KR20080014024A - 바닐로이드 수용체 아형 １(ｖｒ１)의 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

바닐로이드 수용체 아형 １(ｖｒ１)의 길항제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007088702590-PCT00010
상기식에서,
W, X, Y, D, A, n, R1, R2 및 R9은 본원에서 정의된 바와 같다.
염증, 바닐로이드 수용체 아형, 통각과민증, 방광 과활동

Description

바닐로이드 수용체 아형 １(ＶＲ１)의 길항제 및 이의 용도{Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1(VR1) and uses thereof}
본 발명은 바닐로이드(vanilloid) 수용체 활성에 의해 유발되거나 악화되는 질환 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 통증, 방광 과활동 및 요실금을 치료하기 위한 방법을 포함한다.
통각수용기는 화학적, 기계적, 열 및 양성자(pH<6) 양태를 포함하여 각종 유해한 자극에 의해 활성화되는 주요 감각 구심성(C 및 Aδ 섬유) 뉴런이다. 친유성 바닐로이드인 캡사이신(capsaicin)은 VR1로서 클로닝된 특정 세포 표면 캡사이신 수용체를 통해 주요 감각 섬유를 활성화한다. 캡사이신의 피내 투여는 초기 작열감 또는 열감 후 긴 진통을 특징으로 한다. VR1 수용체 활성화의 진통 성분은 주요 감각 구심성 신경 말단의 캡사이신 유도된 탈감각에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 따라서, 오래 지속되는 캡사이신의 항통각 효과는 캡사이신 동족체의 진통제로서의 임상적 사용을 촉진시켰다. 또한, 캡사이신 수용체 길항제인 캡사제 핀(capsazepine)은 동물 모델에서 염증 유도된 통각과민을 감소시킬 수 있다. VR1 수용체는 또한 방광을 자극하는 감각 구심성 신경에 편재되어 있다. 캡사이신 또는 레시니페라톡신(resiniferatoxin)은 방광에 주입시 실금 증상을 완화시키는 것으로 나타났다.
VR1 수용체는 몇 가지 방식으로 활성화될 수 있기 때문에 유해한 자극의 "다형 검출기"라고 한다. 수용체 채널은 캡사이신 및 기타 바닐로이드에 의해 활성화되므로 리간드 통로 이온 채널(ligand-gated ion channel)로서 분류된다. 캡사이신에 의한 VR1 수용체 활성화는 경쟁 VR1 수용체 길항제인 캡사제핀에 의해 차단될 수 있다. 이 채널은 양성자에 의해서도 활성화될 수 있다. 온화한 산성 조건(pH 6 내지 7)하에 캡사이신의 수용체에 대한 친화도는 증가하는 반면, pH 6 미만에서는 채널의 직접적인 활성화가 일어난다. 또한, 막 온도가 43℃에 이르는 경우, 채널은 개방된다. 따라서, 리간드 부재하에 열은 채널을 직접적으로 개폐할 수 있다. 캡사이신의 경쟁 길항제인 캡사이신 동족체 캡사제핀은 캡사이신, 산 또는 열에 반응하여 채널의 활성화를 차단한다.
채널은 비특이성 양이온 전도체이다. 세포외 나트륨과 칼슘은 둘 모두 채널 공극을 통해 유입되어 세포 막 탈분극을 야기한다. 이러한 탈분극은 신경세포 흥분성을 증가시켜 활동 전위 구동 및 유해 신경 자극의 척수로의 전달을 일으킨다. 또한, 말초신경 말단의 탈분극은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 물질 P 및 CGRP와 같은 염증성 펩티드의 방출을 일으켜 조직의 말초신경 민감화를 증가시킬 수 있다.
최근에, 두 그룹이 VR1 수용체가 부재인 (VR1(-/-)) "녹아웃(knock-out)" 마우스의 생성을 보고했다. 이들 동물로부터의 감각 뉴런(후근절)의 전기생리학적 연구는 캡사이신, 열 및 감소된 pH를 포함하여 유해한 자극에 의해 유발된 반응들의 현저한 부재를 밝혔다. 이들 동물은 어떠한 명백한 거동 손상도 나타내지 않았고 야생형 마우스에 대한 급성 비유해성 열 및 기계적 자극에 대한 반응에 있어서 차이가 없었다. VR1(-/-) 마우스는 또한 신경 손상 유도된 기계적 또는 열적 통각에 대한 민감성이 감소되지 않았다. 그러나, VR1 녹아웃 마우스는 내피 캡사이신의 유해 작용 및 강한 열(50 내지 55℃)에 대한 노출에 무감각했고 카라기난(carrageenan)의 내피 투여 후 열통각과민을 나타내지 않았다.
본 발명의 화합물은 신규한 VR1 길항제이고 통증, 염증과 연관된 통증, 염증 열 통각과민증, 방광 과활동 또는 요실금 치료에 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 옥사졸릴 화합물, 당해 화합물을 사용한 포유동물의 VR1 수용체를 억제하는 방법, 포유동물에서 통증, 염증과 연관된 통증, 염증 열 통각과민증, 방광 과활동 또는 요실금을 억제하기 위한 방법, 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르, 프로드럭, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.
Figure 112007088702590-PCT00001
상기식에서,
A는 O 또는 -N(R3)이고;
D는 -N(R4), O 또는 S이고;
R3 및 R4는 각각 수소, 알킬, -C(O)알킬 및 -S(O)2(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 시아노, 니트로, 할로겐, -OR5, -OC(O)R5, -SR5, -S(O)2R5, -S(O)2OR5, -S(O)2N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -N(R6)C(O)R5, -N(R6)C(O)N(R5)(R6), -N(R6)S(O)2N(R5)(R6), -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)(R6), 할로알킬, -알킬레닐-OR5, -알킬레닐-OC(O)R5, -알킬레닐-SR5, -알킬레닐-S(O)2R5, -알킬레닐-S(O)2OR5, -알킬레닐-S(O)2N(R5)(R6), -알킬레닐-N(R5)(R6), -알킬레닐-N(R6)C(O)R5, -알킬레닐-N(R6)C(O)N(R5)(R6), -알킬레닐-N(R6)S(O)2N(R5)(R6), -알킬레닐-C(O)R5, -알킬레닐-C(O)OR5, -알킬레닐-C(O)N(R5)(R6), -R7 및 -알킬레닐-R7로 이 루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, R1 및 R2중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 수소가 아니고;
각각의 R5은 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 이때, 각각의 R7은 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -S(알킬), -S(O)2(알킬), -N(H)2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)알킬, -C(O)N(알킬)2, -R8, 시아노알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, -알킬레닐-S(알킬), -알킬레닐-S(O)2(알킬), -알킬레닐-N(H)2, -알킬레닐-N(H)(알킬), -알킬레닐-N(알킬)2, -알킬레닐-N(H)C(O)알킬, -알킬레닐-C(O)OH, -알킬레닐-C(O)O알킬, -알킬레닐-C(O)NH2, -알킬레닐-C(O)N(H)알킬, -알킬레닐-C(O)N(알킬)2 및 -알킬레닐-R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 독립적으로 치환되고;
각각의 R8은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 이때, 각각의 R8은 알킬, 알케 닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -S(알킬), -S(O)2(알킬), -N(H)2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)알킬, -C(O)N(알킬)2, 시아노알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, -알킬레닐-S(알킬), -알킬레닐-S(O)2(알킬), -알킬레닐-N(H)2, -알킬레닐-N(H)(알킬), -알킬레닐-N(알킬)2, -알킬레닐-N(H)C(O)알킬, -알킬레닐-C(O)OH, -알킬레닐-C(O)O알킬, -알킬레닐-C(O)NH2, -알킬레닐-C(O)N(H)알킬 및 -알킬레닐-C(O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 독립적으로 치환되고;
W 및 Y는 각각 -C(Rx)(Ry)- 및 -N(Rz)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, W 및 Y중 하나가 is -N(Rz)- 인 경우, 다른 하나는 is -C(Rx)(Ry)-이고;
X는 -C(O)-, -C(Rx)(Ry)-, -N(Rz), -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-, -C(O)-C(Rx)(Ry)-, -C(Rx)(Ry)-C(O)-, -C(Rx)(Ry)-N(Rz)- 및 -N(Rz)-C(Rx)(Ry)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, W 및 Y중 하나가 -N(Rz)-인 경우, X는 -C(Rx)(Ry)- 및 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rx 및 Ry은 각각 수소, 알킬, 할로알킬, -ORa, -OC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2ORa, -N(Ra)(Rb), -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb), -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)N(Ra)(Rb), -알킬레닐-ORa, -알킬레닐-OC(O)Ra, -알킬레닐-SRa, -알킬레닐-S(O)2Ra, -알킬레닐-S(O)2N(Ra)(Rb), -알킬레닐-S(O)2ORa, -알킬레닐-N(Ra)(Rb), -알킬레닐-N(Rb)C(O)Ra, -알킬레닐-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -알킬레닐-N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb), -알킬레닐-C(O)ORa, -알킬레닐-C(O)Ra, -알킬레닐-C(O)N(Ra)(Rb), -R8 및 -알킬레닐-R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, -R8 및 알킬레닐-R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
또한, Ra 및 Rb는 이들이 결합한 질소원자와 함께 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;
각각의 Rz는 수소, 알킬, -C(O)알킬 및 -S(O)2(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 할로 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
용어 정의
본원 명세서 및 청구의 범위 전체에 걸쳐 사용되는 다음 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜티, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬레닐" 또는 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10개의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유래하는 2가 그룹을 의미한다. 알킬렌 또는 알킬레닐의 대표적인 예는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기(parent molecular moiety)에 부착된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시에틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 페닐 그룹, 또는 0개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 융합된 환 시스템을 의미하고, 이때, 융합된 환의 하나 이상은 페닐 그룹이다. 바이사이클릭 탄화수소 융합된 환 시스템의 예는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 또는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹 또는 기타 페닐 그룹에 융합된 페닐 그룹이다. 트리사이클릭 탄화수소 융합된 환 시스템의 예는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹 또는 기타 페닐 그룹에 융합된 상기 정의된 바와 같은 바이사이클릭 융합된 탄화수소 환 시스템이다. 본 발명의 아릴 그룹은 그룹내 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 잔기에 부착된다. 본 발명의 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴의 대표적인 예는 페닐, 안트라세닐, 나프틸, 플루오레닐, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일, 인덴-1-일, 인덴-4-일, 나프틸, 페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 잔기에 부착된, 본원에 사용된 아릴 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 -CN을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노알킬"은 1개 또는 2개의 수소 원자가 시아노로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 언급한다. 시아노알킬의 대표적인 예는 1-메틸-1-시아노에틸 및 시아노에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화된 탄화수소 환 시스템을 언급한다. 모노사이클릭 환 시스템은 8개 탄소원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 본 발명의 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 또는 2개의 브릿지를 함유할 수 있다. 용어 "브릿지"는 하나와 3개의 추가의 탄소원자간의 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 2개의 비-인접 탄소원자간의 연결을 언급한다. 당해 브릿지 또는 브릿지들을 함유하는 모노사이클릭 사이클로알킬의 대표적인 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일, 바이사이클로[2.2.1.]헵탄-2-일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일, 바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 및 아다만틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 용어 "사이클로알킬"은 또한 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 트리사이클릭 사이클로알킬을 포함한다. 