CN113474335A - 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途 - Google Patents

新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113474335A
CN113474335A CN202080015099.6A CN202080015099A CN113474335A CN 113474335 A CN113474335 A CN 113474335A CN 202080015099 A CN202080015099 A CN 202080015099A CN 113474335 A CN113474335 A CN 113474335A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
added
stirred
mixture
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080015099.6A
Other languages
English (en)
Inventor
张军波
齐晓昕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Ruijie Pharma Co ltd
Original Assignee
Nanjing Ruijie Pharma Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Ruijie Pharma Co ltd filed Critical Nanjing Ruijie Pharma Co ltd
Publication of CN113474335A publication Critical patent/CN113474335A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)或(la)的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，还提供了式(II)至(V)的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐。这些化合物以及含有它们的药物组合物可用于治疗诸如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病等疾病以及其他相关病症和疾病，并且可用于其他疾病，例如NASH，动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌以及其他相关的病症和疾病。(I)，(Ia)

Description

新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
发明背景
1.技术领域
本发明涉及新型甲状腺激素受体激动剂。本发明还涉及此类化合物在治疗代谢性疾病如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病和其他疾病如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌及相关病症和疾病中的用途。
2.背景技术
甲状腺激素是由甲状腺产生和释放的激素。它们主要负责调节新陈代谢，对正常生长和发育以及维持代谢稳态至关重要。甲状腺激素的循环水平受到下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴的反馈机制的严格调节。它们还对心脏功能、体重、新陈代谢、代谢率、体温、胆固醇、骨骼、肌肉和行为产生深远的影响。
甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(TRs)介导。TRs属于被称为核受体的超家族。TRs与作为配体诱导转录因子的类视黄醇受体形成异源二聚体。TRs具有配体结合域、DNA结合域和氨基末端域。TRs通过与DNA响应元件以及各种核共激活因子和共抑制因子的相互作用来调节基因表达。TRs来自两个独立的基因，α和β，可进一步分类为TRα1，TRα2，TRβ1和TRβ2。其中，甲状腺激素受体α1，β1和β2可与甲状腺激素结合。不同亚型的TRs对特定生物反应的贡献不同。例如，TRβ1在调节TRH(促甲状腺激素释放激素)和调节肝脏甲状腺激素的作用中发挥着重要作用；TRβ2在TSH(促甲状腺激素) 的调节中起重要作用(Abel等人J.Clin.Invest.，Vol 104：pp.291-300(1999))。
最近的研究表明，合理使用甲状腺激素可以产生一些有益的治疗效果。例如，甲状腺激素增加代谢率、耗氧量和产热，从而减轻体重。减轻体重将对肥胖患者产生有益作用，也可能对患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制产生有益作用。
甲状腺激素的其他治疗益处包括降低低密度脂蛋白(LDL)、增加肝脏LDL受体表达、刺激胆固醇向胆汁酸的代谢、增加HDL胆固醇以及增加LDL与HDL的比值。甲状腺激素还可以降低动脉粥样硬化和其他心血管疾病的风险。
随着肥胖及其并发症、糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化血管疾病的发病率以流行率上升，能够治疗这些疾病的化合物的效用将是非常需要的。迄今为止，天然存在的甲状腺激素的治疗用途受到与甲状腺功能亢进相关的不良副作用，尤其是心血管毒性的限制。
因此，人们致力于合成表现出增加的TRβ选择性和/或组织选择性作用的甲状腺激素类似物。此类甲状腺激素模拟物可产生期望的体重、脂质、胆固醇和脂蛋白的降低，同时降低对心血管功能或下丘脑/垂体/甲状腺轴的正常功能的影响。
例如，WO2001060784A1公开了下式的苯胺衍生配体用于甲状腺受体，
Figure BDA0003217023700000021
其中X是-O-，-S-，-CH2-，-CO-，或-NH-；Y是-(CH2)n-，其中n是1到5 的整数，或顺式或反式亚乙基；R1是卤素，三氟甲基，或1到6个碳的烷基或3到7个碳的环烷基；R2和R3相同或不同，是氢，卤素，1到4个碳的烷基或3到6个碳的环烷基， R2和R3中的至少一个不是氢；R4是氢或低级烷基；R5是氢或低级烷基；R6是羧酸或酯或前药；R7是氢或烷酰基或芳酰基。
WO2007009913A1公开了下式的哒嗪酮衍生物作为甲状腺激素受体激动剂，
Figure BDA0003217023700000022
其中A是O，CH2，S，SO或SO2；X和Y各自独立地选自Br，Cl和-CH3； R1选自-(CH2)nCOOH；-OCH2COOH；-NHC(＝O)COOH；-NHCH2COOH；
Figure BDA0003217023700000023
Figure BDA0003217023700000024
Z是H，或-C≡N；R2是低级烷基；R3是H或低级烷基；n是1，2或3；p是 1或2；或其药学上可接受的盐或酯。
WO2009037172A1公开了下式的哒嗪酮衍生物作为甲状腺激素类似物的前药，
Figure BDA0003217023700000031
其中R1是-OH，O-连接氨基酸，-OP(O)(OH)2或-OC(O)-R2；R2是低级烷基，烷氧基，烷基酸，环烷基，杂环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，芳基，杂芳基，或-(CH2)n-杂芳基；以及n是0或1；或其药学上可接受的盐和酯。
WO2010122980A1公开了下式作为甲状腺激素受体激动剂，
Figure BDA0003217023700000032
其中A是任选取代的烷基，任选取代的碳环基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的杂芳基，任选取代的氨基，任选取代的氨基甲酰基，X是任选取代的亚甲基，-O-或-S-，Q是N或C-R4，L1是单键，亚甲基，-CH＝CH-，-O-，-CO-，-NR11-， -NR11CO-，-CONR11-，-CH2NR11-或-S-，L2是单键，-CR6R7-，或二价杂环基，R1和R2相同或不同，各自为氢烷基，烯基或卤素，R3和R4相同或不同，各自为氢，烷基，烷氧基，氰基或卤素，R1和R3任选地结合形成碳环或杂环，R5是羧基，烷氧羰基或羧基的生物等排体，R6和R7相同或不同，各自为氢，任选取代的烷基或卤素，或R6和R7键合形成环烷烃或杂环，R8是羟基，烷酰基氨基或烷基磺酰氨基，R9和R10相同或不同，各自为氢，烷基或卤素，以及R10是氢或烷基，或其药学上可接受的盐。
开发甲状腺激素类似物，避免甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的不良影响，同时保持甲状腺激素的有益作用，将为患有代谢性疾病(如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病)和其他疾病(如肝脂肪变性和NASH、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌、甲状腺疾病)以及相关病症和疾病的患者开辟新的治疗途径。
代谢性疾病问题持续不断增加，目前缺乏安全有效的药物治疗，突出了对无不良反应的新THR激动剂药物治疗的迫切需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供新型甲状腺受体激动剂，其可用于治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病等代谢性疾病，也可用于治疗其他疾病，如NASH、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌及相关病症和疾病。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。
一方面，本文提供式(I)或(Ia)的化合物、或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003217023700000041
其中：
A是O或CH2；
B是N或CH；
X是O或NR1或CHR1；
R1选自键或H或低级烷基；
R2是H或低级烷基；
或R1和R2与它们所连接的X–C＝C一起形成5至9元碳环或杂环，该杂环未被取代或被R6和R7取代，R6和R7独立地选自H或低级烷基；
R3和R4独立地选自H、F、Cl、Br和CH3；
R5选自：
Figure BDA0003217023700000042
式(I)或(Ia)的化合物，其中B是CH；
更优选地，其中A是CH2；
更优选地，其中X是O，R2是低级烷基。
更优选地，其中R2是异丙基。
更优选地，其中R3和R4独立地选自F，H，Cl或CH3。
更优选地，其中R5是
Figure BDA0003217023700000043
式(I)或(Ia)的化合物，其中B是CH，A是O。
更优选地，其中R5是
Figure BDA0003217023700000051
更优选地，其中X是NR1或CHR1，R1和R2与它们所连接的X–C＝C形成一个5元杂环，即：
Figure BDA0003217023700000052
R6和R7独立地选自H或CH3。
更优选地，其中R3和R4独立地选自F，H，Cl，CH3。
式(I)或(Ia)的化合物，其中B是N。
更优选地，其中R5是
Figure BDA0003217023700000053
更优选地，其中R3和R4独立地选自F，H，Cl或CH3。
在一些实施方案中，其中A是CH2。
更优选地，其中X是O。
在一些实施方案中，其中A是O。
更优选地，其中X是O。
更优选地，其中R2是i-Pr异丙基，甲基或环丙基。
在一些实施方案中，其中A是O，X是NR1。
更优选地，其中R1和R2与它们所连接的X–C＝C形成一个被R6取代的5元杂环，即：
Figure BDA0003217023700000054
更优选地，其中R6是H，甲基，乙基，丙基，异丙基或环丙基。
一种特别优选的式(I)或(Ia)的化合物，如上所述是
Figure BDA0003217023700000055
另一种特别优选的式(I)或(Ia)的化合物，如上所述是
Figure BDA0003217023700000061
另一种特别优选的式(I)或(Ia)的化合物，如上所述是
Figure BDA0003217023700000062
特别优选的式(I)或(Ia)化合物，如上所述，选自以下结构之一：
Figure BDA0003217023700000063
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
特别优选的式(I)或(Ia)化合物，如上所述，选自以下结构之一：
Figure BDA0003217023700000071
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供式(II)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003217023700000072
其中：
R1是OH，O-连接氨基酸，OC(O)R9或OP(O)(OH)2，R9是H，烷氧基或低级烷基；
R2是H或低级烷基；
R3和R4独立地选自H，F，Cl，Br或CH3。
特别优选的式(II)化合物，如上所述，选自以下结构之一：
Figure BDA0003217023700000073
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供式(III)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003217023700000081
其中：
R1是H，CH2OH，CH2O-连接氨基酸，CH2OC(O)R9或CH2OP(O)(OH)2，R9是H，烷氧基或低级烷基；
R2是H或低级烷基；
R3和R4独立地选自H，F，Cl，Br或CH3。
特别优选的式(III)化合物，如上所述，选自以下结构之一：
Figure BDA0003217023700000082
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供式(IV)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003217023700000083
其中：
R1是H，CH2OH，CH2O-连接氨基酸，CH2OC(O)R9或CH2OP(O)(OH)2，R9是H，烷氧基或低级烷基；
R2是H或低级烷基；
R3和R4独立地选自H，F，Cl，Br或CH3。
特别优选的式(IV)化合物，如上所述是：
Figure BDA0003217023700000091
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供式(V)化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003217023700000092
其中：
A是O，S，S(O)2，C(O)或CH2；
B是取代或未取代的4-7元单环或环上具有一个或两个杂原子的6-11元双环，取代基各自独立地，任选地选自烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，＝O，-OR1，-C(O)R1或-C(O)OR1中的一个或多个；
R1选自氢原子，C1-6烷基或C3-10环烷基；
R2和R3独立地选自H，F，Cl，Br或CH3。
式(V)化合物，其中，A是O或CH2；
式(V)化合物，
其中，B选自：
Figure BDA0003217023700000093
R4选自H，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基或环烷基，
R5选自H，C1-6烷基或C3-10环烷基，
R6选自H，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基或环烷基。
更优选地，其中R4选自H，CH2OH，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，环丙基或环丁基。
特别优选的式(V)化合物，如上所述，选自以下结构之一：
Figure BDA0003217023700000101
应当理解，本发明中的通式(I)或(Ia)化合物或通式(II)～(V)化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
如上所述，已发现本发明的新型化合物是甲状腺激素类似物。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢性疾病，例如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，并可用于其他疾病，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌及相关病症和疾病。肥胖患者是指体重指数为25或更高的人。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药学上可接受的载体和/或佐剂的药物组合物。
本发明同样包括上述化合物作为用作治疗的活性物质，特别是作为治疗的活性物质治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，例如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌及相关病症和疾病。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病的方法，特别是代谢性疾病，例如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌以及相关病症和疾病，该方法包括将如上定义的化合物施用于人或动物。优选地，化合物的给药量为约0.01mg/kg至约50mg/kg每天，更优选约0.3mg/kg至约 10mg/kg每天，甚至更优选约0.70mg/kg到约3.5mg/kg每天。
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病的用途，特别是代谢性疾病，例如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病以及NASH(非酒精性脂肪性肝炎)的用途，动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌及相关病症和疾病。
本发明还涉及上述化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病的药物中的用途，特别是代谢性疾病，例如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌及相关病症和疾病。此类药物包含如上所述的化合物。
预防和/或治疗代谢性疾病是优选适应症。更优选糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(2型)。肥胖症也是更优选的。高脂血症也是更优选的，尤其是高胆固醇血症。
本发明的化合物可从市售的起始材料开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。下面概述了适合制备此类化合物的反应方案。在下面详述的具体实施方案中可以找到进一步的例证。
当B是C，A是CH2，X是O，R2是低级烷基，R3和R4独立地选自F，H， Cl，CH3，R5是
Figure BDA0003217023700000111
式(I)或(Ia)的化合物通过方法A合成，即方案1中的一系列反应。
方法A
Figure BDA0003217023700000112
R2是低级烷基，R3和R4独立地选自F，H，Cl，CH3；Z是Cl或Br；Pg1选自酚羟基的常用保护基团。
方案1
当B是C，A是CH2，X是O，R2是低级烷基，R3和R4独立地选自F，H， Cl，CH3，R5是
Figure BDA0003217023700000121
式(I)或(Ia)的化合物通过方法B合成，即方案2中的一系列反应。
方法B
Figure BDA0003217023700000122
R2是低级烷基，R3和R4独立地选自F，H，Cl，CH3；Z是F、Cl或Br；Pg1和Pg2独立地选自酚羟基的常用保护基团。
方案2
当B是N，A是CH2，X是O，R2是低级烷基，R3和R4独立地选自F，H， Cl或CH3，R5是
Figure BDA0003217023700000123
式(I)或(Ia)的化合物通过方法C合成，即方案3中的一系列反应。
方法C
Figure BDA0003217023700000131
R2是低级烷基，R3和R4独立地选自F，H，Cl，CH3。
方案3
当B是N，A是O，X是O，R2是低级烷基，R3和R4独立地选自F，H，Cl， CH3，R5是
Figure BDA0003217023700000132
式(I)或(Ia)的化合物通过方法D合成，即方案4中的一系列反应。
方法D
Figure BDA0003217023700000133
R2是低级烷基，R3和R4独立地选自F，H，Cl，CH3。
方案4
当B是N或C，A是O，X是NR1，R5是
Figure BDA0003217023700000134
R1和R2，连同它们所连接的X–C＝C形成一个被R6取代的5元杂环，R6选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基或环丙基；R3和R4独立地选自F，H，Cl或CH3，(I)或(Ia)的化合物通过方法E合成，即方案5中的一系列反应。
方法E
Figure BDA0003217023700000141
B是N或C，R6选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基或环丙基；R3和R4独立地选自F，H， Cl，CH3。
方案5
定义
本发明的化合物包括上文一般描述的那些化合物，并通过本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。如本文所用，除非另有说明，否则应适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版一致。此外，有机化学的一般原理在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999和“March's Advanced Organic Chemistry”，第5版，Ed：Smith,M.B.and March，J.John Wiley&Sons，New York：2001中有所描述，其全部内容通过引入并入本文。
应当理解，本文所使用的术语的目的是为了描述特定实施方案，而不是限制性的。此外，与本文描述相似或等效的任何方法、装置和材料均能够被用于本发明的实践或测试中，现在描述优选的方法、装置和材料。
如本文所用，术语"烷基"是指，例如，支链或无支链，环状或非环状，饱和或不饱和的(例如：烯基或炔基)烃基，其可以被取代或未被取代。当为环状时，烷基优选为C3到C12，更优选为C4到C10，更优选为C4到C7。在无环的情况下，烷基优选为C1到 C10，更优选为C1到C6，更优选为甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)或戊基(包括正-戊基和异戊基)，更优选甲基。因此应理解，本文所用的术语“烷基”包括烷基(支链或无支链)、取代烷基(支链或无支链)、烯基(支链或无支链)、取代烯基(支链或无支链)、炔基(支链或无支链)、取代的炔基(支链或无支链)、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环炔基和取代的环炔基。
如本文所用，术语"低级烷基"是指，例如，支链或无支链，环状或非环状，饱和或不饱和的(例如：烯基或炔基)烃基，其中所述环状低级烷基为C5、C6或C7，且其中所述无环低级烷基为C1、C2、C3、C4、C5或C6，优选1至4个碳原子。典型的低级烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)、戊基和己基。因此应理解，本文所用的术语“低级烷基”包括例如低级烷基(支链或无支链)、低级烯基(支链或无支链)、低级炔基(支链或无支链)、环状低级烷基、环状低级烯基和环状低级炔基。当连接到另一个官能团时，本文所用的低级烷基可以是二价的，例如，-低级烷基-COOH。优选无环、支链或无支链的低级烷基。
"药学上可接受的"，例如药学上可接受的载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的并且对施用特定化合物的受试者基本上无毒。“药学上可接受的盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留式I化合物的生物有效性及性质并且由合适的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐样品包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，以及衍生自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐样品包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，例如四甲基氢氧化铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是一种众所周知的技术，其用于尝试改善涉及物理或化学稳定性的性质，例如化合物的吸湿性、流动性或溶解性。见，例如，H.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(第6版1995)196页以及1456-1457页。
