MX2007013955A - Compuestos de tiazol y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos de tiazol y metodos de uso.

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MX2007013955A
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alkoxy
halogen
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Milind Deshpande
Avinash Phadke
Xiangzhu Wang
Jesse Quinn
Shouming Li
Suoming Zhang
Cuixian Liu
Dawei Chen
Venkat Gadhachanda
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Achillion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos, sales e hidratos de la Formula I: (ver formula (I)) en donde las variables Ar1R2, R3, R4, r, q, y t se definen en la presente. Ciertos compuestos de la Formula I descritos en la presente, poseen una potente actividad antiviral. La invencion tambien proporciona compuestos de la Formula I que son inhibidores potentes y/o selectivos de la replica del virus de Hepatitis C. Ciertos compuestos descritos en la presente inhiben el ensamble del complejo de replica del HCV. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de la Formula I, o una sal, solvato, o pro-farmaco acilado de estos compuestos, y uno o mas vehiculos, excipientes, o diluyentes farmaceuticamente aceptables. La invencion comprende ademas metodos para el tratamiento de pacientes que sufran de ciertas enfermedades infecciosas, mediante la administracion a estos pacientes de una cantidad de un compuesto de la Formula I efectiva para reducir los signos o sintomas de la enfermedad. Estas enfermedades infecciosas incluyen infecciones virales, en particular infecciones por HCV. La invencion incluye en particular metodos para el tratamiento de pacientes humanos que sufran de una enfermedad infecciosa, pero tambien abarca metodos para el tratamiento de otros animales, incluyendo ganado y animales domesticos de compania, que sufran de una enfermedad infecciosa. Los metodos de tratamiento incluyen administrar un compuesto de la Formula I como el unico agente activo, o administrar un compuesto de la Formula I en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos diferentes.

Description

COMPUESTOS DE TIAZOL Y MÉTODOS DE USO INFORMACIÓN DE PRIORIDAD Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 60/679,133, presentada el 9 de mayo de 2005, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de tiazol y a la preparación de estos compuestos. La presente invención se refiere además a métodos para el uso de estos compuestos, incluyendo para el tratamiento del virus de hepatitis C. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Virus de Hepatitis C (HCV) es una de las causas más prevalecientes de enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos, contando, como se reporta, por aproximadamente el 15 por ciento de la hepatitis viral aguda, del 60 al 70 por ciento de la hepatitis crónica, y hasta el 50 por ciento de cirrosis, enfermedad hepática en etapa final, y cáncer de hígado. Se ha estimado que casi 4 millones de americanos, o aproximadamente el 1.8 por ciento de la población de los Estados Unidos, tienen anticuerpos para HCV (es decir, anticuerpos anti-HCV), indicando una infección previa o continua con el virus. La hepatitis C causa una estimación de 8,000 a 10,000 muertes anualmente en los Estados Unidos. Aunque la fase aguda de la infección por el virus de hepatitis C normalmente se asocia con síntomas leves, alguna evidencia sugiere que solamente de aproximadamente el 15 por ciento al 20 por ciento de las personas infectadas eliminarán el virus de hepatitis C. Se ha reportado que el virus de hepatitis C es un virus de ARN de una sola cadena con envoltura, que contiene un genoma de cadena positiva de aproximadamente 9.6 kb. El virus de hepatitis C se clasifica como un miembro del género Hepacivirus de la familia de Flaviviridae. El ciclo de vida del virus de hepatitis C incluye la entrada en las células huésped; la traducción del genoma del virus de hepatitis C, el procesamiento de la poliproteína, y el ensamble del complejo de replicasa; la réplica del ARN, y el ensamble y liberación del virión. La traducción del genoma de ARN del virus de hepatitis C produce una poliproteína de más de 3,000 aminoácidos de largo, que es procesada por cuando menos dos proteasas celulares y dos proteasas virales. La poliproteína del virus de hepatitis C es: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH. Se ha reportado que la peptidasa de señal celular y la peptidasa de señal peptídica son responsables de la disociación del tercer término N de la poliproteína (C-E1-E2-p7) a partir de las proteínas no estructurales (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B). La proteasa NS2-NS3 media una primera disociación cis en el sitio NS2-NS3. Entonces la proteasa NS3-NS4A media una segunda disociación cis en la unión NS3-NS4A. Luego el complejo NS3-NS4A se disocia en 3 sitios corriente abajo para separar las proteínas no estructurales restantes. Se asevera que el procesamiento preciso de la poliproteína es esencial para formar un complejo de replicasa de HCV activo. Una vez que se ha disociado la poliproteína, se ensambla el complejo de replicasa que comprende cuando menos las proteínas no estructurales NS3-NS5B. Las principales actividades enzimáticas en el complejo de replicasa incluyen la actividad de proteasa de serina y la actividad de helicasa de NTPasa en NS3, y la actividad de polimerasa de ARN dependiente del ARN de NS5B. En el proceso de réplica del ARN, se produce una copia de cadena negativa complementaria del ARN genómico. La copia de cadena negativa se utiliza como una plantilla para sintetizar los ARNs genómicos de cadena positiva adicionales que pueden participar en la traducción, réplica, empaque, o cualquier combinación de los mismos, para producir el virus de progenie. El ensamble del complejo de replicasa funcional se ha descrito como un componente del mecanismo de réplica del virus de hepatitis C. La Solicitud Provisional con Número de Caso A&P 18477.047, "Pharmaceutical compositions for and Methods of Inhibiting HCV Replication," inventor Mingjun Huang, presentada el 11 de abril de 2005, se incorpora a la presente como referencia en su totalidad por su divulgación en relación con el ensamble del complejo de replicasa. Aunque los inhibidores del virus de hepatitis C previamente conocidos son adecuados para sus propósitos pretendidos, no obstante, sigue existiendo una necesidad de inhibidores del virus de hepatitis C adicionales. En adición, sigue existiendo una necesidad de métodos adicionales de tratamiento para los pacientes con el virus de hepatitis C. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de desarrollar, caracterizar, y optimizar moléculas para el desarrollo de fármacos contra la hepatitis C. De conformidad con lo anterior, es un objeto de la presente invención proporcionar estos compuestos, composiciones y métodos de tratamiento. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se han identificado compuestos que inhiben la réplica del virus de hepatitis C, y se proporcionan métodos para el uso de estos compuestos. En un aspecto, la presente invención incluye y proporciona compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuyos compuestos son útiles en la inhibición de la réplica del virus de hepatitis C, y el tratamiento de infección viral de hepatitis C. Dentro de este aspecto, la invención incluye compuestos de la fórmula I: Fórmula I y una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos, en donde las variables Ar^ R2, R3, R4, q, r, y t tienen las definiciones estipuladas más adelante. Ar! es fluorenilo, o Ar. es fenilo, naftilo, un grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo hetero-arilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, en donde Ar! está sustituido con R y R,. R es 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. Ri es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (a) y (b), en donde (a) es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -SO2NH2 halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ. Y es un enlace, o Y es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo. Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; Cualesquiera R y R. que estén covalentemente enlazados a los átomos de carbono adyacentes se pueden unir para formar un sistema de anillo carbocíclico aromático o parcialmente saturado que tiene 1 ó 2 anillos, teniendo cada anillo 5 ó 6 átomos de carbono del anillo. R2 es halógeno, -COOH, -CONH2, -C(O)OCH3, -C(O)CH3, -NHC(0)OH, o amino, o R2 es -CH2Ra, -NH-S(0)2Ra, -CH2-NH-S(0)2Ra, -S(O)2Ra, -C(0)-NH-Ra, -C(0)-NH-CH2Ra, -NH-C(0)-Ra, -NH-C(0)-Rb, -C(0)0-Ra, -C(O)-O-Rb, -ORa, -C(0)-Ra, o -C(0)-Rb, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e), o R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno 0 más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e); en donde: (c) es halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(0)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y (e) (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (hetero-cicloalquil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono.
R2 y R4 se toman junto con los átomos de carbono del anillo de tiazol con los que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 átomos de carbono, el cual es aromático o parcialmente insaturado; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -C(O)- Rd. R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono o fenilo; o R4 se toma junto con R2 para formar un anillo; Ra se selecciona independientemente en cada presentación a partir de: hetero-cicloalquilo, fenilo, y hetero-arilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, hidroxilo, -C(0)OH, fenilo, o 4-(NH2S(0)2)-fenilo. R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros; r es 0, 1 , ó 2; q es 0 ó 1 ; t es 0 ó 1 ; y q y t no son ambos 1. En otro aspecto, la presente invención incluye y proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención incluye y proporciona métodos para la inhibición de la réplica del virus de hepatitis C utilizando los compuestos de la presente invención. En un aspecto adicional, la presente invención incluye y proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de infección viral de hepatitis C. En un aspecto, la presente invención incluye y proporciona un método para el tratamiento o la prevención del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, comprendiendo este método: administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), incluyendo los compuestos de las fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (I-e). (l-f). y (l-g). o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, profármaco o metabolito de los mismos, en donde se trata o se previene el virus de hepatitis C. El compuesto de la fórmula I se puede administrar al sujeto solo o se puede administrar al sujeto en combinación con uno o más agentes activos diferentes, tales como uno o más agentes anti-virales diferentes. Estos y otros aspectos de la invención se entenderán más claramente con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos y reivindicaciones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN TERMINOLOGÍA Antes de estipular la invención con detalle, puede ser útil proporcionar las definiciones de ciertos términos para utilizarse en la presente. Los compuestos de la presente invención se describen utilizando la nomenclatura convencional. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. La fórmula I incluye todas las subfórmulas de la misma, por ejemplo, la fórmula I ¡ncluye a los compuestos de las fórmulas (l-a), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (I-e), (l-f), (l-g), (l-h), y (l-i), y las sales farmacéuticamente aceptables, pro-fármacos, hidratos, y polimorfos, de los mismos. El término "fórmula I" abarca todos los compuestos que satisfagan la fórmula I, incluyendo cualesquiera enantiómeros, racematos y estereoisómeros, así como todas las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. La frase "un compuesto de la fórmula I" incluye todas las formas de estos compuestos, incluyendo las sales e hidratos, a menos que se contraindique claramente por el contexto en donde se utilice esta frase. Los términos "un" y "uno" no denotan una limitación de cantidad, sino que más bien denotan la presencia de cuando menos uno de los artículos referenciados. El término "o" significa "y/o". Los términos "comprendiendo", "teniendo", "incluyendo", y "conteniendo" deben interpretarse como términos de extremos abiertos (es decir, significan "incluyendo, pero no limitándose a"). La mención de intervalos de valores meramente pretende servir como un método corto para referirse individualmente a cada valor separado que caiga dentro del intervalo, a menos que se indique de otra manera en la presente, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si fuera individualmente mencionado en la presente. Los puntos finales de todos los intervalos se incluyen dentro del intervalo y se pueden combinar de una manera independiente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en un orden adecuado a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como"), pretende meramente ilustrar mejor la invención, y no presentar una limitación sobre el alcance de la invención, a menos que se reclame de otra manera. Ningún lenguaje de la memoria descriptiva se debe interpretar para indicar cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención como se utiliza en la presente. A menos que se definan de otra manera, los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En ciertas situaciones, los compuestos de la Fórmula I pueden contener uno o más elementos asimétricos, tales como centros estereogénicos, incluyendo centros qui rales, ejes estereogénicos, y similares, por ejemplo átomos de carbono asimétricos, de tal manera que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos, o formas ópticamente activas. Para los compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos pueden ser adicionalmente mezclas de diaestereómeros. Para los compuestos que tengan centros asimétricos, se debe entender que se abarcan todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos. En adición, se pueden presentar compuestos con dobles enlaces de carbono-carbono en las formas Z y E, incluyéndose todas las formas isoméricas de los compuestos en la presente invención. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no poder sobreponerse al compañero de imagen de espejo. El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el espacio. "Diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo unas de otras. Los diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros se pueden separar bajo procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis, cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral. "Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto, que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer unas de otras. Las definiciones y convenciones estereoqu ímicas utilizadas en la presente siguen en general a S. P. Parker, Editor, McGraw-Hill Dictionarv of Chemical Terms ( 1 984) McGraw-Hill Book Company, N ueva York; y Eliel , E. y Wilen, S. , Stereochemistry of Orqanic Compounds ( 1 994) John Wiley & Sons, I nc. , Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para rotar el plano de luz polarizada en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, se utilizan los prefijos D y L ó R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y I, ó (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) ó I que el compuesto es levógi ro. Un compuesto con prefijo ( + ) o d es dextrógiro. Para una estructura qu ímica dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes de espejo uno del otro. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de estos isómeros es con frecuencia denominada como una mezcla enantiomérica. Una mezcla de 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, que se puede presentar cuando no haya estereoselección o estereoespecificidad en una reacción química o proceso. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica. Cuando un compuesto existe en diferentes formas tautoméricas, la invención no se limita a cualquiera de los tautómeros específicos, sino que más bien incluye a todas las formas tautoméricas. La invención incluye a los compuestos de la fórmula I que tienen a todos los posibles isótopos de los átomos que se presenten en los compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A manera de un ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C, y 14C. Ciertos compuestos se describen en la presente utilizando una fórmula general que incluye variables, por ejemplo, R, R., R2, R3, R4, t, q, y r. A menos que se especifique de otra manera, cada variable dentro de esta fórmula I se define independientemente de otras variables. Por consiguiente, si se dice que un grupo está sustituido, por ejemplo, con 0 a 2 R*, entonces este grupo puede estar sustituido con hasta dos grupos R*, y R* en cada presentación, se selecciona independientemente a partir de la definición de R*. También, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables, solamente si estas combinaciones dan como resultado compuestos estables. El término "sustituido", como se utiliza en la presente, significa que cualquiera o más hidrógenos sobre el átomo o grupo designado, es reemplazado con una selección a partir del grupo indicado, en el entendido de que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando el sustituyente es oxo (es decir, =0), entonces se reemplazan los dos hidrógenos sobre el átomo. Cuando las fracciones aromáticas están sustituidas por un grupo oxo, el anillo aromático es reemplazado por el anillo parcialmente insaturado correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si estas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable significa que implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación subsiguiente en un agente terapéutico efectivo. Un guión ("-") que no esté entre dos letras o símbolos, se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. por ejemplo, -(CH2)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono se une a través del átomo de carbono del grupo metileno (CH2). "Alcanoílo" indica un grupo alquilo como se define en la presente, unido a través de un puente de ceto (-(C=0)-). Los grupos alcanoílo tienen el número indicado de átomos de carbono, incluyéndose el átomo de carbono del grupo ceto en los átomos de carbono numerados, por ejemplo, un grupo alcanoílo de 2 átomos de carbono es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=O)-. Como se utiliza en la presente, "alquilo" incluye los grupos hidrocarburo alifático saturados tanto de cadena ramificada como recta, que tienen el número especificado de átomos de carbono, en general de 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono, aunque en algunas modalidades, se prefieren los grupos alquilo que tienen de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4, o de 1 a 2 átomos de carbono. "Alquenilo" como se utiliza en la presente, incluye las cadenas de hidrocarburo rectas y ramificadas que comprenden uno o más dobles enlaces de carbono-carbono insaturados, los cuales pueden presentarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los grupos alquenilo descritos en la presente típicamente tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos son los grupos alquenilo inferior, los grupos alquenilo que tienen de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, por ejemplo los grupos alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono, y de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen a los grupos etenilo, propenilo, y butenilo. "Alquinilo", como se utiliza en la presente, indica una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que comprende uno o más triples enlaces de carbono-carbono, que pueden presentarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Los grupos alquinilo descritos en la presente típicamente tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos son los grupos alquinilo inferior, los grupos alquinilo que tienen de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, por ejemplo los grupos alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono, y de 2 a 4 átomos de carbono. El término "éster de alquilo" indica un grupo alquilo como se define en la presente, unido a través de un enlace de éster. El enlace de éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo un grupo de la fórmula -O(C=O)-alquilo, o un grupo de la fórmula -C=O)-O-alquilo. "Alcoxilo" indica un grupo alquilo como se define anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno (-0-). Los ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, 2-butoxilo, terbutoxilo, pentoxilo normal, 2-pentoxilo, 3-pentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, hexoxilo normal, 2-hexoxilo, 3-hexoxilo, y 3-metil-pentoxilo. Se prefiere grupo alcoxilo de 4 a 10 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" incluye los radicales de un grupo aromático obtenidos mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor, y que contienen solamente carbono en el anillo o anillos aromáticos. Los anillos aromáticos tienen 4n + 2 electrones p en una configuración cíclica. Estos grupos aromáticos pueden estar adicionalmente sustituidos con átomos o grupos de carbono o que no sean de carbono. Los grupos arilo típicos contienen 1 ó 2 anillos separados, fusionados, o colgantes, y de 6 a aproximadamente 12 átomos del anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Donde se indique, los grupos arilo pueden estar sustituidos. Esta sustitución puede incluir la fusión con un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros, que opcionalmente contenga 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilendioxi-fenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo, y bifenilo. Un "anillo carbocíclico" puede tener de 1 a 3 anillos fusionados, colgantes, o espiro, que contiene solamente miembros de carbono del anillo. Típicamente, un anillo carbocíclico comprende de 3 a 8 miembros del anillo (en ciertas modalidades, se mencionan anillos que tienen de 4 ó 5 a 7 miembros del anillo), y los carbociclos que comprenden anillos fusionados, colgantes, o espiro, típicamente contienen de 9 a 14 miembros del anillo. A menos que se especifique de otra manera, un carbociclo puede ser un grupo cicloalquilo (es decir, cada anillo está saturado), un grupo parcialmente saturado, o un grupo arilo (es decir, cuando menos un anillo dentro del grupo es aromático). Un grupo carbocíclico se puede enlazar en general por medio de cualquier átomo del anillo o sustituyente, en el entendido de que resulte un compuesto estable. Cuando se indica, los grupos carbocíclicos, tales como los grupos de 4 a 7 miembros o los grupos de 5 a 7 miembros, pueden estar sustituidos. Los carbociclos aromáticos representativos son fenilo, naftilo, y bifenilo. En ciertas modalidades, los carbociclos preferidos son los carbociclos que tienen un solo anillo, tales como los grupos fenilo y cicloalquilo de 3 a 7 miembros.
