-[4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]벤즈알데하이드 및 [3-(에톡시카보닐)프로필]트리페닐포스포늄브로마이드를 THF 중에서 t-부톡시칼륨의 존재하에 반응시켜 5-{4-[4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]페닐}-4-펜텐산에틸을 수득한 다음, 팔라듐탄소를 사용하여 접촉 환원시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 22
2-브로모-6-요오도피리딘-3-올을 탄산칼륨 및 브롬화벤질과 반응시켜 3-(벤질옥시)-2-브로모-6-요오도피리딘을 수득한 다음, 참고예 11, 실시예 22 및 실시예 4와 동일하게 순차적으로 반응시킨 후, 다시 팔라듐탄소를 사용하여 접촉 환원시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 23
2-브로모-6-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}피리딘-3-올의 DMF 용액에 60% 수소화나트륨 및 4-브로모부탄산에틸을 가하여 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 24
4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카보알데하이드 및 벤질 알콜로부터 참고예 20 및 실시예 4와 동일하게 순차적으로 처리한 다음, 팔라듐탄소를 사용하여 접촉 환원시키고 다시 참고예 23과 동일하게 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 25
4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-1-(4-하이드록시페닐)피페라진에 1,2-디브로모에탄, 2M 수산화나트륨 수용액, 테트라-n-부틸암모늄 황산수소염 및 물을 가하여 60℃에서 교반한다. 반응액을 냉각시킨 다음, 물 및 클로로포름을 가하여 불용물을 여과제거하고, 이하 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 26
2,5-디브로모피리딘 및 2-(디메틸아미노)에탄올의 DMF 용액에 칼륨 t-부톡사이드를 가하고 오일 욕 온도 100℃에서 3시간 동안 교반하여 N-{2-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]에틸}-N,N-디메틸아민을 수득하며, 추가로 참고예 11 및 참고예 12와 동일하게 하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 27
2-(벤질옥시)-6-브로모나프탈렌을 사용하며 참고예 11, 실시예 22 및 실시예 4와 동일하게 순차적으로 처리하여 1-[6-(벤질옥시)-2-나프틸]-4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진을 수득한다. 이러한 화합물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 빙냉하 펜타메틸벤젠을 가하고 실온에서 2시간, 추가로 오일 욕 온도 40℃에서 2시간 동안 교반하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 28
(±)-트랜스-4-(2,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈알데하이드의 아세토니트릴 용액에 디(t-부톡시카보닐)디카보네이트 및 4-디메틸아미노피리딘을 가하여 교반한다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 29
플루오로-4-니트로벤젠 및 (±)-트랜스-2,5-디메틸피페라진의 NMP 용액을 오일 욕 온도 120℃에서 3시간 동안 교반하여 (±)-트랜스-2,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진을 수득한 다음, 실시예 4와 동일하게 하여 목적하는 화합물을 수득한다.
참고예 30
6-클로로퀴놀린-1-옥사이드의 무수 아세트산 용액에 3-옥소부티르산메틸을 가하여 오일 욕 온도 40℃에서 30분 동안 교반하고 수득된 화합물을 10% 염산에 가하여 실온에서 반응시켜 (6-클로로퀴놀린-2-일)아세트산 메틸을 수득한다. 이러한 화합물을 다시 참고예 11, 실시예 22 및 실시예 4와 동일하게 순차적으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
상기 참고예 또는 하기 실시예의 방법과 동일하게 하여 하기 표 1 내지 5에 기재된 참고예 31 내지 69의 화합물을 각각 수득한다. 참고예 1 내지 69의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이타를 표 1 내지 5에 기재한다.