发明详述
缩略语：本发明可能使用以下缩略语
Figure BDA0003217023700000161
Figure BDA0003217023700000171
Figure BDA0003217023700000181
根据以下实施方案可以更好地理解本发明。然而，本领域技术人员容易理解，实施方案中所描述的内容仅用于说明本发明，并不用于限制权利要求中详细描述的本发明。
除非另有说明，本发明的化合物可以从市售的起始材料开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。色谱耗材和设备可以从诸如AnaLogix，Inc，Burlington，WI；Analytical Sales and Services，Inc，Pompton Plains，NJ；TeledyneIsco，Lincoln，NE； VWR International，Bridgeport，NJ；和Rainin Instrument Company，Woburn，MA等公司购买。化学品可以从例如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR和Lancaster等公司购买。
物质制备
1.5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇的合成
根据方案6由市售试剂2-甲氧基吡啶制备5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇。
Figure BDA0003217023700000182
方案6
步骤1：2-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶的合成
Figure BDA0003217023700000191
向2-甲氧基吡啶(20g，0.11mmol，1.0eq)，丙烯-2-三氟硼酸钾(23.61g，0.16mmol，1. 5eq)和K2CO3(73.51g，0.53mmol，5.0eq)于200mL DME和40mL水的混合物中，加入 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8.68g，0.01mmol，0.1eq)并将混合物在90℃下、在氮气下搅拌2小时。在TLC显示起始物质消失后，将混合物冷却至室温并加入100mL水。混合物用4X 100mL EA萃取，合并有机层并浓缩。残余物通过快速色谱法(PE：EA＝10：1)纯化，得到12.5g呈棕色油状的所需产物，产率：78.77％。
步骤2：3-异丙基-2-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0003217023700000192
向2-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶(12.5g，83.79mmol，1.0eq)于160mL MeOH中的溶液中加入Pd/C(1.25g，10w/w)并且将混合物在室温下、在氢气下搅拌过夜。在HPLC显示无起始物质后，过滤除去沉淀物并将滤液浓缩得到呈棕色油状的所需产物。产率：76.56％。1HNMR(400MHz，CDCl3-d3)δppm：7.94-7.93(m，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78- 6.73(m，1H)，3.88(s，3H)，3.15-3.07(m，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤3：5-溴-3-异丙基-2-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0003217023700000193
200mL MeCN的3-异丙基-2-甲氧基吡啶(9.6g，63.49mmol，1.0eq)，在室温下加入NBS(14.69g，82.53mmol，1.3eq)，将混合物回流3小时。在HPLC显示无起始物质后，真空下除去MeCN并用100mL水稀释残余物，用4X 100mL EA萃取，合并有机层并浓缩，残余物用快速色谱法(PE：EA＝10：1)纯化，得到10.2g呈棕色油状的所需产物，产率： 69.82％。1HNMR(400MHz，CDCl3-d3)δppm：7.955(d，J＝1.6Hz，1H)，7.433(d，J＝1.6Hz， 1H)，3.86(s，3H)，3.07-3.02(m，1H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤4：(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸的合成
Figure BDA0003217023700000201
在-70℃下，向5-溴-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(5g，21.73mmol，1.0eq)的30mL无水THF的溶液中加入n-BuLi(9.05mL，21.73mmol，2.4mol/L，1.0eq)，当HPLC显示无起始物质存在时，加入B(i-PrO)3(6.13g，32.59mmol，1.5eq)并在-70℃下搅拌1h，然后将反应混合物在室温下搅拌。然后加入50mL水并用2N HCl将反应混合物的pH值调节至3，用 3X 80mL EA萃取后，合并有机层并浓缩。残余物用快速色谱法(DCM：MeOH＝10：1)纯化得到1.05g呈白色固体状的所需产物，产率：24.78％。LCMS：[M+1]＝389.2。
步骤5：5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇的合成
Figure BDA0003217023700000202
在0℃下，向(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(4.1g，20mmol，1.0eq)的30mLTHF 的溶液中加入H2O2(11.9g，105mmol，5.0eq)。然后将反应混合物搅拌10分钟，然后滴加 AcOH(2.52g，42mmol，2.0eq)，将混合物加热至室温并搅拌几分钟。然后加入30mLNa2S2O3和NaHCO3混合物的水溶液以淬灭反应。该混合物用4X 20mLEA萃取。合并有机层并浓缩。残余物用反相色谱(水：MeOH＝1：1)纯化，得到1.1g呈棕色油状的所需产物，产率：31.43％。LCMS：[M+1]＝168.1。
2.4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯酚的合成
根据方案7由市售试剂2-甲氧基吡啶制备-(4-羟基-3-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯酚
Figure BDA0003217023700000203
方案7
步骤1：化合物2的合成
Figure BDA0003217023700000211
在氮气气氛下，在0℃下，向化合物1(20g，133.2mmol，1.0eq)和咪唑(18.1g，266.4mmol，2.0eq)于200mL DMF的溶液中分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(24.1g，159.8mmol，1.2eq)，并将混合物在室温下搅拌30min。将混合物冷却至0℃，然后加入水。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并使用庚烷/乙酸乙酯(100：1)作为流动相，通过色谱法纯化残余物。减压除去溶剂得到化合物2(23g，浅红色液体，产率65％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝265.2；1HNMR(400MHz， CDCl3)δppm：10.50(s，1H)，6.55(s，2H)，2.59(s，6H)，0.98(s，9H)，0.26(s，6H)。
步骤2：化合物4的合成
Figure BDA0003217023700000212
在0℃下，向化合物3(20g，146.8mmol，1.0eq)于MeCN(200mL)中的溶液中加入 NBS(28.8g，161.6mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌4h。过滤反应混合物，并将滤饼用己烷洗涤并干燥，得到粗产物化合物4(25g)，其无需进一步纯化直接用于下一步。 LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝215.0，217.0。
步骤3：化合物5的合成
Figure BDA0003217023700000213
在氩气气氛下，在0℃下将氢化钠(60％，7g，174.4mmol，1.5eq)分批加入到无水的THF(200mL)中，然后滴加化合物4(25g，116.2mmol，1.0eq)于THF(100mL)中的溶液。添加后，将反应混合物加热至室温并搅拌30分钟。然后在0℃下滴加MOMCl(18.7g， 232.4mmol，2.0eq)。将混合物加热至室温并搅拌15分钟，然后在0℃下用水稀释。水层用己烷萃取3次，用硫酸钠干燥，然后蒸馏出溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：100)纯化。获得所需的无色透明油状化合物5(20g，66％)。
步骤4：化合物6的合成
Figure BDA0003217023700000221
在氩气气氛下，在-78℃下向化合物5(13g，50mmol，1.2eq)于THF(120mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，20.8ml，50mmol，1.2eq)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。在30分钟内将化合物2(11.1g，42mmol，1.0eq)于THF(30mL)中的溶液滴加到上述混合物中。在搅拌1h后，用饱和氯化铵(100ml)水溶液淬灭反应。分层后，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：100)纯化。得到所需无色透明油状化合物6(11.1g，无色液体，产率50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.00(s，1H)，6.75-6.70(m，2H)，6.31(s，2H)，6.02(s， 1H)，4.96(s，2H)，3.27(s，3H)，3.11-3.09(m，1H)，2.00(s，6H)，0.99-0.95(m，6H)， 0.78(s，9H)，0.00(s，6H)。
步骤5：化合物7的合成
Figure BDA0003217023700000222
向化合物6(11.1g，24.9mmol，1.0eq)于EtOH/AcOH＝100(15mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(6g)，然后用氢气处理。反应混合物在50℃下搅拌5h，过滤反应混合物，并将滤液浓缩以得到粗产物化合物7(7.5g，无色油状，产率67％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.93-6.88(m，2H)，6.68-6.66(m，1H)，6.56(s，2H)， 5.15(s，2H)，3.91(s，2H)，3.48(s，3H)，3.30-3.27(m，1H)，2.18(s，6H)，1.18-1.16(m， 6H)，1.00(s，9H)，0.21(s，6H)。
步骤6：化合物8的合成
Figure BDA0003217023700000223
在0℃下向化合物7(7.5g，17.5mmol，1.0eq)于THF(100mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(6.9g，26.2mmol，1.5eq)。反应混合物在室温下搅拌20min，用EA稀释并用水(100mLx2)和盐水(100mLx2)洗涤。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用 EA/PE(1：4)洗脱得到油状化合物8(7.5g，产率75％)。LCMS：(ESI-MS)：[M-H]+＝313.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.83(s，1H)，6.79-6.77(m，1H)，6.55-6.53(m，1H)， 6.44(s，1H)，5.06-5.01(m，2H)，3.79(s，2H)，3.37(s，3H)，3.20-3.16(m，1H)，2.08(s， 6H)，1.10-1.06(m，6H)。
实施例1
2-(4-(4-羟基甲氧基-3-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺(I1)
步骤1：化合物9的合成
Figure BDA0003217023700000231
在0℃下，向化合物8(630mg，2mmol，1.0eq)和K2CO3(552mg，4mmol，2.0eq)于 DMF(7mL)中的溶液中加入乙基溴(368mg，2.2mmol，1.1eq)，将混合物在室温下搅拌12h。反应完成后，将反应混合物浓缩，然后用水(10mL)稀释，用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩并通过正己烷/EA(3：1)硅胶柱纯化得到化合物 9(700mg，油状液体，产率87％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm：6.93-6.87(m，2H)， 6.64-6.62(m，3H)，5.14(s，2H)，4.60(s，2H)，4.29-4.25(m，2H)，3.90(s，2H)，3.47(s， 3H)，3.30-3.26(m，1H)，2.21(s，6H)，1.33-1.28(m，3H)，1.21-1.16(m，6H)。
步骤2：化合物10的合成
Figure BDA0003217023700000232
在室温下，向化合物9(700mg，1.75mmol，1.0eq)于MeOH/THF/H2O＝1：1：1(12mL)中的溶液中加入NaOH(210mg，5.25mmol，3.0eq)。将混合物在室温下搅拌4h。在反应完成后，用2N HCl酸化反应并在溶液冷却至室温时形成沉淀，然后将反应用水稀释，用 EA(15mL×2)萃取，合并的有机层用盐水处理，干燥并浓缩，得到所需产物化合物 10(500mg，白色固体，产率77％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+Na]+＝395.1；1HNMR(300MHz， DMSO-d6)δppm：6.96(s，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.60(s，3H)，5.14(s，2H)，4.51(s，2H)， 3.84(s，2H)，3.37(s，3H)，3.24-3.20(m，1H)，2.15(s，6H)，1.16-1.12(m，6H)。
步骤3：化合物11的合成
Figure BDA0003217023700000233
在0℃下，向化合物10(500mg，1.34mmol，1.0eq)于20mL DCM中的溶液中加入 EDCI(384mg，2.0mmol，1.5eq)，甲基磺酰胺(140mg，1.47mmol，1.1eq)和DMAP(244mg， 2mmol，1.5eq)，并将所得溶液在室温下再搅拌4h。反应完成后，用10％柠檬酸水溶液 (20mL)稀释，用DCM(20mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩，得到化合物11(390mg，油状液体，产率65％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+Na]+＝472。1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm：6.85-6.81(m，2H)，6.56-6.54(m，2H)，5.08(s，2H)， 4.51(s，2H)，3.85(s，2H)，3.40(s，3H)，3.28(s，2H)，3.24-3.20(m，1H)，2.16(s，6H)， 1.15-1.10(m，6H)。
步骤4：化合物I1的合成：
Figure BDA0003217023700000241
向化合物11(390mg，0.87mmol，1.0eq)于甲醇(20ml)中的溶液中加入20ml的6NHCl。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过pre-HPLC纯化，得到化合物I1(80mg，白色固体，产率23％)。LCMS：(ESI-MS)：[M-H]+＝404.0；1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δppm：11.97(s，1H)，8.97(s，1H)，6.85(s，1H)，6.62-6.60(m，3H)，6.47- 6.45(m，1H)，4.64(s，2H)，3.80(s，2H)，3.28(s，3H)，3.15-3.11(m，1H)，2.17(s，6H)， 1.11-1.10(m，6H)。
实施例2
5-((4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-3-醇(I2)
步骤1：化合物14的合成
Figure BDA0003217023700000242
在0℃下，向化合物12(3.8g，49.3mmol，1.0eq)和DBU(9g，59.1mmol，1.2eq)于MeOH(75mL)中的溶液中加入化合物13(7g，49.3mmol，1.0eq)，将混合物在0℃下搅拌30min。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水(50mL) 稀释，用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥、浓缩并通过庚烷 /EA(3：1)硅胶柱纯化，得到化合物14(3g，白色固体，产率42％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝144.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.92(s，1H)，6.76(s，1H)，3.87(s， 3H)。
步骤2：化合物15的合成
Figure BDA0003217023700000251
在0°下，向化合物14(1g，6.99mmol，1.0eq)于25mLTHF中的溶液中加入 TEA(2.91ml，14mmol，2.0eq)，MOMCl(0.69ml，14mmol，2.0eq)，将所得溶液在室温下再搅拌2小时。反应混合物用水(30mL)稀释，用EA(50mL×2)萃取，合并的有机层用盐水 (50mL)洗涤，干燥、浓缩并用庚烷/EA(10：1)硅胶柱纯化得到化合物15(1g，油状液体，产率76％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝188.1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm：6.57(s， 1H)，5.29(s，2H)，3.87(s，3H)，3.49(s，3H)。
步骤3化合物16的合成
Figure BDA0003217023700000252
在0℃下，向化合物15(1.0g，5.34mmol，1.0eq)于THF(15mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(305mg，8.01mmol，1.5eq)，所得溶液在室温下再搅拌1h。反应混合物用水(40mL) 小心猝灭，用EA(30mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩并通过庚烷/EA(5：1)硅胶柱纯化，得到化合物16(380mg，油状液体，产率45％)。LCMS：(ESI- MS)：[M+H]+＝160.1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm：5.97(s，1H)，5.29(s，2H)，4.65(s， 2H)，3.53(s，3H)。
步骤4：化合物17的合成
Figure BDA0003217023700000253
在0℃下，向化合物16(380mg，2.4mmol，1.0eq)和PPh3(940mg，3.6mmol，1.5eq)于10mL DCM中的溶液中加入CBr4(1.2g，3.6mmol，1.5eq)，然后将反应混合物在室温下搅拌12h。反应完成后，将反应混合物浓缩并通过庚烷/EA(3：1)硅胶柱纯化，得到化合物 17(120mg粗品)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝222.0，224.0；1HNMR(400MHz， CDCl3)δppm：5.76(s，1H)，5.11(s，2H)，4.13(s，2H)，3.36(s，3H)。
步骤5：化合物18的合成
Figure BDA0003217023700000261
向化合物17(120mg，0.54mmol，1.5eq)和化合物8(114mg，0.36mmol，1.0eq)于甲苯(3mL)中的溶液中加入K2CO3(110mg，0.79mmol，2.2eq)和TBAI(8mg，0.02mmol，0.06 eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EA(10mL×2) 萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤、干燥、浓缩并用己烷/EA(1：1)硅胶柱纯化，得到化合物18(80mg，油状液体，产率32％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝456.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.86-6.81(m，2H)，6.58-6.52(m，3H)，5.77(s，1H)，5.12-5.08(m，4H)，4.85(s，2H)，3.85(s，2H)，3.42-3.35(m，6H)，3.23-3.20(m，1H)， 2.15(s，6H)，1.52(s，6H)，1.12-1.10(m，6H)。
步骤6：化合物I2的合成
Figure BDA0003217023700000262
向化合物18(80mg，0.17mmol，1.0eq)于甲醇(2mL)中的溶液中加入6N HCl(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(2mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。用盐水(5mL) 洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，浓缩并通过pre-HPLC纯化，得到化合物 I2(24mg，白色固体，产率40％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝368.2；1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δppm：11.31(s，1H)，8.97(s，1H)，6.84(s，1H)，6.72(s，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz， 1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.07(s，2H)，3.80(s，2H)，3.14-3.11(m，1H)， 2.16(s，6H)，1.10-1.09(m，6H)。
实施例3
2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I3)
步骤1：4-溴-3，5-二氯苯胺(20)的合成：
Figure BDA0003217023700000263
在0℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(14g，247mmol)于MeCN(100mL)中的溶液滴加到3，5-二氯苯胺(40g，247mmol)于MeCN(300mL)中的溶液中。然后将混合物升温至室温并搅拌 3小时。反应完成后，加入NaHCO3(100mL)水溶液并搅拌15min，然后浓缩。残余物用EA(3X100mL)萃取，合并有机层并浓缩。残余物通过PE硅胶柱纯化，得到所需产物化合物20(45g，白色固体，产率76％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝239.9。
步骤2：化合物21的合成
Figure BDA0003217023700000271
在-78℃下将LiHMDS(55mL，134mmol，2.4M)滴加到4-溴-3，5-二氯苯胺(29g，87mmol)于THF(300mL)中的溶液中并搅拌0.5h。然后将BnBr(30g，175mmol)滴加到上述溶液中。将混合物加热至室温并搅拌2h。反应完成后，加入NH4Cl(100mL)水溶液并搅拌 15min。然后用EA(3X100mL)萃取，合并有机层并浓缩。残余物通过PE/EA＝30/1硅胶柱纯化，得到所需产物21(25.7g，白色固体，产率51％)。1HNMR(400MHz，DMSO- d6)δppm10.13(s，1H)，7.38(t，J＝7.3Hz，4H)，7.28(dd，J＝15.0，7.3Hz，6H)，6.79(s，2H)， 4.88(s，4H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝420.0。
