WO2004052863A1 - 抗炎症剤 - Google Patents

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unsubstituted
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unsubstituted lower
hydrogen atom
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Osamu Kotera
Etsuo Oshima
Kimihisa Ueno
Toshihide Ikemura
Haruhiko Manabe
Masatsugu Sawada
Hideki Mimura
Hiromasa Miyaji
Hiromi Nonaka
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an anti-inflammatory agent containing a 4-aminotetrahydroquinoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a 4-aminotetrahydroquinoline derivative having an anti-inflammatory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an anti-inflammatory agent containing a 4-aminotetrahydroquinoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a 4-aminotetrahydroquinoline derivative having an anti-inflammatory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1-acyl-4-aminotetrahydroquinoline derivative is an apolipoprotein A-1 production promoter (JP-A-2002-53557) and a soluble beta-amyloid precursor protein secretion promoter.
  • Agent W001 / 76629. It has trifluoromethyl at the 6-position or 7-position of the tetrahydroquinoline ring: L-acyl-4-aminotetrahydroquinoline derivative is known as a therapeutic agent for airway inflammation and airway hypersensitivity (W093 / 19755).
  • 1-Acyl-4-aminotetrahydroquinoline derivatives having trifluoromethyl at any of the 5-, 6- or 7-positions of the tetrahydroquinoline ring are known as bronchodilators and antihypertensives (W091 / 09031).
  • 4-Acylaminotetrahydroquinoline derivatives are known as androgen receptor agonist or antagonist (TO02 / 225S5) or signaling inhibitors (TO00 / 27802).
  • 1-Acyl-4-alkoxycarbonyltetrahydroquinoline derivatives are known as cholesteryl ester transferase inhibitors (W002 / 22598).
  • the 1-Ashiruteto La tetrahydroquinoline derivatives are known as STATC active regulator (TO0 2/79 1 6 5 ).
  • An object of the present invention is to provide an anti-inflammatory agent containing a 4-aminotetrahydroquinoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, 4-aminotetrahydroquinoline having anti-inflammatory activity C which is to provide a derivative or a pharmacologically acceptable salt
  • the present invention relates to the following (1) to (31).
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy Carbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxyl propylonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkanoinoleamino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted Ararukiruokishi, substituted or unsubstituted heterocyclic group, in C0NR a R B (wherein ⁇ beauty R B represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl the same or different and each represents a hydrogen R a
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted lower aryl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylo, substituted or unsubstituted heterocyclic group or C0NR A1 R B1 (wherein, R A1 And R B1 have the same meanings as R A and R B , respectively.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl , Substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, also substituted Or unsubstituted lower alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted lower alkanolyl, substituted or unsubstituted lower alkanoylamino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or Unsubstituted arylo, substituted or unsubstituted heterocyclic group, C0NR A2 R B2 (wherein R A2 and R B2 have the same meanings as R A and R B , respectively), NR "R DI (where R C
  • n represents an integer of 0 to 2, represents substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 6 represents a hydrogen atom, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl.
  • R M and R B3 are respectively the same as the aforementioned R a and R B
  • R 7 is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted compound.
  • R 9 , °, R 11 and R 12 are the same or different and are a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted Or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted lower alkynylamino, substituted or unsubstituted lower alkynylamino, substituted Or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, C0NR A R B4 (wherein, R M and R B4 each represent the above R A and R B is as defined above), in NR
  • R 2 and are the same or different and each represents a hydrogen atom, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or Unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted Or an unsubstituted arylo, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or C0NR A1 R BI (wherein R A1 and R B1 have the same meanings as above), provided that any one of R 2 and R 3 When one represents lower alkyl or halogen-substituted lower alkyl, the other of R 2 and R 3 cannot be a hydrogen atom),
  • R 8 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, a substituted or unsubstituted lower alkylthio, A substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, C0NR A 3 ⁇ 4 B5 (wherein R A5 and R B5 are each of the above R A and R B ⁇ synonymous with R B ) or NR ra R D3 (where R ra and R ra are synonymous with R c and R D , respectively),
  • R 2 and R 3 represents lower alkyl or halogen-substituted lower alkyl, the other of R 2 and 3 represents a hydrogen atom,
  • R 7 represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group
  • R 8 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted Or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, C0NR A 3 ⁇ 4 B5 (wherein, R A5 and R B5 are as defined above, respectively. ) Or? E3 R D3 (wherein R C3 and R D3 are each as defined above)
  • R 7 represents a substituted or #substituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 8 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxyl radical, a substituted or unsubstituted lower alkylthio, a substituted Or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, C0NR A 0 B5 (wherein, R A5 and R B5 are as defined above, respectively) Or NR c 3 ⁇ 4 ro (where R ra and R D3 are each as defined above);
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted lower alkyl (excluding halogen-substituted lower alkyl), Or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted lower Substituted or unsubstituted lower alkanolamino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclic group, C0 RARB (Wherein, R A and R B are as defined above) or NR3 ⁇ 4 D (where R c and R D are as defined above, respectively)
  • R 8 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio, Substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted complex ring group, C0NR A 3 ⁇ 4 B5 (wherein, R A5 and R B5 are as defined above, respectively) Or NR ra R D3 (wherein, R C3 and R ro have the same meanings as defined above), respectively, or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective.
  • Anti-inflammatory agent contained as an ingredient.
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted Lower alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkanoylamino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted Or an unsubstituted heterocyclic group or NR.
  • R e and R are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl, but not simultaneously a hydrogen atom.
  • R 5 and are hydrogen atoms
  • At least two selected from R 9 , R w , R 11 and R 12 are hydrogen atoms
  • R 1 is lower alkyl or hagogen-substituted lower alkyl
  • R 2 is hydrogen, cyano, carboxy, substituted lower alkyl (excluding halogen-substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl Quinyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylo, substituted or unsubstituted heterocyclic A group or C0NR A1 R B1 wherein R A1 and R B1 are each as defined above;
  • R 8 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted Or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or NR.
  • Dl dl (where R el and 1 are the same as R e and above, respectively)
  • R 2 is lower alkyl or halogen-substituted lower alkyl
  • R 7 is a substituted or unsubstituted cycloalkyl or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group
  • R 8 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted Ariru, substitution also properly unsubstituted Ararukiru, (wherein, R el and R dl have the same meanings as defined above) substituted or unsubstituted heterocyclic group, or I 3 ⁇ 4 dl or a,
  • R 7 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted lower alkyl (excluding halogen-substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted Or unsubstituted lower alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted aralkyl group, substituted or unsubstituted group No Ralkyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclic groups or clothing. (Wherein, R and are each as defined above),
  • R 8 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower anoalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, A substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or N cl R dl (wherein, R cl and R dl are as defined above) The anti-inflammatory agent according to the above (1).
  • R 2 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are chromium atoms
  • R 7 is a substituted or unsubstituted aryl
  • R 9 , R ' ⁇ R 11 and R 12 are hydrogen atoms, and the other two are the same or different and are hydrogen atoms, halogen, nitro, hydroxy, lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkoxy.
  • R 1 is lower alkyl or halogen-substituted lower alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom or substituted lower alkyl (excluding halogen-substituted lower alkyl),
  • R 2 is lower alkyl or halogen substituted lower alkyl.
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted lower alkyl (excluding halogen-substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, A substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aralkyloxy, a substituted or unsubstituted arylamino or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
  • R 8 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted Alternatively, the anti-inflammatory agent according to the above (1), which is an unsubstituted arylamino or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 9 , °, R 11 and R 12 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen, an amino, a nitro, a cyano, a lower alkyl, an aryloxy lower phenol, a heterocyclic lower alkyl, an aromatic heterocyclic ring Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aralkyl, heterocyclic group, substituted or unsubstituted styryl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted lower alkynyl,
  • the antibody according to any one of the above (1) to (3), which is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aroyl or 0R E1 (wherein, R E1 has the same meaning as described above). Inflammatory agent. '
  • R 9 , R 1Q , R 11 and R 12 are hydrogen atoms, and the other two are the same or different and are hydrogen atoms, halogen, amino, nitro, cyano, lower alkyl, aryloxy lower alkyl.
  • Heterocyclic lower alkyl aromatic heterocyclic oxy lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aralkyl, heterocyclic group, substituted or unsubstituted styryl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted
  • the above-mentioned (4) which is lower alkylthio, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylo or 0R E1 (wherein, R E1 has the same meaning as described above).
  • Anti-inflammatory agent which is lower alkylthio, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylo or 0R E1 (wherein, R E1 has the same meaning as described above).
  • a method for preventing inflammation comprising a step of administering an effective amount of the 4-aminotetrahydroquinoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (13). And / or treatment methods.
  • a medicament comprising the 4-aminotetrahydroquinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (13) as an active ingredient.
  • R 13 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxyl group, a substituted or unsubstituted Lower alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or Unsubstituted heterocyclic groups or clothing.
  • R 14 represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R 15 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted Or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or NR.
  • Dl dl (where FT 1 and 1 are as defined above),
  • R 16 and R 17 are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, amino, nitro, cyano, lower alkyl, aryloxy lower alkyl, heterocyclic lower alkyl, aromatic heterocyclic oxy lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, A, aralkyl, heterocyclic group, substituted or unsubstituted styryl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or non-g substituted aryl, substituted or unsubstituted arylo or 0R E (wherein, R E has the same meaning as defined above) acceptable salt in 4-Aminotetorahi Dorokinorin derivative or its pharmacologically represented by] represents a. ,
  • R 18 represents a substituted or unsubstituted aryl
  • R 19 is a hydrogen atom, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl power Noiru, substituted or unsubstituted ⁇ reel, a substituted or unsubstituted Ararukiru, substituted or unsubstituted Aroiru, in a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or C0NRARB (wherein the each of R a and R B wherein Is synonymous) R 2 ° represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • 1 represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • R 22 and R 23 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen, an amino, a nitro, a cyano, a lower alkyl, an aryloxy lower alkyl, a heterocyclic lower alkyl, an aromatic heterocyclic oxy lower alkynole, a lower alkenyl, a lower alkynyl, Aralkyl, heterocyclic group, substituted or unsubstituted styryl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylo or 0R E ( wherein, R E is 4 is represented by representing] the same meaning as defined above) - acceptable salts in amino tetrahydroquinoline derivatives or their pharmacologically.
  • R 19 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, and R 22 and R 23 are hydrogen atoms.
  • An anti-inflammatory agent comprising, as an active ingredient, the 4-aminotetrahydroquinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (17) to (27).
  • a medicament comprising the 4-aminotetrahydroquinoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (17) to (27) as an active ingredient.
  • halogen in halogen and halogen-substituted lower alkyl include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • alkyl for example, alkyl having 1 to 10 carbon atoms which is linear, branched or cyclic or a combination thereof, more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropyl (Methinole, Sanchezole, Butyl, tert-Petite), Cyclobutinole, Pentinole, Neopentinole, Cyclopentinole, Cyclopentinolemethinole, Hexinole, Cyclohexinole, Cyclohexinolemethinole, Heptinole, Cycloheptinole, Cycloheptinole And octyl, nonyl, decyl, cyclodecyl and the like.
  • the cycloalkynole means a cyclic one in the above definition of lower alkyl, and includes, for example, cyclopropinole, cycloptinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctyl, cyclodecyl and the like.
  • Lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxycarbonylamino and lower The lower alkyl part of the alkylthio has the same meaning as the lower alkyl, respectively.
  • the lower alkanoyl moiety in the lower alkanoyl and the lower alkanoylamino includes, for example, linear, branched or cyclic or a combination thereof having 1 to 10 carbon atoms, more specifically formyl, acetyl, propionyl , Isopropionyl, butyryl, isoptyryl; and propyl, cyclopentanecarbonyl, cyclopentylmethylcarbonyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, decanoinole and the like.
  • the lower alkenyl includes, for example, alkenyl, alkadienyl, alkatrienyl and the like having 2 to 10 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, and more specifically, vinyl, aryl, and tripropenyl. , 2-butul, 3-ptenyl, 4-pentenyl, 2- (1-cyclohexenyl) ethyl, 6-otatur, 2,6-octacteninole, 2,4,6-octactrenyl, 6-decel and the like.
  • alkenyl alkadienyl, alkatrienyl and the like having 2 to 10 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, and more specifically, vinyl, aryl, and tripropenyl.
  • the lower alkynyl includes, for example, a linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, ethur, propargyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-hexyl and the like. I can do it.
  • aryl examples include monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, indenyl, anthryl and the like.
  • aryl portion of aralkyl, aralkyloxy, aryloxy lower alkyl, aryloyl and arylamino is the same as the above aryl.
  • the alkylene moiety of aralkyl and aralkyloxy has the same meaning as the above-mentioned definition of lower alkyl in which one hydrogen atom has been removed from straight-chain or branched-chain alkyl.
  • the aralkyl portion of aralkyl and aralkyloxy further includes those having a bicyclic structure bonded to aryl at two positions of branched alkyl in the groups mentioned in the definition of lower alkyl, and For example, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclylheptyl and the like can be mentioned.
  • Styryl means 1-phenylvinyl or 2-phenylvinyl.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or 3 to 8 Bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group in which member rings are fused, more specifically, furyl, phenyl, pyridyl, pyridyl, pyrazur, oxazolyl, thiazolyl, pyridazinyl, virazolyl, Tolazolyl, triazolyl, thioxadazolyl, thiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzocenyl, triazinyl, benzofuranyl, indolinole, quinolyl, prenyl, benzozoxolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, benzoidylyl Examples include 10-trio
  • the aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic oxy lower alkyl has the same meaning as the above-mentioned aromatic double cyclic group.
  • alicyclic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; Bicyclic or tricyclic alicyclic heterocyclic group in which an 8-membered ring is fused, or a heterocyclic group in which the inside of the ring is partially unsaturated, more specifically, tetrahydropyrael, tetrahydrothioviranyl , Morpholinyl, morpholino, thiomorphonyl, thiomorpholino, pyrrolidyl, piperazinyl, homopiperazinyl, piperidyl, piperidino, homopiridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolinole, tetrahydroisoquinolinole, dihydrobenzofuranyl, 1 , 2,3,6-tetrahydr
  • the heterocyclic group also includes an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • the heterocyclic group portion of the heterocyclic lower alkyl has the same meaning as the above heterocyclic group.
  • the lower alkylene portion of the halogen-substituted lower alkyl, heterocyclic lower alkyl, aryloxy lower alkyl, and aromatic heterocyclic lower alkyl is a straight-chain or branched alkyl in the groups mentioned in the definition of lower alkyl. Synonymous with one hydrogen atom removed.
  • the substituents in the substituted lower alkyl may be the same or different and include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, aryloyl, ⁇ Mono-lower alkylaminocarbonyl, N, di-lower alkylaminocarbonyl (the two lower alkyl moieties of the ⁇ di-lower alkylaminocarbonyl may be the same or different), lower alkanoyloxy, aralkyloxy, Mono- or di-lower alkylamino (the lower alkyl portions of the di-lower alkylamino may be the same or different), lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group ( The substituent in the substituted heterocyclic group is Synonymous with the substitu
  • Halogen lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, mono-lower alkylaminocarbonyl, N, di-lower alkylaminocarbonyl, mono- or di-lower alkylamino, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl and lower alkylsulfonyl Moiety, lower alkanoyl and lower alkanoinole of lower alkanoyloxy, aralkyl, arylonyl and aryloxy, aryl and heterocyclic, aromatic heterocyclic aromatic heterocyclic and alkylene of aralkyloxy. Each is as defined above. ,
  • substituents in the substituted lower alkoxy, the substituted lower alkanol, the substituted lower alkoxycarbonyl, the substituted lower alkynoleamino, the substituted lower alkoxycarbonylamino, the substituted lower alkylthio and the substituted cycloalkyl have the same meanings as the substituents in the substituted lower alkyl.
  • Substituents in the substituted lower alkenyl and substituted lower alkynyl may be the same or different and include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, mercapto, lower alkyl, aryl and substituted aryl.
  • the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent in the substituted aryl described below), aralkyl, heterocyclic group, lower alkanol, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanol, aroyl, ryroxy, aralkyloxy.
  • Aromatic heterocyclic oxy mono-lower alkylaminocarbonyl, N, di-lower alkylaminocarbonyl (the two lower alkyl moieties of the ⁇ di-lower alkylaminocarbonyl may be the same or different), mono- or di- Lower alkyl Mino (two lower alkyl moieties of the di-lower Arukiruamino may be the same or different), low grade alkylthio, lower alkylsulfinyl, include lower alkylsulfonyl and the like.
  • the substituents in the substituted aryl, the substituted aralkyl, the substituted aralkyloxy, the substituted arylo, the substituted arylamino, the substituted styryl, the substituted heterocyclic group, the substituted alicyclic heterocyclic group and the substituted aromatic heterocyclic group may be the same or different, for example.
  • Substituted 1-3 halogen, cyano, carboxy, amino, nitro, hydroxy, mercapto, lower alkyl, substituted lower alkyl substituted lower alkyl
  • substituted lower alkyl substituted lower alkyl
  • substituents in the substituted lower alkyl include, for example, the same or different substituted 1-3 Examples include hydroxy, aryloxy, aromatic heterocyclic group, and aromatic heterocyclic oxy group, where the aryl moiety of aryloxy and the aromatic heterocyclic group of the aromatic heterocyclic group and the heteroaromatic heterooxy group are respectively As defined above), lower alkenyl, lower alkynyl, aryl Heterocyclic group, aralkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy, aryloyl, aryloxy, aralkyloxy, aromatic heterocycle, mono lower alkylaminocarbonyl, N, lower alkyl lower alkyl Aminocarbon
  • Halogen lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, N-mono lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, mono- or di-lower alkylamino, lower alkylthio, lower alkylsulfiel and lower alkylsulfonyl shown here Lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkynyl and lower alkano. Is synonymous with aromatic.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, tetramethylammonium salt and the like.
  • Amino acid salts such as ammonium salts, morpholine salts and piperidine salts, amino acid addition salts such as lysine salts, glycine salts, phenylalanine salts, etc.
  • inorganic acid salts such as hydrochlorides, sulfates and phosphates , Acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate,
  • Examples include organic acid salts such as succinate, benzoate, methanesulfonate, lactate, dalconate, embonate, gluconate, and benzenesulfonate.
  • Compounds (I), (II) and (III) and their pharmacologically acceptable salts include various stereoisomers, optical isomers, positional isomers, tautomers and the like. There is something to gain. All of these possible isomers and mixtures thereof can be used for the anti-inflammatory agent of the present invention, and the mixing ratio may be any ratio. The present invention also includes all of these possible isomers and mixtures thereof, and the mixing ratio may be any ratio.
  • 2 "and 2 /? Used in the notation of absolute configuration indicate the absolute configuration at the 2-position of the tetrahydroquinoline structure. More specifically, R 2 and R 3 in the compound (I) The absolute configuration of the carbon bonded to R is the absolute configuration of the carbon bonded to R 19 in the compound (III). Also, 45 ”and 4A> used in the description of the absolute configuration are It means the absolute configuration at position 4 of the tetrahydroquinoline structure.
  • the absolute configuration of carbon bonded to R 6 and —NR 7 C (0) R 8 in compound (I) is bonded to —NR 14 C (0) R 15 in compound (II)
  • the absolute configuration of carbon means the absolute configuration of carbon bonded to -NR 2 ° C (0) R 21 in compound (III).
  • the present invention includes compounds in which one or more atoms contained in compound (I), compound (II) or compound (III) are labeled with an isotope.
  • compounds incorporating radioactive isotopes such as 3 ⁇ 4 or 14 C are useful for investigating the tissue distribution of the compound.
  • the term isotope refers to an atom having a valence or mass number that differs from the valence or mass number usually found in nature.
  • isotope in the compound of the present invention for example 3 ⁇ 4, 3 ⁇ 4, include 13 C, 14 C, 15 N , 18 0, 17 0, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 3 1 etc. .
  • the inflammatory diseases targeted by the anti-inflammatory agent of the present invention include, for example, asthma, arthritis, fever, cold, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, emphysema, acute dyspnea syndrome, bronchitis, chronic pulmonary artery closure Illness, II storage transplant poisoning, cachexia, allergic reaction, allergic rhinitis, chronic rhinitis, hay fever, conjunctivitis, atopic dermatitis, urticaria, psoriasis, cutaneous candidiasis, chronic rheumatoid arthritis, Adult T cell leukemia (ATL, etc.), allergic contact hypersensitivity, cancer, tissue ulceration, peptic ulcer, gastritis, ulcerative colitis, recurrent gastrointestinal lesions, synovitis, gout, ankylosing spondylitis, teeth Periodontal disease, epidermolysis bullosa, transplanted population Loose joints, atherosclerosis, aortic aneury
  • Compound (I), compound (II) or compound (III) may be administered in combination with one or more other therapeutic agents.
  • Preferred examples of the compound (I), the compound (II) and the compound (III) include, for example, the compound groups described in Tables 1-1 to 38, Table 2 or Tables 3-1 to 3-7 below.
  • Examples of particularly preferable compounds include compounds 1-4, compound 1-7, compound 1-8, compound 1-11, compound 1-18, compound 1-20, compound 1-24, and compound 1-63.
  • Compound 3-3, compound 3-15, compound 3-23, compound 3-28, compound 3-35, compound 3-36, compound 3-37 and compound 3-39 are examples of the compound (I), the compound (II) and the compound (III) include, for example, the compound groups described in Tables 1-1 to 38, Table 2 or Tables 3-1 to 3-7 below.
  • Examples of particularly preferable compounds include compounds 1-4, compound 1-7, compound 1-8, compound 1-11, compound 1-18, compound 1-20
  • Some of the compounds (I) can be purchased as commercial products. Also known method [Zh. Obshch. Khim., Vol. 44, p. 675 (1974); ... Lab Khim Vysokomol Soedin), 4 Certificates, 5 (1966);... Jurunaru 'organo sheet Esko I' Kimii (Zh Org Khim), 3 Certificates, 753 pp. (1967); W0 9 8/3411 5 etc.].
  • compound (I), compound (II) and compound (III) can be synthesized from known compounds by, for example, the following production methods 1 to 3.
  • X 1 and X 2 each represent hydroxy, halogen, azide, alkoxy, alkanoyl or arylene, and R 2 , RRR 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 is as defined above.
  • the compound (V) or the compound (I) can be synthesized by amidation of the compound (IV) or the compound (V) with a phenolic olenoic acid derivative (VI).
  • the amidation method includes the reaction of an amine with a carboxylic acid (X 1 : hydroxy), an acid halide (X 1 : halogen) or an acid anhydride (X 1 : alkanoyl or aroyl), or an amine with an ester (X 1).
  • Numerous methods are known, such as ester-amide exchange with 1 : alkoxy) [Refer to the fourth edition of Experimental Chemistry Course, Maruzen, Vol. 22, p. 138 (1990)].
