CN102516192A

CN102516192A - 香草素受体亚型1(vr1)拮抗剂及其用途

Info

Publication number: CN102516192A
Application number: CN2011103096093A
Authority: CN
Inventors: A·戈姆茨延; R·佩纳; J·克尼希; M·C·-P·苏; D·费尔南多; C·-H·李
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG; Abbott Laboratories
Priority date: 2005-05-11
Filing date: 2006-05-10
Publication date: 2012-06-27
Also published as: CN101248052A; WO2006122250A2; US20060281799A1; MX2007014048A; ATE526320T1; WO2006122250A3; NZ563200A; ZA201102735B; US7504520B2; IL187208A0; BRPI0608810A2; US20110144057A1; HK1114837A1; KR20080014024A; JP2008540562A; AU2006243987B2; US20100010055A1; EP1885704A2; AU2006243987A8; AU2006243987A1

Abstract

本发明涉及香草素受体亚型1(VR1)拮抗剂及其用途。本发明特别涉及式(I)的化合物，其中变量W、X、Y、D、A、n、R₁、R₂和R₉如说明书中定义。

Description

香草素受体亚型1(VR1)拮抗剂及其用途

本申请是申请号为“200680025053.2”，发明名称为“香草素受体亚型1(VR1)拮抗剂及其用途”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及式(I)化合物，其可用于治疗由香草素(vanilloid)受体活性导致或加重的疾病。本发明还包括包含式(I)化合物的药用组合物以及用所述化合物和所述药用组合物治疗疼痛、膀胱过度活动症和尿失禁的方法。

发明背景

伤害感受器是初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，由包括化学、机械、热和质子(pH＜6)形式在内的多种有害刺激物激活。亲脂性香草素，辣椒碱，通过特异性细胞表面辣椒碱受体(克隆为VR1)激活初级感觉纤维。皮内给予辣椒碱的特征在于最初的烧灼感或热感，然后是长时间痛觉丧失。VR1受体活化的镇痛组元被认为是通过初级感觉传入末梢的辣椒碱诱导的脱敏作用介导。因此，辣椒碱的长效抗伤害效应促成辣椒碱类似物作为镇痛剂的临床用途。而且，辣椒碱受体拮抗剂capsazepine可减轻动物模型中炎症诱发的痛觉过敏。VR1受体还定位于支配膀胱的感觉传入神经。已经显示辣椒碱或resiniferatoxin注入膀胱后可缓解失禁症状。

VR1受体被称为有害刺激物的“多觉检测器”，因为它可通过几种方式被激活。受体通道由辣椒碱及其它香草素激活，所以称为配体门控离子通道。辣椒碱对VR1受体的激活可被竞争性VR1受体拮抗剂capsazepine阻断。该通道也可由质子激活。在轻度酸性条件(pH6-7)下，辣椒碱对受体的亲和力增加，但在pH＜6，出现通道的直接激活。此外，当膜温度达到43℃时，通道开放。因此在缺乏配体的情况下，热力可直接开放门控通道。辣椒碱类似物capsazepine是辣椒碱的竞争性拮抗剂，阻断应答于辣椒碱、酸或热力的通道活化。

通道是非特异性阳离子导体。细胞外的钠和钙都通过通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化增加神经元兴奋性，引起动作电位放电，将有害神经冲动传递至脊髓。另外，外周末梢去极化可导致炎性肽(例如但不限于P物质和CGRP)的释放，引起增加的组织的外周敏化。

目前，有两组研究人员已经报道产生缺乏VR1受体的“敲除”小鼠。对这些动物中感觉神经元(背根神经节)的电生理学研究显示对包括辣椒碱、热和pH下降在内的有害刺激物诱发的效应明显缺失。这些动物没有表现任何行为障碍的体征，对急性非伤害性热力和机械刺激的反应与野生型小鼠无差异。VR1(-/-)小鼠对诱发神经损伤的机械或热力伤害感受也未显示降低的敏感度。但是，VR1敲除小鼠对皮内辣椒碱、高热(50-55℃)暴露的有害作用感觉迟钝，在皮内给予角叉菜胶后不出现热痛觉过敏。

本发明的化合物是新的VR1拮抗剂，可用于治疗疼痛、与炎症状态有关的疼痛、炎性热痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁。

发明概述

本发明公开唑基化合物，用这些化合物抑制哺乳动物VR1受体的方法，控制哺乳动物疼痛、与炎症状态有关的疼痛、炎性热痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁的方法，以及包含那些化合物的药用组合物。更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物

或其药学上可接受的盐、酰胺、酯、前药或前药的盐，其中

A是O或-N(R₃)；

D是-N(R₄)、O或S；

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、-C(O)烷基和-S(O)₂(烷基)；

R₁和R₂各自独立选自氢、烷基、链烯基、氰基、硝基、卤素、-OR₅、-OC(O)R₅、-SR₅、-S(O)₂R₅、-S(O)₂OR₅、-S(O)₂N(R₅)(R₆)、-N(R₅)(R₆)、-N(R₆)C(O)R₅、-N(R₆)C(O)N(R₅)(R₆)、-N(R₆)S(O)₂N(R₅)(R₆)、-C(O)R₅、-C(O)OR₅、-C(O)N(R₅)(R₆)、卤代烷基、-亚烷基-OR₅、-亚烷基-OC(O)R₅、-亚烷基-SR₅、-亚烷基-S(O)₂R₅、-亚烷基-S(O)₂OR₅、-亚烷基-S(O)₂N(R₅)(R₆)、-亚烷基-N(R₅)(R₆)、-亚烷基-N(R₆)C(O)R₅、-亚烷基-N(R₆)C(O)N(R₅)(R₆)、-亚烷基-N(R₆)S(O)₂N(R₅)(R₆)、-亚烷基-C(O)R₅、-亚烷基-C(O)OR₅、-亚烷基-C(O)N(R₅)(R₆)、-R₇和-亚烷基-R₇；前提是当R₁和R₂中之一是氢时，另一个不是氢；

R₅在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、卤代烷基和苄基；

R₆在每次出现时独立选自氢和烷基；

R₇在每次出现时独立选自环烷基，环烯基、杂环、芳基和杂芳基；其中每个R₇独立被0、1、2、3、4或5个独立选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-S(烷基)、-S(O)₂(烷基)、-N(H)₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-N(H)C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)₂、-R₈、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基-S(烷基)、-亚烷基-S(O)₂(烷基)、-亚烷基-N(H)₂、-亚烷基-N(H)(烷基)、-亚烷基-N(烷基)₂、-亚烷基-N(H)C(O)烷基、-亚烷基-C(O)OH、-亚烷基-C(O)O烷基、-亚烷基-C(O)NH₂、-亚烷基-C(O)N(H)烷基、-亚烷基-C(O)N(烷基)₂和-亚烷基-R₈；

R₈在每次出现时独立选自环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基；其中每个R₈独立被0、1、2、3、4或5个独立选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-S(烷基)、-S(O)₂(烷基)、-N(H)₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-N(H)C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)₂、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基-S(烷基)、-亚烷基-S(O)₂(烷基)、-亚烷基-N(H)₂、-亚烷基-N(H)(烷基)、-亚烷基-N(烷基)₂、-亚烷基-N(H)C(O)烷基、-亚烷基-C(O)OH、-亚烷基-C(O)O烷基、-亚烷基-C(O)NH₂、-亚烷基-C(O)N(H)烷基和-亚烷基-C(O)N(烷基)₂；

W和Y各自独立选自-C(R_x)(R_y)-和-N(R_z)-；前提是当W和Y中之一是-N(R_z)-时，则另一个是-C(R_x)(R_y)-；

X选自-C(O)-、-C(R_x)(R_y)-、-N(R_z)、-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-、

-C(O)-C(R_x)(R_y)-、-C(R_x)(R_y)-C(O)-、-C(R_x)(R_y)-N(R_z)-和

-N(R_z)-C(R_x)(R_y)-；前提是当W和Y中之一是-N(R_z)-时，X选自-C(R_x)(R_y)-和-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-；

R_x和R_y每次出现各自独立选自氢、烷基、卤代烷基、-OR_a、-OC(O)R_a、-SR_a、-S(O)₂R_a、-S(O)₂N(R_a)(R_b)、-S(O)₂OR_a、-N(R_a)(R_b)、-N(R_b)C(O)R_a、-N(R_b)C(O)N(R_a)(R_b)、-N(R_b)S(O)₂N(R_a)(R_b)、-C(O)OR_a、-C(O)R_a、-C(O)N(R_a)(R_b)、-亚烷基-OR_a、-亚烷基-OC(O)R_a、-亚烷基-SR_a、-亚烷基-S(O)₂R_a、-亚烷基-S(O)₂N(R_a)(R_b)、-亚烷基-S(O)₂OR_a、-亚烷基-N(R_a)(R_b)、-亚烷基-N(R_b)C(O)R_a、-亚烷基-N(R_b)C(O)N(R_a)(R_b)、-亚烷基-N(R_b)S(O)₂N(R_a)(R_b)、-亚烷基-C(O)OR_a、-亚烷基-C(O)R_a、-亚烷基-C(O)N(R_a)(R_b)、-R₈和-亚烷基-R₈；

R_a在每次出现时独立选自氢、烷基、卤代烷基、-R₈和-亚烷基-R₈；

R_b在每次出现时独立选自氢、烷基和卤代烷基；

或者，R_a和R_b与它们连接的氮原子一起形成被0、1、2、3、4或5个独立选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代的杂环；

R_z在每次出现时独立选自氢、烷基、-C(O)烷基和-S(O)₂(烷基)；

R₉在每次出现时独立选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基；和

n是0、1、2或3。

发明详述

术语定义

当用于本说明书和所附加的权利要求书中时，下列术语具有下列含义：

术语“链烯基”用于本文时，指包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

术语“烷基”用于本文时，指包含1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正-癸基。

术语“亚烷基(alkylenyl)”或“亚烷基(alkylene)”用于本文时，指衍生自1-10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷或亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

术语“烷氧基”用于本文时，指通过氧原子附接于母体分子部分的本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

术语“烷氧基烷基”用于本文时，指通过本文定义的烷基附接于母体分子部分的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。