步骤3：化合物22的合成
Figure BDA0003217023700000272
在-78℃下，向21(20g，47mmol，1.0eq)于无水THF(200mL)中的溶液中加入n- BuLi(30mL，70mmol，2.4mol/L，1.5eq)并搅拌0.5h。然后，在-78℃下，加入N-甲酰吗啉 (10.9g，95mmol，2.0eq)于THF(30mL)中的溶液并搅拌1h。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，加入100mL水。混合物用EA(3×100mL)萃取，合并有机层并浓缩。残余物用快速色谱法(PE：EA＝10：1)纯化，得到所需产物22(10.2g，白色固体，产率51％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm10.25(s，1H)，7.27(dq，J＝14.3，7.1Hz，6H)，7.11(d， J＝7.2Hz，4H)，6.62(s，2H)，4.60(s，4H)。
步骤4：化合物23的合成
Figure BDA0003217023700000281
在-78℃下，向5-溴-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(6.2g，25mmol，1.0eq)于无水THF(95mL) 中的溶液中加入n-BuLi(12.8mL，30mmol，2.4mol/L，1.2eq)并搅拌0.5h。然后加入化合物 22(9.5g，25mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌1h。然后将混合物加热至室温并搅拌过夜。反应完成后，加入100mL水并用EA(3X 100mL)萃取，合并有机层并浓缩，残余物用快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到所需产物23(5g，白色固体，产率35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝1.9Hz，1H)， 7.29(t，J＝7.3Hz，4H)，7.22(t，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝7.3Hz，4H)，6.61(s，2H)， 6.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.54(s，4H)，3.86(s，3H)，3.10–3.02(m，1H)，1.13(dd，J＝6.8， 4.3Hz，6H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝523.1。
步骤5化合物24的合成
Figure BDA0003217023700000282
在0℃下，向化合物23(1g，1.92mmol，1.0eq)于无水THF(10mL)中的溶液中加入TFA(1.1g，9.6mmol，5eq)和三乙基硅烷(1.1g，9.6mmol，5eq)并搅拌0.5h。然后将混合物加热至室温并搅拌过夜，反应完成后，浓缩反应混合物。所得残余物用EA(3X 50mL)萃取，合并有机层并浓缩。残余物用PE/EA＝1/5硅胶柱纯化，得到所需产物24(720mg，白色固体，产率74％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm7.83(s，1H)，7.41-7.27(m，7H)，7.19(d， J＝6.9Hz，4H)，6.70(s，2H)，4.59(s，4H)，4.12(s，2H)，3.92(s，3H)，3.14-3.09(m，1H)， 1.19(d，J＝6.9，6H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝507.1。
步骤6：化合物25的合成
Figure BDA0003217023700000283
向化合物24(1.0g，1.98mmol，1eq)于10mL EtOAc中的溶液中加入Pd/C(0.2g，20％w/w)并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。在HPLC显示起始物质消失后，过滤除去固体并浓缩滤液，残余物通过PE/EA＝1/1硅胶柱纯化，得到所需产物25(350mg，白色固体，产率：54.3％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm8.11(s，1H)，7.38(s，1H)，6.65(s，2H)， 4.07(s，2H)，3.78(s，3H)，3.15-3.06(m，1H)，1.24(d，J＝9.3，6H)。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝327.0。
步骤7：化合物26的合成
Figure BDA0003217023700000291
在0℃下，向化合物25(350mg，1.07mmol，1.0eq)于4N HCl(5mL)中的溶液中滴加NaNO2(104mg，1.5mmol，1.4eq)于1.0mL水中的溶液。将混合物搅拌30min并加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(210mg，1.34mmol，1.125eq)和NaOAc(298mg，3.63mmol，3.375 eq)于3mL EtOH中的混合物。搅拌40分钟后，在真空下除去EtOH，加入10mL水和 20mL DCM，浓缩有机层得到所需产物(190mg，黄色固体，产率：35.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm13.80(s，1H)，8.58(s，1H)，7.75(s，1H)，7.29(d，J＝1.5Hz， 1H)，7.19(s，1H)，4.19(dd，J＝14.3，7.2Hz，2H)，4.09(d，J＝11.7Hz，2H)，3.84(d， J＝2.2Hz，3H)，3.02(dd，J＝13.7，6.9Hz，1H)，1.28–1.16(m，3H)，1.16–1.02(m，6H)。 LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝492.1。
步骤8：化合物27的合成
Figure BDA0003217023700000292
向化合物26(190mg，0.386mmol，1.0eq)于2mL AcOH中的溶液中加入AcONa(158mg，1.93mmol，5.0eq)并将混合物加热至120℃。1.5h后，将混合物冷却至0℃并用10mL水稀释。过滤收集沉淀物，得到所需产物27(160mg，白色固体，产率92.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.77(d，J＝3.2Hz，1H)，7.70(s，2H)，7.47(d，J＝2.2Hz， 1H)，4.24(s，2H)，3.84(s，4H)，3.06(dp，J＝13.7，6.6Hz，1H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)。 LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝446.3。
步骤9：化合物I3的合成
Figure BDA0003217023700000301
向27(160mg，0.36mmol，1.0eq)于2mL二恶烷中的溶液中加入HBr(319mg，1.79mmol，5.0eq，48％aq)，加热至60℃并搅拌3h。当HPLC显示无起始物质时，加入 10mL水并用3X 10mL DCM萃取混合物。合并有机层并浓缩。残余物通过Prep- HPLC(60％ACN水溶液-0.1％TFA作为添加剂)纯化得到所需产物I3(44mg，白色固体，产率：28.4％)。1HNMR(400MHz，MeOD)：δppm7.72(s，2H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)， 6.96(d，J＝2.3Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.16–3.02(m，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS： (ESI-MS)：[M+H]+＝432.1。
实施例4
2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I4)
步骤1：化合物29的合成
Figure BDA0003217023700000302
向5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇(1.0g，5.98mmol，1.0eq)和28(1.35g，5.98mmol，1.0eq) 于20mLTHF中的溶液中加入t-BuOK(1.34g，11.96mmol，2.0eq)。将混合物在50℃下、在氮气下搅拌过夜，当HPLC显示无起始物质时，加入50mL水并用3X 50mL EA萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过甲醇打浆纯化，得到1.5g呈黄色固体状所需产物29，产率： 70％。1HNMR(300MHz，CDCl3-d3)δppm：(s，2H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(d， J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.20-3.15(m，1H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：化合物30的合成
Figure BDA0003217023700000303
向29(1.5g，4.2mmol，1eq)于15mL MeOH中的溶液中加入Pd/C(0.3g，20％w/w)并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。在HPLC显示起始物质消失后，过滤除去固体并浓缩滤液，残余物用快速色谱法(PE：EA＝1：1)纯化，得到500mg呈白色固体状所需产物30，产率：36.3％。
步骤3：化合物31的合成
Figure BDA0003217023700000311
在0℃下，向30(480mg，1.47mmol，1.0eq)于浓HCl(0.84mL)和水(2.16mL)中的溶液中滴加NaNO2(141.45mg，2.02mmol，1.4eq)于1.08mL水中的溶液，将混合物搅拌30min，并加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(257.63mg，1.65mmol，1.125eq)和NaOAc(405.99mg，4.95mmol，3.375eq)于7.2mL EtOH中的混合物。搅拌40分钟后，在真空下去除EtOH，加入10mL水和40mL DCM，浓缩有机层，得到600mg粗产物31，其无需纯化即可用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3-d3)δppm：(s，1H)，8.42(s，1H)，7.38-7.33(m，1H)， 7.14(s，2H)，7.08(s，1H)，4.28(q，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.08(s，1H)，1.29(t， J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤4：化合物32的合成
Figure BDA0003217023700000312
向31(600mg，1.2mmol，1.0eq)于12mL AcOH中的溶液中加入AcONa(497.76mg，6.07mmol，5.0eq)并将混合物加热至120℃。1.5h后，将混合物冷却至0℃并用36mL水稀释。通过过滤收集沉淀物，得到430mg呈白色固体状所需产物32，来自产物30的两步产率：65.3％。LCMS：[M-1]＝448.0。1HNMR(400MHz，CDCl3-d3)δppm：7.58(s，2H)， 7.39(s，1H)，7.20(s，1H)，3.90(s，3H)，3.10-3.07(m，1H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤5：化合物I4的合成
Figure BDA0003217023700000313
向32(170mg，0.38mmol，1.0eq)于6mL二恶烷中的溶液中加入HBr(319mg，1.89mmol，5.0eq，60％aq)并加热至60℃并搅拌3小时。当HPLC显示无起始物质时，加入10mL水并用3X 10mL DCM萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过Prep- HPLC(0.1％TFA和MeCN作为洗脱剂)纯化，得到62mg呈白色固体状所需产物I4，产率： 37.6％。LCMS：[M-1]＝434.0。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：(br，1H)，7.78(s，2H)， 7.71(s，1H)，7.27(d，J＝3Hz，1H)，6.70(d，J＝3Hz，1H)，3.02-2.97(m，1H)，1.13(d， J＝6.9Hz，6H)。
实施例5
2-(3-氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5- 四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I5)
步骤1:化合物33的合成
Figure BDA0003217023700000321
在室温下，向5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇(1.0g，5.95mmol，1.0eq)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.05g，5.95mmol，1.0eq)于20mLTHF中的溶液中加入t-BuOK(1.33g，11.90mmol， 2.0eq)。将混合物在50℃下搅拌过夜。当HPLC显示不存在起始物质时，将混合物冷却至室温，加入50mL水并用3x50mL EtOAc萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过 PE/EA＝100/1硅胶柱纯化，得到所需产物33(890mg，黄色固体，产率：47％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.31(d，J＝2.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)， 7.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，6.73(d，J＝9.1Hz，1H)，3.92(s，3H)， 3.14-3.11(m，1H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝322.8。
步骤2:化合物34的合成
Figure BDA0003217023700000322
向33(890mg，2.81mmol，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入Pd/C(0.2g，20％w/w)并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。HPLC显示起始物质消失后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到所需产物34(745mg，黑色油状，产率：86％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δppm7.53(d，J＝2.9Hz，1H)，7.08(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74-6.64(m，2H)，6.46(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.84(d，J＝6.0Hz，3H)，3.11-3.01(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)。 LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝292.9。
步骤3:化合物35的合成
Figure BDA0003217023700000331
在0℃下，向34(745mg，2.55mmol，1.0eq)于4N HCl(10mL)中的溶液中滴加 NaNO2(246.5mg，3.57mmol，1.4eq)于2.0mL水中的溶液。将混合物搅拌30min，并加入 (2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(448.5mg，2.87mmol，1.125eq)于5mL吡啶中的混合物。搅拌40分钟后，加入10mL水和20mL EtOAc，干燥有机层并浓缩得到所需产物35(780mg，粗品)，直接用于下一步。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝459.8。
步骤4：化合物36的合成
Figure BDA0003217023700000332
向35(780mg，1.7mmol，1.0eq)于10mL AcOH中的溶液中加入AcONa(697mg，8.49mmol，5.0eq)并将混合物加热至120℃。1.5h后，将混合物冷却至0℃并加10mL水稀释，过滤收集沉淀得到所需产物36(530mg，粗品)，无需纯化直接用于下一步。LCMS： (ESI-MS)：[M+H]+＝413.8。
步骤5：化合物I5的合成
Figure BDA0003217023700000333
向36(530mg，1.28mmol，1.0eq)于8mL二恶烷中的溶液中加入HBr(2ml，48％aq)并加热至60℃并搅拌3小时。当HPLC显示无起始物质时，将10mL水加入混合物中，并用 3x10mLEA萃取混合物。合并有机层并浓缩。残余物通过Prep-HPLC(40％ACN水溶液- 0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到所需产物I5(23.8mg，红色固体，3步产率：2.3％)。1HNMR(400MHz，MeOD4)δppm7.74(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.9Hz，1H)，7.20(d，J＝3.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H)，3.15(dt，J＝13.7， 6.8Hz，1H)，1.20(t，J＝8.2Hz，6H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝399.8。
实施例6
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3，5-二甲基苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I6)
步骤1化合物37的合成
Figure BDA0003217023700000341
向5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇(1.0g，5.98mmol，1.0eq)和2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯 (1.0g，5.98mmol，1.0eq)于20mLTHF中的混合物中加入t-BuOK(1.33g，11.90mmol，2.0 eq)。将混合物在50℃下、在氮气下搅拌过夜。当HPLC显示无起始物质时，向混合物中加入水(50mL)并用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。合并有机层并浓缩。残余物通过硅胶柱 (PE/EA＝100/1)纯化，得到呈黄色固体状所需产物37(670mg，产率：36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.94(s，2H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.01(d，J＝2.9Hz， 1H)，3.87(d，J＝4.2Hz，3H)，3.18–2.97(m，1H)，2.16(d，J＝4.0Hz，6H)，1.13(dd，J＝6.8， 4.2Hz，6H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝316.9。
步骤2化合物38的合成
Figure BDA0003217023700000342
向37(890mg，2.81mmol，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入Pd/C(0.2g，20％w/w)并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。HPLC显示起始物质消失后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到呈白色固体状所需产物38(560mg，产率：69.5％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δppm7.31(d，J＝2.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.8Hz，1H)，6.57(s，2H)，3.82(s，3H)，3.04(d，J＝6.9Hz，1H)，2.02(d，J＝10.0Hz，6H)，1.11(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H)。LCMS： (ESI-MS)：[M+H]+＝287.0。
步骤3化合物39的合成
Figure BDA0003217023700000351
在0℃下，向38(550mg，1.92mmol，1.0eq)于4N HCl(5mL)中的溶液中滴加 NaNO2(185mg，2.69mmol，1.4eq)于水(1mL)中的溶液。将混合物搅拌30min，并加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(338mg，2.16mmol，1.125eq)于吡啶(3mL)中的混合物。搅拌40分钟后，加入10mL水和20mL EtOAc。干燥有机层并浓缩得到所需产物39(810mg，粗品)，其无需纯化直接用于下一步。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝453.9。
步骤4化合物40的合成
Figure BDA0003217023700000352
向39(810mg，1.79mmol，1.0eq)于10mL AcOH中的溶液中加入AcONa(733mg，8.93mmol，5.0eq)，并将混合物加热至120℃。1.5h后，将混合物冷却至0℃并加10mL水稀释。过滤收集沉淀，得到所需产物40(610mg，粗品)，无需纯化直接用于下一步。 LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝408.0。
步骤5化合物I6的合成
Figure BDA0003217023700000353
向40(610mg，1.49mmol，1.0eq)于8mL二恶烷中的溶液中加入HBr(48％aq，2mL)并加热至60℃并搅拌3h。当HPLC显示无起始物质时，加入10mL水并用3x10mL EA萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过Prep-HPLC(40％ACN水溶液-0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到呈白色固体状所需产物I6(62mg，8.2％3步)。1HNMR(400MHz，DMSO)δppm13.03(s， 1H)，11.10(brs，1H)，7.40-7.12(m，3H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，3.08-2.89(m，1H)， 2.16(s，6H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝393.8。
实施例7
2-(3，5-二氟-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I7)。
步骤1化合物41的合成
Figure BDA0003217023700000361