  • compound (V) or compound (I) can be synthesized. [Step 1]
  • Compound (IV) as a raw material is prepared by a known method [Zurn 'Obshch. Khim., Vol. 44, p. 675 (1974); US 6, 262, 169; Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-53557; 76629; W093 / 19755; W002 / 22598, etc.].
  • the compound (V) can be synthesized by reacting the acid halide at a temperature between 178 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 12 hours. Preferably, the reaction is carried out at 0 ° C. to room temperature, using 1-2 equivalents of a base and 1-1.5 equivalents of an acid halide.
  • Examples of the reaction of compound (IV) with carboxylic acid include, for example, compound (IV) in an inert solvent, if necessary, in the presence of 1 equivalent to an excess of a base, a condensing agent and 1 equivalent to a large excess of carboxylic acid. Is reacted at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used, whereby compound (V) can be synthesized. Preferably, the reaction is performed at 0 ° C. to room temperature, using 1-2 equivalents of the base.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, ethyl-7V "-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, activated iridical molecular sheeps, carberdiimidazole, 2-ethoxy-1-ethoxycarbinole-1. , 2-dihydroquinoline, getyl cyanophosphonate, diphenylphosphoroazide and the like.
  • Inert solvents include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, 'acetone, ethyl acetate, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, dichloromethane, chlorophonol, benzene, Examples include tonolen, dimethyl honolemamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl imidazole, dimethyl propyl perylene, and hexane.
  • Compound (I) can be prepared in the same manner as in Step 1 or in a known manner [for example, Jurnal 'Obsich. Khim., Vol. 44, p. 675 (1974); US 6, 262, 269; Open 2002-53557; 093/19755; 001/76629; see W002 / 22598, etc.].
  • Compound (I) can be synthesized, for example, by amidating compound (V) with carboxylic acid derivative (VII).
  • compound (V) can be prepared in an inert solvent or in a mixed solvent of an inert solvent and water, or in the absence of a solvent, if necessary, in the presence of 1 equivalent to an excess of a base, from 1 equivalent to a large excess of an acid halide.
  • (X 2 : halogen) at a temperature between 178 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 12 hours.
  • the reaction is carried out at 50-90 ° C., using 1-8 equivalents of base and 2-8 equivalents of acid halide.
  • the compound (IV) is reacted with 1 to 10 equivalents of a protecting group-introducing reagent (IX) in an inert solvent or in the absence of a solvent, if necessary, in the presence of a catalytic amount to an excess amount of a base, to obtain a compound.
  • a protecting group-introducing reagent (IX) in an inert solvent or in the absence of a solvent, if necessary, in the presence of a catalytic amount to an excess amount of a base, to obtain a compound.
  • the amino group at position 1 of compound (IV) can be protected.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, acetone, ethyl acetate, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, 2-propanol, ptanol, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, and the like.
  • examples include toluene, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, barium hydroxide, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, lithium hydroxide, lithium hexamethyldisilazane, Sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium iari-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, triptylamine, dicyclohexylmethylamine, permethylmorpholine, pyridine, methylbiperidine 1,5-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 4,4-dimethinoleaminopyridine, ann Burlist A-21 (Rohm and Haas), AG 1-X8 (Bio-Rad), Li (4-bi - Rubirijin) include morpholinomethyIPS like.
  • protecting group introducing reagents include methyl chloroformate, ethyl ethyl chloroformate, benzyl chloroformate, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl chloride, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl azide, and trichloromethyl formate.
  • Ethoxycarbonyl chloride trimethylsilylethoxycarbo Yurchloride, iar-butyloxycarbonyl chloride, di-eri-butyl dicarbonate, acetyl chloride, benzoinolechloride, benzyl chloride, paramethoxybenzinorechloride, arylpromide, triisopropyl silyl chloride And benzyl chloroformate.
  • benzyl chloroformate is used.
  • Compound (X) can be obtained by amidating compound (VIII) obtained in the above item 3 with carboxylic acid derivative (VII).
  • compound (VIII) is dissolved in an inert solvent or a mixed solvent of an inert solvent and water, or in the absence of a solvent, if necessary, in the presence of 1 equivalent to an excess of a base, from 1 equivalent to a large amount of an acid halide.
  • (X 2 : halogen) can be obtained by reacting at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 12 hours.
  • the reaction is carried out at room temperature, using 1-2 equivalents of a base and 1-1.5 equivalents of an acid halide.
  • Examples of the inert solvent and the base include those similar to those described in Step 1.
  • the deprotection of the protecting group for the amino group at the 1-position of compound (X) can be performed, for example, when the protecting group is benzyloxycarbonyl, by using compound (X) in an inert solvent from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction can be carried out at a temperature between 1 and 90 atm under hydrogen using 1 to 100% by weight of a catalyst, optionally adding an acid, and reacting for 5 minutes to 72 hours.
  • inert solvent for example, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, ethyl acetate, getyl ether, ethylene daricol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, 2-butanol, butanol, dichloromethane, Chloronolem, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like can be mentioned.
  • the catalyst for example, palladium, palladium hydroxide, platinum, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), hydridocarboninoletris (triphenylphosphine) rhodium (I), rhodium acetate (II), ruthenium acetate (11), chlorohydrido tris (triphenylphosphine) ruthenium (II), hydride carbo-tris (triphenylphosphine) iridium (I), hexacyclo mouth Platinic acid (IV), potassium hexacyanocovalate (III) and the like may be mentioned, and may be supported on activated carbon or polyethyleneimine if necessary.
  • Examples of the acid include formic acid, acetic acid, isovaleric acid, benzoic acid, butanoic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, ammonium chloride and the like.
  • Compound (I) can be obtained by amidating compound (XI) using the same method as in step 1 above.
  • the compound (XI) as a starting material can be obtained by a known method (see W002 / 22585) in addition to the step 5.
  • Compound (XII) can be prepared by a known method [for example, Tetrahedron, Vol. 53, pp. 9715 (1997); Giannare-off ',' Di 'American' Chemical Society (J. Am. Chem. Soc. J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, p. 1906 (1949); Journal Op. J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, p. 1906 (1949); Journal Op. ⁇ The ⁇ American ⁇ Chemica J. Am. Chem. Soc., Vol. 74, p. 4513 (1952); Journal 'ob. Chemical Society, J. Chem. Soc., P. 4166 (1957); Journal 'Op' Chemical-Society, p. 4174 (1957), etc.].
  • R 6 of compound (XII) is a hydrogen atom
  • the compound can be easily derived from a known compound by reducing the corresponding ketone.
  • Compound (V) can be obtained by activating compound (II) by an appropriate method and then reacting with compound (XIII).
  • compound (XII) is reacted with trimethylsilane iodide in an inert solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, and then compound (XIII) in the presence of 1 equivalent to an excess of base. ) To give compound (V).
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, acetone, ethyl acetate, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, 2-propanol, petanol, dichloromethane, and the like.
  • examples thereof include chlorophonolem, benzene, tonoleene, dimethinoleformamide, dimethylimidazo monomethyl, dimethylpropylene urea, hexane, and dimethylsulfoxide. Of these, dichloromethane is preferably used.
  • Compound (I) can be synthesized from compound (V) using the same method as in Step 2.
  • Intermediates and target compounds in each of the above production methods are separated and purified by methods commonly used in the field of organic synthesis, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. And can be isolated and purified. Further, it can be purified using a purification method commonly used in a general parallel synthesis method, for example, a scavenger resin or an ion exchange resin. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • the compound When the intermediate and the target compound can form a salt with an acid or a base, the compound may be purified as a salt. If the final product is obtained as a free-form compound, the compound may be dissolved in an appropriate solvent. After dissolving or suspending in water, adding an acid or a base to form a salt, the target substance may be isolated and purified. Further, the final product obtained in the form of a salt may be converted to a compound in a free form, and then further converted to a desired salt.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the most effective administration route can be appropriately selected from either oral or parenteral administration.
  • preparations suitable for oral administration include, for example, tablets, granules, capsules and the like, and examples of preparations suitable for parenteral administration include, for example, aw preparations.
  • dosage forms for oral or parenteral administration generally known methods are applied, and each preparation is made up of various excipients, binders, disintegrants, lubricants, suspending agents , May also contain tonicity agents, emulsifiers and the like.
  • Pharmaceutical carriers used include excipients such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, binders such as hydroxypropylcellulose, and disintegrants such as starch, alginic acid, polyvinyl chloride Pyrrolidone, a lubricant, for example, magnesium stearate, tanolek, a suspending agent, for example, propylene glycol, calcium hydrogen phosphate, an isotonic pill, for example, sodium citrate, an emulsifier, Examples thereof include ethanol and sorbitan fatty acid esters.
  • excipients such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose
  • binders such as hydroxypropylcellulose
  • disintegrants such as starch, alginic acid, polyvinyl chloride Pyrrolidone, a lubricant, for example, magnesium stearate, tanolek, a suspending agent, for example,
  • the dose and the number of doses of the compounds (I), (II) and (III) or the pharmacologically acceptable salts thereof are not particularly limited. It is desirable to increase or decrease as appropriate according to various factors such as weight and the presence or absence of complications. In general, it is preferable to administer 1 to 1,000 mg / kg per day for an adult in 1 to 4 divided doses.
  • Test example 1 Antigen-induced cell infiltration inhibitory action
  • mice Male Balb / c mice (Nippon Charles Riva I), a physiological saline suspension containing ovalbumin (50 mu ⁇ ) and Mizusani ⁇ Aruminiumu (1 m g) an antigen in 7 days intervals intraperitoneally 2 It was sensitized by multiple injections. Two weeks after the final sensitization to mice, 13 ⁇ 4 ovalbumin saline solution was inhaled for 30 minutes. Similarly, the antigen was inhaled 4 days and 8 days later, and the antigen was stimulated three times in total. The mice in the sham stimulation group were inhaled physiological saline three times in the same manner as the mice in the antigen stimulation group.
  • Hanks' balanced salt solution Invitrogen Co.
  • Test compounds were suspended in 0.5% methylcellulose solution, and 30 nig / kg or 100 mg / kg Oral administration was performed for 9 days from the day when the inhalation of the antigen was started until the day when the last antigen was inhaled. On the day of inhalation of the antigen, the test conjugate was administered one hour before the inhalation of the antigen.
  • Each group consisted of 8 animals.
  • Control group [solvent. (0.5% methylcellulose solution) administration group] lavage number eosinophils of per individual (1. 8 ⁇ 0. 2)
  • X 10 5 cells met and although 19. 7% at 3 0 m g administration group ,, compound 1_ 2 0, a reduction in significant alveolar infiltration eosinophilia number of 48.6% at 100 mg dose group of compound 1-20 Admitted.
  • Erythrocytes of healthy human peripheral blood (1/10 volume 3.8 ° /. Containing sodium citrate) were precipitated and removed using Dextran T-500 (Amersham Pharmacia Biotech), and the supernatant containing leukocytes was collected. . Subsequently, a granulocyte fraction containing neutrophils and eosinophils was separated from leukocytes by discontinuous density gradient centrifugation using Ficoll Paque Plus (registered trademark) (Amersham Pharmacia Biotech). Slight erythrocytes contained in the granulocyte fraction were removed by hemolysis.
  • the collected granulocyte fraction was washed with an isotonic phosphate buffer solution (BSA-PBS) containing 0.2% Bovine Serum Albumin (BSA), and then suspended in BSA-PBS. After adjusting the cell count to lxlO 9 cells / mL, magnetic beads (Miltenyi Biotec) to which anti-CD16 antibody was bound were bound to neutrophils, separation column LD (Miltenyi Biotec) and magnetic cell separator (Miltenyi Biotec) were used. Neutrophils were removed and eosinophils were separated.
  • BSA-PBS isotonic phosphate buffer solution
  • BSA-PBS Bovine Serum Albumin
  • the separated eosinophils were suspended in RPMI medium (FBS-RPMI) containing 10% fetal calf serum (Intergen3 ⁇ 4t) and adjusted to 1 ⁇ 10 6 cells / mL. Effects of compounds on human eosinophil migration by Prostaglandin D 2 (PGD 2 ) (Cayman Chemical) using a 24-well Chemotasis Chamber-Plate Transwell® (Corning Incorporated) with a pore size of 3 yum. was examined. Chillan bar PGD 2 of the lower layer 100 nmol / L of the plate and put FBS-RPMI solution of 500 / z L containing the test compound of 10 / i mol / L, warmed to 37 ° C.
  • FBS-RPMI RPMI medium
  • Intergen3 ⁇ 4t 10% fetal calf serum
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • the controls were placed FBS-RPMI solution containing PGD 2 of 0. 1% DMS0 and 100 nmol / L in the lower layer. Then, was added 100 / ⁇ teeth of eosinophil suspension was warmed to 37 ° C in the upper layer of the force-up (1 10 6 /), 37 ° C, 5 % C0 3 hours under 2 stream Incubated. After the incubation, the upper layer cup was removed, and the lower layer solution containing the migrated cells was collected.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • the minimum lethal dose (MLD) of Compound 3-1 was> 1000 tng / kg (mouse, oral), confirming the safety of the compound of the present invention.
  • Compound 2-1 was synthesized by reacting 4-, ⁇ -phenylamino) -1-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline obtained in Reference Example 4 with acetyl chloride.
  • the compound 2-3 was synthesized by reacting 4- (7 ⁇ phenylamino) -1-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline obtained in Reference Example 4 with isoptyryl chloride.
  • Acetic acid (10 mL) and water (10 mL) were added to phosphorus (20 g) and ethyl acrylate (21 mL), and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After allowing to cool to room temperature, chloroform-form (200 mL) was added to remove the aqueous layer. After adding pyridine (13 mL) and chloroform (100 mL) to the residue obtained by distilling off the solvent, benzoic acid chloride (23 mL) was slowly added at 0 ° C. For 2 hours and at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Step 2 1- Benzoinore - 2, 3 _ Jihidorokinori emissions - 4- ON (360 mg) in Molecular sieves 3A (9 g), Bruno "La toluenesulfonic acid (10 mg), Anirin (0.55 TNL) and Toluene (50 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After allowing to cool to room temperature, chloroform-form was added, molecular sheep 3A was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (20 mL) and sodium borohydride (1.0 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • an anti-inflammatory agent containing a 4-aminotetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a 4-aminotetrahydroquinoline derivative having anti-inflammatory activity, or a pharmacologically acceptable derivative thereof And the like can be provided.

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Description

' 明 細 書
抗炎症剤
技 術 分 野
本発明は 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する抗炎症剤、 抗炎症活性を有する 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩等に関する。
背 景 技 術
これ 'までにいくつかの 1-ァシル -4-ァセチルアミノテトラヒ ドロキノリン誘導体が知られ ている [ジュルナ一ノレ 'オブシエィ ·キミイ （Zh. Obshch. Khim. )、 44卷、 675頁（1974年） ； トゥルーディ■プロプレミーニヤ ·ラボラトーリャ ·キミイ ·ヴイソコモレクリヤーリニィ · ソエディニーニェ (Tr. Probl. Lab. Khim. Vysokomol. Soedin. ) 、 4巻、 5頁 （1966年） ； ジュルナール'オルガニシエスコィ ·キミイ （Zh. Org. Khim. ) 、 3卷、 753頁 （1967年） ]。 また 4位置換キノリン誘導体のコンビナトリアルライプラリーの固相合成法が知られている (US6, 262, 269) 。
4 -アミノテト ヒドロキノリン骨格を有する化合物としては、 1-ァシル -4-アミノテトラ ヒドロキノリン誘導体がァポリポタンパク A - 1産生促進薬 （特開 2002 - 53557) 及び可溶性べ ータ .アミロイ ド前駆タンパク質分泌促進剤 （W001/76629) として知られている。 テトラヒ ドロキノリン環の 6位または 7位にトリフルォロメチルを有する： L-ァシル -4 -アミノテトラヒ ドロキノリ ン誘導体が気道炎症及び気道過敏性治療薬として知られている （W093/19755) 。 テトラヒドロキノリン環の 5位、 6位または 7位のいずれかにトリフルォロメチルを有する 1 - ァシル- 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体が気管支拡張薬及び降圧剤として知られてい る （W091/09031) 。 4 -ァシルァミノテトラヒ ドロキノリン誘導体がァンドロゲン受容体ァゴ 二ス トもしくはアンタゴニス ト （TO02/225S5) またはシグナル伝達阻害剤 （TO00/27802) と して知られている。 1 -ァシル -4-アルコキシカルボニルテトラヒドロキノリン誘導体が、 コ レステリルエステル転移酵素阻害剤として知られている （W002/22598) 。 また 1-ァシルテト ラヒドロキノリン誘導体が STATC活性調節因子として知られている （TO02/79165) 。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する抗炎症剤、 抗炎症活性を有する 4 -アミノテトラヒドロキノリン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある c
本発明は、 以下の （1 ) 〜 （3 1 ) に関する。
( 1 ) 式 (I)
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポニルァミノ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル カノイノレアミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキルォキシ、 置換もしくは非置換の複素環基、 C0NRARB (式中、 及 び RBは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すが、 RA 及び RBが同時に水素原子にはならない） または NR¾D (式中、 Re及び RDは同一または異なって 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表 す） を表し、
R2及び R3は同一または異なって水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の ァロイル、 置換もしくは非置換の複素環基または C0NRA1RB1 (式中、 RA1及び RB1はそれぞれ前記 RA及び RBと同義である） を表し、
R4及び R5は同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 カルボ キシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換も しくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシカルボニルァミノ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環基、 C0NRA2RB2 (式中、 RA2及び RB2はそれぞれ前記 RA及び RBと同義である） 、 NR"RDI (式中、 RC1及び RD1 はそれぞれ前記 RG及び RDと同義である） 、 ORE (式中、 REは置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または S (0) nRF
(式中、 nは 0〜2の整数を表し、 は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） を表し、 R6は水素原子、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の 複素環基または C0NRA¾B3 (式中、 RM及び RB3はそれぞれ前記 RA及び RBと同義である） を表し、 R7は置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換の複泰環基を表し、
R9、 °、 R11及び R12は同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 メルカ プト、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルァミノ、 置換もしくは非置 換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィルァミノ、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換も しくは非置換の複素環基、 C0NRA RB4 (式中、 RM及び RB4はそれぞれ前記 RA及び RBと同義である）、 NRC2RDZ (式中、 Re2及び RD2はそれぞれ前記 及ひ と同義である） 、 0RE1 (式中、 RE1は前記 REと 同義である）または S (0) n 1 (式中、 nl及び RF1はそれぞれ前記 n及び RFと同義である） を表し、 1 - 1 ) R1が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、
1 - 1 - 1 ) R2及び が同一または異なって水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低 級アルキエル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の複素環基または C0NRA1RBI (式中、 RA1及び RB1はそれぞれ前記と同義である） を表す場合 （ただし、 R2及び R3のいずれか一方が低級アル キルまたはハロゲン置換低級アルキルを表す場合、 R2及び R3のもう一方は水素原子にはなら ない） 、
R8は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低鈹ァルケ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の 複素環基、 C0NRA¾B5 (式中、 RA5及び RB5はそれぞれ前記 RA及ぴ RBと同義である） または NRraRD3 (式中、 Rra及び Rraはそれぞれ前記 Rc及び RDと同義である） を表レ、
1 - 1 - 2 ) R2及び R3のいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを 表し、 R2及ひ 3のもう一方が水素原子を表し、
1 - 1 - 2 - 1 ) R7が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換 の脂環式複素環基を表す場合、
R8は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカル ボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の 複素環基、 C0NRA¾B5 (式中、 RA5及び RB5はそれぞれ前記と同義である） または ?e3RD3 (式中、 RC3及び RD3はそれぞれ前記と同義である） を表し、
1 - 1 - 2 - 2 ) R7が置換もしくは #置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香 族複素環基を表す場合、
R8は水素原子、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置 換の複素環基、 C0NRA¾B5 (式中、 RA5及び RB5はそれぞれ前記と同義である） または NRc¾ro (式 中、 Rra及び RD3はそれぞれ前記と同義である） を表し、
1 — 2 ) R1が水素原子、 置換低級アルキル （ハロゲン置換低級アルキルを除く） 、 置換もし くは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボニルァミノ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしく は非置換の低級アルカノィルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 のァラルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、.置換もしくは非置換の複素環基、 C0 RARB (式中、 RA及び RBはそれぞれ前記と同義である） または NR¾D (式中、 Rc及び RDはそれぞ れ前記と同義である） を表す場合、
R8は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二 ル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置 換もしくは非置換 ァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複 素環基、 C0NRA¾B5 (式中、 RA5及び RB5はそれぞれ前記と同義である） または NRraRD3 (式中、 RC3 及び Rroはそれぞれ前記と同義である） を表す] で表される 4 -アミノテトラヒ ドロキノリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
( 2 ) R4及び R5が水素原子である前記 （1 ) 記載の抗炎症剤。
( 3 ) R6が水素原子である前記 ( 1 ) または （2 ) 記載の抗炎症剤。
( 4 ) R1が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカル ボニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルァミノ、 置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノ、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、 置換 もしくは非置換の複素環基または NR。 （式中、 Re及び は同一または異なって水素原子、 置 換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表すが、 同時に水 素原子にはならない） であり、
、 、 R5及ひ が水素原子であり、
R9、 Rw、 R11及び R12から選ばれる少なくとも 2つが水素原子であり、
4 - 1 ) R1が低級アルキルまたはハ口ゲン置換低級アルキルであり、 ，
4 - 1 - 1 ) R2が水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換低級アルキル （ハロゲン置換低級 アルキルを除く） 、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アル キニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル カノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしく は非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の複素環基または C0NRA1RB1 (式中、 RA1及び RB1はそ れぞれ前記と同義である） であり、
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または NR。¾dl (式中、 Rel及び 1は それぞれ前記 Re及び と同義である） であるか、
4 - 1 - 2 ) R2が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
4 - 1 - 2 - 1 ) R7が置換もしくは非置換のシク口アルキルまたは置換もしくは非置換 の脂環式複素環基であり、 ·
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカル ボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または I ¾dl (式中、 Rel及び Rdl はそれぞれ前記と同義である） であるか、
4 - 1 - 2 - 2 ) R7が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香 族複素環基であり、
が水素原子、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または NR。¾dl (式中、 R"及び Rdlはそれぞれ前記と同義である） であるか、
4 - 2 ) R1が水素原子、 置換低級アルキル （ハロゲン置換低級アルキルを除く） 、 置換もし くは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルァミノ、 置 換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノイノレアミノ、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァ ラルキルォキシ、 置換もしくは非置換の複素環基または服。 （式中、 R。及び はそれぞれ前 記と同義である） であり、
が水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低 級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしく は非置換の複素環基または C0NRA1RB1 (式中、 RA1及び RB1はそれぞれ前記と同義である）であり、
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァノレキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二 ル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または NclRdl (式中、 Rcl及び Rdlはそれ ぞれ前記と同義である） である前記 （1 ) 記載の抗炎症剤。
( 5 ) R2が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
R3、 R4、 R5及び R6が氷素原子であり、
R7が置換もしくは非置換のァリールであり、
R9、 R'\ R11及び R12から選ばれる 2つが水素原子であり、 残りの 2つが同一または異なって水 素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシであり、
5 - 1 ) R1が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
5 - 1 - 1 ) R2が水素原子または置換低級アルキル （ハロゲン置換低級アルキルを除く） であり、
が水 原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換のァリ ル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基であるか、
5 - 1 - 2 ) R2が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、 .
