JP2008540562A - バニロイド受容体サブタイプ1(vr1)のアンタゴニスト及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、オキサゾリル化合物、これらの化合物を用いて哺乳動物中のVR1受容体を阻害する方法、哺乳動物において、疼痛、炎症状態を伴う疼痛状態、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱の過活動及び尿失禁を抑制する方法、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物を開示する。より具体的には、本発明は、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩、アミド、エステル、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩に関する。
Aは、O又は−N(R3)であり;
Dは、−N(R4)、O又はSであり;
R3及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、−C(O)アルキル及び−S(O)2(アルキル)からなる群から選択され;
R1及びR2は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−OR5、−OC(O)R5、−SR5、−S(O)2R5、−S(O)2OR5、−S(O)2N(R5)(R6)、−N(R5)(R6)、−N(R6)C(O)R5、−N(R6)C(O)N(R5)(R6)、−N(R6)S(O)2N(R5)(R6)、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)(R6)、ハロアルキル、−アルキレニル−OR5、アルキレニル−OC(O)R5、−アルキレニル−SR5、−アルキレニル−S(O)2R5、−アルキレニル−S(O)2OR5、−アルキレニル−S(O)2N(R5)(R6)、−アルキレニル−N(R5)(R6)、−アルキレニル−N(R6)C(O)R5、−アルキレニル−N(R6)C(O)N(R5)(R6)、−アルキレニル−N(R6)S(O)2N(R5)(R6)、−アルキレニル−C(O)R5、−アルキレニル−C(O)OR5、−アルキレニル−C(O)N(R5)(R6)、−R7及び−アルキレニル−R7からなる群から選択され;但し、R1及びR2の一方が水素である場合には、他方は水素ではなく;
R5は、各出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル及びベンジルからなる群から独立に選択され;
R6は、各出現ごとに、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され;
R7は、各出現ごとに、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され;各R7は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−S(アルキル)、−S(O)2(アルキル)、−N(H)2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−N(H)C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2、−R8、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−S(アルキル)、−アルキレニル−S(O)2(アルキル)、−アルキレニル−N(H)2、−アルキレニル−N(H)(アルキル)、−アルキレニル−N(アルキル)2、−アルキレニル−N(H)C(O)アルキル、−アルキレニル−C(O)OH、−アルキレニル−C(O)Oアルキル、−アルキレニル−C(O)NH2、−アルキレニル−C(O)N(H)アルキル、−アルキレニル−C(O)N(アルキル)2及び−アルキレニル−R8からなる群から独立に選択される0、1、2、3、4又は5個の置換基で独立に置換され;
R8は、各出現ごとに、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され;各R8は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−S(アルキル)、−S(O)2(アルキル)、−N(H)2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−N(H)C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−S(アルキル)、−アルキレニル−S(O)2(アルキル)、−アルキレニル−N(H)2、−アルキレニル−N(H)(アルキル)、−アルキレニル−N(アルキル)2、−アルキレニル−N(H)C(O)アルキル、−アルキレニル−C(O)OH、−アルキレニル−C(O)Oアルキル、−アルキレニル−C(O)NH2、−アルキレニル−C(O)N(H)アルキル及び−アルキレニル−C(O)N(アルキル)2からなる群から独立に選択される0、1、2、3、4又は5個の置換基で独立に置換され;
W及びYは、各々、−C(Rx)(Ry)−及び−N(Rz)−からなる群から独立に選択され;但し、W及びYの一方が−N(Rz)−である場合には、他方は−C(Rx)(Ry)−であり;
Xは、−C(O)−、−C(Rx)(Ry)−、−N(Rz)、−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−、−C(O)−C(Rx)(Ry)−、−C(Rx)(Ry)−C(O)−、−C(Rx)(Ry)−N(Rz)−及び−N(Rz)−C(Rx)(Ry)−からなる群から選択され;但し、W及びYの一方が−N(Rz)−である場合には、Xは−C(Rx)(Ry)−及び−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−からなる群から選択され;
Rx及びRyは、各出現ごとに、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−ORa、−OC(O)Ra、−SRa、−S(O)2Ra、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2ORa、−N(Ra)(Rb)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、−C(O)ORa−C(O)Ra、−C(O)N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−ORa、−アルキレニル−OC(O)Ra、−アルキレニル−SRa、−アルキレニル−S(O)2Ra、−アルキレニル−S(O)2N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−S(O)2ORa、−アルキレニル−N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−N(Rb)C(O)Ra、−アルキレニル−N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−C(O)ORa、−アルキレニル−C(O)Ra、−アルキレニル−C(O)N(Ra)(Rb)、−R8及び−アルキレニル−R8からなる群から選択され;
Raは、各出現ごとに、水素、アルキル、ハロアルキル、−R8及び−アルキレニル−R8からなる群から独立に選択され;
Rbは、各出現ごとに、水素、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択され;
あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子とともに、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択される0,1、2、3、4又は5個の置換基で置換された複素環を形成し;
Rzは、各出現ごとに、水素、アルキル、−C(O)アルキル及び−S(O)2(アルキル)からなる群から独立に選択され;
R9は、各出現ごとに、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びハロアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され;並びに
nは、0、1、2又は3である。)
用語の定義
本明細書及び添付された特許請求の範囲を通して使用される以下の用語は以下の意味を有する。
2.本発明の化合物は、上記式(I)を有することが可能である。より具体的には、式(I)の化合物には、Dが−N(R4)であり、及びAがOである化合物が含まれるが、これに限定されない。本発明の化合物には、Dが−N(R4)であり、及びAが−N(R3)である化合物が含まれ得る。本発明の他の化合物には、AがOであり、及びDがSである化合物が含まれる()。本発明に含まれる他の化合物は、DがSであり、及びAが−N(R3)である化合物であり得る。好ましい化合物は、DがSであり、及びAが−N(R3)であり、R1が水素であり;R2が−R7であり;R3が水素であり;R7がフェニルであり;Wが−C(Rx)(Ry)であり;Yが−C(Rx)(Ry)であり;XがC(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−であり;Rxが−O(Ra)であり、及びRyが水素である化合物である。本発明の他の化合物は、D及びAが何れもOである化合物を含む。本発明の化合物には、DがOであり、Aが−N(R3)であり、R3が水素である化合物が含まれ得る。好ましい化合物は、DがOであり、Aが−N(R3)であり、R3が水素であり、R1が水素であり、及びR2がアリールである化合物であり、より好ましくはR2がフェニルである化合物である。これらの好ましい化合物には、Wが−C(Rx)(Ry)であり、Yが−C(Rx)(Ry)であり、及びX−C(O)−C(Rx)(Ry)−であり、Rx及びRyが水素である化合物が含まれる。含まれるその他の化合物は、R2がフェニルであり、Wが−C(Rx)(Ry)であり、Yが−C(Rx)(Ry)であり、及びXが−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−である化合物であり、好ましくは、Rxが−OHであり及びRyが水素である化合物である。同じく、好ましい化合物には、Rxが−N(Ra)(Rb)であり、並びにRa及びRbが水素である化合物、並びにRxが−N(Ra)(Rb)であり、Rbが−S(O)2(アルキル)であり、及びRbが水素である化合物が含まれる。
本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製することが可能である。代表的な手順が、スキーム1から5に示されているが、これらに限定されない。
本発明は、医薬として許容される担体と組み合わせた、式(I)の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物も提供する。本組成物は、医薬として許容される1個又はそれ以上の無毒の担体と一緒に処方された本発明の化合物を含む。本医薬組成物は、固体又は液体形態での経口投与用に、非経口注射用に、又は直腸投与用に処方することが可能である。
本発明の化合物及び組成物は、「Nolano, M. et ah, Pain, Vol. 81, pages 135−145,(1999); Caterina, MJ. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24. pages 487−517(2001); Caterina, MJ. et al, Science Vol. 288 pages 306−313(2000); Caterina, MJ. et al, Nature Vol. 389 pages 816−824(1997);Fowler, C. Urology Vol. 55 pages 60−64(2000); and Davis, J. et al, Nature Vol. 405 pages183−187」によって記載されているように、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱の過活動及び尿失禁などの(但し、これらに限定されない。)、VR1受容体活性化を伴う疾患を軽減又は予防するために有用である。