向5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇(500mg，2.99mmol，1.0eq)和1，2，3-三氟-5-硝基苯 (529mg，2.99mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的混合物中加入t-BuOK(0.77g，5.98mmol，2.0eq)，混合物在50℃下、在氮气下搅拌过夜。当HPLC显示无起始物质时，加入水 (50mL)并用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过甲醇打浆纯化，得到呈黄色固体状所需产物41(350mg，产率：36％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝324.8。
步骤2化合物42的合成
Figure BDA0003217023700000362
向41(200mg，0.617mmol，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg，20％w/w) 并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。HPLC显示起始物质消失后，过滤除去固体，浓缩滤液，残余物通过PE/EA＝1/1硅胶柱纯化，得到所需产物42(130mg，白色固体，产率： 71％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝294.9。
步骤3化合物43的合成
Figure BDA0003217023700000363
在0℃下，向42(70mg，0.238mmol，1.0eq)于4N HCl(3mL)中的溶液中滴加 NaNO2(23mg，0.333mmol，1.4eq)于1.0mL水中的溶液。将混合物搅拌30min并加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(41.8mg，0.268mmol，1.125eq)和NaOAc(65.88mg，0.80mmol， 3.375eq)于2mLEtOH中的混合物。搅拌40分钟后，在真空下除去EtOH，加入10mL水和20mL DCM，浓缩有机层，得到所需产物43(39mg，黄色固体，产率：35.8％)。
步骤4化合物44的合成
Figure BDA0003217023700000371
向43(70mg，0.152mmol，1.0eq)于2mL AcOH中的溶液中加入AcONa(62.32mg，0.76mmol，5.0eq)并将混合物加热至120℃。1.5h后，将混合物冷却至0℃并用10mL水稀释，过滤收集沉淀物，得到所需产物44(60mg，白色固体，产率95％)。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝415.8。
步骤5化合物I7的合成
Figure BDA0003217023700000372
向44(60mg，0.144mmol，1.0eq)于2mL二恶烷中的溶液中加入HBr(1.2ml，0.72mmol， 5.0eq，48％aq)并加热至60℃并搅拌3小时。当HPLC显示无起始物质时，加入10mL水并用DCM(3x10mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过Prep-HPLC(40％ACN水溶液-0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到所需产物I7(3.3mg，白色固体，产率：6.5％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝3.1Hz，1H)，6.99(d， J＝3.2Hz，1H)，3.12(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝402.1。
实施例8
2-(3，5-二氯-4-((3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4， 5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I8)
步骤1化合物46的合成
Figure BDA0003217023700000373
将45(40g，160mmol，1eq)和t-BuOK(26.88g，240mmol，1.5eq)于THF(400mL)中的悬浮液在室温下搅拌1h，然后滴加烯丙基溴(21.13g，174.67mmol，1.1eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。当LCMS显示无起始物质时，加入水(500mL)并用EtOAc(3x500mL)萃取。合并有机层并浓缩。粗产物在硅胶(PE/EA＝20/1)上层析，得到呈无色液体状化合物46(24g， 52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.00(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，5.89(m，1H)，5.11(m，2H)，5.04(s，1H)，4.02-3.97(m，2H)。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝292.7。
步骤2化合物47的合成
Figure BDA0003217023700000381
向46(13g，44.8mmol，1eq)于MeCN(200ml)中的混合物中加入Pd(OAc)2(542mg，2.24mmol，0.05eq)，三(邻甲基苯基)磷(1.64g，5.38mmol，0.12eq)和TEA(13.6g，134.4mmol，3eq)，然后将混合物加热回流并搅拌5h。当LCMS显示无起始物质时，将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(PE/EA＝15/1)纯化，得到呈白色固体状47(4g，42％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝212.8。
步骤3化合物48的合成
Figure BDA0003217023700000382
在室温下，向47(1.4g，6.67mmol，1eq)，DMAP(81.4mg，0.67mmol，0.1eq)和TEA(1.35g，13.34mmol，2eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入(Boc)2O(1.74g，8mmol，1.2eq)。混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并在DCM(50mL)和水(50mL)中被区分开。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干，得到呈白色固体状48(1.2g，58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz， 1H)，7.34(d，J＝1.1Hz，1H)，2.16(d，J＝1.2Hz，3H)，1.58(s，9H)。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝313.0。
步骤4化合物49的合成
Figure BDA0003217023700000383
向48(3.5g，11.3mmol，1eq)于二恶烷(40mL)中的溶液中加入KOAc(3.32mg，33.8mmol，3eq)，双戊酰二硼(8.6g，33.8mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(461mg，5.65mmol，0.05eq)。向混合物中通入三次氮气并在80℃下搅拌过夜。然后使反应冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩以得到粗产物49(5.5g，粗品)，其无需进一步纯化。LCMS： (ESI-MS)：[M+H]+＝276.1。
步骤5化合物50的合成
Figure BDA0003217023700000391
将四水过硼酸钠(8.33g，54.2mmol，3eq)于H2O(100mL)中的悬浮液冷却至0℃并滴加 49于THF(10mL)中的溶液。2h后，反应完成并通过硅藻土垫过滤。滤液用 EtOAc(3x100mL)萃取。浓缩有机相得到粗产物50。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝248.9。
步骤6化合物51的合成
Figure BDA0003217023700000392
向50(1.7g，6.88mmol，1.0eq)和1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.45g，6.88mmol，1.0eq)于丙酮(20mL)中的混合物中加入K2CO3(1.89g，13.76mmol，2.0eq)。将混合物在50℃下、在氮气下搅拌4h。当HPLC显示无起始物质时，向反应中加入水(50mL)并用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。合并有机层并浓缩。粗产物在硅胶(PE/EA＝3/1)上层析，得到呈黄色固体状所需产物51(2.2g，产率：73％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.26(s，2H)，8.15(d， J＝2.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，2.12(s，3H)，1.58(s，9H)。LCMS： (ESI-MS)：[M+H]+＝439.7。
步骤7：化合物52的合成
Figure BDA0003217023700000393
向51(1g，2.29mmol，1eq)于EtOAc(15mL)中的溶液中加入PtO2(0.1g)并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。在HPLC显示起始物质消失后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到呈白色固体状所需产物52(900mg，产率：95％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝409.8；
步骤8：化合物53的合成
Figure BDA0003217023700000401
在0℃下，向52(400mg，0.98mmol，1.0eq)于4N HCl(10mL)中的溶液中滴加 NaNO2(94.7mg，1.37mmol，1.4eq)于水(1.0mL)中的溶液。将混合物搅拌30min并加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(172mg，1.103mmol，1.125eq)于吡啶(2.0mL)中的混合物。在搅拌过夜后，加入水(10mL)和EtOAc(20mL)。将有机层干燥并浓缩，得到所需产物53(400mg，粗品)，将其直接用于下一步。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝476.7。
步骤9化合物I8的合成
Figure BDA0003217023700000402
向53(400mg，0.842mmol，1.0eq)于AcOH(10mL)中的溶液中加入NaOAc(345mg，4.20mmol，5.0eq)并将混合物加热至120℃。1.5h后，将混合物冷却至0℃并用水(10mL)稀释，过滤收集沉淀，得到粗产物(380mg，粗品)，将其通过Prep-HPLC(35％ACN水溶液- 0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到呈白色固体状所需产物I8(91mg，产率：25％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δppm13.30(s，1H)，11.38(s，1H)，8.02(t，J＝12.3Hz，1H)， 7.82(s，2H)，7.41-7.21(m，2H)，2.17(s，3H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝428.9。
实施例9
2-(4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-3，5-二氯苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I9)。
步骤1：化合物55的合成
Figure BDA0003217023700000403
向54(4.8g，35.5mmol，1eq)和DMAP(433mg，3.55mmol，0.1eq)于DCM(50.0mL)中的溶液中加入(Boc)2O(23.25g，106.7mmol，3eq)，然后将其在室温下搅拌4h。然后减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在甲醇(150mL)中，并加入碳酸钾(24.5g，177.5mmol，5eq)，然后在室温下搅拌4小时。向混合物中加入乙酸(9.0mL)中和，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物通过快速柱色谱(PE/EA＝1/1)纯化得到55(4g，47％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δppm11.29(s， 1H)，7.83(d，J＝2.5Hz，1H)，7.34(t，J＝2.9Hz，1H)，6.26(d，J＝2.2Hz，1H)，1.89(s，9H)。 LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝235.1。
步骤2：化合物56的合成
Figure BDA0003217023700000411
向55(2.0g，8.5mmol，1.0eq)和1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.79g，8.5mmol，1.0eq)于 THF(40mL)中的混合物中加入t-BuOK(1.91g，17mmol，2.0eq)。将混合物在50℃下、在氮气下搅拌过夜。当HPLC显示无起始物质时，向混合物中加入水(50mL)然后用 EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过硅胶柱(PE/EA＝100/1)纯化，得到所需产物56(1.3g，黄色固体，产率：36％)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝425.6。
步骤3：化合物57的合成
Figure BDA0003217023700000412
向56(1.2g，2.83mmol，1eq)于EtOAc(25mL)中的溶液中加入Pd/C(0.2g，20％w/w)并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。在HPLC显示起始物质消失后，过滤除去沉淀物，浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱纯化得到所需产物57(180mg，白色固体，产率：16％)。 LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝395.8。
步骤4：化合物58的合成
Figure BDA0003217023700000421
在0℃下向57(180mg，0.456mmol，1.0eq)于4N HCl(5mL)中的溶液中滴加 NaNO2(46mg，0.667mmol，1.4eq)于1.0mL水中的溶液。将混合物搅拌30min并加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(83.67mg，0.536mmol，1.125eq)于吡啶(1.5mL)中的混合物。搅拌40分钟后，加入水(10mL)和EtOAc(20mL)。干燥有机层并浓缩，得到所需产物58(100mg，粗品)，将其直接用于下一步。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝462.9。
步骤5：化合物I9的合成
Figure BDA0003217023700000422
向58(100mg，0.218mmol，1.0eq)于AcOH(10mL)中的溶液中加入NaOAc(89.13mg，1.08mmol，5.0eq)并将混合物加热至120℃。1.5h后，将反应混合物冷却至0℃并用水(30mL)稀释，用EtOAc(3x30mL)萃取。干燥有机层并浓缩，得到粗产物(30mg)，将其通过Prep-HPLC(35％ACN水溶液-0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到所需产物I9(1.9mg，白色固体，产率：2.1％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm8.03(s，1H)，7.80(s，2H)，7.43-7.40(m， 2H)，6.43(d，J＝3.4Hz，1H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝414.7。
实施例10
2-(3-氯-5-氟-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4， 5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I10)
步骤1：化合物59的合成
Figure BDA0003217023700000423
在室温下，向5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇(500mg，2.97mmol，1.0eq)和1-氯-2，3-二氟-5-硝基苯(574mg，2.97mmol，1.0eq)于丙酮(10mL)中的混合物中加入K2CO3(821mg，5.95mmol，2.0eq)。将混合物在50℃下搅拌2h。当LCMS显示没有起始物质时，加入 50mL水，并用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过硅胶柱PE/EA＝100/1 纯化，得到所需产物59(830mg，黄色固体，产率：82％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δppm8.22–8.11(m，1H)，7.93(dd，J＝9.6，2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝2.9Hz，1H)， 7.13(d，J＝2.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.09(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz， 6H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝340.8。
步骤2：化合物60的合成
Figure BDA0003217023700000431
向59(830mg，2.44mmol，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入PtO2(0.16g，20％w/w) 并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。在LCMS显示起始物质消失后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到所需产物60(640mg，黑色油状，产率：84％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δppm7.47(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10(d，J＝2.9Hz，1H)，6.52-6.43(m，1H)，6.33(dd， J＝11.4，2.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.13-2.98(m，1H)，1.12(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS： (ESI-MS)：[M+H]+＝311.0。
步骤3：化合物61的合成
Figure BDA0003217023700000432
在0℃下，向60(350mg，1.13mmol，1.0eq)于4N HCl(5mL)中的溶液中滴加 NaNO2(109mg，1.58mmol，1.4eq)于2.0mL水中的溶液。将混合物搅拌30min并加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(198.4mg，1.27mmol，1.125eq)于吡啶(2mL)中的混合物。搅拌40 分钟后，LCMS显示起始物质消失。将混合物用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释。干燥有机层并浓缩，得到所需产物61(430mg，粗品)，直接用于下一步。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝478.0。
步骤4：化合物62的合成
Figure BDA0003217023700000433
向61(430mg，0.9mmol，1.0eq)于5mL AcOH中的溶液中加入AcONa(369.6mg，4.5mmol，5.0eq)并将混合物加热至120℃。1.5h后，LCMS显示起始物质消失。将混合物冷却至0℃并用水(10mL)稀释，过滤收集沉淀物，得到所需产物62(460mg，粗品)，其无需纯化直接用于下一步。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝431.8
步骤5：化合物I10的合成
Figure BDA0003217023700000441
向62(460mg，1.06mmol，1.0eq)于二恶烷(8mL)中的溶液中加入HBr(2mL，48％aq)。将反应混合物加热至60℃并搅拌5小时。当HPLC显示无起始物质存在时，将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过Prep- HPLC(40％ACN水溶液-0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到所需产物I10(81mg，红色固体，三步产率：17％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δppm13.24(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)， 7.29(d，J＝3.1Hz，1H)，6.93(d，J＝2.8Hz，1H)，3.04-2.94(m，1H)，1.12(d，J＝6.9Hz，6H)。 LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝417.9。
实施例11
2-(3，5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I11)
步骤1：化合物63的合成
Figure BDA0003217023700000442
向3-溴-2-甲氧基吡啶(20g，0.11mmol，1.0eq)，环丙基硼酸(13.7g，0.16mmol，1.5eq) 和K2CO3(73.4g，0.53mmol，5.0eq)于DME(200mL)和H2O(40mL)中的混合物中加入 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8.68g，0.01mmol，0.1eq)并向混合物中充入三次N2并在氮气下、在 80℃下搅拌过夜。在TLC显示起始物质消失后，将混合物冷却至室温并加入水(100ml)。将混合物用EtOAc(4x100mL)萃取，合并有机层并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE)纯化，得到呈棕色油状所需产物63(11.8g，产率：74％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.89(dd， J＝4.9，1.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)，6.71(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，3.92(s， 3H)，1.99(ddd，J＝8.4，5.1，3.2Hz，1H)，0.92-0.82(m，2H)，0.63-0.48(m，2H)。LCMS： [M+1]＝149.9。
步骤2：化合物64的合成
Figure BDA0003217023700000451
在室温下，向63(6.5g，43.6mmol，1.0eq)和NaOAc(7.87g，95.97mmol)于 AcOH(70mL，2.2eq)中的溶液中加入Br2(6.28g，39.26mmol，0.9eq)，将混合物搅拌30min。在HPLC显示无起始物质后，加入水(300mL)，将混合物用EtOAc(4x100mL)萃取，用碳酸氢钠溶液洗涤。合并有机层并浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE)纯化，得到3.9g呈油状所需产物64，产率：39％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18(d， J＝2.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.08-2.01(m，1H)，1.09–0.90(m，2H)，0.75–0.59(m，2H)。 LCMS：[M+1]＝227.8。