が水素原子、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基であるか、
5 - 2 ) R1が水素原子、 置換低級アルキル （ハロゲン置換低級アルキルを除く） 、 置換もし くは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルォキシ、 置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環 基であり、 '
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ノレ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしくは 非置換の芳香族複素環基である前記 ( 1 ) 記載の抗炎症剤。
( 6 ) R9、 °、 R11及び R12が同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァ ノ、 低級アルキル、 ァリールォキシ低級ァノレ'キル、 複素環低級アルキル、 芳香族複素環ォキ シ低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァラルキル、 複素環基、 置換もしくは 非置換のスチリル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換 の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 0RE1 (式中、 RE1は前記と同義である） である前 記 （1 ) 〜 （3 ) のいずれかに記載の抗炎症剤。 '
( 7 ) R9、 R1Q、 R11及び R12から選ばれる 2つが水素原子であり、 残りの 2つが同一または異な つて水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 低級アルキル、 ァリールォキシ低級ァ ルキル、 複素環低級アルキル、 芳香族複素環ォキシ低級アルキル、 低級ァルケ-ル、 低級ァ ルキニル、 ァラルキル、 複素環基、 置換もしくは非置換のスチリル、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換 の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまた は 0RE1 (式中、 RE1は前記と同義である） である前記 ( 4 ) 記載の抗炎症剤。
( 8 ) 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4位 の相対立体配置が （ *) である前記 （1 ) 〜 （7 ) のいずれかに記載の抗炎症剤。
( 9 ) 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4位 の相対立体配置が （2 *， 4R *) である前記 ( 1 ) 〜 ( 7 ) のいずれかに記載の抗炎症剤。
( 1 0 ) 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4 位の絶対立体配置が （26； R) である前記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の抗炎症剤。
(1 1) 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4 位の絶対立体配置が 、2R, 45) である前記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の抗炎症剤。
(1 2) 4_アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4 位の絶対立体配置が 、2R, AR) である前記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の抗炎症剤。
(1 3) 4-アミノテト ヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4 位の絶対立体配置が （25； 46) である前記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の抗炎症剤。
(14) 抗炎症剤の製造のための、 前記 （1) 〜 （1 3) のいずれかに記載の4-アミノテト ラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(1 5) 前記 （1) 〜 （1 3) のいずれかに記載の 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 炎症の予防及び/または 治療方法。
(16) 前記 (1) 〜 （1 3) のいずれかに記載の 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(1 7) 式 （II)
Figure imgf000011_0001
[式中、 R13は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルァミノ、 置換もしくは非置換の 低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノイノレアミノ、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、 置 換もしくは非置換の複素環基または服。 （式中、 R。及び Rdはそれぞれ前記と同義である） を 表し、 R14は置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換の複素環基を表し、
R15は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または NR。¾dl (式中、 FT1及び 1はそれぞ れ前記と同義である） を表し、
R16及び R17は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 低級アル キル、 ァリールォキシ低級アルキル、 複素環低級アルキル、 芳香族複素環ォキシ低級アルキ ル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァ,ラルキル、 複素環基、 置換もしくは非置換のスチ リル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル力 ノィル、 置換もしくは非 g換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 0RE (式中、 REは前記と同義である） を表す] で表される 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。，
( 1 8 ) 式 (III)
Figure imgf000012_0001
[式中、 R18は置換もしくは非置換のァリ一ルを表し、
R19は水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基または C0NRARB (式中、 RA及び RBはそれぞれ前記と同義である） を表 し、 R2°は置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換の複素環基を表し、
1は置換もしくは非置換のシク口アルキルを表し、 .
R22及び R23は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 低級アル キル、 ァリールォキシ低級アルキル、 複素環低級アルキル、 芳香族複素環ォキシ低級アルキ ノレ、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァラルキル、 複素環基、 置換もしくは非置換のスチ リル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル力 ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 0RE (式中、 REは前記と同義である） を表す] で表される 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
(1 9) R19が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、 R22及び R23が水素原子である前記
(1 8) 記載の 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(20) R19がメチルである前記 （1 8) または （1 9) 記載の 4-アミノテトラヒドロキノリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(21) R2°が置換もしくは非置換のフエニルである前記 （1 8) 〜 （20) のいずれかに記 載の 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22) 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4 位の相対立体配置が （25·*, R *) である前記 （1 8) ~ (2 1) のいずれかに記載の 4-ァ ミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(23) 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4 位の相対立体配置が （2^*, M *) である前記 （1 8) ~ (2 1) のいずれかに記載の 4-ァ ミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(24) 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4 位の絶対立体配置が （2S 47?) である前記 （1 8) 〜 （21) のいずれかに記載の 4-ァミノ テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 ,
(25) 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4 位の絶対立体配置が 、2R, 45) である前記 （1 8) 〜 （21) のいずれかに記載の 4 -ァミノ テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(26) 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4 位の絶対立体配置が 2R, R) である前記 （1 8) 〜 （2 1) のいずれかに記載の 4-ァミノ テトラヒ ドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27) 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4 位の絶対立体配置が （26； 45) である前記 （1 8) 〜 （2 1) のいずれかに記載の 4-ァミノ テトラヒ ドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(28) 前記 （1 7) 〜 （27) のいずれかに記載の 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
(29) 抗炎症剤の製造のための、 前記 （1 7) 〜 （27) のいずれかに記載の 4-アミノテ トラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(30) 前記 （1 7) 〜 （27) のいずれかに記載の 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 炎症の予防及び Zまた は治療方法。
(3 1) 前記.（1 7) 〜 （27) のいずれかに記載の 4 -アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
以下、 式 （I) 、 (II) 及び （III) で表される化合物を化合物 （I) 、 (II) 及び （III) という。 他の式番号の化合物についても同様である。
式 （I) 、 (II) 及び （III) の各基の定義において、
ハロゲン及びハロゲン置換低級アルキルにおけるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、 ョゥ素の各原子が挙げられる。
低級アルキルとしては、 例えば直鎖状、 分枝鎖状もしくは環状またはこれらの組み合わせ からなる炭素数 1〜10のアルキル、 より具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 シクロプロピル、 シクロプロピルメチノレ、 プチノレ、 ブチル、 tert-プチ) 、 シク ロブチノレ、 ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロペンチノレメチノレ、 へキシノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへキシノレメチノレ、 へプチノレ、 シクロへプチノレ、 ォクチノレ、 シクロォ クチル、 ノニル、 デシル、 シクロデシル等が挙げられる。
シクロアルキノレとは、 前記低級アルキルの定義の中で環状のものを意味し、 例えばシクロ プロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォク チル、 シクロデシル等が挙げられる。
低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカルボニルァミノ及び低級 アルキルチオの低級アルキル部分は、 それぞれ前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノィル及び低級アルカノィルァミノにおける低級アルカノィル部分としては、 例えば直鎖状、 分枝鎖状もしくは環状またはこれら 組み合わせからなる炭素数 1~10のァ ルカノィル、 より具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 イソプロピオニル、 プチ リル、 イソプチリル； 力プロィル、 シクロペンタンカルボニル、 シクロペンチルメチルカル ボニル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 デカノイノレ等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、 例えば炭素数 2〜10の、 直鎖状、 分枝鎖状もしくは環状または これらの組み合わせからなるアルケニル、 アルカジエニル、 アルカトリェニル等、 より具体 的には、 ビニル、 ァリル、 卜プロぺニル、 2-プテュル、 3-プテニル、 4-ペンテニル、 2- (1 - シクロへキセニル）ェチル、 6 -オタテュル、 2, 6 -ォクタジェニノレ、 2, 4, 6-ォクタトリェニル、 6-デセ ル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、 例えば炭素数 2〜6の、 直鎖状または分枝鎖状のアルキニル、 よ り具体的には、 ェチュル、 プロパルギル、 3-プチニル、 4-ペンチニル、 5-へキシュル等が挙 げられる。
ァリールとしては、 例えば炭素数 6〜 14の単環性、 二環性または三環性のァリール、 より 具体的には、 フエニル、 ナフチル、 インデニル、 アントリル等が挙げられる。
ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァロイル及ぴァリールァ ミノのァリール部分は、 それぞれ前記ァリールと同義である。
ァラルキル及びァラルキルォキシのアルキレン部分は、 前記低級アルキルの定義で挙げた 基の中の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。 ァラルキル及びァラルキルォキシのァラルキル部分には、 さらに前記低級アルキルの定義 で挙げた基の中の分枝鎖状のアルキルの二箇所でァリールと結合した二環性の構造を有す るものも包含され、 例えば、 インダニル、 1, 2, 3， 4-テトラヒドロナフチル、 6, 7, 8，9-テトラ ヒ ドロ- 5H -ベンゾシク口へプチル等が挙げられる。
スチリルとは、 1-フエ二ルビニルまたは 2-フエ二ルビ-ルを意味する。
芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくと も 1個のへテロ原子を含む 5員もしくは 6員の単環性芳香族複素環基、 または 3〜8員の環が縮 合した二環性もしくは三環性の芳香族複素環基、 より具体的には、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ピリジル、 ピラジュル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリダジニル、 ビラゾリル、 テ トラゾリル、 トリアゾリル、 才キサジァゾリル、チアジアゾリル、 キノリル、ィソキノリル、 ベンゾチェニル、 トリアジニル、 ベンゾフラニル、 インドリノレ、 キノリル、 プリニル、 ベン ゾジォキソリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イミダゾリル、 ピリミジニル、 ベンゾィミダゾリル、 9， 10, 10-トリオキソ -9， 10-ジヒ ドロ- 10 6 -チォキサンテュル、 ベンゾ [b]チォフエニル、 1, 3-ジォキソ- 1, 3-ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
芳香族複素環ォキシ低級アルキルの芳香族複素環基部分は、前記芳香族複秦環基と同義で める。 ，
脂環式複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくと も 1個のへテロ原子を含む 5員もしくは 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が縮合した 二環性もしくは三環性の脂環式複素環基、 または環内が部分的に不飽和になった複素環基、 より具体的には、 テトラヒドロピラエル、 テトラヒ ドロチォビラニル、 モルホリニル、 モル ホリノ、チオモルホニル、 チオモルホリノ、 ピロリジル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 ピぺリジル、 ピぺリジノ、ホモピぺリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリノレ、 テトラヒドロイソキノリノレ、ジヒ ドロベンゾフラニル、 1, 2, 3, 6 -テトラヒ ドロピリジル、 1, 3- ジォキソラニル、 1, 3 -ジォキソ -1H, 3H -べンゾイソキノリル等 挙げられる。
複素環基には芳香族複素環基及び脂環式複素環基のレヽずれもが包含される。
複素環低級アルキルの複素環基部分は前記複素環基と同義である。
ハロゲン置換低級アルキル、 複素環低級アルキル、 ァリールォキシ低級アルキル及び芳香 族複素環ォキシ低級アルキルの低級アルキレン部分は、 前記低級アルキルの定義で挙げた基 の中の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。 ' 置換低級アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3のハ ロゲン、 シァノ、 カルボキシ、 ァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 メルカプト、低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 ァロイル、 ^モノ低級アルキルアミノカル ボニル、 N, ジ低級アルキルァミノカルボニル （該 ^ジ低級アルキルァミノカルボニルの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい) 、 低級アルカノィルォキシ、 ァラ ルキルォキシ、 モノまたはジ低級アルキルァミノ (該ジ低級アルキルァミノの 2つの低級ァ ルキル部分は同一でも異なっていてもよい) 、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルブイ二 ル、低級アルキルスルホニル、複素環基、置換複素環基（該置換複素環基における置換基は、 後記の置換複素環基における置換基と同義である） 、 ァリールォキシ、 置換ァリールォキシ (該置換ァリールォキシにおける置換基は、 後記の置換ァリールにおける置換基と同義であ る） 、 芳香族複素環ォキシ、 置換芳香族複素環ォキシ （該置換芳香族複素環ォキシにおける 置換基は、 後記の置換複素環基における置換基と同義である） 等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 モノ低級アルキ ルァミノカルボニル、 N, ジ低級アルキルァミノカルボニル、 モノまたはジ低級アルキルァ ミノ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルの低級ァ ルキル部分、 低級アルカノィル及び低級アルカノィルォキシの低級アルカノイノレ部分、 ァラ ルキルォキシ、 ァロイノレ及びァリールォキシのァリール部分、 複素環基、 芳香族複素環ォキ シの芳香族複素環基部分ならびにァラルキルォキシのアルキレン部分はそれぞれ前記と同 義である。 、
置換低級アルコキシ、 置換低級アルカノィル、 置換低級アルコキシカルボニル、 置換低級 アル力ノイノレアミノ、 置換低級アルコキシカルボニルァミノ、 置換低級アルキルチォ及び置 換シクロアルキルにおける置換基は、 前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である。 置換低級アルケニル及ぴ置換低級アルキニルにおける置換基としては、 同一または異なつ て、 例えば置換数 1〜3のハロゲン、 シァノ、 カルボキシ、 ァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 メ ルカプト、 低級アルキル、 ァリール、 置換ァリール （該置換ァリールにおける置換基は、 後 記の置換ァリールにおける置換基と同義である） 、 ァラルキル、 複素環基、 低級アルカノィ ル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アル力ノィルォキシ、 ァロイル、 了 リールォキシ、 ァラルキルォキシ、 芳香族複素環ォキシ、 モノ低級アルキルアミノカルボ ニル、 N、 ジ低級アルキルァミノカルボニル （該 ^ジ低級アルキルァミノカルボニルの 2 つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい） 、 モノまたはジ低級アルキルアミノ (該ジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい） 、 低 級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル等が挙げられる。 ここで示したハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低 級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、 ^モノ低級アルキ ルァミノカルボニル、 Λ ^ジ低級アルキルアミノカルボニル及びモノまたはジ低級アルキル ァミノの低級アルキル部分、 低級アル力ノィル及び低級アル力ノィルォキシの低級アル力ノ ィル部分、 ァリール、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァロイル及びァリールォキシのァリ ール部分、 複素環基、 芳香族複素環ォキシの芳香族複素環基部分ならびにァラルキル及びァ ラルキルォキシのアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。
置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換ァラルキルォキシ、 置換ァロイル、 置換ァリールァ ミノ、 置換スチリル、 置換複素環基、 置換脂環式複素環基及び置換芳香族複素環基における 置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3のハロゲン、シァノ、カルボキシ、 ァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 メルカプト、 低級アルキル、 置換低級アルキル （該置換低級 アルキルにおける置換基としては、 例えば置換数 1〜3の、 同一または異なってヒ ドロキシ、 ァリールォキシ、 芳香族複素環基、 芳香族複素環ォキシ等が挙げられ、 ここでァリールォキ シのァリール部分、 ならびに芳香族複素環基及び芳香族複素環ォキシの芳香族複素環基部分 はそれぞれ前記と同義である） 、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァリール、 複素環基、 ァラルキル、 低級アル力ノィル、 '低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アル力 ノィルォキシ、 ァロイル、 ァリールォキシ、 ァラルキルォキシ、 芳香族複素環ォキシ、 モ ノ低級アルキルァミノカルボニル、 N, Λレジ低級アルキルァミノカルボニル (該 ジ低級ァ ルキルアミノカルボニルの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい） 、 モノ またはジ低級アルキルァミノ (該ジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は同一で も異なっていてもよい） 、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルス ルホニル等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 N~ モノ低級アルキルァミノカルボニル、 ジ低級アルキルァミノカルボニル、 モノまたはジ 低級アルキルァミノ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィエル及び低級アルキルスル ホニルの低級アルキル部分、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アル力ノィル及び低級 アルカノ.ィルォキシの低級アルカノィル部分、 ァリール、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァロイル及びァリ一ルォキシのァリール部分、 複素環基及び芳香族複素環ォキシの芳香族複 同義である。
薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニゥム塩、 テトラメチルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩、 モルホリン塩、 ピぺリジン塩等の有機ァ ミン付加塩、 リジン塩、 グリシン塩、 フエ二ルァラニン塩等のアミノ酸付加塩、 塩酸塩、 硫 酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、酒石酸塩、 クェン酸塩、 コハク酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 乳酸塩、 ダルコン酸塩、 ェンボン酸塩、 グ ルク口ン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
化合物 （I) 、 (II)及び（III) ならびにそれらの薬理学的に許容される塩の中には、種々 の立体異性体、 光学異性体、 位置異性体、 互変異性体等が存在し得るものがある。 本発明の 抗炎症剤にはこれらの可能な全ての異性体及ぴそれらの混合物を用いることができ、 その混 合比についても任意の比率でよい。 また本発明はこれらの可能な全ての異性体及びそれらの 混合物を包含し、 その混合比についても任意の比率でよい。
本明細書中で絶対立体配置の表記で用いられる 2 "及び 2/?とはテトラヒドロキノリン構造 の 2位の絶対立体配置を示す。 より具体的には、 化合物 （I) における R2及び R3と結合する炭 素の絶対立体配置を、ィ匕合物（III)における R19と結合する炭素の絶対立体配置を意味する。 また、 絶対立体配置の表記で用いられる 45"及び 4A>とはテトラヒドロキノリン構造の 4位の絶 対立体配置を意味する。 より具体的には、 化合物 (I) における R6及び- NR7C (0) R8と結合する 炭素の絶対立体配置を、化合物（II)における- NR14C (0) R15と結合する炭素の絶対立体配置を、 化合物 （III) における- NR2°C (0) R21と結合する炭素の絶対立体配置を意味する。
本明細書中で相対立体配置の表記で用いられる（25 *, 4^ *)とは前記絶対立体配置の定義に おける（25； 4/?)、 {2R, 4 または（25； と、2R, S)の任意め比率での混合物を意味する。また、 {2R\ とは前記絶対立体配置の定義における、2R, 、 (26； 45)、または（2 4 ?)と（25； 45) の任意の比率での混合物を意味する。 '
本発明における化合物 （I) 、 (II) 及ぴ （III) ならびにそれらの薬理学的に許容される 塩 、 水または各種溶媒との付加物として存在することもあるが、 本発明の抗炎症剤にはこ れら付加物も用いることができる。 また本発明はこれら付加物も包含する。
本発明は、 化合物 （I) 、 化合物 （II) または化合物 （III) に含まれる、 一つまたはそれ 以上の原子が、 同位元素で標識された化合物を包含する。 同位元素のなかで例えば ¾または 14Cのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、 化合物の組織分布調査に有用である。 本明細書で使用される同位元素の用語は、 通常天然に見いだされる原子価または質量数と 異なる原子価または質量数を有する原子を指す。 本発明の化合物における同位元素の例とし て、 例えば ¾、 ¾、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 31P、 32P、 35S、 18F、 3 1等が挙げられる。
本発明における抗炎症剤の対象となる炎症性疾患としては、 例えば喘息、 関節炎、 発熱、 感冒、 炎症性腸疾患、 クローン病、 気腫、 急性呼吸困難症候群、 気管支炎、 慢性肺動脈閉鎖 症、 II蔵器移植中毒、 悪液質、 アレルギー性反応、 アレルギー性鼻炎、 慢性鼻炎、 花粉症、 結 膜炎、 アトピー性皮膚炎、 じんま疹、 乾癬、 皮膚カンジダ症、 慢性闋節リウマチ、 成人 T細 胞白血病 （ATL等） 、 アレルギー性接触過敏症、 癌、 組織潰瘍化、 消化性潰瘍、 胃炎、 潰瘍 性大腸炎、 回帰性胃腸病変、 滑膜炎、 痛風、 強直性脊椎炎、 歯周病、 表皮水泡症、 移植人口 関節の緩み、 ァテローマ性動脈硬化症、 大動脈瘤、 結節性動脈周囲炎、 脳虚血、 神経痛、 神 経変性疾患、 自己免疫性疾患、 疼痛、 歯肉炎、 筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症、 黄斑変 性、 結膜炎、 創傷回復異常、 筋肉もしくは関節の捻挫または挫傷、 腱炎、 皮膚疾患、 重症筋 無力症、 多発性筋炎、 筋炎、 滑膜包炎、 熱症、 糖尿病、 腫瘍の侵入、 腫瘍の成長、 腫瘍の転 移、 角膜の瘢痕、 強膜炎、 免疫不全症、 敗血症、 低プロトロンビン血症、 甲状腺炎、 サルコ イド一シス、 ベーチェット症候群、 過敏症、 腎臓病、 リケッチア感染症、 原虫感染症及び敗 血症ショックからなる群から選択される疾患、 好酸球が関与していると考えられる上記以外 の炎症性疾患 [例えばチャウグ ·シュトラウス （Churg- Strauss) 症候群、 木村氏病、 天疱 瘡、 類天疱瘡、 好酸球性筋膜炎、 好酸球性白血病、 好酸球増加性回帰性血管浮腫等] 等が挙 げられる。 .