以下の実施例は、例示を意図したものであって、添付の特許請求の範囲に定義されている発明の範囲を限定することを意図したものではない。
8−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}アミノ)−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
(実施例1A)
2−ブロモ−1−(4−tert−ブチルフェニル)アセトン
酢酸(2mL)中の4−tert−ブチルアセトフェノン(5g、28.4mmol)の溶液をBr2(1.46mL、28.5mmol)で慎重に(反応は発熱性)処理し、続いて、48%HBr水溶液(0.015mL、0.132mmol)で処理した。反応物を室温で4時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮し、その後、5%酢酸エチル−ヘキサン、続いて10%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、表題化合物を薄茶色の油状物1.305g(18%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.94(d,2H,J=8.5Hz),7.58(d,2H,J=8.5Hz),4.90(s,2H),1.31(s,9H);MS(ESI+)m/z255(M+H)。
2−アジド−1−(4−tert−ブチルフェニル)エタノン
アセトン45mL中の実施例1Aの生成物(985mg、3.86mmol)の溶液へ、NaN3(0.505g、7.07mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaCl溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油状物(715mg、85%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.88(d,2H,J=8.5Hz),7.57(d,2H,J=8.5Hz),4.86(s,2H),1.31(s,9H);MS(ESI+)m/z218(M+H)。
tert−ブチル7−エトキシ−1−ナフチルカルバマート
テトラヒドロフラン200mL中の8−アミノ−2−ナフトール(10g、62.9mmol)へ、テトラヒドロフラン20mL中のジ−tert−ブチルジカルボナート(13.4g、62.8mmol)を添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル中で溶解し、飽和Na2CO3溶液及び水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の濃縮物の溶液をCs2CO3(32.2g、98.8mmol)及びヨードエタン(4.4mL、8.46g、53.5mmol)で処理して、混合物を60℃で3時間激しく攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、H2O中に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発して、表題化合物を茶色の油状物(14.47g、80%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.14(s,1H),7.81(d,1H,8.9Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.54(d,1H,7.8Hz),7.37(d,1H,J=2.7Hz),7.28(t,1H,J=7.8Hz),7.15(dd,1H,J=8.9Hz,2.7Hz),4.16(q,2H,J=7.1Hz),1.50(s,9H),1.09(t,3H,J=7.0Hz);MS(ESI+)m/z310(M+Na)+。
7−エトキシ−1−ナフチルアミン
0℃にて、ジオキサン(30mL)中の実施例1Cの生成物(14.47g、50.4mmol)の溶液へ、ジオキサン(60mL、240mmol)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で3.5時間攪拌し、ジエチルエーテル3当量で希釈した。生じた暗茶色の沈殿物をろ過により収集した。次いで、その沈殿物を飽和NaHCO3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発して、表題化合物(4.88g、52%)を生成した。
7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−アミン
1000mLの3首丸底フラスコ内において、実施例1Dの生成物(1.8g、9.63mmol)及びtert−ブタノール(2.13g、28.8mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中で溶解し、溶液を−78℃に冷却した。アンモニア(〜35mL)をフラスコ中に凝縮し、次いで、リチウム金属(ワイヤー、225mg、32.4mmol)を少量ずつ10分間にわたり添加した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、メタノール(50mL)及びH2O(50mL)で急冷した。反応物を室温で一晩攪拌し、NH3を蒸発して、その後、酢酸エチル(300mL)で希釈し、H2O及び塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。15%−25%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物を精製し、表題化合物を茶色の油状物(999mg、55%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ6.82(t,1H,J=7.6Hz),6.44(d,1H,J=7.1Hz),6.35(d,1H,J=7.5Hz),4.80(s,2H),4.78(t,1H,J=3.8Hz),3.78(q,2H,J=7.1Hz),3.36(q,2H,4.8Hz),3.00(t,2H,J=4.9Hz),1.26(t,3H,J=7.1Hz);MS(DCI+)m/z190(M+H)。
2−エトキシ−8−イソチオシアナート−1,4−ジヒドロナフタレン
室温にて、ジクロロメタン(5mL)中のO,O−ジピリジン−2−イルチオカルボナート(246mg、1.06mmol)の溶液へ、ジクロロメタン(2.5mL)中の実施例1Eの生成物(200mg、1.06mmol)の溶液を添加した。室温で18時間攪拌した後、混合物を濃縮し、次いでシリカゲルを通してろ過し、5%酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。ろ液を真空蒸発することにより、表題化合物を薄ピンク色の固体225mg(92%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.21−7.27(m,3H),4.86(t,1H,J=3.6Hz),3.81(q,2H,J=7.0Hz),3.49(q,2H,4.4Hz),3.35(t,2H,J=5.2Hz),1.27(t,3H,J=7.0Hz);MS(DCI+)m/z232(M+H)。
2−アジド−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンを2−ブロモ−1−(4−tert−ブチルフェニル)エタノンの代わりに用いて表題化合物を調製した。
N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−アミン
ジオキサン(9mL)中の実施例1Fの生成物(398mg、1.72mmol)、実施例1Gの生成物(473mg、2.07mmol)及びトリフェニルホスフィン(542mg、2.07mmol)の溶液を85℃で30分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空蒸発した。25%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄色の固体(150mg、22%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.38(s,1H),7.76(m,4H),7.65(d,1H,J=8.5Hz),7.62(s,1H),7.18(t,1H,J=8.2Hz),6.97(d,1H,J=8.4Hz),4.85(m,1H),3.79(q,2H,J=6.7Hz),3.49(m,2H),3.36(m,2H),1.26(t,3H,J=6.8Hz);MS(ESI+)m/z401(M+H)+。
8−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}アミノ)−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
テトラヒドロフラン(2.3mL)中の実施例1Hの生成物(150mg、0.375mmol)の溶液を2N HCl(0.76mL、1.52mmol)で処理し、混合物を40℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を飽和NaHCO3溶液でpH8にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、茶色の残留物(140mg、100%)としての表題化合物に真空蒸発した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.56(s,1H),7.78(m,4H),7.67(d,1H,J=7.8Hz),7.62(s,1H),7.22(t,1H,J=7.8Hz),7.06(d,1H,J=7.4Hz),3.58(s,2H),3.36(m,2H),3.06(t,2H,J=6.8Hz);MS(ESI+)m/z373(M+H)+。
8−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
エタノール(6mL)中の実施例1Iの生成物(60mg、0.161mmol)をNaBH4(7mg、0.184mmol)で0℃にて処理した。反応物を0℃で1時間攪拌し、次いでH2O中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。70%−85%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体(34mg、56%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.33(s,1H),7.78(m,4H),7.62(s,1H),7.55(d,1H,J=7.4Hz),7.11(m,1H),6.88(d,1H,J=7.2Hz),4.83(d,1H,J=4.1Hz),3.92(m,1H),2.69−2.98(m,4H),1.86(m,1H),1.62(m,1H);MS(ESI+)m/z375(M+H)。
(実施例3)
8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例3A)
5−(4−tert−ブチルフェニル)−N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例1Bの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iの方法を使用し、実施例3Aの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に方法を使用し、実施例3Bの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.07(s,1H),7.58(d,1H,J=5.4Hz),7.46(m,3H),7.30(s,1H),7.08(t,1H,J=7.8Hz),6.83(d,1H,J=7.1Hz),4.80(d,1H,J=4.0Hz),3.91(m,1H),2.72−2.96(m,4H),1.86(m,1H),1.62(m,1H),1.29(s,9H);MS(ESI+)m/z363(M+H)。
(2S)−8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
キラルHPLC(ChiralPak ADカラム、溶出剤:ヘキサン−エタノール=75/25、流速=15mL/分)を使用し、実施例3の生成物をクロマトグラフにかけることにより、表題化合物を得た。[α]D 20=−48.0°(c1.0、MeOH)。