步骤3：化合物65的合成
Figure BDA0003217023700000452
向64(2g，8.7mmol，1.0eq)，KOAc(2.58mL，26.3mmol，3.0eq)和双戊酰二硼(6.68g，26.3mmol，3.0eq)于无水二恶烷(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(358mg，0.44mmol，0.05eq)。将混合物在80℃下、在氮气下搅拌过夜。在LCMS显示无起始物质后，过滤除去固体并用EtOAc(3x20mL)洗涤，合并有机层并浓缩，得到所需产物65(2.4g，粗品)，将其直接用于下一步。LCMS：[M+1]＝276.1。
步骤4：化合物66的合成
Figure BDA0003217023700000453
在0℃下，向四水过硼酸钠(4.1g，26.64mmol，3.0eq)于水(40mL)中的溶液中滴加65(2.4g，粗品)于THF(30mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌3h。在LCMS显示无起始物质后，过滤除去固体，滤液用EtOAc(4x30mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过快速色谱法(C18柱，5％-90％ACN水溶液)纯化，得到所需产物66(1.0g，棕色胶状，两步产率：69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.06-1.87(m，1H)，0.96-0.81(m，2H)，0.64-0.48(m，2H)。LCMS： [M+1]＝165.9。
步骤5：化合物67的合成
Figure BDA0003217023700000461
在室温下向66(1.0g，6.06mmol，1.0eq)和1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.27g，6.06mmol， 1.0eq)于丙酮(20mL)中的混合物中加入K2CO3(1.67g，12.12mmol，2.0eq)。将混合物在 50℃下、在氮气下搅拌过夜。当LCMS显示没有起始物质时，加入水(50mL)并用EtOAc(3 x50mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过硅胶柱(PE/EA＝50/1)纯化，得到所需产物67(1.3g，黄色固体，产率：61％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δppm8.52(s，2H)，7.51(d， J＝2.9Hz，1H)，7.04(d，J＝2.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.12-1.90(m，1H)，1.08-0.85(m， 2H)，0.79-0.58(m，2H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝356.7。
步骤6：化合物68的合成
Figure BDA0003217023700000462
向67(620mg，1.75mmol，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入PtO2(0.12g，20％w/w) 并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。在LCMS显示起始物质消失后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到所需产物68(530mg粗品，黄色固体)。1HNMR(400MHz，DMSO)δppm7.37(d， J＝2.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(s，2H)，5.71(s，2H)，3.89(s，3H)，2.04(dd， J＝9.4，4.0Hz，1H)，1.05-0.88(m，2H)，0.78-0.61(m，2H)。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝327.0。
步骤7：化合物69的合成
Figure BDA0003217023700000463
在0℃下，向68(530mg，1.63mmol，1.0eq)于4N HCl(10mL)中的溶液中滴加 NaNO2(158mg，2.29mmol，1.4eq)于1.0mL水中的溶液。将混合物搅拌30min并滴加(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(287.5mg，1.84mmol，1.125eq)于吡啶(3mL)中的溶液。搅拌40分钟后，LCMS显示起始物质消失；将混合物用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释。干燥有机层并浓缩，得到所需产物69(340mg，粗品)，其无需纯化直接用于下一步。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝493.7。
步骤8：化合物70的合成
Figure BDA0003217023700000471
向69(340mg，0.691mmol，1.0eq)于AcOH(5mL)中的溶液中加入AcONa(283mg，3.45mmol，5.0eq)。将混合物加热至120℃。1.5h后，LCMS显示起始物质消失，将混合物冷却至0℃并用水(10mL)稀释，过滤收集沉淀，得到所需产物70(400mg，粗品)，无需纯化直接用于下一步。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝447.7
步骤9：化合物I11的合成
Figure BDA0003217023700000472
向70(400mg，0.928mmol，1.0eq)于8mL二恶烷中的溶液中加入HBr(2mL，48％aq)，并加热至60℃，并搅拌3小时。当HPLC显示无起始物质时，加入水(10mL)并用 EtOAc(3x10mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过Prep-HPLC(60％ACN水溶液- 0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到所需产物I11(47mg，黄白色固体，三步产率：6.6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.26(s，1H)，11.27(s，1H)，7.77(s，2H)，7.02(d， J＝3.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，1.99(dd，J＝9.4，4.2Hz，1H)，0.96-0.78(m，2H)，0.72(q， J＝6.0Hz，2H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝433.7。
实施例12
2-(3，5-二氯-4-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2， 4-三嗪-6-碳腈(I12)
步骤1：化合物72的合成
Figure BDA0003217023700000481
在0℃搅拌下，将草酰氯(12.12g，95.5mmol，0.71eq)以滴加的方式加入到 DMF(200mL)中。使混合物升温至室温并搅拌1小时。冷却至0℃后，滴加71(30g， 134.5mmol，1eq)于DMF(150mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌5小时，然后加入氢氧化钠溶液(25mL)。反应混合物在100℃搅拌10分钟。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过重结晶纯化(使用石油醚和乙酸乙酯作为萃取剂)得到醛产物(12g，粗品)。将所得醛产物 (12g，粗品)于THF(60mL)中的溶液滴加到在干燥的圆烧瓶中的LiAlH4(3.8g，10mmol)于再蒸馏的无水THF(150mL)中的混合物中。混合物在室温下搅拌过夜后，小心加入水(3.8mL) 并将反应混合物搅拌5分钟。过滤除去所得固体并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(PE：EA＝3：1)纯化，得到72(5.2g，16.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.71(s，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，2H)， 7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)， 6.86(dd，J＝10.2，3.7Hz，2H)，5.04(d，J＝7.6Hz，2H)，2.22(s，3H)。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝238.2。
步骤2：化合物73的合成
Figure BDA0003217023700000482
在室温下，向72(5.2g，21.9mmol，1eq)，DMAP(267mg，2.19mmol，0.1eq)和 TEA(4.43g，43.88mmol，2eq)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入(Boc)2O(5.73g，26.28mmol，1.2eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液倒入水中并在DCM(100ml)和水(50ml)之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法(PE：EA＝5：1)纯化，得到呈黄色固体状73(5.6g，75.7％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δppm7.92(s，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.24(t，J＝6.5Hz， 2H)，6.98–6.81(m，2H)，5.04(d，J＝5.9Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.57(s，9H)。LCMS： (ESI-MS)：[M+H]+＝338.1。
步骤3：化合物74的合成
Figure BDA0003217023700000491
向73(5g，14.8mmol，1.0eq)于MeOH(50mL)中的溶液中加入Pd/C(0.5g)并将混合物在室温下、在氢气下搅拌过夜。在HPLC显示无起始物质存在后，过滤除去固体，浓缩滤液，残余物通过硅胶快速色谱法(PE：EA＝1：1)纯化，得到呈灰色固体状所需产物74(2g，54.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.88(s，1H)，7.25(s，1H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)， 6.75(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，2.12(d，J＝1.2Hz，3H)，1.57(s，9H)。LCMS：(ESI-MS)： [M+H]+＝248.1。
步骤4：化合物75的合成
Figure BDA0003217023700000492
向74(1.0g，4mmol，1.0eq)和1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(850mg，4.04mmol，1.0eq)于丙酮(20mL)中的混合物中加入K2CO3(1.12g，8.1mmol，2.0eq)。将混合物在50℃下、在氮气下搅拌4h。当HPLC显示无起始物质时，加入水(50mL)并将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(PE：EA＝10：1)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物75(1.4g，产率：79.1％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.25(s，2H)，8.05–7.89(m，1H)，7.30(s，1H)，6.77(dt，J＝8.8，2.2Hz，2H)，2.11(d，J＝1.1Hz，3H)，1.58(d， J＝6.7Hz，9H)。
步骤5：化合物76的合成
Figure BDA0003217023700000493
向75(700mg，1.6mmol，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入PtO2(70mg)并将混合物在室温下、在氢气下搅拌。在HPLC显示起始物质消失后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到所需产物76(550mg，白色固体，产率：84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.93(d， J＝13.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.86–6.73(m，2H)，6.70(s，2H)，2.12(t，J＝4.5Hz，3H)， 1.57(d，J＝7.1Hz，9H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝407.0。
步骤6：化合物77的合成
Figure BDA0003217023700000501
在0℃下，向76(670mg，1.64mmol，1.0eq)于4N HCl(10mL)中的溶液中滴加 NaNO2(159mg，2.3mmol，1.4eq)于1.0mL水中的溶液。将混合物搅拌30分钟，并加入((2- 氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(289.3mg，1.85mmol，1.125eq)于吡啶(2mL)中的混合物。搅拌过夜后，加入水(10mL)和EtOAc(20mL)。干燥有机层并浓缩，得到所需产物77(550mg，粗品)，其无需进一步纯化直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.93(d，J＝13.8Hz， 1H)，7.26(s，1H)，6.86–6.73(m，2H)，6.70(s，2H)，2.12(t，J＝4.5Hz，3H)，1.57(d， J＝7.1Hz，9H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝571.7。
步骤7：化合物I12的合成
Figure BDA0003217023700000502
向77(550mg，0.96mmol，1.0eq)于AcOH(10mL)中的溶液中加入NaOAc(394mg，4.8mmol，5.0eq)并将混合物加热至120℃。1.5h后，将混合物冷却至0℃并用水(10mL)稀释，过滤收集沉淀，得到粗产物(780mg)，将其通过Prep-HPLC(30％ACN水溶液-0.1％TFA 作为添加剂)纯化，得到所需产物I12(35mg，红色固体，产率：5％)。1HNMR(400MHz， MeOD)δppm7.78(s，2H)，7.28(d，J＝9.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.83–6.73(m，2H)，2.21(s， 3H)。LCMS：(ESI-MS)：[M+H]+＝427.7。
实施例13
2-(4-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-3，5-二氯苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2， 4-三嗪-6-碳腈(I13)
化合物I13通过与化合物I12相似的方法合成。
实施例14
2-(3，5-二氯-4-((3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I14)
化合物I14通过与化合物I12相似的方法合成。
实施例15
2-(3，5-二氯-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I15)
步骤1：I15-2的合成：
Figure BDA0003217023700000511
在0℃下，向化合物I15-1(3g，21.74mmol)和Et3N(3.3g，32.67mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入BTC(6.5g，21.90mmol)。将所得混合物在室温搅拌6小时，然后用水稀释，用Na2CO3将pH调节至8，用EA(30mLx2)萃取，浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法 (DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体状化合物I15-2(2g，56％产率)。MS Calcd：164； MS Found：165[M+H]+。
步骤2：I15-3的合成：
Figure BDA0003217023700000512
在0℃下，向化合物I15-2(2g，12.20mmol)于DCM(40mL)中的溶液中滴加BBr3(15g，59.88mmol)。将反应混合物在400C搅拌8小时，用Na2CO3调节pH至8并浓缩。通过THF溶解产物，过滤并浓缩以得到呈棕色固体状化合物I15-3(1.7g，产率：94％)。MS Calcd：150； MSFound：151[M+H]+。
步骤3：I15-4的合成：
Figure BDA0003217023700000513
向化合物I15-3(1.8g，12mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯 (2.5g，11.90mmol)和K2CO3(2.5mg，18.12mmol)。所得混合物在50℃下搅拌1小时，用H2O(20mL)稀释反应并用EA(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4，干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体状化合物I15-4(2.1g，产率：52％)。MS Calcd：339；MS Found：340[M+H]+。
步骤4：I15-5的合成：
Figure BDA0003217023700000521
向化合物I15-4(1.8g，5.3mmol)于MeOH(40mL)和水(5mL)中的溶液中加入Zn(3.5g， 53.85mmol)和NH4Cl(2.8g，52.83mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，然后过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体状化合物I15- 5(1.5g，产率：91％)。MS Calcd：309；MS Found：310[M+H]+。
步骤5：I15-6的合成：
Figure BDA0003217023700000522
在5-10℃下向化合物I15-5(500mg，1.62mmol)于HOAc/HCl＝18mL/3mL中的溶液中加入 NaNO2(167mg，2.42mmol)。将反应混合物在5-10℃搅拌30分钟。然后加入(2-氰基乙酰基) 氨基甲酸乙酯(379mg，2.42mmol)接着加入NaOAc(398mg，4.85mmol)于H2O中的溶液。将反应混合物在5-10℃下搅拌3小时。反应用H2O(20mL)稀释，静置2天，沉淀出固体，过滤，浓缩，得到呈黄色固体状化合物I15-6(380mg，产率：49％)。MS Calcd：476；MS Found： 477[M+H]+。
步骤6：I15的合成：
Figure BDA0003217023700000523
向化合物I15-6(300mg，0.63mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入KOAc(185mg，1.89mmol)。将反应混合物在120℃搅拌3小时，然后过滤并浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，得到呈白色固体状I15(59.9mg，产率：22％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.27(s，1H)，10.56(s，1H)，10.50(s，1H)，7.81(s，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47-6.45(m， 1H)，6.42(d，J＝2.0Hz，1H)，MS Calcd：430；MS Found：431[M+H]+。
实施例16
2-(4-((1H-吲哚-5-基)氧基)-3，5-二氯苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I16)
化合物I16通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例17
2-(4-((1H-吲哚-6-基)氧基)-3，5-二氯苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I17)
化合物I17通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例18
2-(3，5-二氯-4-((2-氧代二氢吲哚-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2， 4-三嗪-6-碳腈(I18)
化合物I18通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例19
2-(3，5-二氯-4-((3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4， 5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I19)
化合物I19通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例20
2-(3，5-二氯-4-((2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4， 5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I20)
步骤1：I20-2的合成：
Figure BDA0003217023700000531
向化合物I20-1(0.50g，3.10mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入CDI(0.993g，6.2mmol) 和Et3N(0.626g，6.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌5小时。将反应浓缩并通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/2)纯化，得到呈白色固体状化合物I20-2(350mg，产率：76％)。LC-MS(ESI- MS)：[M-H]+＝149.9。
步骤2：I20-3的合成：
Figure BDA0003217023700000532
向化合物I20-2(0.50g，3.31mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.695g，3.31mmol)和K2CO3(0.913g，6.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用 H2O(200mL)稀释反应并用EA(200mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I20-3(700mg，产率：62％)。LC-MS(ESI-MS)：[M-H]+＝339.0。
步骤3：I20-4的合成：
Figure BDA0003217023700000541
向化合物I20-3(100mg，0.29mmol)于EtOH(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入Fe(164mg， 2.9mmol)和NH4Cl(160mg，2.9mmol)。将反应混合物回流搅拌1.5小时。将反应冷却至室温，用H2O(100mL)稀释并用EA(100mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，得到呈白色固体状化合物I20-4(70mg，产率：78％)。LC-MS(ESI-MS)：[M-H]+＝309。
步骤4：I20的合成：
Figure BDA0003217023700000542