化合物 （I) 、 化合物 （II) または化合物 （III) は一つまたはそれ以上の他の治療剤との 組み合わせで投与してもよい。
化合物 （I) 、 化合物 （II) 及び化合物 （III) の好ましい例としては、 例えば後記の表 1-1 〜卜 38、 表 2または表 3 - 1〜3-7に記載の化合物群が挙げられ、 そのうち、 特に好ましい化合 物の例として、 化合物 1-4、 化合物 1-7、 化合物 1-8、 化合物 1 - 11、 化合物 1-18、 化合物 1-20、 化合物 1-24、 化合物 1-63、 化合物 1-133、 化合物 1-155、 化合物 1-217、 化合物 1-221、 化合物 1-223、 化合物 1-225、 化合物 1-231、 化合物 1-236、 化合物 2- 2、 化合物 3-1、 化合物 3 - 3、 化 合物 3- 15、 ィ匕合物 3-23、 化合物 3- 28、 化合物 3-35、 化合物 3-36、 化合物 3- 37及び化合物 3 - 39 が挙げられる。
次に化合物 （I) 、 化合物 （II) 及び化合物 （III) の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が反応条件下で変化する力 または方法 を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法、 例えば、 官能基の保護、 脱 保護 [例えば、プロテクティブ ·グループス ·イン'オーガ二ック ·シンセシス （Protective Groups in Organic Synthesis) 、 グジーン (T. W. Greene) 著、 ジ 3ン · ワイジ一 - ： ン ド ·サンズ ·インコーポレイテツド （John Wiley & Sons, Inc. ) (1999年） 等参照] 等を 用いることにより容易に製造を実施することができる。 また、 必要に応じて置換基導入など の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物 （I) のうちいくつかのものは、 市販品として購入することが可能である。 また公 知の方法 [ジュルナール'ォプシヱイ 'キミイ （Zh. Obshch. Khim. ) 、 44卷、 675頁 （1974 年） ； トウノレーディ ·プロブレミーニヤ ·ラボラトーリャ ·キミイ ·ヴィソコモレクリヤー リニイ . ソエディニーニェ （¾·. Probl. Lab. Khim. Vysokomol. Soedin. ) 、 4卷、 5頁 （1966 年） ；ジュルナール 'オルガノシエスコィ 'キミイ （Zh. Org. Khim. ) 、 3卷、 753頁 （1967 年） ； W098/34115等参照] によって得ることもできる。
さらに化合物 （I) 、 化合物 （II) 及び化合物 (III) は、 例えば以下に示す製造法 1〜 3 によって、 公知の化合物から合成することができる。
製造法 1 '
Figure imgf000021_0001
(式中、 X1及び X2はそれぞれヒドロキシ、 ハロゲン、 アジド、 アルコキシ、 アルカノィルま たはァロイノレを表し、 、 R2、 、 R R R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11及び R12はそれぞれ前記と同 義である）
化合物 （V) または化合物 （I) は、 力ノレボン酸誘導体 (VI) による化合物 （IV) またはィ匕 合物 （V) のアミド化により合成することができる。 アミド化の方法としては、 ァミンと力 ルボン酸 （X1 ： ヒドロキシ） 、 酸ハロゲン化物 （X1：ハロゲン） または酸無水物 （X1：アル カノィルまたはァロイル） との反応、 ァミンとエステル (X1 ：アルコキシ) とのエステル一 アミド交換等非常に多くの方法が知られており [第 4版実験化学講座、 丸善、 第 22卷、 138頁 (1990年） 等参照] 、 これらのうち適当な方法を用いることにより、 化合物 （V) または化 合物 （I) を合成することが可能である。 [工程 1 ]
原料となる化合物 (IV) は公知の方法 [ジュルナール 'オブシエィ 'キミイ （Zh. Obshch. Khim. )、 44卷、 675頁 (1974年) ； US6, 262, 169；特開 2002 - 53557； 001/76629； W093/19755； W002/22598等参照] により得ることができる。
:.例えば、 ィ匕合物 （IV) を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、 または無 溶媒で、 必要により 1当量から過剰の塩基の存在下、 1当量から大過剰の酸ハロゲン化物を、 一 78°Cから用いた溶媒の沸点の間の温度で、 5分から 12時間反応させることにより化合物（V) を合成することができる。好ましくは、反応を 0°Cから室温で行い、 1〜2当量の塩基、 1〜1. 5 当量の酸ハロゲン化物を用いる。
化合物 （IV) とカルボン酸との反応の例としては、 例えば化合物 （IV) を不活性溶媒中、 必要により 1当量から過剰量の塩基の存在下、 縮合剤及び 1当量から大過剰のカルボン酸を、 _ 78°Cから用いた溶媒の沸点の間の温度で反応させることで化合物 （V) を合成することが できる。 好ましくは、 反応を 0°Cから室温で行い、 1〜2当量の塩基を用いる。
縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミド、 ェチル - 7V" - (3-ジメチルァ ミノプロピル）カルボジィミ ド、活性ィ匕モレキュラーシープズ、カルボエルジイミダゾール、 2-ェトキシ -1 -エトキシカルボ二ノレ- 1, 2 -ジヒドロキノリン、 シァノホスホン酸ジェチル、 ジ フエ-ルホスホロアジド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、'アセトン、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、エチレングリコール、 トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 2-プロパノ一ル、 ブタノーノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 ジメチルホノレムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルイミダゾ一 ル、 ジメチルプロピルゥレア、 へキサン等が挙げられる。
塩基としては、 例えば水酸ィ匕ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化バ リウム、 炭酸セシウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウムェトキシド、 水 酸ィ匕リチウム、 リチウムへキサメチルジシラザン、 水素ィ匕ナトリウム、 水素化カリウム、 プ チノレリチウム、 リチウムジィソプロピルァミ ド、 カリウム tert づトキシド、 トリェチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジシクロへキシルメチルァミン、 メチルモルホリン、 ピリジン、 2, 6-ジ- tert -プチルビリジン、 ^メチルピぺリジン、 1, 8- ジァザビシク口 [5. 4. 0]ゥンデセ -7 -ェン、 1， 5 -ジァザビシク口 [4. 3. 0]ノン -5-ェン、 4, 4_ジ メチルアミノビリジン、 アンバーリスト A-21 (ロームアンドハース社製） 、 AG 1-X8 (バイ オラッド社製）、ポリ（4-ビニルビリジン）、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられる。
[工程 2 ]
化合物 （I) は工程 1と同様の方法または公知の方法 [例えば、 ジュルナール 'オブシエ ィ ·キミイ (Zh. Obshch. Khim. ) 、 44卷、 675頁 (1974年) ； US6, 262, 269；特開 2002 - 53557； 093/19755； 001/76629； W002/22598等参照] により得ることができる。
化合物 （I) は、 例えば化合物 （V) とカルボン酸誘導体 （VII) とのアミド化により合成 することができる。
例えば、，化合物 （V) を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、 または無 溶媒で、必要により 1当量から過剰の塩基の存在下、 1当量から大過剰の酸ハロゲン化物（X2： ハロゲン） を、 一 78°Cから用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分から 12時間反応させることに より合成することができる。 好ましくは、 反応を 50〜90°Cで行い、 1〜8当量の塩基、 2〜8当 量の酸ハ口ゲン化物を用!/ヽる。
不活性溶媒及び塩基としては、 工程 1で挙 たものと同様のものが挙げられる。
製造法 2
Figure imgf000023_0001
(式中、 QX3はァミノ基の保護に適した保護基導入試薬を表し、 X1、 X2、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11及ひ 12はそれぞれ前記と同義である) 化合物 （I) は、 原料となる化合物 （IV) に適当な保護基導入試薬 (IX) を作用させて 1位 の窒素原子を保護して化合物 （VIII) とし、 前記工程 2と同様の方法を用いて化合物 （X) とし、 その後、 用いた保護基に対して適当な脱保護反応を行い化合物 (XI) とし、 この化合 物に対して前記工程 1と同様の方法を適用することにより合成することもできる。
[工程 3 ]
ァミノ基の保護基、 保護基導入反応及び保護基導入試薬は非常に多く知られており [例え ば、 プロテクティブ ·グノレープス 'イン ·オーガニック ·シンセシス （Protective Groups in Organic Synthesis) 、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド .サンズ - インコーポレイテッド （John Wiley & Sons, Inc. ) (1999年） 等参照] 、 これらのうち適 当な方法を用いることにより化合物 （VIII) を合成することができる。
例えば、 化合物 (IV) を不活性溶媒中または無溶媒で、 必要により触媒量から過剰量の塩 基の存在下、 1〜10当量の保護基導入試薬 (IX) を反応させることにより、 ィ匕合物 （IV) の 1 位のァミノ基を保護することができる。
不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 アセトン、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、エチレングリコール、 トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 2-プロパノ一ル、 プタノーノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化バ リウム、 炭酸セシウム、 水酸ィヒカリウム、 ナトリウムメ トキシド、 カリウムエトキシド、 水 酸ィ匕リチウム、 リチウムへキサメチルジシラザン、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 プ チルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 カリウム iari -ブトキシド、 トリェチルァ ミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジシク口へキシルメチルアミン、 Λレメチルモルホリン、 ピリジン、 メチルビペリジン、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ セ- 7 -ェン、 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン - 5-ェン、 4, 4-ジメチノレアミノピリジン、 アン バーリス ト A- 21 (ロームアンドハース社製） 、 AG 1-X8 (バイオラッド社製） 、 ポリ（4-ビ- ルビリジン）、 モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられる。
保護基導入試薬としては、 例えばクロ口ギ酸メチル、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸ベン ジル、 9-フルォレニルメチルォキシカルボニルクロリ ド、 9-フルォレニルメチルォキシカル ボニルアジド、 トリクロ口エトキシカルボニルクロリ ド、 トリメチルシリルエトキシカルボ ユルクロリ ド、 iar -プチルォキシカルボ-ルクロリ ド、 ジ- eri-ブチルジカルボネート、 ァセチルクロリ ド、 ベンゾィノレクロリ ド、 ベンジルクロリ ド、 パラメ トキシベンジノレクロリ ド、 ァリルプロミ ド、 トリイソプロビルシリルク口リ ド、 トリチルク口リ ド等が挙げられ、 好ましくはクロロギ酸ベンジルが用いられる。
[工程 4 ]
化合物 （X) は前記ェ ¾ 3で得られた化合物 （VIII) とカルボン酸誘導体 （VII) とのアミ ド化により得ることができる。
例えば、 化合物 (VIII) を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、 または 無溶媒で、 必要により 1当量から過剰の塩基の存在下、 1当量から大^剰の酸ハロゲン化物
(X2：ハロゲン） を _ 78°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で 5分から 12時間反応させること により得ることができる。 好ましくは、 室温で反応を行い、 1〜2当量の塩基、 1〜1. 5当量の 酸ハロゲン化物を用いる。
不活性溶媒及ぴ塩基としては、 工程 1で挙げたものと同様のものが挙げられる。
[工程 5 ]
ァミノ基の保護基の脱保護は非常に多くの方法が知られており [例えば、 プロテクティ プ、'グループス 'ィン 'オーガ二ック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サンズ 'インコーポレイテッド
(John Wiley & Sons, Inc. ) (1999年） 等参照]、 これらのうち適当な方法を用いること により化合物 (XI) を合成することが可能である。
化合物 （X) の 1位のアミノ基の保護基の脱保護は、 例えば保護基がベンジルォキシカルボ ニルである場合、 化合物 （X) を不活性溶媒中、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 1 〜90気圧の水素下、 1〜100重量％の触媒を用い、 必要により酸を添加し、 5分から 72時間反 応させることにより行うことができる。
不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 アセトン、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、エチレンダリコール、 トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 2—プロノヽ °ノーノレ、 ブタノ一ノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
触媒としては、 例えばパラジウム、 水酸化パラジウム、 白金、 クロロトリス（トリフエ二 ルホスフィン）ロジウム (I) 、 ヒ ドリ ドカルボ二ノレトリス（トリフエニルホスフィン）ロジゥ ム （I) 、 酢酸ロジウム （II) 、 酢酸ルテニウム （11) ,、 クロロヒドリ ドトリス（トリフエ二 ルホスフィン）ルテニウム （II) 、 ヒ ドリ ドカルボ-ルトリス（トリフエニルホスフィン）ィ リジゥム (I) 、 へキサクロ口白金酸 (IV) 、 力リゥムへキサシァノコバレート (III) 等が 挙げられ、 必要により活性炭やポリエチレンィミン等に担持させてあっても良い。
酸としては、 例えばギ酸、 酢酸、 イソ吉萆酸、 安息香酸、 ブタン酸、 塩酸、 硫酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸、 トリフノレオ口酢酸、 塩化アンモニゥム等が挙げられる。
好ましくはエタノール中、 1〜3気圧の水素下で、 触媒として 3〜10重量。 /0の 10%パラジゥ ム炭素を用い、 2~10当量のギ酸を加え、 30〜45°Cにおいて 10〜12時間反応させることで化 合物 （XI) を得ることができる。
[工程 6コ
化合物 （XI) を前記工程 1と同様の方法を用いてアミド化することで化合物 （I) を得る ことができる。原料となる化合物 （XI) は前記工程 5に加え、公知の方法（W002/22585参照） を用いて得ることもできる。
製造法 3
Figure imgf000026_0001
(式中、 X2、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R R9、 Rl0、 R11及び R12はそれぞれ前記と同義である） [工程 7 ]
化合物 (XII)は公知の方法 [例えば、テトラへドロン (Tetrahedron)、 53卷、 9715頁（1997 年） ；ジャーナノレ ·オフ'、 'ジ 'アメリカン'ケミカルソサエティ一 (J. Am. Chem. Soc. ) 、 71卷、 1901頁 （1949年） ；ジャーナル.ォプ.ジ.アメリカン 'ケミカルソサエティ一 （J. Am. Chem. Soc. ) 、 71卷、 1906頁 （1949年） ；'ジャーナル'ォプ ·ジ ·アメリカン ·ケミカ ルソサエティ一 （J. Am. Chem. Soc. ) 、 74巻、 4513頁 （1952年） ； ジャーナル'ォブ .ケ ミカルソサエティ一 （J. Chem. Soc. )、 4166頁 （1957年） ；ジャーナル'ォプ 'ケミカル- ソサエティ一 （J. Chem. Soc. ) 、 4174頁 （1957年） 等参照] により得ることができる。 ま た、 化合物 （XII) の R6が水素原子の場合は対応するケトンを還元することで容易に既知化 合物から誘導することが可能である。
化合物 （V) は化合物 （ΧΠ) を適当な方法で活' I"生ィヒした後、 化合物 （XIII) と反応させる ことにより得ることができる。
アルコールを用いるァミンのアルキルィ匕は多くの方法が知られている。 例えばョゥ素化ト リメチルシランを用いてアルコールをヨウ素に変換し、 これを単離することなくァミンと反 応させる方法 [テトラへドロンレターズ （Tetrahedron Lett. ) 、 38卷、 2673頁 （1997年） 参照] 。 光延反応を応用した方法 [テトラへドロンレターズ （Tetrahedron Lett. )、 38卷、 5831頁 （1997年） 参照] 、 トシルクロリ ドを用いる方法 [シンセシス （Synthesis)、 665頁 (1974年） 参照] 等が知られている。
例えば、 化合物 （XII) を不活性溶媒中、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 ヨウ化 トリメチルシランを反応させ、 その後、 1当量から過剩量の塩基の存在下で化合物 （XIII) と反応させることにより化合物 （V) を得ることができる。
不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 アセトン、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、エチレングリコール、 トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、 メタノ一ノレ、 エタノーノレ、 2—プロパノーノレ、 プ'タノ一ノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレエン、 ジメチノレホルムアミ ド、 ジメチルイミダゾ一ノレ、 ジメチルプロピレン ゥレア、 へキサン、 ジメチルスルホキシド等が挙げられ、 好ましくはジクロロメタンが用い られる。
塩基としては、 例えば水酸化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化バ リウム、 炭酸セシウム、 水酸ィ匕カリウム、 ナトリウムメ トキシド、 カリウムエトキシド、 水 酸化リチウム、 リチウムへキサメチルジシラザン、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ブ チノレリチウム、 リチウムジイソプロピルァミ ド、 カリウム tertプトキシド、 トリェチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジシクロへキシルメチルァミン、 メチルモルホリン、 ピリジン、 メチルピぺリジン、 2, 6-ジ- iar -ブチルピリジン、 1， 8- ジァザビシク口〔5. 4. 0]ゥンデセ -7 -ェン、 1, 5-ジァザビシク口 [4. 3. 0]ノン -5 -ェン、 4, 4 -ジ メチルアミノビリジン、 アンバーリスト A - 21 (ロームアンドハース社製） 、 AG 1-X8 レくィ オラッドネ土製） 、 ポリ（4 -ビニルビリジン）、 モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられ、 好ましくは水酸ィ匕バリゥムが用いられる。
[工程 8 ] ,
前記工程 2と同様の方法を用いて、ィ匕合物（V)から化合物（I) を合成することができる。. 上記の各製造法における中間体及び目的化合物は、 有機合成ィ匕学の分野で常用される分離 精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等を用 いて単離'精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精 法、例えば、 スカベンジャーレジン、 イオン交換レジンを用いて精製することができる。 また、 中間体は 特に精製することなく次の反応に供することもできる。 また、 中間体及び目的化合物が酸も しくは塩基と塩を形成可能な場合、 塩として精製すればよく、 最終生成物が遊離形態の化合 物として得られる場合には、 この化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、 酸または塩基 を加えて塩を形成させた後に目的物を単離 ·精製すればよい。 また、 塩の形態で得られた最 終生成物を遊離形態の化合物に変換した後、 さらに目的の塩に変換してもよい。
上記の製造法によって得られる化合物 （I) の具体例を表 1-1〜1 - 38、 化合物 （II) の具体 例を表 2、 化合物 （III) の具体例を表 3- 1~3-7に示すが、 本発明の範囲はこれらの化合物に 限定されることはない。 なお化合物 1 - 1〜1- 209は市販品として入手可能である。
Figure imgf000029_0001
表 1—2
N— (2—メチルー 1_プロピオ二ルー 1, 2， 化合物 1-9 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 N
一フエ二ルペンズアミ ド
Figure imgf000030_0001
N— (1一ァセチルー 2, 7—ジメチルー 1， 2, 化合物 1 - 10 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4—ィル） —N 人 —フヱ二ルペンズアミ ド
N-[ (2 S*,4R*) — 1—ベンゾィルー 2 _ 化合物 1-11 メチルー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一
4 _ィル]一 N—フエニルプロピオンアミ ド
Figure imgf000030_0002
N— { (2 S*,4R*) — 1— [3— (2—フリ 化合物 ル） ァクリロイル] —2—メチ
1-12 ルー 1, 2， 3, 4 —テトラヒドロキノリン一 4ーィル } - N—フエ v y ニノレアセトアミ ド
N— ( 1—ァセチル— 2—メチル— 1， 2, 3, 4 化合物 1-13 —テトラヒドロキノリン一 4一ィル) 一 N—フエ 二ルー 2—フルォロベンズアミ ド
人
N— (1一ァセチルー 2—メチルー 1, 2， 3， 4 化合物 1 - 14 ーテトラヒドロキノリン一4—ィル） 一N一フエ 人 二ルー 4—フルォロベンズアミ ド
人。
N- (1ーァセチル— 2—メチル— 1， 2， 3, 4 化合物 1-15 —テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 N— (4
一フルオロフェニル） ベンズアミ ド
入
人。
N— ( 1 _ァセチルー 2—メチルー 1， 2, 3， 4 化合物 1-16 ーテトラヒドロキノリン一 4—ィル） - N— (2
一フルオロフェニル） ペンズアミ ド
人
人。 表 1—3
N— [ (2 S*,4R*) - 1 - (4一フルォ口べ ンゾィル） _2—メチルー 1, 2， 3， 4ーテトラ 化合物ト 17
ヒドロキノリン一 4一ィル] 一 N一フエ二ルァセ トアミド
N— (1 _シンナモイルー 2—メチルー 1, 2， 化合物 1 - 18 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル） — N —フエ二ルァセトアミ ド
N— ( 1 _ァセチルー 2—メチル— 1， 2, 3, 4 化合物 1 - 19 —テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 N—フエ 入 ニルシンナムアミ ド
N-[ (2 S*,4R*) — 1—ベンゾィルー 2— 化合物 1-20 メチル一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一
4_ィル]— N—フエ二ルイソブチルァミ ド
N— (1—ベンゾィルー 2—メチル— 1, 2, 3, 化合物 1 - 21 4ーテトラヒドロキノリン一 4一^ rル） 一 N— ノフ マ p
N- [1一 （3—メトキシペンゾィル） 一 2—メ 化合物 22 チル一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4 一ィル] 一 N一フエニルァセトアミ ド
N— ( 1一ァセチルー 2—メチルー 1, 2, 3,4 化合物ト 23 —テトラヒドロキノリン一 4一ィル） —N— (3
ーメトキシフエニル） ベンズアミ ド
Figure imgf000031_0001
N- [1 - (4 メトキシベンゾ'ィル） 一2—メ 化合物 1-24 チルー 1， 2, 3,4—テトラヒドロキノリン一 4 一ィル] 一 N一フエニルァセトアミ ド
Figure imgf000032_0001
表 1一 5
N— [ 1 - (3—クロ口べンゾィル) —2—メチ 化合物 1-33 ル一 1 リン一 4一
' J 《 ， 2, 3, 4—テトラヒドロキノ
ィル] —N—フエニルァセトアミ ド
N— (1—ペンゾィルー 6—クロロー 2—メチル 化合物 1-34 — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4ーィ ル） 一 N—フエニルァセトアミ ド
N— [1— (2—フロイル） 一 2—メチルー 1, 化合物ト 35 2，3， 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル] 一
JV—フエ二ルフラン一 2一カルボキサミド
Figure imgf000033_0001
N— (1—ペンゾィル _ 2—メチルー 1,2,3， 化合物 1 - 36 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） — N— フエニルバレルアミ ド
N— (2—メチル _ 1—バレリル _ 1, 2,3,4 化合物 1-37 ーテトラヒドロキノリン _ 4—-" rル) 一 N—フエ
ニルベンズアミ ド
N-[ (2 S*,4R*) 一 1一べンゾィルー 2— 化合物 1 - 38 メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一
4 _ィル]—N一フエニルバレルアミ ド
N-[ (2 S'*,4R*) - 1—ペンゾィル—2— 化合物 1 - 39 メチルー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一
4一^ fル]一 iV_フヱニルビバルアミ ド
Figure imgf000033_0002
表 1一 6
N— [ (2 S*, 4 ?*) — 1一 （4一フルォロシ 化合物 1 - 40 QH3C ンナモイル） 一 2—メチル— 1, 2, 3， 4ーテト
V ラヒドロキノリン一 4一ィル] —N一フエニルァ
H ) セト 卜
化合物ト 41 聚 N— { (2 S*,4R*) 一 1— [ (4一メチル フエノキシ） ァセチル] 一 2—メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4ーィル } -N —フエ一ノレズセ卜ァ ト
N— { (2 S*, 4R*) 一 1— [ (3—メチル
「： フエノキシ) ァセチル] —2—メチル— 1,2， 化合物ト 42
3, 4—テトラヒドロキノリン一 4ーィル } — N 一フエニノレアセトアミ ド
N— { (2 S*, 4R*) 一 1一 [ (2—メチル 化合物 フエノキシ） ァセチル] — 2—メチルー 1， 2， 43
H H尸 3， 4—テトラヒドロキノリン _4ーィル }
。 一 N —フエ二ルァセトアミ ド
N— [2—メチルー 1一 （3—二トロべンゾィ 化合物 44 ル） _ 1， 2，3， 4—テトラヒドロキノリン一 4
一^ rル] 一 N—フエニルァセトアミ ド