(2R)−8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
キラルHPLC(ChiralPak ADカラム、溶出剤:ヘキサン−エタノール=75/25、流速=15mL/分)を使用し、実施例3の生成物をクロマトグラフにかけることにより、表題化合物を得た。[α]D 20=+43.2°(c1.0、MeOH)。
8−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例6A)
2−アジド−1−(4−クロロフェニル)エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−[4−クロロフェニル]エタン−1−オンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
5−(4−クロロフェニル)−N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例6Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例6Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例6Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.16(s,1H),7.43−7.57(m,6H),7.09(t,1H,J=7.4Hz),6.83(d,1H,J=7.0Hz),4.80(d,1H,J=3.7Hz),3.92(m,1H),2.72−2.98(m,4H),1.86(m,1H),1.61(m,1H);MS(ESI+)m/z341/343(M+H,35Cl/37Cl)。
8−{[5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例7A)
2−アジド−1−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)エタノンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を生成した。
N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−アミン5−(4−クロロフェニル)−N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例7Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例7Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例7Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.86(s,1H),7.61(d,2H,J=7.2Hz),7.37(d,1H,J=8.9Hz),7.07(t,1H,J=7.8Hz),7.02(s,1H),6.80(d,1H,J=8.2Hz),6.57(d,2H,J=8.8Hz),4.79(d,1H,J=4.1Hz),3.91(m,1H),3.25(m,4H),2.66−2.97(m,4H),1.99(m,4H),1.89(m,1H),1.62(m,1H);MS(ESI+)m/z376(M+H)。
8−{[5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例8A)
2−アジド−1−(4−ブロモフェニル)エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
5−(4−ブロモフェニル)−N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例8Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例8Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例8Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.17(s,1H),7.43−7.57(m,6H),7.10(t,1H,J=7.3Hz),6.81(d,1H,J=6.8Hz),4.80(d,1H,J=3.9Hz),3.90(m,1H),2.68−2.96(m,4H),1.82(m,1H),1.60(m,1H);MS(ESI+)m/z385/387(M+H,79Br/81Br)。
8−{[5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例9A)
2−アジド−1−(4−メチルフェニル)エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−(4−メチルフェニル)エタノンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−1−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例9Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を生成した。
8−{[5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例9Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例9Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.05(s、1H),7.58(m,1H),7.44(m,2H),7.29(s,1H),7.19(m,2H),7.06(t,1H,J=7.5Hz),6.83(d,1H,J=7.0Hz),4.80(d,1H,J=4.0Hz),3.92(m,1H),2.72−2.96(m,4H),2.31(s,3H),1.84(m,1H),1.63(m,1H);MS(ESI+)m/z321(M+H)。
8−{[5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例10A)
2−アジド−1−(4−メトキシフェニル)エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例10Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例10Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例10Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),7.59(d,1H,J=7.8Hz),7.49(d,2H,J=8.8Hz),7.20(s,1H),7.08(t,1H,J=7.6Hz),7.00(d,2H,J=8.8Hz),6.82(d,1H,J=7.4Hz),4.79(d,1H,J=4.1Hz),3.93(m,1H),3.78(s,3H),2.74−2.98(m,4H),1.85(m,1H),1.63(m,1H);MS(ESI+)m/z337(M+H)。
8−[(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例11A)
2−アジド−1−フェニルエタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−フェニルエタノンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例11Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−[(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例11Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−[(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例11Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.11(s,1H),7.59(m,3H),7.41(t,2H,J=7.7Hz),7.37(s,1H),7.25(t,1H,J=7.5Hz),7.09(t,1H,J=7.5Hz),6.84(d,1H,J=7.1Hz),4.80(d,1H,J=4.1Hz),3.93(m,1H),2.73−2.99(m,4H),1.86(m,1H),1.62(m,1H);MS(ESI+)m/z307(M+H)。
8−{[5−(1−アダマンチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例12A)
1−(1−アダマンチル)−2−アジドエタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、1−(1−アダマンチル)−2−ブロモエタノンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
5−(1−アダマンチル)−N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例12Aを実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(1−アダマンチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例12Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(1−アダマンチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例12Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.64(s,1H),7.55(d,1H,J=7.7Hz),7.05(t,1H,J=7.6Hz),6.77(d,1H,J=7.1Hz),6.41(s,1H),4.76(d,1H,J=4.1Hz),3.90(m,1H),2.72−2.94(m,3H),1.63−2.05(m,18H);MS(ESI+)m/z365(M+H)+。
8−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例13A)
1−アジドアセトン
実施例1Bに記載の方法を使用し、1−クロロアセトンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例13Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例13Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例13Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)m/zδ8.64(s,1H),7.55(d,1H,J=8.1Hz),7.03(t,1H,J=7.8Hz),6.76(d,1H,J=7.4Hz),6.48(s,1H),4.77(d,1H,J=4.1Hz),3.90(m,1H),2.63−2.93(m,4H),2.20(s,3H),1.83(m,1H),1.60(m,1H);MS(ESI+)m/z245(M+H)+。
8−{[5−(2−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例14A)
2−アジド−1−(2−メチルフェニル)エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−(2−メチルフェニル)エタノンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−5−(2−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例14Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(2−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例14Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(2−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例14Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.11(s,1H),7.54−7.63(m,2H),7.07−7.30(m,5H),6.84(d,1H,J=7.1Hz),4.81(d,1H,J=4.1Hz),3.92(m,1H),2.68−2.99(m,4H),2.40(s,3H),1.84(m,1H),1.62(m,1H);MS(ESI+)m/z321(M+H)+。