본 발명의 바이사이클릭 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 기타 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 환을 언급한다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 대표적인 예는 4a(2H)데카하이드로나프탈레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 하나 및 3개의 추가적인 탄소원자간에 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 2개의 비-인접 탄소원자를 가질 수 있다. 2개의 비-인접 탄소원자간의 당해 연결을 포함하는 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹의 대표적인 예는 옥타하이드로-2,5-메타노펜탈에닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 트리사이클릭 사이클로알킬 그룹은 본원에 정의된 바와 같이 기타 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된, 상기 정의된 바와 같은 바이사이클릭 사이클로알킬 환을 언급한다. 트리사이클릭 사이클로알킬 그룹의 대표적인 예는 도데카하이드로-1H-플루오렌-9-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있고 그룹의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기로 연결된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 0개의 헤테로원자를 갖는, 비방향족, 부분적으로 불포화된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 환 시스템을 언급한다. 모노사이클릭 환 시스템은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 4원 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5 또는 6원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7 또는 8원 환 시스템은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는 사이크로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 용어 "사이클로알케닐"은 또한 바이사이클릭 융합된 환 시스템을 포함하고, 여기서, 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 또 다른 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합되어 있다. 바이사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로-펜탈렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있고 그룹의 임의의 치환가능한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 수소원자가 할로겐에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 언급한다. 할로알콕시의 대표적인 예는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 헥사플루오로에톡시, 2-클로로-3-플루오로펜틸옥시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같이, 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 할로알콕시 그룹을 언급한다. 할로알콕시알킬의 예는 트리플루오로메톡시메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 4개, 5개 또는 6개 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 언급한다. 할로알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 비방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환 시스템을 언급한다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 4원 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6-, 7- 또는 8원 환이다. 5원 환은 0 또는 1개의 이중 결합을 갖는다. 6원 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 7- 또는 8원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아제피닐, 디아제피닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 1,4-디아제파닐 및 트리티아닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 환 시스템의 예는 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 추가의 모노사이클릭 헤테로사이클 그룹에 융합된 상기 모노사이클릭 환 시스템중 임의의 하나이다. 바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 인돌리지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 3-아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴 및 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 또는 1개 내지 3개의 추가의 탄소원자간의 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 2개의 비인접 탄소원자를 가질 수 있다. 2개의 비인접 탄소원자간에 당해 연결을 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 2-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥실, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥실, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵틸, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노닐, 3,10-디아자비사이클로[4.3.1]데실 또는 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 옥타하이드로-1H-4,7-메타노이소인돌릴 및 옥타하이드로-1H-4,7-에폭시이소인돌릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 헤테로사이클 그룹은 치환되거나 치환되지 않고 그룹내 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 질소 헤테로원자는 4급화되거나 4급화되지 않을 수 있고 질소 또는 황 헤테로원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 추가로, 질소 함유 헤테로사이클릭 환은 N-보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 나머지 원자가 탄소인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 언급한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로 부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 나머지 원자가 탄소인 5원 또는 6원 환을 갖는다. 5원 환은 2개의 이중 결합을 갖고 6원 환은 3개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 환이 본원에 정의된 바와 같은, 페닐 그룹, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클 그룹 또는 추가의 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 그룹내 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기로 연결된다. 추가로, 질소 헤테로원자는 4급화되거나 4급화되지 않을 수 있고 그룹내 질소 및 황 원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 또한, 질소 함유 환은 N-보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 하나 또는 2개의 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 하이드록실 그룹에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 언급한다.
하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 상기된 바와 같은 화학식 I를 가질 수 있다. 보다 특히, 화학식 I의 화합물은 D가 -N(R4)이고 A가 O인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 D가 -N(R4)이고 A가 -N(R3)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 기타 화합물은 A가 O이고 D가 S인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 기타 화합물은 D 가 S이고 A가 -N(R3)인 화합물일 수 있다. 바람직한 화합물은 D가 S이고 A가 -N(R3)이고, R1이 수소이고; R2가 -R7이고; R3이 수소이고; R7이 페닐이고; W가 -C(Rx)(Ry)이고; Y가 -C(Rx)(Ry)이고; X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고; Rx가 -O(Ra)이고; Ry가 수소인 화합물이다. 본 발명의 기타 화합물은 D 및 A 둘다가 O인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 D가 O이고, A가 -N(R3)인 화합물을 포함할 수 있고, 여기서, R3은 수소이다. 바람직한 화합물은 D가 O이고, A가 -N(R3)이고, R3이 수소이고, R1이 수소이고, R2가 아릴인 화합물이고 보다 바람직한 화합물은 R2가 페닐인 화합물이다. 이들 바람직한 화합물은 W가 -C(Rx)(Ry)이고, Y가 -C(Rx)(Ry)이고, X가 is -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물을 포함하고, 여기서, Rx 및 Ry는 수소이다. 포함되는 기타 화합물은 R2가 페닐이고, W가 -C(Rx)(Ry)이고, Y가 -C(Rx)(Ry)이고, X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-인 화합물이고; 바람직하게는 Rx가 -OH이고 Ry가 수소인 화합물이다. 또한, 바람직한 화합물은 Rx가 -N(Ra)(Rb)이고, Ra 및 Rb가 수소인 화합물 및 Rx가 is -N(Ra)(Rb)이고, Ra가 -S(O)2(알킬)이고, Rb가 수소인 화합물이다.
본 발명의 기타 화합물은 D가 O이고, A가 -N(R3)인 화합물을 포함하고, 여기서, R3은 수소이고, R1은 수소이고, R2는 사이클로알킬이다. 바람직한 화합물은 W가 -C(Rx)(Ry)이고, Y가 -C(Rx)(Ry)이고, X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물이고, 여기서, Rx 및 Ry는 수소이다. 기타 화합물은 D가 O이고, A가 -N(R3)인 화합물을 포함하고, 여기서, R3은 수소이고, R1은 수소이고, R2는 사이클로알킬이고, W는 -C(Rx)(Ry)이고, Y는 -C(Rx)(Ry)이고, X는 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고, 바람직한 화합물은 Rx가 -OH이고, Ry가 수소인 화합물이다. 본 발명의 기타 화합물은 D가 O이고, A가 -N(R3)인 화합물을 포함하고, 여기서, R3은 수소이고, R1은 수소이고, R2는 알킬이고, 바람직한 화합물은 W가 -C(Rx)(Ry)이고, Y가 -C(Rx)(Ry)이고, X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물이고, 여기서, Rx 및 Ry는 수소이다. 기타 바람직한 화합물은D가 O이고, A가 -N(R3)인 화합물을 포함하고, 여기서, R3은 수소이고, R1은 수소이고, R2는 알킬이고, W는 -C(Rx)(Ry)이고, Y는 -C(Rx)(Ry)이고, X는 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고, 바람직한 화합물은 Rx가 -OH이고 Ry가 수소인 화합물이다. 본 발명은 또한 D가 O이고, A가 -N(R3)인 화합물을 포함하고, 여기서, R3은 수소이고, R1은 수소이고, R2는 알킬- R7이다. 바람직한 화합물은 R7가 페닐이고, W가 -C(Rx)(Ry)이고, Y가 -C(Rx)(Ry)이고, X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물이고, 여기서, Rx 및 Ry는 수소이다. 본 발명에 포함되는 기타 화합물은 D가 O이고, A가 -N(R3)인 화합물이고, 여기서, R3은 수소이고, R1은 수소이고, R2는 알킬- R7이고, R7은 페닐이고, W는 -C(Rx)(Ry)이고, Y는 -C(Rx)(Ry)이고, X는 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고, 바람직한 화합물은 Rx가 -OH이고, Ry가 수소인 화합물이다. 본 발명은 또한 D가 O이고, A가 -N(R3)이고, R3이 알킬이고, W가 -C(Rx)(Ry)이고, Y가 -C(Rx)(Ry)이고, X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물을 포함하고, 여기서, Rx 및 Ry는 수소이다. 기타 포함되는 화합물은 D가 O이고, A가 -N(R3)이고, R3이 -C(O)알킬이고, W가 -C(Rx)(Ry)이고, Y가 -C(Rx)(Ry)이고, X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물(여기서, Rx 및 Ry는 수소이다), D가 O이고, A가 -N(R3)이고, R3이 -C(O)alkyl이고, W가 -C(Rx)(Ry)이고, Y가 -C(Rx)(Ry)이고, X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-인 화합물, 바람직하게는 Rx가 -OH이고, Ry가 수소인 화합물이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다양한 합성 과정에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 과정을 반응식 1 - 5에 나타내었지만 이에 제한되지 않는다.