N— [2—メチルー 1一 （4一二トロべンゾィ 化合物ト 45 ル） _ 1，2， 3，4—テトラヒドロキノリン一 4 —ィル] 一 N—フエニルァセトアミド
N— ( 1一ァセチルー 2—メチルー 1 , 2， 3， 4 化合物 1-46 ーテトラヒドロキノリン一4—ィル） —N— (3 —ニトロフエニル） ペンズアミ ド
N— (1—ァセチルー 2—メチルー 1, 2, 3， 4 化合物 1-47 ーテトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 N一フエ 二ルー 4一二トロべンズアミ ド
Figure imgf000034_0001
表 1—7
N— ( 1—ァセチル一 2—メチル _ 1 , 2, 3, 4 化合物 1 - 48 —テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 JV—フエ 人 二ルー 3一二トロべンズアミ ド
人
N- (2—メチルー 1—トリフルォロアセチルー 化合物 1-49 1,2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4ーィ ル） 一 N—フエニルトリフルォロアセトアミ ド
Figure imgf000035_0001
N— (2—メチルー 1一プロピオ二ルー 1, 2, 化合物 1-50 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 N —フエ二ルー 4—フルオロフェニルァセトアミ ド ^ 。
N- ( 1—ブチリルー 2 _メチル— 1， 2， 3, 4 化合物 51 —テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 N—フエ
ニル— 4—フルォロベンズアミ ド
Figure imgf000035_0002
N- (1一イソプチリル一 2—メチル—1,2， 化合物 1-52 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4 _ィル） — N 一フエ二ルー 4一フルォ口べンズアミ ド
、 N- (1一イソプチリル _ 2—メチル— 1, 2, 化合物 1-53 3, 4—テトラヒドロキノリン一4—ィル） —N 一 （4一フルオロフェニル） ベンズアミ ド
N- (1—ブチリルー 2—メチルー 1,2，3,·4 化合物 1 - 54 ーテトラヒドロキノリン一 4_ィル） 一 Ν— (4 一フルオロフェニル) ベンズアミ ド
A, , 表 1一 8
ゝ
N— [1— (4—フルオロフヱニル） ァセチルー 化合物 1-55 2一メチル一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリ へ ンー 4_ィル] _N—フエニルプロピオンアミ ト'
N— [ (2 S*,4R*) - 1 - (4一フルォロ フエノキシ）ァセチル— 2ーメチルー 1， 2, 3, 4 化合物 1-56
—テトラヒドロキノリン一 4_ィル] 一 N—フエ ニルァセトアミ ド
N— ( 1一ァセチルー 2ーメチル— 1， 2 , 3 , 4 化合物 1-57 —テトラヒドロキノリン一 4 _ィル） 一 N—フエ ニル （4一フルオロフエノキシ） ァセトアミ ド
Figure imgf000036_0001
N— [ (2 S*,4R*) 一 6—クロロー 1— (4 αχ χ 一フルォ口べンゾィル) 一 2—メチルー 1, 2， 化合物 1-58
へ 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4_ィル] — N
一フエ二ルァセトアミ ド
N— (1一エトキシォキザリル一 2—メチルー 化合物ト 59 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 4ーィ ル） 一 JV—フエニルエトキシォキザルアミド
Figure imgf000036_0002
。人
N— [ 1 - (4ーメトキシシンナモイル) 一 2— 化合物 1-60 メチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一
4—ィル] 一 JV—フエニルァセトアミ ド
N— [1一ァセチルー 2—メチルー 1, 2, 3， 4 化合物 61 ーテトラヒドロキノリン一 4一ィル] — N—フエ 二ルー 4—メトキシシンナムアミ ド
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000037_0001
表 1一 10
N— (2—メチル— 1 _プロピオ二ルー 1 2, 化合物 1-69 3,4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 N
一フエ二ルー 4—ニトロべンズアミ ド
N— (2—メチル _ 1—プロピオ二ルー 1 , 2 化合物 1-70 3 4ーテトラヒドロキノリン一 4一ィル） —N
一フヱニルー 3—二トロべンズアミ ド
N— (2—メチルー 1—プロピオ二ルー 1, 2, 化合物 1 - 71 θό 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） —N 人. °' - (3—二トロフエニル） ベンズアミ ド
N— (2—メチル— 1—プロピオ二ルー 1, 2 化合物 1-72 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル） — N
- (4一二トロフエニル） ベンズアミ ド
Figure imgf000038_0001
αΝχ N- (2—メチルー 1—バレリル一 1, 2, 3 4 化合物ト 73 ーテトラヒドロキノリン一4—ィル） 一 N—フエ
二ルー 2—フルォロベンズアミ ド
N- ( 2—メチレー 1—ク レリノレ一 1 2, 3 4 化合物ト 74 00.： ーテトラヒドロキノリン一 4—ィル） 一 N— (2 —フルオロフェニル） ベンズアミ ド
N— (2—メチルー 1一プロピオ二ルー 1 2, 3 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル) — N 化合物 1-75
—フエニル （4一フルオロフエノキシ） ァセトァ ¾ ド 表 1一 11 α N-[ (2 S*, 4R*) ― 1—ベンゾィル一 2— 化合物 1 - 76 oxCH3 メチル一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一
4—ィル]一 N—フエエルベンズアミ ド
入
N- [ (2 S*,4R*) - 1 - (4—フルォ口べ 化合物 77 ンゾィル） 一 2—メチルー 6—二トロー 1,2, へ 3，4ーテトラヒドロキノリン一 4_ィル] 一 N —フヱニルァセトアミ ド
N— [ 1 - (フラン一 2—カルボニル） 一 2—メ チル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4 化合物 1 - 78
—ィル] 一 N—フエニル— 4一メチルベンズアミ
Figure imgf000039_0001
N-[ (2 S*, R*) 一 1—ペンゾィルー 2— 化合物 1-79 メチルー 1,2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一
4一^ rル]— N—フエニルヘプ夕ンアミ ド 人 3
N- [1- (2—メチルプチリル） —2—メチル 化合物 1-80 — 1,2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一4—ィ ル] 一 N—フエニル (フエノキシ) ァセトアミ ド
N— ( 2—メチル一 1一バレリル _1， 2, 3, 4 化合物 1-81 —テトラヒドロキノリン一 4一ィル） —N—フエ 二ルー 3—メトキシペンズアミ ド
Figure imgf000039_0002
表 1
N— [1 - (3—メトキシベンゾィル） 一 2—メ 化合物 1-82 チル— 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリンー 4 —ィル] —N—フエニルバレルアミ ド
N— (1—ブチリルー 2—メチル— 1 , 2, 3, 4 化合物 83 —テトラヒドロキノリン一 4—ィル） —N—フエ 二ルー 3—ニトロべンズアミド
Figure imgf000040_0001
N- (1一イソブチリルー 2—メチルー 1， 2
。 -"^ ， 化合物 1 - 84 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） —N
一フエ二ルー 4_ニトロペンズアミ ド
一
N- (1—イソプチリル一 2—メチルー 1， 2, 化合物 1- 85 3，4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル） 一 N —フヱ二ルー 3—二トロペンズアミ ド
N- (1一イソブチリルー 2—メチル _ 1，2， 化合物 1 - 86 3，4—テトラヒドロキノリン一 4_ィル） — N
- (3—二トロフエニル） ベンズアミ ド
N— ( 1一プチリル— 2—メチル— 1， 2, 3, 4 化合物 1-87 —テトラヒドロキノリン一 4_ィル） — N— (3 一二トロフエニル） ベンズアミ ド
Figure imgf000040_0002
表 1 _ 13
N— (1—イソプチリル一 2—メチル— 1, 2, 化合物 1-88 3， 4ーテトラヒドロキノリンー4一ィル） —N
- (3—二トロフエニル） ペンズアミ ド
Figure imgf000041_0001
N— (2—メチルー 1一バレリル一 1, 2， 3,4 化合物 1-89 ーテトラヒドロキノリンー4一ィル） —N—フエ 入 ニル （4一フルオロフェニル） ァセトアミ ド
N— ( 1一へキサノィルー 2—メチルー 1 , 2, 化合物 1-90 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） — N —フエ二ルー 2—フルォロペンズアミ ド
N— ( 1一へキサノィルー 2—メチルー 1, 2, 化合物 1-91 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 4一ィル） — N
一フエ二ルー 3—フルォロベンズアミ ド r 、、
ノ
XX) Ν— 11— ( 2—フジレオ口ぺノソ ノレ) 一2—メ 化合物 1-92 チル _ 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4
—ィル] 一 N—フエ二ルへキサンアミ ド
Ν- [1 - (3—フルォロペンゾィル) _2—メ 化合物卜 93 チルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4
—ィル] —フエ二ルへキサンアミド 表 1— 1 4
Ν- [ 1 - (3，5—ジニトロペンゾィル） _ 2 化合物 1-94 —メチル一 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリン
一 4 _ィル] 一 N一フエニルホルムアミ ド
Figure imgf000042_0001
[ 1 - ( 2—メチルプチリル） 一 2—メチル 化合物 1-95 o$3 Ν- — 1 , 2，3 , 4—テトラヒドロキノリン一 4ーィ ル] —N—フエ二ルー 3—クロ口べンズアミ ド
Ν— ( 1一ァセチルー 2—メチルー 1， 2 , 3 , 4 化合物 1-96 —テトラヒドロキノリン一 4 _ィル） 一 N一フエ oJiCHa
。人
Ν— ( 1一ァセチルー 2—メチル— 1 , 2， 3 , 4 化合物 1-97 —テトラヒドロキノリン一 4 _ィル） 一 N—フエ 二ルー 4一クロロー 3—二ト口べンズアミ ド
。へ
Ν— [ (2 S*, 4R*) — 2—メチルー 1一 （ナ
。」 >=o フ夕レン一 2一ィルォキシ) ァセチル— 1 , 2 , 化合物ト 98
3 , 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル] — N 一フエ二ルァセトアミ ド
入。 N— [ 1一 (4—メ トキシペンゾィル） 一 2—メ チルー 1 , 2 , 3 テトラヒドロキノリン一 4 化合物ト 99 ， 4—
、《, —ィル] —N一フエ二ルフラン一 2—カルボキサ ヽ。
N— [ 1— ( 2—フロイル） — 2—メチルー 1， 化合物 1-100 2，3，4—テトラヒドロキノリン一 4 _ィル] 一
N一フエ二ルー 2—メ トキシベンズアミ ド 表 1一 15
N— (1 _ァセチルー 2—メチルー 1, 2， 3,4 —テトラヒドロキノリン一 4—ィル） 一 N—フエ 化合物 HOI
ニル （1， 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロイソィ ンドール一 2—ィル） ァセトアミ ド o丫
JV- [1 - (1, 3—ジォキソー 1, 2—ジヒドロ イソインド一ルー 2—ィル） ァセチル] 一 2—メ 化合物 1-102
チル一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリンー 4 —ィル] —N—フエニルァセトアミ ド
N- [1 - (3—メ トキシベンゾィル） 一 2—メ
"入 チル一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4 化合物 1-103
一^ Tル] —N一フエニルトリフルォロアセトアミ
XX) N— (1—へキサノィルー 2—メチル— 1, 2, 化 物 1 - 1U4 c5， 4—ァ卜フヒ 卜ロヤノ リノ一 4ーィノレ J ー V
—フエ二ルー 4—メ トキシベンズアミ ド
N- (1—へキサノィルー 2—メチル— 1, 2, 化合物 1-105 3，4—テトラヒドロキノリン一4—ィル） 一 N
一フエ二ルー 3—メ トキシベンズアミ.ド
N— [1一 （4—メトキシベンソ'ィル） 一 2—メ 化合物 1-106 チルー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 4 —ィル] —N一フエ二ルへキサンアミ ド
。 1 表 1一 16
N- [1- (3—メトキシベンゾィル） 一2—メ 化合物 1-107 チル一 1,2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4 rル] —N一フエニルへキサ,ンアミ ド
Figure imgf000044_0001
N— [ 1一 (2—フロイル） 一 2—メチル _1， 化合物 1-108 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル] 一
N一フエ二ルー 4一クロ口ペンズアミ ド 入
N— ( 1一ヘプ夕ノィルー 2—メチル一 1， 2， 化合物ト 109 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 4一ィル） —N —フエ二ルー 4 _ニトロべンズアミ ド ュ
N— (1一ヘプ夕ノィル一2—メチルー 1, 2, 化合物 110 3，4ーテトラヒドロキノリン一 4一ィル） — N —フエニル一 4—フルォロペンズアミド
Figure imgf000044_0002
N— (1一ァセチルー 2—メチル—1,2，3, 4 化合物 1-111 ーテトラヒドロキノリン一 4—ィル） 一 N—フエ 二ルー 3， 5—ジニトロべンズアミ ド
αΝ 。
。 N— [1一 （3，5—ジニトロペンゾィル） -2 化合物ト 112 。 '、。— ーメチルー 1,2，3, 4—テトラヒドロキノリン
一 4一ィル] —N一フエニルァセトアミ ド
。 17
N一 [ 1— (3 _メチルベンゾィル） - 2ーメチ 化合物 113 ル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4—
ィル] 一 Nーフヱニル _3—メチルベンズアミ ド °
Ν— i.1 - [3— (2—フリル) ァクリロイ レ] 一 2—メチル _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノ 化合物 1-114
リン— 4一^ rル } 一 N一フエニル一 4—メチルベ ンズアミ ド
N- [2—メチル一 1— (Nーフヱニルァミノ） カルボ二ルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリ 化合物 115
ンー 4一ィル] —N—フエニル一 N，一フエニル ゥレア
N— (2—メチル _ 1一プロピオ二ルー 1， 2, 化合物 1-116 3， 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル) -N
Figure imgf000045_0001
N— {1 - [3- (2—フリル） ァクリロイル] 一 2—メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノ 化合物 1-117
リン一 4—ィル } 一 N一フエニル— 3_ (2—フ
° 11 リル） ァクリロアミ ド
N一 [1— (4—メチルベンゾィル) -.2一メチ ルー 1, 2, 3
化合物 1-118 ，4—テトラヒドロキノリン一 4一
ィル] 一 N—フエ二ルー 4 _フルォ口べンズアミ
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
表 1一 19
Ν— (1一へキサノィルー 2—メチル一《1 , 2, 化合物 1-126 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4—ィル） 一 Ν 人 ° 一フエ二ルー 4—ニトロペンズアミ ド
人
Ν— (1一へキサノィルー 2—メチル一 1, 2， 化合物 1-127 3， 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 Ν 八 一フエ二ルー 3—二トロべンズアミ ド
Ν— ( 1一へキサノィルー 2—メチルー 1, 2, 化合物 1-128 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 Ν ― (4—ニトロフエニル） ベンズアミド
V― 11— L ( —ナェ一ノレ ダ' ナノレ」 一 ά一 メチル一 1， 2, 3，4—テトラヒドロキノリン一 化合物ト 129 上 4 「ル} 一 N—フエニル (2—チェニル) ァセ トアミ ド 、 人 iV し丄 、 ¾ ノ ノレ \ノ ノ ノレノ Δ ァ ル一 1, 2, 3,4—テトラヒドロキノリン一 4— 化合物 1-130
ィル] 一 N一フエ二ルー 3—メ トキシペンズアミ F
N— {1 - [3— （2—フリル） ァクリロイル] - 2—メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノ 化合物 1-131
リン一 4ーィル } —N—フエ二ルー 4—メ トキシ ペンズアミ ド
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
表 1一 22 !；へ
N- [1 - (2—ョードペンゾィル） — 2—メチ 化合物ト 144 ル一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 4 _ ィル〕 —N—フエ二ルァセトアミ ド
。
N一 [1— (2—ョードベンゾィル） 一3—メチ 化合物 1-145 OCT" ル— 1， 2， 3， 4—デ -トラヒドロキノリン一 4 _ ィル] 一 N一フエニルァセトアミ ド
N— [1— (4一クロ口ペンゾィル） 一 2—メチ ルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4 _ 化合物 1-146
ィル] 一 N—フエ二ルー 4ーメトキシペンズアミ ト *
°
N- [ (2 S*,4R*) _ 6—プロモー 1一 （4 一フルオロフエノキシ) ァセチルー 2—メチルー 化合物 1-147
1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4ーィ 尸 b ル」 一 N—フエニルァセトアミ ド
N— (1ーォク夕ノィルー 2—メチル一 1,2, 化合物ト 148 3,4—テトラヒドロキノリン一4—ィル） —N
一フエ二ルー 4一二トロペンズァ'ミ ド
— (4一二トロべンゾィル） 一2—メチ 化合物 1-149 αノ N- [1
ル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 4— ィル] —N一フエニルオクタンアミ ド
Figure imgf000051_0001
表 1一 24
N- [1- (4一ペンチルベンゾィル） _2—メ チル _ 1 , 2 , 3
化 ， 4—テトラヒドロキノリン一 4 合物 155
—ィル] 一 N一フエニル— 4 _メチルベンズアミ ド
N一 [1— (4一メチルベンゾィル） 一 2—メチ ルー 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 4一 化合物ト 156
ィル] 一 N—フエニル _ 4一ペンチルベンズアミ
N— ( 2 _メチル—1—プロピオ二ルー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル） —N 化合物 1-157 一フエニル （1,3—ジォキソ_111,311—べン ゾイソキノリン一 2—ィル） ァセトアミ ド
Figure imgf000052_0001
N一 [1一 （4ーメトキシベンゾィル） 一2—メ チル一1,2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4 化合物 1-158
—ィル] —N一フエ二ルー 3_ (4—メトキシ
Figure imgf000052_0002
フエニル） ァクリロアミド
0、ゝ,' .0
Ν— [2—メチルー 1_ (4—プロピルべンゾィ ル） 一 1,2，3, 4—テトラヒドロキノリン一 4 化合物ト 159
一ィル] 一 N—フエ二ルー 4一二トロべンズアミ
Figure imgf000053_0001
表 1 _26
XX) N- [1- (3—ヒドロキシベンゾィル） 一 2— メチルー 1， 2, 3，4—テトラヒドロキノリン一 化合物 1-165
上。 4一ィル] 一 N一フエ二ルー 3—ブロモベンズァ
ミ F
N- [ 1 - (3—クロ口フエニルァミノカルボ二 ル） 一 2—メチルー 1， 2
化 ， 3， 4ーテトラヒドロ 合物 1-166
キノリン一 4一ィル] 一 N—フエ二ルー N，一 (3—クロ口フエニル） ゥレア
N— [1一 （4一クロ口フエニルァミノカルボ二 ル） 一2—メチル一1,2, 3, 4—テトラヒドロ 化合物 1-167
キノリン一 4一ィル] 一 N—フエ二ルー N'一 (4一クロロフヱニル） ゥレア
Figure imgf000054_0001
CX叉
N- [ (2 S*,4R*) — 1一 （3—クロロフヱ ニルァミノカルボニル） ― 2—メチル一 1,2, 化合物 1-168 CH3 3,4—テトラヒドロキノリン一 4_ィル] 一 N
HN人。 一フエ二ルー N，一 （3—クロ口フエニル） ウレ ァ o¾ '
N— [2—メチルー 1一 （4—ペンチルペンゾィ ル） 一 1,2,3,4—テトラヒドロキノリン一 4 化合物 1-169
一ィル] —N一フエ二ルー 4ーメトキシベンズァ i 0 ミ F 表 1一 27
N- [ 1 - (4ーメトキシベンゾィル） 一 2—メ チルー 1 , 2 , 3 一 4 化合物 170 ， 4ーテトラヒドロキノリン —ィル」 一 N—フエ二ルー 4一ペンチルペンズァ ミ F
Figure imgf000055_0001
N— [ 1 - (4ーメトキシベンゾィル） 一 2—メ チルー 1 , 2
化合物 1 ， 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 4 -171
o 一ィル] —N—フエ二ルー 4—ニトロシンナムァ
N— [1一 （2—フロイル） —2—メチルー 1, 2, 3,4—テトラヒドロキノリン一 4 _ィル] ― 化合物 1-172 ox:0 N一フエ二ルー 2 _ (1, 3—ジォキソ _ 1, 3_ ジヒドロイソインド一ルー 2 _ィル） ブチルアミ ド
N— [ 1一 (4—クロ口べンゾィル) 一 2—メチ ル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一 化合物 1-173
ィル] 一 N一フエ二ルー 2， 4ージクロ口べンズ アミ ド
Figure imgf000055_0002
N— [1— (4—クロ口べンゾィル） _ 2—メチ ル一 1, 2 ノリン _4一 化合物 174 ，3, 4—テトラヒドロキ
ィル] —N一フエニル一 3, 4—ジクロ口べンズ アミ ド
N— ( 1—ァセチルー 2—メチル— 1， 2， 3 , 4 ーテトラヒドロキノリン一 4一ィル） 一 N一フエ 化合物 1-175 ニル— （9, 10， 10—トリオキソー 9, 10— ジヒドロ _ 10义6—チォキサンテン _3—カル
Figure imgf000055_0003
ボキサミ ド 表 1一 2 8
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
表 1—3
Ν— [1 - (3—ブロモベンゾィル） 一 2—メチ 化合物ト 194 r S ル一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 4— ィル] —N—フエ二ルー 3—ブロモベンズアミ ド 0
Ν— [1— (3—クロ口一 4—ニトロべンゾィ ル） 一 2—メチル _ 1 ,2， 3, 4—テトラヒドロ 化合物 1-195 αχΗι キノリン一 4一ィル] —N一フエ二ルー 3—クロ ロー 4一二トロべンズアミ ド
οΛα;;一.°
Ν- [ 1 - (ナフ夕レン一 2—ィルォキシ) ァセ チル一 2—メチル— 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ 化合物 1-196
キノリン一 4_ィル] 一 Ν—フエニル (ナフ夕レ ンー 2一ィルォキシ) ァセトアミ ド
Μ— 「1 一 （"4ーヌ トキ、ンベンリ'ィル 一ヮ一 チルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4 化合物ト 197 —ィル] 一 N一フエニル （1, 3—ジォキソー 1
H， 3 H—べンゾ'イソキノリン
。 一 2—ィル） ァセ トアミド
N一 [1一 （1, 3—ジォキシ一 1,3—ジヒドロ イソインドールー 2—ィル） ァセチルー 2—メチ 化合物 198 ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一 '
ィル] 一 N—フエニル一2— (ナフ夕レン一 2— ィルォキシ） ァセトアミ ド
Figure imgf000059_0001
Λ7— 「 1 — 1 3—、 才キソ _ 1 3—ジヒド π イソインドールー 2—^ rル) ァセチルー 2—メチ ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 4一 化合物 1-199
ィル] —N一フエニル （1, 3—ジォキソー 1, 3 γ —ジヒドロイソインドールー 2—ィル） ァセトァ バ c¾
。 表 1一 32
ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4一 化合物ト 200 a?3 N— [1 - (4—クロ口べンゾィル） 一 2—メチ ィル] 一 N一フエニル （1, 3—ジォキソー 1 H， 3 H—ペンゾイソキノリン一 2—ィル） ァセトァ ミド 人
N— [1一 （3， 4ージクロ口フエニルァミノ力 ルポニル） 一 2—メチルー 1， 2
化合物 1-201 ， 3， 4ーテトラ ヒドロキノリン一 4一ィル] —N—フエ二ルー
ΗΝ人。： N, - (3， 4ージクロ口フエニル） ゥレア α
、
N— [1一 （4—ニトロシンナモイル） 一 2，6 ージメチル一 1， 2
化合物 1 - 202 ， 3, 4—テトラヒドロキノリ ン— 4—ィル] 一 N— (4—メチルフヱニル） 一 入 4一二トロシンナムアミ ド
N— [1 - (4—ニトロシンナモイル) -2, 7 一ジメチルー 1， 2, 3 ドロキノリ 化合物 1-203 ，4ーテトラヒ
ンー 4—ィル] 一 N— (4—メチルフヱニル） 一 4一二トロシンナムアミ ド
. N— [1— (3，4， 5—トリメトキシ） 一2—メ チル一 1 ノ 物 ， 2， 3,4—テトラヒドロキ リン一 4 化合 1-204
一ィル] —フエ二ルー 3, 4， 5—トリメトキ シペンズアミ ド
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
表 1一 34
N— [ (2 S*, 4R*) - 1 - (4—エトキシカ ルポニルプロピオニル） 一 2—メチルー 1, 2 化合物 1-210 ，
3, 4—テトラヒドロキノリン一4—ィル] 一 N 一フエ二ルァセトアミド
、
N— [ (2 S*, R*) 一 1一 （4—カルボキシ プロピオニル） 一 2—メチルー .1， 2, 3， 4ーテ 化合物 1-211
トラヒドロキノリン一 4一ィル] 一 N—フエニル ァセトアミ ド
：
N— [ (2 S*, 4R*) -4- (Nーァセチル 一 N一フエニルァミノ） 一 2—メチルー 1, 2, 化合物 1-212
3, 4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル] 一 N' ーメチルブ夕ンジアミ ド
Figure imgf000062_0001
N— [ (2 S*,4R*) 一 4一 （Nーァセチル —N一フエニルァミノ） 一2—メチルー 1, 2, 化合物ト 213 人
3,4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル] 一 Ν' ,Ν' ージメチルブタンジアミ ド .