在0℃下，向化合物I20-4(40mg，0.129mmol)于水(5mL)中的溶液中加入HCl(0.3mL， 5％)和NaNO2(27mg，0.387mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入(2-氰基乙酰基) 氨基甲酸乙酯(50mg)并将所得混合物在室温下搅拌2小时，反应用H2O(100mL)稀释并用 EA(130mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于CH3COOH(2mL)中，加入CH3COONa(100mg)。将所得混合物回流搅拌2小时。将反应冷却至室温，用H2O(50mL)稀释并用EA(150mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过pre-HPLC纯化，得到呈白色固体状化合物I20(7.0mg，产率：12.7％)。LC-MS(ESI-MS)：[M-H]+＝429.9。1HNMR(400MHz， MeOH-d4)δppm：7.87(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，2H)，6.77-6.74(m， 1H)。
实施例21
2-(3，5-二氯-4-((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2， 4-三嗪-6-碳腈(I21)
步骤1：I21-2的合成：
Figure BDA0003217023700000551
向I21-1(1.00g，4.79mmol)于无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中依次加入四丁基硫酸氢铵 (163.8g，0.479mmol)和新鲜细粉状氢氧化钠(0.96g，23.95mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，并在15分钟内滴加乙酰氯(1.6ml，23.95mmol)。将所得浆液剧烈搅拌2小时并通过加水淬灭。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱纯化(PE/EA：95/5)得到呈白色固体状1-乙酰基-3-甲基吲哚(0.81g，67.5％)。
步骤2：I21-3的合成：
Figure BDA0003217023700000552
向化合物I21-2(0.50g，1.99mmol)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中加入双戊酰二硼 (758mg，2.98mmol)，CH3COOK(0.390g，3.98mmol)，Pd(PPh3)4(150mg)。将反应混合物在氮气下加热至100℃，保持10小时。将反应冷却至室温，用H2O(100mL)稀释并用 EA(200mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝100/1)纯化，得到呈白色固体状的化合物I21-3(400mg，产率：67％)。
步骤3：I21-4的合成：
Figure BDA0003217023700000553
向化合物I21-0(500mg，2.43mmol)于t-BuOH(1mL)和1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中加入 DPPA(1.98g，7.3mmol)。将反应混合物回流搅拌12小时。然后将反应冷却至室温，用H2O(50mL)稀释，并用EA(100mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈深色油状的化合物 I21-4(410mg，产率：61％)。LC-MS(ESI-MS)：[M-55]+＝219.7。
步骤4：I21-5的合成：
Figure BDA0003217023700000561
向化合物I21-4(500mg，1.818mmol)于CCl4(6mL)中的溶液中加入NBS(490mg，2.72mmol)和BPO(100mg)。将反应混合物回流搅拌3小时。将反应用H2O(100mL)稀释并用 EA(200mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I21-5(300mg，产率：47％)。
步骤5：I21-6的合成：
Figure BDA0003217023700000562
向化合物I21-3(0.70g，2.34mmol)于Tol(20mL)和EtOH(4mL)中的溶液中加入I21-5(828mg，2.34mmol)，Na2CO3(0.496g，4.68mmol)，Pd(PPh3)4(100mg)。在N2下将反应混合物加热至100℃保持5小时。将反应冷却至室温，用H2O(100mL)稀释并用EA(200mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I21-6(400mg，产率：38％)。LC- MS(ESI-MS)：[M-55]+＝390.7。
步骤6：I21-7的合成：
Figure BDA0003217023700000563
向化合物I21-6(100mg，0.224mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到呈黑色固体状化合物I21-7(70mg，产率： 90％)。
步骤7：I21-8的合成：
Figure BDA0003217023700000571
在0℃下，向化合物I21-7(200mg，0.578mmol)于水(3mL)中的溶液中加入HCl(0.5mL， 5％)和NaNO2(80mg，1.156mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入(2-氰基乙酰基) 氨基甲酸乙酯(270mg，1.73mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应用(50mL)稀释并用EA(50mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(10mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在CH3COOH(2mL)中，加入CH3COONa(30mg)，将所得混合物回流搅拌 3小时。将反应冷却至室温，用H2O(50mL)稀释并用EA(100mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝1/1) 纯化，得到呈白色固体状的化合物I21-8(160mg，产率：59％)。MS Calcd：467；MS Found： 468[M+H]+。
步骤8：I21的合成：
Figure BDA0003217023700000572
向化合物I21-8(80mg，0.17mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入DBU(51.7mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用H2O(50mL)稀释并用EA(100mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过pre-HPLC纯化，得到呈黄色固体状化合物I21(31mg，产率：64％)。LC-MS(ESI-MS)：[M+H]+＝426.0。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.2(br，1H)，10.67(s，1H)，7.67(s，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.89-6.86(m，1H)，4.38(s，2H)，2.18(s，3H)。
实施例22
(5-(2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基)-3-异丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基缬氨酸酯(I22)
化合物I22通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例23
(5-(2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基)-3-异丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基膦酸钠(I23)
化合物I23通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例24
(5-(2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基)-3-异丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(I24)
化合物I24通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例25
2-(3，5-二氯-4-((2-异丙基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2， 3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I25)
化合物I25通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例26
2-(3，5-二氯-4-((2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I26)
化合物I26通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例27
2-(3，5-二氯-4-((6-异丙基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I27)
化合物I27通过与化合物I12类似的方法合成。
实施例28
2-(3，5-二氯-4-((1-异丙基-2，4-二氧基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I28)
步骤1：I28-2的合成：
Figure BDA0003217023700000581
向化合物I28-1(2g，14.08mmol)于DMF(40mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(4.8g，28.23mmol)和K2CO3(3.9g，28.23mmol)。所得混合物在90℃下搅拌24小时。然后过滤，用 DMF洗涤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱(DCM/MeOH＝100/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I28-2(300mg，产率：12％)。MS Calcd：184；MS Found：185[M+H]+。
步骤2：I28-3的合成：
Figure BDA0003217023700000582
在0℃下，向化合物I28-2(300mg，1.63mmol)于DCM(8mL)中的溶液中滴加BBr3(2g，7.98mmol)并在400C下搅拌10小时。用Na2CO3将反应混合物的pH调节至8并浓缩。产物用THF溶解，过滤并浓缩，得到呈白色固体状化合物I28-3(270mg，产率：97％)。MS Calcd： 170；MSFound：171[M+H]+。
步骤3：I28-4的合成：
Figure BDA0003217023700000591
向化合物I28-3(320mg，1.88mmol)于DMF(40mL)中的溶液中加入1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(593mg，2.82mmol)和K2CO3(520mg，3.77mmol)。所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应用(20mL)稀释并用EA(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I28-4(290mg，产率：43％)。MS Calcd：359；MS Found：360[M+H]+。
步骤4：I28-5的合成：
Figure BDA0003217023700000592
向化合物I28-4(300mg，0.84mmol)于MeOH(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入Zn(543mg， 8.4mmol)和NH4Cl(443mg，8.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。然后过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I28- 5(270mg，产率：98％)。MS Calcd：329；MS Found：330[M+H]+。
步骤5：I28-6的合成：
Figure BDA0003217023700000593
在5-10℃下，向化合物I28-5(300mg，0.91mmol)于HOAc/HCl＝6mL/1mL中的溶液中加入NaNO2(94mg，1.36mmol)。将反应混合物在5-10℃搅拌30分钟。然后加入(2-氰基乙酰基) 氨基甲酸乙酯(213mg，1.36mmol)，接着加入NaOAc(224mg，2.73mmol)于H2O中的溶液。将反应混合物在5-10℃搅拌8小时。将反应用H2O(20mL)稀释并用DCM(30mLx2)萃取，浓缩得到呈黄色固体状化合物I28-6(300mg，产率：66％)。MS Calcd：496；MS Found： 497[M+H]+。
步骤6：I28的合成：
Figure BDA0003217023700000601
向化合物I28-6(300mg，0.60mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入KOAc(178mg，1.80mmol)。将反应混合物在120℃搅拌3小时。然后过滤并浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，得到呈白色固体状I28(31.2mg，产率：11％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.25(s，1H)，11.64(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(s，2H)，4.69-4.62(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)。 MSCalcd：450；MS Found：451[M+H]+。
实施例29和30
2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5- 四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I29)
2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)甲基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5- 四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I30)
步骤1：I30-2的合成：
Figure BDA0003217023700000602
在-50℃下，2分钟内，向I30-1(10g，76.82mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入 LDA(50mL，99.87mmol，2M/THF)，20分钟后，在该温度下加入甲酸乙酯(8.53g，115.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用H2O(50mL)稀释并用 EA(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在30mL MeOH中，加入硫脲(4.55g，59.74mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4 小时。将反应浓缩并通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈黄色固体状化合物 I30-2(6.0g，产率：46％)。MSCalcd：170；MS Found：171[M+H]+。
步骤2：I30-3的合成：
Figure BDA0003217023700000611
向化合物I30-2(3.0g，17.6mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入Raney Ni(2mL，10％) 并将反应混合物在70℃下、氢气气球下搅拌过夜。过滤反应混合物并用MeOH(20mL)洗涤。将残余物浓缩得到呈黄色固体状化合物I30-3(1.4g，产率：58％)。MS Calcd：138；MSFound：139[M+H]+。
步骤3：I30-4和I30-4a的合成：
Figure BDA0003217023700000612
向化合物I30-3(0.4g，2.9mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入4-(溴甲基)-3，5-二氯苯胺(1.03g，2.9mmol)和K2CO3(1.2g，8.7mmol)。将所得混合物在N2下、在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释并用EA(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水 (50mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相硅胶快速色谱法 (ACN/H2O＝5％-95％，254nm，30min)纯化，得到呈黄色固体状化合物I30-4(450mg，产率： 38％)和化合物I30-4a(350mg，产率：29％)。MS Calcd：412；MS Found：413[M+H]+。1HNMR(I30-4，400MHz，DMSO-d6)δ：9.92(s，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(s，2H)， 7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.78-2.72(m，1H)，1.48(s，9H)，1.06-1.03(m，6H)。1HNMR(I30-4a，400MHz，DMSO-d6)δ：9.83(s，1H)，8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(s， 2H)，5.21(s，2H)，2.95-2.84(m，1H)，1.48(s，9H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤4：I30-5的合成：
Figure BDA0003217023700000613
向化合物I30-4(450mg，1.1mmol)于EA(20mL)中的溶液中加入HCl/EA(2mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并用Et2O(10mL)洗涤。将残余物浓缩得到呈黄色固体状化合物I30-5(340mg，产率：100％)。MS Calcd：312；MS Found：313[M+H]+。
步骤5：I30的合成：
Figure BDA0003217023700000621
在5-10℃下，向化合物I30-5(300mg，0.96mmol)于HOAc/HCl(6mL/1mL)中的溶液中加入NaNO2(99.4mg，1.44mmol)。将反应混合物在5-10℃下搅拌30分钟。然后加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(225mg，1.44mmol)接着加入NaOAc(236.2mg，2.88mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用H2O(20mL)稀释并用 EA(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在15mLDMF中，加入KOAc(282.2mg，2.88mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。反应用H2O(20mL)稀释并用EA(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2) 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，得到呈黄色固体状 I30(37mg，产率：9％)。MS Calcd：433；MS Found：434[M+H]+。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ：8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.39-7.37(m，1H)，5.37(s，2H)，2.79- 2.71(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤6：I30-5a的合成：
Figure BDA0003217023700000622
向化合物I30-4a(264mg，1.1mmol)于EA(20mL)中的溶液中加入HCl/EA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物并用Et2O(10mL)洗涤。将残余物浓缩以得到呈黄色固体状化合物I30-5a(200mg，产率：100％)。MS Calcd：312；MS Found：313[M+H]+。
步骤5：I29的合成：
Figure BDA0003217023700000623
在5-10℃下，向化合物I30-5a(200mg，0.96mmol)于HOAc/HCl(6mL/1mL)中的溶液中加入NaNO2(66.2mg，0.96mmol)。将反应混合物在5-10℃下搅拌30分钟。然后加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(150mg，0.96mmol)，接着加入NaOAc(157.44mg，1.92mmol)于 H2O(2mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用H2O(20mL)稀释并用 EA(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在15mLDMF中，加入KOAc(188.16mg，1.92mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。反应用H2O(20mL)稀释并用EA(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2) 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，得到呈黄色固体状 I29(14mg，产率；5％)。MSCalcd：433；MS Found：434[M+H]+。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ：8.26(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69(s，2H)，7.08(brs，1H)，5.31(s，2H)，2.92- 2.85(m，1H)，1.11(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例31：
2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I31)
步骤1：I31-02的合成：
Figure BDA0003217023700000631
向化合物I31-01(10.0g，78.06mmol)于HOAc(100mL)中的溶液中加入丙酮(50mL)和 Pt/C(5.0g)。将反应混合物在室温下、在H2下搅拌2天。通过LCMS检测反应混合物完成。减压过滤除去固体，浓缩滤液，得到呈灰色固体状化合物I31-02(15.0g，粗品)。粗产物无需进一步纯化即可用于以下反应。MS Calcd：170.2；MS Found：171.2[M+H]+。
步骤2：I31-03的合成：
Figure BDA0003217023700000632
向化合物I31-02(1.0g，5.88mmol)于POCl3(13.7mL，147.00mmol)中的溶液中加入N-苄基-N，N，N-三乙基氯化铵(2.7g，11.76mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌7小时。将反应冷却至室温并真空蒸发至干。在0℃下,用冰水(30mL)小心地淬灭残余物并将桨液在冰箱中保存7小时。收集所得白色沉淀物并用己烷(30mLx2)彻底洗涤，得到呈白色固体状化合物I31-03(770.0mg，粗品)。粗产物无需进一步纯化即可用于以下反应。MS Calcd：188.6；MS Found：189.6[M+H]+。
步骤3：I31-04的合成：
Figure BDA0003217023700000641