术语“芳基”用于本文时指苯基，或者其中一个或多个稠环是苯基的包含0个杂原子的双环或三环烃稠环系统。双环烃稠环系统例如是与本文定义的单环环烷基、本文定义的单环环烯基或者另一个苯基稠合的苯基。三环烃稠环系统例如是与本文定义的单环环烷基、本文定义的单环环烯基或者另一个苯基稠合的上文定义的双环稠合烃环系统。本发明的芳基通过基团内任何可取代的原子附接于母体部分。本发明的芳基可以未被取代或被取代。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、蒽基、萘基、芴基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基、茚-1-基、茚-4-基、萘基、苯基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基和四氢萘基。

术语“芳基烷基”用于本文时，指通过本文定义的烷基附接于母体部分的本文使用的芳基。

术语“氰基”用于本文时，指-CN。

术语“氰基烷基”用于本文时，指其中1或2个氢原子被氰基代替的本文定义的烷基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于1-甲基-1-氰基乙基和氰基乙基。

术语“环烷基”或“环烷”用于本文时，指具有0个杂原子的单环、双环或三环饱和烃环系统。单环环系统具有3-8个碳原子和0个杂原子。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本发明的单环环烷基可包含1或2个桥。术语“桥”指通过1-3个额外的碳原子的亚烷基桥连接的两个非相邻碳原子之间的连接。包含这样的桥的单环环烷基的代表性实例包括但不限于双环[2.2.1]庚烷-1-基、双环[2.2.1]庚烷-2-基、双环[2.2.1]庚烷-1-基、双环[3.1.1]庚烷-6-基、双环[2.2.2]辛烷-1-基和金刚烷基。本发明的术语“环烷基”还包括双环环烷基或三环环烷基。本发明的双环环烷基指与另一个本文定义的单环环烷基稠合的单环环烷基。双环环烷基的代表性实例包括但不限于4a(2H)十氢萘基。本发明的双环环烷基可具有通过1-3个额外的碳原子的亚烷基桥连接的两个不相邻碳原子。包含这样两个非相邻碳原子之间的连接的双环环烷基的代表性实例包括但不限于八氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯基。本发明的三环环烷基指与另一个本文定义的单环环烷基稠合的上文定义的双环环烷基。三环环烷基的代表性实例包括但不限于十二氢-1H-芴-9-基。本发明的单环、双环和三环环烷基可以未被取代或者被取代，通过基团内任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。

术语“环烯基”或“环烯”用于本文时，指具有0个杂原子的非芳族、部分不饱和的、单环或双环烃环系统。单环环系统具有4、5、6、7或8个碳原子和至少一个碳-碳双键。4-元环系统具有一个双键，5-或6-元环系统具有1或2个双键，7-或8-元环系统具有1、2或3个双键。环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。本发明的术语“环烯基”还包括双环稠环系统，其中单环环烯基环与本文定义的单环环烷基或者另一个本文定义的单环环烯基稠合。双环环烯基的代表性实例包括但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。本发明的环烯基可以未被取代或被取代，通过基团内任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。

术语“卤代”或“卤素”用于本文时，指-Cl、-Br、-I或-F。

术语“卤代烷氧基”用于本文时，指本文定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素代替。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、六氟乙氧基、2-氯代-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。

术语“卤代烷氧基烷基”用于本文时，指通过本文定义的烷基附接于母体分子部分的本文定义的卤代烷氧基。卤代烷氧基烷基的实例包括但不限于三氟甲氧基甲基。

术语“卤代烷基”用于本文时，指其中1、2、3或4、5或6个氢原子被卤素代替的本文定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯代-3-氟戊基。

术语“杂环”或“杂环基”用于本文时，指单环或双环、非芳族、饱和或部分不饱和的环系统。单环环系统的实例是包含1个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4-元环；或者包含1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-、7-或8-元环。5-元环具有0或1个双键。6-元环具有0、1或2个双键。7-或8-元环具有0、1、2或3个双键。单环环系统的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂

基、二氮杂

基、二氧戊环基、二氧六环基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异

唑啉基、异唑烷基、吗啉基、

二唑啉基、

二唑烷基、

唑啉基、

唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、1，4-二氮杂环庚烷基和三噻烷基。双环环系统的实例是与苯基、本文定义的单环环烯基、本文定义的单环环烷基或者另外的本文定义的单环杂环基稠合的任何上述单环环系统。双环环系统的代表性实例包括但不限于苯并二氧杂环己烯基(dioxinyl)、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢吲哚基、吲嗪基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基和八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基。本文定义的单环或双环环系统可具有两个不相邻的碳原子，所述碳原子通过选自氮、氧或硫的杂原子或者通过1-3个额外的碳原子的亚烷基桥连接。包含这样两个非相邻碳原子之间的连接的单环或双环环系统的代表性实例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬基、3，10-二氮杂双环[4.3.1]癸基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢-1H-4，7-桥亚甲基异吲哚基和八氢-1H-4，7-环氧异吲哚基。本发明的杂环基团可以未被取代或者被取代，通过基团中任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。氮杂原子可以被或者可以不被季铵化，氮或硫杂原子可以被或者可以不被氧化，另外，含氮杂环可以被或者可以不被N-保护。

术语“杂芳基”用于本文时，指单环或双环芳族环系统，其中至少一个原子选自N、O和S，其余原子是碳。单环杂芳基具有包含至少一个选自N、O或S的杂原子且其余原子是碳的5或6元环。5元环具有两个双键，6元环具有3个双键。术语“杂芳基”还包括双环杂芳基，其中本文定义的单环杂芳环与苯基、本文定义的单环环烷基、本文定义的单环环烯基、本文定义的单环杂环基或者另外的单环杂芳基稠合。单环和双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并

二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异

唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、

二唑基、

唑基、吡啶并咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的杂芳基可以被取代或者不被取代，通过基团中任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。另外，氮杂原子可以被或者可以不被季铵化，基团内的氮和硫原子可以被或者可以不被氧化。而且，含氮环可以被或者可以不被N-保护。

术语“杂原子”用于本文时，指氮、氧或硫原子。

术语“羟基”或“羟基”用于本文时，指-OH基团。

术语“羟基烷基”用于本文时，指其中1或2个氢原子被本文定义的羟基代替的本文定义的烷基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。

术语“硝基”用于本文时，指-NO₂。

本发明的化合物

2.本发明的化合物可具有上文描述的式(I)。更具体来讲，式(I)化合物可包括但不限于其中D是-N(R₄)且A是O的化合物。本发明的化合物可包括其中D是-N(R₄)且A是-N(R₃)的化合物。其它本发明化合物包括其中A是O且D是S的化合物。本发明包括的其它化合物可以是其中D是S且A是-N(R₃)的化合物。优选的化合物是其中D是S且A是-N(R₃)，R₁是氢；R₂是-R₇；R₃是氢；R₇是苯基；W是-C(R_x)(R_y)；Y是-C(R_x)(R_y)；X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-；R_x是-O(R_a)，且R_y是氢的化合物。其它本发明化合物包括其中D和A都是O的化合物。本发明的化合物可包括其中D是O，A是-N(R₃)的化合物，其中R₃是氢的化合物。优选的化合物是其中D是O，A是-N(R₃)，R₃是氢，R₁是氢且R₂是芳基的化合物，更优选其中R₂是苯基的化合物。这些优选化合物包括其中W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-(其中R_x和R_y是氢)的化合物。其它化合物包括其中R₂是苯基，W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-的化合物；优选其中R_x是-OH且R_y是氢的化合物。而且，优选的化合物包括其中R_x是-N(R_a)(R_b)且R_a和R_b是氢的化合物，以及其中R_x是-N(R_a)(R_b)，R_a是-S(O)₂(烷基)且R_b是氢的化合物。

其它本发明化合物包括其中D是O，A是-N(R₃)(其中R₃是氢)，R₁是氢且R₂是环烷基的化合物。优选其中W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-，其中R_x和R_y是氢的化合物。其它化合物包括其中D是O，A是-N(R₃)(其中R₃是氢)，R₁是氢，R₂是环烷基，W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-的化合物，优选其中R_x是-OH且R_y是氢的化合物。其它本发明化合物包括其中D是O，A是-N(R₃)(其中R₃是氢)，R₁是氢且R₂是烷基的化合物，优选其中W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-，其中R_x和R_y是氢的化合物。其它优选化合物包括其中D是O，A是-N(R₃)(其中R₃是氢)，R₁是氢，R₂是烷基，W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-的化合物，优选其中R_x是-OH且R_y是氢的化合物。本发明还包括其中D是O，A是-N(R₃)(其中R₃是氢)，R₁是氢，R₂是烷基-R₇的化合物。优选其中R₇是苯基，W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-，其中R_x和R_y是氢的化合物。本发明包括的其它化合物是其中D是O，A是-N(R₃)(其中R₃是氢)，R₁是氢，R₂是烷基-R₇，R₇是苯基，W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-的化合物，优选其中R_x是-OH且R_y是氢的化合物。本发明还包括其中D是O，A是-N(R₃)，R₃是烷基，W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-，其中R_x和R_y是氢的化合物。包括其中D是O，A是-N(R₃)，R₃是-C(O)烷基，W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-，其中R_x和R_y是氢的其它化合物，以及其中D是O，A是-N(R₃)，R₃是-C(O)烷基，W是-C(R_x)(R_y)，Y是-C(R_x)(R_y)且X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-的化合物，优选其中R_x是-OH且R_y是氢的化合物。本发明还包括含治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药的药用组合物。

本发明化合物的制备

本发明化合物可通过多种合成方法制备。代表性方法显示但不限于流程1-5。

流程1

可按照流程1所示制备式(3)化合物，其中W、X、Y、R₁、R₂、R₉和n如式(I)定义。可购买或者用本领域技术人员已知的方法制备d式(1)的胺，可通过与试剂例如但不限于O，O-二吡啶-2-基硫代碳酸酯、硫光气、硫脲/HCl或CS₂/氨水反应，转化为式(2)的异硫氰酸酯。式(2)的异硫氰酸酯与式(5)的叠氮化物反应，接着自发闭环得到式(3)的

唑。该反应通常在约室温至约100℃的温度下，在溶剂例如但不限于二氯甲烷或二氧六环中，在三苯基膦或三丁基膦存在下进行。

式(5)的叠氮化物可购买，或者在室温至约100℃的温度下，在溶剂例如但不限于丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、二甲基亚砜或六甲基磷酰胺中，用式(4)化合物(其中X_b是I、Cl、Br、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)与叠氮钠或三甲基甲硅烷基叠氮化物反应制备。