、
Ν- [ (2 S*,4R*) - 2—メチルー 1一 （4 一ォキソ一 4ーピペリジノプチリル） — 1, 2, 化合物ト 214
3， 4—テトラヒドロキノリン一 4一ィル] 一 N 一フエ二ルァセトアミド
Figure imgf000062_0002
N— [ (2 S*,4R*) _ 2—メチルー 1一 （4 化合物ト 人 ーヒドロキシ一 4—メチルバレリル） - 1, 2, 215
3, 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル] 一 N ーフヱニルァセトアミ ド
N- ( 1一プロピオ二ルー 1， 2, 3, 4—テトラ 化合物 216 ヒドロキノリン一 4—ィル） 一 N—フエ二ルァセ トアミ ド
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
W 表 1—37
Ν— [ (2 S*54i2*) - 1一 (シクロへキサン 化合物 1-230 カルボニル） 一 2—メチルー 1 , 2 , 3 , 4—テト ラヒドロキノリン一 4一ィル] 一 N一フエニルシ クロプロパンカルボキサミ ド
Figure imgf000065_0001
N— [ (2 S*，4 2*) - 1 - (2—フロイル） 化合物 1-231 一 2—メチル一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノ リン一 4一ィル] 一 N一フエニルシクロプロパン カルボキサミ ド
N— [ (2 S*, 4R*) 一 1一 （2—フロイル） 化合物 1-232 c xCHs 一 2ーメチル一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノ リン一 4—ィル] —N一フエニル— 2—メチルプ ロピオンアミ ド 人
N一 [1— (2—ョードベンゾィル） 一 3—メチ 化合物 1-233 OCrCH3 ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4— ィル] 一 N—フエニルァセトアミ ド
N一 [1一 （3—メトキシベンゾィル） 一 2—メ 化合物 1-234 チルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4
一ィル] —N—フエニルァセトアミ ド
°
化合物 メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一
235 1ο N— [ (2 S*, R*) 一 1一べンゾィルー 2―
4一ィル] —N一フエ二ルチオフェン一 2—カル ボキサミ ド
N— [ (2 S*, 4 R*) 一 1 - (2—フロイル） 化合物 1-236 一 2—メチル _ 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロキノ リン一 4一ィル] 一 N—フエ二ルチオフェン一 2 一カルボキサミ ド 表 1一 38
XX) Ν— [ (2 S*,4R*) — 1一 （ジフエ二ルァセ チル）
化 一 2—メチル _1， 2, 3, 4—テトラヒド 合物 1-237
口キノリン一 4一ィル] —N一フエニルシクロプ 口パンカルボキサミド
N- [ {2 S* R*) _1一イソニコチノィル ル一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノ 化合物 1-238 (XX 一 2ーメチ
へ リン一 4一^ rル] 一 N—フエニルシクロプロパン カルボキサミ ド
表
2
Ν- [1一べンゾィルー 1,2， 3， 4ーテトラヒ 化合物 2 - 1 C0 ドロキノリンー 4一ィル] 一 N一フエニルァセト アミ ド
Ν— [1一べンゾィルー 1,2,3，4—テトラヒ 化合物 2 - 2 ' c6 ドロキノリン一 4一ィル]一 Ν—フエ二ルシク Ό プロパンカルボキサミ ド
Ν— [1—ベンゾィルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ 化合物 2- 3 ドロキノリン _ 4 rル] 一 N—フエ二ルイソブ チリルァミ ド
表 3— 1
N— [ (2 S*,4R*) 一 1—ベンゾィルー 2 - 化合物 3-1 メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンー
4一ィル] 一 N—フエニルシクロプロパンカルボ キサミド
N— [ (2 S*,4R*) 一 1—ベンゾィルー 2— 化合物 3-2 メチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一
4 _ィル]一 N—フエニルシクロペン夕ンカルボ キサミ ド
1ο N-[ (2 S*,4R*) 一 1—ベンゾィルー 2— 化合物 3 - 3 cCxCH3 メチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一
4—ィル]一 N一フエニルシクロブタンカルボキ サミ ド 表 3— 2
XX) N- [ (2 S*,4 R*) - 1 - (3—フルォロぺ 化合物 3-4 cxCH3 ンゾィル） 一 2 _メチル一 1， 2， 3， 4—テトラ ヒドロキノリン一 4一ィル] 一 N—フエ二ルシク 口プロパンカルボキサミ ド
N— [ (2 S*, 4i2*) 一 1一 （4一フルォ口べ 化合物 3 - 5 ンゾィル） 一 2—メチルー 1， 2, 3， 4—テトラ ヒドロキノリン一 4一ィル] 一 N一フエ二ルシク 口プロパンカルボキサミ ド
N— [ (2 S*,4 R*) — 1一 （4ーメチルペン 化合物 3 - 6 ゾィル） — 2—メチル一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 4一ィル] —Nーフヱニルシクロ プロパンカルボキサミ ド
N— [ {2 S*, R*) — 1— (4一トリフルォ 化合物 3-7 ロメトキシベンゾィル） 一 2—メチル一 1， 2，
3，4ーテトラヒドロキノリン一 4—ィル] 一 N 一フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド
Figure imgf000068_0001
N- [ (2 S*,4R*) - 1 - (2, 4—ジフル 化合物 cxCH3 ォ口べンゾィル） _ 2 _メチル— 1, 2, 3
3 - 8 ， 4一
テトラヒドロキノリン一 4 _ィル] 一 N—フエ二 ルシクロプロパンカルボキサミ ド ) N— [ (2 S*, 4 i?*) - 1 - (2—フルォ口べ 化合物 ンゾィル） 一 2—メチルー 1
3 - 9 ， 2， 3, 4—テトラ ヒドロキノリン一 4一ィル] 一 N一フエ二ルシク 口プロパンカルボキサミ ド
XX) N- [ (2 S*,4R*) — 1— (4一トリフルォ 化合物 3-10 ロメチルベンゾィル） 一 2—メチル— 1, 2, 3,
4ーテトラヒドロキノリン一 4一ィル] 一 N— フエエルシクロプロパンカルボキサミ ド 表 3— 3
Xp N— [ (2 S*, 4 ?*) — 1一 （1一ナフトイ 化合物 3 - 11 (XX ル） _2—メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ へ， キノリン一 4一ィル] 一 N一フエニルシクロプロ パンカルボキサミ ド
N— [ (2 S*, 4R*) — 1— '(4一クロ口ベン 化合物 3 - 12 ゾィル） 一2—メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 4一ィル] —N一フエニルシクロ プロパンカルボキサミ ド
XX) N- [ (2 S*,4R*) 一 1一 （4—ブロモベン 化合物 3- 13 , ゾィル） 一 2—メチルー 1, 2，3,4—テトラヒ ドロキノリン一 4一ィル] —N—フエニルシク.口 プロパンカルボキサミ ド
N— [ (2 S*,4 R*) _ 1一 （2, 4—ジクロ 化合物 3 - 14 口べンゾィル） 一 2—メチルー 1 , 2 , 3 , 4一
テトラヒドロキノリン一 4一ィル] — N一フエ二 ルシクロプロパンカルボキサミ ド
N— [ (2 S*, 4R*) — 1一 (3, 5—ジクロ 化合物 3 - 15 口べンゾィル） 一2—メチル— 1,2, 3, 4—テ トラヒドロキノリン一 4 rル] 一 N—フエニル シクロプロパンカルボキサミ ド
Figure imgf000069_0001
In N— [ (2 i?*,4i?*) 一 1一べンゾィルー 2— 化合物 3 - 16 メチルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一
4一ィル] —N一フエニルシクロプロパンカルボ キサミ ド
N— [ (2 S*,4 R*) 一 1一 (4—メトキシカ ルボニルペンゾィル） 一 2 _メチル _ 1 , 2 , 3, 化合物 3 - 17
4ーテトラヒドロキノリン _4一ィル] —N— . フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
表 3— 6
N— [ (2 S*, R*) _ 2—メチルー 1 - (2 化合物 3-30 へ ¾ 一ナフトイル） 一 1，2，3，4ーテトラヒドロキ ノリンー 4—ィル] 一 N—フエニルシクロプロパ ンカルボキサミ ド
XX) N— [ (2 S*, 4R*) 一 2—メチルー 1_ (4 —プロピルべンゾィル）
化合物 3-31 _1， 2， 3， 4ーテトラ ヒドロキノリン一 4一^ rル] 一 N—フエ二ルシク 口プロパンカルボキサミド
Xp N— [ (2 S*,4R*) - 2ーメチルー 1一 （2 化 - 32 一メチルベンゾィ
合物 3 ル） 一 1，2,3，4—テトラヒ ドロキノリン一 4—ィル] 一 N一フエニルシクロ プロパンカルボキサミ ド
N— [ (2 S*, 4R*) 一 2ーメチルー 1一 (3 化合物 3- 33 —メチルペンゾィル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 4一ィル] 一 N—フエニルシクロ プロパンカルボキサミ ド o N— { (2 S*,AR*) - 2—メチルー 1— [4 化合物 3- 34 人 一 (メチルチオ) ペンゾィル] - 1,2,3,4- テトラヒドロキノリン一 4ーィル } 一 N一フエ二 ルシクロプロパンカルボキサミ ド
。^
N— { (2 S*,4R*) 一 2—メチル— 1一 [4 化合物 3-35 一 （メチルスルフィニル） ベンゾィル] 一 1，2，
3, 4—テトラヒドロキノリン _4ーィル } —N 一フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド
Figure imgf000072_0001
表 3— 7
XX) Ν~ { (2 S*,4R*) 一 2—メチルー 1一 [4 化合物 3- 36 一 （メチルスルフォニル） ベンゾィル] 一 1，2，
3, 4—テトラヒドロキノリン一 4—ィル } —N / —フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド
N— [ (2 S,4R) — 1— (4—ブロモベンゾ ィル） _2—メチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒド 化合物 3-37
口キノリン一 4一^ rル] 一 N一フエニルシクロプ ΰパンカルボキサミ ド
Ν- [ (2 R,4 S) - 1 - (4—ブロモペンゾ ィル） 一 2—メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒド 化合物 3 - 38
口キノリン一 4一ィル] 一 N—フエニルシクロプ 口パンカルボキサミ ド
N— [ (2 S*, R*) 一 1一 （4一ョードペン 化合物 ゾィル） 一 2—メチルー 1, 2，3, 4—テトラヒ 3-39
ドロキノリン _ 4一^ fル] 一 N一フエニルシクロ プロパンカルボキサミ ド
。1 N— [ (2 S*, 4R*) — 1一べンゾィルー 2 - 化合物 メチルー 1
3-40 ， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンー
4一^ Γル] 一 N— (4一メチルフエニル） シクロ プロパンカルボキサミ ド
ο 0
本 明の医薬としての投与経路は特に限定されず、 経口または非経口投与のいずれかから, 最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。 経口投与に適する製剤の例としては、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤等を挙げることができ、 非経口投与に適する製剤の例と しては、 例えば、 aw剤等を挙げることができる。 それらの経口または非経口投与に用いる 剤形の製剤化には、 通常知られた方法が適用され、 各製剤は例えば各種の賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していてもよレ、。
使用する製剤用担体は、賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、 グルコース、 微結晶セルロース、 結合剤としては、 例えばヒ ドロキシプロピルセルロース、 崩壊剤として は、 例えばデンプン、 アルギン酸、 ポロビニルピロリ ドン、 滑沢剤としては、 例えばステア リン酸マグネシウム、 タノレク、 懸濁化剤としては、 例えばプロピレングリコール、 リン酸水 素カルシウム、 等張ィ匕剤としては、 例えばクェン酸ナトリウム、 乳化剤としては、 例えばェ タノール、 ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
化合物 （I) 、 (II) 及び （III) またはその薬理学的に 容される塩の投与量及び投与回 数は特に限定されず、 疾患の種類や重篤度、 投与形態、 患者の年齢や体重、 合併症の有無な ど種々の要因により適宜増減することが望ましい。 一般的には、 成人 1日当り 1〜1，000 mg/ kgを 1〜4回に分けて投与することが好ましい。
次に代表的な化合物 （I) 、 (II) 及び （III) の薬理作用について、 試験例により具体的 に説明する。
試験例 1 ：抗原誘発細胞浸潤抑制作用
雄性 Balb/cマウス （日本チャールズリバ一） を、 抗原である卵白アルブミン （50 μ §) と水酸ィ匕アルミニゥム （1 mg) を含む生理食塩懸濁液を腹腔内に 7日間間隔で 2回注射するこ とで感作した。 マウスへの最終感作の 2週間後、 1¾卵白アルプミン生理食塩溶液を 30分間吸 入させた。 同様に 4日後と 8日後にも抗原を吸入させ、 計 3回抗原吸入刺激した。 シャム刺激 群のマウスは生理食塩液を抗原刺激群マウスと同様に計 3回吸入させた。 最終吸入の約 24時 間後に、 マウスの気道に設置した力ニューレより 1 mLの Hanks' balanced salt solution (Invitrogen Co. ) を注入、 回収する肺胞内洗浄を行った。 回収した肺胞内洗浄液中に含ま れる細胞数を細胞計数装置を用いて計数した。 その後、 塗抹標本を作製し、 Diff- Quick染色 し、 細胞組成を調べた。 好酸球数は、 総細胞に含まれる好酸球の割合と総細胞数の積より算 出した。 試験化合物は、 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、 30 nig/kgまたは 100 mg/kgと なるように、 抗原吸入を開始した日より、 最終の抗原吸入をした日までの9日間経口投与し た。 抗原吸入の日には試験ィ匕合物は抗原吸入の 1時間前に投与した。 各群8匹で実施した。 対照群 [溶媒.（0. 5%メチルセルロース溶液） 投与群] の肺胞洗浄液中好酸球数は 1個体 あたり （1. 8 ± 0. 2) X 105個 （平均土標準誤差） であったが,、 化合物 1_20の30 mg投与群では 19. 7%の、 化合物 1-20の 100 mg投与群では 48. 6%の顕著な肺胞内浸潤好酸球数の減少が認め られた。
試験例 2 ：好酸球遊走阻害作用
健常人ヒト末梢血 （1/10容の 3. 8°/。クェン酸ナトリウムを含む） の赤血球を Dextran T-500 (Amersham Pharmacia Biotech) を用いて沈殿除去し、 白血球を含む上清を回収した。 引き 続き、 Ficoll Paque Plus (登録商標） (Amersham Pharmacia Biotech) を用いた非連続密 度勾配遠心により、 白血球から好中球と好酸球を含む顆粒球画分を分離した。 顆粒球画分に 含まれるわずかな赤血球は、溶血操作により除去した。回収した顆粒球画分は、 0. 2%Bovine Serum Albumin (BSA) を含む等張リン酸緩衝液 (BSA-PBS) で洗浄後、 BSA- PBSに懸濁した。 細胞数を lxlO9個/ mLに調整後、 抗 CD16抗体が結合した磁気ビーズ （Miltenyi Biotec) を好中 球に結合させ、 分離カラム LD (Miltenyi Biotec) と磁気細胞分離装置 （Mi ltenyi Biotec) を用いて、 好中球を除去し、 好酸球を分離した。 分離した好酸球は 10 %ゥシ胎児血清 (Intergen¾t) を含む RPMIメディウム （FBS-RPMI) に懸濁し、 1 X 106個/ mLに調製した。 ポア サイズ 3 yu mの24穴ケモタ^シスチャンバ一プレート Transwell (登録商標） （Corning Incorporated) .を用い、 Prostaglandin D2 (PGD2) (Cayman Chemical社） によるヒト好酸球 遊走能への化合物の影響を調べた。 チヤンバープレートの下層に 100 nmol/Lの PGD2と 10 /i mol/Lの試験化合物を含む 500 /z Lの FBS- RPMI溶液を入れ、 37°Cに加温した。 化合物は 10 ol/Lのジメチルスルホキシド （DMS0) 溶液を調製し、 下層液に含まれる最終の DMS0濃度が 0. 1%になるように添加した。 対照には 0. 1 %DMS0と 100 nmol/Lの PGD2を含む FBS- RPMI溶液を 下層に入れた。そして、上層の力ップに 37°Cに加温した 100 /^しの好酸球懸濁液（1 106個/ ） を添加し、 37°C、 5%C02気流下で 3時間インキュベートした。 インキュベート終了後、 上層の カップをはずし、 遊走した細胞が含まれる下層の液を回収した。 回収液に粒子数既知の蛍光 粒子懸濁液 [FlowCount (登録商標） 、 Beckman Coulter] を添加後、 回収液中に含まれる好 酸球数をフ口一サイトメ一ターで計数した。 細胞数は、 蛍光粒子の計数値で捕正し、 500 L中に含まれる好酸球数とした。 試験ィヒ合物の遊走阻害率を表 4に示す。 表 4
試験化合物 遊走阻害率
化合物 1-4 93%
化合物 1 - 7 71%
化合物 1-8 86%
化合物 1-11 95%
化合物 1-18 67%
化合物 1 - 20 98%
化合物 1-24 88%
化合物 1-63 92%
化合物 1-133 74%
化合物 1-155 28%
化合物 1-217 83%
化合物 1-221 92%
ィ匕合物 1-223 82%
化合物 1-225 92%
化合物 3-1 91%
化合物 3 - 3 82% 試験例 3 ：急性毒性試験
試験化合物を dd系マウス [ォス体重 20 ± 1 g (n= 3) ] に経口投与した。 その結果、 化合 物 3-1の最小致死量 （MLD) は〉 1000 tng/kg (マウス、 経口） であり、 本発明の化合物の安全 性が確認できた。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本努明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれ らの実施例及び参考例に限定されることはない。 なお、 以下の実施例及び参考例における化 合物の番号は、 表 1 - 1〜1 - 38、 表 2及ぴ表 3-1〜3-7における化合物の番号に対応する。 実施例 1
N-[{2S \ R *) - 1 -（4 -ェトキシカルボニルプロピオニル) - 2-メチル -1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロキ ノリン- 4-ィル]- フェ二ルァセトアミ ド (化合物 1-210)
(25 *，4^ *)- 4- フエニルァミノ）- 2 -メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン [カナディ アン ·ジャーナル ·ォプ 'ケミストリー （Can. J. Chem. ) 、 42卷、 2885頁 （1969年） ] (1.9 g) とピリジン （10 mL) .の塩化メチレン （10 mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 コハク酸モノェチル クロリド （1.7 mL) を攪拌しながらゆつくり加えた。 同温度で 30分間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 溶媒を留去して得られた淡黄色液 体 （1.61 g) をテトラヒドロフラン （100 mL) に溶解し、 水素化ナトリゥム （351 mg) を加 え室温で 30分間攪拌した。 その後一 78°Cに冷却し塩ィ匕ァセチル （627 μΐ) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣にピリジン （20 mL) 及び塩化メチレン （20 mL) を加え、 0°Cで塩化ァセチル （351 をゆっくり加えた。 室温で 2時間擾拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 減圧下、 有機層の溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： 1、 次いでへキサン：酢酸ェチル =1： 2) で精製 することにより化合物卜 210 (1.69 g, 94%) を得た。
¾_應 R (270 MHz, CDC13, δ )： 1.03 (d, /= 6.2 Hz, 31.1) ' 1.23 (t, /= 7.3 Hz, 3H), 1.99 (s， 3H), 2.18 (br s， 1H), 2.39-2.95 (m， 5H)， 4.11 (q, J= 7· 3 Ηζ' 2H), 7.67-4.75 (m, 1H)， 5.30 (br s, 1H)， 7.21-7.38 (m, 9H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 409.
実施例 2
i\^[(2S *, 4/P *) - 1-プロピオニル- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン -4-ィル] -/^フエ二ルァセト アミド （化合物ト 216)
1-プロピオニル- 2, 3-ジヒドロキノリン -4-オン (EP243982) (200 mg) に、 p -トルエン スルホン酸 （10 mg) 、 ァニリン （0.18 mL) 及びトルエン （50 mL) を加え、 12時間加熱環 流した。 室温まで放冷した後、 減圧下溶媒を留去した。 メタノール (20 mL) 及び水素化ホ ゥ素ナトリウム （0.5 g) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣に塩化メチレン （1 mL) 及びピリジン （1 mL) を加え、 0°Cで塩化ァセチル （1 mL) を 加え、 同温度で 30分間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホ ルムで抽出し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =1： 1) で精製することにより化合物 1-216 (44 mg) を得た。
¾-丽 R (300 MHz, CDC13, δ ) : 0.94 (s， 3H), 1.88 (s， 3H), 1.90—2.09 (m， 2H), 2.15-2.38 (m, 3H)， 3.33-3.43 (m,' 1H), 3.90 (br s, 1H), 6.26 (t, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H)， 7.11-7.31 (m, 6H), 7.51-7.54 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 323.
実施例 3
N-[(2S *, 47? 卜べンジルォキシカルボニル- 2 -メチル- 1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン -4 - ィル] - フヱ二ルイソプチルァミド （化合物 1-223)
乾燥した窒素雰囲気下、 *, J? *)- 4 - Oフエニルァミノ） _2_メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン [カナディアン ·ジャーナル ·ォプ 'ケミストリー （Can. J. Chem. ) 、 42巻、 2885頁 （1969年） ] (1· 1 g) 及びピリジン （6 mL) の塩化メチレン （6 mL) 溶液を調製し 0°C に冷却した。 そこに、 0°Cでクロロギ酸べンジノレ （0.87 mL) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩酸 （1 mol/L) で洗浄した。得られた淡黄色油状物に 1, 8-ジァザビシク口 [5.4.0]ゥンデセ- 7-ェン（2.4 mL)、 ジォキサン （30 mL) 及びイソプチルクロリ ド （5.9 mL) を加え、 110°Cで 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、反応溶液にメタノール（100 mL) を加え、減圧下溶媒を留去した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を塩酸 （1 mol/L, 100 mL) で洗浄した。 減圧下、 有機層の溶媒を留去した後、 残渣をへキサン一酢酸ェチルで再結 晶することにより化合物 1-223 (1.38 g) を無色結晶として得た。
¾ -薩 R (300 MHz, CDCI3, 5 )： 1.10 (d, J= 6.3 Hz, 3H)， 1.13 (d, /= 6.6 Hz, 6H)， 1.52-1.61 (m, 1H)， 2.17 (br s, 1H), 2.59 (sept, J= 6.6 Hz, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 5.11 (d， J= 12.6 Hz, 1H)， 5.25 (d, J: 12.6 Hz, 1H) , 5.65 (br s， 1H), 7.14-7.43 (m， 14H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 443.