"Cicloalquilo", como se utiliza en la presente, incluye un grupo de anillo de hidrocarburo saturado monocíclico, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo monocíclico típicamente tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono del anillo, o de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. En el término "(cicloalquil)-alquilo", el cicloalquilo y el alquilo son como se definen anteriormente, y el punto de unión está sobre el grupo alquilo. Este término abarca, pero no se limita a, ciclopropilmetilo, ciclohexil-metilo, y cicloheptil-metilo. "(Cicloalquil)-alquilo" de 0 a 2 átomos de carbono indica un grupo cicloalquilo que está directamente unido por medio de un solo enlace covalente (es decir, (cicloalquil)-alquilo de 0 átomos de carbono), o que está unido a través de un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono. De una manera similar, en el término "(cicloalquil)-alcoxilo", cicloalquilo y alcoxilo son como se definen anteriormente, y el punto de unión es el oxígeno del alcoxilo. "(Cicloalquil)-alcoxilo de 0 átomos de carbono" es un grupo cicloalquilo que está unido a través de un enlazador de oxígeno. Como se utiliza en la presente, el término "mono- y/o di-alquil-carboxamida" incluye los grupos de la fórmula (alquilo1)-NH-(C=O)- y (alquilo. )-(alquilo2)-N-(C=O)-, en donde los grupos alquilo, y alquilo2 son grupos alquilo independientemente seleccionados, como se definen anteriormente, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "halo-alquilo" indica grupos alquilo tanto de cadena ramificada como de cadena recta, que tengan el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en general hasta el máximo número permisible de átomos de halógeno. Los ejemplos de halo-alquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluoro-metilo, difluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, y pentafluoro-etilo. "Halo-alcoxilo" indica un grupo halo-alquilo como se define anteriormente, unido a través de un puente de oxígeno. "Halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. En el contexto de la presente invención, un sustituyente puede ser un halógeno, o puede estar sustituido con un halógeno. "Heteroarilo", como se utiliza en la presente, incluye un grupo arilo, en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados con otro átomo, por ejemplo, en una modalidad, "heteroarilo" incluye un grupo arilo como se define en la presente, en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados con oxígeno, nitrógeno, o azufre. Heteroarilo incluye anillos aromáticos estables de 5 a 7 miembros, los cuales contienen de 1 a 4, o de preferencia de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, siendo los átomos del anillo restantes de carbono. Heteroarilo también incluye los sistemas bicíclicos o tricíclicos estables que contienen cuando menos un anillo aromático de 5 a 7 miembros, el cual contiene de 1 a 3, o de preferencia de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, siendo los átomos restantes del anillo de carbono. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede a 1, estos heteroátomos no están adyacentes unos a otros. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no sea mayor de 2. Se prefiere en particular que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea mayor de 1. El término "hetero-cicloalquilo" incluye un grupo monocíclico saturado que contiene de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, siendo los átomos del anillo restantes de carbono, o un sistema de anillo bicíclico saturado que tiene cuando menos un átomo del anillo de N, O, ó S, siendo los átomos restantes de carbono. Los grupos hetero-cicloalquilo monocíclico tienen de 4 a aproximadamente 8 átomos del anillo, y más típicamente tienen de 5 a 7 átomos del anillo. Los grupos hetero-cicloalquilo bicíclico ¡ncluyen a los grupos morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo. "Heterociclo", como se utiliza en la presente, incluye, a manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamín, Nueva York, 1968), en particular los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. En una modalidad específica de la invención, "heterociclo" incluye a "alquilo cíclico" como se define en la presente, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S). Los ejemplos de los heterociclos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidro-piridilo, tetrahidro-piridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-tiofenilo oxidado por azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzo-furanilo, tianaftalenilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-isoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazi nilo, tienilo, tíantrenilo, piranilo, isobenzo-furanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, ¡satinoílo, y bis-tetrahidro-furanilo: A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados por carbono están enlazados en la posición 2, 3, ó 4 de una piridina, en la posición 3 ó 4 de una piridazina, en la posición 2, 4, ó 5 de una pirimidina, en la posición 2 ó 3 de una pirazina, en la posición 2 ó 3 de un furano, tetrahidro-furano, tiofurano, pirrol o tetrahidro-pirrol, en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, en la posición 2 ó 3 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina, o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados por carbono incluyen 2-piridilo, 3-pi ridi lo, 4-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pi rim idinilo, 4-pirim idinilo, 5-pi rimid inilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo. A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados por nitrógeno están enlazados en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, en la posición 2 de un isoindol o isoindolina, en la posición 4 de una morfolina, y en la posición 9 de un carbazol o ß-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados por nitrógeno incluyen 1 -pi rrol ilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolilo, y 1- piperidinilo. Como se utiliza en la presente, el término "mono- y/o di-alquilamino" incluye los grupos alquil-amino secundarios o terciarios, en donde los grupos alquilo son como se definen anteriormente y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquil-amino está sobre el nitrógeno. Los grupos alquilo se seleccionan de una manera independiente. Los ejemplos de los grupos mono- y di-alquil-amino incluyen etil-amino, dimetil-amino, y metil-propil-amino. Los grupos "mono- y/o di-alquil-amino-alquilo" son los grupos mono- y/o di-alquil-amino unidos a través de un enlazador de alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo un grupo di-metil-amino-etilo. Los sustituyentes de amino terciario se pueden designar mediante la nomenclatura de la forma ?/-R-?/-R', que indica que los grupos R y R' están ambos unidos a un solo átomo de nitrógeno. "Fenoxilo" significa una base conjugada de un alcohol fenílico. "(Fenil)-alquMo" es un grupo fenilo covalentemente enlazado a un radical de alquilo como se describe anteriormente. De una manera similar "(fenil)-alcoxilo" se refiere a un grupo fenilo covalentemente enlazado a un radical de alcoxilo como se describe anteriormente. Los radicales de fenoxilo de ejemplo no limitantes incluyen: El término "tratamiento" o "tratar," hasta el grado en que se refiera a una enfermedad o condición, incluye impedir que se presente la enfermedad o condición, inhibir la enfermedad o condición, eliminar la enfermedad o condición, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o condición. "Sales farmacéuticamente aceptables" incluye los derivados de los compuestos dados a conocer, en donde el compuesto progenitor se modifica mediante la elaboración de sales de ácido o de base no tóxicas de los mismos, y se refiere además a los solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y de estas sales. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de los residuos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de los residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos, por ejemplo, las sales de ácido no tóxicas convencionales incluyen aquéllas derivadas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de los ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroxi-maleico, fenil-acético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfan íl ico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluen-sulfónico, metansulfónico, etan-disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH en donde n es de 0 a 4, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o acida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se puede preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares) , o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, se prefieren los medios non-acuosos como éter, acetato de etilo, etanol , isopropanol , o acetonitrilo, en donde sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, tal como los compuestos de la presente invención. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que se pueda administrar sin una toxicidad indebida. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular que se esté administrando, así como por el método particular empleado para administrar la composición. De conformidad con lo anterior, existe una amplia variedad de formulaciones farmacéuticas adecuadas de la presente invención. Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia. por ejemplo, las técnicas y formulaciones de ejemplo se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). En un aspecto preferido, las formulaciones de la presente invención se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima el ingrediente activo, por ejemplo, un compuesto de la presente invención, con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, se configura opcionalmente el producto. El término "pro-fármacos" incluye a cualesquiera compuestos que lleguen a ser compuestos de la Fórmula I cuando se administren a un sujeto mamífero, por ejemplo después del procesamiento metabólico del pro-fármaco. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formato, y benzoato, y derivados similares de los grupos funcionales (tales como los grupos alcohol o amina) de los compuestos de la Fórmula I. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de esta invención significa una cantidad efectiva, cuando se administre a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico, tal como una disminución de los síntomas, por ejemplo una cantidad efectiva para reducir los síntomas de una infección viral, y de preferencia una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una infección por el virus de hepatitis C. En ciertas circunstancias, un paciente que sufra de una infección viral puede no presentar síntomas de estar infectado. Por consiguiente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto es también una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o para reducir significativamente el nivel detectable del virus o de los anticuerpos virales en la sangre, suero, o tejidos del paciente. Un aumento o una reducción significativa en el nivel detectable de virus o de anticuerpos virales, es cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica convencional de significado estadístico, tal como la prueba-T de Student, en donde p<0.05. Un "replicón", como se utiliza en la presente, incluye cualquier elemento genético, por ejemplo un plásmido, cósmido, bácmido, fago, o virus capaz de replicarse en gran parte bajo su propio control. Un replicón puede ser ARN ó ADN, y puede ser de una sola cadena o de doble cadena. "Ácido nucleico" o una "molécula de ácido nucleico", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier molécula de ADN ó de ARN, ya sea de una sola cadena o de doble cadena, y si es de una sola cadena, la molécula de su secuencia complementaria, ya sea en forma lineal o bien circular. En la discusión de las moléculas de ácidos nucleicos, una secuencia o estructura de una molécula de ácido nucleico particular se puede describir en la presente de acuerdo con la convención normal de proporcionar la secuencia en la dirección 5' a 3'. Una "cantidad inhibidora viral" significa una cantidad suficiente para inhibir la réplica o infectividad viral. Opcionalmente, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden comprender una combinación de compuestos de la presente invención, o pueden incluir un segundo ingrediente activo útil en el tratamiento de infecciones viral, tales como agentes anti-virales, que incluyen, pero no se limitan a: interferón alfa pegilado; interferón alfa no pegilado; ribavirina; inhibidores de proteasa; inhibidores de polimerasa; inhibidores de p7; inhibidores de entrada, incluyendo inhibidores de fusión, tales como FuzeonMR (Trimeris); inhibidores de helicasa; anti-fibróticos; fármacos que dirigen IMPDH (inhibidores de deshidrogenasa de monofosfato de inosina), tales como MerimepadibMR (Vértex Pharmaceuticals Inc.); timosina alfa sintética 1 (ZADAXINMR, SciClone Pharmaceuticals Inc.); vacunas virales terapéuticas, tales como las producidas por Chiron and Immunogenics; e inmunomoduladores, tales como histamina. DESCRIPCIÓN QUÍMICA De acuerdo con la presente invención, se han identificado compuestos que inhiben la réplica del virus de hepatitis C, y se proporcionan métodos para utilizar estos compuestos para prevenir o tratar la infección por el virus de hepatitis C. Sin limitarse a una teoría en particular, se cree que los compuestos de la presente invención actúan como inductores de defecto del complejo de replicasa, inhibiendo la formación de un complejo de replicasa funcional. En un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos que son útiles para el tratamiento o la prevención de infección por el virus de hepatitis C. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos que son útiles para inhibir la réplica del virus de hepatitis C. La invención incluye métodos del tratamiento utilizando los compuestos de la fórmula (l-a): o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o pro-fármaco de los mismos. Dentro de la fórmula (l-a), las variables Ar,, R2, R3, R4, t, q, y r, tienen los valores estipulados más adelante, en donde: Ap es fluorenilo. O, Ar, es fenilo, naftilo, un grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo hetero-arilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, en donde Ar. está sustituido con R y R.. R es 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono.
R, es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (a) y (b): (a) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -SO2NH2 halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ, en donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. Cualesquiera R y R, que estén covalentemente enlazados a los átomos de carbono adyacentes se pueden unir para formar un sistema de anillo carbocíclico aromático o parcialmente saturado que tiene 1 ó 2 anillos, teniendo cada anillo 5 ó 6 átomos de carbono del anillo. R2 es halógeno, -COOH, -CONH2, -C(0)OCH3, -C(0)CH3, -NHC(0)OH, o amino. O, R2 es -CH2Ra, -NH-S(0)2Ra, -CH2-NH-S(0)2Ra, -S(0)2Ra, -C(O)-NH-Ra, -C(0)-NH-CH2Ra, -NH-C(O)-Ra, -NH-C(O)-Rb, -C(O)0-Ra, -C(0)-0-Rb, -ORa, -C(0)-Ra, o -C(0)-R , cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e). O, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un hetero-arilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e); (c) halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(O)OH, -S(0)NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; (e) (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (hetero-cicloalquil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. R2 y R4 se pueden tomar junto con los átomos de carbono del anillo de tiazol con los que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 átomos de carbono, el cual es aromático o parcialmente insaturado. R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -C(O)-Rd. R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono o fenilo; o R4 se toma junto con R2 para formar un anillo. Ra es hetero-cicloalquilo, fenilo, o hetero-arilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, hidroxilo, -C(O)OH, fenilo, o 4-(NH2S(O)2)-fenilo. Rd es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros. Y r es 0, 1, ó 2. q es 0 ó 1; t es 0 ó 1 ; y q y t no son ambos 1 ; En donde cuando menos se satisface una de las siguientes condiciones: (i) R4 no es hidrógeno; o (ii) cuando menos un R. es diferente de halógeno, alquilo insustituido, alcoxilo insustituido, amino, -C(0)NH2, -S(O)2NH2, alcanoílo insustituido, éster de alquilo insustituido, o -S(O)2NH(hetero-arilo); o (iii) R2 es diferente de arilo o hetero-arilo; o (iv) R2 es arilo o hetero-arilo, sustituido con cuando menos un grupo diferente de halógeno, alquilo insustituido, alcoxilo insustituido, amino, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, alcanoílo insustituido, éster de alquilo insustituido, o -S(O)2NH(hetero-arilo). La invención incluye compuestos, sales e hidratos de la fórmula l-a, en donde se satisfacen una o más de las siguientes condiciones. La invención incluye compuestos de la fórmula I en donde las variables An, R,, R2, R3, R4, t, q, tienen cualquier combinación de las definiciones estipuladas más adelante para estas variables que den como resultado un compuesto estable. Las variables t, q, y r (a) t es 0, por ejemplo la invención proporciona los compuestos y sales de la fórmula (l-b): (b) q es 0, por ejemplo, la invención proporciona los compuestos, sales, e hidratos de la fórmula (l-c): (c) r es 0, es decir, la invención proporciona los compuestos y sales de la fórmula (l-d): (d) r es O y t es 1 , es decir, la invención proporciona los compuestos y sales de la fórmula (I-e): (e) t y q son 0 y r es 1 ó 2, por ejemplo, la invención proporciona los compuestos y sales de la fórmula (l-f): (f) t, q, y r son todos 0, por ejemplo, la invención proporciona los compuestos y sales de la fórmula (l-g): La variable Ar, (a) Ar. es fenilo sustituido con R y R.. (b) An es piridilo sustituido con R y R.. (c) Ar. es fenilo, piridilo, benzo-furanilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, o tetrahidro-isoquinolinilo, cada uno sustituido con R y R-.. (d) Ar. es fluorenilo. (e) Ar. es fenilo o piridilo, cada uno sustituido con R y R.; y t, q, y r son todos 0. (f) t y q son ambos 0 y r es 0 ó 1 ; y An es fenilo, naftilo, un grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo hetero-arilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, en donde An está sustituido con R y R.. R es 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. R. es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (a) y (b); (a) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -SO2NH2 halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ.
En donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. Para ciertos compuestos de esta modalidad, Ar, es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con un R, en la posición meta. En otros compuestos de esta modalidad, Ar, es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con un R, en la posición para. (g) Ar. es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con sustituyentes R. independientemente seleccionados en las posiciones meta y para. (h) Ar, es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con sustituyentes R, independientemente seleccionados en las posiciones meta y para, y R es 0 sustituyentes. (i) Ar, es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con un sustituyente R, en cualquiera de las posiciones meta y para; y cuando menos un R. es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 4 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 4 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 4 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ. En donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono.
En ciertos compuestos de esta modalidad, un segundo R, es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo. (j) Ar, es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con sustituyentes R, en cualquiera de las posiciones meta y para; y un R, es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 4 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 4 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 4 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ. En donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y el otro R, es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo. (k) Ar, es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con sustituyentes R, en cualquiera de las posiciones meta y para; y un R, es un grupo -YZ. En donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y el otro R, es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo. (I) Ar, es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con sustituyentes Ri en cualquiera de las posiciones meta y para; y un R, es un grupo -YZ. En donde Y es alquilo de 6 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 6 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y el otro R, es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo. Las variables R y R, (a) R es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. (b) R es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, trifluorometilo, y trifluoro-metoxilo. (c) R es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, fenilo, y ciano. (d) R es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de flúor y cloro. (e) Cuando menos un R, es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ. En donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. (f) Cuando menos un R, es: (g) R, es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (a) y (b); (a) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y (b) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 2 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, (fenil)-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, (fenil)-alcoxilo de 0 a 2 átomos de carbono, (indanil)-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, (indanil)-alcoxilo de 0 a 2 átomos de carbono, y (hetero-cicloalquil)-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, en donde cada (b) está sustituido con 0 o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, ciano, metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, y fenilo. (h) Cuando menos un R, es (a) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, (b) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, o (fenil)-alcoxilo de 0 a 2 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, ciano, metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, y fenilo. (i) Cuando menos un R, es butilo terciario, trifluoro-metilo, pentoxilo normal, benciloxilo, o para-cloro-fenoxilo. (j) Cuando menos un R, es butoxilo normal, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, butilo normal, o fenilo. (k) Cuando menos un R, es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, indanil-oxilo, o fenoxilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes de halógeno independientemente seleccionados. (I) Cuando menos un R, es alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, indaniloxilo, o fenoxilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes de halógeno independientemente seleccionados. (m) Cuando menos un R, es metoxilo, fenoxilo, butoxilo normal, pentiloxilo normal, hexiloxilo normal, heptaniloxilo normal, octaniloxilo normal, fenil(CH)2O-benciloxilo, cicloalquil-metiloxilo, indaniloxilo, o trifluoro-metoxilo. (n) Cuando menos un R, es un sustituyente de alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono independientemente seleccionado, sustituido con 0 o uno o más sustituyentes de flúor. (o) Cuando menos un R, es un sustituyente de alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono independientemente seleccionado, que está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de fenilo, indanilo, y naftilo. (p) Cuando menos un R, es un sustituyente de alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, sustituido con un sustituyente de fenilo o un sustituyente de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. (q) Cuando menos un R, es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, fenilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros. (r) Cuando menos un R, es metilo, butilo normal, pentilo normal, terbutilo, bencilo, trifluoro-metilo, o piperidin-1-il-metilo. (s) Cuando menos un R, es hetero-cicloalquilo o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo, y naftilo. (t) Cuando menos un R, es morfolin-1-ilo, 4-fenil-piperidin-1-ilo, 1 ,2,3-tiazol-4-ilo, o 2-metil-pirimidin-6-ilo. (u) Cuando menos un R, es halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o (hetero-cicloalquil)-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. (v) Cuando menos un R, es (hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo. En ciertos compuestos de esta modalidad, el heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros comprende nitrógeno u oxígeno, o ambos. (w) R, es morfolinilo o piperidinilo. (x) R, es un hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros, sustituido con un fenilo. (y) Cuando menos un Ri es hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo. (z) R, es tiadiazolilo. (aa) Ri es 4-metil-1 ,2,3 tiadiazolilo. (bb) R, es pirimidinilo. (cc) R, es 4-metil-pirimidinilo. (dd) Ri es un alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono. (ee) R es halógeno o trifluoro-metilo, t, q, y r son todos 0, y R4 es hidrógeno, halógeno, metilo, o fenilo. La variable R3 (a) R3 es hidrógeno.
Las variables R2 y R4 (a) La invención incluye compuestos de las fórmulas (l-h) y (l-i), en donde las posiciones de R2 y R4 son fijas. Se prefieren los compuestos de las fórmulas (l-h) y (l-i), en donde q y t son 0, y r es 0. La invención incluye: (l-h) (l-i) (b) La invención incluye compuestos de la fórmula (l-h) o (l-i) en donde t y q son 0, y r es 0 ó 1. (c) Para los compuestos de la fórmula (l-h) o (l-i) en donde t y q son 0, y r es 0. (d) R2 es fenilo, sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes de halógeno independientemente seleccionados. (e) R2 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes de cloro o flúor. (f) R2 es fenilo sustituido con flúor en la posición para. (g) R2 es a hetero-arilo de 5 a 6 miembros, (h) R2 es un hetero-arilo de 6 miembros. (i) R2 es un hetero-arilo de 5 a 6 miembros que comprende nitrógeno. (j) R2 es un grupo hetero-arilo de 5 a 6 miembros que comprende azufre. (k) R2 es piridilo. (I) R2 es fenilo. (m) R2 es fenilo, sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros, y alcoxilo, en donde el alcoxilo está sustituido con O o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, Ra, -C(O)OH, y -C(O)-O-Rb. R2 es: (o) R2 es un grupo hetero-arilo de 5 a 6 miembros, que está sustituido con 0 o un fenilo. (p) R2 es -C(0)-NH-Ra,-C(O)-, -C(O)-O-H, o -C(O)-O-Rb. (q) R2 es -COOH, éster de alquilo de 1 átomo de carbono, o (r) R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes de fenilo o amino, en donde el amino está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -C(O)-O-R y/o -S(O)2Ra; o R2 y R4 se toman junto con los átomos de carbono del anillo de tiazol con los que están unidos para formar un anillo de arilo. (s) R2 es halógeno, o amino sustituido con 0 ó 1 -C(0)-Ra. (t) R2 es bromo. (u) R4 es hidrógeno o halógeno; y R2 es -CH2Ra,-C(O)-NH-Ra, -C(0)-NH-CH2Ra, -NH-C(0)-Ra, -C(0)0-Ra, -ORa, -C(0)-Ra, o -C(O)-R , cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e). En donde Ra es hetero-cicloalquilo, fenilo, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, o pirrolidinilo. (v) R4 es hidrógeno o halógeno; y R2 es fenilo, un hetero-arilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e). En donde (c) se selecciona a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono-o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y (e) se selecciona a partir de (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (hetero-cicloalquil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. (w) R2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 ó 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e). (x) R2 es piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 ó 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), V (e). (y) R2 es un hetero-arilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, 0 un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado a partir de imidazo-[2,1-b]-tiazol-5-ilo, pirazinilo, 1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-ilo, tiazolo-[3,2-b][1 ,2,4]-triazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-2-ilo, tiazolilo, 2H-benzo-[b][1 ,4]-oxazin-3(4H)-ona, benzo-[d]-tiazol-2-ilo, tienilo, benzo-furan-2-ilo, benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona, pirimidinilo, imidazolilo, piridizinilo, furanilo, benzo-[d][1 ,3]-dioxol-5-ilo, naftilo, quinolinilo, isobenzo-furan-1 (3H)-ona, isobenzo-furan- 1 (3H)-ona, 2H-benzo-[b][1 ,4]-tiazin-3(4H)-ona, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, oxo hidroxilo, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. (z) R4 es flúor. La invención también proporciona los compuestos de la fórmula l-a: y las sales farmacéuticamente aceptables, e hidratos de los mismos, así como composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Para estos compuestos, sales e hidratos, Ar,, R, R,, R2, R3, R4, t, q, y r se definen como sigue: en donde: Ar, es fenilo, naftilo, un grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo hetero-arilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, en donde Ar, está sustituido con R y R,. R es 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. R, es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (a) y (b): (a) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -S02NH2 halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ,. en donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, y cuando menos un Ri es un grupo -YZ en donde Y es alquilo de 6 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 6 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y cicloaiquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y el otro R, es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro- metoxilo. R2 es halógeno, -COOH, -CONH2, -C(O)OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)OH, o amino, o R2 es -CH2Ra, -NH-S(O)2Ra, -CH2-NH-S(O)2Ra, -S(O)2Ra, -C(O)-NH-Ra, -C(O)-NH-CH2Ra, -NH-C(O)-Ra, -NH-C(O)-Rb, -C(O)O- Ra, -C(O)-O-Rb, -ORa, -C(O)-Ra, o -C(O)-Rb, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e), o R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un hetero-arilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno 0 más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e); (c) halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. (e) (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (hetero-cicloalquil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. R2 y R4 se toman junto con los átomos de carbono del anillo de tiazol con los que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 átomos de carbono, el cual es aromático o parcialmente insaturado. R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -C(O)-Rd. R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono o fenilo; o R4 se toma junto con R2 para formar un anillo. Ra es hetero-cicloalquilo, fenilo, o hetero-arilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, hidroxilo, -C(O)OH, fenilo, o 4-(NH2S(0)2)-fenilo; Rd es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros; r es 0, 1, ó 2; q es 0 ó 1 ; y t es 0 ó 1 ; y q y t no son ambos 1. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los métodos de la invención en términos generales comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un compuesto de la presente invención a un sujeto que necesite tratamiento. En una modalidad particularmente preferida, los métodos de la invención comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un compuesto de la presente invención a un sujeto que necesite tratamiento para la infección por el virus de hepatitis C. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de infección por el virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, comprendiendo este método: administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h) o (l-i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un pro-fármaco o metabolito del mismo, en donde se trata o se previene la infección por el virus de hepatitis C. La presente invención incluye además un método para el tratamiento o la prevención de infección por el virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, comprendiendo este método: administrar a este sujeto una cantidad de cuando menos uno, cuando menos dos, cuando menos tres, o cuando menos cuatro compuestos de la fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), o (l-i), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o pro-fármacos o metabolitos de los mismos, en donde se trata o se previene el virus de hepatitis C. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, comprendiendo este método: administrar a este sujeto tanto una cantidad de un agente contra el virus de hepatitis C adicional, como una cantidad de uno o más compuestos de la fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), o (l-i), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un pro-fármaco o metabolito de los mismos, en donde se trata o se previene el virus de hepatitis C. Los agentes contra el virus de hepatitis C son aquellos agentes, incluyendo por ejemplo, los compuestos de la presente invención, que se crea que inhiben el virus de hepatitis C. Se puede creer que los agentes contra el virus de hepatitis C inhiben el virus de hepatitis C como sea indicado, por ejemplo, por cualesquiera observaciones clínicas o experimentos de laboratorio. Los agentes contra el virus de hepatitis C pueden actuar mediante cualquier mecanismo. Sin limitarse por ninguna teoría, un compuesto de la presente invención que sea un agente contra el virus de hepatitis C puede inhibir el virus de hepatitis C provocando una mala disociación de la poliproteína del virus de hepatitis C, y conduciendo a la formación de productos de mala disociación. En otra modalidad, un compuesto de la presente invención que sea un agente contra el virus de hepatitis C puede conducir a la formación de complejos de réplica defectuosos. En términos generales, la síntesis del ARN procede como un proceso de dos pasos: iniciación y elongación. En la iniciación, se forma un ARN de plantilla iniciado, en donde solamente se hace una porción del ARN de cadena positiva o negativa recién sintetizado, utilizando una plantilla de cadena negativa o positiva. Después de la iniciación, las transcripciones parciales pueden ser incapaces de disociarse de la polimerasa de ARN. En la elongación, se sintetiza el resto de la transcripción del ARN de cadena positiva o negativa. En una modalidad, un compuesto de la presente invención bloquea la réplica antes de la iniciación. En otra modalidad, un compuesto de la presente invención bloquea la réplica después de la iniciación. En una modalidad, un compuesto de la presente invención bloquea la réplica antes de la elongación. En otra modalidad, un compuesto de la presente invención bloquea la réplica después de la elongación. En una modalidad, un compuesto de la presente invención bloquea la réplica antes de tanto la iniciación como la elongación. En otra modalidad, un compuesto de la presente invención bloquea la réplica después de tanto la iniciación como la elongación. Los agentes contra el virus de hepatitis C adicionales (es decir, los agentes contra el virus de hepatitis C en adición a aquéllos proporcionados por la presente invención) se pueden formular opcionalmente junto con los compuestos de la invención en una sola formulación farmacéutica, o se pueden administrar como formulaciones separadas. Los agentes contra el virus de hepatitis C adicionales de ejemplo incluyen interferón alfa pegilado, interferón alfa no pegilado, ribavirina, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, inhibidores de p7, inhibidores de entrada, inhibidores de fusión, anti-fibróticos, fármacos que dirigen los inhibidores de deshidrogenasa de monofosfato de inosina (IMPDH), timosina alfa sintética 1, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, e inhibidores de helicasa. El grado hasta el cual se trata o se previene el virus de hepatitis C mediante la administración de un compuesto de la presente invención se puede evaluar mediante cualesquiera técnicas disponibles para el experto. Por ejemplo, se puede evaluar el tratamiento del virus de hepatitis C mediante el análisis de los niveles de ARN del virus de hepatitis C, los anticuerpos contra el virus de hepatitis C, y el daño hepatocelular. En otra modalidad, se puede monitorear el tratamiento o la prevención del virus de hepatitis C mediante la observación de los niveles de amino-transferasa de alanina (ALT) y de amino-transferasa de aspartato (AST) en suero. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que tenga enfermedad hepática, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención , en donde se trata al sujeto que tenga enfermedad hepática. En el contexto de la presente invención, un sujeto es cualquier organismo vivo que pueda beneficiarse del tratamiento para una enfermedad o condición . Por ejemplo, un sujeto incluye, sin limitación, mam íferos tales como perros, gatos, reses, caballos, conejos, monos, y seres humanos. En una modalidad preferida, un sujeto es un ser humano. Los sujetos que se pueden beneficiar del tratamiento incluyen aquéllos que hayan sido diagnosticados con una enfermedad o condición, aquéllos de los que se sospeche que tienen una enfermedad o condición, o aquéllos que puedan ser susceptibles a una enfermedad o condición. Los beneficios del tratamiento pueden incluir la prevención de una enfermedad o condición, o la disminución de una enfermedad o condición, incluyendo la eliminación de una enfermedad o condición. Un sujeto que tiene una enfermedad hepática incluye cualquier sujeto que tenga cualquier manifestación de disfunción hepática. En adición, un sujeto que tiene una enfermedad hepática incluye además cualquier sujeto que tenga una historia de cualquier enfermedad que esté asociada con disfunción hepática. Una enfermedad que está asociada con disfunción hepática es una enfermedad para la cual se sabe o se sospecha que puede estar afectado el hígado. La disfunción del hígado se puede determinar mediante una evaluación cl ínica, prueba de laboratorio, reporte de patología, o cualquier otro medio disponible para el experto. En el contexto de la presente invención, un sujeto que tiene una enfermedad hepática puede tener, sin limitación, hepatitis aguda, hepatitis crónica, cáncer de hígado, cirrosis del hígado, hepatopatía en etapa terminal, o cualquier combinación de los mismos. Un sujeto que tiene una enfermedad hepática incluye un paciente de trasplante de hígado. En una modalidad preferida, un sujeto que tiene una enfermedad hepática incluye cualquier sujeto que tenga anticuerpos para el virus de hepatitis C. Uno o más compuestos de la presente invención se pueden administrar al sujeto mediante cualquier vía de suministro de fármacos conocida en este campo. Las vías de administración de ejemplo específicas incluyen oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión), intracerebral, transdérmica, y pulmonar. Los individuos infectados con el virus de hepatitis C pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención con el fin de prevenir o reducir una réplica adicional del virus de hepatitis C. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere, por ejemplo, a una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para inhibir la traducción del virus de hepatitis C, tratando o disminuyendo de esta manera efectivamente la infección por el virus de hepatitis C. La cantidad efectiva precisa para un sujeto puede depender de factores tales como el peso corporal, la talla, la salud, la edad del sujeto, y otros medicamentos, por ejemplo. Las cantidades terapéuticamente efectivas para un paciente dado se pueden determinar mediante experimentación de rutina que está dentro de la experiencia y juicio del clínico. Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular, o bien en modelos animales relevantes, tales como roedores. También se puede utilizar un modelo animal para determinar el intervalo de concentración apropiado y la vía de administración. Esta información se puede utilizar entonces para determinar las dosis útiles y las vías de administración para seres humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 por ciento de la población) y la LD50 (la dosis letal para el 50 por ciento de la población) . La proporción de dosis entre los efectos terapéuticos y los efectos tóxicos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la proporción, ED50/LD5o- Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiban grandes índices terapéuticos. La dosificación contenida en estas composiciones de preferencia está dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma de dosificación empleada, de la sensibilidad del paciente, y de la vía de administración . De una manera más específica, las relaciones de concentración-efecto biológico observadas con respecto a los compuestos de la presente invención indican una concentración en plasma inicial objetivo que está en el intervalo desde aproximadamente 1 microgramo/mililitro hasta aproximadamente 100 microgramos/mililitro, de preferencia de aproximadamente 5 microgramos/mililitro a aproximadamente 50 microgramos/mililitro, más preferiblemente de aproximadamente 10 microgramos/mililitro a aproximadamente 50 microgramos/mililitro, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente 10 microgramos/mililitro a aproximadamente 25 microgramos/mililitro. Con el objeto de alcanzar estas concentraciones en plasma, los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis que varían desde 0.1 microgramos hasta 100,000 miligramos, dependiendo de la vía de administración. La guía con respecto a las dosificaciones particulares y los métodos de suministro se proporciona en la literatura, y está en general disponible para los practicantes en la materia. En general, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 1 miligramo/día a aproximadamente 10 gramos/día, o de aproximadamente 0.1 gramos a aproximadamente 3 gramos/día, o de aproximadamente 0.3 gramos a aproximadamente 3 gramos/día, o de aproximadamente 0.5 gramos a aproximadamente 2 gramos/día, en dosis individuales, divididas, o continuas, para un paciente con un peso de entre aproximadamente 40 y aproximadamente 10 kilogramos (cuya dosis se puede ajustar para los pacientes por encima o debajo de este intervalo de peso, en particular para los niños de menos de 40 kilogramos). La dosificación exacta será determinada por el practicante, a la luz de los factores relacionados con el sujeto que requiera tratamiento. La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes de los agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tomar en cuenta incluyen la severidad del estado de enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso, y el género del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, las combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción, y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de larga acción se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media y de la velocidad de eliminación de la formulación particular. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C en un sujeto que lo necesite, comprendiendo este método: administrar a este sujeto una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), (l-a), (l-b), (I-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), o (l-i), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un pro-fármaco o metabolito del mismo, en donde se inhibe la réplica del virus de hepatitis C. La inhibición de la réplica del virus de hepatitis C se puede medir mediante cualquier técnica conocida por el experto. Por ejemplo, se puede medir la inhibición mediante observación clínica, o mediante pruebas de laboratorio, tales como EC5o- En otra modalidad, se puede medir la inhibición de la réplica del virus de hepatitis C por una disminución en la producción de nucleótido o de proteína, e incluye una reducción en la réplica del virus de hepatitis C de cuando menos aproximadamente el 10 por ciento, cuando menos aproximadamente el 25 por ciento, cuando menos aproximadamente el 35 por ciento, cuando menos aproximadamente el 45 por ciento, cuando menos aproximadamente el 50 por ciento, cuando menos aproximadamente el 55 por ciento, cuando menos aproximadamente el 60 por ciento, cuando menos aproximadamente el 65 por ciento, cuando menos aproximadamente el 70 por ciento, cuando menos aproximadamente el 75 por ciento, cuando menos aproximadamente el 80 por ciento, cuando menos aproximadamente el 85 por ciento, cuando menos aproximadamente el 90 por ciento, cuando menos aproximadamente el 95 por ciento, cuando menos aproximadamente el 98 por ciento, o cuando menos aproximadamente el 99 por ciento, comparándose con la réplica del virus de hepatitis C antes de la administración de uno o más compuestos de la invención. En una modalidad de la presente invención, se puede medir la inhibición de la réplica del virus de hepatitis C por una disminución en la producción de nucleótido o de proteína, e incluye una reducción en la réplica del virus de hepatitis C de cuando menos aproximadamente el 10 por ciento, cuando menos aproximadamente el 25 por ciento, cuando menos aproximadamente el 35 por ciento, cuando menos aproximadamente el 45 por ciento, cuando menos aproximadamente el 50 por ciento, cuando menos aproximadamente el 55 por ciento, cuando menos aproximadamente el 60 por ciento, cuando menos aproximadamente el 65 por ciento, cuando menos aproximadamente el 70 por ciento, cuando menos aproximadamente el 75 por ciento, cuando menos aproximadamente el 80 por ciento, cuando menos aproximadamente el 85 por ciento, cuando menos aproximadamente el 90 por ciento, cuando menos aproximadamente el 95 por ciento, cuando menos aproximadamente el 98 por ciento, o cuando menos aproximadamente el 99 por ciento comparándose con la réplica del virus de hepatitis C antes de la administración de uno o más compuestos de la invención. ln otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C, comprendiendo el método poner en contacto un compuesto de la fórmula (I), (I-a), (I-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), o (l-i) con un replicón, un complejo de replicasa, o poliproteína o fragmento del virus de hepatitis C, en donde se inhibe la actividad del complejo de replicasa del virus de hepatitis C. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en ensayos, tales como, por ejemplo, ensayos de diagnóstico, rastreo, o de cultivo celular. Un compuesto de la presente invención se puede poner en contacto con una célula que exprese un replicón de ARN del virus de hepatitis C de cualquier manera que permita que interactúen el compuesto de prueba y la célula que comprenda al replicón. En una modalidad, se puede poner en contacto un compuesto de prueba con una célula que exprese un replicón de ARN del virus de hepatitis C, mediante la mezcla del compuesto de prueba y la célula juntos in vivo o in vitro, por ejemplo en cualquier recipiente, tal como un matraz, una placa de réplica, un tubo, o un frasco. Un replicón es un elemento genético, incluyendo, a manera de ejemplo no limitante, un plásmido, cósmido, bácmido, fago, o virus, o cualquier porción de los anteriores que sea capaz de replicarse en gran parte bajo su propio control. Un replicón puede ser ARN o ADN, o puede ser de una sola cadena o de doble cadena. Un replicón puede contener una cadena de ácido nucleico positiva, una cadena de ácido nucleico negativa, o ambas. En una modalidad preferida, un replicón del virus de hepatitis C comprende una proteína no estructural NS5B de un genoma del virus de hepatitis C. En otra modalidad preferida, un replicón del virus de hepatitis C comprende las proteínas no estructurales NS3-NS4A de un genoma del virus de hepatitis C. En otra modalidad preferida, un replicón del virus de hepatitis C comprende las proteínas no estructurales NS3-NS5B de un genoma del virus de hepatitis C. En una modalidad preferida adicional, una o más proteínas no estructurales del virus de hepatitis C se enlazan operativamente a las secuencias necesarias para una réplica eficiente. Se contempla que se puede utilizar cualquier replicón del virus de hepatitis C en los métodos de la presente invención. En una modalidad preferida, se puede utilizar un replicón de ARN del virus de hepatitis C en los métodos de la presente invención. Un replicón del virus de hepatitis C se puede obtener de cualquier manera. Por ejemplo, se pueden producir moléculas de ARN que codifican un replicón del virus de hepatitis C mediante transcripción in vitro, y se pueden transfectar en células, tal como mediante electroporación. En otra modalidad, el replicón del virus de hepatitis C puede ser ADN que está transfectado. Un replicón del virus de hepatitis C se puede transfectar en cualesquiera células conocidas por el experto. En una modalidad, un replicón del virus de hepatitis C se transfecta en células Huh-7 empleando electroporación. En otra modalidad, se obtiene un replicón del virus de hepatitis C a partir de una base de datos de acceso, tal como GenBank o ATCC. La presente invención también contempla poner en contacto un compuesto de la invención con una célula que exprese un complejo de replicasa del virus de hepatitis C. Se puede utilizar cualquier complejo de replicasa del virus de hepatitis C en los métodos de la presente invención. En una modalidad, los complejos de replicasa se pueden aislar de cualquier manera conocida por el experto. Los complejos de replicasa se pueden aislar, por ejemplo, como se describe en Lohmann, V. y colaboradores, Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line, Science 285: 110-113 (1999); Blight, K.J. y colaboradores, Efficient replication of hepatitis C virus genotype 1a RNAs in cell culture, J. Virol. 77(5) 3181-90 (2003); Wolk, B. y colaboradores, Subcellular localization stability, and trans-cleavage competence of the hepatitis C virus NS3-NS4A complex expressed in tetracycline-regulated cell lines, J. Virol. 74(5): 2293-2304 (2000). Los complejos de replicasa de ejemplo incluyen aquéllos que comprenden una proteína NS5B o fragmento de la misma, una poliproteína NS3-NS5B o fragmento de la misma, o una poliproteína NS3-NS4A o fragmento de la misma. En el contexto de la presente invención, un complejo de replicasa que está aislado incluye uno que se remueve o se separa de su medio ambiente natural. Se pueden emplear cualesquiera técnicas para remover un complejo de replicasa de la localización en donde se encuentre naturalmente para el aislamiento, incluyendo, por ejemplo, extracción, fraccionamiento, centrifugación, precipitación, etc. La presente invención también contempla poner en contacto una célula que exprese una poliproteína del virus de hepatitis C aislada, o un fragmento de la misma. Se puede utilizar cualquier poliproteína del virus de hepatitis C aislada o fragmento de la misma en los métodos de la presente invención. Las poliproteínas del virus de hepatitis C se pueden aislar, por ejemplo, como se describe en Lohmann, V. y colaboradores, Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line, Science 285: 110-113 (1999); Blight, K.J. y colaboradores, Efficient replication of hepatitis C virus genotype 1a RNAs in cell culture, J. Virol. 77(5) 3181-90 (2003); Wolk, B. y colaboradores, Subcellular localization stability, and trans-cleavage competence of the hepatitis C virus NS3-NS4A complex expressed in tetracycline-regulated cell lines, J. Virol. 74(5): 2293-2304 (2000).
Las poliproteínas del virus de hepatitis C o fragmentos de las mismas de ejemplo de la presente invención incluyen aquéllas que comprenden una proteína NS5B o fragmento de la misma, una poliproteína NS3-NS5B o fragmento de la misma, o una poliproteína NS3-NS4A o fragmento de la misma. En el contexto de la presente invención, una poliproteína o fragmento de la misma que está aislada incluye una que se remueve o se separa de su medio ambiente natural. Una poliproteína aislada o fragmento de la misma, opcionalmente se puede purificar de otros componentes. La presente invención proporciona además un método para rastrear un compuesto de la presente invención útil para el tratamiento del virus de hepatitis C, comprendiendo el método poner en contacto una célula que comprende un replicón, un complejo de replicasa aislado, o un polipéptido aislado del virus de hepatitis C, con un compuesto de la presente invención, medir la inhibición de la réplica del virus de hepatitis C, y seleccionar un compuesto candidato que sea capaz de inhibir el virus de hepatitis C. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Aunque es posible que los compuestos de la presente invención se administren puros, puede ser preferible formular los compuestos como formulaciones farmacéuticas. En un aspecto de la presente invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas útiles en los métodos de la invención. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, solventes, estabilizantes, adyuvantes, diluyentes, derrapantes, etc. , dependiendo del modo de administración particular y de la forma de dosificación. Las formulaciones opcionalmente contienen excipientes, tales como aquéllos estipulados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients ( 1 986) . Las formulaciones farmacéuticas, en términos generales, se deben formular de tal manera que se alcance un pH fisiológicamente compatible, y puede estar en el intervalo desde un pH de aproximadamente 3 hasta un pH de aproximadamente 1 1 , desde un pH de aproximadamente 7 hasta un pH de aproximadamente 1 0, desde un pH de aproximadamente 5 hasta un pH de aproximadamente 8, de preferencia desde un pH de aproximadamente 3 hasta un pH de aproximadamente 7, dependiendo de la formulación y de la vía de administración. De una manera más particular, las formulaciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de cuando menos un compuesto de la presente invención, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la presente invención incluye una cantidad inhibidora viral del compuesto. Uno o más compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) , oral , nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , rectal , vaginal , y similares. Se apreciará que la vía de administración preferida puede variar, dependiendo, por ejemplo, de la condición del receptor y de la duración del tratamiento. En una modalidad preferida, el tratamiento se administra oralmente o parenteralmente a un sujeto que tenga anticuerpos para el virus de hepatitis C . Las formulaciones de la presente invención, por ejemplo, para administración parenteral u oral , son más típicamente sólidos, soluciones líq uidas, em ulsiones o suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables para administración pulmonar son en general líquidos o polvos, prefi riéndose en general las formulaciones en polvo. Una composición farmacéutica de la invención también se puede formular como un sólido liofilizado que se reconstituya con un solvente fisiológicamente compatible antes de su administración. Las formulaciones farmacéuticas alternativas de la invención se pueden preparar como jarabes, elíxires, cremas, ungüentos, tabletas , y similares. Los excipientes adecuados pueden ser moléculas portadoras que incluyen grandes macromoléculas lentamente metabolizadas, tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, y partículas de virus inactivos. Otros excipientes de ejemplo incluyen antioxidantes, tales como ácido ascórbico; agentes quelantes, tales como EDTA; carbohidratos, tales como dextrina, hidroxi-alquil-celulosa, hidroxi-alquil-metil-celulosa, ácido esteárico; l íquidos, tales como aceites, agua, suero, glicerol, y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; sustancias reguladoras del pH ; y similares. También se incluyen los liposomas dentro de la definición de los excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones para uso oral incluyen , por ejemplo, tabletas, trociscos, grageas, electuarios, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones no acuosas, polvos o granulos dispersables (incluyendo partículas micronizadas o nanopartículas) , emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires. Las formulaciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de formulaciones farmacéuticas, y estas formulaciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes , y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar una preparación agradable al paladar. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para uti lizarse en conjunto con las tabletas incluyen , por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosas, carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio; agentes desintegrantes, tales como croscarmelosa de sodio, povidona reticulada, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como povidona, almidón , gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas opcionalmente se pueden marcar. En adición, las tabletas pueden no estar recubiertas o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación para demorar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y para proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte , por ejemplo, celulosas, lactosa, fosfato de calcio, o caolín; o como cápsulas de gelatina blanda, en donde se mezcla el ingrediente activo con un medio no acuoso u oleoso, tal como glicerina, propilenglicol , polietilenglicol , aceite de cacahuate, parafina l íquida, o aceite de oliva. En otra modalidad, las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como suspensiones comprendiendo un compuesto de la presente invención mezclado con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de una suspensión. En todavía otra modalidad, se pueden formular las formulaciones farmacéuticas de la invención como polvos y granulos dispersables para la preparación de una suspensión mediante la adición de excipientes adecuados. Los excipientes adecuados para utilizarse en relación con las suspensiones incluyen agentes de suspensión, tales como carboximetil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto, goma de acacia, agentes dispersantes o humectantes, tales como una fosfátida que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado a partir de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno); y agentes espesantes, tales como carbómero, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservadores, tales como ácido acético, p-hidroxi-benzoato de metilo y/o de propilo normal; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones en aceite se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Opcionalmente se pueden agregar agentes edulcorantes y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Se pueden agregar uno o más antioxidantes, tales como ácido ascórbico, como conservadores. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. En un aspecto, la fase oleosa de una emulsión puede comprender solamente uno o más emulsionantes (conocidos de otra manera como emulgentes) . En un aspecto preferido, la fase oleosa comprende una mezcla de cuando menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De preferencia, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo, y lauril-sulfato de sodio. En un aspecto de la presente invención , la fase oleosa comprende un aceite vegetal , tal como aceite de oliva o aceite de araqu is, un aceite mineral , tal como parafina l íquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas que se presentan naturalmente, tales como goma de acacia y goma de tragacanto; fosfátidas que se presentan naturalmente, tales como lecitina de semilla de soya, esteres o esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos; anh ídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán; y los productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol , o sacarosa. En un aspecto, estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, un saborizante, un agente colorante, o cualquier combinación de estos ingredientes. Adicionalmente, en un aspecto de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de preparaciones inyectables estériles. Un inyectable se puede administrar, por ejemplo, mediante inyección, infusión, o como un bolo. Las preparaciones inyectables incluyen, a manera de ejemplo no limitante, emulsiones acuosas y suspensiones oleaginosas inyectables estériles. Una emulsión o suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, tales como, por ejemplo, los mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución den 1 ,2-propano-diol . La preparación inyectable estéril también se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, se pueden emplear aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición , de la misma manera se pueden utilizar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables. En la invención también se contemplan compuestos que se hayan modificado mediante sustituciones o adiciones de fracciones químicas o bioquímicas que los hagan más adecuados para su suministro (por ejemplo, mayor solubilidad, bioactividad, sabor, disminución de reacciones adversas, etc.) , por ejemplo mediante esterificación, glicosilación, PEGilación, etc. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración oral en una formulación basada en lípido adecuada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones basadas en lípido pueden mejorar en general la biodisponibilidad oral de estos compuestos . Como tal, la formulación farmacéutica de la invención comprende una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, junto con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado a partir del grupo que consiste en: ácidos grasos de cadena mediana o esteres de propilenglicol de los mismos (por ejemplo, esteres de propilenglicol de los ácidos grasos comestibles, tales como ácidos grasos caprílico y cáprico) , y los tensoactivos farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40. En una modalidad alternativa, se pueden agregar ciclodextrinas como potenciadores de la solubilidad acuosa. Las ciclodextrinas incluyen derivados de hidroxi-propilo, hidroxi-etilo, glucosilo, maltosilo, y maltotriosilo de la a-, ß- , y ?-ciclodextrina. Un potenciador de solubilidad de ciclodextrina particularmente preferido es la hidroxi-propil-ß-ciclodextrina (HPBC), el cual se puede agregar a cualquiera de las formulaciones anteriormente descritas para mejorar adicionalmente las características de solubilidad acuosa de los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la composición comprende del 0.1 por ciento al 20 por ciento de hidroxi-propil-ß-ciclodextrina, más preferiblemente del 1 por ciento al 15 por ciento de hidroxi-propil-ß-ciclodextrina, y todavía de una manera muy preferible del 2.5 por ciento al 10 por ciento de hidroxi-propil-ß-ciclodextrina. La cantidad del potenciador de solubilidad empleado dependerá de la cantidad del compuesto de la presente invención en la composición. Las formulaciones de la presente invención se pueden proporcionar en una forma de dosificación unitaria o en recipientes de múltiples dosis, incluyendo, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación o liofilizada, requiriendo solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo suero para inyección, inmediatamente antes de usarse. En una modalidad, las formulaciones de dosificación unitaria contienen una dosis o una subdosis diaria, o una fracción de las mismas, del ingrediente activo.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con el material de vehículo para producir una sola forma de dosificación será determinada por el experto, y variará dependiendo de consideraciones que incluyen el huésped, la naturaleza de la condición que se esté tratando, el modo de administración particular, la formulación farmacéutica, y la toxicidad. En una modalidad, la dosis del ingrediente activo es determinada por el cínico utilizando estudios de escala de dosis convencionales. En una modalidad, una formulación pretendida para administración a seres humanos puede contener de aproximadamente 0.0001 a 100 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, o incluso más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, en una modalidad, la dosis diaria candidata para un ser humano adulto de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos está en el intervalo de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1 000 miligramos, de preferencia entre aproximadamente 5 miligramos y aproximadamente 500 miligramos, y se puede admi nistrar en una sola dosis o en múltiples dosis. Los compuestos de la invención se pueden formular con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, que puede variar, por ejemplo, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de las composiciones totales (peso:peso) . La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para su administración. Por ejemplo, a manera de ejemplo no limitante, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 microgramos del ingrediente activo por mililitro de sol ución , con el objeto de que pueda presentarse una infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mililitros/hora. Los compuestos de la invención también se pueden formular para proporcionar una liberación controlada del compuesto, permitiendo, por ejemplo, una dosificación menos frecuente, o mejores perfiles farmacocinéticos o de toxicidad. En una modalidad, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas diseñadas para su liberación sostenida o controlada. En una modalidad adicional, la presente invención también proporciona formulaciones veterinarias que comprenden cuando menos un compuesto de la presente invención, junto con un vehículo veterinario . En una modalidad, un veh ículo veterinario es uno que es adecuado para su administración a un animal diferente de un ser humano. Un veh ículo veterinario puede ser un material sólido, líquido, o gaseoso, el cual sea aceptable en la técnica veterinaria y no sea incompatible con el uno o más compuestos de la invención que se vayan a administrar. Las formulaciones veterinarias se pueden administrar oralmente, parenteralmente, o por cualquier otra vía. En una modalidad de la presente invención, también es posible combinar cualquier compuesto de la presente invención con uno o más ingredientes activos adicionales. Se pueden seleccionar combinaciones con base en cualesquiera consideraciones disponibles para el experto, incluyendo, por ejemplo, la condición que se vaya a tratar, la reactividad cruzada de los ingredientes, y las propiedades farmacológicas de la combinación . En una modalidad preferida, una formulación farmacéutica puede comprender uno o más compuestos de la invención que sean útiles en el tratamiento de infección por el virus de hepatitis C, junto con uno o más ingredientes diferentes que sean útiles en el tratamiento de la infección por el virus de hepatitis C. Los compuestos se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, o en formas de dosificación separadas pretendidas para su administración simultánea o en secuencia a un paciente que necesite tratamiento. Cuando se administra en secuencia, la combinación se puede administrar en dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, o seis o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar uno o más compuestos de la presente invención, y uno o más ingredientes activos adicionales por diferentes vías. El experto reconocerá que se pueden administrar una variedad de ingredientes activos en combinación con los compuestos de la presente invención, que pueden actuar para aumentar o mejorar sinérgicamente la actividad inhibidora viral de los compuestos de la invención. Estos ingredientes activos incluyen , pero no se limitan a, I FN-a, ribavirina, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, e inhibidores de helicasa. Adicionalmente, los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con otros compuestos que afecten la actividad de IRES conocida por un experto en este campo. De acuerdo con los métodos de la invención, la combinación de ingredientes activos puede: (1) co-formularse y administrarse o suministrarse simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrarse mediante terapia alternada o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la materia. Cuando se suministran en la terapia alternada, los métodos de la invención pueden comprender administrar o suministrar los ingredientes activos en secuencia, por ejemplo en soluciones, emulsiones, suspensiones, tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra en secuencia una dosificación efectiva de cada ingrediente activo, es decir, en serie, mientras que, en la terapia simultánea, se administran juntas dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos. También se pueden emplear diferentes secuencias de la terapia de combinación intermitente. EJEMPLOS Con el fin de ayudar al entendimiento de la presente invención, se incluyen los siguientes Ejemplos. Los experimentos relacionados con esta invención, por supuesto, no deben interpretarse para limitar específicamente la invención, y se considera que las variaciones de la invención, ahora conocidas o posteriormente desarrolladas, que estén dentro del panorama de un experto en la materia, caen dentro del alcance de la invención, como se describe en la presente y como se reivindica posteriormente. Los compuestos proporcionados en la presente se pueden preparar en general empleando métodos sintéticos convencionales. Los materiales de partida están en general fácilmente disponibles en las fuentes comerciales, tales como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO). Por ejemplo, se puede emplear una ruta sintética similar a la mostrada en el Ejemplo 1 ó 2. Será aparente que el producto final y cualesquiera intermediarios mostrados en los siguientes esquemas se pueden extraer, secar, filtrar, y/o concentrar, y se pueden purificar adicionalmente (por ejemplo, mediante cromatografía). Cada variable (por ejemplo, "R") en los siguientes Esquemas, se refiere a cualquier grupo consistente con la descripción de los compuestos proporcionados en la presente. Un experto individual puede encontrar modificaciones de uno o varios de los pasos sintéticos descritos en la presente sin desviarse de una manera significativa del esquema sintético global. En los Ejemplos 1 y 2 de la presente, se proporcionan detalles experimentales adicionales para la síntesis de los compuestos representativos por medio de estos esquemas.
En los siguientes Esquemas y Ejemplos Sintéticos 1 y 2, se utilizan las siguientes abreviaturas: ABREVIATURAS QUÍMICAS DCM dicloro-metano DMF dimetil-formamida DMPA ácido dimetilol-propiónico Et3N trietil-amina THF tetrahidrofurano TMSCHN2 trimetil-silil-diazometano EJEMPLO 1. SÍNTESIS DE ?/-(4-(PENTILOXl)-3-(TRIFLUORO-METIL)- FENIL)-4-(PIRIDIN-3-IL)-TIAZOL-2-AMINA Paso 1. Preparación de 2-bromo-1-(piridin-3-il)-etanona Se agrega por goteo bromo (17.2 gramos, 0.11 moles) a una solución enfriada (0°C) de 3-acetil-piridina (12.1 gramos, 0.1 moles) en ácido acético conteniendo HBr al 33 por ciento con agitación vigorosa. La mezcla en agitación se deja calentar a 40°C y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas, y entonces se calienta a 75°C. Después de 2 horas, la mezcla se enfría y se diluye con éter (400 mililitros) para precipitar el producto, el cual se recolecta mediante filtración y se lava con éter y acetona para dar la sal de HBr 4 como cristales blancos, los cuales se pueden utilizar para el siguiente paso de reacción sin mayor purificación.
Paso 2. Preparación de N-(4-(pentiloxi)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-4-(piridin-3-il)-tiazol-2-amina. La mezcla de reacción de la sal de HBr 4 (2.87 gramos, 10 milimoles) y la tiourea 2 (3.07 gramos, 10 milimoles) en acetato de etilo (20 mililitros) se calienta a 70°C y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se forma un precipitado. El producto se recolecta mediante filtración, se lava con éter, y se seca en aire para dar el producto 5 como cristales color amarillo claro. RMN (CDCI3, d ppm).:10.69 (1H, s), 9.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.95 (1H, dt, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (2 H, m), 7.93 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 2.1, 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.06 (2 H, t, J = 6.2Hz), 1 JO (2 H, m), 1.37 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.9Hz).
EJEMPLO 2. SÍNTESIS DE 4-(6-((DIMETIL-AMINO)-METIL)-PIRIDIN-3- IL)-N-(4-(PENTILOXl)-3-(TRIFLUORO-METIL)-FENIL)-TIAZOL-2-AMINA 9 10 11 Paso 1. Preparación de nicotinato de metil-6-((metil-sulfoniloxi)-metilo) Se agregan por goteo una cantidad catalítica de DMPA (ácido dimetilol-propiónico), trietil-amina (2.0 gramos, 19J milimoles) en 20 mililitros CH2CI2, y cloruro de metan-sulfonilo (1.95 gramos, 17.0 milimoles) a una solución del metil-éster del ácido 6-hidroxi-metil-nicotínico 6 (2.2 gramos, 13.1 milimoles), a -78°C bajo argón. La mezcla se agita durante 5 horas a -78°C y entonces se apaga con 30 mililitros de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se recolecta, y la fase de agua se extrae con CH2CI2 (30 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua. La solución de CH2CI2 se seca sobre MgSO4 y se concentra para dar el compuesto 7, el cual se utiliza sin mayor purificación. Paso 2. Preparación del metil-éster del ácido 6-dimetil-amino-metil-nicotínico El compuesto 7 se trata con dimetil-amina (2M) en metanol a 0°C durante 30 minutos y entonces se eleva hasta la temperatura ambiente y se agita durante 5 horas. El solvente se remueve y el residuo se pasa a través de gel de sílice (se evapora instantáneamente con acetato de etilo-metanol, 95:5) para proporcionar el metil-éster del ácido 6-dimetil-amino-metil-nicotínico 8. 1H RMN (CDCI3, ppm) d 9.13 (1H), 8.24 (1H), 7.48 (1H), 3.93 (3H), 3.66 (2H), 2.28 (6H). Paso 3. Preparación de sal sódica del ácido 6-dimetil-amino-metil-nicotínico El metil-éster del ácido 6-dimetil-amino-metil-nicotínico 8 (1.75 gramos, 9.0 milimoles) se disuelve en 15 mililitros de metanol; se agregan 5 mililitros de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se calienta a 90°C durante 1.5 horas y entonces se enfría rápidamente a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío y el residuo restante se seca mediante tolueno co-evaporado. El sólido se utiliza sin mayor purificación. Se prepara una pequeña porción de muestra para el uso analítico mediante acidificación con HCl 1N, remoción de agua, y secado. 1H RMN (D2O, ppm) d 8.86 (1H), 8.16 (1H), 7.46 (1H), 4.05 (2H), 2.53 (6H). Paso 4. Preparación de cloro-acetil-piridina La sal sódica del ácido 6-dimetil-amino-metil-nicotínico 9 (202 miligramos, 1 milimol) se suspende en 8 mililitros de CH2CI2 y se agregan 2 gotas de dimetil-formamida. La mezcla se trata con cloruro de oxalilo (1.2 milimoles) a 0°C, y entonces se calienta a temperatura ambiente, y se deja permanecer a esta temperatura durante durante 1.5 horas. El solvente se remueve y el residuo se suspende en 10 mililitros de tetrahidrofurano. Se agrega Et3N (2.2 milimoles), seguido por TMSCHN2 (2.5 milimoles, solución 2M en éter), que se agrega a 0°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla entonces se enfría a 0°C, y se agrega HCl (4.0 milimoles, 2M en éter). La mezcla se agita durante 2 horas a 0°C, y entonces se remueve el solvente. El residuo se diluye con CH2CI2 (30 mililitros), se neutraliza con NaHCO3 acuoso al 10 por ciento. La fase orgánica se recolecta y se lava con agua. El solvente se seca sobre MgSO4 y se concentra para dar la cloroacetil-piridina 10, la cual se utiliza directamente en el siguiente paso. Paso 5. Preparación de la 4-(6-((dimetil-amino)-metil)-piridin-3-il)-N-(4-(pentiloxi)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-tiazol-2-amina La mezcla del 10 con la tiourea 2 (0.3 milimoles) en 10 mililitros de alcohol etílico, se pone a reflujo durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. El solvente se remueve y el residuo se purifica mediante HPLC para dar el compuesto del título 11. 1H RMN (CDCI3, ppm) d 8.96 (1H), 8.03 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 7.64 (1H), 7.55 (1H, dd, J=2J, 8.9Hz), 7.38 (1H, d, j= 8.1Hz), 7.16 (1H), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 6.84 (1H), 3.97 (2 H, t, J=6.4Hz), 3.66 (2H), 2.33 (6H), 1.76 (2 H, m), 1.37 (m, 4H), 0.87 (3H, t, J=7.1Hz). EJEMPLO 3. COMPUESTOS EJEMPLIFICADOS ADICIONALES Los compuestos mostrados más adelante se pueden sintetizar mediante los métodos dados en los Ejemplos 1 y 2, y mediante variaciones de los métodos que se dan a conocer en el Ejemplo 1, y que serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica sintética. Los arreglos proporcionados más adelante dan a conocer compuestos de la fórmula general: Los valores "A" en esta fórmula se encuentran en el Arreglo A1 y en el Arreglo A2. Los valores para "B" en esta fórmula se encuentran en el Arreglo B1 y en el Arreglo B2; los valores para "t" se dan en el Arreglo t, los valores para "r" se dan en el Arreglo r, y los valores para "Ar" se dan en el Arreglo AR. Cada combinación de 1 elemento a partir de cada uno del Arreglo A1 , Arreglo B1, Arreglo t, Arreglo r, y Arreglo Ar específicamente da a conocer un compuesto separado de la invención. Cada combinación de 1 elemento a partir de cada uno del Arreglo A2, Arreglo B2, Arreglo t, Arreglo r, y Arreglo Ar también da a conocer específicamente un compuesto separado de la invención.
Por ejemplo [A1-1][B1-2][t0][R0][AR1] es: N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-amina.
ARREGLO A1 A1-7 A1-8 A1-9 A1-10 A1-11 A1-12 A1-13 A1-14 A1-15 A1-16 A1-17 A1-18 A1-19 A1-20 A1-21 ARREGLO B2 B2-1 B2-2 B2-3 B2-4 B2-5 B2-6 ARREGLO B2 B2-34 B2-35 B2-36 B2-37 B2-38 B2-39 ARREGLO t 0 1 to t1 ARREGLO AR AR1 AR2 AR3 AR4 AR5 AR6 AR7 AR8 AR9 AR10 AR11 AR12 ARREGLO AR AR25 AR26 AR27 AR38 AR29 AR30 AR31 AR32 AR33 Los compuestos enlistados en las Tablas I, II, lll, y IV se han sintetizado y probado en un ensayo basado en replicón de inhibición de réplica del virus de hepatitis C. Un ensayo basado en replicón de la inhibición de réplica del virus de hepatitis C se da en el Ejemplo 4. La actividad de cada compuesto en el ensayo se indica por +++ (EC50 < 1 micromolar), ++ (EC50 entre 1 micromolar y 10 micromolar) y + (EC50 mayor de 10 micromolar).
TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad 4-(4-fluoro-fenil)-N-(4- 21 ( pentiloxi ) -fe nil) -tiazol-2- +++ amina 4-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4- 22 pentil-fenil)-tiazol-2- +++ amina 4-(2,4-difluoro-fenil)-N- 23 (4-pentil-fenil)-tiazol-2- amina TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad 4-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4- 24 ( pentiloxi ) -fe nil) -tiazol-2- ++ + amina 4-(2,4-difluoro-fenil)-N- 25 (4-(pentiloxi)-fenil)- tiazol-2-amina 4-(4-cloro-fenil)-N-(4- 26 (pentiloxi)-fenil)-tiazol-2- +++ amina 13 TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad 4-(2,4-difluoro-fenil)-N- 33 (3-f enoxi-f enil) -tiazol-2- ++ + amina 4-(4-cloro-fenil)-N-(3- 34 f enoxi -feni I) -tiazol-2- ++ + amina N-(3-bencil-fenil)-4-(4- 35 fluoro-fenil)-tiazol-2- amina TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad N-(3-bencil-fenil)-4-(3,4- 36 d icio ro-f en i I) -tiazol -2- ++ + amina N-(3-bencil-fenil)-4-(2,4- 37 dif luoro-f enil) -tiazol -2- +++ amina N-(3-bencil-fenil)-4-(4- 38 cloro-fenil)-tiazol-2- +++ amina N-(4-bencil-fenil)-4-(4- 39 fluoro-fenil)-tiazol-2- amina TABLA 1 Acti- Comp. Estructura Nombre vidad N-(4-bencil-fenil)-4-(3,4- 40 dicloro-fenil)-tiazol-2- + amina N-(4-bencil-fenil)-4-(2,4- 41 dif luoro-f enil) -tiazol -2- + amina N-(4-bencil-fenil)-4-(4- 42 cloro-fenil)-tiazol-2- + amina 43 4-(4-fluoro-fenil)-N-(4- + TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad (trifluoro-metoxi)-fenil)- tiazol-2-amina 4-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4- 44 (trifluoro-metoxi)-fenil)- tiazol-2-amina 4-(2,4-difluoro-fenil)-N- 45 (4-(trifluoro-metoxi)- fenil)-tiazol-2-amina TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad N-(4-(3,4-dicloro-fenil)- 64 tiazol-2-il)-6- (pentiloxi)piridin-3-amina N-(4-(2,4-difluoro-fenil)- 65 tiazol-2-il)-6- (pentiloxi)piridin-3-amina N-(4-(4-cloro-fenil)- 66 tiazol-2-il)-6- +++ (pentiloxi)piridin-3-amina TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad N-(3-(trifluoro- 76 m etoxi) benci I) -4-(pi ridi n- 3-il)-tiazol-2-amina N-(4-(trifluoro- 77 m etoxi) benci I) -4-(p i ridi n- + 3-il)-tiazol-2-amina N-(4-fenil-bencil)-4- 78 (piridin-3-il)-tiazol-2- amina TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad N-(4-butoxi-fenil)-4- 91 (piridin-3-il)-tiazol-2- +++ amina N-(4-(heptiloxi)-fenil)-4- 92 (piridin-3-il)-tiazol-2- +++ amina N-(4-(octiloxi)-fenil)-4- 93 (piridin-3-il)-tiazol-2- ++ + amina TABLA I Acti¬ Comp. Estructura Nombre vidad N-(3-bencil-fenil)-4- 97 (piridin-3-il)-tiazol-2- ++ + amina 2-(4-(4-(piridin-3-il)- 98 tiazol-2-il- amino)fenil)acetonitrilo N-(4-morfolinofenil)-4- 99 (piridin-3-il)-tiazol-2- amina TABLA I Acti¬ Comp Estructura Nombre vidad N-(4-(1H-imidazol-1-il)- 103 fenil)-4-(piridin-3-il)- tiazol-2-amina N-(9H-fluoren-7-il)-4- 104 (piridin-3-il)-tiazol-2- + + amina N-(3-(2-metil-pirimidin-4- 105 il)-fenil)-4-(piridin-3-il)- tiazol-2-amina TABLA II Comµ Estructura Nombre Actividad 4-((4-cicloheptil- piperazin-1-il)-metil)- 282 N-(3-fluoro-4- +++ (pentiloxi)-fenil)- tiazol-2-amina 4-((4-(2-(dimetil- amino)etil)-piperazin- 283 1-il)-metil)-N-(3- ++ fluoro-4-(pentiloxi)- fenil)-tiazol-2-amina N,N-dietil-1-((2-(3- fluoro-4-(pentiloxi)- 284 fenil-amino)-tiazol-4- ++ il)-metil)-piperidin-3- carboxamida N-(3-fluoro-4- (pentiloxi)-fenil)-4- 285 (morfolino-metil)- ++ tiazol-2-amina TABLA II Comµ Estructura Nombre Actividad N-(4-(4-fluoro-fenil)- 350 5-metil-tiazol-2-il)- benzamida N-(4-metoxi-bencil)-4- 351 (4-fluoro-fenil)-5- metil-tiazol-2-amina N -(4- (heptiloxi ) -fen i I) - 352 4,5-difenil-tiazol-2- amina 4,5-bis(4-metox¡- 353 fenil)-N-(4-(octilox¡)- fenil)-tiazol-2-amina N-(4-(heptiloxi)-fenil)- 354 4,5-bis(4-metoxi- +++ fenil)-tiazol-2-amina TABLA II Comµ Estructura Nombre Actividad 4-(4-fluoro-fenil)-N- 420 (4-(heptiloxi)-fenil)- +++ tiazol-2-amina 4-(3,4-dicloro-fenil)- 421 N -(4- (heptiloxi ) -fen i I) - +++ tiazol-2-amina 4-(4-cloro-fenil)-N-(4- 422 (heptiloxi)-fenil)- +++ tiazol-2-amina 4-(2,4-difluoro-fenil)- 423 N-(4-(heptiloxi)-fenil)- +++ tiazol-2-amina TABLA lll Acti¬ Comµ Estructura Nombre vidad 4-(4-fluoro-fenil)-N-(4- 556 heptil-fenil)-tiazol-2- +++ amina 5-(2-(4-heptil-fenil- 557 amino)-tiazol-4-il)-2- +++ hidroxi-benzamida 4-(5-clorotiofen-2-il)-N-(4- 558 heptil-fenil)-tiazol-2- +++ amina TABLA lll Acti¬ Comµ Estructura Nombre vidad ácido 2-(4-(2-(4-heptil- 562 fenil-amino)-5-metil- +++ tiazol -4-i I) -fenoxi) acético N-(4-heptil-fenil)-4- 563 (piridin-2-il)-tiazol-2- +++ amina N-(4-heptil-fenil)-4-(5- 564 (piridin-2-il)-tiofen-2-il)- ++ + tiazol-2-amina TABLA lll Acti¬ Comµ Estructura Nombre vidad 4-(benzo-furan-2-il)-N-(4- 565 heptil-fenil)-tiazol-2- amina N-(4-heptil-fenil)-4-(4- 566 metil-2-(pirazin-2-il)- +++ tiazol-5-il)-tiazol-2-amina 4-(4-cloro-fenil)-N-(4- 567 heptil-fenil)-tiazol-2- +++ amina EJEMPLO 4. ENSAYO PARA IDENTIFICAR COMPUESTOS QUE INHIBEN LA RÉPLICA DEL VIRUS DE HEPATITIS V Los compuestos reivindicados en la presente se prueban para determinar su capacidad para inhibir la réplica viral del replicón de hepatitis C en células cultivadas en las que se ha incorporado la construcción del replicón del virus de hepatitis C. El sistema del replicón es predictivo de la actividad contra el virus de hepatitis C in vivo; los compuestos que son activos en seres humanos presentan uniformemente una evidencia de actividad en el ensayo del replicón. En este ensayo, las células que contienen al replicón del virus de hepatitis C se tratan con diferentes concentraciones del compuesto de prueba, con el objeto de aseverar la capacidad del compuesto de prueba para suprimir la réplica del replicón del virus de hepatitis C. Como un control positivo, las células que contienen al replicón del virus de hepatitis C se tratan con diferentes concentraciones de interferón alfa, un inhibidor conocido de la réplica del virus de hepatitis C. El sistema de ensayo del replicón incluye fosfotransferasa de neomicina (NPT) como un componente del replicón mismo, con el objeto de detectar la transcripción de los productos genéticos del replicón en la célula huésped. Las células en donde se replica activamente el replicón del virus de hepatitis C tienen altos niveles de fosfotransferasa de neomicina; el nivel de fosfotransferasa de neomicina es proporcional a la réplica del virus de hepatitis C. Las células en donde no se está replicando el replicón del virus de hepatitis C también tienen bajos niveles de fosfotransferasa de neomicina, y por lo tanto, no sobreviven cuando son tratadas con neomicina. El nivel de fosfotransferasa de neomicina de cada muestra se mide utilizando un ELISA capturado. En seguida se presenta un protocolo para probar los compuestos con el fin de determinar su capacidad para inhibir la réplica viral de las células cultivadas con el replicón de hepatitis C, en donde se ha incorporado la construcción del replicón. 4A. Replicón del virus de hepatitis C y expresión del replicón. El genoma del virus de hepatitis C consiste en un solo marco de lectura abierto que codifica una poliproteína de 3,000 aminoácidos. El marco de lectura abierta está flanqueado sobre el lado 5' por una región no traducida que sirve como un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES), y en el lado 3' por una secuencia altamente conservada necesaria para la réplica viral (3'-NTR). Las proteínas estructurales, necesarias para la infección viral, se localizan cerca del extremo 5' del marco de lectura abierta. Las proteínas no estructurales, designadas como NS2 a NS5B, comprenden el resto del marco de lectura abierta. El replicón del virus de hepatitis C contiene, 5'-3', el HCV-IRES, el gen de fosfotransferasa de neomicina (neo), el IRES del virus de encefalomiocarditis, que dirige la traducción de las secuencias del virus de hepatitis C NS3 a NS5B, y la 3'-NTR. La secuencia del replicón del virus de hepatitis C se ha depositado en GenBank (Acceso Número AJ242652). El replicón se transfecta en células Huh-7 empleando los métodos convencionales, tales como electroporación. 4B. Mantenimiento celular. El equipo y los materiales incluyen, pero no se limitan a, células que contienen el replicón del virus de hepatitis C Huh-7, el medio de mantenimiento (DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, L-glutamina, aminoácidos no esenciales, penicilina (100 Unidades/ mililitro), estreptomicina (100 microgramos/mililitro), y 500 microgramos/mililitro de geneticina G418), medios de rastreo (DMEM complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, L-glutamina, y aminoácidos no esenciales, penicilina (100 Unidades/mililitro), y estreptomicina (100 microgramos/mililitro)), placas de cultivo de tejido de 96 pozos (fondo plano), placas de 96 pozos (fondo en U para la dilución del fármaco), interferón alfa para el control positivo, reactivo de fijación (tal como metanohacetona), anticuerpo primario (conejo anti-NPTIl), anticuerpo secundario: Eu-N1 1, y solución potenciadora. Las células que contienen al replicón del virus de hepatitis C soportan altos niveles de réplica del replicón del ARN viral cuando su densidad es adecuada. La sobre-confluencia provoca una réplica reducida del ARN viral. Por consiguiente, las células deben mantenerse creciendo en la fase log en la presencia de 500 microgramos/mililitro de G418. En términos generales, las células deben pasarse dos veces a la semana a una dilución de 1:4-6. El mantenimiento celular se conduce como sigue: Se examinan las células que contienen al replicón del virus de hepatitis C bajo un microscopio, con el fin de asegurar que las células estén creciendo bien. Las células se enjuagan una vez con suero regulado con fosfato, y se agregan 2 mililitros de tripsina. La mezcla de células/tripsina se incuba a 37°C en una incubadora con CO2 durante 3 a 5 minutos. Después de la incubación, se agregan 10 mililitros del medio completo para detener la reacción de tripsinización. Las células se soplan suavemente, se ponen en un tubo de 15 mililitros, y se centrifugan a 1,200 revoluciones por minuto durante 4 minutos. Se remueve la solución de tripsina/medio. Se agrega el medio (5 mililitros), y las células se mezclan cuidadosamente. Se cuentan las células. Entonces se siembran las células en placas de 96 pozos a una densidad de 6,000 a 7,500 células/100 microlitros/pozo (6-7.5 x 105 células/10 mililitros/placa). Luego se incuban las placas a 37°C en una incubadora con C02 al 5 por ciento. Las células se examinan bajo un microscopio aproximadamente 24 horas después de la siembra y antes de agregar los fármacos. Si el conteo y la dilución se llevaron a cabo correctamente, las células son del 60 al 70 por ciento confluentes, y casi todas las células deben unirse y extenderse uniformemente en el pozo. 4C. Tratamiento de las células que contienen al replicón del virus de hepatitis C con el compuesto de prueba. Las células que contienen al replicón del virus de hepatitis C se enjuagan una vez con suero regulado con fosfato; entonces se agregan 2 mililitros de tripsina. Las células se incuban a 37°C en una incubadora con CO2 al 5 por ciento durante 3 a 5 minutos. Se agregan 10 mililitros del medio completo para detener la reacción. Las células se soplan suavemente, se ponen en un tubo de 15 mililitros, y se centrifugan a 1,200 revoluciones por minuto durante 4 minutos. Se remueve la solución de tripsina/medio, y se agregan 5 mililitros del medio (500 mililitros de DMEM (alto en glucosa)) de BRL Catálogo #12430-054; 50 mililitros de suero bovino fetal al 10 por ciento, Geneticina G418 al 5 por ciento (50 miligramos/mililitro, BRL Catálogo #10131-035), 5 mililitros de aminoácidos no esenciales MEM (100x BRL #11140-050), y 5 mililitros de penicilina-estreptomicina (BRL #15140-148). Las células y el medio se mezclan cuidadosamente. Las células se aplican con el medio de rastreo (500 mililitros de DMEM) (BRL #21063-029), 50 mililitros de suero bovino fetal (BRL #10082-147), y 5 mililitros de aminoácidos no esenciales MEM (BRL #11140-050), a 6,000-7,500 células/100 microlitros/pozo, en una placa de 96 pozos (6-7.5 x 105 células/10 mililitros/placa). Las placas se colocan en una incubadora con CO2 al 5 por ciento a 37°C durante la noche. 4D. Ensayo. A la mañana siguiente, los fármacos (compuestos de prueba o interferón alfa) se diluyen en placas de fondo en U de 96 pozos con el medio o con sulfóxido de dimetilo/medio, dependiendo de la concentración final seleccionada para el rastreo. En general, para 6 concentraciones de cada uno de los compuestos de prueba, se aplica de 10 micromolar a 0.03 micromolar. Se colocan 100 microlitros de la dilución del compuesto de prueba en los pozos de la placa de 96 pozos que contienen a las células de replicón del virus de hepatitis C. Se agrega el medio sin el fármaco a algunos pozos como controles negativos. Se sabe que el sulfóxido de dimetilo afecta al crecimiento celular. Por consiguiente, si se utilizan fármacos diluidos en sulfóxido de dimetilo, todos los pozos, incluyendo los pozos del control negativo (medio solamente) y los pozos del control positivo (interferón alfa), deben contener la misma concentración de sulfóxido de dimetilo, para el rastreo de una sola dosis. Las placas se incuban a 37°C en un medio ambiente de CO2 al 5 por ciento humidificado durante tres días. En el día cuatro, se cuantifica el ensayo de NTPII. El medio se vierte desde las placas, y las placas se lavan una vez en 200 microlitros de suero regulado con fosfato. Luego se decanta el suero regulado con fosfato, y las placas se secan con una toalla de papel para remover cualquier suero regulado con fosfato restante. Las células se fijan in situ con 100 microlitros/pozo de metano acetona (1:1) previamente enfriados (-20°C), y las placas se ponen a -20°C durante 30 minutos. La solución de fijación se vierte desde las placas, y las placas se dejar secar al aire completamente (aproximadamente una hora). Se registra la aparición de la capa celular seca, y se califica la densidad de las células en los pozos tóxicos a simple vista. De una manera alternativa, se puede evaluar la viabilidad celular utilizando un ensayo MTS descrito más adelante. Los pozos se bloquean con 200 microlitros de solución de bloqueo (suero bovino fetal al 10 por ciento; NGS al 3 por ciento en suero regulado con fosfato) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de bloqueo se remueve, y se agregan a cada pozo 100 microlitros de anti-NPTIl de conejo diluidos a 1:1000 en solución de bloqueo. Entonces las placas se incuban durante 45 a 60 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, los pozos se lavan seis veces con solución de suero regulado con fosfato-Tween 20 al 0.05 por ciento. Se agregan a cada pozo 100 microlitros de anticuerpo de cabra anti-conejo conjugado con Europio (Eu) diluido a 1:15,000 en regulador de bloqueo, y se incuban a temperatura ambiente durante 30 a 45 minutos. Las placas se lavan nuevamente, y se agregan a cada pozo 100 microlitros de solución potenciadora (Perkin Elmer #4001-0010). Cada placa se agita (aproximadamente a 30 revoluciones por minuto) en un agitador de placas durante tres minutos. Se transfieren 95 microlitros desde cada pozo hasta una placa negra; la señal del Europio se cuantifica en un lector de placas Perkin-Elmer VÍCTOR (EU-Lance). Resultados de Prueba: Los compuestos descritos en la "TABLA DE COMPUESTOS" así como en el Ejemplo 3, se han probado en el ensayo de réplica del virus de hepatitis C, esencialmente como se describe en este ejemplo, y se encuentra que inhiben la réplica del replicón del virus de hepatitis C con un valor EC50 menor de 10 micromolar. EJEMPLO 5. ENSAYOS DE CITOTOXICIDAD. Con el fin de asegurar que la disminución en la réplica del replicón se deba a la actividad del compuesto contra el replicón del virus de hepatitis C, en lugar de deberse a la toxicidad no específica, se emplean ensayos para cuantificar la citotoxicidad del compuesto. Ejemplo 5 A. Ensayo de albúmina de proteína celular para determinar la citotoxicidad. Las mediciones de albúmina de proteína celular proporcionan un marcador de la citotoxicidad. También se pueden utilizar los niveles de proteína obtenidos a partir de los ensayos de albúmina celular para proporcionar una referencia de normalización para la actividad antiviral de los compuestos. En el ensayo de albúmina de proteína, las células que contienen al replicón del virus de hepatitis C se tratan durante tres días con diferentes concentraciones de helioxantina; un compuesto que se sabe que es citotóxico en altas concentraciones. Las células se lisan, y el lisado celular se utiliza para enlazarse con el anticuerpo de cabra anti-albúmina enlazado con la placa a temperatura ambiente (de 25°C a 28°C) durante 3 horas. Entonces se lava la placa 6 veces con suero regulado con fosfato 1X. Después de lavar las proteínas no enlazadas, se aplica la albúmina monoclonal de ratón anti-suero humano, para enlazar la albúmina sobre la placa. Luego se detecta el complejo utilizando la IgG anti-ratón marcada con fosfatasa como un segundo anticuerpo.
Ejemplo 5B. Ensayo de MTS para determinar la citotoxicidad.
También se puede determinar la viabilidad celular medíante el Ensayo de Proliferación Celular en Solución CELLTITER 96 AQUEOUS ONE (Promega, Madison Wl), un ensayo colorimétrico para determinar el número de células viables. En este método, antes de fijar las células, se agregan de 10 a 20 microlitros de reactivo MTS a cada pozo, de acuerdo con las instrucciones del fabricante; se incuban las placas a 37°C, y se leen a una OD de 490 nanómetros. Durante el período de incubación, las células vivas convierten el reactivo MTS hasta un producto de formazano que se absorbe a 490 nanómetros. Por consiguiente, la absorbencia a 490 nanómetros es directamente proporcional al número de células vivas en el cultivo. Se puede obtener una comparación directa de los métodos de Albúmina Celular y MTS para determinar la citotoxicidad como sigue: las células se tratan con diferentes concentraciones del compuesto de prueba o con helioxantina durante un período de tres días. Antes de la lisis para la detección de la albúmina, como se describe anteriormente, se agrega el reactivo MTS de acuerdo con las instrucciones del fabricante a cada pozo, y se incuba a 37°C, y se lee a una OD de 490 nanómetros. La cuantificación de albúmina celular se lleva entonces a cabo como se describe anteriormente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un paciente, en donde: D Ar, es fluorenilo, o Ar. es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros, sustituido con un sustituyente R. en cualquiera de las posiciones meta y para; y un R. es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 4 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 4 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 4 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ, en donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; opcionalmente está presente un segundo sustituyente R., y es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo; R2 es halógeno, -COOH, -CONH2, -C(O)OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)OH, o amino, o R2 es -CH2Ra, -NH-S(O)2Ra, -CH2-NH-S(O)2Ra,-S(O)2Ra, -C(0)-NH-Ra, -C(0)-NH-CH2Ra, -NH-C(O)-Ra, -NH-C(O)-Rb, -C(O)O-Ra, -C(O)-O-Rb, u -OR, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e), o R2 es fenilo, un hetero-arilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e); (c) halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(O)OH, -S(0)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; (e) |(cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (hetero-cicloalquil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(0)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; R y R4 se toman junto con los átomos de carbono del anillo de tiazol con los que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 átomos de carbono, el cual es aromático o parcialmente insaturado; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -C(O)-Rd; R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono o fenilo; o R4 se toma junto con R2 para formar un anillo; Ra es hetero-cicloalquilo, fenilo, o hetero-arilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, hidroxilo, -C(O)OH, fenilo, o 4-(NH2S(O)2)-fenilo; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros; r es 0, 1 , ó 2; q es 0; y t es 0 ó 1. 2. El uso de la reivindicación 1, en donde: Ar, es fenilo o piridilo, cada uno sustituido con R y R1; y t y r son ambos 0. 3. El uso de la reivindicación 1, en donde t es 0, y r es 0 ó 1. 4. El uso de la reivindicación 3, en donde un segundo R, es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo. 5. El uso de la reivindicación 3, en donde: Ar. es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con sustituyentes R. en cualquiera de las posiciones meta y para; y un Ri es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 4 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 4 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 4 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ, en donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y el otro R. es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo. 6. El uso de la reivindicación 3, en donde: Ar? es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con sustituyentes R. en las posiciones meta y para; y un R. es un grupo -YZ, en donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y el otro R, es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo. 7. El uso de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula: El uso de la reivindicación 7, en donde t y q son 0 y r es 0 Ó 1. 9. El uso de la reivindicación 8, en donde: R es hidrógeno o halógeno; y R2 es fenilo, un hetero-arilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e); (c) halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(0)NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; (e) (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (hetero-cicloalquil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con oxo, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono. 10. El uso de la reivindicación 9, en donde: R2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 ó 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e). 11. El uso de la reivindicación 9, en donde: R2 es piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 ó 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e). 12. El uso de la reivindicación 9, en donde: R2 es un hetero-arilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado a partir de imidazo-[2,1-b]-tiazol-5-ilo, pirazinilo, 1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-ilo, tiazolo-[3,2-b][1 ,2,4]-triazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-2-ilo, tiazolilo, 2H-benzo-[b][1 ,4]-oxazin-3(4H)-ona, benzo-[d]-tiazol-2-ilo, tienilo, benzo-furan-2-ilo, benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona, pirimidinilo, imidazolilo, piridizinilo, furanilo, benzo-[d][1 ,3]-dioxol-5-ilo, naftilo, quinolinilo, isobenzo-furan-1 (3H)-ona, isobenzo-furan-1(3H)-ona, 2H-benzo-[b][1 ,4]-tiazin-3(4H)-ona, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, oxo, hidroxilo, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. 13. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo; en donde: Ar. es fenilo, naftilo, un grupo hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo hetero-arilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, en donde A? está sustituido con R y R,; R es 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; R, es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (a) y (b): (a) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -SO2NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, y (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 10 átomos de carbono, éster de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carboxamida, o un grupo -YZ, en donde Y es un enlace, o Y es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, y cuando menos un R. es un grupo -YZ en donde Y es alquilo de 6 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 6 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcoxilo de 0 a 10 átomos de carbono, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y el otro R. es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo; R2 es halógeno, -COOH, -CONH2, -C(O)OCH3, -C(0)CH3, -NHC(O)OH, o amino, o R2 es -CH2Ra, -NH-S(0)2Ra, -CH2-NH-S(O)2Ra, -S(O)2Ra, -C(O)-NH-Ra, -C(0)-NH-CH2Ra, -NH-C(O)-Ra, -NH-C(O)-Rb, -C(O)O-Ra, -C(0)-0-Rb, u -ORa, cada uno de los cuales está sustituido con 0 0 uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e), o R2 fenilo, un hetero-arilo de 5 a 6 miembros, fenilo fusionado con un anillo de cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un hetero-arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (c), (d), y (e); (c) halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino, nitro, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxamida, mono- o di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonamida, éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; (e) (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (hetero-cicloalquil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (fenil)-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con oxo, halógeno, hidroxilo, ciano, amino, nitro, -C(0)NH2, -C(0)OH, -S(0)NH2, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 y R4 se toman junto con los átomos de carbono del anillo de tiazol con los que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 átomos de carbono, el cual es aromático o parcialmente insaturado; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -C(O)-Rd; R es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono o fenilo; o R4 se toma junto con R2 para formar un anillo; Ra es hetero-cicloalquilo, fenilo, o hetero-arilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rb es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, hidroxilo, -C(O)OH, fenilo, o 4-(NH2S(O)2)-fenilo; Rd es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros; r es 0, 1 , ó 2; q es 0; y t es 0 ó 1. 14. El compuesto, sal o hidrato de la reivindicación 13, en donde: Ar. es fenilo o un grupo hetero-arilo de 6 miembros sustituido con sustituyentes R. en cualquiera de las posiciones meta y para; y un R, es un grupo -YZ, en donde Y es alquilo de 6 a 10 átomos de carbono, un alquenilo de 6 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno teniendo opcionalmente 1 ó 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno dentro de la cadena de alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, fenilo, naftilo, indanilo, o hetero-arilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O, y S, en donde cada (b) diferente de hidrógeno, está sustituido con 0 o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; y el otro Ri es halógeno, trifluoro-metilo, o trifluoro-metoxilo. 15. El compuesto, sal, o hidrato de la reivindicación 14, en donde R es halógeno o trifluoro-metilo, t y r son todos 0, y R4 es hidrógeno, halógeno, metilo, o fenilo. 16. El compuesto, sal, o hidrato de la reivindicación 14, en donde R4 es flúor. 17. El compuesto, sal, o hidrato de la reivindicación 14, en donde R2 es un hetero-arilo de 5 a 6 miembros que comprende nitrógeno. 18. El compuesto, sal, o hidrato de la reivindicación 14, en donde R2 es piridilo. 19. El compuesto, sal, o hidrato de la reivindicación 14, en donde R2 es fenilo. 20. Una composición farmacéutica, la cual comprende uno o más compuestos, sales, o hidratos de la reivindicación 13, junto con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. El uso de la reivindicación 1, en donde la infección viral es infección de hepatitis C. 22. El uso de la reivindicación 21, en donde el paciente tiene anticuerpos para el virus de hepatitis C. 23. El uso de la reivindicación 22, en donde el paciente es un paciente que recibe una cantidad de un agente contra el virus de hepatitis C adicional. 24. El uso de la reivindicación 23, en donde el paciente es un paciente que recibe una cantidad de uno o más de interferón alfa pegilado, interferón alfa no pegilado, ribavirina, inhibidor de proteasa, inhibidor de polimerasa, inhibidor de p7, inhibidor de entrada, inhibidor de fusión, anti-fibrótico, fármaco que dirige los inhibidores de deshidrogenasa de monofosfato de inosina (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacuna terapéutica, inmunomodulador, e inhibidor de helicasa. 25. Una composición farmacéutica empacada, la cual comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 20, en un recipiente, junto con instrucciones para utilizar la composición con el fin de tratar una infección viral. 26. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde la composición se formula para administración oral. RESUMEN La presente invención proporciona compuestos , sales e hidratos de la Fórmula I : en donde las variables A^ R^ R3, R4, r, q, y t se definen en la presente. Ciertos compuestos de la Fórmula I descritos en la presente, poseen una potente actividad antiviral. La invención también proporciona compuestos de la Fórmula I que son inhibidores potentes y/o selectivos de la réplica del virus de Hepatitis C . Ciertos compuestos descritos en la presente inhiben el ensamble del complejo de réplica del HCV. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la Fórmula I , o una sal , solvato, o pro-fármaco acilado de estos compuestos, y uno o más vehículos, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La invención comprende además métodos para el tratamiento de pacientes que sufran de ciertas enfermedades infecciosas, mediante la administración a estos pacientes de una cantidad de un compuesto de la Fórmula I efectiva para reducir los signos o síntomas de la enfermedad. Estas enfermedades infecciosas incluyen infecciones virales , en particular infecciones por HCV. La invención incluye en particular métodos para el tratamiento de pacientes humanos que sufran de una enfermedad infecciosa, pero también abarca métodos para el tratamiento de otros animales, incluyendo ganado y animales domésticos de compañía, que sufran de una enfermedad infecciosa. Los métodos de tratamiento incluyen administrar un compuesto de la Fórmula I como el único agente activo, o administrar un compuesto de la Fórmula I en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes.
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