실시예 1
2-옥소-3-페닐피페라진 740mg의 THF 20ml 용액에 수소화리튬알루미늄 638mg을 가하여 3시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 빙냉시키고 황산나트륨 10수화물을 반응액 중에 겔이 없어질 때까지 가하고 얼마 동안 교반한 후, 불용물을 여과제거한다. 용매를 증류제거하여 수득한 조제(粗製)의 2-페닐피페라진을 6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산 500mg의 THF 20ml 용액에 가한 다음, WSC 염산염 556mg 및 HOBt 260mg을 가하여 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 무색 무정형 결정(670mg)을 수득한다. 이러한 화합물을 에탄올에 용해시키고 푸마르산 192mg을 가하여 푸마르산염으로 한 다음, 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정을 실시하여 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-(3-페닐피페라진-1-카보닐)피리딘 0.5푸마르산염 607mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 2
6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산 500mg의 THF 20ml 용액에 빙냉하에 염화옥살릴 0.18ml 및 DMF 1적을 가한다. 30분 동안 교반한 다음, 반응액을 빙냉하에 4-(4-메톡시페닐)피페라진 370mg의 피리딘 10ml 용액에 적가한다. 실온까지 승온시켜 다시 30분 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제한 다음, 에틸 아세테이트-아세토니트릴로부터 재결정을 실시하고 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-(4-메톡시페닐)피페라진 370mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 3
4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]피페라진-1-카복실산 t-부틸 0.62g을 4M 염화수소/에틸 아세테이트 용액 15ml 중에서 반응시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조 생성물 0.86g의 DMF 15ml 용액에 WSC 염산염 0.34g, HOBt 0.24g 및 6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산 0.41g을 가하고 실온하에 65시간 동안 반응시킨다. 다시 WSC 염산염 0.34g, HOBt 0.24g 및 트리에틸아민 0.50ml를 가하고 실온하에 8.5시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제한 다음, 수득된 화합물을 옥살산 106mg에 의해 조염하며 재결정(에탄올)하여 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]피페라진 2옥살산염 253mg을 담황색 결정으로서 수득한다.
실시예 4
6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산 500mg 및 1-(5-클로로티아졸-2-일)피페라진 500mg의 THF 20ml 용액에 WSC 염산염 400mg, HOBt 320mg 및 트리에틸아민 0.3ml를 실온에서 가한다. 4시간 동안 교반한 다음, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제한 다음, 디이소프로필에테르-아세토니트릴로부터 재결정하여 1-(5-클로로티아졸-2-일)-4-[(6-3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진 560mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 5
4-[N-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)아미노]부탄산에틸의 THF 용액에 36% 포르말린 수용액, 아세트산 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 가하여 교반한다. 이하, 통상적인 방법에 따라 후처리 정제하여 4-[N-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)-N-메틸아미노]부탄산에틸을 수득한다.
실시예 6
3-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)프로판산에틸 1.01g의 THF 5ml-메탄올 5ml 혼합 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 5ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 1M 염산 수용액 5ml를 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거한 다음, 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정하여 3-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)프로판산 673mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 7
2-클로로-6-(4-t-부톡시카보닐피페라진-1-일)피라진 0.71g을 4M 염산-에틸 아세테이트 용액 15ml 중에서 실온하에 7시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 2-클로로-6-(피페라진-1-일)피라진 염산염의 조 생성물을 수득한다. 수득된 조 생성물과 6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산 0.62g을 실시예 4와 동일한 방법에 따라 2-클로로-6-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}피라진 594mg을 담황색 결정으로서 수득한다.
실시예 8
1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-(피리딘-4-일)피페라진 353mg의 디클로로메탄 10ml 용액에 m-클로로과벤조산 195mg을 가하여 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 이어서 황산마그네슘에 의해 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제한 다음, 재결정(에탄올-에틸 아세테이트)하여 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-(1-옥사이드피리딘-4-일)피페라진 1.5수화물 294mg을 담황색 결정으로서 수득한다.
실시예 9
1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-(4-니트로페닐)피페라진 2.5g의 에탄올 70ml 및 물 25ml 혼합 용액에 염화암모늄 0.15g과 환원철 3.1g을 가하고 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하며 여액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제한 다음, 아세토니트릴-에틸 아세테이트로부터 결정화하고 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-(4-아미노페닐)피페라진 2.1g을 담도(淡桃)색 결정으로서 수득한다.
실시예 10
4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페놀 1.50g의 DMF 10ml 용액에 4-클로로메틸피리딘-N-옥사이드 1.00g 및 탄산세슘 3.00g을 가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 60℃로 승온한 다음, 30분 동안 교반한다. 4-클로로메틸피리딘-N-옥사이드 1.00g 및 탄산세슘 1.50g을 가하고 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하며 에탄올로부터 재결정하여 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-[4-(1-옥시도-4-피리딜메톡시)페닐]피페라진 440mg을 담황색 결정으로서 수득한다.