実施例 4
^[(25· *, *)-卜べンゾイノレ- 2 -メチル -1，2, 3,4 -テトラヒ ドロキノ リン- 4 -ィル] -Λ^フエ二 ル- 3, 3 -ジメチルプチルァミド （化合物 1 - 224)
参考例 1で得られた（2 *, R *) -4 - 0·フエニルァミノ） -卜べンゾィル- 2 -メチル- 1, 2, 3, 4 - テトラヒドロキノリンと塩化 er -プチルァセチルを反応させ、 化合物 1 - 224を合成した。 -腿 (300 MHz, CDC13> δ) : 1.06 (s, 9H), 1.15 (d, /= 6.3 Hz, 3H), 1.51-1.61 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.32 (br s, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 6.47 (dd, /= 0.9, 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.39 (ra, 12H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 441. ,
実施例 5
N-[{2S *,4 *)-卜べンゾィノレ-2-メチル-1,2,3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィル] - ^フエ二 ル- 3-メチルプチルァミド （化合物 1-226)
参考例 1で得られた（2^ *, 4J? *)_4 - フヱニルァミノ） -卜べンゾィノレ- 2 -メチル -1， 2, 3， 4- テトラヒドロキノリンとイソパレリルクロリドを反応させ、 化合物 1 - 226を合成した。
¾ー删 R (300 MHz, CDC13, δ )： 0.94 (d, /= 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.15 (d， J= 6.2 Hz, 3H), 1.54-1.62 (m, 1H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.17-2.32 (m， 2H), 4.73-4.86 (m, 1H) , 5.65 (br s, 1H)， 6.49 (dd, / = 0.8, 7.8 Hz, 1H) , 6.88 (t， ゾ = 7.4 Hz, 1H)， 7.12-7.40 (m, 12H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 427.
実施例 6
N-[(2S *, Rつ- 1-ベンジルォキシカルボニル -2 -メチノレ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリンー 4 - ィル] -Λ フェニルシクロプロパン力ルボキサミ ド （化合物 1-227)
乾燥した窒素雰囲気下、 (25 *, ARつ- 4 -(^フエニルァミノ） -2-メチル -1,2， 3, 4-テトラヒ ドロキノリン [カナディアン ·ジャーナル ·ォプ 'ケミストリー (Can. j. Chem. ) 、 42巻、 2885頁 969年） ] (5.0 g) 及ぴピリジン （25' mL) の塩化メチレン （ mL) 溶液を調製 し 0°Cに冷却した。 そこに、 0°Cでクロロギ酸べンジル （3.26 mL) を加え室温で 1時間攪拌し た。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、塩酸（l mol/L) で洗浄した。得られた淡黄色油状物に 1> 8-ジァザビシク口 [5.4.0]ゥンデセ - 7-ェン（14 mL)、 ジォキサン (150 mL) 及ぴシクロプロパンカルボニルクロリ ド (16 mL) を加え、 室温で 24 時間、 90°Cで 4時間攪拌した後、 室温でさらに 12時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 ピリジン （25 mL) 、 塩化メチレン （25 mL) 及ぴシクロプロパンカルボニルクロリ ド （5 mL) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液にメタノール （100 mL) を加え、 減圧下溶媒を留去 し、 その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を塩酸 （1 mol/L, 100 mL) で洗浄した。 減圧下、 有機層の溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル：クロ口ホルム =45： 45： 10) で精製するこ とにより化合物 1-227 (7.58 g, 82%) を無色結晶として得た。
一 NMR (300 MHz, CDC13， δ )： 0.67-0.74 (m, 2H), 1.04-1.30 (m, 3H), 1.12 (d, /= 6.3 Hz, 3H), 1.38-1.46 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H) , 4.39-4.51 (m, 1H), 5.10 (d, /= 12.3 Hz, 1H) , 5.25 (d, J: 12.3 Hz, 1H) , 5.48 (br s， 1H) , 7.16-7.44 (tn, 14H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 441.
実施例 Ί
N-{{2S *, R *)- 1 -（2-フロイル）- 2-メチル _1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィル] -Λ フエ ニルシクロプロパンカルボキサミ ド (化合物 1-231)
参考例 3で得られた 4/? *)- 4 -（ フエニルァミノ） - 1-(2 -フロイル） -2 -メチル - 1,2,3, 4 -テトラヒドロキノリンとシクロプロパンカルボニルクロリ ドを反応させ、 化合物 1-231を合成した。
¾-NMR (270MHz, CDC13， δ) : 0.66—0.73 (m, 2Η), 1.06—1.18 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 1. 0-1.49 (m, 1H), 2.30 (br s, 1H)， 4.65-4.74 (m, 1H), 5.52 (br s, 1H), 6.20-6.24 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t， J - 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.58 (m, 8H). ESIMS m/z: [M+H]+ 401.
実施例 8 ^
N-[{2S R *) -1- (2—フロイノレ）—2—メチル -1， 2, 3, 4_テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィノレ] - フエ 二ノレ- 2 -メチルプロピオンアミ ド （化合物卜 232)
参考例 3で得られた (25 *, 4R *)-4-( フエニルァミノ）-1-(2 -フロイル） -2 -メチル -1,2,3, 4 -テトラヒドロキノリンとイソプチリルクロリ ドを反応させ、 化合物 1-232を合成し た。
¾—丽 R (270 MHz, CDC13, δ)： 1.10 (br s, 1H), 1.13 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d， /= 6.6 Hz, 3H), 2.27 (br s, 1H), 2.62 (sept, /= 6.6 Hz, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 5.47 (br s， 1H), 6.19-6.24 (m, 2H), 6.85 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t,, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.46 (m, 8H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 403. 実施例 9
Λ (25*, 47?*)-トイソニコチノィル- 2-メチノレ- 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン- 4-ィル ]- 7^ フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 1-238)
参考例 2で得られたVL[ (2 1 *, 4R *) -2-メチル- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィル] - Λ フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドとィソニコチノイルク口リ ドを反応させ、 化合物 1 - 238を合成した。
¾-NMR (300 MHz, CDC13, δ)： 0.73—0.77 (m, 2H), 1.05—1.19 (m, 3H)， 1.18 (d, / - 6.3 Hz, 3H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.31 (br s, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 6.46 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, / = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H)， 7.23 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 6H), 8.48 (dd, J = 4,5, 1.5 Hz, 2H) . ESIMS mlz: [M+H]+ 441.
実施例 1 0
ΛΜΐ-ベンゾィル -1,2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィル） - フエニルァセトアミ ド （化合 物 2-1) '
参考例 4で得られた 4-、Ν~フェニルァミノ）- 1 -べンゾィル- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリ ンと塩化ァセチルを反応させ、 化合物 2-1を合成した。
¾-NMR (270 MHz, CDC13, δ ): 1.92 (s, 3Η), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 3.45—3.55 (m, 1H), 4.16—4.24 (in, 1H), 6.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.86 (t， = 7.1 Hz, 1H), 6.95—7.37 (m， 11H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
ESIMS mlz: [M+H]+ 371.
実施例 1 1
Λ （1-ベンゾィル -1,2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィノレ） -Λ フ工二ルイソブチリルアミ ド (化合物 2-3)
参考例 4で得られた 4-(7 ^フエニルァミノ） -1-ベンゾィル -1,2,3,4-テトラヒ ドロキノリ ンとイソプチリルクロリ ドを反応させ、 化合物 2-3を合成した。
¾-雇 R (270 MHz, CDC13, δ) : 1.10 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.12 (d, J-6.6 Hz, 3H)， 2.01-2.06 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.44 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H) , 6.43 (t， / = 8.7 Hz, 1H) , 6.50 (d, J-8.1 Hz, 1H) , 6.87 (t, ゾ = 7.1 Hz, 1H)， 6.96-7.47 (m, 12H). ESIMS m/z [M+H]+ 399.
実施例 1 2
N-i{2S *, AR *)- 1-ベンゾイノレ- 2-メチル- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィル] - フエ二 ルシクロプロパンカルボキサミ ド （化合物3 - 1)
参考例 1で得られた（25*， 4^ *)-4- (^フエニルァミノ） - 1-ベンゾィル- 2-メチル- 1， 2, 3, 4 - テトラヒ ドロキノリンとシクロプロパンカルボニルクロリ ドを反応させ、 化合物 3-1を合成 した。
ー丽 R (300MHz, CDC13, δ)： 0.67-0.76 (m, 2H) , 1.02-1.12 (ra, 2H) , 1.17 (d, 6.3 Hz, 3H), 1.17 (br s, 1H), 1.47 (ddd, J= 4.8, 8.1, 12.6 Hz, 1H), 2.32 (br s, 1H), 4.73-4.86 (m, 1H), 5.68 (br s, 1H), 6.45 (d, /= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t， /= 6.9 Hz, 1H), 7.14-7.39 (m， 12H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 411.
実施例 1 3
71^-[(25 *, 4^? *)_卜ベンゾィル -2-メチノレー 1,2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィノレ]- フエ二 ルシク口ブタンカルボキサァミド （化合物 3 -3)
参考例 1で得られた (2S *, 47? *)-4- (^フエニルァミノ )十べンゾィル- 2-メチル- 1， 2, 3, 4— テトラヒドロキノリンとシクロブタンカルボニルクロリ ドを反応させ、 化合物 3 - 3を合成し た。
¾ -丽 R (300 MHz, CDC13, δ)： 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.75 - 1.97 (m, 4H), 2.30 (br s, 1H), 2.37-2.53 (m, 2H), 3.15 (quin, /= 8.5 Hz, 1H)， 4.75-4.83 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.49 (dd， /= 1.1, 7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.39 (m, 12H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 425.
実施例 1 4
Ai-[(2S *， 4；? *) - 1- (4-フルォロベンゾィル） - 2 -メチル -1,2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィ ノレ] "フエニルシクロプロパン力ルボキサミ ド (化合物 3-5)
参考例 2で得られた (2·? *, 4/P *) - 2-メチル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィル] - Λ フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドと 4 -フルォロ安息香酸クロリ ドを反応させ、 化合物 3 - 5を合成した。 —丽 R (270 MHz, CDC13, δ) : 0.71—0.76 (m, 2H), 1.07—1.17 (m, 3H), 1.16 (d， 6.3 Hz, 3H)， 1.42 - 1.51 (m, 1H), 2.31 (br s, 1H), 4.70-4.80 (m， 1H)， 5.64 (br s, 1H), 6.47 (d, ゾ = 7.9 Hz, 1H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 6H). ESIMS m/z: [M+H]+ 429
実施例 1 5
N~ {2S AR *)-l- (4-メチルベンゾィル） - 2 -メチル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン- 4-ィ ル] - フエ二ルシク口プロパンカルボキサミ ド (化合物 3 - 6)
参考例 2で得られた [ (25 *, 4R *)_2-メチル- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィノレ]- フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドと 4-メチル安息香酸クロリ ドを反応させ、 化合物 3-6を合成した。
¾ -匪 R (270 MHz, CDC13, δ ) : 0.71 - 0.74 (m, 2H) , 1.08 - 1.26 (m, 3H), 1.15 (d, ゾ = 6.1 Hz, 3H), 1.42-1.51 (m, 1H)， 2.27 (s， 3H) , 2.31 (br s, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H) , 5.65 (br s, 1H), 6.50 (d, J: 7.7 Hz, 1H), 6.91 (t, /= 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d， J= 7.9 Hz, 2H)， 7.10 (d, / = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.33—7.50 (m, 6H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 425. ,
実施例 1 6 ,
N-[{2S *, 4R *)- 1-(4-ク口口べンゾィノレ）— 2—メチル- 1,2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィ ル] - Λ フェニルシクロプロパンカルボキサミ ド (化合物 3 - 12)
参考例 2で得られた [ (25 *， 47? *) -2 -メチル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン- 4 -ィノレ] フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドと 4-クロ口安息香酸クロリ ドを反応させ、 化合物 3 - 12を合成した。
¾-NMR (300 MHz, CDC13, δ )： 0.71-0.75 (m, 2H), 1.07—1.17 (m, 3H)， 1.16 (d, /= 6.3 Hz, 3H), 1.42-1.51 (m， 1H), 2.31 (br s, 1H)， 4.70-4.80 (m， 1H)， 5.64 (br s, 1H)， 6.48 (d, /= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, / = 6.9 Hz, 1H)， 7.14-7.40 (m, 11H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 445.
実施例 1 7
N- {2S AR *)-l -（4 -プロモベンゾィノレ） - 2-メチノレ- 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィ ノレ] - フエエルシクロプロパンカルボキサミ ド (化合物 3 - 13)
参考例 2で得られた [(25 *， R *)- 2 -メチル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィル] - フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドと 4 -プロモ安息香酸クロリ ドを反応させ、 化合物 3 - 13を合成した。
¾-NMR (270 MHz, CDC13) δ) : 0.71-0.75 (m, 2Η), 1.07-1.17 (m, 3H), 1.16 (d, /= 6.3 Hz, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H)， 2.31 (br s, 1H), 4.72-4.80 (m， 1H), 5.64 (br s， 1H), 6.47 (d, /= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J: 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t， J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 8H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 490.
実施例 1 8
N-[{2S*, R *)— 1-(4-メ トキシカルボ二ノレベンゾィル）-2-メチル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リン- 4-ィル ]-7 ^フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 3-17)
参考例2で得られた^[(251*, *)-2-メチル-1,2,3，4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィル] - フエ二ルシク口プロパンカルボキサミ ドとテレフタル酸モノメチルエステルクロリ ドを反 応させ、 化合物 3-17を合成した。
¾-NMR (270 MHz, CDC13, δ) : 0.72-0.75 (m, 2Η), 1.08-1.18 (m, 3H) , 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 1. 4-1.49 (m, 1H)， 1.59 (s, 3H) , 2.32 (br s, 1H), 4.74-4.84 (m, 1H), 5.67 (br s， 1H), 6. 4 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, / = 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.40 (m, 9H), 7.85 (d, J= 7.8 Hz, 1H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 469.
実施例 1 9
I^[{2S *，4^?*)-1-（4：-カルボキシべンゾィル）-2-メチル-1，2,3,4-テトラヒ ドロキノリン- 4 - ィル] - フェエルシクロプロパン力ルボキサミ ド (化合物 3 - 18)
実施例 1 3で得られた (25*， *)-1- (4-メ トキシカルボニルベンゾィル）-2 -メチル -1,2,3, 4 -テトラヒドロキノリン- 4-ィル] - ^フエ-ルシクロプロパンカルボキサミ ド （1.0 g) をメタノール （5 mL) に溶解し、 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （15%, 1.0 mL) 及びテトラヒ ドロフラン （l.OmL) を加え、 45°Cで 2時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、塩酸（3 mol/L) を加えて酸性にし、 析出した結晶を濾取することにより化合物 3 - 18 (947 mg) を得た。
¾一 NMR (270 MHz, DMS0-d6, δ)： 0.67—0.71 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 2H) , 1.04 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.34 (br s, 1H), 2.46 (br s, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H)， 5.52 (br s, 1H), 6.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H) ， 6.91 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.48 (m, 9H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H)， 13.11 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 455.
実施例 2 0
N-{(2S *, 4R *) - 2-メチル -1 - [4- (^メチルァミノカルボニル）ベンゾィル] - 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン -4-ィル フヱニルシクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 3 - 20)
実施例 1 4で得られた [(25 *, R *) -1- (4-力ルボキシべンゾィノレ) -2-メチル- 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノリン- 4-ィル] - フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド （70 mg) 、 ヒ ドロ キシベンゾトリアゾール （120 mg) 、 メチルァミン塩酸塩 （52 mg) 及び卜ェチル -3- (3-ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 (50 mg) を DMF (5 mL) に溶解させ、 トリエ チルァミン （0.21 mL) を加え室温で I2時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取薄層クロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） で生成することにより化合物 3- 20 (55 mg) を得た。
— NMR (270 MHz, CDC13， ) ： 0.72—0.75 (m, 2H), 1.07-1.18 (m， 3H), 1.17 (d, / = 6.3 Hz, 3H), 1.43-1.48 (m, 1H)， 2.31 (br s， 1H)， 2.96-2.99 (m, 3H)， 4.75-4.83 (m, 1H)， 5.68 (br s, 1H), 6.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H)， 7.15-7.58 (m, 11H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 488.
実施例 2 1
N-{ 2S *)- 1- [4- (A ジメチルァミノカルボニル）ベンゾィル] - 2-メチル- 1, 2， 3, 4-テト ラヒ ドロキノリン- 4-ィル } -^フエ-ルシクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 3-21) 実施例 1 4で得られた (25 *, 4R *)- 1_(4 -カルボキシベンゾィル) - 2-メチル- 1, 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロキノリン- 4-ィノレ] - フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドとジメチルァミン 塩酸塩を反応させ、 化合物 3 - 21を合成した。
¾-NMR (270 MHz, CDC13, δ) : 0.72—0.75 (m, 2Η)， 1.07-1.18 (m, 3Η), 1.17 (d, ゾ = 6.3 Hz, 3H)， 1.43-1.49 (m, 1H), 2.31 (br s, 1H) , 2.86 (s， 3H), 3.07 (s, 3H) , 4.75-4.83 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, /-7.4 Hz, 1H)， 7.16-7.40 (m, 11H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 482. 実施例 22
-[(2S *, *) - 1- (3-メ トキシベンゾィル )-2 -メチノレ- 1,2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン -4 -ィ ノレ] - 7 ^フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 3-25)
参考例 2で得られた (25*,^?*)- 2 -メチル- 1， 2， 3， 4 -テ'トラヒ ドロキノリン- 4 -ィル] -^ フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドと 3-メ トキシ安息香酸クロリ ドを反応させ、 化合物 3-25を合成した。
¾- MR (270 MHz, CDC13, δ) : 0.70—0.74 (ra, 2Η), 1.03-1.17 (m, 3H), 1.16 (d, J =ら.2 Hz, 3H), 1.41-1.51 (m, 1H), 2.32 (br s, 1H)， 3.66 (s, 3H), 4.72-4.85 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H)， 6.53 (d, / - 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d， / = 7.6 Hz, 1H), 6.76- 6.83 (m, 1H),
6.86 (s， 1H), 6.91 (t， J - 7.6 Hz, 1H)， 7.03 (t， / = 7.8 Hz, 1H)， 7.17 (t, J = 1. , Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 6H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 441.
実施例 23
N-i{2S *, R *) - 2-メチル-卜（3-メチノレベンゾィル）-1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィ ル] -7 ^フエニルシグロプロパンカルボキサミ ド (化合物 3 - 33)
参考例 2で得られた ( *, M *) -2 -メチル- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィル ]-71 フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドと 3 -メチル安息香酸クロリ ドを反応させ、 化合物 3 - 33を合成した。
¾- NMR (300 MHz, CDC13, δ): 0.70-0.78 (m, 2H), 1.05-1.16 (m， 3H)， 1.15 (d， J - 6.6 Hz, 3H)， 1.42-1.50 (m, 1H)， 2.27 (s, 3H), 2.32 (br s， 1H), 4.74-4.84 (m， 1H), 5.66 (br s, 1H), 6.50 (dd, J = 7.8， 0.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (t， J =
7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.16 (td, / - 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H)， 7.35—7.39 (m， 6H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 425.
実施例 24 .
Λ^{(25 *, 47? *)- 2-メチル (メチルチオ）ベンゾィル] - 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン -4 -ィノレ) - Λ フェエルシクロプロパンカルボキサミ ド (化合物 3-34)
参考例 2で得られた Λ (2·? *, Μ *) -2 -メチル- 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン- 4-ィル] フエニルシクロプロパンカルボキサミ ドと 4-メチルチオ安息香酸クロリ ドを反応させ、 化合 物 3 - 34を合成した。
_丽 R (270 MHz, CDC13， 8 ) ： 0.71—0.75 (m， 2H), 1.07—1.18 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.42-1.51 (m, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.69-4.82 (m, 1H)， 5.66 (br s， 1H) , 6.52 (d, = 8.1 Hz, 1H) , 6.90-7.40 (m, 12H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 457.
実施例 2 5
N-{{2S *, R *)- 2-メチル-ト [4 -（メチノレスノレフィ二ノレ）ベンゾィル ]-1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキ ノリン -4 -ィル } -^フエニルシクロプロパンカルボキサミド （化合物 3-35)
実施例 2 1で得られた Λ (25"*, 4J? *) - 1-(4 -メチルチオベンゾィル )-2 -メチル -1， 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロキノリン- 4-ィル] - フエエルシクロプロパンカルボキサミ ド （50 mg) をクロ口 ホルム （10 mL) に溶解し、 メタクロ口過安息香酸クロリ ド （18 mg) を加え室温で 1時間攪 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチル で抽出した。 分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =25： 1) で精製し た後、 へキサン一酢酸ェチルで再結晶することにより化合物 3-35 (43 mg) を得た。
¾- MR (270 MHz, CDC13, δ )： 0.72—0.76 (m， 2H), 1.07—1.19 (m, 3H)， 1.18 (d, J - 6.3 Hz, 3H)， 1.43-1.51 (m, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.65-2.66 (m, 3H), 4.76-4.84 (m, 1H)， 5.66 (br s, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86—6.93 (m, 1H)， 7.17-7.49 (m, 11H). ESIMS m/z: [M+H]+ 473.
実施例 2 6
N- { (2S \ R *) -2 -メチル-卜 [4- (メチルスルホ二ノレ）ベンゾィル] -1, 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノ リン- 4-ィル "フヱニルシクロプロパンカルボキサミ ド (化合物 3 - 36)
実施例 2 1で得られた ΛΗ (2 ·*, 4 P *)-1- (4-メチルチオべンゾィノレ)- 2 -メチル- 1， 2, 3, 4-テ トラヒドロキノリン- 4 -ィノレ]- フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド (50 mg) をクロ口 ホルム （10 mL) に溶解し、 メタクロ口過安息香酸クロリ ド （50 mg) を加え室温で 1時間攪 拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： 1) で精 製した後、 へキサン一酢酸ェチルで再結晶することにより化合物 3 - 36 (33 mg) を得た。 ¾—丽 R (270 MHz, CDC13, δ )： 0.73—0.77 (m, 2H), 1.06—1.18 (m, 3H), 1.19 (d, / = 6.0 Hz, 3H), 1.43-1.51 (m, 1H)， 2.31 (br s, 1H) , .2.99 (s, 3H), 4.74-4.86 (m, 1H), 5.66 (br s, 1H), 6.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, / - 6.9 Hz, 1H), 6.55-7.42 (m, 9H), 7.75-7.79 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 489.