8−{[5−(3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例15A)
2−アジド−1−(3−メチルフェニル)エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−(3−メチルフェニル)エタノンを実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−5−(3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例15Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例15Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−{[5−(3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例15Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.08(s,1H),7.58(d,1H,J=7.3Hz),7.26−7.39(m,4H),7.04−7.12(m,2H),6.83(d,1H,J=7.2Hz),4.81(d,1H,J=4.1Hz),3.93(m,1H),2.73−2.97(m,4H),2.33(s,3H),1.86(m,1H),1.61(m,1H);MS(ESI+)m/z321(M+H)。
8−[(5−ベンジル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例16A)
1−ブロモ−3−フェニルアセトン
乾燥エーテル25mL中のCuBr(0.143g、0.997mmol)の懸濁液へ、1Mフェニルマグネシウムブロミド(10mL、10mmol)をゆっくりと添加した。次いで、エピブロモヒドリン(0.87mL、10.5mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃から室温へと一晩攪拌し、H2O中に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物をH2O及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発した。こうして得た粗製アルコールをアセトン(400mL)中で溶解し、氷中で冷却して、この溶液へ、ジョーンズ試薬6mL(CrO32.67gをH2SO42.5mL中で溶解し、続いてH2Oで10mLに希釈することにより調製)を滴下した。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで真空蒸発した。酢酸エチル中に残留物を採取し、繰り返し水で洗浄して、塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、ケトン生成物を茶色の油状物(1.6g、75%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.17−7.35(m,5H),4.45(s,2H),3.94(s,2H);MS(DCI+)m/z230(M+NH4 +)。
1−アジド−3−フェニルアセトン
実施例1Bに記載の方法を使用し、実施例16Aの生成物を実施例1Aの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
5−ベンジル−N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例16Bの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−[(5−ベンジル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例16Cの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−[(5−ベンジル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例16Dの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.72(s,1H),7.56−7.63(m,3H),7.23−7.37(m,3H),7.02(t,1H,J=7.5Hz),6.77(d,1H,J=7.3Hz),6.56(s,1H),4.74(d,1H,J=3.7Hz),3.93(s,2H),3.81(m,1H),2.70−2.90(m,4H),1.81(m,1H),1.58(m,1H);MS(ESI+)m/z321(M+H)+。
8−[(5−tert−ブチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例17A)
1−アジド−3,3−ジメチルブタン−2−オン
アセトン50mL中の1−ブロモピナコロン(0.5mL、3.7mmol)及びNaN3(0.48g、7.38mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、その混合物を塩水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、表題化合物を黄色の油状物(524mg、100%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ4.39(s,2H),1.10(s,9H);MS(DCI+)m/z142(M+H)+。
5−tert−ブチル−N−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例17Aの生成物を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−[(5−tert−ブチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
実施例1Iに記載の方法を使用し、実施例17Bの生成物を実施例1Hの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
8−[(5−tert−ブチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例2に記載の方法を使用し、実施例17Cの生成物を実施例1Iの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.66(s,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.44(s,1H),4.76(d,J=3.7Hz,1H),3.94(m,1H),2.61−2.99(m,4H),1.84(m,1H),1.60(m,1H),1.22(s,9H);MS(ESI+)m/z287(M+H)+。
8−(メチル{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例18A)
8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
水素化反応容器へ、8−アミノ−2−ナフタノール5g、50%w/wのNaOH0.2g、エタノール100mL及びラネーNi2g(湿潤状態40重量%の装填)を入れた。容器を水素で数回真空パージした後、85℃に加熱し、水素圧1300psiを維持した。混合物を6時間後にろ過し、ろ液を濃縮して、茶色の固体を生成した。単離収率は4.97g(97%)である。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.44−1.68(m,1H),1.79−1.94(m,1H),2.20(dd,J=16.48,7.63Hz,1H),2.56−2.85(m,3H),3.85−3.99(m,1H),4.63(s,2H),4.75(d,J=4.12Hz,1H),6.30(d,J=7.48Hz,1H),6.44(d,J=7.78Hz,1H),6.78(t,J=7.63Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO−d6)δppm27.35,31.41,33.36,65.81,111.35,116.48,119.13,125.53,136.00,146.12。
7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミン
室温にて、ジクロロメタン40mL中で、実施例18Aの生成物(2.33g、14.3mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(2.6g、17.2mmol)及びイミダゾール(2.9g、42.3mmol)の混合物を一晩攪拌した。次いで、混合物を水で数回洗浄し、塩水で1回洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、生成物を濃紫色の油状物2.6g(65%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ6.77(dd,J=7.8,7.4Hz,1H),6.42(d,J=7.8Hz,1H),6.28(d,J=7.4Hz,1H),4.7(br s,2H),4.11(m,1H),2.75(m,3H),2.24(m,1H),1.82(m,1H),1.63(m,1H),0.88(s,9H),0.09(s,6H);MS(ESI+)m/z278(M+H)+。
tert−ブチル[(8−イソチオシアナート−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)オキシ]ジメチルシラン
ジクロロメタン30mL中の実施例18Bの生成物、2−(tert−ブチルジメチルシリル)−オール(1.4g、5.07mmol)及びジ−2−ピリジルチオノカルボナート(1.07g、4.61mmol)の溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発し、次いで、ジクロロメタン2mL中に残留物を採取し、5%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルを通してろ過した。ろ液を蒸発することにより、生成物を暗赤色の油状物(1.165g、72%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.21(m,3H),4.27(m,1H),2.58−3.09(m,4H),1.90(m,1H),1.77(m,1H),0.90(s,9H),0.14(s,6H)。
N−(7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−アミン
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例18Cの生成物を実施例1Fの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
N−(7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシル}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド5mL中の実施例18Dの生成物(300mg、0.615mmol)をNaH(60%分散液、32mg、0.8mmol)で室温にて処理した。5分間攪拌した後、ヨードメタン(0.15mL、2.4mmol)を添加した。反応物を室温で24時間攪拌し、次いでその反応物を酢酸エチル中に注ぎ、水で数回洗浄して、塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。5%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で濃縮物を精製し、表題化合物を茶色の油状物(56mg、18%)として得た。
8−(メチル{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(テトラヒドロフラン中の1M、1mL、1mmol)で、テトラヒドロフラン6mL中の実施例18Eの生成物(56mg、0.112mmol)の溶液を処理した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発して、70%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で、残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄褐色の泡状物(27mg、62%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.57(s,1H),7.11−7.22(m,3H),4.78(d,J=3.7Hz,1H),3.86(m,1H),3.38(s,3H),2.73−2.98(m,3H),2.37(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,1H);MS(ESI+)m/z389(M+H)+。
室温にて3時間、テトラヒドロフラン2mL中の実施例3Cの生成物(76mg、0.21mmol)を無水酢酸(0.026mL,0.275mmol)及びトリエチルアミン(0.088mL、0.63mmol)とともに攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。35%酢酸エチル−ヘキサン、次いで60%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で、残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄褐色の泡状物(38mg、45%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.48(m,4H),7.10(m,2H),6.82(m,1H),4.72(d,J=3.8Hz,1H),3.92(m,1H),2.84−3.02(m,3H),2.73(s,3H),2.44(m,1H),1.86(m,1H),1.61(m,1H),1.27(s,9H);MS(ESI+)m/z405(M+H)+。
N1−(5−p−メチルフェニルオキサゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン
(実施例20A)
(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバミン酸ベンジルエステル
0℃にて、CH2Cl2120mL中の実施例18B(10.3g、37.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(7.20g、55.7mmol)の溶液へ、ベンジルクロロホルマート(6.96g、40.8mmol)を滴下した。混合物を徐々に室温に温めながら18時間攪拌し、その後、揮発性物質を減圧下で蒸発した。25%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物を精製し、カルバミン酸ベンジルを淡茶色の油状物(15.2g、36.9mmol)として生成した。THF100mL中にこの生成物を採取し、続いて、トリエチルアミントリヒドロフルオリド1.79g(111mmol)を添加した。24時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc及び1N HCl水溶液間で分配した。分離した有機層を1N HCl水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をEt2Oで粉砕し、固体を真空ろ過により収集して、50℃で真空乾燥させ、表題化合物8.82g(80%)を白い固体として生じた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.82(s,1H),7.45−7.30(m,5H),7.14(d,J=7.0Hz,1H),7.05(t,J=7.0Hz,1H),6.90(d,J=7.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.77(d,J=3.7Hz,1H),3.87(m,1H),2.86(m,2H),2.72(m,1H),2.43(m,1H),1.84(m,1H),1.58(m,1H);MS(ESI+)m/z298(M+H)+。
(7−アジド−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバミン酸ベンジルエステル
0℃にて、ジイソプロピルエチルアミン(3.29g、25.5mmol)を含有したCH2Cl2100mL中の実施例20Aの生成物(5.05g、17.0mmol)の懸濁液へ、メタンスルホニルクロリド(2.15g、18.9mmol)を滴下した。2時間の攪拌後、揮発性物質を減圧下で蒸発した。残留物をEtOAc及び水間で分配し、分離した有機層を1N CHl水溶液、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をDMF60mL中で溶解し、続いてアジ化ナトリウムを添加した。混合物を75℃に1.5時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。EtOAc中に残留物を採取し、水、塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を1:1のEt2O:ヘキサンで粉砕し、固体を真空ろ過により収集して、空気乾燥させた。結果的に、表題化合物4.68g(85%)を淡オレンジ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.95(s,1H),7.45−7.30(m,5H),7.19(d,J=7Hz,1H),7.10(t,J=7Hz,1H),6.94(d,J=7Hz,1H),5.13(s,2H),4.00(m,1H),2.96(m,1H),2.83(m,2H),2.62(m,1H),1.99(m,1H),1.74(m,1H);MS(ESI+)m/z323(M+H)+。
(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバミン酸ベンジルエステル
H2O1.3g(71mmol)を含有したTHF(100mL)中の実施例20Bの生成物(4.6g、14mmol)へ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(9.5g、28mmol)を添加した。混合物を室温で48時間攪拌し、THFで希釈して、セライトのパッドを通してろ過した。100%CH3OH、1:1のCH3OH:CH2Cl2及び100%CH2Cl2を含有する3つの溶媒系を用いて、ろ過ケーキを順番に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物3.5g(83%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.81(s,1H),7.45−7.30(m,5H),7.13(d,J=8Hz,1H),7.05(t,J=7Hz,1H),6.90(d,J=7Hz,1H),5.12(s,2H),3.00−2.65(m,4H),2.23(m,1H),1.84(m,1H),1.59(br s,2H),1.37(m,1H);MS(ESI+)m/z297(M+H)+。
(8−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
室温にて、CH2Cl250mL中の実施例20Cの生成物(3.52g、11.9mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.30g、17.8mmol)の溶液へ、ジ−t−ブチルジカルボナート(2.59g、11.9mmol)を添加した。混合物を18時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で蒸発した。EtOAc中に残留物を採取し、1NCHl水溶液、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物3.73g(79%)を白い固体として生成した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.87(br s,1H),7.45−7.30(m,5H),7.10(m,2H),6.93(m,2H),5.12(s,2H),3.80(m,1H),2.90(m,1H),2.81(m,2H),2.38(m,1H),1.87(m,1H),1.55(m,1H),1.40(s,9H);MS(ESI+)m/z419(M+Na)+。
(8―アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール80mL中の実施例20Dの生成物(3.73g、9.41mmol)の溶液へ、20%Pd(OH)2/C0.75gを添加した。混合物を60psiのH2下で4時間振盪した。次いで、触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。2%〜5%CH3OH/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物2.33g(94%)を白い固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ6.91(br d,1H)6.77(t,J=7.6Hz,1H),6.42(d,J=7.1Hz,1H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),4.69(br s,2H),3.63(m,1H),2.68(m,3H),2.12(m,1H),1.83(m,1H),1.52(m,1H),1.40(s,9H);MS(ESI+)m/z263(M+H)+。
(8−イソチオシアナート−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1Fに記載の方法を使用し、実施例20Eの生成物(1.02g、3.89mmol)を7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−アミンの代わりに用いて表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.25−7.10(m,3H),7.00(m,1H),3.70(m,1H),2.98(m,1H),2.81(m,2H),2.57(m,1H),1.90(m,1H),1.58(m,1H),1.41(s,9H);MS(ESI+)m/z305(M+H)+。
[8−(5−p−メチルフェニルオキサゾール−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例1Fの生成物の代わりに、実施例20Fの生成物(188mg、0.618mmol)を用い、実施例1Gの生成物の代わりに、実施例9Aの生成物(130mg、0.741mmol)を用いて表題化合物を調製した。2%から5%CH3OH/CH2Cl2、続いて60%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物215mg(83%)を黄色の非晶質固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.06(br s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.29(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.98(br d,1H),6.48(d,J=7.5Hz,1H),3.65(m,1H),3.02(m,1H),2.83(m,2H),2.42(m,1H),2.31(s,3H),1.87(m,1H),1.58(m,1H),1.39(s,9H);MS(ESI+)m/z420(M+H)+。
N1−(5−p−メチルフェニルオキサゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン
ジオキサン1mL中の実施例20Gの生成物199mg(0.474mmol)の懸濁液へ、ジオキサン(4N、7mL、28mmol)中の塩化水素を添加した。45分間の攪拌後、混合物を3N NaOH溶液で急冷し、次いでEtOAcで希釈して、水中に注いだ。分離した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空ろ過により固体を収集した。結果的に、表題化合物92mg(61%)を淡ピンク色の固体として生じた。1H NMR(DMSO−d6)δ9.02(br s,1H),7.57(d,J=7.1Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.28(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.83(d,J=7.1Hz,1H),3.05−2.70(m,4H),2.31(m,4H),1.85(m,3H),1.42(m,1H);MS(ESI+)m/z320(M+H)+。
N1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン
(実施例21A)
{8−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例20Fの生成物(215mg、0.706mmol)を実施例1Fの生成物及び実施例1Gの生成物(194mg、0.848mmol)の代わりに用いて表題化合物を調製した。20%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物123mg(37%)を白い固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.32(br s,1H),7.75(m,4H),7.60(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),6.98(br d,1H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),3.64(m,1H),3.02(m,1H),2.84(m,2H),2.42(m,1H),1.87(m,1H),1.60(m,1H),1.39(s,9H);MS(ESI+)m/z474(M+H)+。
N1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン
実施例20Hに記載の方法を使用し、実施例20Gの生成物の代わりに、実施例21Aの生成物(120mg、0.253mmol)を用いて表題化合物を調製した。Et2O/ヘキサンで粉砕することにより粗生成物を精製し、表題化合物36mg(38%)を白い固体として生じた。1H NMR(DMSO−d6)δ9.32(br s,1H),7.75(m,4H),7.60(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),3.05−2.70(m,4H),2.30(m,1H),1.82(m,3H),1.43(m,1H);MS(ESI+)m/z374(M+H)+。
N1−[5−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン
(実施例22A)
2−アジド−1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
実施例1Bに記載の方法を使用し、2−ブロモ−1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)エタノンを2−ブロモ−1−(4−tert−ブチルフェニル)エタノンの代わりに用いて表題化合物を調製した。
{8−[5−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例1Fの生成物の代わりに、実施例20Fの生成物(415mg、1.36mmol)を用い、実施例1Gの生成物の代わりに、実施例22Aの生成物(404mg、1.63mmol)を用いて表題化合物を調製した。20〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物107mg(16%)を黄色の固体として得た。
N1−[5−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン
室温にて、CH2Cl21mL中の実施例22Bの生成物(107mg、0.218mmol)の溶液へ、ヨードトリメチルシラン(52mg、0.260mmol)を滴下した。15分後、反応物をCH2Cl2で希釈し、1N NaOH水溶液で急冷した。混合物を15分間攪拌し、次いで水中に注いだ。分離した有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4),ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をEt2O/ヘキサンで粉砕し、固体を真空ろ過により収集して、高真空下で乾燥させた。結果として、表題化合物36mg(42%)を白い固体として生じた。1H NMR(DMSO−d6)δ9.42(br s,1H),7.75(m,3H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=3.7Hz,1H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),3.05−2.70(m,4H),2.30(m,1H),1.86(m,1H),1.70(br s,2H),1.43(m,1H);MS(ESI+)m/z392(M+H)+。
N−[8−(5−p−メチルフェニルオキサゾール−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メタンスルホンアミド
(実施例23A)
(7−メタンスルホニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバミン酸ベンジルエステル
室温にて、CH2Cl215mL中の実施例20Cの生成物(381mg、1.29mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(332mg、2.57mmol)の溶液へ、塩化メタンスルホニル(176mg、1.54mmol)を滴下した。混合物を30分間攪拌し、塩化メチレンで希釈して、水中に注いだ。分離した有機相を1N HCl水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(4%CH3OH/CH2Cl2)により、表題化合物281mg(58%)を白い非晶質固体として生成した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.92(s,1H),7.45−7.30(m,5H),7.22(d,J=7.1Hz,1H),7.15(m,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.93(m,1H),5.13(s,2H),3.51(m,1H),3.02(m,1H),2.96(s,3H),2.85(m,2H),2.50(m,1H+DMSO),2.01(m,1H),1.61(m,1H);MS(ESI+)m/z375(M+H)+。
N−(8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド
実施例20Eに記載の方法を使用し、実施例20Dの生成物の代わりに、実施例23Aの生成物(280mg、0.748mmol)を用いて表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5%〜10%CH3OH/CH2Cl2)により、表題化合物129mg(72%)を白い固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.79(t,J=7.8Hz,1H),6.43(m,1H),6.30(m,1H),4.74(s,2H),3.55(m,1H),2.99(s,3H),2.75(m,3H),2.22(m,1H),1.95(m,1H),1.58(m,1H);MS(DCI+)m/z241(M+H)+。
N−(8−イソチオシアナート−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド
実施例1Fに記載の方法を使用し、実施例23Bの生成物(125mg、0.529mmol)を7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−アミンの代わりに用いて表題化合物を調製した。3%〜6%CH3OH/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物131mg(89%)を白い固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.24(m,2H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.14(m,1H),3.66(m,1H),3.09(m,1H),3.00(s,3H),2.85(m,2H),2.66(m,1H),2.01(m,1H),1.69(m,1H);MS(DCI+)m/z300(M+MH4)+。
N−[8−(5−p−メチルフェニルオキサゾール−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メタンスルホンアミド
実施例1Hに記載の方法を使用し、実施例23Cの生成物(128mg、0.453mmol)を実施例1Fの生成物の代わりに用い、実施例9Aの生成物(95mg、0.544mmol)を実施例1Gの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。2%〜5%CH3OH/CH2Cl2、続いて100%EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物116mg(64%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.13(s,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.30(s,1H),7.23(m,3H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),6.85(d,J=7.5Hz,1H),3.58(m,1H),3.11(m,1H),2.99(s,3H),2.87(m,2H),2.56(m,1H),2.31(s,3H),2.01(m,1H),1.66(m,1H);MS(ESI+)m/z398(M+H)+。
8−(5−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
(実施例24A)
[7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオ尿素
THF(50mL)中の実施例18Cの生成物(1.25g、3.91mmol)の溶液を7Nメタノール性NH3(5.6mL、39.1mmol)で処理し、混合物を室温で6時間攪拌した。混合物をEtOAc及びH2O間で分配し、分離した有機相を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(98:2〜95:5CH2Cl2:CH3OHの溶出剤)により、表題化合物を淡黄色の固体1.27g(97%)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.12(s,1H),6.6−7.8(br,2H),6.99−7.13(m,3H),4.08(m,1H),2.73−2.92(m,4H),1.84−1.92(m,1H),1.60−1.68(m,1H).MS(ESI+)m/z337(M+H)。
(1−ブロモ−2,2−ジメトキシエチル)ベンゼン
Rasmussen and Bowadt(Synthesis1989,114)の方法に従って、(1−ブロモ−2,2−ジメトキシエチル)ベンゼンを合成した。MeOH250mL中のフェニルアセトアルデヒド(60g、500mmol)の溶液を活性3Åモレキュラーシーブ12.5gで処理し、次いで機械的攪拌で還流した。臭素(25.6mL,500mmol)を滴下した。混合物を5時間還流して、室温まで冷却し、続いて、炭酸カリウム(35.4g、257mmol)で処理した。攪拌を1時間継続し、その後、固体をろ別した。ろ液を塩水(250mL)で処理し、ペンタン(150mL)で抽出した。溶媒を蒸発して、表題化合物を茶色の油状物77.71g(63%)として取得し、更なる精製を行わずして使用した。
8−(5−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
EtOH(6mL)及び1N HCl(1mL)の混合物中において、実施例24Aの生成物(200mg、0.594mmol)及び実施例24Bの生成物(146mg、0.596mmol)の混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を飽和NaHCO3溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発して、シリカゲル上でクロマトグラフにかけた(95:5〜92:8CH2Cl2:CH3OHの溶出剤)。表題化合物を淡い黄褐色の固体53mg(28%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.29(s,1H),7.57(m,2H),7.46−7.49(m,2H),7.33−7.38(m,2H),7.22(m,1H),7.10(m,1H),6.88(d,J=7.4Hz,1H),4.82(d,J=4.0Hz,1H),3.82(m,1H),2.71−2.98(m,4H),1.83−1.93(m,1H).1.57−1.66(m,1H).MS(ESI+)m/z323(M+H).C19H18N2OSに対し算出された分析結果:C70.78,H5.63,N8.96.検出:C70.91,H5.37,N8.33。
インビトロデータ−阻害効力の測定
(4.5mg/mLグルコースを含む)ダルベッコ改変イーグル培地(D−MEM)及びウシ胎児血清は、Hyclone Laboratories, Inc.(Logan、Utah)から得られた。(1mg/mLグルコース及び3.6mg/lピルビン酸Naを含み)(フェノールレッドを含まない)ダルベッコリン酸緩衝食塩水(D−PBS)、L−グルタミン、ハイグロマイシンB及びLipofectamine(商標)は、Life Technologies(Grand Island、NY)から得られた。G418スルファートはCalbiochem−Novabiochem Corp.(San Diego、CA)から得られた。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)はSigma−Aldrich,Co.(St. Louis、MO)から得られた。フルオ−4 AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン、(アセチルオキシ)メチルエステル)は、Molecular Probes(Eugene、OR)から購入された。
実験は、体重20から25gの400匹の成体オス129Jマウス(Jackson laboratories、Bar Harbor、ME)に対して実施された。マウスは、食物及び水が自由に摂れる12時間交互明暗サイクルの22℃に維持された生態飼育室に入れられた。全実験は明サイクル中に実施された。動物は、各10マウスの別個の群に無作為に分割された。各動物は1回の実験にのみ使用され、実験終了直後に屠殺された。動物の取扱い及び実験手順のすべてがIACUC Committeeによって承認された。カンゼンフロイントアジュバントによって誘発される温熱性痛覚過敏(CFA)アッセイは、「Pircio et al.Eur J Pharmacol. VOl.31(2) pages 207−215(1975)」に記載されている。検査の48時間前に、右後肢の足底表面中に、完全フロイントアジュバント(CFA、50%、150μL)の注射を行った後のラットの1つの群に、慢性の炎症性痛覚過敏が誘発された。ラットの3つの異なる群で温熱性侵害受容閾値を測定した。ED50sは、経口投与に基づいて測定した。
Claims (57)
- 式(I)の化合物
(式中:
Aは、O又は−N(R3)であり;
Dは、−N(R4)、O又はSであり;
R3及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、−C(O)アルキル及び−S(O)2(アルキル)からなる群から選択され;
R1及びR2は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−OR5、−OC(O)R5、−SR5、−S(O)2R5、−S(O)2OR5、−S(O)2N(R5)(R6)、−N(R5)(R6)、−N(R6)C(O)R5、−N(R6)C(O)N(R5)(R6)、−N(R6)S(O)2N(R5)(R6)、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)(R6)、ハロアルキル、−アルキレニル−OR5、アルキレニル−OC(O)R5、−アルキレニル−SR5、−アルキレニル−S(O)2R5、−アルキレニル−S(O)2OR5、−アルキレニル−S(O)2N(R5)(R6)、−アルキレニル−N(R5)(R6)、−アルキレニル−N(R6)C(O)R5、−アルキレニル−N(R6)C(O)N(R5)(R6)、−アルキレニル−N(R6)S(O)2N(R5)(R6)、−アルキレニル−C(O)R5、−アルキレニル−C(O)OR5、−アルキレニル−C(O)N(R5)(R6)、−R7及び−アルキレニル−R7からなる群から選択され;但し、R1及びR2の一方が水素である場合には、他方は水素ではなく;
R5は、各出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル及びベンジルからなる群から独立に選択され;
R6は、各出現ごとに、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され;
R7は、各出現ごとに、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され;各R7は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−S(アルキル)、−S(O)2(アルキル)、−N(H)2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−N(H)C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2、−R8、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−S(アルキル)、−アルキレニル−S(O)2(アルキル)、−アルキレニル−N(H)2、−アルキレニル−N(H)(アルキル)、−アルキレニル−N(アルキル)2、−アルキレニル−N(H)C(O)アルキル、−アルキレニル−C(O)OH、−アルキレニル−C(O)Oアルキル、−アルキレニル−C(O)NH2、−アルキレニル−C(O)N(H)アルキル、−アルキレニル−C(O)N(アルキル)2及び−アルキレニル−R8からなる群から独立に選択される0、1、2、3、4又は5個の置換基で独立に置換され;
R8は、各出現ごとに、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され;各R8は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−S(アルキル)、−S(O)2(アルキル)、−N(H)2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−N(H)C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−S(アルキル)、−アルキレニル−S(O)2(アルキル)、−アルキレニル−N(H)2、−アルキレニル−N(H)(アルキル)、−アルキレニル−N(アルキル)2、−アルキレニル−N(H)C(O)アルキル、−アルキレニル−C(O)OH、−アルキレニル−C(O)Oアルキル、−アルキレニル−C(O)NH2、−アルキレニル−C(O)N(H)アルキル及び−アルキレニル−C(O)N(アルキル)2からなる群から独立に選択される0、1、2、3、4又は5個の置換基で独立に置換され;
W及びYは、各々、−C(Rx)(Ry)−及び−N(Rz)−からなる群から独立に選択され;但し、W及びYの一方が−N(Rz)−である場合には、他方は−C(Rx)(Ry)−であり;
Xは、−C(O)−、−C(Rx)(Ry)−、−N(Rz)、−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−、−C(O)−C(Rx)(Ry)−、−C(Rx)(Ry)−C(O)−、−C(Rx)(Ry)−N(Rz)−及び−N(Rz)−C(Rx)(Ry)−からなる群から選択され;但し、W及びYの一方が−N(Rz)−である場合には、Xは−C(Rx)(Ry)−及び−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−からなる群から選択され;
Rx及びRyは、各出現ごとに、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−ORa、−OC(O)Ra、−SRa、−S(O)2Ra、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2ORa、−N(Ra)(Rb)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、−C(O)ORa−C(O)Ra、−C(O)N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−ORa、−アルキレニル−OC(O)Ra、−アルキレニル−SRa、−アルキレニル−S(O)2Ra、−アルキレニル−S(O)2N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−S(O)2ORa、−アルキレニル−N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−N(Rb)C(O)Ra、−アルキレニル−N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、−アルキレニル−C(O)ORa、−アルキレニル−C(O)Ra、−アルキレニル−C(O)N(Ra)(Rb)、−R8及び−アルキレニル−R8からなる群から選択され;
Raは、各出現ごとに、水素、アルキル、ハロアルキル、−R8及び−アルキレニル−R8からなる群から独立に選択され;
Rbは、各出現ごとに、水素、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択され;
あるいは、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子とともに、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択される0,1、2、3、4又は5個の置換基で置換された複素環を形成し;
Rzは、各出現ごとに、水素、アルキル、−C(O)アルキル及び−S(O)2(アルキル)からなる群から独立に選択され;
R9は、各出現ごとに、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びハロアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され;並びに
nは、0、1、2又は3である。) - Dが−N(R4)である、請求項1に記載の(I)の化合物。
- AがOである、請求項2に記載の化合物。
- Aが−N(R3)である、請求項2に記載の化合物。
- DがSである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- AがOである、請求項5に記載の化合物。
- Aが−N(R3)である、請求項5に記載の化合物。
- DがOである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- AがOである、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- Aが−N(R3)である、請求項8に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項10に記載の化合物。
- R2が−R7であり、及びR1が水素である、請求項11に記載の化合物。