실시예 11
1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진 1염산염 327mg의 에탄올 6ml 용액에 트리에틸아민 0.28ml 및 2,4-디클로로피리미딘 148mg을 가하고 오일 욕 온도 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 물을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제한 다음, 아세토니트릴-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 2-클로로-4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}피리미딘 1수화물 70mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 12
4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}벤조산 171mg의 THF 5ml 용액에 CDI 63mg을 가하고 60℃에서 교반한다. 다시 CDI 52mg을 2회로 나누어 가하고 총 24시간 동안 60℃에서 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음, 암모니아수 0.25ml를 가하여 6시간 동안 실온에서 교반하고 다시 암모니아수 0.5ml를 가하여 실온에서 교반한다. 석출된 조 결정을 여과하여 취하며 메탄올-THF로부터 재결정하여 4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}벤즈아미드 68mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 13
4-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐카바모일)피페리딘-1-카복실산벤질 159mg의 에탄올 8ml와 THF 8ml의 혼합 용액에 아르곤 대기하에 10% 팔라듐탄소 18mg을 가한다. 상압 수소 대기하에 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 셀라이트를 사용하여 여과하고 여액을 감압 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수)로 정제하며 아세토니트릴로부터 결정화하여 4'-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}피페리딘-4-카복시아닐리드 70mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 14
1-(벤조푸란-5-일)-4-(t-부톡시카보닐)피페라진 1.20g의 클로로포름 5ml 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 5ml를 가하고 실온으로 승온시킨 다음, 1시간 동안 교반한다. 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거하여 수득된 1-(벤조푸란-5-일)피페라진 910mg 중 500mg을 사용하여, 이하 실시예 5와 동일하게 하여 1-(벤조푸란-5-일)-4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진 420mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 15
1-(4-아미노페닐)-4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진 355mg의 DMF 3ml 용액에 1-클로로-2-(2-클로로에톡시)에탄 130mg, 요오드화나트륨 77mg 및 탄산칼륨 249mg을 가하고 100℃에서 밤새 교반한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 반응 용액을 감압하에 농축하여 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하며 에탄올-디에틸 에테르로부터 결정화하여 4-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)모르폴린 210mg을 황색 결정으로서 수득한다.
실시예 16
1-(4-아미노페닐)-4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진 211mg의 THF 2.5ml 용액에 메탄설포닐클로라이드 63.5mg 및 트리에틸아민 76.8μl를 가하고 실온하에 밤새 교반한다. 추가로 메탄설포닐클로라이드 79mg, 트리에틸아민 103μl를 2회에 나누어 가하고 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하며 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 4'-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}메탄설폰아닐리드 175mg을 담자색 결정으로서 수득한다.
실시예 17
[(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}벤조일)아미노]아세트산 에틸 233mg에 진한 염산 0.8ml를 가하고 실온하에 밤새 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시킨 다음, 2-프로판올-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 [(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}벤조일)아미노]아세트산 염산염을 여과하여 취한다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 헥산으로결정화하여 [(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}벤조일)아미노]아세트산 수화물 88mg을 엷은 다갈색 결정으로서 수득한다.
실시예 18
2,5-디클로로피라진 1.51g의 NMP 7.5ml 용액에 1-(t-부톡시카보닐)피페라진 2.00g 및 탄산칼륨 2.00g을 가하여 100℃에서 1시간 동안 가열 교반한다. 실온까지 냉각하여 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하고 2.73g의 2-클로로-5-(4-t-부톡시카보닐피페라진-1-일)피라진을 수득한다. 이것을 사용하여, 이하 실시예 14와 동일하게 하여 2-클로로-5-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}피라진을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 19
2-클로로-4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}피리미딘 1수화물 460mg의 메탄올 20ml 용액에 10% 팔라듐탄소 150mg을 가하고 상압 수소 대기하에 실온에서 23시간 동안 교반한다. 불용물을 여과제거하고 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제한 다음, 아세토니트릴-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}피리미딘 83mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 20
4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-1-(4-하이드록시페닐)피페라진 297mg에 [1,3]디옥솔란-2-온 623mg 및 탄산칼륨 147mg을 가하고 100℃에서 1시간 30분 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 다음, 반응액에 물을 가하고 추가로 1M 염산을 가한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하며 에틸 아세테이트로 재결정하여 2-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페녹시)에탄올 41mg을 담황색 결정으로서 수득한다.