向化合物I31-03(770.0mg，4.09mmol)于NaOH(100mL，2Naq)中的溶液中加入 Pd/C(500mg)。将反应混合物在氢气气氛下、初始压力为40psi的情况下振摇3小时。过滤除去催化剂，滤液用浓HCl酸化至pH＝2。收集所得沉淀，洗涤并干燥，得到化合物I31- 04(418.0mg，产率：66.5％)。MS Calcd：154.2；MS Found：155.2[M+H]+。
步骤4：I31-06的合成：
Figure BDA0003217023700000642
在60℃下，将化合物I31-05(8.2g，59.85mmol)，三氯异氰脲酸(15.9g，65.84mmol)和浓硫酸(50mL)的溶液搅拌20小时。将溶液冷却至25℃，然后倒入冰水(100mL)。所得混合物通过硅藻土垫(20g)过滤，然后用乙醚(50mL)洗涤衬垫。分离滤液的有机层，水层用乙醚(30mL×2)萃取。收集的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状粗产物。将粗产物、铜(12.0g)和氯苯(15mL)的混合物在25℃下搅拌5分钟，然后向其中加入乙酸(10mL)，所得溶液回流20小时。冷却至25℃后，将混合物通过硅藻土垫过滤，然后用甲苯(50mL)洗涤衬垫。滤液用盐水(20mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱(PE)纯化，得到呈黄色固体状化合物I31-06(9.0g，产率：73.0％)。
步骤5：I31-07的合成：
Figure BDA0003217023700000643
向化合物I31-06(8.0g，38.83mmol)于CCl4(50mL)中的溶液中加入NBS(10.4g，58.25mmol)和BPO(932.0mg，0.39mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。通过TLC(PE) 检测反应混合物完成。将混合物倒入10mL水中并用EA(100mL×3)萃取产物。有机层用水(100mLx2)和50mL盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤后，减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(PE)纯化，得到呈黄色固体状化合物I31-07(9.4g，产率：84.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.37(s，2H)，4.83(s，2H)。
步骤6：I31-08的合成：
Figure BDA0003217023700000651
向化合物I31-07(722.0mg，2.53mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入化合物I31-04(390.0mg，2.53mmol)和K2CO3(1.05g，7.60mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LCMS检测反应混合物完成。将混合物倒入50mL水中并用EA(50mL×3)萃取产物。有机层用水(50mLx2)和50mL盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤后，减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法(PE：EA＝5：1)纯化，得到呈黄色固体状化合物I31-08(550.0mg，产率： 60.6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.26(s，1H)，8.32(s，2H)，7.42(s，1H)，5.18(s， 2H)，2.77-2.68(m，1H)，1.08-1.03(m，6H)。MS Calcd：358.2；MS Found：360.2[M+H]+。
Step7：I31-09的合成：
Figure BDA0003217023700000652
向化合物I31-08(520.0mg，1.46mmol)于MeOH/H2O(30/5mL)中的溶液中加入锌粉(947.0mg，14.57mmol)和NH4Cl(386.0mg，7.28mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。通过LCMS检测反应混合物完成。减压过滤除去固体，浓缩滤液，得到呈黄色固体状化合物I31-09(430.0mg，产率90.3％)。粗产物无需进一步纯化即可用于以下反应。MS Calcd： 328.2；MS Found：330.3[M+H]+。
步骤8：I31-11的合成：
Figure BDA0003217023700000661
在0℃下，向化合物I31-09(380.0mg，1.16mmol)于HOAc/HCl(6/1mL)中的溶液中加入 NaNO2水溶液(120.0mg，1.74mmol，1mL)。将反应混合物在5-10℃下搅拌30分钟。然后加入化合物I31-10(272.0mg，1.74mmol)接着加入NaOAc(286.0mg，3.49mmol，1mL)于H2O中的溶液。将反应混合物在5-10℃下搅拌2小时。用H2O(20mL)稀释反应并用DCM(30mLx2)萃取。合并有机层并浓缩，得到呈黄色固体状化合物I31-11(320.0mg，产率：55.7％)。粗产物无需进一步纯化即可用于以下反应。MS Calcd：495.3；MS Found：496.8[M+H]+。
步骤9：I31的合成：
Figure BDA0003217023700000662
向化合物I31-11(320.0mg，0.65mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入KOAc(191.1mg， 1.95mmol)。将反应混合物在120℃搅拌3小时。用水(20mL)淬灭反应。所得混合物用 EA(20mLx3)萃取。合并有机层用水(20mL)和20mL盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤后，减压除去溶剂。残留物通过pre-HPLC纯化，得到呈黄色固体状化合物I31(45.0mg，产率：15.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.71(s，2H)，7.23(s，1H)，7.09(brs，2H)，5.11(s， 2H)，2.74-2.67(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，6H)。MS Calcd：449.3；MS Found： 451.0[M+H]+。
实施例32
2-(3，5-二氯-4-((1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I32)
步骤1：I32-2的合成：
Figure BDA0003217023700000671
向化合物I32-1(7g，0.04mol)于ACN(50mL)中的溶液中加入DBU(7.3g，0.048mol)和2-碘丙烷(8.16g，0.048mol)。混合物在70℃下搅拌8小时。然后用水稀释反应混合物，用EA(100mLx5)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1/10)纯化，得到呈黄色固体状化合物I32-2(4.5g，产率:51.8％)。MS Calcd：217；MS Found：218[M+H]+。
步骤2：I32-3的合成：
Figure BDA0003217023700000672
向化合物I32-2(1.5g，6.9mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入苯甲醇(1.5g，13.8mmol)， Cs2CO3(2.86g，20.7mmol)和KI(0.57g，3.5mmol)。混合物在100℃下搅拌3小时。用水稀释反应混合物，用EA(50mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色固体状化合物I32-3(0.38g，产率:22.5％)。MS Calcd： 244；MS Found：245[M+H]+。
步骤3：I32-4的合成：
Figure BDA0003217023700000673
向化合物I32-3(380mg，1.56mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(60％wet，10wt％，50mg)。混合物在H2下、在室温下搅拌2小时。将反应过滤并浓缩，得到呈黄色油状的化合物I32-4(250mg，产率:>100％)。MS Calcd：154；MS Found：155[M+H]+。
步骤4：I32-5的合成：
Figure BDA0003217023700000681
向化合物I32-4(220mg，1.43mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入化合物I32-A(300mg， 1.43mmol)和K2CO3(591.4mg，4.29mmol)。反应混合物在100℃下搅拌1小时。用水稀释反应混合物，用EA(20mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色固体状化合物I32-5(250mg，产率:51.0％)。MSCalcd： 344；MS Found：345[M+H]+。
步骤5：I32-6的合成：
Figure BDA0003217023700000682
向化合物I32-5(250mg，0.73mmol)于EtOH(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入Zn(237mg， 3.64mmol)和NH4Cl(195mg，3.64mmol)。反应混合物在80℃下搅拌5小时。然后过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体状化合物I32-6(200mg，产率：87.7％)。MS Calcd：314；MS Found：315[M+H]+。
步骤6：I32的合成：
Figure BDA0003217023700000683
在5～10℃下，向化合物I32-6(200mg，0.64mmol)于HOAc(6mL)和HCl(1mL)溶液中的溶液中加入NaNO2(66.1mg，0.96mmol)。将反应混合物在5-10℃搅拌30分钟。然后加入(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(149.5mg，0.96mmol)接着加入NaOAc(157.2mg，1.92mmol)于H2O中的溶液。将反应混合物在5-10℃搅拌5小时。反应用水稀释，用DCM(20mL)萃取。将合并的有机相浓缩得到粗产物。将粗产物溶解在DMF(5mL)中并加入KOAc(128.6mg， 1.31mmol)。混合物在120℃下搅拌4小时。然后过滤并浓缩。残留物通过prep-HPLC纯化，得到呈黄色固体状I32(14.5mg，产率：7.6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.79(d， J＝8Hz，1H)，7.77(s，2H)，5.83(d，J＝8Hz，1H)，4.72-4.68(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz， 6H)，MS Calcd：434；MS Found：435[M+H]+。
实施例33
2-(3，5-二氯-4-((3-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I33)
步骤1：I33-2：
Figure BDA0003217023700000691
在0℃下，向化合物I33-1(20g，141mmol)和K2CO3(39g，283mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入PMBCl(26g，167mmol)。所得混合物在70℃下搅拌过夜，然后过滤，用DMF洗涤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到呈白色固体状化合物 I33-2(4.6g，产率：12％)。MS Calcd：262；MS Found：263[M+H]+。
步骤2：I33-3的合成：
Figure BDA0003217023700000692
向化合物I33-2(4.6g，17.56mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(7.5g，44.12mmol)和K2CO3(6g，43.48mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜，然后过滤，用DMF洗涤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I33-3(300mg，产率：12％)。MS Calcd：304；MS Found：305[M+H]+。
步骤3：I33-4：
Figure BDA0003217023700000693
在0℃下，向化合物I33-3(4.2g，13.81mmol)于DCM(50mL)中的溶液中加入TFA(20mL) 和TfOH(2mL)。所得混合物在室温下搅拌4小时。然后浓缩并用Na2CO3调节pH至8，浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝60/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I33-4(2g，产率：79％)。MS Calcd：184；MS Found：185[M+H]+。
步骤4：I33-5的合成：
Figure BDA0003217023700000701
在0℃下,向化合物I33-4(2.6g，14.13mmol)于DCM(8mL)中的溶液中滴加BBr3(17.6g， 17.70mmol)，并在室温下搅拌。用Na2CO3将反应混合物的pH值调节至8并浓缩。产物用 THF溶解，过滤并浓缩，得到呈白色固体状化合物I33-5(2g，产率：83％)。MS Calcd：170；MS Found：171[M+H]+。
步骤5：I33-6的合成：
Figure BDA0003217023700000702
向化合物I33-5(1.6mg，9.41mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(2mg，9.52mmol)和K2CO3(2.6mg，18.84mmol)。所得混合物在50℃下搅拌2小时。用H2O(20mL)稀释反应并用EA(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝60/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I33-6(1.5g，产率：44％)。MS Calcd：359；MS Found：360[M+H]+。
步骤6：I33-7的合成：
Figure BDA0003217023700000703
向化合物I33-6(1.1mg，3.06mmol)于MeOH(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入Zn(2g，30.70mmol)和NH4Cl(1.6g，30.19mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，然后过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈白色固体状化合物I33- 7(0.9g，产率：90％)。MS Calcd：329；MS Found：330[M+H]+。
步骤7：I33-8的合成：
Figure BDA0003217023700000711
在5-10℃下，向化合物I33-7(500mg，1.52mmol)于HOAc/HCl＝12mL/2mL中的溶液中加入NaNO2(157mg，2.28mmol)。将反应混合物在5-10℃搅拌30分钟。然后加入2-氰基乙酰基) 氨基甲酸乙酯(356mg，2.28mmol)接着加入NaOAc(374mg，4.56mmol)于H2O中的溶液。将反应混合物在5-10℃搅拌8小时。用H2O(20mL)稀释反应并用DCM(30mLx2)萃取。将合并的有机层浓缩以得到呈黄色固体状化合物I33-8(700mg，产率：93％)。MS Calcd：496；MS Found：497[M+H]+。
步骤8：I33的合成：
Figure BDA0003217023700000712
向化合物I33-8(700mg，1.41mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入KOAc(415mg，4.23mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时。然后过滤并浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，得到呈白色固体状I33(75.6mg，产率：12％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ： 13.24(s，1H)，10.98(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.39(d，J＝6.4Hz，1H)，5.00-4.97(m， 1H)，1.37(d，J＝7.2Hz，6H)。MS Calcd：450；MS Found：451[M+H]+。
实施例34
2-(3，5-二氯-4-((1-(羟甲基)-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I34)
实施例35
2-(3，5-二溴-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I35)
实施例36
2-(3，5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I36)
实施例37
2-(3，5-二氯-4-((3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1， 2，4-三嗪-6-碳腈(I37)
实施例38
2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-3，5-二氧代-2，3， 4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-碳腈(I38)
实施例39
基于以下测定方法研究实施例的生物学特性。
甲状腺激素受体结合体外试验
通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)竞争试验来评价本发明的化合物与人甲状腺受体(TR)之间的相互作用。FRET描述了两个发色团之间的无辐射能量转移：处于激发态的供体荧光团可以将能量转移到邻近的受体荧光团(通常<10nm)。与标准FRET相比，TR-FRET结合了时间分辨荧光(TRF)及FRET原理。TRF使用长寿命的镧系元素螯合物作为供体，而镧系元素螯合物的独特之处在于它们的激发态寿命可以达到毫秒或更长。本领域已知并可取得用于FRET的合适邻域。该实验使用来自Invitrogen的LanthaScreenTMTR- FRETThyroid Receptor beta Coactivator Assay试剂盒。
试验按以下步骤进行：首先，制备含有50mM Tris-HCl(pH7.4)和100mM NaCl，1mMEDTA，50mM KF，1mM DTT，1mM MgCl2，10％甘油，0.01％NP-40，0.1％BSA的反应缓冲液；接着，使用缓冲液制备测试品和对照品稀释液；以3，3’，5-三碘甲状腺原氨酸 (T3)作为阳性对照激动剂。第三步，向384-孔盘(784075，greiner)中加入5μl 4x稀释液和5μl TRαLBD(4x，4nM)(或5μl TRβLBD，4x，2nM)。然后，在1x反应缓冲液中加入 10μl由400nM生物素-SRC2-2(2x)和anti-GST Eu(1：200，2x)和50nM anti-biotin-d2(2x) 组成的溶液以启动反应。将培养板以1000g离心1分钟，然后避光室温孵育1小时；最后，用 Envision 2104读板仪以波长665nm和615nm读板。
计算每个孔的比率(比率665nm/615nm-比率背景)。计算活性百分比及EC50。绘制了效应-剂量曲线。计算相对选择性作为EC50TRα/EC50TRβ的比率。
测试结果：
Figure BDA0003217023700000721
Figure BDA0003217023700000731
Figure BDA0003217023700000741
甲状腺激素转录活性体外试验
将TRα-LBD(或TRβ-LBD)和RXRα-LBD编码序列插入到pBIND表达载体(Promega，E1581)中分别表达TRα-GAL4(或TRβ-GAL4)和RXRα-GAL4嵌合受体。将两种表达载体和报告载体(pGL4.35，其携带由GAL4启动子驱动的荧光素酶报告基因)共转染到HEK293T 宿主细胞中。在激动剂与相应的TRα-GAL4(或TRβ-GAL4)嵌合受体结合后，嵌合受体与 GAL4结合位点结合并促进报告基因转录。分别测定待测化合物促进TRα(或TRβ)转录活性的能力。
试验按以下步骤进行：首先，化合物原液用DMSO进行系列稀释；接着，将2.5x106HEK293T细胞接种到60mm培养盘中，并在37℃，5％CO2条件下培养16小时，第三步，将 DNA和LipoLTX试剂以及2.5μg TRβ(或2.5μg TRα)质粒/2.5μg RXRα质粒/1μg pGL4.35荧光素酶质粒在Opti-MEMTM培养基中混合转染细胞，并在37℃，5％CO2下孵育4-7小时，第四步，以17,000个细胞/孔接种细胞并加入稀释的化合物溶液。将细胞在37℃，5％CO2条件下培养16-20小时；最后，在室温下将25μl荧光素酶检测试剂(LDT)添加到检测板中；在室温下振荡，至少5分钟，然后用Evision2104平板读取器读取发光值。通过Graphpad5.0中的非线性回归(剂量响应–可变斜率)对％抑制值和化合物浓度对数进行模拟来计算EC50。在本发明的试验中，Z′-因子>0.5。
测试结果：
Figure BDA0003217023700000751
应当理解，本发明不限于上述本发明的特定实施例，因为可以做出特定实施例的变化并且仍然落入所附权利要求的范围内。

Claims (47)

1.一种式(I)或(Ia)的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003217023690000011
其中：
A是O或CH2；
B是N或CH；
X是O或NR1或CHR1；
R1选自键或H或低级烷基；
R2是H或低级烷基；
或R1和R2与它们所连接的X–C＝C一起形成5至9元碳环或杂环，所述杂环未被取代或被R6和R7取代，R6和R7独立地选自H或低级烷基；
R3和R4独立地选自H，F，Cl，Br和CH3；
R5选自：
Figure FDA0003217023690000012
2.根据权利要求1所述的化合物，其中B是CH。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A是CH2。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X是O，R2是低级烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2是异丙基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3和R4独立地选自F，H，Cl，CH3。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R5是
Figure FDA0003217023690000013
Figure FDA0003217023690000014
8.根据权利要求2所述的化合物，其中A是O。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5是
Figure FDA0003217023690000015
10.根据权利要求9所述的化合物，其中X是NR1或CHR1，R1和R2连同它们所连接的X–C＝C形成一个5元杂环，其是：
Figure FDA0003217023690000021
R6和R7独立地选自H或甲基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3和R4独立地选自F，H，Cl，CH3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中B是N。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5是
Figure FDA0003217023690000022