- −R7がアリールである、請求項12に記載の化合物。
- −R7がフェニルである、請求項13に記載の化合物。
- Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;及び
Xが−C(O)−(Rx)(Ry)−である;
請求項14に記載の化合物。 - Rx及びRyが水素である、請求項15に記載の化合物。
- 化合物が、
8−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}アミノ)−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;
8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;
8−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;
8−{[5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;
8−{[5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;
8−[(5−フェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;
8−{[5−(2−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;及び
8−{[5−(3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;
からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。 - Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;及び
Xが−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−である、請求項14に記載の化合物。 - Rxが−N(Ra)(Rb)であり、並びにRa及びRbが水素である、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、
N1−(5−p−メチルフェニルオキサゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン;
N1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン;及び
N1−[5−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジアミン
からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。 - Rxが水素及び−O(Ra)からなる群から選択され、Ryが水素であり、並びにRaが水素である、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、
8−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(2S)−8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(2R)−8−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
8−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
8−{[5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
8−{[5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
8−{[5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
8−{[5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
8−[(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
8−{[5−(2−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;及び
8−{[5−(3−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。 - Rxが−N(Ra)(Rb)であり、Raが−S(O)2(アルキル)であり、及びRbが水素である、請求項18に記載の化合物。
- N−[8−(5−p−メチルフェニルオキサゾール−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メタンスルホンアミドである、請求項23に記載の化合物。
- −R7がシクロアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;及び
Xが−CO−(Rx)(Ry)−である;
請求項25に記載の化合物。 - Rx及びRyが水素である、請求項26に記載の化合物。
- 8−{[5−(1−アダマンチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オンである、請求項27に記載の化合物。
- Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;及び
Xが−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−である;
請求項25に記載の化合物。 - Rxが水素及び−O(Ra)からなる群から選択され、Raが水素であり、並びにRyが水素である、請求項29に記載の化合物。
- 8−{[5−(1−アダマンチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールである、請求項30に記載の化合物。
- R2がアルキルであり、及びR1が水素である、請求項11に記載の化合物。
- Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり及び
Xが−C(O)−C(Rx)(Ry)−であり;
並びにRx及びRyが水素である、
請求項32に記載の化合物。 - 化合物が、
8−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;及び
8−[(5−tert−ブチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン;
からなる群から選択される、請求項33に記載の化合物。 - Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;及び
Xが−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−であり;
Rxが水素及び−O(Ra)からなる群から選択され、Raが水素であり、並びにRyが水素である、請求項32に記載の化合物。 - 8−[(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;及び
8−[(5−tert−ブチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
である請求項35に記載の化合物。 - R2が−アルキル−R7であり、及びR1が水素である、請求項11に記載の化合物。
- R7がフェニルである、請求項37に記載の化合物。
- Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;
Xが−C(O)−(Rx)(Ry)−であり;並びに
Rx及びRyが水素である、
請求項38に記載の化合物。 - 8−[(5−ベンジル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オンである、請求項39に記載の化合物。
- Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;
Xが−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−であり;
Rxが水素及び−O(Ra)からなる群から選択され、Raが水素であり、並びにRyが水素である、請求項38に記載の化合物。 - 前記化合物が、8−[(5−ベンジル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールである、請求項41に記載の化合物。
- R3がアルキルであり;
Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;
Xが−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−であり;
Rxが水素及び−O(Ra)からなる群から選択され、Raが水素であり、並びにRyが水素である、請求項10に記載の化合物。 - 化合物が、8−(メチル{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールである、請求項43に記載の化合物。
- R3がアルキルであり;
Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;及び
Xが−C(O)−C(Rx)(Ry)−である;
請求項10に記載の化合物。 - R3が−C(O)アルキルであり;
Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;
Xが−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−であり;
Rxが水素及び−O(Ra)からなる群から選択され、Raが水素であり、並びにRyが水素である、請求項10に記載の化合物。 - 化合物が、N−[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドである、請求項46に記載の化合物。
- R3が−C(O)アルキルであり;
Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;及び
Xが−C(O)−C(Rx)(Ry)−である;
請求項10に記載の化合物。 - R1が水素であり;
R2がR7であり;
R3が水素であり;
R7がフェニルであり;
Wが−C(Rx)(Ry)であり;
Yが−C(Rx)(Ry)であり;
Xが−C(Rx)(Ry)−C(Rx)(Ry)−であり;
Rxが−O(Ra)であり、及びRyが水素である;
請求項7に記載の化合物。 - 前記化合物が、8−(5−フェニルチアゾール−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールである、請求項49に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの治療的有効量を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、バニロイド受容体サブタイプ1(VR1)を阻害することによって軽減される疾患の治療を必要としている宿主哺乳動物における前記疾患を治療する方法。
- 疾患が、疼痛、神経因性疼痛、異痛、炎症を伴う疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱の過活動及び尿失禁の群から選択される、請求項52に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、膀胱の過活動の治療を必要としている宿主哺乳動物における膀胱の過活動を治療する方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、尿失禁の治療を必要としている宿主哺乳動物における尿失禁を治療する方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、疼痛の治療を必要としている宿主哺乳動物における疼痛を治療する方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、温熱性痛覚過敏の治療を必要としている宿主哺乳動物における温熱性痛覚過敏を治療する方法。
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