Figure 112007088702590-PCT00002
W, X, Y, R1, R2, R9 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 구입하거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조된 화학식 1의 아민은 제한없이, O,O-디피리딘-2-일-티오카보네이트, 티오포스겐, 티오우레아/HCl 또는 CS2/수성 NH3과 같은 시약과 반응시켜 화학식 2의 이소티오시아네이트로 전환될 수 있다. 화학식 5의 아지드와 화학식 2의 이소티오시아네이트의 반응에 이어서 자발적 폐환은 화학식 3의 옥사졸을 제공한다. 당해 반응은 일반적으로 실온 내지 약 100℃의 온도에서, 제한 없이 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 용매중에서 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀의 존재하에 수행된다.
화학식 5의 아지드는 구입하거나, 실온 내지 약 100℃에서, 제한없이, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 용매중에서 나트륨 아지드 또는 트리메틸실릴아지드와 반응시켜 화학식 4의 화합물(여기서, Xb는 I, Cl, Br, 메실레이트 또는 토실레이트이다)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007088702590-PCT00003
R1, R2, R9, n, W, X, Y 및 R4가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 9의 이미다졸은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 1의 아민은 제한 없이, 니트로소구아니딘/HCl, 시아나미드/HCl와 같은 시약 또는 R101이 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐인 화학식 6의 시약을 사용하여 화학식 8의 구아니딘으로 전환될 수 있다. 화학식 6의 시약이 사용되는 경우, 유기 합성에서 당업자에 게 공지된 방법을 사용한 구아니딘의 탈보호는 R102가 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐인 화학식 7의 화합물을 R102가 수소인 화학식 7의 화합물로 전환시킨다. Xa가 제한 없이, Cl, Br, I, 트리플레이트 또는 메탄설포네이트(당업자에게 공지된 합성 경로를 사용하여 상응하는 알콜로부터 제조됨)와 같은 이탈 그룹인 화학식 8의 화합물과 R102가 수소인 화학식 7의 구아니딘을 반응시킴에 이어서 자발적 폐환으로 R4가 수소인 화학식 9의 이미다졸을 수득한다.
R4가 수소인 화학식 9의 이미다졸은 제한없이, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 X가 Br, Cl 또는 I인 화학식 R4X의 알킬 할라이드와 반응시켜 R4가 알킬인 화학식 9의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 수소인 화학식 9의 이미다졸은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 X가 Cl, Br 또는 I인 화학식 알킬C(O)X의 아실 할라이드 또는 R4가 알킬인 화학식 (R4CO)2O의 무수물과 반응시켜 R4가 -C(O)알킬인 화학식 9의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 수소인 화학식 9의 이미다졸은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 X가 Cl, Br 또는 I인 화학식 알킬S(O)2X의 화합물과 반응시켜 R4가 -S(O)2알킬인 화학식 9의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007088702590-PCT00004
W, X, Y, R1, R2, R9 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 11의 티아졸은 반응식 3에 도시된 바와 같이 화학식 2의 이소티오시아네이트로부터 제조할 수 있다. 화학식 2의 이소티오시아네이트는 약 실온에서 제한 없이, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 암모니아 기체와 반응시켜 화학식 10의 티오우레아를 수득한다. 화학식 7의 화합물의 화학식 9의 이미다졸로의 전환을 위해 사용된 유사한 반응 조건을 사용하여 화학식 10의 티오우레아를 화학식 11의 티아졸로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007088702590-PCT00005
D, R1, R2, R8, R9 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같고 G가 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 피페리딘 및 피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 각 환의 G가 독립적으로, 치환되지 않거나 화학식 I의 W-X-Y-에 기재된 바와 같은 치환체로 치환된 화학식 15의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
R104가 -OH이고 R103이 NO2 또는 -N(H)(R105)(여기서, R105는 질소 보호 그룹이다)인 화학식 12의 알콜은 금속 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에, Rc가 트리플레이트, Br 또는 I인 화학식 R8Xc의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 일반적으로 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논(NMP) 또는 피리딘과 같은 용매중에서 수행된다. 금속 촉매의 예는 팔라듐 디아세테이트 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 리간드의 예는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 트리-3급부틸포스핀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 염기의 예는 나트륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨 및 탄산세슘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, R103이 NO2 또는 -N(H)(R105)이고 R105가 질소 보호 그룹인 화학식 13의 화합물은 이전에 기재된 바와 같은 반응 조건하에서 R104가 트리플레이트, Br 또는 I이고 R103이 NO2 또는 -N(H)(R105)(여기서, R105는 질소 보호 그룹이다)인 화학식 12의 화합물과 화학식 R8OH의 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다.
R104가 -OH이고 R103이 NO2 또는 -N(H)(R105)(여기서, R105는 질소 보호 그룹이다)인 화학식 12의 특정 알콜은 미쯔노보 반응으로서 공지된 조건하에서, 디에틸아조디카복실레이트 또는 디-(3급-부틸)아조디카복실레이트 및 트리페닐 포스핀의 존재하에 화학식 R8OH의 알콜과 반응시켜 화학식 13의 화합물로 전환시킬 수 있다.
이어서, R103이 N(H)(R105)이고 R105가 질소 보호 그룹인 화학식 13의 화합물은 당업자에게 공지된 적합한 탈보호 시약과 반응시켜 화학식 14의 화합물로 전환시킬 수 있다. R103이 NO2인 화학식 13의 화합물은 환원제를 사용하여 화학식 14의 화합물로 환원시킬 수 있다. 환원제의 예는 수소화리튬알루미늄 또는 주석(또는 아연 또는 철)/HCl을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전환은 또한 제한없이, 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 수산화팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소에 의해 수행될 수 있다.
화학식 14의 화합물은 반응식 1, 2 및 3에 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하여 화학식 15의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007088702590-PCT00006
또한, D, R1, R2, R8, R9 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G가 사이클 로펜탄, 사이클로헥산, 피페리딘 및 피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 G 각각이 독립적으로, 치환되지 않거나 화학식 I의 -W-X-Y-에 기재된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는 화학식 15의 화합물은 화학식 12의 화합물을 반응식 4에 기재된 바와 같은 화학식 13의 화합물로 전환시키기 위한 반응 조건을 사용하여, R104가 할로겐, 트리플레이트 또는 -OH인 화학식 16의 화합물(구입하거나 반응식 1, 2 및 3에 기재된 바와 같은 전환을 사용하여 제조됨)로 부터 제조할 수 있다.
Figure 112007088702590-PCT00007
A, W, X, Y, D, R1, R2, R9 및 n이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 19의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
R106이 트리플레이트, Br 또는 I인 화학식 17의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 리간드, 금속 촉매 및 염기의 존재하에, R107이 NH2 또는 OH인 화학식 18의 화합물과 반응시켜 A가 O 또는 NH인 화학식 19의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, R106이 NH2 또는 OH인 화학식 17의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같은 리간드, 금속 촉매 및 염기의 존재하에 R107이 트리플레이트, Br 또는 I인 화 학식 18의 화합물과 반응시켜 A가 O 또는 NH인 화학식 19의 화합물을 수득할 수 있다.
A가 O이고 W, X, Y, D, R1, R2, R9 및 n이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 19의 화합물은 또한 미쯔노보 조건을 사용하여 R106이 OH인 화학식 17의 화합물을 R107이 OH인 화학식 18의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
A가 NH인 화학식 19의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이, X가 Cl, Br 또는 I이고 R3이 알킬, -C(O)알킬 또는 -S(O)2(알킬)인 화학식 R3X의 화합물과 반응시켜 A가 N(R3)(여기서, R3은 알킬, -C(O)알킬 또는 -S(O)2(알킬)이다)인 화학식 19의 화합물로 전환시킬 수 있다.
탄소원자와 함께 W, X 및 Y가 사이클로헥산 및 피페리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 환을 형성하고 각 환이 독립적으로, 치환되지 않거나 화학식 I의 W-X-Y에 기재된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는 화학식 19의 화합물은 구입하거나 공지된 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 당해 합성 방법의 한 예는 라니/니켈 및 수산화나트륨의 존재하에, 수소 기체를 사용하여, 화학식 19의 화합물(여기서, 탄소 원자와 함께 W, X 및 Y는 벤젠 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치환되지 않거나 치환된 환을 형성한다)을 환원시킴을 포함한다.
Figure 112007088702590-PCT00008
D, R1, R2, R8, R9 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, G가 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 피페리딘 및 피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 G 환 각각이 독립적으로, 치환되지 않거나 화학식 I의 -W-X-Y-에 기재된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는 화학식 23의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
R104가 -OH이고 R103이 NO2 또는 -N(H)(R105)(여기서, R105는 질소 보호 그룹이다)인 화학식 12의 특정 알콜은 예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트로의 전환을 통한 하이드록실 그룹의 활성화에 이어서 가브리엘(Gabriel) 합성에서와 같이 아지드화나트륨 또는 나트륨 프탈이미드와 같은 질소원과 반응시켜 화학식 20의 화합물(여기서, R108은 아지도 또는 프탈이미도와 같은 아민의 "보호" 형태이다)로 전환시킬 수 있다. 화학식 20의 화합물은 당업자에게 공지된 환원 및 보호 절차를 통해 화학식 21의 화합물(여기서, R109는 수소 또는 질소 보호 그룹이다)로 전환시킬 수 있다. 환원제의 예는 촉매의 존재하에 수소화리튬알루미늄, 하이드라진 및 수소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 22의 화합물은 반응식 1, 2 및 3에 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하여 화학식 23의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본원에 기재된 반응식은 설명을 위한 것이고 합성 경로 절차의 적절한 조작, 반응 조건과 양립할 수 없는 임의의 화학적 작용기의 보호 및 당해 보호 그룹의 제거를 포함하는 통상적인 실험과정은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
발명의 조성물
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 유형의 비독성 불활성 고형, 반고형 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토즈, 글루코스 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 엿기름; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액이고, 기타 비독성 상용성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향료, 방부제 및 항산화제가 또한 제형자의 판단에 따라서 당해 조성물 속에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 기타 포유동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적약제로서), 협측으로 투여되거나 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구적으로"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 가리킨다.
비경구 주사용 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액뿐만 아니라 사용하기 직전 주사가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사 가능한 유기 에스테르(에: 에틸 올레에이트) 및 이들의 적합한 혼합물이 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적합한 유동성이 유지될 수 있다.
당해 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제(adjuvant)를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 각종 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 사용함으로써 지속적으로 흡수될 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 작용을 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 약물의 흡수율은 용해 속도에 좌우되고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있다. 또한, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클로 용해시키거나 현탁시켜 이룰 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
경우에 따라 및 보다 효과적인 분산을 위해, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미소구와 같은 서방성 또는 표적 전달 시스템으로 혼입될 수 있다. 이들은 예를 들어, 세균 보유 필터를 통한 여과 또는 멸균수 또는 몇몇 기타 멸균 주사 가능한 매질에 사용직전에 용해될 수 있는, 멸균 고형 조성물 형태로 멸균제의 혼입에 의해 멸균될 수 있다.
주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 속에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 약물을 체조직에 적합한 리포좀 또는 미세유액에 포집시켜 제조된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통해 여과하여 멸균시키거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁 제제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 1,3-부탄디올중의 용액과 같은, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 가능한 용제, 현탁제 또는 유제일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매중에 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 추가로, 멸균, 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 비자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 제제에 사용된다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘), 및/또는 a) 충전제 또는 연장제(예: 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 살리실산); b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아); c) 보습제(예: 글리세롤); d) 붕괴제(예: 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염 및 탄산나트륨); e) 용액 지연제(예: 파라핀); f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물); g) 습윤제(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트); h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예: 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 익히 알려진 장 피막 및 기타 피막과 같은 피막 및 외피를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분만 또는 활성 성분을 우선적으로 방출하도록 조성물 로 제조될 수 있다. 활성제의 방출을 지연시키는데 유용한 물질의 예는 중합체성 물질 및 왁스가 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게 본 발명의 화합물을, 실온에서는 고형이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강 속에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유제, 용제, 현탁제, 시럽 및 엘릭서가 있다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 분야에서통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 투여용 조성물은 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제 및 향료와 같은 보강제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태로는 연고, 호상제, 크림, 로션, 겔, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패취제가 있다. 본 발명의 목적하는 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 모든 방부제 또는 완충제와 혼합시킬 수 있다. 안과 제형, 귀 적가제, 눈 연고, 산제 및 용액 이 또한 본 발명이 범위에 속하는 것으로서 고려된다. 연고, 호상제, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 본 발명의 화합물 외에, 락토스, 탈크, 실릭산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 산제 또는 당해 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 분사제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 알려져 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 모든 비독성 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 따로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 이하 참조].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태로는 산제, 분무제, 연고 및 흡입제가 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 모든 방부제, 완충제 또는 분사제와 혼합시킬 수 있다. 안과 제형, 눈 연고, 산제 및 용액이 또한 본 발명이 범위에 속하는 것으로서 고려된다. 또한, 본 발명의 수성 액체 조성물이 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유래하는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 온전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하고 합당한 이득/위험 비율을 가지며 이의 의도된 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 염, 양쪽성이온, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 온전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하고 합당한 이득/위험 비율을 갖는 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 당해 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제동안에 동일계에서 또는 유리 염기와 적합한 유기산을 별도로 반응시켜 제조될 수 있다.
대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹은 메틸, 에틸 , 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드등과 같은 아릴알킬 할라이드와 같은 제제로 4급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산등과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 부가염은 본 발명의 화합믈의 최종 분리 및 정제 동안에 카복실산 함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 근거한 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등과 같은 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염기 부가염의 형성용으로 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고 사람 체내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 잔류시키는, 본 발명의 화합물의 에스테르를 언급한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 비독성 에스테르의 예는 C1 내지 C6 알킬 에스테르 및 C5 내지 C7 사이클로알킬 에스테르를 포함하지만 C1 내지 C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물과, 산 및 알킬카복실산(예를 들어, 아세트산)을 반응시키거나 산 및 아릴 카복실산(예를 들어, 벤조산)과 반응시켜 하이드록시 그룹상으로 부착시킬 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 화합물을 트리에틸아민 및 알킬 할라이드 또는 알킬 트리필레이트와 같은 염기와 반응시켜, 예를 들어, 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드와 반응시켜 카복실산 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 이들은 또한 염산과 같은 산 및 아세트산과 같은 알킬카복실산, 또는 산 및 벤조산과 같은 아릴 카복실산과 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C1 내지 C6 알킬 아민 및 2급 C1 내지 C6 디알킬 아민으로부터 유래하는 본 발명의 비독성 아미드를 언급한다. 2급 아민의 경우, 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클 형태일 수 있다. 암모니아, C1 내지 C3 알킬 1급 아미드 및 C1 내지 C2 디알킬 2급 아미드로부터 유래하는 아미드가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 아미노 그룹을 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와 반응시켜 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸 및 알킬 아민, 디알킬아민과 같은 탈수제와 반응시켜, 예를 들어, 메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘과 반응시켜 당해 화합물로부터 제조된다. 이들은 또한, 첨가된 분자체와 함께 탈수 조건하에 당해 화합물을 황산과 같은 산, 아세트산과 같은 알킬카복실산, 또는 산 또는 벤조산과 같은 아실카복실산과 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 프로드럭의 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프 로드럭"은 온전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하고 합당한 이득/위험 비율을 가지며 의도된 용도를 위해 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 이에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에서 제공된다.
본 발명은 화학적으로 합성되거나 생체내에서 화학식 I의 화합물로 생전환되어 형성되는 약제학적 활성 화합물을 고려한다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 염증성 열 통각과민, 방광 과활동 및 요실금과 같은, VR1 수용체 활성화가 관여하는 질환을 완화시키거나 예방하는 데 유용하다[참조: Nolano, M. et al., Pain Vol. 81 page 135 (1999); Caterina, M.J. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, pages 487-517 (2001); Caterina, M.J. et al., Science Vol. 288 pages 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature Vol. 389 pages 816-824 (1997); Fowler, C. Urology Vol. 55 page 60 (2000); and Davis, J. et al., Nature Vol. 405 pages 183-187 (2000)].
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
하기의 실시예는 설명을 위해 제공된 것이고 첨부된 청구항에 정의된 바와 같은 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
8-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}아미노)-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1A
2-브로모-1-(4-3급-부틸페닐)에타논
아세트산 (2 mL)중의 4-3급-부틸아세토페논 (5 g, 28.4 mmol) 용액을 Br2(1.46 mL, 28.5 mmol)에 이어서 48% aq. HBr (0.015 mL, 0.132 mmol)로 신중히(반응은 발열반응이다) 처리하였다. 당해 반응물을 실온에서 4시간동안 교반시킴에 이어서 빙상에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 농축시킴에 이어서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 5% 에틸 아세테이트-헥산에 이어서 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 담갈색 오일로서 표제 화합물 1.305 g (18%)을 수득 하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.94 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.90 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 255 (M+H).
실시예 1B
2-아지도-1-(4-3급-부틸페닐)에타논
45 mL 아세톤중의 실시예 1A의 생성물 용액(985 mg, 3.86 mmol)에 NaN3 (0.505 g, 7.07 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(715 mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.88 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.86 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 218 (M+H).
실시예 1C
3급-부틸 7-에톡시-1-나프틸카바메이트
200 mL 테트라하이드로푸란중의 8-아미노-2-나프톨(10 g, 62.9 mmol)에 20 mL 테트라하이드로푸란 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(13.4 g, 62.8 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 포화 Na2CO3 용액 및 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중의 농축액을 Cs2CO3(32.2 g, 98.8 mmol) 및 요오도에탄(4.4 mL, 8.46 g, 53.5 mmol)로 처리하고 혼합물을 60℃에서 3시간동안 왕성하게 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(14.47 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, 8.9 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.54 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.9 Hz, 2.7 Hz), 4.16 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.50 (s, 9H), 1.09 (t, 3H, J=7.0 Hz); MS (ESI+) m/z 310 (M+Na)+.
실시예 1D
7-에톡시-1-나프틸아민
디옥산(30 mL)중의 실시예 1C의 생성물 용액(14.47 g, 50.4 mmol)에 디옥산(60 mL, 240 mmol)중의 4N HCl을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간동안 실온에서 교반시키고 3배 용적의 디에틸 에테르로 희석하였다. 수득한 암갈색 침전물을 여과 수거하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜 표제 화합물(4.88 g, 52%)을 수득하였다.
실시예 1E
7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-아민
실시예 1D의 생성물 (1.8 g, 9.63 mmol) 및 3급-부탄올 (2.13 g, 28.8 mmol)을 3목 1000ml 환저 플라스크중의 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 암모니아(~35 mL)를 플라스크내로 응축시키고 이어서 리튬 금속을 10분동안 분획으로 첨가하였다(와이어, 225 mg, 32.4 mmol). 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반시키고 메탄올(50 mL) 및 H2O (50 mL)로 켄칭시켰다. 당해 반응물을 실온에서 밤새 교반시켜 NH3가 증발되도록 함에 이어서 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 15% - 25% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물(999 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 6.82 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.44 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6.35 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.80 (s, 2H), 4.78 (t, 1H, J=3.8 Hz), 3.78 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.36 (q, 2H, 4.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J=4.9 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz); MS (DCI+) m/z 190 (M+H).
실시예 1F
2-에톡시-8-이소티오시아네이토-1,4-디하이드로나프탈렌
디클로로메탄(2.5 mL)중의 실시예 1E의 생성물 용액(200 mg, 1.06 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(5ml)중의 O,O-디피리딘-2-일 티오카보네이트 (246 mg, 1.06 mmol)에 첨가하였다. 18시간동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 농축시킴에 이어서 실리카 겔을 통해 여과하고 5% 아세테이트-헥산으로 용출시켰다. 여과물을 진공 증발시켜 담분홍색 고체로서 표제 화합물 225 mg (92%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 7.21 7.27 (m, 3H), 4.86 (t, 1H, J=3.6 Hz), 3.81 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.49 (q, 2H, 4.4 Hz), 3.35 (t, 2H, J=5.2 Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.0 Hz); MS (DCI+) m/z 232 (M+H).
실시예 1G
2-아지도-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논
2-브로모-1-(4-3급-부틸페닐)에타논 대신에 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1H
N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-아민
디옥산(9ml)중의 실시예 1F의 생성물(398 mg, 1.72 mmol), 실시예 1G의 생성물 (473 mg, 2.07 mmol) 및 트리페닐 포스핀(542 mg, 2.07 mmol) 용액을 30분동안 85℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 25% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 황색 고체로서 표제 화합물(150 mg, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.38 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.65 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J=8.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.85 (m, 1H), 3.79 (q, 2H, J=6.7 Hz), 3.49 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J=6.8 Hz); MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+.
실시예 1I
8-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}아미노)-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(2.3ml)중의 실시예 1H의 생성물 용액(150 mg, 0.375 mmol)을 2N HCl (0.76 mL, 1.52 mmol)로 처리하고 당해 혼합물을 1시간동안 40℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 용액으로 용액을 pH 8로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜 갈색 잔사로서 표제 화합물(140 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.56 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.67 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J=7.4 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J=6.8 Hz); MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
실시예 2
8-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
에탄올(6ml)중의 실시예 1I의 생성물 (60 mg, 0.161 mmol)을 0℃에서 NaBH4 (7 mg, 0.184 mmol)로 처리하였다. 당해 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반시킴에 이어서 H2O에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 70% - 85% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물(34 mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.33 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.11 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.83 (d, 1H, J=4.1 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.69-2.98 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 375 (M+H).
실시예 3
8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 3A
5-(4-3급-부틸페닐)-N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 1B의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3B
8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 3A의 생성물을 사용하여, 실시예 1I의 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3C
8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나 프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 3B의 생성물을 사용하여 실시예 2의 과정으로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.07 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.46 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.83 (d, 1H, J=7.1 Hz), 4.80 (d, 1H, J=4.0 Hz), 3.91 (m, 1H), 2.72-2.96 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 363 (M+H).
실시예 4
(2S)-8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
키랄 HPLC (ChiralPak AD 칼럼, 용출제 : 헥산-에탄올 = 75/25, 유속 = 15 mL/분)을 사용하여 실시예 3의 생성물을 크로마토그래피함에 의해 표제 화합물을 수득하였다.[α]D20 = -48.0° (c 1.0, MeOH).
실시예 5
(2R)-8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
키랄 HPLC (ChiralPak AD 칼럼, 용출제 : 헥산-에탄올 = 75/25, 유속 = 15 mL/분)을 사용하여 실시예 3의 생성물을 크로마토그래피함에 의해 표제 화합물을 수득하였다.[α]D20 = +43.2° (c 1.0, MeOH).
실시예 6
8-{[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 6A
2-아지도-1-(4-클로로페닐)에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 2-브로모-1-[4-클로로페닐]에탄-1-온을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6B
5-(4-클로로페닐)-N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 6A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6C
8-{[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌- 2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 6B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6D
8-{[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I 대신에 실시예 6C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.16 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 6H), 7.09 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.83 (d, 1H, J=7.0 Hz), 4.80 (d, 1H, J=3.7 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.72-2.98 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 341/343 (M+H, 35Cl/37Cl).
실시예 7
8-{[5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 7A
2-아지도-1-(4-피롤리딘-1-일페닐)에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 2-브로모-1-(4-피롤리딘-1-일페닐)에타논을 사용하여 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7B
N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1,3-옥사졸-2-아민
5-(4-클로로페닐)-N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 7A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7C
8-{[5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 7B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7D
8-{[5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 7C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.86 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.07 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.57 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.79 (d, 1H, J=4.1 Hz), 3.91 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.66-2.97 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M+H).
실시예 8
8-{[5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 8A
2-아지도-1-(4-브로모페닐)에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8B
5-(4-브로모페닐)-N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 8A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8C
8-{[5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 8B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8D
8-{[5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 8C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.17 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 6H), 7.10 (t, 1H, J=7.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J=6.8 Hz), 4.80 (d, 1H, J=3.9 Hz), 3.90 (m, 1H), 2.68-2.96 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.60 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 385/387 (M+H, 79Br/81Br).
실시예 9
8-{[5-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 9A
2-아지도-1-(4-메틸페닐)에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 2-브로모-1-(4-메틸페닐)에타논을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9B
N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-5-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 9A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9C
8-{[5-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 9B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9D
8-{[5-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 9C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J=7.0 Hz), 4.80 (d, 1H, J=4.0 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.72-2.96 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 321 (M+H).
실시예 10
8-{[5-(4-메톡시페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 10A
2-아지도-1-(4-메톡시페닐)에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10B
N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 10A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10C
8-{[5-(4-메톡시페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 10B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10D
8-{[5-(4-메톡시페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 10C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.98 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J=7.4 Hz), 4.79 (d, 1H, J=4.1 Hz), 3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.63 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 337 (M+H).
실시예 11
8-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 11A
2-아지도-1-페닐에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 2-브로모-1-페닐에타논을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11B
N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-5-페닐-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 11A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11C
8-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 11B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11D
8-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 11C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.11 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.41 (t, 2H, J=7.7 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.09 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J=7.1 Hz), 4.80 (d, 1H, J=4.1 Hz), 3.93 (m, 1H), 2.73-2.99 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 307 (M+H).
실시예 12
8-{[5-(1-아다만틸)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 12A
1-(1-아다만틸)-2-아지도에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 1-(1-아다만틸)-2-브로모에타논을 사용하여,실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12B
5-(1-아다만틸)-N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 12A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12C
8-{[5-(1-아다만틸)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 12B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12D
8-{[5-(1-아다만틸)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 12C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.05 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.77 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6.41 (s, 1H), 4.76 (d, 1H, J=4.1 Hz), 3.90 (m, 1H), 2.72-2.94 (m, 3H), 1.63-2.05 (m, 18H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+.
실시예 13
8-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 13A
1-아지도아세톤
실시예 1A의 생성물 대신에 1-클로로아세톤을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13B
N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 13A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13C
8-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 13B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13D
8-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 13C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) m/z 8.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.03 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.77 (d, 1H, J=4.1 Hz), 3.90 (m, 1H), 2.63-2.93 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 245 (M+H)+.
실시예 14
8-{[5-(2-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 14A
2-아지도-1-(2-메틸페닐)에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14B
N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-5-(2-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 14A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14C
8-{[5-(2-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 14B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14D
8-{[5-(2-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 14C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.11 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.07-7.30 (m, 5H), 6.84 (d, 1H, J=7.1 Hz), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.68-2.99 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 321 (M+H)+.
실시예 15
8-{[5-(3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 15A
2-아지도-1-(3-메틸페닐)에타논
실시예 1A의 생성물 대신에 2-브로모-1-(3-메틸페닐)에타논을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15B
N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-5-(3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 15A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15C
8-{[5-(3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 15B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15D
8-{[5-(3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 15C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.08 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 3.93 (m, 1H), 2.73-2.97 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 321 (M+H).
실시예 16
8-[(5-벤질-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 16A
1-브로모-3-페닐아세톤
25ml의 무수 에테르중의 CuBr (0.143 g, 0.997 mmol)현탁액에 1M 페닐마그네슘 브로마이드(10 mL, 10 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서 에피브로모하이드린(0.87 mL, 10.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하면서 밤새 실온이 되게 방치하고 H2O에 붓고 에테르로 추출하였다. 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시켰다. 이어서 수득된 조 알콜을 아세톤 (400 mL)중에 용해시키고 빙냉시키고 당해 용액에 6ml의 죤스 시약(2.5ml의 H2SO4중에 2.67g의 CrO3를 용해시킴에 이어서 H2O를 사용하여 10ml까지 희석시켜 제조함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반함에 이어서, 진공 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 반복적으로 물로 세척하고 염수로 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 갈색 오일로서 케톤 생성물(1.6 g, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.17-7.35 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (s, 2H); MS (DCI+) m/z 230 (M+NH4+).
실시예 16B
1-아지도-3-페닐아세톤
실시예 1A의 생성물 대신에 실시예 16A의 생성물을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16C
5-벤질-N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 16B의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16D
8-[(5-벤질-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 16C의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16E
8-[(5-벤질-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 16D의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.72 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.23-7.37 (m, 3H), 7.02 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J=3.7 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 321 (M+H)+.
실시예 17
8-[(5-3급-부틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 17A
1-아지도-3,3-디메틸부탄-2-온
50ml의 아세톤중의 1-브로모피나콜론 (0.5 mL, 3.7 mmol) 및 NaN3 (0.48 g, 7.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 이를 염수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(524 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 4.39 (s, 2H), 1.10 (s, 9H); MS (DCI+) m/z 142 (M+H)+.
실시예 17B
5-3급-부틸-N-(7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 17A의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다..
실시예 17C
8-[(5-3급-부틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1H의 생성물 대신에 실시예 17B의 생성물을 사용하여, 실시예 1I에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17D
8-[(5-3급-부틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1I의 생성물 대신에 실시예 17C의 생성물을 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.66 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.76 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.61-2.99 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 287 (M+H)+.
실시예 18
8-(메틸{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 18A
8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
수소화 반응 용기에 5g의 8-아미노-2-나프탄올, 0.2g의 50%w/w NaOH, 100ml의 에탄올 및 2g의 라니 Ni(습윤 40 중량% 적재량)를 충전시켰다. 당해 용기를 수회 수소로 진공 세정한 후 85℃로 가열시키고 수소압을 1300psi로 유지시켰다. 혼합물을 6시간 후 여과하고 여과물을 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 분리된 수 율 4.97g (97%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 1.44 - 1.68 (m, 1 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H), 2.20 (dd, J=16.48, 7.63 Hz, 1 H), 2.56 - 2.85 (m, 3 H), 3.85 - 3.99 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.75 (d, J=4.12 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=7.48 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.78 (t, J=7.63 Hz, 1 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) ppm 27.35, 31.41, 33.36, 65.81, 111.35, 116.48, 119.13, 125.53, 136.00, 146.12.
실시예 18B
7-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-아민
실시예 18A의 생성물 (2.33 g, 14.3 mmol), 3급-부틸클로로디메틸실란 (2.6 g, 17.2 mmol) 및 이미다졸(2.9 g, 42.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 디클로로메탄 40ml중에서 밤새 교반시켰다. 이어서 당해 혼합물을 물로 수회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 담 자주색 오일로서 생성물 2.6 g (65%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 6.77 (dd, J=7.8, 7.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.7 (br s, 2H), 4.11 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 278 (M+H)+.
실시예 18C
3급-부틸[(8-이소티오시아네이토-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)옥시]디메틸실란
30ml의 디클로로메탄중의 실시예 18B의 생성물, 2-(3급-부틸디메틸실릴)-올 (1.4 g, 5.07 mmol) 및 디-2-피리딜 티오노카보네이트(1.07 g, 4.61 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 당해 혼합물을 증발시킴에 이어서 잔사를 2ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 실리카 겔을 통해 여과하고 5% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨다. 여과물을 증발시켜 암적색 오일로서 생성물 (1.165 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.21 (m, 3H), 4.27 (m, 1H), 2.58-3.09 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
실시예 18D
N-(7-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-아민
실시예 1F의 생성물 대신에 실시예 18C의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18E
N-(7-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)- N-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-아민
5ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 실시예 18D의 생성물(300 mg, 0.615 mmol)을 실온에서 NaH (60% 분산액, 32 mg, 0.8 mmol)으로 처리하였다. 5분동안 교반시킨 후, 요오도메탄(0.15 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 에틸 아세테이트에 붓고 물로 수회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 5% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하고 갈색 오일로서 표제 화합물 (56 mg, 18%)을 수득하였다.
실시예 18F
8-(메틸{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
6ml의 테트라하이드로푸란중의 실시예 18E의 생성물 (56 mg, 0.112 mmol) 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로푸란중의 1M, 1 mL, 1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반함에 이어서 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔상에서 70% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키는 크로마토그래피를 수행하여 황갈색 발포체로서 표제 화합물(27 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.11-7.22 (m, 3H), 4.78 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.73-2.98 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
실시예 19
N-[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-N-(7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
2ml의 테트라하이드로푸란중의 실시예 3C의 생성물 (76 mg, 0.21 mmol)을 아세트산 무수물(0.026 mL, 0.275 mmol) 및 트리에틸아민 (0.088 mL, 0.63 mmol)과 함께 3시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 35% 에틸 아세테이트-헥산에 이어서 60% 에틸 아세테이트 헥산으로 용출시키는 크로마토그래피를 수행하여 황갈색 발포체로서 표제 화합물(38 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.03 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 4.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+.
실시예 20
N1-(5-p-메틸페닐옥사졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디아민
실시예 20A
(7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카밤산 벤질 에스테르
벤질클로로포르메이트 (6.96 g, 40.8 mmol)을 0℃에서 120ml의 CH2Cl2중의 실시예 18B의 용액 (10.3 g, 37.1 mmol,) 및 디이소프로필에틸아민 (7.20 g, 55.7 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 점진적으로 가온시키면서 18시간동안 교반하고 이후 휘발물질을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 25% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 정제하여 담갈색 오일로서 벤질 카바메이트(15.2 g, 36.9 mmol)를 수득하였다. 당해 생성물을 100 mL THF중에 용해시킴에 이어서 1.79 g (111 mmol)의 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드를 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 EtOAc와 1N aq. HCl 사이에서 분배하였다. 분리된 유기상을 1N aq. HCl 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하게 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 고체를 진공 여과하여 수거하고 50℃에서 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 8.82 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.82 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.77 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 298 (M+H)+.
실시예 20B
(7-아지도-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카밤산 벤질 에스테르
0℃에서 디이소프로필에틸아민(3.29 g, 25.5 mmol)을 함유하는 100ml의 CH2Cl2중의 실시예 20A의 생성물 (5.05 g, 17.0 mmol) 현탁액에 메탄설포닐 클로라이드(2.15 g, 18.9 mmol)를 적가하였다. 2시간 교반시킨 후, 휘발물질을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc과 물사이에서 분배하고 분리된 유기상을 1N aq. HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 60ml의 DMF중에 용해시킴에 이어서 아지드화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 75℃로 가열함에 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc중에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 감압하게 농축시켰다. 조 생성물을 1:1의 Et2O:헥산으로 연마하고 진공 여과에 의해 고체를 수거하고 통기 건조시켰다. 담오렌지색 고체로서 표제 화합물 4.68 g (85%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.95 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J=7 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.74 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
실시예 20C
(7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카밤산 벤질 에스테르
중합체 지지된 트리페닐포스핀(9.5 g, 28 mmol)을 1.3 g (71 mmol)의 H2O을 함유하는 THF(100ml)중의 실시예 20B의 생성물(4.6 g, 14 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간동안 교반함에 이어서 THF로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과기 케이크를 100% CH3OH, 1:1 CH3OH: CH2Cl2 및 100 % CH2Cl2를 포함하는 3개의 용매 시스템으로 연속 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 3.5 g (83%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.81 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.00-2.65 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (br s, 2H), 1.37 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.
실시예 20D
(8-벤질옥시카보닐아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)카밤산 3급-부틸 에스테르
디-t-부틸디카보네이트(2.59 g, 11.9 mmol)를 주위 온도에서 50ml의 CH2Cl2 중의 실시예 20C의 생성물(3.52 g, 11.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.30 g, 17.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반시키고 휘발물질을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc중에 용해시키고 1N aq. HCl, 포화 NaHCO3 및 염수 로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)를 수행하여 백색 고체로서 3.73 g (79%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.87 (br s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 419 (M+Na)+.
실시예 20E
(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)카밤산 3급-부틸 에스테르
80ml 메탄올중의 실시예 20D의 생성물 (3.73 g, 9.41 mmol) 용액에 0.75 g의 20% Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 60 psi H2하에 진탕시켰다. 이어서 촉매를 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 2% 내지 5% CH3OH/CH2Cl2로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 2.33 g (94%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 6.91 (br d, 1H), 6.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 20F
(8-이소티오시아네이토-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)카밤산 3급-부틸 에스테르
7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-아민 대신에 실시예 20E의 생성물 (1.02 g, 3.89 mmol)을 사용하여 실시예 1F에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.25-7.10 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.
실시예 20G
[8-(5-p-메틸페닐옥사졸-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 1F의 생성물 대신에 실시예 20F의 생성물 (188 mg, 0.618 mmol)을 사용하고실시예 1H, 실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 9A의 생성물(130 mg, 0.741 mmol)을 사용하여 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을, 2% 내지 5% CH3OH/CH2Cl2에 이어서 60% EtOAc/헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 무정형 고체로서 215 mg (83%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.06 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (br d, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 20H
N1-(5-p-메틸페닐옥사졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디아민
디옥산(4N, 7mL, 28 mmol)중의 염화수소를 1ml 디옥산중의 199 mg (0.474 mmol)의 생성물 현탁액에 첨가하였다. 45분 교반시킨 후, 혼합물을 3N NaOH 용액으로 켄칭시킴에 이어서 EtOAc로 희석시키고 물에 부었다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고 고체를 진공 여과에 의해 수거하였다. 담분홍색 고체로서 92 mg (61%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.02 (br s, 1H), 7.57 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.05-2.70 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 1.85 (m, 3H), 1.42 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 320 (M+H)+.
실시예 21
N1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-2-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디아민
실시예 21A
{8-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-2-일아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 1F의 생성물 및 실시예 1G의 생성물 (194 mg, 0.848 mmol) 대신에 실시예 20F(215 mg, 0.706 mmol)의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 20% EtOAc/헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 123 mg (37%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.32 (br s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (br d, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+.
실시예 21B
N1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-2-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디아민
실시예 20G의 생성물 대신에 실시예 21A의 생성물(120 mg, 0.253 mmol)을 사용하여, 실시예 20H에 기재된 바와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 Et2O/헥산으로 연마함에 의해 정제하고 백색 고체로서 36 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.32 (br s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.05-2.70 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.43 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.
실시예 22
N1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-2-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1,7-디아민
실시예 22A
2-아지도-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)에타논
2-브로모-1-(4-3급-부틸페닐)에타논 대신에 2-브로모-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)에타논을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22B
{8-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-2-일아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 1F의 생성물 대신에 실시예 20F (415 mg, 1.36 mmol)을 사용하고 실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 22A (404 mg, 1.63 mmol)을 사용하여 실시예 1H에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을, 20% 내지 60% EtOAc/헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 107 mg (16%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22C
N1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-2-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1,7-디아민
요오도트리메틸실란 (52 mg, 0.260 mmol)을 주위 온도에서 1ml의 CH2Cl2중의 실시예 22B의 생성물 (107 mg, 0.218 mmol) 용액에 적가하였다. 15분 후에 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 15분동안 교반시킴에 이어서 물에 부었다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 진공 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O/헥산으로 연마하고 진공 여과에 의해 고체를 수거하고 고진공으로 건조시켰다. 36 mg (42%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.42 (br s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.05-2.70 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (br s, 2H), 1.43 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+.
실시예 23
N-[8-(5-p-메틸페닐옥사졸-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]메탄설폰아미드
실시예 23A
(7-메탄설포닐아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카밤산 벤질 에스테르
메탄설포닐 클로라이드(176 mg, 1.54 mmol)를 주위 온도에서 15ml의 CH2Cl2중의 실시예 20C의 생성물 (381 mg, 1.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (332 mg, 2.57 mmol)의 용액에 적가하였다. 당해 혼합물을 30분동안 교반시키고 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물에 부었다. 분리된 유기상을 1N aq HCl 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(4% CH3OH/ CH2Cl2) 하여 백색 무정형 고체로서 표제 화합물 281mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.92 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (m, 1H + DMSO), 2.01 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
실시예 23B
N-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드
실시예 20D 생성물 대신에 실시예 23A의 생성물(280 mg, 0.748 mmol)을 사용하여, 실시예 20E에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(5% 내지 10% CH3OH/ CH2Cl2)하여 백색 고체로서 129 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 241 (M+H)+.
실시예 23C
N-(8-이소티오시아네이토-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드
7-에톡시-5,8-디하이드로나프탈렌-1-아민 대신에 실시예 23B의 생성물 (125 mg, 0.529 mmol)을 사용하여 실시예 1F에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 3% 내지 6% CH3OH/ CH2Cl2로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 백색 고체로서 131 mg (89%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.69 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 300 (M+NH4)+.
실시예 23D
N-[8-(5-p-메틸페닐옥사졸-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]메탄설폰아미드
실시예 1F의 생성물 대신에 실시예 23C의 생성물 (128 mg, 0.453 mmol)을 사용하고 실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 9A의 생성물(95 mg, 0.544 mmol)을 사용하여 실시예 1H에 기재된 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 2% 내지 5% CH3OH/ CH2Cl2에 이어서 100% EtOAc로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 황갈색 고체로서 116 mg (64%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.13 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.66 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
실시예 24
8-(5-페닐티아졸-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 24A
[7-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]티오우레아
THF (50 mL)중의 실시예 18C의 생성물(1.25 g, 3.91 mmol) 용액을 7N 메탄올성 NH3 (5.6 mL, 39.1 mmol)로 처리하고, 당해 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc과 H2O사이에서 분배하고 분리된 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(98:2 내지 95:5 CH2Cl2:CH3OH 용출제)로 담황색 고체로서 표제 화합물 1.27 g (97%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.12 (s, 1H), 6.6-7.8 (br, 2H), 6.99-7.13 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 2.73-2.92 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 337 (M+H).
실시예 24B
(1-브로모-2,2-디메톡시에틸)벤젠
라스무센 및 보와트(Rasmussen and Bowadt (Synthesis 1989, 114))의 과정에 따라 (1-브로모-2,2-디메톡시에틸)벤젠을 합성하였다. 250ml MeOH중의 페닐 아세트알데하이드(60 g, 500 mmol) 용액을 12.5 g의 활성화된 3 분자체로 처리함에 이어서 기계적 교반으로 환류시켰다. 브로민 (25.6 mL, 500 mmol)을 적가하였다. 당해 혼합물을 5시간동안 환류시키고 주위 온도로 냉각시킴에 이어서 탄산칼륨(35.4 g, 257 mmol)으로 처리하였다. 1시간동안 계속 교반시키고 이후 고체를 여과하였다. 여과물을 염수(250 mL)로 처리하고 펜탄(150 mL)으로 추출하였다. 용매를 증발시켜 갈색 오일로서 77.71 g (63%)의 표제 화합물을 수득하였고 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 24C
8-(5-페닐티아졸-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 24A의 생성물 (200 mg, 0.594 mmol) 및 실시예 24B의 생성물 (146 mg, 0.596 mmol)의 혼합물을EtOH (6 mL) 및 1N HCl (1 mL)혼합물중에서 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 여과 증발시키고 실시카 겔상에서 크로마토그래피(95:5 내지 92:8 CH2Cl2:CH3OH 용출제)하였다. 담황갈색 고체로서 53 mg (28%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.29 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.71-2.98 (m, 4H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 323 (M+H). C19H18N2OS 에 대한 분석치: C 70.78, H 5.63, N 8.69. 실측치: C 70.91, H 5.37, N 8.33.
생물학적 활성
시험관내 데이타 - 억제 효능 측정
둘베코의 개질된 이글 배지(D-MEM)(글루코스 4.5mg/ml 함유)와 소태아혈청을 하이클론 라보라토리즈, 인코포레이티드(Hyclone Laboratories, Inc., 미국 유타주 로간 소재)로부터 입수하였다. 둘베코의 인산염 완충액(D-PBS)(글루코스 1mg/ml 및 Na 피루베이트 3.6mg/L, 페놀 적색 없음), L-글루타민, 하이그로마이신 B 및 리포펙타민(Lipofectamine™)을 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies, 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 입수하였다. G418 설페이트는 칼비오켐-노바비오켐 코포레이션(Calbiochem-Novabiochem Corp., 캘리포니아주 산 디에고 소재)로부터 입수하였다. 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)은 시그마-알드리치, 컴퍼니(Sigma-Aldrich, Co., 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 플루오-4 AM(N-[4-[6-[(아세틸옥시)메톡시]-2,7-디플루오로-3-옥소-3H-크산텐-9-일]-2-[2-[2-[비스[2-[(아세틸옥시)메톡시]-2-옥소에틸]아미노]-5-메틸페녹시]에톡시]페닐]-N-[2-[(아세틸옥시)메톡시]-2-옥시에틸]-글리신, (아세틸옥시)메틸 에스테르)은 몰레큘러 프로브(Molecular Probes, 오리건주 유진 소재)로부터 구입하였다.
공개된 서열[참조: Hayes et al., Pain Vol. 88 pages 205-215, 2000)과 동 일한 개시 및 종료 코돈을 포위하도록 설계된 프라이머를 사용하여, 클론텍(Clontech, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)이 공급하는 사람 소장 폴리 A+RNA로부터 역전사효소-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 사람 VR1 수용체에 대한 cDNA를 분리한다. 얻어진 cDNA PCR 생성물을 pCIneo 포유동물 발현 벡터(Promega)로 서브클로닝(subcloning)하고, 형광 염료-종료자 시약(Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)과 퍼킨-엘머 어플라이드 바이오시스템즈 모델 373 DNA 서열분석기 또는 모델 310 유전자 분석기를 사용하여 완전히 서열화한다. hVR1 cDNA를 암호화하는 발현 플라스미드를 리포펙타민(Lipofectamine™)을 사용하여 1321N1 사람 성상세포종 세포로 개별적으로 형질전환시킨다. 48시간 동안 형질전환시킨 후, 네오마이신(neomycin) 내성 세포를 800㎍/ml 제네티신(Geneticin, Gibco BRL)을 함유하는 성장 배지를 사용하여 선별한다. 생존하는 개별 콜로니를 분리하고 VR1 수용체 활성에 대해 스크리닝한다. 재조합 호모머성(homomeric) VR1 수용체를 발현하는 세포를 37℃에서 4mM L-글루타민, 300㎍/ml G418(Cal-biochem) 및 10% 소태아혈청을 함유하는 D-MEM 속에서 5% CO2 가습 대기하에 유지시킨다.
VR1 수용체에서의 화합물의 기능적 활성을 Ca2+ 유입 검정 및 세포내 Ca2+ 수준([Ca2+]i)으로 측정한다. 모든 화합물을 11-포인트 반-로그 농도 범위에 걸쳐 시험한다. 화합물 용액을 D-PBS(4x 최종 농도) 속에서 제조하고, 바이오멕 2000 로봇 자동 워크스테이션(Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA)을 사용하여 96-웰 v-바닥 조직 배양 플레이트를 순차적으로 희석시킨다. VR1 효능제인 캡사이신의 0.2μM 용액을 또한 D-PBS 속에서 제조한다. 형광 Ca2+ 킬레이트 염료 플루오-4를 형광 화상 플레이트 판독기(FLIPR)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하는 96-웰 포맷에서의 [Ca2+]i의 상대적인 수준의 지시제로서 사용한다. 세포를 96-웰 흑색벽 조직 배양 플레이트에서 컨플루언시(confluency)로 증식시킨다. 이어서, 검정 전에 세포에 1 내지 2시간 동안 23℃에서 플루오-4 AM(D-PBS 속에서 2μM)의 웰당 100㎕를 부가하였다. 세포를 세척하여 세포외 플루오-4 AM(웰당 2x1ml D-PBS)을 제거한 후, 세포를 FLIPR 기기의 판독 챔버에 넣는다. 화합물 용액 50㎕를 실험을 수행한지 10초 후 세포에 가한다. 3분 후, 캡사이신 용액 50㎕를 190초 후 가하여(최종 농도 0.05μM)(최종 체적 200㎕) VR1 수용체를 시험한다. 실험 수행 시간 길이는 240초이다. 실험 수행 동안 1 내지 5초 간격으로 형광을 판독한다. 상대적 형광 단위(기준선 미만)의 피크 증가율을 190초로부터 실험 종료시까지 계산하고, 0.05μM 캡사이신(대조군) 반응의 비율(%)로 나타낸다. 데이타 곡선은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism®, GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)의 4-변수 논리 힐 등식(four-parameter logistic Hill equation)을 사용하여 작성하고, IC50 값을 계산한다.
본 발명의 화합물은 IC50s가 약 12μM 미만, 바람직하게는 5μM 미만, 보다 바람직하게는 1μM 미만 및 가장 바람직하게는 0.1μM미만으로서 바닐로이드 수용체 아형 1(VR1) 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
생체내 데이타 - 항통각 효과의 측정
체중이 20 내지 25g인 수컷 129J 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) 400마리를 사용하여 실험한다. 마우스를 사육장에 감금하고 22℃에서 유지하면서 임의로 먹이와 물과 함께 명암을 12시간 간격으로 바꿔준다. 모든 실험을 광 주기하에 수행한다. 동물을 무작위로 각각 10마리씩 포함하는 개별 그룹들로 나눈다. 각각의 동물은 하나의 실험에만 사용하고 실험 완료 직후 희생시킨다. 모든 동물 취급 및 실험 과정은 IACUC 위원회에 의해 승인된 것이다. 완전 프로인트 보강제 유도 열 통각과민(CFA) 분석은 문헌[참조: Eur J Pharmacol. Vol. 31(2) pages 207-215 (1975)]에 기재되어 있다. 시험 48시간 전에 우측 뒷발의 발바닥 표면에 완전 프로인트 보강제(CFA, 50%, 150㎕)를 주입한 후 만성 염증성 통각과민을 하나의 래트 그룹에서 유발시킨다. 열 항통각 역치를 3개의 상이한 래트 그룹에서 측정한다. ED50s는 경구 투여를 기준으로 측정된다.
시험관내 데이타 및 생체내 데이타는 본 발명의 화합물이 VR1 수용체 길항작용을 하고 통증, 방광 과활동 및 요실금을 치료하는 데 유용함을 입증한다.

Claims (57)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르, 프로드럭, 또는 프로드럭의 염.
    화학식 I
    Figure 112007088702590-PCT00009
    상기식에서,
    A는 O 또는 -N(R3)이고;
    D는 -N(R4), O 또는 S이고;
    R3 및 R4는 각각 수소, 알킬, -C(O)알킬 및 -S(O)2(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 시아노, 니트로, 할로겐, -OR5, -OC(O)R5, -SR5, -S(O)2R5, -S(O)2OR5, -S(O)2N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -N(R6)C(O)R5, -N(R6)C(O)N(R5)(R6), -N(R6)S(O)2N(R5)(R6), -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)(R6), 할로알킬, -알킬레닐-OR5, -알킬레닐-OC(O)R5, -알킬레닐-SR5, -알킬레닐-S(O)2R5, -알 킬레닐-S(O)2OR5, -알킬레닐-S(O)2N(R5)(R6), -알킬레닐-N(R5)(R6), -알킬레닐-N(R6)C(O)R5, -알킬레닐-N(R6)C(O)N(R5)(R6), -알킬레닐-N(R6)S(O)2N(R5)(R6), -알킬레닐-C(O)R5, -알킬레닐-C(O)OR5, -알킬레닐-C(O)N(R5)(R6), -R7 및 -알킬레닐-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, R1 및 R2중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 수소가 아니고;
    각각의 R5은 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 이때, 각각의 R7은 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -S(알킬), -S(O)2(알킬), -N(H)2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)알킬, -C(O)N(알킬)2, -R8, 시아노알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, -알킬레닐-S(알킬), -알킬레닐-S(O)2(알킬), -알킬레닐-N(H)2, -알킬레닐-N(H)(알킬), -알킬레닐-N(알킬)2, -알킬레닐-N(H)C(O)알킬, -알킬레닐-C(O)OH, -알킬레닐-C(O)O알킬, -알킬레닐-C(O)NH2, -알킬 레닐-C(O)N(H)알킬, -알킬레닐-C(O)N(알킬)2 및 -알킬레닐-R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R8은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 이때, 각각의 R8은 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -S(알킬), -S(O)2(알킬), -N(H)2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)알킬, -C(O)N(알킬)2, 시아노알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, -알킬레닐-S(알킬), -알킬레닐-S(O)2(알킬), -알킬레닐-N(H)2, -알킬레닐-N(H)(알킬), -알킬레닐-N(알킬)2, -알킬레닐-N(H)C(O)알킬, -알킬레닐-C(O)OH, -알킬레닐-C(O)O알킬, -알킬레닐-C(O)NH2, -알킬레닐-C(O)N(H)알킬 및 -알킬레닐-C(O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 독립적으로 치환되고;
    W 및 Y는 각각 -C(Rx)(Ry)- 및 -N(Rz)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, W 및 Y중 하나가 is -N(Rz)- 인 경우, 다른 하나는 -C(Rx)(Ry)-이고;
    X는 -C(O)-, -C(Rx)(Ry)-, -N(Rz), -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-, -C(O)-C(Rx)(Ry)-, -C(Rx)(Ry)-C(O)-, -C(Rx)(Ry)-N(Rz)- 및 -N(Rz)-C(Rx)(Ry)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, W 및 Y중 하나가 -N(Rz)-인 경우, X는 -C(Rx)(Ry)- 및 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rx 및 Ry은 각각 수소, 알킬, 할로알킬, -ORa, -OC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2ORa, -N(Ra)(Rb), -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb), -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)N(Ra)(Rb), -알킬레닐-ORa, -알킬레닐-OC(O)Ra, -알킬레닐-SRa, -알킬레닐-S(O)2Ra, -알킬레닐-S(O)2N(Ra)(Rb), -알킬레닐-S(O)2ORa, -알킬레닐-N(Ra)(Rb), -알킬레닐-N(Rb)C(O)Ra, -알킬레닐-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -알킬레닐-N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb), -알킬레닐-C(O)ORa, -알킬레닐-C(O)Ra, -알킬레닐-C(O)N(Ra)(Rb), -R8 및 -알킬레닐-R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, -R8 및 알킬레닐-R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 수소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    또한, Ra 및 Rb는 이들이 결합한 질소원자와 함께 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 헤테로사이클 환을 형성하고;
    각각의 Rz는 수소, 알킬, -C(O)알킬 및 -S(O)2(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 할로알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, D가 -N(R4)인 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 O인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, A가 -N(R3)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, D가 S인 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A가 O인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, A가 -N(R3)인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, D가 O인 화학식 I의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A가 O인 화학식 I의 화합물.
  10. 제8항에 있어서, A가 -N(R3)인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 -R7이고 R1이 수소인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, -R7이 아릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, -R7이 페닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Rx 및 Ry가 수소인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    8-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}아미노)-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
    8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
    8-{[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
    8-{[5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
    8-{[5-(4-메톡시페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
    8-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
    8-{[5-(2-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온; 및
    8-{[5-(3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제14항에 있어서,
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Rx가 -N(Ra)(Rb)이고 Ra 및 Rb가 수소인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    N1-(5-p-메틸페닐옥사졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디아민;
    N1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-2-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디아민; 및
    N1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-2-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제18항에 있어서, Rx가 수소 및 -O(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ry가 수소이고, Ra가 수소인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    8-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    (2S)-8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    (2R)-8-{[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    8-{[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    8-{[5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    8-{[5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    8-{[5-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    8-{[5-(4-메톡시페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    8-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    8-{[5-(2-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈 렌-2-올; 및
    8-{[5-(3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제18항에 있어서, Rx가 -N(Ra)(Rb)이고, Ra가 -S(O)2(알킬)이고, Rb가 수소인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, N-[8-(5-p-메틸페닐옥사졸-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]메탄설폰아미드인 화합물.
  25. 제12항에 있어서, -R7이 사이클로알킬인 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, Rx 및 Ry가 수소인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 8-{[5-(1-아다만틸)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온인 화합물.
  29. 제25항에 있어서,
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Rx가 수소 및 -O(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ra가 수소이고, Ry가 수소인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 8-{[5-(1-아다만틸)-1,3-옥사졸-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올인 화합물.
  32. 제11항에 있어서, R2가 알킬이고 R1이 수소인 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-이고; 이때, Rx 및 Ry가 수소인 화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    8-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온; 및
    8-[(5-3급-부틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  35. 제32항에 있어서,
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고;
    Rx가 수소 및 -O(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, Ra가 수소이고;
    Ry가 수소인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 8-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이 드로나프탈렌-2-올; 또는 8-[(5-3급-부틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올인 화합물.
  37. 제11항에 있어서, R2가 -알킬-R7이고 R1이 수소인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R7이 페닐인 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-이고; 이때, Rx 및 Ry가 수소인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 8-[(5-벤질-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온인 화합물.
  41. 제38항에 있어서,
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고;
    Rx가 수소 및 -O(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, Ra가 수소이고;
    Ry가 수소인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 8-[(5-벤질-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올인 화합물.
  43. 제10항에 있어서,
    R3가 알킬이고;
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고;
    Rx가 수소 및 -O(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, Ra가 수소이고;
    Ry가 수소인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 8-(메틸{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일} 아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올인 화합물.
  45. 제10항에 있어서,
    R3가 알킬이고;
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물.
  46. 제10항에 있어서,
    R3이 -C(O)알킬이고;
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고;
    Rx가 수소 및 -O(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, Ra가 수소이고;
    Ry가 수소인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, N-[5-(4-3급-부틸페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-N-(7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드인 화합물.
  48. 제10항에 있어서,
    R3 가 -C(O)알킬이고;
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(O)-C(Rx)(Ry)-인 화합물.
  49. 제7항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 -R7이고;
    R3이 수소이고;
    R7이 페닐이고;
    W가 -C(Rx)(Ry)이고;
    Y가 -C(Rx)(Ry)이고;
    X가 -C(Rx)(Ry)-C(Rx)(Ry)-이고;
    Rx가 -O(Ra)이고;
    Ry가 수소인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 8-(5-페닐티아졸-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올인 화합물.
  51. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 치료를 요하는 숙주 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1(VR 1)을 억제함에 의해 완화되는 질환을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 질환이 통증, 신경병적 통증, 이질통, 염증과 연관된 통증, 염증 통각과민증, 방광 과활동 또는 요실금의 그룹으로부터 선택되는 방법.
  54. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 치료를 요하는 숙주 포유동물에서 방광 과활동을 치료하는 방법.
  55. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 치료를 요하는 숙주 포유동물에서 요실금을 치료하는 방법.
  56. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 치료를 요하는 숙주 포유동물에서 통증을 치료하는 방법.
  57. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 치료를 요하는 숙주 포유동물에서 열 통각과민증을 치료하는 방법.
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