実施例 2 7
ΛΚ (25； ) - 1 -（4 -プロモベンゾィル）-2 -メチル -1,2， 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン -4-ィ ル] -^フエニルシクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 3-37) 及び [(2 ?,46)- 1 -（4-プロモ ベンゾィル） - 2 -メチル -1,2， 3， 4-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィル] - Λ フエ二ルシクロプロノ ンカルボキサミ ド (化合物 3 - 38)
Λ (25· *，4? *)-1 -（4-プロモベンゾィル）- 2-メチル- 1, 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン -4-ィ ル] - ^フエエルシクロプロパンカルボキサミ ド （100 mg) を光学異性体分離カラム （Daicel Chiralcel 0D, 2-プロパノーノレ：へキサン ^1 ： 9， 流速： 5 mL/min, 検出波長： 254 nm) で 光学異性体を分離することにより、保持時間 27.39分の鏡像異性体（38 mg)及ぴ保持時間 35.87 分の鏡像異性体 （6 mg) をそれぞれ得た。 '
参考例 1
(25- *, AR *)-4-、1、レフェニルァミノ） - 1 -べンゾィノ 2 -メチル- 1, , 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン 乾燥した窒素雰囲気下、 *, 47F *) -4-、 フエニルァミノ）_2_メチル- 1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン [カナディアン ·ジャーナノレ ·ォブ 'ケミストリー （Can. J. Chem. ) 、 42卷、 2885頁 （1969年） ] (15.0 g， 62.9 mmol) 及びピリジン （150 mL) の塩イ匕メチレン （150 mL) 溶液を調製し 0°Cに冷却した。 そこに、 0°Cで塩ィ匕ベンゾィル （7.30 mL， 63.0 mmol) を攪拌 しながら非常にゆつくりカロえた。同温度で 30分間攪拌した後、塩化ベンゾィル（1.50 mL, 12.9 mmol) を加え、 0°Cで 10分間、 さらに室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を塩酸 （1 mo.l/L， 100 mL) で洗浄した。 有機層を減圧下溶 媒留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1、 次いでへキサン：酢酸ェチル：クロロホルム =45 ： 45 ： 10) にふして高極性成分を除去 した後、 へキサン—酢酸ェチルで再結晶することにより (2S 4/? — 4- (Λ フエニルアミ ノ）-トベンゾイノレ- 2 -メチル -1,2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノリン （20.5 g, 95.1%) を白色結晶 として得た。
-腿 (300 MHz, CDC13, δ )： 1.29 (d, 6.0 Hz, 3H), 1.46-1.33 (m, 1H), 2.82 (ddd， /= 4.5, 8.7, 13.5 Hz, 1H), 3.89 (d， / = 7.2 Hz, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.87-4.99 (m, 1H), 6.54 (d, ゾ = 8.1 Hz, 1H)， 6.70 (d， ゾ = 7.5 Hz' 2H), 6.79 (dd， /= 7.2, 7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, /= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, /= 7.5, 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 8H). 参考例 2 '
^[^ ^ —メチノレーェ， ，^テトラヒ ドロキノリン— 4—ィノレ] - Λ ^フエニルシクロプロパ ンカルボキサミ ド
耐圧ガラス容器を用い、 実施例 1 2で得られた [ (25"*, トベンジルォキシカルボ二 ル- 2-メチル- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィノレ] -Λ フェニルシクロプロパン力ルボキ サミド （7.58 g) をエタノール (100 mL) に溶解し、 ギ酸 （7.58 mL) 及びパラジウム炭素 (lO°/oPd/C, 2.0 g) を加えた。 反応容器内を窒素で置換した後、 さらに水素ガスで置換し、 水素ガスを 3. OMPaの圧力を保持させ、 45°Cで 4時間攪拌した。 反応溶液からパラジゥム炭素 を濾別し、 減圧下溶媒を留去した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を減圧下溶媒留去したのち、 残渣をへキサン一酢酸ェチルで結晶化させる ことにより^ [(2 *，4；?*)- 2 -メチル- 1，2,3, 4 -テトラヒ ドロキノリン- 4-ィノレ] - フエニルシ クロプロパンカルボキサミ ド （5.1 g, 97%) を無色結晶として得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 307.
参考例 3
*， 47?*) - 4- (^フエニルァミノ）- 1 -（2-フロイノレ) -2-メチル -1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノリ ン
乾燥した窒素雰囲気下、 （25 *, 4R *) - 4- (^フエニルァミノ） - 2-メチル -1, 2, 3, 4_テトラヒ ドロキノリン [力ナディ了ン ·ジャーナル ·ォプ 'ケミストリー (Can. J. Chem) 、 42卷、 288S頁 （I969年） ] (5.4 g) 及びピリジン （δθ mL) の塩化メチレン （50 mL) 溶液を調製 し、 0°Cに冷却した。 そこに 2-フロイルクロリ ド （2.2 mL) を ¾拌しながら加えた。 0°Cで 2 時間 fS拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を塩酸 （3 mol/L, 20 niL) 及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) で洗浄した。 有機層を減圧下留去した後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル：クロロホルム =45： 45： 10) で精製した後、 へキサン—酢酸ェチルで再結晶することにより（25*， 4 *) - 4-( フエ二 ルァミノ） -1-(2-フロイル)- 2_メチル -1,2,3， 4-テトラヒ ドロキノリン （5.3 g) を白色結晶 として得た。
-丽 (300 MHz, CDCI3, δ)： 1.27 (d， ゾ = 6.0 Hz, 3H), 1.30-1.41 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H)， 3, 87 (br s, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.33 (dd, /= 3.3, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, /= 3.3, 0.6 Hz, 1H), 6.65-6.89 (m, 4H), 7.09-7.38 (m, 6H). 参考例 4
4-( フエニルァミノ）一 1 -べンゾイノレ- 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン
工程 1
3-、N~ベンゾィノレ-^フェニルァミノ）プロピオン酸
ァ-リン （20 g) 及ぴアクリル酸ェチル （21 mL) に酢酸 （10 mL) 及び水 (10 mL) を加 え、 12時間加熱還流した。 室温まで放冷した後、 クロ口ホルム （200 mL) を加え水層を除去 し、 塩酸 （1 mol/L) 及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクロ口ホルム層を洗浄した。 溶 媒を留去して得られた残渣にピリジン（13 mL)及びクロ口ホルム （100 mL) を加えた後、 0°C で安息香酸クロリ ド （23 mL) をゆつくり加え、 そのままの温度で 2時間、 さらに室温で 2時 間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を減圧留去した後、 シリカゲルを用いて高極性成分を除去した。 溶媒を 留去して得られた残渣をメタノール （100ml) に溶解し、 水酸化ナトリウム水溶液 （15°ん 50 mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。' トルエン （100 mL) を加え攪拌した後、 水層を分離し、 塩酸 （3 mol/L) を加えて酸性にした。 析出した結晶を濾取し、 減圧下乾燥することにより 3 - (^ベンゾィル フエニルァミノ）プロピオン酸 （30 g) を得た。
¾-腿 (300 MHz, CDC13， 5 )： 2.76 (t， J= 7.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.03-7.30 (m, 10H).
工程 2
1-ベンゾィル -2， 3-ジヒ ドロキノリン- 4 -オン
工程 1で得られた 3 -（ ベンゾィノレ-^フエニルァミノ）プロピオン酸 （2.0 g) を塩化メチ レン （10 mL) に溶解し、 塩化チォニル （1.5 mL) を加えた。 室温で 4時間攪拌したのち溶媒 を留去し、 残渣を再度塩化メチレン （10 mL) に溶解させた。 塩ィヒアルミニウム （2 g) に塩 化メチレン （4 mL) を加え、 さきに調製した塩ィヒメチレン溶液を室温で滴下した。 そのまま の温度で 1時間攪抻した後、 反応液を氷水に加え、 クロ口ホルムで抽出した。，有機層を塩酸 (1 mol/L) 及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣をエタノールで再結晶することにより 1-ベンゾィル -2， 3 -ジヒ ドロキノリン- 4-オン (1.8 g) .を得た。
¾- NMR (300 MHz, CDC13, δ )： 2.89 (t， ゾ = 6.3 Hz, 2H), 4.33 (t, /= 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, /= 8.1 Hz, 1H)， 7.13-7.50 (m, 7H), 8.00 (dd, 7.8, 1.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [Μ+ΗΓ 252.
工程 3
4 -（^フエ-ルァミノ）-卜べンゾィル- 1,2, 3, 4 -テトラヒドロキノリン
工程 2で得られた 1-ベンゾイノレ- 2， 3_ジヒドロキノリ ン- 4-オン (360 mg) にモレキュラー シーブス 3A (9 g) 、 ノ《ラトルエンスルホン酸 （10 mg) 、 ァニリン （0.55 tnL) 及びトルェ ン （50 mL) を加え、 12時間加熱還流した。 室温まで放冷した後、 クロ口ホルムを加え、 モ レキユラーシープス 3Aを濾別し、 減圧下溶媒を留去した。 メタノール （20 mL) 及び水素化 ホウ素ナトリゥム (1.0 g) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を留去して得られた残渣 を酢酸ェチルーへキサンで再結晶することにより 4-( フエニルアミノ） -1-ベンゾィル - 1， 2， 3, 4-テトラヒドロキノリン (210 mg) を得た。
- NMR (300 MHz, CDC13, δ )： 2.00-2.11 (m， 1H), 2.30-2.40 (m， 1H), 3.68-3.77 (m， 1H), 3.96 (br s, 1H)， 4.17-4.25 (m, 1H) , 4.64 (br s, 1H) , 6.69-7.42 (m, 14H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 329. 実施例 28 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 43 20 mg
ラクトース 143.4 mg
馬鈴薯でんぷん ' 30 mg
ヒドロキシプロピノレセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0.6 mg
200 mg 実施例 2 9 ：注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物 43 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1. 72 mL
2. 00 mL
産業上の利用可能性
本発明により、 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体またばその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する抗炎症剤、 抗炎症活性を有する 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することができる。

Claims

求 の 範 囲
. 式 (I)
Figure imgf000093_0001
[式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポニルァミノ、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル カノイノレアミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキルォキシ、 置換もしくは非置換の複素環基、 C0NRARB (式中、 RA及 び RBは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すが、 RA 及び RBが同時に水素原子にはならない） または NR¾D (式中、 Rc及ぴ^は同一または異なって 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表 す） を表し、
及び R3は同一または異なって水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の ァロイル、 置換もしくは非置換の複素環基または C0 RA1RB1 (式中、 RA1及ぴ RB1はそれぞれ前記 RA及び RBと同義である） を表し、
R4及び R5は同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 -トロ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 カルボ キシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換も しくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシカルボニルァミノ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィノレ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィルァ'ミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環基、 C0NRA¾B2 (式中、 RA2及び RB2はそれぞれ前記 RA及び RBと同義である） 、 NR"RD1 (式中、 RC1及び RD1 はそれぞれ前記 RG及び RDと同義である） 、 0RE (式中、 REは置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または S (0) nRF
(式中、 nは 0〜2の整数を表し、 RFは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） を表し、 R6は水素原子、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、.置換もしくは非置換の 複素環基または C0 RA3RB3 (式中、 RA3及び RB3はそれぞれ前記 RA及び と同義である） を表し、 R7は置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換の複素環基を表し、
R9、 R R11及び R12は同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、， メルカ プト、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルァミノ、 置換もしくは非置 換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィルァミノ、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換も しくは非置換の複素環基、 C0NRA4RB4 (式中、 RM及び RMはそれぞれ前記 RA及び RBと同義である）、 NRC2RD∑ (式中、 Rra及ぴ RD2はそれぞれ前記 R¾び RDと同義である） 、 0RE1 (式中、 RE1は前記 REと 同義である）または S (0) nlRF1 (式中、 nl及ぴ RF1はそれぞれ前記 n及び RFと同義である） を表し、 1 - 1 ) R1が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、
1 - 1 - 1 ) R2及び R3が同一または異なって水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低 級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の複素環基または C0 RA1RB1 (式中、 RA1及ぴ RB1はそれぞれ前記と同義である） を表す場合 （ただし、 及ぴ R3のいずれか一方が低級アル キルまたはハロゲン置換低級アルキルを表す場合、 及び のもう一方は水素原子にはなら ない） 、
R8は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の 複素環基、 C0NRA¾B5 (式中、 RA5及び RB5はそれぞれ前記 RA及ぴ RBと同義である） または皿 C3RD3 (式中、 R"及び RD3はそれぞれ前記 及び RDと同義である） を表し、
1 - 1 - 2 ) R2及び R3のいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを 表し、 R2及ひ 3のもう一方が水素原子を表し、
1 - 1 - 2 - 1 ) R7が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換 の脂環式複素環基を表す場合、
R8は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカル ボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の 複素環基、 C0NRA¾B5 (式中、 RA5及び RB5はそれぞれ前記と同義である） または NRraRD3 (式中、 Rra及び RD3はそれぞれ前記と同義である） を表し、
1 - 1 - 2 - 2 ) R7が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香 族複素環基を表す場合、
R8は水素原子、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置 換の複素環基、 C0NRA5RE5 (式中、 RA5及び RB5はそれぞれ前記と同義である） または NRraRD3 (式 中、 3及び RD3はそれぞれ前記と同義である） を表し、
1— 2 ) R1が水素原子、 置換低級アルキル レ、ロゲン置換低級アルキルを除く） 、 置換もし くは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキエル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボニルァミノ、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしく は非置換の低級アル力ノィルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 のァラルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルォキシ > 置換もしくは非置換の複素環基、 C0NRARB (式中、 RA及び RBはそれぞれ前記と同義である） または NR¾D (式中、 Rc及び RDはそれぞ れ前記と同義である） を表す場合、
R8は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二 ル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置 換もしくは非置換のァリ一ノレ、. 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複 素環基、 C0NRA¾B5 (式中、 RA5及び RB5はそれぞれ前記と同義である） または NRraRD3 (式中、 Rra 及び RD3はそれぞれ前記と同義である） を表す] で表される 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
2 . 及び R5が水素原子である請求の範囲 1記載の抗炎症剤。
3 . R6が水素原子である請求の範囲 1または 2記載の抗炎症剤。
4 . R1が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルァミノ、 置換もしくは非置換の低級 アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノイノレアミノ、 置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、 置換も しくは非置換の複素環基または腿。 （式中、 R°及,び は同一または異なって水素原子、 置換 もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表すが、 同時に水素 原子にはならない） であり、
R3、 R5及ぴ が水素原子であり、
R R1Q、 R11及び R12から選ばれる少なくとも 2つが水素原子であり、
4 - 1 ) R1が低級アルキルまたはハ口ゲン置換低級アルキルであり、
4 - 1 - 1 ) が水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換低級アルキル （ハロゲン置換低級 アルキルを除く) 、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アル キニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル カノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしく は非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の複素環基または C0 EA1RBI (式中、 RA1及び B1はそ れぞれ前記と同義である） であり、
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または爾。1 Rdl (式中、 及び Rdlは それぞれ前記 R。及び と同義である） であるか、 ，
4-1-2) R2が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
4-1-2-1) R7が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換 の脂環式複素環基であり、
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカル ボ -ル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または i dl (式中、 I 1及び Rdl はそれぞれ前記と同義である） であるか、
4- 1-2-2) R7が置換もしくは 置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香 族複素環基であり、
R8が水素原子、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または NRclRdl (式中、 及び Rdlはそれぞれ前記と同義である） であるか、
4-2) R1が水素原子、 置換低級アルキル （ハロゲン置換低級アルキルを除く） 、 置換もし くは非置換の低級アル -ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルァミノ、 置 換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィルァミノ、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァ ラルキルォキシ、 ft換もしくは非置換の複素環基または皿 d (式中、 Rc及び Rdはそれぞれ前 記と同義である） であり、 '
が水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低 級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしく は非置換の複素環基または C0NRA1RB1 (式中、 RA1及び はそれぞれ前記と同義である）であり、
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二 ル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または N。 dl (式中、 Rel及び Rdlはそれ ぞれ前記と同義である） である請求の範囲 1記載の抗炎症剤。
5 . R2が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
R3、 R4、 R5及び R6が水素原子であり、
R7が置換もしくは非置換のァリールであり、
R9, Rw、 R11及び R12から選ばれる 2つが水素原子であり、 残りの 2つが同一または異なって水 素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシであり、
5 - 1 ) R1が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
5 - 1 - 1 ) R2が水素原子または置換低級アルキル （ハロゲン置換低級アルキルを除く） であり、 ' '
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基であるか、
5 - 1 - 2 ) R2が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
R8が水素原子、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基であるか、 5 - 2 ) R1が水素原子、 置換低級アルキル （ハロゲン置換低級アルキルを除く） 、 置換もし くは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もし くは非置換.のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルォキシ、 置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環 基であり、
R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしくは 非置換の芳香族複素環基である請求の範囲 1記載の抗炎症剤。
6 . R9、 Rw、 R11及び R12が同一または異なって水素原子、ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 低級アルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 複素環低級アルキル、 芳香族複素環ォキシ低 級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァラルキル、 複素環基、 置換もしくは非置 換のスチリル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低 級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アル力ノィノレ、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 0RE1 (式中、 RE1は前記と同義である） である請求の範 囲:！〜 3のいずれかに記載の抗炎症剤。
7 . R9、 Rw、 R11及び R12から選ばれる 2つが水素原子であり、 残りの 2つが同一または異なつ て水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 低級アルキル、 ァリールォキシ低級アル キル、 複素環低級アルキル、 芳香族複素環ォキシ低級アルキル、.低級アルケニル、 低級アル キニル、 ァラルキル、 複素環基、 置換もしくは非置換のスチリル、 置換もしくは非置換の低 級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の 低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 0RE1 (式中、 RE1は前記と同義である） である請求の範囲 4記載の抗炎症剤。
8 . 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4位の 相対立体配置が （25 *， 4^? *) である請求の範囲 1〜 7のいずれかに記載の抗炎症剤。
9 . 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4位の 相対立体配置が 、2R *, *) である請求の範囲 1〜 7のいずれかに記載の抗炎症剤。
1 0 . 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4位 の絶対立体配置が （25； R) である請求の範囲 1〜 7のいずれかに記載の抗炎症剤。
1 1 . 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4位 の絶対立体配置が 、2R, 46) である請求の範囲 1 ~ 7のいずれかに記載の抗炎症剤。
1 2 . 4 -アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4位 の絶対立体配置が 、2R、 である請求の範囲 1 ~ 7のいずれかに記載の抗炎症剤。
1 3 . 4-アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4位 の絶対立体配置が （2S 45) である請求の範囲 1 〜 7のいずれかに記載の抗炎症剤。
1 4 . 抗炎症剤の製造のための、 請求の範囲 1 〜 1 3のいずれかに記載の 4-ァミノテトラヒ ドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
1 5 . 請求の範囲 1 〜 1 3のいずれかに記載の 4 -ァミノテトラヒ ドロキノリン誘導体または その薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 '炎症の予防及び/または治療 方法。
1 6 . 請求の範囲 1 〜 1 3のいずれかに記載の 4-ァミノテトラヒ ドロキノリン誘導体または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
1 7 . 式 (II)
Figure imgf000100_0001
[式中、 R13は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルァミノ、 置換もしくは非置換の 低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィルァミノ、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、 置 換もしくは非置換の複素環基または R。 （式中、 Re及び はそれぞれ前記と同義である） を 表し、
R14は置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換の複素環基を表し、
R15は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または NRclRdl (式中、 Rcl及び Rdlはそれぞ れ前記と同義である） を表し、
6及び 7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 低級アル キル、 ァリールォキシ低級アルキル、 複素環低級アルキル、 芳香族複素環ォキシ低級アルキ ル、 低級ァルケ-ル、 低級アルキニル、 ァラルキル、 複素環基、 置換もしくは非置換のスチ リル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アル力 ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 0RE (式中、 REは前記と同義である） を表す] で表される 4 -アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
1 8 . 式 （III)
Figure imgf000101_0001
[式中、 R18は置換もしくは非置換のァリールを表し、
R19は水素原子、 シァノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基または C0NRARB (式中、 RA及ぴ RBはそれぞれ前記と同義である） を表 し、
R2°は置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換の複素環基を表し、
1は置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、 '
2及び R23は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 低級アル キル、 ァリールォキシ低級アルキル、 複素環低級アルキル、 芳香族複素環ォキシ低級アルキ ル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァラルキル、 複素環基、 置換もしくは非置換のスチ リル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、 置換もしくは非置換の低級アル力 ノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 0RE (式中、 REは前記と同義である） を表す] で表される 4_アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
1 9 . R19が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、 R22及び R23が水素原子である請求の範 囲 1 8記載の 4-ァミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 0 . R19がメチルである請求の範囲 1 8または 1 9記載の 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 1 . 。が置換もしくは非置換のフエニルである請求の範囲 1 8〜 2 0のいずれかに記載の 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 2 . 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4位 の相対立体配置が （2 *, 4 *) である請求の範囲 1 8〜 2 1のいずれかに記載の 4-ァミノ テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 3 . 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4位 の相対立体配置が （2 ' *, . 4 ? *) である請求の範囲 1 8〜 2 1のいずれかに記載の 4-ァミノ テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 4 . 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4位 の絶対立体配置が （25； 4 である請求の範囲 1 8 ~ 2 1のいずれかに記載の 4-ァミノテト ラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 5 . 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4位 の絶対立体配置が （2 4^ である請求の範囲 1 8〜 2 1のいずれかに記載の 4-アミノテト ラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 6 . 4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における 2位と 4位 の絶対立体配置が 、2R, 4^) である請求の範囲 1 8〜 2 1のいずれかに記載の 4-ァミノテト ラヒドロキノ''リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 7 . 4 -アミノテトラヒ ドロキノリン誘導体のテトラヒ ドロキノリン骨格における 2位と 4位 の絶対立体配置が （26； 46) である請求の範囲 1 8〜 2 1のいずれかに記載の 4 -ァミノテト ラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 8 . 請求の範囲 1 7〜2 7のいずれかに記載の 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
2 9 . 抗炎症剤の製造のための、 請求の範囲 1 7〜 2 7のいずれかに記載の 4-ァミノテトラ ヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
3 0 . 請求の範囲 1 7〜2 7のいずれかに記載の4 -アミノテトラヒドロキノリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 炎症の予防及び/または治 療方法。
3 1 . 請求の範囲 1 7〜2 7のいずれかに記載の 4-アミノテトラヒドロキノリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
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