실시예 21
6-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}피리딘-3-올 213mg의 DMF 5ml 용액에 빙냉하에 (2-클로로에틸)디메틸아민 염산염 81mg 및 60% 수소화나트륨 43mg을 가한다. 오일 욕 온도 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 내지 클로로포름-메탄올)로 정제하여 수득한 생성물(11Omg)을 에탄올에 용해시키고 옥살산 40mg을 가하여 옥살산염으로 한 다음, 에탄올로 재결정하여 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-[5-(2-디메틸아미노에톡시)-2-피리딜]피페라진 옥살산염 81mg을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 22
4-[2-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페녹시)에틸]피페라진-1-카복실산 t-부틸 270mg의 클로로포름 3ml 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트 용액 0.427ml를 가하고 2일 동안 실온에서 교반한다. 다시 클로로포름 2ml와 4M 염화수소/에틸 아세테이트 용액 1ml를 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 에탄올을 가하여 조 결정을 여과하여 취하며 메탄올로 재결정하여 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-[4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]피페라진 4염산염 수화물 114mg을 담황색 결정으로서 수득한다.
실시예 23
(±)-트랜스-1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-2,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진 1.42g의 에탄올 37ml 및 물 13ml의 혼합 용액에 염화암모늄 0.16g과 환원철 1.66g을 가하고 0.5시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하며 여액을 감압 농축하여 수득된 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하며 수득된 화합물을 4M 염화수소/에틸 아세테이트 용액으로 처리하여 조염한 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 세정하여 (±)-트랜스-4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-2,5-디메틸피페라진-1-일}아닐린 염산염 수화물 582mg을 담황색 결정으로서 수득한다.
상기 실시예의 방법과 동일하게 하여 하기 표 6 내지 8에 기재된 실시예 24 내지 115의 화합물을 각각 수득한다. 실시예 1 내지 115의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이타를 표 6 내지 8에 기재한다.
실시예 116 내지 147
6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카복실산 13mg(0.05mmol)의 DMF 0.7ml 용액에 각종 아민(0.06mmol)의 DMF 0.06ml 용액 및 디이소프로필에틸아민 25mg을 가한다. 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 23mg의 DMF 0.3ml 용액을 가하고 실온하에 24시간 동안 교반한다. PS-이소시아네이트(1.55mmol/g, 100mg; 알고노트사)를 가하고 실온하에 14시간 동안 교반한다. 반응 용액을 여과하고 여액에 클로로포름 3ml 및 1M 수산화나트륨 수용액 3ml를 가하여 교반한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거하여 하기 표 9에 기재된 실시예 116 내지 147의 각 화합물을 수득한다. 각 화합물의 구조 및 물리화학적 데이타를 표 9에 기재한다.
또한, 표 10 내지 13에 본 발명의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은 상기한 제조방법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에 있어서 자명한 방법 또는이들의 변형법을 사용함으로써 용이하게 합성할 수 있다.
표 중에서 하기의 약호를 사용한다. 물리화학적 데이타[F: FAB-MS(M+H)+, FN: FAB-MS(M-H)-, EI: EI-MS(M+), MP: 융점(℃), NMR1: CDCl3중의1H NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm), NMR2: DMSO-d6중의1H NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm)], 염 및 함유 용매(Ox: 옥살산염, Fum: 푸마르산염, 공란: 유리체, 성분 앞의 숫자, 예를 들면, 2HC1은 2염산염을 나타낸다), 제조방법(숫자는 동일하게 제조한 실시예 번호 또는 참고예 번호이다), Me: 메틸, Et: 에틸, cPr: 사이클로프로필, tBu: t-부틸, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Ac: 아세틸, Pip: 피페리딘-1-일, Pip4: 피페리딘-4-일, Mor: 모르폴린-4-일, Pipr: 피페라진-1-일, Pyrr: 피롤리딘-1-일. 또한, 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내며, 예를 들면, 2-Cl은 2-클로로, 3,4-디Me는 3,4-디메틸, 2,3,4-트리Me는 2,3,4-트리메틸, 4-Me-Pipr은 4-메틸피페라진-1-일, 3,4-(OCH2O)는 3,4-메틸렌디옥시기를 각각 나타낸다.
또한, 본 발명 화학식 I의 화합물은 PDE4의 억제 활성이 우수하며 PDE4가 관여하는 호흡기 질환[예: 기관지 천식(아토피성 천식을 포함한다), COPD, 만성 기관지염, 폐렴성 질환, 성인 호흡 궁박 증후군(AIDS) 등]의 예방·치료제로서 유용하다. 특히 기관지 천식 및 COPD의 예방·치료약으로서 기대할 수 있다.
또한, 본 발명 화학식 I의 화합물은 PDE4의 관여가 공지되어 있는 기타 질환, 예를 들면, 사이토카인[IL-1, IL-4, IL-6 및 TNF(종양 괴사인자)] 등이 관여하는 질환[예: 만성 관절 류마티스, 궤양성 대장염, 클론병, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성균성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 신장염, 간염, 감염(세균 및 바이러스), 순환 부전(심부전, 동맥 경화, 심근 경색, 뇌졸중) 등] 등의 예방·치료약으로서도 유용하다.
본 발명 화학식 I의 화합물의 유용성은 하기의 시험에 의해 확인된다.
시험예 1. PDE4 억제 활성
1) PDE4를 함유하는 용액은 하기와 같이 래트 심실근으로부터 정제한다. 수컷 위스타 래트에서 에테르 마취하에 적출한 심장을 생리 식염수로 세정한 다음, 심실을 분리한다. 분리된 심실을 가위로 미세하게 절단하며 이것을 1% 프로테아제 인히비터 칵테일 포 매멀리언 셀 익스트랙츠(Protease Inhibitor Cocktail For Mammalian Cell Extracts)(SIGMA)를 함유하는 완충액 A(20mM Bis-Tris, 50mM 아세트산나트륨, 2mM EDTA, 5mM 2-머캅토에탄올, 2mM 벤즈아미덴, 0.05mM 페닐-메틸-설포닐-플루오라이드, pH 6.5)에 현탁시킨 다음, 폴리트론에 의해 세포를 파괴하며 초원심분리(100,000G, 60분 동안, 4℃)함으로써 가용성 분획을 수득한다.
2) 완충액 A로 평형화된 2.6×10cm Q 세팔로스 컬럼에, 수득된 가용성 분획을 충전한다. 이어서 당해 컬럼을 완충액 A 1200ml로 세정하여 미결합 단백질을 제거한다. 당해 컬럼에 결합된 단백질을 0.05 내지 1.00M 아세트산나트륨의 선형 구배액을 함유하는 완충액 A 750ml를 사용하여 용출시키고 7ml 분획 110개를 회수한다. cGMP 및 칼슘/칼모듈린 존재 또는 부재하에 수득된 각 분획의 cAMP 대사 PDE 활성에 관해서 검사한다. 각 분획중의 cAMP의 대사 활성을 가지며 또한 cGMP 또는 칼슘/칼모듈린의 존재에 의해 cAMP 대사 활성이 영향을 받지 않는 분획을 PDE4 억제 활성을 검사하기 위한 저장 용액으로서 사용한다.
3) 시험 화합물은 원하는 농도를 40mM Tris-HCl(pH 8.0), 5mM 염화마그네슘, 4mM 2-머캅토에탄올, 1μM cAMP, 1μCi/ml[3H]cAMP 및 PDE4 저장 용액이 함유되어 있는 반응 혼합액 속에서 30℃에서 10분 동안 반응시킨다. 반응액에 절반량의 18mM 황산아연, 5μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(3-ISOBUTYL-1-METHYLXANTHINE)(IBMX)을 함유하는 20mg/ml 폴리리신 피복된 이트륨 실리케이트 SPA beads[아머샴(Amersham)] 현탁액을 가하여 반응을 정지시켜 방사활성을 측정한다.
IC50은 PDE4의 대사 활성을 50% 억제하는 시험 화합물 농도로서 각 화합물에 관해서 산출한다. 상기 시험법과 제WO 97/19078호에 기재된 방법을 응용하여 PDE1, PDE2, PDE3 및 PDE5 억제 활성을 동일하게 측정한다.
상기 측정의 결과, 실시예 2, 10, 15, 32, 43, 45, 77, 95, 99 및 112의 화합물은 PDE4에 대하여 12nM 이하의 IC50을 나타낸다. 또한, 상기 농도에서는 PDE1,PDE2, PDE3 및 PDE5에 대하여 억제 활성을 거의 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 강력하면서 선택적인 PDE4 억제제인 것이 확인된다.
시험예 2. TNF-α 생성 억제활성을 지표로 하는 경구흡수성 및 체내 동태 평가시험
1) 8주령의 수컷 피셔 래트에 0.5% 메틸셀룰로스 정제수에 현탁시킨 시험 화합물 10mg/kg을 경구 투여한다. 또한 대조군에는 용매(0.5% 메틸셀룰로스 정제수, 3ml/kg)을 동일하게 투여한다. 경구 투여 후, 경시적으로 에테르 마취를 실시한 래트의 꼬리 정맥에서 헤파린 존재하에 채혈을 실시하며 통상적인 방법에 따라서 혈장를 조제한다.
2) 96웰 배양 플레이트에 1웰당 전량이 200μl로 되도록 위에서 조제한 혈장(최종 농도 2.5%), 10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지, 수컷 위스타 래트의 전혈 20μl 및 LPS(최종 농도 3μg/ml)를 분주하며 CO2인큐베이터를 사용하여 37℃에서 밤새 배양한다. 배양 종료후, 플레이트를 원심분리(1500r.p.m., 10분 동안)하여 상등액을 회수하며 시판하는 ELISA 키트를 사용하여 상등액 중의 TNF-α량을 측정한다.
상기 시험의 결과, 본 발명의 화합물은 양호한 경구흡수성을 갖는 것이 판명됐다.
억제 활성 측정시험의 결과, 본 발명 화학식 I의 화합물은 PDE4에 대하여 선택적이며 강력한 억제 활성을 나타내는 것이 확인되며 또한 경구흡수성도 양호한점으로부터 PDE4가 관여하는 질환의 예방·치료약으로서 유용한 것이 명백하다.
시험예 3. 항원 유발 래트 기도내 호산구 침윤에 대한 작용
4주령의 브라운 노르웨이(Brown Norway)계 암컷 래트(니혼찰스리버, 가나카와 소재)에 감작용 OA 용액(최종 농도: OA; 1mg/ml, Al(OH)3; 20mg/ml)을 3일 동안 연속하여 1마리당 1ml 복강내 투여함으로써 항원 감작을 실시한다. 또한, 투여 첫날을 0일째로 한다. 21일 또는 22일째에 1% OA/생리 식염수를 초음파 분무기(NE-U12, 옴론)로 분무화하여 감작 래트에 20분 동안 흡입시키는 것으로 항원 노출시켜 기도내로의 호산구의 침윤을 야기한다. 또한, 생리 식염수를 흡입 노출시킨 그룹을 정상 대조군으로서 사용한다. 시험 화합물을 0.5% MC 수용액에 현탁하며 항원 흡입 노출 개시 1시간 전에 경구 투여한다. 또한 동물은 항원 흡입 노출의 전날로부터 절식시키며 항원 흡입 노출후에 절식을 해제한다. 항원 흡입 노출로부터 24시간 후, 동물을 넴부탈 마취하에 개복하여 복부 대동맥에서 방혈 치사시킨 다음, 기관에 카뉼라(6Fr-아톰 정맥 카테텔, 아톰)을 삽입하여 2ml의 헤파린(1unit/ml) 함유 생리 식염수를 주입·회수하는 조작을 5회(총 10ml) 반복함으로써 기관지 폐포 세정(BAL: Bronchoalveolar Lavage)을 실시한다. 회수된 BAL액을 500×g(4℃, 10분 동안)으로 원심분리한 다음, 상등액을 제거하고 이의 침전 잔사(세포 분획)를 500μl의 헤파린(1unit/ml) 함유 생리 식염수로 재현탁시킨다. 재현탁액의 총 백혈구 농도를 혈구 계수장치 셀택(Celltac)-α(니혼고텐)으로 측정한 다음, 도말 표본을 제작하여 감별용 혈액 염색액(딥·퀵, 곡사이시야쿠)으로 염색한 다음, 현미경 하에 관찰하여 형태적 특징으로부터 호산구의 존재 비율을 산출한다. 총 백혈구 수 및 호산구 존재 비율로부터 호산구 수의 총 수를 산출하고 약물의 효과를 평가한다.
시험예 4. 래트 LPS 유발 기도내 호중구 침윤에 대한 작용
적량의 케타민/크실라진 혼합액을 복강내 투여함으로써 마취를 실시한 6주령의 위스타계 수컷 래트(니혼찰스리버, 가나카와 소재)에 생리 식염액에 용해시킨 10μg/ml의 LPS(Lipopolysaccharide E. coli 0127: B8 Boivin, DIFCO) 용액을 200μl 존데를 사용하여 기도내 투여하는 것으로 기도내로의 호중구의 침윤을 야기한다. 또한, 생리 식염수를 기도내 투여한 그룹을 정상 대조군으로서 사용한다. 시험 화합물을 0.5% MC 수용액에 현탁하여 LPS 기도내 투여 1시간 전에 경구 투여한다. 또한 동물은 LPS 기도내 투여 전날부터 절식으로 하며 LPS 기도내 투여후에 절식을 해제한다. LPS 기도내 투여로부터 24시간 후, 동물을 넴부탈 마취하에 개복하여 복부 대동맥에서 방혈 치사시킨 다음, 하기에 시험예 3과 동일하게 하여 총 백혈구 농도를 측정한다. 또한 동일하게 하여 현미경 하에 관찰한 형태적 특징으로부터 호중구의 존재 비율을 산출한다. 총 백혈구 수 및 호중구 존재 비율로부터 호중구 수의 총 수를 산출하며 약품의 효과를 평가한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 통상 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 기타 첨가제를 사용하여 조제한다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제 또는 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떤 형태라도 양호하다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상적으로 경구 투여의 경우, 성인 1일당 0.001 내지 100mg/kg 정도이며 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 증상에 따라 정맥 투여되는 경우에는 통상적으로 성인 1회당 0.0001 내지 10mg/kg의 범위로 1일에 1회 내지 복수회 투여한다. 또한, 흡입의 경우에는 통상적으로 성인 1회당 O.OOO1 내지 1mg/kg의 범위로 1일에 1회 내지 복수회 투여한다.
본 발명에 따른 경구 투여용 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 등의 활택제나 카복시메틸전분 나트륨 등의 붕괴제 또는 용해보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는, 필요에 따라, 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피복시킬 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하고 일반적으로 사용되는 불활성 용제, 예를 들면, 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성 용제 이외에 가용화제,습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제, 방향제 또는 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성 액제, 현탁제, 에멀젼제를 포함한다. 수성 용제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성 용제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제를 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형의 것이 사용되며 종래부터 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 락토스나 전분과 같은 부형제나 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가될 수 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취입을 위한 장치를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 장치 등의 공지된 장치나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물 분말로서, 또는 의약적으로 허용되는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 1회 또는 다수회의 투여용일 수 있으며 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출(驅出)제, 예를 들면, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적절한 기체를 사용하는 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 서로 상이하며 H, 할로겐, 저급 알킬, O-저급 알킬, O-(할로겐으로 치환된 저급 알킬), NH2, NH-저급 알킬, N(저급 알킬)2, NHCO-저급 알킬, O-저급 알킬렌-NH-저급 알킬, O-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, O-저급 알킬렌-CO2R0, O-저급 알킬렌-탄화수소 환 또는 O-저급 알킬렌-헤테로 환이거나, R1및 R2는 함께 -O-저급 알킬렌-0-를 나타내고,
    R3및 R4는 동일하거나 서로 상이하며 H, 치환될 수 있는 저급 알킬, 할로겐, CO2R0, CONH2, CON(R0)-(치환될 수 있는 저급 알킬), 치환될 수 있는 탄화수소 환, 치환될 수 있는 헤테로 환, CO-(치환될 수 있는 저급 알킬), CO-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-(치환될 수 있는 헤테로 환) 또는 CN이거나, R3및 R4는 함께저급 알킬렌 또는 옥소를 나타내고,
    R5는 H, 저급 알킬, CO2R0, CONH2, CON(R0)-저급 알킬, 치환될 수 있는 탄화수소 환, 치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알킬렌-치환될 수 있는 탄화수소 환, 저급 알킬렌-치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알케닐렌-치환될 수 있는 탄화수소 환, 저급 알케닐렌-치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알킬렌-R51, 저급 알킬렌-CO2R0, CO-저급 알킬, CO-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-(치환될 수 있는 헤테로 환), CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), CO-0-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-0-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), CON(R0)(R56), C(R53)(R54)-R55또는 저급 알킬렌-C(R53)(R54)-R55[여기서, R51은 CO-저급 알킬, CO-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-(치환될 수 있는 헤테로 환), CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), CN, OH, O-저급 알킬, O-(치환될 수 있는 탄화수소 환), O-(치환될 수 있는 헤테로 환), O-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), O-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), S-저급 알킬, S-(치환될 수 있는 탄화수소 환), S-(치환될 수 있는 헤테로 환), S-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), S-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), NH(R0), N(R0)2, N(R0)-(치환될 수 있는 탄화수소 환), N(R0)-(치환될 수 있는 헤테로 환), N(R0)-저급알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), N(R0)-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), N(R0)CO-저급 알킬, N(R0)CO-(치환될 수 있는 탄화수소 환), N(R0)CO-(치환될 수 있는 헤테로 환), N(R0)CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환), N(R0)CO-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환), N(R0)CO-O-저급 알킬, N(R0)CO-O-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 탄화수소 환) 또는 N(R0)CO-O-저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로 환)이며, R53, R54및 R55는 동일하거나 서로 상이하며 H, 저급 알킬, CO2R0, CON(R0)(R56), R51또는 R56이며, R56은 치환될 수 있는 탄화수소 환, 치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알킬렌-치환될 수 있는 탄화수소 환, 저급 알킬렌-치환될 수 있는 헤테로 환, 저급 알킬렌-R51또는 저급 알킬렌-CO2R0이다]이고,
    R0은 H, 저급 알킬 또는 CH2-(치환될 수 있는 페닐)이고,
    n은 O 또는 1이며,
    단 (1) R5가 CO로 결합되는 기 또는 H인 경우, n은 O이며, (2) R3및 R4가 모두 H를 나타내는 경우, R5는 메틸, 아세틸 또는 벤질 이외의 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 O-C1-6알킬이고, R2가 할로겐이고, O-C1-6알킬 또는 O-C1-6알킬렌-탄화수소 환이고, R3및 R4가 H, C1-6알킬 또는 옥소인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R5가 치환될 수 있는 탄화수소 환 또는 치환될 수 있는 헤테로 환인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-(4-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-{4-[6-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)에타논, 1-(6-브로모-2-피리딜)-4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진, 4'-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}아세토아닐리드, 3-디에틸아미노-4'-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}프로판아닐리드, 4-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페닐)모르폴린, 1-[2-(4-{4-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일}페녹시)에틸]피페리딘-4-올, 4-{2-[(6-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]피페라진-1-일]-3-피리딜)옥시]에틸}모르폴린, 트랜스-5-(4-{4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-2,5-디메틸피페라진-1-일}페닐)펜탄산 및 1-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-카보닐]-4-{4-[(1-옥시도-4-피리딜)메톡시]페닐}피페라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 따른 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및, 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 4형 포스포디에스테라제 억제제인 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 호흡기 질환의 예방 또는 치료제인 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 기관지 천식의 예방 또는 치료제인 의약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 예방 또는 치료제인 의약 조성물.
  10. 화학식 IIa의 피리딘카복실산 유도체.
    화학식 IIa
    상기 식에서,
    R1a는 할로겐, 저급 알킬, O-저급 알킬, O-(할로겐으로 치환된 저급 알킬), NH2, NH-저급 알킬, N(저급 알킬)2, NHCO-저급 알킬, O-저급 알킬렌-NH-저급 알킬, O-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, O-저급 알킬렌-CO2R0, O-저급 알킬렌-탄화수소 환 또는 O-저급 알킬렌-헤테로 환이며,
    R2a는 H 또는 R1a에 기재된 기이거나,
    R1a및 R2a는 함께 -O-저급 알킬렌-O-를 나타내고,
    단 (1) R2a가 H인 경우, R1a는 메틸, 에틸, OMe, NH2, NHMe 또는 Cl 이외의 기이며, (2) R2a가 메틸인 경우, R1a는 메틸 이외의 기이다.
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