流程2

可按照流程2所示制备式(9)的咪唑，其中R₁、R₂、R₉、n、W、X、Y和R4如式(I)定义。可用试剂(例如但不限于亚硝基胍/HCl、腈氨/HCl)或者式(6)的试剂(其中R₁₀₁是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)将式(1)的胺转化为式(8)的胍。在使用式(6)试剂的情况下，用有机合成领域技术人员已知的方法对胍脱保护，将式(7)化合物(其中R₁₀₂是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)转换为式(7)化合物(其中R₁₀₂是氢)。使式(7)的胍(其中R₁₀₂是氢)与式(8)化合物(其中X_a是离去基团例如但不限于Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)(采用本领域技术人员已知的合成途径由对应的醇制备)反应，然后自发闭环，得到其中R₄是氢的式(9)的咪唑。

在碱例如但不限于氢化钠的存在下，通过与式R₄X的烷基卤(其中X是Br、Cl或I)反应，可将其中R₄是氢的式(9)咪唑转化其中R₄是烷基的式(9)化合物。

在碱如三乙胺的存在下，通过与式烷基C(O)X的酰基卤(其中X是Cl、Br或I)或者式(R₄CO)₂O的酐(其中R₄是烷基)反应，可将其中R₄是氢的式(9)咪唑转化为其中R₄是-C(O)烷基的式(9)化合物。

在碱如三乙胺的存在下，通过与式烷基S(O)₂X的化合物(其中X是Cl、Br或I)反应，可将其中R₄是氢的式(9)咪唑转化为其中R₄是-S(O)₂烷基的式(9)化合物。

流程3

可按照流程3所示，用式(2)的异硫氰酸酯制备式(11)的噻唑，其中W、X、Y、R₁、R₂、R₉和n如式(I)定义。在约室温下，使式(2)的异硫氰酸酯与氨气在溶剂(例如并不限于二氧六环或四氢呋喃)中反应，得到式(10)的硫脲。

可用式(7)化合物转化为式(9)咪唑采用的类似反应条件完成式(10)硫脲向式(11)噻唑的转化。

流程4

可按照流程4中所示制备式(15)化合物，其中D、R₁、R₂、R₈、R₉和n如式(I)定义，G选自环戊烷、环己烷、哌啶和吡咯烷，且每个环G独立未被取代或者被描述于式(I)的-W-X-Y-的取代基取代。

在金属催化剂、配体和碱的存在下，通过与式R₈X_c化合物(其中R_c是三氟甲磺酸酯、Br或I)反应，将式(12)的醇(其中R₁₀₄是-OH且R₁₀₃是NO₂或者-N(H)(R₁₀₅)，其中R₁₀₅是氮保护基团)转化为式(13)化合物。该反应通常在溶剂例如但不限于二氧六环、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶中进行。金属催化剂的实例包括但不限于二乙酸钯和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。配体的实例包括但不限于2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘和三叔丁基膦。碱的实例包括但不限于叔丁醇钠、氢化钠和碳酸铯。

或者，可用前一段描述的反应条件，用式R₈OH的醇与式(12)(其中R₁₀₄是三氟甲磺酸酯、Br或I，R₁₀₃是NO₂或-N(H)(R₁₀₅)，其中R₁₀₅是氮保护基团)反应，得到式(13)化合物(其中R₁₀₃是NO₂或-N(H)(R₁₀₅)且R₁₀₅是氮保护基团)。

通过称为Mitsunobo反应的条件，在偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯基膦的存在下，通过与式R₈OH的醇反应，可将某些式(12)的醇(其中R₁₀₄是-OH且R₁₀₃是NO₂或-N(H)(R₁₀₅)，其中R₁₀₅是氮保护基团)转化为式(13)化合物。

接着，通过与本领域技术人员已知的合适的脱保护剂反应，可式(13)化合物(其中R₁₀₃是N(H)(R₁₀₅)，R₁₀₅是氮保护基团)转化为式(14)化合物。可用还原剂将式(13)化合物(其中R₁₀₃是NO₂)还原为式(14)化合物。还原剂的实例包括但不限于氢化铝锂或锡(或锌或铁)/HCl。还可在催化剂例如但不限于钯/碳或氢氧化钯/碳的存在下，用氢完成转换。

可用流程1、2和3描述的反应条件，将式(14)化合物转化为式(15)化合物。

流程5

或者，可用流程4描述的式(12)化合物转换为式(13)化合物的反应条件，用其中R₁₀₄是卤素、三氟甲磺酸酯或-OH的式(16)化合物(购买或者采用按照流程1、2和3中所述的转换制得)制备式(15)化合物，其中D、R₁、R₂、R₈、R₉和n如式(I)定义，G选自环戊烷、环己烷、哌啶和吡咯烷，每个G独立未被取代或者被如在式(I)的-W-X-Y-中描述的取代基取代。

流程6

可按照流程6的显示制备式(19)化合物，其中A、W、X、Y、D、R₁、R₂、R₉和n如式(I)定义。

可在流程4显示的配体、金属催化剂和碱的存在下，使式(17)化合物(其中R₁₀₆是三氟甲磺酸酯、Br或I)与式(18)化合物(其中R₁₀₇是NH₂或OH)反应，得到式(19)化合物(其中A是O或NH)。

或者，可在流程4显示的配体、金属催化剂和碱的存在下，使式(17)化合物(其中R₁₀₆是NH₂或OH)与式(18)化合物(其中R₁₀₇是三氟甲磺酸酯、Br或I)反应，得到式(19)化合物(其中A是O或NH)。

还可用Mitsunobo条件，通过式(17)化合物(其中R₁₀₆是OH)与式(18)化合物(其中R₁₀₇是OH)反应，得到式(19)化合物(其中A是O且W、X、Y、D、R₁、R₂、R₉和n如式(I)定义)。

可按照流程2的描述，通过与式R₃X的化合物(其中X是Cl、Br或I，R₃是烷基、-C(O)烷基或-S(O)₂(烷基))反应，将式(19)化合物(其中A是NH)转化为式(19)化合物(其中A是N(R₃)，其中R₃是烷基、-C(O)烷基或-S(O)₂(烷基))。

式(19)化合物(其中W、X和Y与碳原子一起形成选自环己烷和哌啶的环，每个环独立未被取代或者被如在式(I)的W-X-Y中描述的取代基取代)可以购买或者通过已知的合成途径制备。此类合成的一个实例是在兰尼氏合金/镍和氢氧化钠的存在下，用氢气还原式(19)化合物(其中W、X和Y与碳原子一起形成选自苯和吡啶的未被取代或被取代的环)。

流程7

可按照流程7显示制备式(23)化合物，其中D、R₁、R₂、R₈、R₉和n如式(I)定义，G选自环戊烷、环己烷、哌啶和吡咯烷，每个环G独立未被取代或者被如式(I)的-W-X-Y-中描述的取代基取代。

可通过将羟基激活转化为例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团，然后与如Gabriel合成的氮源(如叠氮钠或邻苯二甲酰亚胺钠)反应，将某些式(12)的醇(其中R₁₀₄是-OH，R₁₀₃是NO₂或-N(H)(R₁₀₅)，其中R₁₀₅是氮保护基团)转化为式(20)化合物(其中R₁₀₈是胺的“受保护”形式如叠氮基或苯二甲酰亚氨基)。可通过本领域技术人员已知的还原和保护程序将式(20)化合物转化为式(21)化合物(其中R₁₀₉是氢或氮保护基团)。还原剂的实例包括但不限于氢化铝锂、肼和催化剂存在下的氢。

可用流程1、2和3描述的反应条件将式(22)化合物转化为式(23)化合物。

应理解本文描述的流程只用于举例说明，常规实验，包括适当操纵合成途径的顺序、保护与反应条件不相容的任何化学官能度以及脱除此类保护基团都包括在本发明的范围之内。

本发明的组合物

本发明还提供包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式(I)化合物的药用组合物。该组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。可将药用组合物配制成用于口服给药的固体或液体形式、用于胃肠外注射或者直肠给药。

术语“药学上可接受的载体”用于本文时，指任何类型的非毒性、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封囊材料或者配料助剂。可用作药学上可接受的载体的原料的一些实例是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃著淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；可可豆油和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类；丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲夜，以及其它非毒性相容的润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，根据配料领域技术人员的判断，组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。

可将本发明的药用组合物经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服或者作为口腔或鼻腔喷雾给予人和其它哺乳动物。术语“胃肠外”用于本文时，指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注在内的给药方式。

胃肠外注射的药用组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及再配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其合适的混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯或其合适的混合物。例如可通过用涂层如卵磷脂、维持分散体所需的粒度以及用表面活性剂维持组合物适当的流动性。

这些组合物还可包含辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可用各种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等保证预防微生物的作用。还可需要包含等渗剂如糖、氯化钠等。可用延缓吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶延长可注射的药物形式的吸收。

在一些情况下，为了延长药物的作用，通常需要减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过用水溶性低的晶体或非晶体物质的液体混悬液实现。药物的吸收率可取决于其溶解率，所述溶解率又可取决于晶粒大小和晶形。或者，可通过使药物溶解或悬浮于油性溶媒中给予胃肠外给药的药物形式。

除了活性化合物之外，混悬液可包含助悬剂如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、金属氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。

如果需要，为了更有效地分配，可将本发明化合物加入缓释或定向输送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。可将它们灭菌，如通过防菌滤器过滤或者通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可在临使用前即时使其溶于无菌水或一些其它无菌可注射的介质中。

通过形成药物在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的包微囊基质制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率以及所用具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还可通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中制备可注射的储库制剂。

可将注射制剂灭菌，如通过防菌滤器过滤或者通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，在临使用前即时可将其溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射的介质中。

可注射的制剂如无菌可注射水性或油性混悬液可根据现有技术用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射的制剂还可以是在非毒性、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(如1，3-丁二醇溶液)中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液。可使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。因此可使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何温和的非挥发油。另外，将脂肪酸如油酸用于制备注射剂。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在这样的固体剂型中，使一种或多种本发明化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或下列物质混合：a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土；和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。

还可用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇将相似类型的固体组合物用作软和硬填充胶囊的填充剂。

固体剂型的片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂可用包衣料和包壳料如肠溶衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣料制备。它们可任选包含遮光剂，且可以是只释放活性成分，或者优选以延缓的方式在某部分肠道释放的组合物。用于延缓释放活性剂的材料的实例包括聚合物和蜡。

直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过使本发明化合物与合适的无刺激性载体如可可豆油、聚乙二醇或者栓剂蜡混合制备，所述载体在环境温度为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化，释放活性化合物。

口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅助剂如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

本发明化合物的局部或经皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。优选在无菌条件下使本发明化合物与药学上可接受的载体以及可能需要的任何必需防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳液、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。

除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或者这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂如氯氟烃。

本发明的化合物还可采用脂质体形式给药。如本领域已知，脂质体通常用磷脂或其它脂类物质衍生。脂质体由分散在水介质中的单层或多层水合液体晶体形成。可使用能够形成脂质体的非毒性、生理学上可接受和可代谢的脂。除了本发明化合物之外，脂质体形式的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

本领域已知形成脂质体的方法。例如参阅Prescott编辑的Methodsin Cell Biology，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，33页以下。

本发明化合物的局部给药剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下使活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液也考虑在本发明范围之内。本发明的含水液体组合物也是特别有用的。

本发明的化合物可采用衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐、酯或酰胺的形式。术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”用于本文时，包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，其在合理医学判断范围内，适合用于接触人和低等动物的组织，没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有相称的利益/危险比率，有效用于其预期用途。

术语“药学上可接受的盐”指合理医学判断范围内的那些盐，其适合用于接触人和低等动物的组织，没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有相称的利益/危险比率。药学上可接受的盐在本领域众所周知。盐可在本发明化合物的最终离析和纯化过程中原位制备，或者用合适的有机酸与游离碱反应单独制备。

代表性酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。

而且，用下列试剂使碱性含氮基团季铵化，例如低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤如苄基和苯乙基溴化物等。从而得到水溶性或油溶性或者可分散在水或油中的产物。

可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸)。

可通过使含羧酸的部分与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最终离析和纯化过程中原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性季铵和胺阳离子包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

术语“药学上可接受的酯”用于本文时，指体内水解的本发明化合物的酯，包括在人体内很容易分解产生母体化合物或其盐的酯。本发明药学上可接受的非毒性酯的实例包括C₁-C₆烷基酯和C₅-C₇环烷基酯，但优选C₁-C₄烷基酯。式(I)化合物的酯可根据常规方法制备。可通过使含羟基化合物与酸和烷基羧酸(如乙酸)反应，或者与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)反应，将药学上可接受的酯附加在羟基上。在含羧酸基团的化合物的情况下，通过使含羧酸基团的化合物与碱化合物(如三乙胺)和烷基卤、三氟甲磺酸烷基酯反应(如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应)，制备药学上可接受的酯。它们还可通过使化合物与酸(如盐酸)和烷基羧酸(如乙酸)，或者与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)反应制备。

术语“药学上可接受的酰胺”用于本文时，指用氨、伯C₁-C₆烷基胺和仲C₁-C₆二烷基胺衍生的本发明的非毒性酰胺。在仲胺的情况下，胺也可为含1个氮原子的5-或6-元杂环形式。优选衍生自氨的酰胺、C₁-C₃烷基伯酰胺和C₁-C₂二烷基仲酰胺。式(I)化合物的酰胺可根据常规方法制备。可通过使含氨基的化合物与烷基酐、芳基酐、酰基卤或芳酰基卤反应，用含伯或仲胺基团的化合物制备药学上可接受的酰胺。在含羧酸基团的化合物的情况下，通过使含羧酸基团的化合物与碱化合物(如三乙胺)、脱水剂(如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺(如与甲胺、二乙胺、哌啶)反应，制备药学上可接受的酯。它们还可在脱水条件下加入分子筛，通过使化合物与酸(如硫酸)和烷基羧酸(如乙酸)反应，或者与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)反应制备。组合物可包含药学上可接受的前药形式的本发明化合物。

术语“药学上可接受的前药”或“前药”用于本文时，代表合理医学判断范围内的本发明化合物的那些前药，其适合用于接触人和低等动物的组织，没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有相称的利益/危险比率，有效用于其预期用途。本发明的前药很容易在体内转化为式(I)的母体化合物，例如，通过在血液中水解。全面的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series 14卷，和Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriersin Drug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress(1987)中。

本发明包括化学合成或者通过体内生物转化为式(I)化合物形成的药学活性化合物。

本发明的方法

本发明的化合物和组合物可用于缓解或预防涉及VR1受体激活的疾病，例如但不限于炎性热痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁，如描述于Nolano，M.等，Pain，81卷，135-145页，(1999)；Caterina，M.J.和Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.24卷，487-517页(2001)；Caterina，M.J.等，Science 288卷306-313页(2000)；Caterina，M.J.等，Nature 389卷816-824页(1997)；Fowler，C.Urology 55卷60-64页(2000)；和Davis，J.等，Nature 405卷183-187页中。

本发明还提供包含本发明化合物的药用组合物。药用组合物包含可与一种或多种非毒性药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。

实施例

下列实施例用于举例说明，并非限制附属权利要求书限定的本发明的范围。

实施例1

8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-2-基}氨基)-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

实施例1A

2-溴-1-(4-叔丁基苯基)乙酮

先后用Br₂(1.46mL，28.5mmol)和48％aq.HBr(0.015mL，0.132mmol)谨慎地处理4-叔丁基苯乙酮(5g，28.4mmol)的乙酸溶液(2mL)。在室温下将反应物搅拌4小时，然后倾至冰上，用乙醚提取。将有机相浓缩，然后用硅胶层析，先后用5％乙酸乙酯-己烷和10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到浅褐色油状标题化合物，1.305g(18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.94(d，2H，J＝8.5Hz)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz)，4.90(s，2H)，1.31(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 255(M+H)。

实施例1B

2-叠氮基-1-(4-叔丁基苯基)乙酮

向实施例1A产物(985mg，3.86mmol)在45mL丙酮中的溶液内加入NaN₃(0.505g，7.07mmol)，在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入饱和NaCl溶液中，用二氯甲烷提取。将提取物用饱和NaCl溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到黄色油状标题化合物(715mg，85％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.88(d，2H，J＝8.5Hz)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，4.86(s，2H)，1.31(s，9H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H)。

实施例1C

7-乙氧基-1-萘基氨基甲酸叔丁酯

向200mL四氢呋喃内的8-氨基-2-萘酚(10g，62.9mmol)内加入20mL四氢呋喃内的二碳酸二叔丁酯(13.4g，62.8mmol)，使反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和Na₂CO₃溶液和水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。将浓缩物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(60mL)用Cs₂CO₃(32.2g，98.8mmol)和碘乙烷(4.4mL，8.46g，53.5mmol)处理，在60℃将混合物剧烈搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温，倾入H₂O中，用乙酸乙酯提取。将提取物用H₂O和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和真空蒸发，得到褐色油状标题化合物(14.47g，80％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.14(s，1H)，7.81(d，1H，8.9Hz)，7.61(d，1H，J＝8.2Hz)，7.54(d，1H，7.8Hz)，7.37(d，1H，J＝2.7Hz)，7.28(t，1H，J＝7.8Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.9Hz，2.7Hz)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，1.50(s，9H)，1.09(t，3H，J＝7.0Hz)；MS(ESI⁺)m/z 310(M+Na)⁺.

实施例1D

7-乙氧基-1-萘胺

在0℃向实施例1C产物(14.47g，50.4mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液内加入4N HCl的二氧六环溶液(60mL，240mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3.5小时，用3倍体积乙醚稀释。将所得暗褐色沉淀物过滤收集。然后将其用饱和NaHCO₃溶液处理，用乙酸乙酯提取。将溶液经MgSO₄干燥，过滤和真空蒸发，得到标题化合物(4.88g，52％)。

实施例1E

7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-胺

使实施例1D产物(1.8g，9.63mmol)和叔丁醇(2.13g，28.8mmol)溶于三颈1000mL圆底烧瓶中的四氢呋喃(20mL)内，将溶液冷却至-78℃。使氨(～35mL)冷凝在烧瓶内，用10分钟分批加入锂金属(金属丝，225mg，32.4mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌1小时，用甲醇(50mL)和H₂O(50mL)猝灭。在室温下将反应物搅拌过夜，让NH₃蒸发，然后将其用乙酸乙酯(300mL)稀释，用H₂O和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用15％-25％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到褐色油状标题化合物(999mg，55％)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ6.82(t，1H，J＝7.6Hz)，6.44(d，1H，J＝7.1Hz)，6.35(d，1H，J＝7.5Hz)，4.80(s，2H)，4.78(t，1H，J＝3.8Hz)，3.78(q，2H，J＝7.1Hz)，3.36(q，2H，4.8Hz)，3.00(t，2H，J＝4.9Hz)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(DCI⁺)m/z 190(M+H).

实施例1F

2-乙氧基-8-异氰硫基-1，4-二氢萘

在室温下将实施例1E产物(200mg，1.06mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液加入O，O-二吡啶-2-基硫代碳酸酯(246mg，1.06mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)内。在室温下搅拌18小时后，浓缩混合物，然后用硅胶过滤，用5％乙酸乙酯-己烷洗脱。真空蒸发滤液，得到呈浅粉红色固体的标题化合物，225mg(92％)，

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.21-7.27(m，3H)，4.86(t，1H，J＝3.6Hz)，3.81(q，2H，J＝7.0Hz)，3.49(q，2H，4.4Hz)，3.35(t，2H，J＝5.2Hz)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz)；MS(DCI⁺)m/z 232(M+H).

实施例1G

2-叠氮基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮

按照实施例1B描述的方法，用2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮代替2-溴-1-(4-叔丁基苯基)乙酮，制备标题化合物。

实施例1H

N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-

唑-2-胺

在85℃将实施例1F的的产物(398mg，1.72mmol)、实施例1G的产物(473mg，2.07mmol)和三苯基膦(542mg，2.07mmol)在二氧六环(9mL)中的溶液加热30分钟。将溶液冷却至室温，真空蒸发。将残留物用硅胶层析，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，22％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.38(s，1H)，7.76(m，4H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.62(s，1H)，7.18(t，1H，J＝8.2Hz)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，4.85(m，1H)，3.79(q，2H，J＝6.7Hz)，3.49(m，2H)，3.36(m，2H)，1.26(t，3H，J＝6.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 401(M+H)⁺.

实施例1I

8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-

唑-2-基}氨基)-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

将实施例1H产物(150mg，0.375mmol)在四氢呋喃(2.3mL)中的溶液用2N HCl(0.76mL，1.52mmol)处理，在40℃将混合物加热1小时。冷却至室温后，用饱和NaHCO₃溶液使该溶液达到pH 8，用乙酸乙酯提取。将有机提取物用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和真空蒸发，得到呈褐色残留物的标题化合物(140mg，100％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.56(s，1H)，7.78(m，4H)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.62(s，1H)，7.22(t，1H，J＝7.8Hz)，7.06(d，1H，J＝7.4Hz)，3.58(s，2H)，3.36(m，2H)，3.06(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 373(M+H)⁺.

实施例2

8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-

唑-2-基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

在0℃将乙醇(6mL)中的实施例1I的产物(60mg，0.161mmol)用NaBH₄(7mg，0.184mmol)处理。在0℃将反应物搅拌1小时，然后倾入H₂O中，用乙酸乙酯提取。将提取物经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将残留物用硅胶层析，用70％-85％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到呈黄褐色固体的标题化合物(34mg，56％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.33(s，1H)，7.78(m，4H)，7.62(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.4Hz)，7.11(m，1H)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，4.83(d，1H，J＝4.1Hz)，3.92(m，1H)，2.69-2.98(m，4H)，1.86(m，1H)，1.62(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 375(M+H).

实施例3

8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例3A

5-(4-叔丁基苯基)-N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-1，3- 唑-2-胺

用实施例1B的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例3B

8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例3A的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例3C

8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例3B的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.07(s，1H)，7.58(d，1H，J＝5.4Hz)，7.46(m，3H)，7.30(s，1H)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，6.83(d，1H，J＝7.1Hz)，4.80(d，1H，J＝4.0Hz)，3.91(m，1H)，2.72-2.96(m，4H)，1.86(m，1H)，1.62(m，1H)，1.29(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 363(M+H).

实施例4

(2S)-8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用手性HPLC层析实施例3的产物得到标题化合物(ChiralPak AD柱，洗脱剂：己烷-乙醇＝75/25，流速＝15mL/min)。[α]_D ²⁰＝-48.0°(c 1.0，MeOH)。

实施例5

(2R)-8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用手性HPLC层析实施例3的产物得到标题化合物(ChiralPak AD柱，洗脱剂：己烷-乙醇＝75/25，流速＝15mL/min)。[α]_D ²⁰＝+43.2°(c1.0，MeOH)。

实施例6

8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例6A

2-叠氮基-1-(4-氯苯基)乙酮

用2-溴-1-[4-氯苯基]乙-1-酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例6B

5-(4-氯苯基)-N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例6A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例6C

8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例6B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例6D

8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例6C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.16(s，1H)，7.43-7.57(m，6H)，7.09(t，1H，J＝7.4Hz)，6.83(d，1H，J＝7.0Hz)，4.80(d，1H，J＝3.7Hz)，3.92(m，1H)，2.72-2.98(m，4H)，1.86(m，1H)，1.61(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z341/343(M+H，³⁵Cl/³⁷Cl).

实施例7

8-{[5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3- 唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例7A

2-叠氮基-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酮

用2-溴-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例7B

N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-

唑-2-胺

5-(4-氯苯基)-N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例7A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例7C

8-{[5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3- 唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例7B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例7D

用实施例7C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.86(s，1H)，7.61(d，2H，J＝7.2Hz)，7.37(d，1H，J＝8.9Hz)，7.07(t，1H，J＝7.8Hz)，7.02(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.2Hz)，6.57(d，2H，J＝8.8Hz)，4.79(d，1H，J＝4.1Hz)，3.91(m，1H)，3.25(m，4H)，2.66-2.97(m，4H)，1.99(m，4H)，1.89(m，1H)，1.62(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z376(M+H).

实施例8

8-{[5-(4-溴苯基)-1，3- 唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例8A

2-叠氮基-1-(4-溴苯基)乙酮

用2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例8B

5-(4-溴苯基)-N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例8A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例8C

8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例8B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例8D

8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例8C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.17(s，1H)，7.43-7.57(m，6H)，7.10(t，1H，J＝7.3Hz)，6.81(d，1H，J＝6.8Hz)，4.80(d，1H，J＝3.9Hz)，3.90(m，1H)，2.68-2.96(m，4H)，1.82(m，1H)，1.60(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z385/387(M+H，⁷⁹Br/⁸¹Br).

实施例9

8-{[5-(4-甲基苯基)-1，3- 唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例9A

2-叠氮基-1-(4-甲基苯基)乙酮

用2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例9B

N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例9A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例9C

8-{[5-(4-甲基苯基)-1，3- 唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例9B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例9D

8-{[5-(4-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例9C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.05(s，1H)，7.58(m，1H)，7.44(m，2H)，7.29(s，1H)，7.19(m，2H)，7.06(t，1H，J＝7.5Hz)，6.83(d，1H，J＝7.0Hz)，4.80(d，1H，J＝4.0Hz)，3.92(m，1H)，2.72-2.96(m，4H)，2.31(s，3H)，1.84(m，1H)，1，63(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z321(M+H).

实施例10

8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例10A

2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮

用2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例10B

N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例10A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例10C

8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例10B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例10D

8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例10C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.98(s，1H)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(s，1H)，7.08(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，1H，J＝7.4Hz)，4.79(d，1H，J＝4.1Hz)，3.93(m，1H)，3.78(s，3H)，2.74-2.98(m，4H)，1.85(m，1H)，1.63(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 337(M+H).

实施例11

8-[(5-苯基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例11A

2-叠氮基-1-苯基乙酮

用2-溴-1-苯基乙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例11B

N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-5-苯基-1，3-

唑-2-胺

用实施例11A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例11C

8-[(5-苯基-1，3- 唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例11B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例11D

8-[(5-苯基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例11C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)9.11(s，1H)，7.59(m，3H)，7.41(t，2H，J＝7.7Hz)，7.37(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，7.09(t，1H，J＝7.5Hz)，6.84(d，1H，J＝7.1Hz)，4.80(d，1H，J＝4.1Hz)，3.93(m，1H)，2.73-2.99(m，4H)，1.86(m，1H)，1.62(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 307(M+H).

实施例12

8-{[5-(1-金刚烷基)-1，3- 唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例12A

1-(1-金刚烷基)-2-叠氮乙酮

用1-(1-金刚烷基)-2-溴乙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例12B

5-(1-金刚烷基)-N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例12A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例12C

8-{[5-(1-金刚烷基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例12B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例12D

8-{[5-(1-金刚烷基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例12C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.7Hz)，7.05(t，1H，J＝7.6Hz)，6.77(d，1H，J＝7.1Hz)，6.41(s，1H)，4.76(d，1H，J＝4.1Hz)，3.90(m，1H)，2.72-2.94(m，3H)，1.63-2.05(m，18H)；MS(ESI⁺)m/z365(M+H)⁺.

实施例13

8-[(5-甲基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例13A

1-叠氮基丙酮

用1-氯丙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例13B

N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-5-甲基-1，3-

唑-2-胺

用实施例13A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例13C

8-[(5-甲基-1，3-

唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例13B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例13D

8-[(5-甲基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例13C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)m/zδ8.64(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，7.03(t，1H，J＝7.8Hz)，6.76(d，1H，J＝7.4Hz)，6.48(s，1H)，4.77(d，1H，J＝4.1Hz)，3.90(m，1H)，2.63-2.93(m，4H)，2.20(s，3H)，1.83(m，1H)，1.60(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 245(M+H)⁺.

实施例14

8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例14A

2-叠氮基-1-(2-甲基苯基)乙酮

用2-溴-1-(2-甲基苯基)乙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例14B

N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-5-(2-甲基苯基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例14A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例14C

8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3.4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例14B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例14D

8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例14C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.11(s，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.07-7.30(m，5H)，6.84(d，1H，J＝7.1Hz)，4.81(d，1H，J＝4.1Hz)，3.92(m，1H)，2.68-2.99(m，4H)，2.40(s，3H)，1.84(m，1H)，1.62(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 321(M+H)⁺.

实施例15

8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3- 唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例15A

2-叠氮基-1-(3-甲基苯基)乙酮

用2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例15B

N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例15A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例15C

8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例15B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例15D

8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例15C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.08(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.3Hz)，7.26-7.39(m，4H)，7.04-7.12(m，2H)，6.83(d，1H，J＝7.2Hz)，4.81(d，1H，J＝4.1Hz)，3.93(m，1H)，2.73-2.97(m，4H)，2.33(s，3H)，1.86(m，1H)，1.61(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 321(M+H).

实施例16

8-[(5-苄基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例16A

1-溴-3-苯基丙酮

向CuBr(0.143g，0.997mmol)在25mL无水乙醚中的混悬液内缓慢加入1M苯基溴化镁(10mL，10mmol)。然后滴加环氧溴丙烷(Epibromohydrin)(0.87mL，10.5mmol)。在-78℃至室温将反应混合物搅拌过夜，倾入H₂O中，用乙醚提取。将提取物用H₂O和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和真空蒸发。使由此获得的粗醇溶于丙酮(400mL)中，用冰冷却，向该溶液内滴加6mL Jones试剂(通过使2.67g CrO₃溶于2.5mL H₂SO₄中，然后用H₂O稀释至10mL制备)。在0℃将反应混合物搅拌15分钟，然后真空蒸发。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水重复洗涤，用盐水洗涤1次，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到褐色油状的酮产物(1.6g，75％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.17-7.35(m，5H)，4.45(s，2H)，3.94(s，2H)；MS(DCI⁺)m/z 230(M+NH₄ ⁺)。

实施例16B

1-叠氮基-3-苯基丙酮

用实施例16A的产物代替实施例1A的产物，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例16C

5-苄基-N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-1，3-

唑-2-胺

用实施例16B的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例16D

8-[(5-苄基-1，3-

唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例16C的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例16E

8-[(5-苄基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例16D的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.72(s，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.23-7.37(m，3H)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)，6.77(d，1H，J＝7.3Hz)，6.56(s，1H)，4.74(d，1H，J＝3.7Hz)，3.93(s，2H)，3.81(m，1H)，2.70-2.90(m，4H)，1.81(m，1H)，1.58(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 321(M+H)⁺.

实施例17

8-[(5-叔丁基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例17A

1-叠氮基-3，3-二甲基丁-2-酮

在室温下将1-溴频哪酮(0.5mL，3.7mmol)和NaN₃(0.48g，7.38mmol)在50mL丙酮中的混合物搅拌过夜。然后将其倾入盐水中，用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状标题化合物(524mg，100％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.39(s，2H)，1.10(s，9H)；MS(DCI⁺)m/z 142(M+H)⁺。

实施例17B

5-叔丁基-N-(7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基)-1，3- 唑-2-胺

用实施例17A的产物代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例17C

8-[(5-叔丁基-1，3-

唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2(1H)-酮

用实施例17B的产物代替实施例1H的产物，按照实施例1I描述的方法制备标题化合物。

实施例17D

8-[(5-叔丁基-1，3- 唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

用实施例17C的产物代替实施例1I的产物，按照实施例2描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.66(s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.76(d，J＝3.7Hz，1H)，3.94(m，1H)，2.61-2.99(m，4H)，1.84(m，1H)，1.60(m，1H)，1.22(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 287(M+H)⁺.

实施例18

8-(甲基{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-2-基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2- 醇

实施例18A

8-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

将5g 8-氨基-2-萘烷醇、0.2g 50％w/w NaOH、100ml乙醇和2g阮内镍(湿40wt％负荷量)装入氢化反应器内。将反应器用氢气真空吹扫几次，然后加热至85℃，保持氢气压为1300psi。6小时后过滤混合物，浓缩滤液，得到褐色固体。分离的产量4.97g(97％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 1.44-1.68(m，1H)，1.79-1.94(m，1H)，2.20(dd，J＝16.48，7.63Hz，1H)，2.56-2.85(m，3H)，3.85-3.99(m，1H)，4.63(s，2H)，4.75(d，J＝4.12Hz，1H)，6.30(d，J＝7.48Hz，1H)，6.44(d，J＝7.78Hz，1H)，6.78(t，J＝7.63Hz，1H).¹³C NMR(126MHz，DMSO-d₆)δppm27.35，31.41，33.36，65.81，111.35，116.48，119.13，125.53，136.00，146.12.

实施例18B

7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，6，7，8-四氢萘-1-胺

在室温下将实施例18A的产物(2.33g，14.3mmol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(2.6g，17.2mmol)和咪唑(2.9g，42.3mmol)的混合物在40mL二氯甲烷中搅拌过夜。然后将混合物用水洗涤几次，用盐水洗涤1次。经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到暗紫色油状产物，2.6g(65％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.77(dd，J＝7.8，7.4Hz，1H)，6.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.28(d，J＝7.4Hz，1H)，4.7(br s，2H)，4.11(m，1H)，2.75(m，3H)，2.24(m，1H)，1.82(m，1H)，1.63(m，1H)，0.88(s，9H)，0.09(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z 278(M+H)⁺.

实施例18C

叔丁基[(8-异氰硫基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氧基]二甲基硅烷

在室温下将实施例18B的产物、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醇(1.4g，5.07mmol)和二-2-吡啶硫碳酸酯(thionocarbonate)(1.07g，4.61mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液搅拌过夜。蒸发混合物，然后使残留物溶于2mL二氯甲烷中，通过硅胶过滤，用5％乙酸乙酯-己烷洗脱。将滤液蒸发，得到暗红色油状产物(1.165g，72％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.21(m，3H)，4.27(m，1H)，2.58-3.09(m，4H)，1.90(m，1H)，1.77(m，1H)，0.90(s，9H)，0.14(s，6H)。

实施例18D

N-(7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-

唑-2-胺

用实施例18C的产物代替实施例1F的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。

实施例18E

N-(7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N-甲基 -5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-

唑-2-胺

在室温下，将5mL N，N-二甲基甲酰胺中的实施例18D的产物(300mg，0.615mmol)用NaH(60％分散体，32mg，0.8mmol)处理。搅拌5分钟后，加入碘甲烷(0.15mL，2.4mmol)。在室温下将反应物搅拌24小时，然后倾入乙酸乙酯内，用水洗涤几次，用盐水洗涤1次。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将浓缩物用硅胶纯化，用5％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到褐色油状标题化合物(56mg，18％)。

实施例18F

8-(甲基{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-

唑-2-基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2- 醇

用四丁基氟化铵溶液(1M在四氢呋喃中，1mL，1mmol)处理实施例18E产物(56mg，0.112mmol)的6mL四氢呋喃溶液。在室温下将反应混合物搅拌4小时，然后蒸发溶剂，将残留物用硅胶层析，用70％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到黄褐色泡沫状标题化合物(27mg，62％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.11-7.22(m，3H)，4.78(d，J＝3.7Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.38(s，3H)，2.73-2.98(m，3H)，2.37(m，1H)，1.89(m，1H)，1.63(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 389(M+H)⁺.

实施例19

N-[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]-N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙酰胺

在室温下，将2mL四氢呋喃中的实施例3C产物(76mg，0.21mmol)与乙酸酐(0.026mL，0.275mmol)和三乙胺(0.088mL，0.63mmol)一起搅拌3小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶层析，先后用35％乙酸乙酯-己烷和60％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到黄褐色泡沫状标题化合物(38mg，45％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.03(s，1H)，7.48(M，4H)，7.10(m，2H)，6.82(m，1H)，4.72(d，J＝3.8Hz，1H)，3.92(m，1H)，2.84-3.02(m，3H)，2.73(s，3H)，2.44(m，1H) 1.86(m1H)，1.61(m，1H)，1.27(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 405(M+H)⁺.

实施例20

N ¹ -(5-对甲基苯基

唑-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-1，7-二胺

实施例20A

(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)氨基甲酸苄酯

在0℃，将氯甲酸苄酯(6.96g，40.8mmol)滴加入实施例18B(10.3g，37.1mmol)和二异丙基乙胺(7.20g，55.7mmol)在120mL CH₂Cl₂中的溶液内。将混合物搅拌18小时，逐渐加温至环境温度，然后减压蒸发挥发物。将残留物用硅胶纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到浅褐色油状氨基甲酸苄酯(15.2g，36.9mmol)。使该产物吸收在100mLTHF中，然后加入1.79g(111mmol)三乙胺三氢氟酸盐。24小时后，减压浓缩混合物，将残留物分配在EtOAc与1N aq.HCl之间。将分离的有机层用1N aq.HCl、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩。用Et₂O研磨粗产物，真空过滤收集固体，在50℃真空干燥，得到8.82g(80％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.82(s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.14(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05(t，J＝7.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.77(d，J＝3.7Hz，1H)，3.87(m，1H)，2.86(m，2H)，2.72(m，1H)，2.43(m，1H)，1.84(m，1H)，1.58(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 298(M+H)⁺.

实施例20B

(7-叠氮基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)氨基甲酸苄酯

在0℃将甲磺酰氯(2.15g，18.9mmol)滴加入实施例20A产物(5.05g，17.0mmol)在100mL含二异丙基乙胺的CH₂Cl₂(3.29g，25.5mmol)中的混悬液内。搅拌2小时后，减压蒸发挥发物。使残留物分配在EtOAc与水之间，将分离的有机层用1N aq.HCl、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩。使粗产物溶于60mL DMF中，接着加入叠氮钠。将混合物加热至75℃1.5小时，然后减压浓缩。使残留物吸收在EtOAc中，用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩。用1∶1Et₂O∶己烷研磨粗产物，真空过滤收集固体和风干。得到4.68g(85％)标题化合物，为浅橙色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.95(s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.19(d，J＝7Hz，1H)，7.10(t，J＝7Hz，1H)，6.94(d，J＝7Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.00(m，1H)，2.96(m，1H)，2.83(m，2H)，2.62(m，1H)，1.99(m，1H)，1.74(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 323(M+H)⁺.

实施例20C

(7-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)氨基甲酸苄酯

将聚合物承载的三苯基膦(9.5g，28mmol)加入含1.3g(71mmol)H₂O的THF(100mL)中的实施例20B产物(4.6g，14mmol)内。在环境温度下将混合物搅拌48小时，然后用THF稀释，用硅藻土垫过滤。将滤饼用3种溶剂系统连续洗涤，所述溶剂系统分别包含：100％CH₃OH、1∶1CH₃OH∶CH₂Cl₂和100％CH₂Cl₂。减压浓缩滤液，得到3.5g(83％)标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.81(s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.05(t，J＝7Hz，1H)，6.90(d，J＝7Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.00-2.65(m，4H)，2.23(m，1H)，1.84(m，1H)，1.59(br s，2H)，1.37(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 297(M+H)⁺.

实施例20D

(8-苄氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在环境温度下将二碳酸二叔丁酯(2.59g，11.9mmol)加入实施例20C产物(3.52g，11.9mmol)和二异丙基乙胺(2.30g，17.8mmol)在50mL CH₂Cl₂中的溶液内。将混合物搅拌18小时，减压蒸发挥发物。使残留物吸收在EtOAc中，用1N aq.HCl、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩。快速层析(30％EtOAc/己烷)得到3.73g(79％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.87(br s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.10(m，2H)，6.93(m，2H)，5.12(s，2H)，3.80(m，1H)，2.90(m，1H)，2.81(m，2H)，2.38(m，1H)，1.87(m，1H)，1.55(m，1H)，1.40(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 419(M+Na)⁺.

实施例20E

(8-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向实施例20D的产物(3.73g，9.41mmol)在80mL甲醇中的溶液内加入0.75g 20％Pd(OH)₂/C。在60psi H₂下使混合物振荡4小时。然后过滤催化剂，减压浓缩滤液。将粗产物用快速层析纯化，用2％-5％CH₃OH/CH₂Cl₂洗脱，得到2.33g(94％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.91(br d，1H)，6.77(t，J＝7.6Hz，1H)，6.42(d，J＝7.1Hz，1H)，6.29(d，J＝7.1Hz，1H)，4.69(br s，2H)，3.63(m，1H)，2.68(m，3H)，2.12(m，1H)，1.83(m，1H)，1.52(m，1H)，1.40(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z263(M+H)⁺.

实施例20F

(8-异氰硫基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯

用实施例20E的产物(1.02g，3.89mmol)代替7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-胺，按照实施例1F描述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.25-7.10(m，3H)，7.00(m，1H)，3.70(m，1H)，2.98(m，1H)，2.81(m，2H)，2.57(m，1H)，1.90(m，1H)，1.58(m，1H)，1.41(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 305(M+H)⁺.

实施例20G

[8-(5-对甲基苯基

唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

用实施例20F的产物(188mg，0.618mmol)代替实施例1F的产物和用实施例9A的产物(130mg，0.741mmol)代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。将粗产物用快速层析纯化，先后用2％-5％CH₃OH/CH₂Cl₂和60％EtOAc/己烷洗脱，得到215mg (83％)标题化合物，为黄色无定形固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.06(br s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(br d，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.02(m，1H)，2.83(m，2H)，2.42(m，1H)，2.31(s，3H)，1.87(m，1H)，1.58(m，1H)，1.39(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 420(M+H)⁺.

实施例20H

N ¹ -(5-对甲基苯基唑-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-1，7-二胺

将盐酸二氧六环(4N，7mL，28mmol)加入199mg(0.474mmol)实施例20G的产物在1mL二氧六环中的混悬液内。搅拌45分钟后，将混合物用3N NaOH溶液猝灭，然后用EtOAc稀释，倾入水中。将分离的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩。用Et₂O研磨粗产物，真空过滤收集固体。得到92mg(61％)标题化合物，为浅粉红色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.02(br s，1H)，7.57(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.1Hz，1H)，3.05-2.70(m，4H)，2.31*m，4H)，1.85(m，3H)，1.42(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 320(M+H)⁺.

实施例21

N ¹ -[5-(4-三氟甲基苯基) 唑-2-基]-5，6，7，8-四氢萘-1，7-二胺

实施例21A

{8-[5-(4-三氟甲基苯基)

唑-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}氨基甲酸叔丁酯

用实施例20F的产物(215mg，0.706mmol)代替实施例1F的产物以及用实施例1G的产物(194mg，0.848mmol)，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。将粗产物用快速层析纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到123mg(37％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.32(br s，1H)，7.75(m，4H)，7.60(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(br d，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，3.64(m,，1H)，3.02(m，1H)，2.84(m，2H)，2.42(m，1H)，1.87(m，1H)，1.60(m，1H)，1.39(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 474(M+H)⁺.

实施例21B

N ¹ -[5-(4-三氟甲基苯基) 唑-2-基]-5，6，7，8-四氢萘-1，7-二胺

用实施例21A的产物(120mg，0.253mmol)代替实施例20G的产物，按照实施例20H描述的方法制备标题化合物。将粗产物用Et₂O/己烷研磨，得到36mg(38％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.32(br s，1H)，7.75(m，4H)，7.60(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，3.05-2.70(m，4H)，2.30(m，1H)，1.82(m，3H)，1.43(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 374(M+H)⁺.

实施例22

N ¹ -[5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)

唑-2-基]-5，6，7，8-四氢-萘-1，7-二胺

实施例22A

2-叠氮基-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酮

用2-溴-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酮代替2-溴-1-(4-叔丁基苯基)乙酮，按照实施例1B描述的方法制备标题化合物。

实施例22B

{8-[5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)

唑-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}氨基甲酸叔丁酯

用实施例20F的产物(415mg，1.36mmol)代替实施例1F的产物和用实施例22A的产物(404mg，1.63mmol)代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。将粗产物用快速层析纯化，用20％-60％EtOAc/己烷洗脱，得到107mg(16％)标题化合物，为黄色固体。

实施例22C

N ¹ -[5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)

唑-2-基]-5，6，7，8-四氢-萘-1，7-二胺

在环境温度下，将碘代三甲基甲烷(52mg，0.260mmol)滴加入实施例22B产物(107mg，0.218mmol)在1mL CH₂Cl₂中的溶液内。15分钟后，将反应物用CH₂Cl₂稀释，用1N NaOH水溶液猝灭。将混合物搅拌15分钟，然后倾入水中。将分离的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和真空浓缩。用Et₂O/己烷研磨粗产物，真空过滤收集固体，高真空下干燥。得到36mg(42％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.42(br s，1H)，7.75(m，3H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝3.7Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，3.05-2.70(m，4H)，2.30(m，1H)，1.86(m，1H)，1.70(br s，2H)，1.43(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 392(M+H)⁺.

实施例23

N-[8-(5-对甲基苯基唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]甲磺酰胺

实施例23A

(7-甲磺酰基氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)氨基甲酸苄酯

在环境温度下将甲磺酰氯(176mg，1.54mmol)滴加入实施例20C的产物(381mg，1.29mmol)和二异丙基乙胺(332mg，2.57mmol)在15mL CH₂Cl₂中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，用二氯甲烷稀释，倾入水中。将分离的有机相用1N aq HCl、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩。快速层析(4％CH₃OH/CH₂Cl₂)，得到281mg(58％)标题化合物，为白色无定形固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.92(s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.22(d，J＝7.1Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(m，1H)，5.13(s，2H)，3.51(m，1H)，3.02(m，1H)，2.96(s，3H，2.85(m，2H)，2.50(m，1H+DMSO)，2.01(m，1H)，1.61(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 375(M+H)⁺.

实施例23B

N-(8-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲磺酰胺

用实施例23A的产物(280mg，0.748mmol)代替实施例20D的产物，按照实施例20E描述的方法制备标题化合物。快速层析(5％-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)得到129mg(72％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79(t，J＝7.8Hz，1H)，6.43(m，1H)，6.30(m，1H)，4.74(s，2H)，3.55(m，1H)，2.99(s，3H)，2.75(m，3H)，2.22(m，1H)，1.95(m，1H)，1，58(m，1H)；MS(DCI⁺)m/z 241(M+H)⁺.

实施例23C

N-(8-异氰硫基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲磺酰胺

用实施例23B的产物(125mg，0.529mmol)代替7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-胺，按照实施例1F描述的方法制备标题化合物。经快速层析，用3％-6％CH₃OH/CH₂Cl₂洗脱，得到131mg(89％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.24(m，2H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(m，1H)，3.66(m，1H)，3.09(m，1H)，3.00(s，3H)，2.85(m，2H)，2.66(m，1H)，2.01(m，1H)，1.69(m，1H)；MS(DCI⁺)m/z 300(M+NH₄)⁺.

实施例23D

N-[8-(5-对甲基苯基

唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]甲磺酰胺

用实施例23C的产物(128mg，0.453mmol)代替实施例1F的产物和用实施例9A的产物(95mg，0.544mmol)代替实施例1G的产物，按照实施例1H描述的方法制备标题化合物。将粗产物用快速层析纯化，先后用2％-5％CH₃OH/CH₂Cl₂和100％EtOAc洗脱，得到116mg(64％)标题化合物，为黄褐色固体。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ9.13(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.23(m，3H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.11(m，1H)，2.99(s，3H)，2.87(m，2H)，2.56(m，1H)，2.31(s，3H)，2.01(m，1H)，1.66(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z398(M+H)⁺.

实施例24

8-(5-苯基噻唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例24A

[7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]硫脲

用7N甲醇的NH₃溶液(5.6mL，39.1mmol)处理实施例18C的产物(1.25g，3.91mmol)在THF(50mL)中的溶液，在室温下将混合物搅拌6小时。使混合物分配在EtOAc与H₂O之间，将分离的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和减压蒸发。硅胶层析(98∶2→95∶5CH₂Cl₂∶CH₃OH洗脱剂)得到呈浅黄色固体的标题化合物，1.27g(97％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.12(s，1H)，6.6-7.8(br，2H)，6.99-7.13(m，3H)，4.08(m，1H)，2.73-2.92(m，4H)，1.84-1.92(m，1H)，1.60-1.68(m，1H).MS(ESI⁺)m/z 337(M+H).

实施例24B

(1-溴-2，2-二甲氧基乙基)苯

根据Rasmussen和Bowadt的方法(Synthesis 1989，114)合成(1-溴-2，2-二甲氧基乙基)苯。将苯乙醛(60g，500mmol)在250mL MeOH中的溶液用12.5g活性

分子筛处理，然后机械搅拌使其回流。滴加溴(25.6mL，500mmol)。使混合物回流5小时，冷却至环境温度，然后用碳酸钾(35.4g，257mmol)处理。继续搅拌1小时，然后滤出固体。将滤液用盐水(250mL)处理，用戊烷(150mL)提取。蒸发溶剂，得到褐色油状标题化合物，77.71g(63％)，其不需再纯化即可使用。

实施例24C

8-(5-苯基噻唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

使实施例24A产物(200mg，0.594mmol)和实施例24B产物(146mg，0.596mmol)的混合物在EtOH(6mL)和1N HCl(1mL)的混合物中回流2小时。冷却至室温后，将混合物用饱和NaHCO₃溶液猝灭，用EtOAc提取。将提取物经Na₂SO₄干燥，过滤和减压蒸发，硅胶层析(95∶5→92∶8CH₂Cl₂∶CH₃OH洗脱剂)。得到呈浅黄褐色固体的标题化合物，53mg(28％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，7.57(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，4.82(d，J＝4.0Hz，1H)，3.82(m，1H)，2.71-2.98(m，4H)，1.83-1.93(m，1H)，1.57-1.66(m，1H).MS(ESI⁺)m/z 323(M+H).Anal.calcd.For C₁₉H₁₈N₂OS：C 70.78，H 5.63，N 8.69.Found：C 70.91，H 5.37，N 8.33.

生物学活性

体外数据-抑制功效的测定

Dulbecco’s改良Eagle培养基(D-MEM)(含4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清购自Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)。Dulbecco’s磷酸缓冲盐水(D-PBS)(含1mg/mL葡萄糖和3.6mg/l丙酮酸钠)(无酚红)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和Lipofectamine^TM购自Life Technologies(GrandIsland，NY)。G418硫酸盐购自Calbiochem-Novabiochem Corp.(SanDiego，CA)。辣椒碱(8-甲基-N-香兰基-6-壬烯酰胺(nonenamide))购自Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)。氟代(Fluo)-4AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫吨-9-基]-2-[2-[2-[双[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸(乙酰氧基)甲酯)购自Molecular Probes(Eugene，OR)。

用与公开序列(Hayes等，Pain 88：205-215，2000)相同的启动和终止密码子周围设计的引物，通过逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)，从购自Clontech(Palo Alto，CA)的人小肠聚A+RNA中分离人VR1受体的cDNA。将所得cDNA PCR产物亚克隆入pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)中，用荧光染料-终止剂(Prism，Perkin-Elmer AppliedBiosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems Model 373DNA测序仪或Model 310基因分析仪进行全长测序。将编码hVR1cDNA的表达质粒用Lipofectamine^TM个别转染入1321N1人星形细胞瘤细胞内。转染后48小时，用含800μg/mL遗传霉素(Gibco BRL)的生长培养基选择耐新霉素的细胞。将存活的个别克隆分离，筛选VR1受体活性。将表达重组同效VR1受体的细胞维持在37℃和5％CO₂的湿润气氛下，保存在含4mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中。

用Ca²⁺流量测定和测量细胞内Ca²⁺水平([Ca²⁺]i)确定化合物对VR1受体的功能活性。所有化合物都在11-点半对数浓度范围内测定。在D-PBS(4×终浓度)中制备化合物溶液，用Biomek 2000机器人自动工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，CA)在96孔v底组织培养板中连续稀释。还在D-PBS中制备0.2μM VR1激动剂辣椒碱溶液。用荧光成像读板仪(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)将荧光Ca²⁺螯合染料氟代-4作为96孔格式板内[Ca²⁺]i相对水平的指标。使细胞在96孔黑壁组织培养板中生长至融合。然后在测定前，在23℃让每孔中的细胞负荷100μL氟代-4AM(2μM，在D-PBS中)1-2小时。洗涤细胞以除去细胞外氟代-4AM(2×1mL D-PBS/孔)，然后，将细胞置于FLIPR仪器的读取室中。在实验进行的10秒时标将50μL化合物溶液加入细胞内。接着，延时3分钟后，在190秒时标加入50μL辣椒碱溶液(0.05μM终浓度)(终体积＝200μL)以激发VR1受体。实验进行的时间长度为240秒。在实验进行过程中，以1-5秒间隔进行荧光读数。计算从190秒时标至实验结束时相对荧光单位的峰增加(减去基线)，以0.05μM辣椒碱(对照)反应的百分数表示。用GraphPad

(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)中四参数逻辑希尔(Hill)方程得到数据的拟合曲线，计算IC₅₀值。

发现本发明的化合物是香草素受体亚型1(VR1)受体的拮抗剂，其IC₅₀低于12μM，优选低于5μM，更优选小于1μM，最优选小于0.1μM。

体内数据-抗伤害作用的测定

在400只重20-25g的成年雄性129J小鼠(Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)中进行实验。小鼠处于动物饲养园中，保持在22℃，12小时交替光-暗周期，无限制地提供食物和水。所有实验都在光周期进行。将动物随机分组，每组10只小鼠。每只动物只进行一个实验，实验完成后立即处死。所有动物处理和实验操作都经过IACUC委员会批准。完全弗氏佐剂诱发的热痛觉过敏(CFA)测定描述于Pircio等，Eur J Pharmacol.，31卷(2)，207-215页(1975)中。在一组大鼠中诱发慢性炎症性痛觉过敏，然后在测试前48小时将完全弗氏佐剂(CFA，50％，150μL)注入右后爪跖面。测定三组不同大鼠的热伤害阈值。测定基于口服给药的ED₅₀。

体外和体内数据证明本发明的化合物拮抗VR1受体，可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症和尿失禁。

Claims

1.一种式(I)化合物

或其药学上可接受的盐、酰胺、酯、前药或前药的盐，其中

A是O或-N(R₃)；

D是-N(R₄)、O或S；

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、-C(O)烷基和-S(O)₂(烷基)；

R₆在每次出现时独立选自氢和烷基；

R₇在每次出现时独立选自环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基；其中每个R₇独立被0、1、2、3、4或5个独立选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-S(烷基)、-S(O)₂(烷基)、-N(H)₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-N(H)C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)₂、-R₈、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基-S(烷基)、-亚烷基-S(O)₂(烷基)、-亚烷基-N(H)₂、-亚烷基-N(H)(烷基)、-亚烷基-N(烷基)₂、-亚烷基-N(H)C(O)烷基、-亚烷基-C(O)OH、-亚烷基-C(O)O烷基、-亚烷基-C(O)NH₂、-亚烷基-C(O)N(H)烷基、-亚烷基-C(O)N(烷基)₂和-亚烷基-R₈；

W和Y各自独立选自-C(R_x)(R_y)-和-N(R_z)-；前提是当W和Y中之一是-N(R_z)-时，另一个是-C(R_x)(R_y)-；

X选自-C(O)-、-C(R_x)(R_y)-、-N(R_z)、-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-、

-C(O)-C(R_x)(R_y)-、-C(R_x)(R_y)-C(O)-、-C(R_x)(R_y)-N(R_z)-和

R_b在每次出现时独立选自氢、烷基和卤代烷基；

n是0、1、2或3。

2.权利要求1的式(I)化合物，其中D是-N(R₄)。

3.权利要求2的化合物，其中A是O。

4.权利要求2的化合物，其中A是-N(R₃)。

5.权利要求1的式(I)化合物，其中D是S。

6.权利要求5的化合物，其中A是O。

7.权利要求5的化合物，其中A是-N(R₃)。

8.权利要求1的式(I)化合物，其中D是O。

9.权利要求8的式(I)化合物，其中A是O。

10.权利要求8的化合物，其中A是-N(R₃)。

11.权利要求10的化合物，其中R₃是氢。

12.权利要求11的化合物，其中R₂是-R₇且R₁是氢。

13.权利要求12的化合物，其中-R₇是芳基。

14.权利要求13的化合物，其中-R₇是苯基。

15.权利要求14的化合物，其中

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；和

X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-。

16.权利要求15的化合物，其中R_x和R_y是氢。

17.权利要求16的化合物，其中所述化合物选自：

8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-

唑-2-基}氨基)-3，4-二氢萘-2(1H)-酮；

8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮；

8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮；

8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮；

8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮；

8-[(5-苯基-1，3-

唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2(1H)-酮；

8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮；和

8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮。

18.权利要求14的化合物，其中

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；和

X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-。

19.权利要求18的化合物，其中R_x是-N(R_a)(R_b)，且R_a和R_b是氢。

20.权利要求19的化合物，其中所述化合物选自：

N¹-(5-对甲基苯基

唑-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-1，7-二胺；

N¹-[5-(4-三氟甲基苯基)

唑-2-基]-5，6，7，8-四氢萘-1，7-二胺；和

N¹-[5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)唑-2-基]-5，6，7，8-四氢-萘-1，7-二胺。

21.权利要求18的化合物，其中R_x选自氢和-O(R_a)，其中R_y是氢，其中R_a是氢。

22.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自：

8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-唑-2-基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

(2S)-8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

(2R)-8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

8-{[5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

8-{[5-(4-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

8-[(5-苯基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；

8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；和

8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。

23.权利要求18的化合物，其中R_x是-N(R_a)(R_b)，R_a是-S(O)₂(烷基)，R_b是氢。

24.权利要求23的化合物，它是N-[8-(5-对甲基苯基唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]甲磺酰胺。

25.权利要求12的化合物，其中-R₇是环烷基。

26.权利要求25的化合物，其中

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；和

X是-C(O)-C(R_x)(Ry)-。

27.权利要求26的化合物，其中R_x和R_y是氢。

28.权利要求27的化合物，它是8-{[5-(1-金刚烷基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-3，4-二氢萘-2(1H)-酮。

29.权利要求25的化合物，其中

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；和

X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-。

30.权利要求29的化合物，其中R_x选自氢和-O(R_a)，其中R_a是氢，其中R_y是氢。

31.权利要求30的化合物，它是8-{[5-(1-金刚烷基)-1，3-

唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。

32.权利要求11的化合物，其中R₂是烷基且R₁是氢。

33.权利要求32的化合物，其中

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；和

X是-C(O)-C(R_x)(Ry)-；

其中R_x和R_y是氢。

34.权利要求33的化合物，其中所述化合物选自：

8-[(5-甲基-1，3-

唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2(1H)-酮；和

8-[(5-叔丁基-1，3-唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2(1H)-酮。

35.权利要求32的化合物，其中

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；和

X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-；

其中R_x选自氢和-O(R_a)，其中R_a是氢和其中R_y是氢。

36.权利要求35的化合物，它是

8-[(5-甲基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇；和

8-[(5-叔丁基-1，3-唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。

37.权利要求11的化合物，其中R₂是-烷基-R₇且R₁是氢。

38.权利要求37的化合物，其中R₇是苯基。

39.权利要求38的化合物，其中

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；

X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-；其中R_x和R_y是氢。

40.权利要求39的化合物，它是8-[(5-苄基-1，3-唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2(1H)-酮。

41.权利要求38的化合物，其中

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；

X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-；

其中R_x选自氢和-O(R_a)，其中R_a是氢，其中R_y是氢。

42.权利要求41的化合物，其中所述化合物是8-[(5-苄基-1，3-

唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。

43.权利要求10的化合物，其中

R₃是烷基；

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；

X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-；

R_x选自氢和-O(R_a)，其中R_a是氢，和其中R_y是氢。

44.权利要求43的化合物，其中所述化合物是8-(甲基{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-

唑-2-基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。

45.权利要求10的化合物，其中

R₃是烷基；

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；和

X是-C(O)-C(R_x)(R_y)-。

46.权利要求10的化合物，其中

R₃是-C(O)烷基；

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；

X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-；

R_x选自氢和-O(R_a)，其中R_a是氢，和其中R_y是氢。

47.权利要求46的化合物，其中所述化合物是N-[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-

唑-2-基]-N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙酰胺。

48.权利要求10的化合物，其中

R₃是-C(O)烷基；

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；和

X是-C(O)-C(R_x)(R_y)。

49.权利要求7的化合物，其中

R₁是氢；

R₂是-R₇；

R₃是氢；

R₇是苯基；

W是-C(R_x)(R_y)；

Y是-C(R_x)(R_y)；

X是-C(R_x)(R_y)-C(R_x)(R_y)-；

R_x是-O(R_a)，且R_y是氢。

50.权利要求49的化合物，其中所述化合物是：

8-(5-苯基噻唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。

51.一种药用组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。

52.一种治疗疾病的方法，其中所述疾病通过抑制需要这样治疗的宿主哺乳动物的香草素受体亚型1(VR1)缓解，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

53.权利要求52的方法，其中所述疾病选自疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、炎症相关性疼痛、炎性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁。

54.一种在需要这样治疗的宿主哺乳动物中治疗膀胱过度活动症的方法，它包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

55.一种在需要这样治疗的宿主哺乳动物中治疗尿失禁的方法，它包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

56.一种在需要这样治疗的宿主哺乳动物中治疗疼痛的方法，它包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

57.一种在需要这样治疗的宿主哺乳动物中治疗热痛觉过敏的方法，它包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。