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3和R4独立地选自F，H，Cl，CH3。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中A是CH2。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中X是O。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中A是O。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中X是O。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R2是异丙基，甲基或环丙基。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中X是NR1。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1和R2连同它们所连接的X–C＝C形成一个被R6取代的5元杂环，其是
Figure FDA0003217023690000023
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是H，甲基，乙基，丙基，异丙基或环丙基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其是
Figure FDA0003217023690000024
24.根据权利要求1所述的化合物，其是
Figure FDA0003217023690000031
25.根据权利要求1所述的化合物，其是
Figure FDA0003217023690000032
26.根据权利要求1所述的化合物，选自以下结构之一：
Figure FDA0003217023690000033
27.根据权利要求1所述的化合物，选自以下结构之一：
Figure FDA0003217023690000041
28.一种式(II)的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003217023690000042
其中：
R1是OH，O-连接的氨基酸，OC(O)R9或OP(O)(OH)2，R9是H，烷氧基或低级烷基；
R2是H或低级烷基；
R3和R4独立地选自H，F，Cl，Br和CH3。
29.根据权利要求28所述的化合物，选自以下结构之一：
Figure FDA0003217023690000043
30.一种式(III)的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003217023690000044
其中：
R1是H，CH2OH，CH2O-连接的氨基酸，CH2OC(O)R9或CH2OP(O)(OH)2，R9是H，烷氧基或低级烷基；
R2是H或低级烷基；
R3和R4独立地选自H，F，Cl，Br和CH3。
31.根据权利要求30所述的化合物，选自以下结构之一：
Figure FDA0003217023690000051
32.一种式(IV)的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003217023690000052
其中：
R1是H，CH2OH，CH2O-连接的氨基酸，CH2OC(O)R9或CH2OP(O)(OH)2，R9是H，烷氧基或低级烷基；
R2是H或低级烷基；
R3和R4独立地选自H，F，Cl，Br和CH3。
33.根据权利要求32所述的化合物，其是
Figure FDA0003217023690000053
34.一种式(V)的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003217023690000061
其中：
A是O，S，S(O)2，C(O)或CH2；
B是在环上具有1个或2个杂原子的取代或未取代的4-7元单环或6-11元双环，所述取代基各自独立地、任选地选自烷基烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，＝O，-OR1，-C(O)R1，-C(O)OR1；
R1选自氢原子，C1-6烷基，C3-10环烷基；
R2和R3独立地选自H，F，Cl，Br和CH3。
35.根据权利要求34所述的化合物，
其中，A是O或CH2。
36.根据权利要求35所述的化合物，
其中，B选自：
Figure FDA0003217023690000062
，R4选自H，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基，环烷基，
R5选自H，C1-6烷基，C3-10环烷基，
R6选自H，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基，环烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物，
其中R4选自H，CH2OH，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，环丙基或环丁基。
38.根据权利要求37所述的化合物，选自以下结构之一：
Figure FDA0003217023690000071
39.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-38任一项所述的化合物及药学上可接受的载体和/或佐剂。
40.根据权利要求1-38任一项所述的化合物作为治疗活性物质的用途。
41.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，用作治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病的治疗活性物质的用途。
42.一种用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病的方法，所述疾病是代谢性疾病，肥胖症，高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌以及相关的病症和疾病，该方法包括将权利要求1-38中任一项所述的化合物施用于人或动物。
43.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物在治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病中的用途。
44.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物的用途，用于治疗和/或预防性治疗代谢性疾病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌以及相关病症和疾病。
45.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病的药物中的用途。
46.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗代谢性疾病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症、甲状腺癌及相关病症和疾病的药物中的用途。
47.根据上文所定义的本发明。
CN202080015099.6A 2019-02-21 2020-02-20 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途 Pending CN113474335A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2019/075692 2019-02-21
CN2019075692 2019-02-21
PCT/CN2020/076038 WO2020169069A1 (en) 2019-02-21 2020-02-20 Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113474335A true CN113474335A (zh) 2021-10-01

Family

ID=72143336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080015099.6A Pending CN113474335A (zh) 2019-02-21 2020-02-20 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220162161A1 (zh)
EP (1) EP3927693A4 (zh)
JP (2) JP7445996B2 (zh)
CN (1) CN113474335A (zh)
WO (1) WO2020169069A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113698388A (zh) * 2020-05-20 2021-11-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113979963A (zh) * 2021-12-24 2022-01-28 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN114075173A (zh) * 2020-08-19 2022-02-22 成都凡诺西生物医药科技有限公司 腈代三嗪类衍生物及其制备方法和应用
CN114096531A (zh) * 2019-05-08 2022-02-25 阿利戈斯治疗公司 THR-β 调节剂和其使用方法
WO2024169357A1 (zh) * 2023-02-17 2024-08-22 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI840423B (zh) 2018-10-12 2024-05-01 美商拓臻股份有限公司 甲狀腺素受體β促效劑化合物
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN112409340B (zh) * 2019-08-21 2022-03-18 海创药业股份有限公司 卤素取代的苯醚类化合物及其用途
CN112442013B (zh) * 2019-09-04 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
US20220411400A1 (en) * 2019-09-24 2022-12-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Chemical compound as thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
MX2022008626A (es) 2020-01-13 2022-08-22 Eccogene Shanghai Co Ltd Triazinonas sustituidas como agonistas del receptor de la hormona tiroidea.
TW202220977A (zh) * 2020-09-30 2022-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ６－側氧－１，６－二氫噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022099044A1 (en) * 2020-11-06 2022-05-12 Aligos Therapeutics, Inc. 2-pyridones as thyroid hormone receptor modulators
TW202233577A (zh) * 2020-11-06 2022-09-01 美商艾利格斯醫療公司 羥吲哚及其使用方法
CN114621207A (zh) * 2020-12-11 2022-06-14 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN114685450A (zh) 2020-12-30 2022-07-01 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2022242743A1 (zh) * 2021-05-21 2022-11-24 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂环化合物及其应用
WO2023023474A1 (en) * 2021-08-16 2023-02-23 Senya Pharmaceuticals, Inc. Tr-beta modulators, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
CN118146217A (zh) * 2022-12-07 2024-06-07 昆药集团股份有限公司 一种甲状腺激素β受体激动剂、晶型、制备方法和用途

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141938A (en) * 1990-05-17 1992-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Parasiticidal substituted 1,2,4-triazinediones
US20040157844A1 (en) * 1999-09-30 2004-08-12 Dow Robert L. 6-azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
WO2008046657A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Harald Tsschesche Triazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
CN101228135A (zh) * 2005-07-21 2008-07-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物
CN101801960A (zh) * 2007-09-20 2010-08-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 甲状腺激素类似物的前药
CN102459185A (zh) * 2009-04-20 2012-05-16 田边三菱制药株式会社 新型甲状腺激素β受体激动剂
JP2012106996A (ja) * 2010-10-19 2012-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
CN105008335A (zh) * 2012-09-17 2015-10-28 马德里加尔制药公司 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法
CN110167557A (zh) * 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
WO2019240938A1 (en) * 2018-06-12 2019-12-19 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof
WO2020010068A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03261783A (ja) * 1990-03-12 1991-11-21 Suntory Ltd １，２，４―トリアジンジオン化合物及びそれを有効成分とする抗コクシジウム剤
DK1088819T3 (da) 1999-09-30 2005-09-12 Pfizer Prod Inc 6-azauracilderivater som thyroidreceptorligander
PL201790B1 (pl) 2000-02-17 2009-05-29 Bristol Myers Squibb Co Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
WO2002030863A2 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
EP1737809B1 (en) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
GB0513692D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
GB0608724D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Karobio Ab Novel Pharmaceutical Compositions
GB0610322D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US9056096B2 (en) 2010-06-04 2015-06-16 Kao Corporation Hyaluronic acid decomposition-promoting factor and inhibitor thereof
CN109574995B (zh) 2018-01-23 2020-07-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物
CN110627773B (zh) 2018-06-22 2021-03-19 海创药业股份有限公司 氘代mgl-3196化合物及其用途
CN112739692A (zh) 2018-10-12 2021-04-30 益方生物科技(上海)股份有限公司 甲状腺激素受体激动剂

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141938A (en) * 1990-05-17 1992-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Parasiticidal substituted 1,2,4-triazinediones
US20040157844A1 (en) * 1999-09-30 2004-08-12 Dow Robert L. 6-azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
CN101228135A (zh) * 2005-07-21 2008-07-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物
WO2008046657A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Harald Tsschesche Triazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
CN101801960A (zh) * 2007-09-20 2010-08-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 甲状腺激素类似物的前药
CN102459185A (zh) * 2009-04-20 2012-05-16 田边三菱制药株式会社 新型甲状腺激素β受体激动剂
JP2012106996A (ja) * 2010-10-19 2012-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
CN105008335A (zh) * 2012-09-17 2015-10-28 马德里加尔制药公司 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法
CN110167557A (zh) * 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
WO2019240938A1 (en) * 2018-06-12 2019-12-19 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof
WO2020010068A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114096531A (zh) * 2019-05-08 2022-02-25 阿利戈斯治疗公司 THR-β 调节剂和其使用方法
CN113698388A (zh) * 2020-05-20 2021-11-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113698388B (zh) * 2020-05-20 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114075173A (zh) * 2020-08-19 2022-02-22 成都凡诺西生物医药科技有限公司 腈代三嗪类衍生物及其制备方法和应用
CN113979963A (zh) * 2021-12-24 2022-01-28 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN113979963B (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2024169357A1 (zh) * 2023-02-17 2024-08-22 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP7445996B2 (ja) 2024-03-08
EP3927693A1 (en) 2021-12-29
WO2020169069A1 (en) 2020-08-27
US20220162161A1 (en) 2022-05-26
JP2022521341A (ja) 2022-04-06
EP3927693A4 (en) 2023-04-05
JP2024016100A (ja) 2024-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113474335A (zh) 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
CN111801324B (zh) 甲状腺激素受体激动剂及其用途
CN112679495B (zh) 雌激素受体调节剂
DK2683694T3 (en) ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS AND APPLICATIONS THEREOF
AU2010304091B2 (en) Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
TWI666201B (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
CN101133037B (zh) 六元杂环化合物及其用途
JP6380402B2 (ja) ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
CN101939053A (zh) 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
WO2014075575A1 (zh) 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2018519249A (ja) イソオキサゾリル置換ベンズイミダゾール類
CN111094254B (zh) 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3047812A1 (en) Tetrazole containing compounds
WO2008142550A9 (en) Spirocyclic quinazoline derivatives and their use as pde7 inhibitors
JP2022546414A (ja) Ｐｅｒｋ阻害ピロロピリミジン化合物
KR101592280B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이아릴 또는 헤테로사이클릭 바이아릴 치환 사이클로헥센 유도체 화합물
TW201028152A (en) Soluble guanylate cyclase activators
CN113278013B (zh) 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN107428682B (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR19980701690A (ko) 엔도텔린 길항제로서의 치환 페닐 화합물
WO2007143951A1 (fr) COMPOSÉS DOTÉS D&#39;UNE ACTIVITÉ D&#39;AGONISTE DU PPARγ ET LEUR APPLICATION
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
TW201404772A (zh) 噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
RU2168510C2 (ru) Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii
WO2024199402A1 (zh) 一种作为at2r拮抗剂的杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination