WO2024169357A1 - 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途 - Google Patents

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WO2024169357A1
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alkyl
mmol
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esi
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施晶晶
杨生生
龚林培
汪鹏
朱鑫
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凯思凯迪（上海）医药科技有限公司
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    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
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    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry and relates to a polycyclic compound as a thyroid hormone beta receptor agonist, a pharmaceutical composition containing the polycyclic compound, a preparation method thereof, and use thereof in preparing a drug for preventing, treating or alleviating diseases regulated by the thyroid hormone beta receptor.
  • Thyroid hormone is synthesized in the thyroid gland in response to thyroid stimulating hormone (TSH) secreted by the pituitary gland. Thyroid hormone plays a very important role in regulating body growth, development, metabolism, and matrix balance. Thyroid hormones exert their functions by binding to thyroid hormone receptors (THRs). THRs belong to the nuclear receptor superfamily. Nuclear receptors form heterodimers with their common ligands, retinoid X receptors, and function as ligand-induced transcription factors. Like other nuclear receptors, THRs have ligand-binding domains and DNA-binding domains, and regulate gene expression through ligand-dependent interactions with DNA-responsive elements (thyroid response elements, THREs).
  • THRs thyroid hormone receptors
  • THR ⁇ is mainly distributed in cardiac tissue and plays an important regulatory role in cardiac function.
  • THR ⁇ is mainly expressed in the liver and pituitary gland, regulating the metabolism of fatty acids and cholesterol, as well as regulating the secretion of thyroid-stimulating hormone.
  • Both THR ⁇ and THR ⁇ are expressed in brown adipose tissue (BAT), playing an important role in regulating basal oxygen consumption, fat storage, lipogenesis and lipolysis (Oppenheimer et al., J. Clin. Invest. 87(1): 125-32 (1991)).
  • BAT brown adipose tissue
  • THR agonists can increase metabolic rate, oxygen consumption and heat production, promote cholesterol metabolism into bile acid, and also reduce lipoprotein levels associated with atherosclerosis.
  • the liver and heart are the main target organs of THR agonists. In the liver, they mainly regulate genes related to the synthesis and metabolism of fatty acids and cholesterol, and affect carbohydrates by increasing glycogenolysis and gluconeogenesis and reducing the action of insulin. In the heart, they can reduce systemic vascular resistance, increase blood volume, and produce inotropic and chronotropic effects.
  • THR ⁇ agonists can also improve cellular lipid metabolism and play a role in lowering cholesterol and blood lipids. Therefore, it is of great significance to study and develop THR ⁇ agonists for the treatment and/or prevention of diseases regulated by thyroid hormone receptors.
  • the present invention has discovered a series of polycyclic compounds that serve as thyroid hormone beta receptor agonists and have potential value in preventing and/or treating diseases regulated by thyroid hormone beta receptors.
  • the present invention provides a compound having a structure of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • G 1 is selected from -O-(C 1-6 alkylene)-G 2 , -NH-(C 1-6 alkylene)-G 2 , -NHCO-(C 1-6 Alkylene)-G 2 or -NHCO-G 2 ;
  • R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -OH, C 1-6 alkyl, -O(C 1-6 alkyl), -COO(C 1-6 alkyl), C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 3-8 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 or -OH;
  • R 2 and R 3 are independently selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -OH or C 1-6 alkyl, said C 1-6 alkyl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 or -OH;
  • R 6 is selected from H, -COOH, -COO(C 1-6 alkyl), -CONH(C 1-6 alkyl) or -CONH(C 3-8 cycloalkyl), wherein the C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 or -OH;
  • R7 and R8 are independently selected from H or deuterium
  • each R 1 is independently selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -OH, C 1-6 alkyl, -O(C 1-6 alkyl), or -COO(C 1-6 alkyl), said C 1-6 alkyl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , or -OH;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • G is selected from -O-(C 1-3 alkylene)-G 2 , -NH-(C 1-3 alkylene)-G 2 , -NHCO-(C 1-3 alkylene)-G 2 or -NHCO-G 2 ;
  • G1 is selected from
  • R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -OH, C 1-3 alkyl, -O(C 1-3 alkyl), -COO(C 1-3 alkyl), C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl or C 3-6 cycloalkyl, and the C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 or -OH.
  • R 2 and R 3 are independently selected from H, F, Cl , Br, -CN, -NH 2 or C 1-3 alkyl, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, -CN, -NH 2 , -NO 2 or -OH.
  • R 2 and R 3 are independently selected from H, F, Cl, Br or -CH 3 .
  • R 6 is selected from H, -COOH, -COO(C 1-3 alkyl), -CONH(C 1-3 alkyl) or -CONH(C 3-6 cycloalkyl), wherein the C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 or -OH.
  • R 6 is selected from H, -COOH, -COOCH 3 , -COOCH 2 CH 3 , -CONHCH 3 ,
  • each R 1 is independently selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , -OH, C 1-3 alkyl, -O(C 1-3 alkyl), or -COO(C 1-3 alkyl), said C 1-3 alkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , or -OH.
  • each R 1 is independently selected from H, F, Cl, Br, —CN, —CH 3 , —CF 3 , —OCH 3 , —OCF 3 , or —COOCH 3 .
  • R 7 and R 8 are both deuterium.
  • one of R 7 and R 8 is H and the other is deuterium.
  • m is selected from 0, 1 or 2.
  • the present invention provides a compound having a structure of Formula (2) to Formula (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • G 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and m are as defined in formula (1).
  • the present invention further provides the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present invention provides a method for preparing the compound represented by formula (2), comprising the following steps:
  • step 1 above is carried out in the presence of a free radical initiator, and the free radical initiator is selected from azobisisobutyronitrile, azobisisoheptanenitrile, isopropylbenzene hydroperoxide, tert-butyl hydroperoxide, p-menthane hydroperoxide, dibenzoyl peroxide, dodecyl peroxide, di-tert-butyl peroxide, diisopropylbenzene peroxide, preferably azobisisobutyronitrile.
  • the free radical initiator is selected from azobisisobutyronitrile, azobisisoheptanenitrile, isopropylbenzene hydroperoxide, tert-butyl hydroperoxide, p-menthane hydroperoxide, dibenzoyl peroxide, dodecyl peroxide, di-tert-butyl peroxide, diisopropylbenzene peroxide,
  • step 2 above is carried out in the presence of a base, and the base is selected from triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, imidazole, 1,8-diazabicycloundec-7-ene, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium acetate, sodium acetate, preferably potassium carbonate.
  • the base is selected from triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, imidazole, 1,8-diazabicycloundec-7-ene, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium acetate, sodium acetate, preferably potassium carbonate.
  • (c) in the above step 2 is carried out in the presence of a base, and the base is selected from triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, imidazole, 1,8-diazabicycloundec-7-ene, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, preferably potassium phosphate and potassium carbonate.
  • the base is selected from triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, imidazole, 1,8-diazabicycloundec-7-ene, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, preferably potassium phosphate and
  • (c) in step 2 above is carried out in the presence of a copper catalyst, and the copper catalyst is selected from cuprous oxide, cuprous chloride, cuprous iodide, cuprous thiocyanate, cupric acetate, cuprous bromide, copper, cupric oxide, cupric chloride, cupric bromide, cupric iodide, preferably cuprous iodide.
  • the copper catalyst is selected from cuprous oxide, cuprous chloride, cuprous iodide, cuprous thiocyanate, cupric acetate, cuprous bromide, copper, cupric oxide, cupric chloride, cupric bromide, cupric iodide, preferably cuprous iodide.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention provides the above-mentioned compound or its pharmaceutically acceptable salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition, which is used as a thyroid hormone beta receptor agonist for preventing and/or treating diseases or conditions mediated by thyroid hormone beta receptor.
  • the present invention provides the use of the above-mentioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for preventing and/or treating diseases or conditions mediated by thyroid hormone beta receptor (e.g., metabolic diseases, such as non-alcoholic fatty liver disease, dyslipidemia, atherosclerosis or hypothyroidism).
  • thyroid hormone beta receptor e.g., metabolic diseases, such as non-alcoholic fatty liver disease, dyslipidemia, atherosclerosis or hypothyroidism.
  • the present invention provides a method for preventing and/or treating diseases or conditions mediated by thyroid hormone beta receptor, comprising the following steps: administering a preventive and/or therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or the above-mentioned pharmaceutical composition to an individual in need thereof.
  • compositions, methods, or apparatus comprising a list of elements is not necessarily limited to only the elements expressly listed but may also include other elements not expressly listed or inherent to such composition, method, or apparatus.
  • any numerical value or any sub-range falling within the range is specifically disclosed.
  • each numerical range of a parameter disclosed herein e.g., in the form of "about a to b", or equivalently “about a to b”, or equivalently “about ab”
  • C 1-4 should be understood to include any sub-range and each point value therein, such as C 2-4 , C 3-4, C 1-2, C 1-3, C 1-4, etc., as well as C 1, C 2, C 3, C 4, etc.
  • 5-10 yuan should be understood to include any sub-range and each point value therein, such as 5-6 yuan , 5-7 yuan , 5-8 yuan , 5-9 yuan, 6-7 yuan, 6-8 yuan, etc., as well as 5, 6, 7, 8, 9, 10 yuan, etc.
  • substituted and its other variant forms in this article refer to one or more (such as 1, 2, 3 or 4) atoms or atomic groups (such as hydrogen atoms) on the designated atom are replaced by other equivalents, provided that the normal valence of the designated atom or atomic group in the current situation is not exceeded and a stable compound can be formed. If an atom or atomic group is described as "optionally substituted by", it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the attachment site of the substituent in this article can be from any suitable substituent. When the connecting bond in a substituent is shown as a chemical bond passing through two atoms connected to each other in a ring system, it means that the substituent can be connected to any ring atom in the ring system.
  • composition refers to a composition that can be used as a medicine, which contains a pharmaceutically active ingredient (or therapeutic agent) and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to an excipient that is administered together with a therapeutic agent and is suitable for contact with human and/or other animal tissues within the scope of reasonable medical judgment without excessive toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications corresponding to a reasonable benefit/risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable carriers that can be used in the present invention include, but are not limited to: a) diluents; b) lubricants; c) binders; d) disintegrants; e) absorbents, colorants, flavorings and/or sweeteners; f) emulsifiers or dispersants; and/or g) substances that enhance the absorption of compounds, etc.
  • compositions can act systemically and/or locally.
  • they can be administered by suitable routes, for example, by parenteral, topical, intravenous, oral, subcutaneous, intraarterial, intradermal, percutaneous, rectal, intracranial, intraperitoneal, intranasal, intramuscular routes or as inhalant administration.
  • the above-mentioned administration route can be achieved through a suitable dosage form.
  • the dosage forms that can be used in the present invention include, but are not limited to, tablets, capsules, lozenges, hard candies, powders, sprays, creams, ointments, suppositories, gels, pastes, lotions, ointments, aqueous suspensions, injectable solutions, elixirs, syrups, etc.
  • the pharmaceutical composition When administered orally, can be prepared into any orally acceptable preparation form, including but not limited to tablets, capsules, aqueous solutions, aqueous suspensions, and the like.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition can also be administered in the form of sterile injection, including sterile water for injection or oil suspension, or sterile water for injection or oil solution.
  • the carrier that can be used includes but is not limited to: water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized non-volatile oil can also be used as a solvent or suspension medium, such as monoglyceride or diglyceride.
  • the pharmaceutical composition may contain 0.01 mg to 1000 mg of at least one compound of formula (1) to formula (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • thyroid hormone beta receptor refers to a disease whose pathogenesis includes at least part of factors related to thyroid hormone beta receptor, such as metabolic diseases, such as non-alcoholic fatty liver disease, dyslipidemia, atherosclerosis or hypothyroidism.
  • an effective amount refers to a dose that can induce a biological or medical response in cells, tissues, organs or organisms (eg, individuals) and is sufficient to achieve the desired preventive and/or therapeutic effect.
  • the dosage regimen can be adjusted to provide the best desired response.
  • the dosage may be a single dose, divided doses may be administered over time, or the dosage may be proportionally reduced or increased according to actual conditions. It is understood that for any particular individual, the specific dosage regimen should be adjusted according to the needs and the professional judgment of the person administering the composition or supervising the administration of the composition.
  • the term "in need of” refers to the physician's or other health care provider's judgment that an individual needs or will benefit from a preventive and/or therapeutic procedure, which judgment is based on a variety of factors within the physician's or other health care provider's area of expertise.
  • the term "individual" refers to a human or non-human animal.
  • the individual of the present invention includes individuals (patients) suffering from diseases and/or disorders and normal individuals.
  • the non-human animals of the present invention include all vertebrates, such as non-mammals, such as birds, amphibians, reptiles, etc., and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (e.g., sheep, dogs, cats, cows, pigs, etc.).
  • treatment refers to the alleviation or elimination of the targeted disease or condition. If a subject receives a therapeutic amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the present invention, and at least one indicator and symptom of the subject shows observable and/or detectable relief and/or improvement, it indicates that the subject has been successfully "treated”. It is understood that treatment includes not only complete treatment, but also some biological or medically relevant results that are not completely treated.
  • treatment means that the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the present invention can achieve at least one of the following effects, for example: (1) preventing the occurrence of disease in animals that may have a tendency to the disease but have not yet experienced or shown disease pathology or symptoms; (2) inhibiting the disease in animals that are experiencing or showing disease pathology or symptoms (i.e., preventing further development of pathology and/or symptoms); (3) improving the disease in animals that are experiencing or showing disease pathology or symptoms (i.e., reversing pathology and/or symptoms).
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present invention that is substantially non-toxic to an organism.
  • Pharmaceutically acceptable salts generally include, but are not limited to, salts formed by reacting a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable inorganic/organic acid or inorganic/organic base, which are also known as acid addition salts or base addition salts.
  • suitable salts see, for example, Jusiak, Soczewinski, et al., Remington's Pharmaceutical Sciences [M], Mack Publishing Company, 2005 and Stahl, Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [M], Wiley-VCH, 2002. Methods for preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are known to those skilled in the art.
  • esters refers to an ester that is substantially non-toxic to an organism and is hydrolyzed in vivo to form a compound of the present invention or a salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable esters generally include, but are not limited to, esters formed between a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carboxylic acid or sulfonic acid, which are also referred to as carboxylic acid esters or sulfonic acid esters.
  • isomers refers to compounds that have the same molecular weight because they have the same number of atoms and types of atoms, but differ in the arrangement or configuration of the atoms in space.
  • stereoisomer refers to a stable isomer that has a vertical asymmetric plane due to at least one chiral factor (including chiral center, chiral axis, chiral plane, etc.), thereby being able to rotate plane polarized light. Since the compounds of the present invention have asymmetric centers and other chemical structures that may lead to stereoisomerism, the present invention also includes these stereoisomers and mixtures thereof. Unless otherwise indicated, all stereoisomeric forms of the compounds of the present invention are within the scope of the present invention.
  • tautomer refers to structural isomers with different energies that can be converted into each other through a low energy barrier. If tautomerism is possible (such as in solution), a chemical equilibrium of tautomers can be achieved.
  • proton tautomers include, but are not limited to, interconversions through proton migration, such as keto-enol isomerization, imine-enamine isomerization, amide-imino alcohol isomerization, etc. Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the present invention are within the scope of the present invention.
  • solvate refers to a substance formed by the combination of a compound of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and at least one solvent molecule through non-covalent intermolecular forces.
  • solvates include, but are not limited to, hydrates (including hemihydrates, monohydrates, dihydrates, trihydrates, etc.), ethanolates, acetoneates, etc.
  • nitrogen oxide refers to a compound formed by oxidation of a nitrogen atom in a tertiary amine or nitrogen-containing (aromatic) heterocyclic compound structure.
  • nitrogen atom in the parent nucleus of the compound of formula I can form a corresponding nitrogen oxide.
  • isotope-labeled substance refers to a derivative compound formed by replacing a specific atom in a compound of the present invention with an isotope atom thereof.
  • the compounds of the present invention include various isotopes of H, C, N, O, F, P, S, and Cl, such as, but not limited to, 2 H(D), 3 H(T), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 36 S, and 37 Cl.
  • the term "metabolite” refers to a derivative compound formed after the compound of the present invention is metabolized. Further information on metabolism can be found in Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics ( 9th ed.) [M], McGraw-Hill International Editions, 1996.
  • the present invention encompasses all possible metabolite forms of the compounds of the present invention, i.e., substances formed in the body of an individual to whom the compounds of the present invention are administered. Metabolites of the compounds can be identified by known techniques in the art, and their activity can be characterized by testing.
  • prodrug refers to a derivative compound that can directly or indirectly provide a compound of the present invention after administration to an individual.
  • Particularly preferred derivative compounds or prodrugs are compounds that can increase the bioavailability of the compound of the present invention when administered to an individual (e.g., more easily absorbed into the blood), or compounds that promote the delivery of the parent compound to the site of action (e.g., the lymphatic system).
  • all prodrug forms of the compounds of the present invention are within the scope of the present invention, and various prodrug forms are known in the art, for example, see T. Higuchi, V. Stella, Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems [J], American Chemical Society, Vol. 14, 1975.
  • the present invention also covers compounds of the present invention containing protecting groups.
  • protecting groups In any process for preparing the compounds of the present invention, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive groups or reactive groups on any related molecules, thereby forming a chemically protected form of the compounds of the present invention. This can be achieved by conventional protecting groups, for example those described in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [M], John Wiley & Sons, 2006. These protecting groups can be removed at an appropriate subsequent stage using methods known in the art.
  • substituent X and substituent Y are independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or aryl.
  • substituent Y may be hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or aryl; similarly, when substituent Y is hydrogen, substituent X may be hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or aryl.
  • halogen as used herein alone or in combination with other groups refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • alkyl refers to a straight or branched aliphatic hydrocarbon group.
  • C 1-6 alkyl used in the present invention refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, or tert-butyl, etc.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic (such as a bicyclic, for example, a paracyclic, bridged or spirocyclic) non-aromatic hydrocarbon group.
  • C 3-8 cycloalkyl used in the present invention refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or bicyclo[2.2.1]heptyl group, etc.
  • the cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkylene refers to a straight or branched divalent saturated aliphatic hydrocarbon group, and the two groups (or fragments) connected thereto may be connected to the same carbon atom or to different carbon atoms.
  • C 1-4 alkylene refers to an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms (such as methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,2-propylene, 1,3-butylene, etc.).
  • C2-6 alkenyl refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Common alkenyl groups include (but are not limited to) vinyl, propenyl, n-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, n-octenyl, n-decenyl, etc.
  • alkynyl refers to a straight or branched aliphatic hydrocarbon group having at least one C ⁇ C triple bond.
  • C 2-6 alkynyl refers to an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Common alkynyl groups include (but are not limited to) ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl, etc.
  • the reagents or instruments used in the examples are all conventional products that can be obtained commercially. If no specific conditions are specified, they are carried out according to conventional conditions or conditions recommended by the manufacturer.
  • the term "room temperature” used in the present invention refers to 20°C ⁇ 5°C.
  • the term “about” used in the present invention refers to an acceptable error range for those skilled in the art including the value or numerical range and the value or numerical range, for example, the error range is ⁇ 10%, ⁇ 5%, ⁇ 4%, ⁇ 3%, ⁇ 2%, ⁇ 1%, ⁇ 0.5%, etc.
  • the nuclear magnetic resonance (NMR) was measured using a Bruker 400 MHz NMR instrument, with deuterated methanol (CD 3 OD), deuterated chloroform (CDCl 3 ), hexadeuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) as the measuring solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • DMSO-d 6 hexadeuterated dimethyl sulfoxide
  • TMS tetramethylsilane
  • MS mass spectrometry
  • ESI electrospray ionization
  • HPLC determinations were performed using an Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfirc C18, 150 ⁇ 4.6 mm, 5 ⁇ m column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18, 150 ⁇ 4.6 mm, 5 ⁇ m column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate used was Qingdao Ocean GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) had a specification of 0.15mm-0.2mm, and the thin layer chromatography separation and purification product used a 0.4mm-0.5mm silica gel plate.
  • reaction progress in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC), and the developing solvent systems used in the reaction were A: dichloromethane and methanol system; B: petroleum ether and ethyl acetate system, and the volume ratio of the solvents was adjusted according to the polarity of the compounds.
  • TLC thin layer chromatography
  • the eluent system of normal phase column chromatography and the developing solvent system of thin layer chromatography used for purifying compounds include A: dichloromethane and methanol system; B: petroleum ether and ethyl acetate system, the eluent system of reverse phase column chromatography and the developing solvent system of thin layer chromatography include A: water and methanol system; B: water and acetonitrile system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and can also be adjusted by adding a small amount of triethylamine and acidic or alkaline reagents.
  • the THR ⁇ / ⁇ LBD domain sequence was found by consulting NCBI, and the pET21-His-GST-dLBT-THR ⁇ LBD and pET21-His-GST-dLBT-THR ⁇ LBD overexpression vectors were constructed by fusion method, and the accuracy of the sequences was confirmed by sequencing.
  • THR ⁇ LBD and THR ⁇ LBD overexpression vectors were transferred into E. coli cells BL21 (DE3) and spread on agar plates with ampicillin resistance. Single clones were picked for amplification in LB medium and transferred into 1L LB at a ratio of 1:100 for large-scale culture. When the OD value was 0.8-1.2, 0.5mM isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside (IPTG) was added and induced at 18°C overnight. The bacteria were harvested, broken, and purified by GST column and molecular sieve to obtain His-GST-dLBT-THR ⁇ LBD and His-GST-dLBT-THR ⁇ LBD proteins. The protein concentrations were determined by the Bradford protein quantification kit of Sangon and were 24 ⁇ M and 23 ⁇ M, respectively.
  • the protein was taken out of the -80 degree refrigerator, the protein of THR ⁇ / ⁇ LBD domain with GST tag and Eu labeled GST antibody were slowly thawed on ice, and a detection buffer containing a final concentration of 5 mM dithiothreitol (DTT) was prepared.
  • DTT dithiothreitol
  • the starting concentration of the compound was 100 ⁇ M (in DMSO).
  • the compound (100 ⁇ M in DMSO) was diluted 3-fold in DMSO to obtain a total of 11 isocratic concentrations.
  • the compound was then diluted 50-fold in the detection solution containing 5 mM DTT.
  • the final concentrations of all components were calculated based on a final volume of 20 ⁇ L per well.
  • GST-tagged THR ⁇ / ⁇ protein, SRC2 (LKEKHKILHRLLQDSSSPV) polypeptide, XL665 (Cisobio, #610SAXLB), and Eu-labeled GST antibody were added to 18 ⁇ L of detection buffer containing 5 mM DTT.
  • the final concentrations were 2 nM, 200 nM, 0.05 nM, and 7.6 nM, respectively, to prepare a reaction mixture of 18 ⁇ L of protein, polypeptide, and antibody per well.
  • reaction mixture 18 ⁇ L of reaction mixture and 2 ⁇ L of diluted compound were added to the OptiPlate-384 well plate and reacted at room temperature for 24 hours.
  • the plate was read using an MD i3x multifunctional microplate reader with excitation and emission wavelengths of 340nm and 665nm, respectively.
  • the 616nm wavelength light intensity produced by the 340nm wavelength light excitation of europium by the MD i3x multifunctional microplate reader was used as the background.
  • the 616nm wavelength excitation light excites the XL665 to produce different emission light intensities at 665nm.
  • the intensity ratio of these two wavelengths (665nm, 616nm) was used as the activation activity of the compound on THR ⁇ or THR ⁇ , and was normalized with the ratio of the solvent DMSO group.
  • the EC50 value was calculated using GraphPad Prism 6.0 software with four-parameter fitting of the dose-response curve.
  • Resmetirom is an oral THR- ⁇ agonist with liver targeting and high selectivity. Therefore, MGL-3196 is used as a control compound in the present application to illustrate the biological activity of the compounds of the present application.
  • the experimental data show that the compound of the present invention has strong THR ⁇ agonist activity and certain THR ⁇ / ⁇ selectivity. Specific data are shown in Table 1. *: EC50>10 ⁇ M; **: 10 ⁇ M ⁇ EC50>1 ⁇ M; ***: 1 ⁇ M ⁇ EC50>0.1 ⁇ M; ****: 0.1 ⁇ M ⁇ EC50>0.05 ⁇ M; *****:0.05 ⁇ M ⁇ EC50 1 ⁇ THR ⁇ / ⁇ ; 10>THR ⁇ / ⁇ >1; THR ⁇ / ⁇ 10 NA: No activity
  • the pGAL4-THR ⁇ -LBD and pGAL4-THR ⁇ -LBD plasmids used in the reporter gene detection system were constructed according to conventional molecular cloning methods. The main steps are: using PCR technology, the cDNA sequences of THR ⁇ (NM_003250) and THR ⁇ (NM_000461) corresponding to the amino acid sequences of THR ⁇ (163-407AA) and THR ⁇ (217-461AA) were inserted into the BamHI and NotI restriction sites of the pGAL4 vector to obtain pGAL4-THR ⁇ -LBD and pGAL4-THR ⁇ -LBD plasmids; pG5-Luc (#E249A) and pRL-TK (#E2241) plasmids were purchased from Promega; the plasmids were transformed into DH5 ⁇ Escherichia coli using the CaCl 2 method, and the corresponding plasmid DNA was purified using a plasmid
  • HEK293T cells were seeded in 96-well plates at a density of 1 ⁇ 10 4 /well.
  • HD Promega, #E2311 instructions for cell transfection. The main steps are: taking one well as an example, add 20 ng, 50 ng and 5 ng of plasmid pGAL4-THR ⁇ -LBD or pGAL4-THR ⁇ -LBD, pG5-Luc and pRL-TK to 10 ⁇ L of Opti-MEM TM I medium (Gibco, #11058021) and mix well; then add 0.25 ⁇ L of HD, mix well and let stand at room temperature for 5 minutes; then add this 10 ⁇ L mixture to the cell well containing 100 ⁇ L culture medium.
  • Opti-MEM TM I medium Gibco, #11058021
  • the compound was diluted with dimethyl sulfoxide in a 3-fold gradient with a maximum concentration of 1 ⁇ M, and added to the cell culture medium for treatment for 24h in 2 replicate wells, with triiodothyronine (T3) as the positive control.
  • T3 triiodothyronine
  • the Luciferase Assay System (Promega, #E2940) was used for detection.
  • the main steps were: 50 ⁇ L of culture medium was discarded from each well, and 50 ⁇ L of Luciferase reagent, shake at room temperature for 10 minutes; take 80 ⁇ L of the cleavage reaction solution to a white opaque OptiPlate-96 well plate, and use an MD i3x multifunctional microplate reader to detect the luminescent signal value (Firefly-Luc) of firefly luciferase; then add 40 ⁇ L Stop & Reagent, shake at room temperature for 10 minutes; then use MD i3x multifunctional microplate reader to detect the luminescent signal value (Renilla-Luc) of Renilla luciferase.
  • the ratio of Firefly-Luc/Renilla-Luc is used as the activation activity of the compound on THR, and the ratio of the solvent DMSO group is normalized.
  • GraphPad Prism6.0 software is used to fit the dose-response curve with four parameters to calculate the EC50 value.
  • the experimental data show that the compound of the present invention has strong THR ⁇ agonist activity and certain THR ⁇ / ⁇ selectivity. Specific data are shown in Table 2.

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Abstract

本发明涉及一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途，具体地涉及一种式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、包含其的药物组合物、及其制备方法和用途。本发明所述的化合物或药物组合物可以用于制备预防、治疗或减轻由甲状腺激素β受体调节的疾病的药物。

Description

一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2023年02月17日向中国国家知识产权局提交的第202310134989.4号和2023年11月16日提交的第202311537585.6号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及作为甲状腺激素β受体激动剂的多环类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法、及其在制备用于预防、治疗或减轻由甲状腺激素β受体调节的疾病的药物中的用途。
背景技术
甲状腺激素(thyroid hormone，TH)是应答垂体分泌的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)而在甲状腺中合成的。甲状腺素对调控身体生长、发育、代谢、以及基体平衡起着非常重要的作用。甲状腺激素通过与甲状腺激素受体(Thyroid hormone receptor，THR)结合发挥功能。THRs属于核受体超家族，核受体与其常见配体类视色素X受体一起形成异二聚体，作为配体诱导的转录因子发挥作用。与其它核受体一样，THRs具有配体结合域和DNA结合域，并通过与DNA效应元件(甲状腺效应元件，THREs)的配体依赖性相互作用来调节基因的表达。
目前THR有两种亚型：THRα和THRβ。THRα主要分布在心脏组织，对心脏的功能起重要调控作用。THRβ主要在肝脏和脑垂体表达，调控脂肪酸和胆固醇的代谢，以及调控促甲状腺激素分泌。THRα和THRβ均在棕色脂肪组织(BAT)中表达，在调节基础耗氧量、脂肪贮存、脂肪生成和脂解方面起重要作用(Oppenheimer等人，J.Clin.Invest.87(1)：125-32(1991))。
THR激动剂可增加代谢率、耗氧量和产热，促进胆固醇代谢为胆汁酸，此外，还可降低与动脉粥样硬化有关的脂蛋白水平。肝脏和心脏是THR激动剂的主要靶器官。在肝脏中主要调节脂肪酸和胆固醇的合成及代谢相关的基因，并通过增加糖原分解和糖原异生以及降低胰岛素的作用来对碳水化合物类产生影响。在心脏中，可降低全身血管阻力、增加血容量和产生变力性和变时性作用。
THRβ激动剂还可以提高细胞脂代谢，发挥降胆固醇和血脂的功能。因此，研究并开发THRβ激动剂用于治疗和/或预防由甲状腺激素受体调节的疾病具有重要意义。
发明内容
本发明通过大量的研究，发现了一系列作为甲状腺激素β受体激动剂的多环类化合物，具有预防和/或治疗由甲状腺激素β受体调节的疾病的潜在价值。
第一方面，本发明提供了一种具有式(1)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
G1选自-O-(C1-6亚烷基)-G2、-NH-(C1-6亚烷基)-G2、-NHCO-(C1-6 亚烷基)-G2或-NHCO-G2；
G2选自-COOH、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、
R4和R5独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-COO(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
R2和R3独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
R6选自H、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)或-CONH(C3-8环烷基)，所述C1-6烷基或C3-8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
R7和R8独立地选自H或氘；
每个R1独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)或-COO(C1-6烷基)，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
m选自0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，G1选自-O-(C1-3亚烷基)-G2、-NH-(C1-3亚烷基)-G2、-NHCO-(C1-3亚烷基)-G2或-NHCO-G2；
G2选自-COOH、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OC1-3烷基)2、
在一些优选的实施方案中，G1选自
在一些实施方案中，R4和R5独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH、C1-3烷基、-O(C1-3烷基)、-COO(C1-3烷基)、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R4和R5独立地选自H、-CN、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CDF2、 -CHF2、-CF3、-COOCH3、-CH2OH、-CH＝CH2、-OCH3、-C≡CH或
在一些实施方案中，R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-NH2或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br或-CH3。
在一些实施方案中，R6选自H、-COOH、-COO(C1-3烷基)、-CONH(C1-3烷基)或-CONH(C3-6环烷基)，所述C1-3烷基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R6选自H、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONHCH3、
在一些实施方案中，每个R1独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH、C1-3烷基、-O(C1-3烷基)或-COO(C1-3烷基)，所述C1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，每个R1独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-COOCH3。
在一些实施方案中，R7和R8均为氘。
在一些实施方案中，R7和R8中一个为H，另一个为氘。
在一些实施方案中，m选自0、1或2。
在一些实施方案中，本发明提供了一种具有式(2)至式(7)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，G2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和m如式(1)中所定义。
本领域技术人员应当理解，本发明涵盖针对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。由一个实施方案中的技术特征或优选技术特征与另外的实施方案中的技术特征或优选技术特征组合得到的实施方案也包括在本发明的范围内。
第二方面，本发明还提供了如下化合物或其药学上可接受的盐：

第三方面，本发明提供了式(2)所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：中间体M的合成
(a)以通式M-1所示的化合物为起始原料在N-溴代丁二酰亚胺和自由基引发剂作用下反应得到通式M所示的化合物；
在一些实施方案中，上述步骤1中的(a)在自由基引发剂存在下进行，所述自由基引发剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、氢过氧化异丙苯、氢过氧化特丁基、氢过氧化对孟烷、过氧化二苯甲酰、过氧化十二酰、过氧化二特丁基、过氧化二异丙苯，优选偶氮二异丁腈。
步骤2：式(2)所示化合物的合成
(b)以通式M所示的化合物为起始原料在碱的作用下与通式I所示的化合物反应得到通式II所示的化合物；
(c)通式II所示的化合物和通式III所示的化合物在碱的作用下与铜催化剂反应得到式(2)所示的化合物；
在一些实施方案中，上述步骤2中的(b)在碱的存在下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、乙酸钾、乙酸钠，优选碳酸钾。
在一些实施方案中，上述步骤2中的(c)在碱的存在下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、磷酸钾、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾，优选磷酸钾和碳酸钾。
在一些实施方案中，上述步骤2中的(c)在铜催化剂的存在下进行，所述铜催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、硫氰酸亚铜、醋酸铜、溴化亚铜、铜、氧化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜，优选碘化亚铜。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种上述化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、或者上述药物组合物，其用作甲状腺激素β受体激动剂，用于预防和/或治疗由甲状腺激素β受体介导的疾病或病症。
第六方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗由甲状腺激素β受体介导的疾病或病症(例如代谢性疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、血脂异常、动脉粥样硬化或甲状腺功能减退症)的药物中的用途。
第七方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗由甲状腺激素β受体介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：将预防和/或治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
本发明不限于文中所述的特定实施方案；还应该理解，文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
术语定义
除非另有说明，下列术语在本发明中的含义如下。
术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”或其任何其它变体旨在涵盖非排他性或开放式的包含内容。例如，包含一系列元素的组合物、方法或装置不一定仅限于已明确列出的元素，而是可能还包含其它未明确列出的元素或上述组合物、方法或装置所固有的元素。
当数值范围的下限和上限被公开时，落入该范围中的任何数值或任何亚范围都表示被具体公开。特别地，本文中所公开的参数的每一个数值范围(例如，以“约a至b”，或同等的“大约a至b”，或同等的“约a-b”的形式)均应理解为涵盖其中的每一个数值和亚范围。例如，“C1-4”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如C2-4、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4等，以及C1、C2、C3、C4等。又例如，“5-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、6-7元、6-8元等，以及5、6、7、8、9、10元等。
术语“取代”及其在本文中的其它变体形式是指所指定的原子上的一个或多个(如1、2、3或4个)原子或原子团(如氢原子)被其它等同物代替，条件是未超过所指定的原子或原子团在当前情况下的正常化合价，并且能够形成稳定的化合物。如果某一原子或原子团被描述为“任选地被……取代”，则其既可以被取代，又可以未被取代。除非另有说明，本文中取代基的连接位点可以来自取代基的任意适 宜位置。当取代基中的连接键显示为穿过环系中相互连接的两个原子之间的化学键时，则表示该取代基可以连接该环系中的任意一个成环原子。
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(或治疗剂)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的辅料，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。在本发明中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于：a)稀释剂；b)润滑剂；c)粘合剂；d)崩解剂；e)吸收剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂；f)乳化剂或分散剂；和/或g)增强化合物的吸收的物质等。
上述药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以通过适合的途径给药，例如通过胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂给药。
上述给药途径可以通过适合的剂型来实现。在本发明中可使用的剂型包括但不限于：片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
当口服给药时，可将上述药物组合物制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、水溶液剂、水混悬剂等。
上述药物组合物还可以无菌注射剂的形式给药，包括无菌注射水或油混悬剂，或者无菌注射水或油溶液剂。其中，可使用的载体包括但不限于：水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
上述药物组合物可以包含0.01mg至1000mg的至少一种上述式(1)至式(7)化合物或其药学上可接受的盐。
术语“由甲状腺激素β受体介导的疾病或病症”是指发病机理中至少包含一部分与甲状腺激素β受体有关的因素的疾病，例如代谢性疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、血脂异常、动脉粥样硬化或甲状腺功能减退症。
术语“有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如个体)产生生物或医学反应，并且足以实现所需预防和/或治疗效果的剂量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可单次给药，可随时间分剂量给药，或可根据实际情况按比例减少或增加剂量后给药。可以理解的是，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据需要以及给药组合物或监督组合物的给药人员的专业判断而调整。
术语“对其有需求”是指医生或其它护理人员对个体需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其它护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“个体”(或称受试者)是指人类或非人动物。本发明的个体包括患有疾病和/或病症的个体(患者)和正常的个体。本发明的非人动物包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物，例如鸟类、两栖类、爬行类等，和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
术语“治疗”是指减轻或消除所针对的疾病或病症。如果受试者接受了治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物，该受试者的至少一种指标和症状表现出可观察到的和/或可检测出的缓解和/或改善，则表明该受试者已被成功地“治疗”。可以理解的是，治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。具体而言，“治疗”表示本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物可以实现下列效果中的至少一种，例如：(1)在可能有疾病倾向，但尚未经历或显示疾病病理学或症状学的动物中防止疾病发生；(2)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中抑制疾病(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；(3)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中改善疾病(即逆转病理学和/或症状学)。
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的，本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括但不限于本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。适合的盐的综述参见，例如，Jusiak,Soczewinski,et al., Remington’s Pharmaceutical Sciences[M],Mack Publishing Company,2005和Stahl,Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[M],Wiley-VCH,2002。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
术语“药学上可接受的酯”是指对生物体基本上无毒性的，在生物体体内水解成本发明的化合物或其盐的酯。药学上可接受的酯通常包括但不限于本发明的化合物与药学上可接受的羧酸或磺酸形成的酯，此类酯又被称为羧酸酯或磺酸酯。
术语“异构体”是指因具有相同的原子数和原子类型而具有相同的分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括但不限于通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。例如，溶剂化物包括但不限于水合物(包括半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“氮氧化物”是指叔胺类或含氮(芳)杂环类化合物结构中的氮原子经氧化而形成的化合物。例如，式I化合物母核中的氮原子可以形成相应的氮氧化物。
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，例如但不限于2H(D)、3H(T)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“代谢物”是指本发明的化合物经代谢后形成的衍生化合物。关于代谢的进一步信息可参见Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics(9th ed.)[M],McGraw-Hill International Editions,1996。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的代谢物形式，即在施用本发明的化合物的个体体内形成的物质。化合物的代谢物可以通过所属领域的公知技术来鉴定，其活性可以通过试验来表征。
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域已知的，例如参见T.Higuchi,V.Stella,Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems[J],American Chemical Society,Vol.14,1975。此外，本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis[M],John Wiley & Sons,2006中描述的保护基。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除这些保护基。
术语“独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷基”是指直链或支链的脂肪族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。例如，烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、或叔丁基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“环烷基”是指饱和的单环或多环(诸如双环，例如：并环、桥环或螺环)的非芳香族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的环烷基。例如，环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[2.2.1]庚基等。本发明中 的环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“亚烷基”是指直链或支链的二价饱和脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)既可以连接同一个碳原子，又可以连接不同的碳原子。例如，术语“C1-4亚烷基”是指具有1-4个碳原子的亚烷基(如亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丁基等)。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烯基”是指具有至少一个C＝C双键的、直链或支链的脂肪族烃基。例如，“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基。常见的烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、正辛烯基、正癸烯基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“炔基”是指具有至少一个C≡C三键的、直链或支链的脂肪族烃基。例如，“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。常见的炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例中所使用的试剂或仪器均为可以通过市购获得的常规产品。未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。本发明中所使用的术语“室温”是指20℃±5℃。在用于修饰某一数值或数值范围时，本发明中所使用的术语“约”是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％等。
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定。
核磁共振(NMR)的测定仪器使用Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)、六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标物质为四甲基硅烷(TMS)。在1H NMR中，部分氢可能由于受到盐或溶剂的干扰而未出峰。
以下实施例中的核磁共振(NMR)数据中的缩写代表的含义如下：
s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰、J：偶合常数、Hz：赫兹、δ：化学位移。
全部化学位移(δ)值以百万分之一(ppm)的单位给出。
质谱(MS)的测定仪器使用Agilent 6120B质谱仪，离子源为电喷雾离子源(ESI)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150×4.6mm，5μm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150×4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的正相柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，反相柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：水和甲醇体系；B：水和乙腈体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
化合物的合成
中间体M1的合成：
将化合物M1-1(2.5g，10.4mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(5.56g，32.1mmol)和偶氮二异丁腈(854mg，5.21mmol)加入到四氯化碳(40mL)中，加热至80℃搅拌过夜。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后 通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物M1(3.3g,收率：99.4％)。MS(ESI,m/z)：318.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,2H),4.72(s,2H)。
中间体M3的合成：
向化合物M3-1(725mg,3.4mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入硼氢化钠(142mg,3.74mmol)，室温反应16小时。反应液用盐酸(1M,50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物M3-2(730.2mg，收率：99.0％)。MS(ESI,m/z)：214.8[M+H]+。
向化合物M3-2(730mg,3.4mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中滴加三溴化磷(1.0g,3.74mmol)。反应液于室温搅拌2小时。反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物M3(935.9mg，收率：99.1％)。MS(ESI,m/z)：278.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(s,2H),4.86(s,2H),2.23(s,6H)。
实施例1：化合物1的合成
合成路线：
将化合物1-1(500mg,3.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF(5mL)，然后在0℃下将氢化钠(152mg,3.79mmol)加到反应液中并在0℃下搅拌半小时，再将化合物M1(1.09g,3.45mmol)加入其中搅拌两小时。用稀盐酸(1mol/L,100mL)淬灭反应体系后，加入乙酸乙酯萃取。有机层浓缩后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到化合物1-2(800.2mg,产率：61.5％)。MS(ESI,m/z)：381.8[M+H]+。
将化合物1-2(100mg，0.28mmol)和化合物1-3(31mg，0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，然后加入碘化亚铜(52mg，0.28mmol)、磷酸钾(117mg，0.55mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(24mg，0.28mmol)，在氮气保护下加热至120℃反应2小时，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物1(14.9mg，收率：11.3％)。MS(ESI,m/z)：414.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.80(m,3H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.65(s,2H)。
实施例2：化合物2的合成
合成路线：
参照中间体M1的合成得到中间体M2，然后参照化合物1的合成路线，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物2(15.2mg，收率：11.2％)。MS(ESI,m/z)：504.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(s,2H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.85-7.66(m,2H),7.53-7.41(m,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),6.05(d,J＝7.2Hz,1H),5.60(s,2H)。
实施例3：化合物3的合成
合成路线：
化合物3-2(200mg，0.844mmol)、化合物1-3(114mg,1.013mmol)、碳酸钾(174mg,1.27mmol)、DMF(4mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。反应液用盐酸调至pH＝2-3，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相通过无水硫酸钠干燥，浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物3-3(199.7mg,收率：70.1％)。MS(ESI,m/z)：329.8[M+H]+。
向化合物3-3(200mg,0.604mmol)的甲醇(1mL)和四氢呋喃(3mL)溶液中加入硼氢化钠(25mg,0.664mmol)，室温反应1小时。反应液用盐酸(1M,3mL)淬灭，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物3-4(185.9mg,收率：92.7％)。MS(ESI,m/z)：331.8[M+H]+。
向化合物3-4(186mg,0.56mmol)的四氢呋喃(2mL)和二氯甲烷(2mL)溶液中滴加三溴化磷(167mg,0.62mmol)。反应液于室温搅拌2小时。反应液旋干，通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物3-5(184.2mg,收率：82.2％)。MS(ESI,m/z)：395.8[M+H]+。
化合物3-5(184mg,0.456mmol)、化合物1-1(101mg,0.698mmol)、碳酸钾(128mg,0.93mmol)、DMF(3mL)和水(1mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物3(100.1mg,收率：46.3％)。MS(ESI,m/z)：460.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.17(m,1H),8.06-7.96(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.83-7.76(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.49-7.39(m,2H),6.11-6.00(m,1H),5.63(s,2H)。
实施例4：化合物4的合成
合成路线：
从中间体M3出发，参照化合物1的合成路线，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物4(20.2mg，收率：18.2％)。MS(ESI,m/z)：374.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,2H),7.28-7.20(m,2H),6.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.40(s,2H),2.23(s,6H)。
实施例5：化合物5的合成
合成路线：
参照化合物3的合成路线，将化合物3-2替换为化合物5-2，将化合物1-1替换为化合物5-6，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物5(21.8mg，收率：17.6％)。MS(ESI,m/z)：432.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),7.98-7.91(m,1H),7.89-7.81(m,3H),7.76-7.68(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.08(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(s,2H)。
实施例6：化合物6的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物6-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物6(38.1mg，收率：29.7％)。MS(ESI,m/z)：448.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.86-7.82(m,3H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.12(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(s,2H)。
实施例7：化合物7的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物7-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物7(24.6mg，收率：17.4％)。MS(ESI,m/z)：492.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.85(s,1H),7.83(s,2H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.12(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(s,2H)。
实施例8：化合物8的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物8-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物8(14.2mg，收率：9.9％)。MS(ESI,m/z)：498.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.05(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.87-7.81(m,3H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(s,2H)。
实施例9：化合物9的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物9-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物9(11.2mg，收率：9.1％)。MS(ESI,m/z)：428.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.82(s,2H),7.76-7.70(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.03(d,J＝8.0Hz,1H),5.63(s,2H),2.42(s,3H)。
实施例10：化合物10的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物10-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈 /水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物10(15.3mg，收率：11.1％)。MS(ESI,m/z)：482.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.46(s,1H),8.15-8.04(m,2H),7.83(s,2H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(s,2H)。
实施例11：化合物11的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物11-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物11(32.9mg，收率：25.9％)。MS(ESI,m/z)：444.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),7.85-7.78(m,3H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),6.03(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例12：化合物12的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物12-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物12(28.3mg，收率：21.9％)。MS(ESI,m/z)：448.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.84(s,2H),7.73(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(s,2H)。
实施例13：化合物13的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物13-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物13(10.2mg，收率：16.2％)。MS(ESI,m/z)：448.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,2H),7.76-7.69(m,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,1H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.59(s,2H)。
实施例14：化合物14的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物14-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物14(6.6mg，收率：5.4％)。MS(ESI,m/z)：428.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,2H),7.73(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.6Hz,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(s,2H),2.82(s,3H)。
实施例15：化合物17的合成
合成路线：
参照化合物3的合成路线，将化合物1-1替换为化合物14-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物17(27.8mg，收率：28.1％)。MS(ESI,m/z)：472.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.53(s,2H),2.83(s,3H)。
实施例16：化合物18的合成
合成路线：
参照化合物3的合成路线，将化合物3-2替换为化合物18-2，将化合物1-1替换为化合物14-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物18(13.5mg，收率：11.4％)。MS(ESI,m/z)：518.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.02(s,2H),7.77-7.69(m,2H),7.64-7.56(m,1H),7.20-7.12(m,2H),5.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(s,2H),2.83(s,3H)。
实施例17：化合物19的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物19-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物19(560.5mg，收率：82.6％)。MS(ESI,m/z)：472.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.40(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,2H),7.83-7.78(m,2H),7.73(s,1H),7.55-7.48(m,1H),5.82(s,2H),3.72(s,3H)。
实施例18：化合物20的合成
合成路线：
化合物19(57.6mg,0.122mmol)、氢氧化锂(147mg,6.1mmol)、甲醇(2mL)、水(1mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物在60℃下搅拌3小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物20(23.6mg,收率：42.3％)。MS(ESI,m/z)：458.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.95(s,1H),12.53(s,1H),8.63(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),7.88(s,2H),7.78-7.68(m,2H),6.03(s,2H)。
实施例19：化合物21的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物21-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物21(15.3mg，收率：11.1％)。MS(ESI,m/z)：486.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.32(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.82(m,3H),7.82-7.77(m,1H),7.70(s,1H),7.54-7.46(m,1H),5.78(s,2H),4.20-4.13(m,2H),1.25-1.21(m,3H)。
实施例20：化合物22的合成
合成路线：
化合物20(25.2mg,0.055mmol)、草酰氯(0.5mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物于室温搅拌反应10分钟。反应液真空除去溶剂之后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、甲胺盐酸盐(11mg,0.164mmol)、三乙胺(1mL)室温搅拌3小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物22(1.6mg,收率：6.1％)。MS(ESI,m/z)：472.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),9.71-9.63(m,1H),8.46(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(s,2H),7.73(s,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),5.87(s,2H),2.81(d,J＝3.6Hz,3H)。
实施例21：化合物23的合成
合成路线：
化合物20(25.2mg,0.055mmol)、草酰氯(0.5mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物于室温搅拌反应10分钟。反应液真空除去溶剂之后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、环丙胺23-2(0.5mL)室温搅拌3小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙 腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物23(0.9mg,收率：3.1％)。MS(ESI,m/z)：498.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87-9.82(m,1H),8.45(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.90(s,2H),7.69(s,1H),7.61-7.58(m,1H),5.87(s,2H),2.85-2.77(m,1H),0.72-0.70(m,2H),0.52-0.51(m,2H)。
实施例22：化合物24的合成
合成路线：
化合物20(20.2mg,0.044mmol)、化合物24-2(5.4mg,0.044mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(33.5mg,0.088mmol)、N,N-二异丙基乙胺(22.7mg,0.176mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物于室温搅拌反应过夜。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物24(5.1mg,收率：21.7％)。MS(ESI,m/z)：528.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(d,J＝6.8Hz,1H),8.43-8.35(m,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.85(m,3H),7.63-7.54(m,2H),5.84(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.32-4.25(m,1H),2.17(t,J＝6.0Hz,4H)。
实施例23：化合物25的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物25-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物25(28.1mg，收率：20.6％)。MS(ESI,m/z)：474.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),7.83(s,2H),7.73(s,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),5.99(d,J＝7.6Hz,1H),5.67(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H)。
实施例24：化合物26的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物26-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物26(20.1mg，收率：14.7％)。MS(ESI,m/z)：469.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.86(s,2H),7.71(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(s,2H),4.04(s,3H)。
实施例25：化合物27的合成
合成路线：
参照化合物5的合成路线，将化合物5-6替换为化合物27-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物27(57.5mg，收率：39.9％)。MS(ESI,m/z)：502.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.84(s,2H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.69(s,2H),3.93(s,3H),3.82(s,3H)。
实施例26：化合物28的合成
合成路线：
参照化合物3的合成，将化合物1-3替换为化合物28-1，化合物3-2替换为5-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物28(46.3mg，收率：42.2％)。MS(ESI,m/z)：464.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.70(m,4H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(t,J＝52.0Hz,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(s,2H)。
实施例27：化合物29的合成
合成路线：
参照化合物28的合成，将化合物5-2替换为18-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物29(5.1mg，收率：2.2％)。MS(ESI,m/z)：552.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝52.8Hz,1H),6.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.61(s,2H)。
实施例28：化合物30的合成
合成路线：
参照化合物3的合成，将化合物1-3替换为化合物28-1，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物30(30.3mg，收率：49.1％)。MS(ESI,m/z)：508.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.94-7.85(m,2H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),6.93(t,J＝52.4Hz,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(s,2H)。
实施例29：化合物31的合成
合成路线：
参照中间体M1的合成得到中间体M4，然后参照化合物1的合成路线，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物31-2(479mg，1.38mmol)，再与保险粉(960mg,5.52mmol)、THF(8mL)和水(4mL)的混合物在60℃下反应过夜。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物31-3(300.2mg，收率：68.2％)。MS(ESI,m/z)：318.8[M+H]+。
化合物31-3(130mg,0.41mmol)、亚硝酸钠(34mg,0.49mmol，0.5mL水溶液)、浓盐酸(0.07mL)和乙酸(3mL)的混合物在0℃下搅拌0.5小时。加入化合物31-4(192mg,1.23mmol)，继续搅拌2小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到白色固体化合物31-5(56.8mg，收率：29.1％)。MS(ESI,m/z)：485.8[M+H]+。
化合物31-5(57mg,0.118mmol)、乙酸钾(23mg,0.236mmol)和乙酸(3mL)的混合物在115℃下搅拌4小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物31(20.1mg，收率：39.0％)。MS(ESI,m/z)：439.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.72(m,4H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(s,2H)。
实施例30：化合物32的合成
合成路线：
将化合物31(150mg，0.34mmol)和浓盐酸(1mL)加到乙酸(5mL)溶液中，然后加热至120℃反应过夜，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色油状物32-2(139.8mg，收率：89.7％)。MS(ESI,m/z)：458.8[M+H]+。
将化合物32-2(95mg，0.21mmol)、叠氮磷酸二苯酯(177mg，0.64mmol)和三乙胺(65mg，0.64mmol)加到四氢呋喃(3mL)和叔丁醇(10mL)的混合溶液中，然后加热至85℃反应过夜，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物32-3(40.2mg，收率：36.4％)。MS(ESI,m/z)：529.8[M+H]+。
将化合物32-3(40mg，0.075mmol)加到四氢呋喃(5mL)和二氧六环(20mL)的混合溶液中，然后在冰浴条件下将三氟乙酸(5mL)加入到反应液中并在室温下反应2小时，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物32(9.8mg，收率： 30.2％)。MS(ESI,m/z)：429.8[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),6.59(s,2H),6.08(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(s,2H)。
实施例31：化合物33的合成
合成路线：
参考化合物32的合成得到化合物32-2(1.6g，3.49mmol)，加到甲醇(20mL)溶液中，然后在冰浴条件下将氯化亚砜(3mL)缓慢加到反应液中加热至80℃反应2小时，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物33(619.8mg，收率：37.6％)。MS(ESI,m/z)：472.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.76(m,4H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.07(d,J＝7.6Hz,1H),5.67(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例32：化合物34的合成
合成路线：
将化合物33(620mg，1.31mmol)加到四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，然后在冰浴条件下将硼氢化锂(275mg，13.1mmol)缓慢加到反应液中加热至60℃反应6小时，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物34(18.8mg，收率：3.2％)。MS(ESI,m/z)：444.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,2H),7.85-7.76(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),6.08(d,J＝7.6Hz,1H),5.65(s,2H),5.33-5.26(m,1H),4.40(s,2H)。
实施例33：化合物35的合成
合成路线：
参照化合物28的合成，将化合物28-1替换为化合物35-1，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物35-6(415.9mg，收率：29.0％)，MS(ESI,m/z)：492.9[M+H]+。
将化合物35-6(51mg，0.1mmol)、乙烯三氟硼酸钾(28mg，0.21mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(15mg，0.021mmol)和碳酸钾(43mg，0.31mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，加热至100℃搅拌过夜。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到灰色固体化合物35(13.6mg，收率：29.9％)，MS(ESI,m/z)：440.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.86-7.74(m,4H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.66(dd,J＝17.6Hz,11.6Hz,1H),6.44(dd,J＝17.6Hz,2.0Hz,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.68-5.63(m,3H)。
实施例34：化合物36的合成
合成路线：
将化合物35(6mg，0.014mmol)和铂碳(5mg)加到甲醇(10mL)中，在氢气下室温搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物36(1.6mg，收率：27.3％)，MS(ESI,m/z)：442.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.75(m,4H),7.56(d,J＝8.4Hz, 1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(s,2H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例35：化合物37的合成
合成路线：
将化合物1(107mg，0.26mmol)、化合物37-2(47mg，0.39mmol)和酸性红94(5mg，0.0052mmol)加到二甲亚砜(5mL)中并在绿光下升温至50℃搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物37(13.8mg，收率12.0％)，MS(ESI,m/z)：446.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.22(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.86-7.74(m,4H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(s,2H),5.31(d,J＝46.8Hz,2H)。
实施例36：化合物38的合成
合成路线：
参考化合物35的合成得到化合物35-6(50mg，0.1mmol)，加到N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和甲醇(3mL)的混合溶液中，在冰浴条件下将甲醇钠(91mg，0.5mmol)加入反应液中并在85℃搅拌7小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物38(17.0mg，收率：37.8％)，MS(ESI,m/z)：444.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(s,2H),7.84-7.74(m,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.06(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例37：化合物39的合成
合成路线：
在氮气下，将化合物35-1(4.9g，25.5mmol)和N,O-双三甲硅基乙酰胺(10.4g，51.0mmol)加到乙腈(0.5mL)中并在85℃下搅拌2小时。再将4-甲氧基氯苄(4.4g，28.1mmol)和碘化钠(3.83g，25.5mmol)加入到反应液中并在85℃下搅拌过夜。反应结束之后，反应液直接浓缩通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物39-2(7.8g，收率98.0％)，MS(ESI,m/z)：311.8[M+H]+。
将化合物39-2(7.8g，25mmol)、苄基氯甲基醚(4.3g，27.5mmol)和氢化钠(1.5g，37.5mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中室温搅拌1小时。反应结束之后，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭体系，再加入乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，合并有机相浓缩得到粗品，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色油状物39-3(10g，收率92.6％)，MS(ESI,m/z)：431.8[M+H]+。
将化合物39-3(6.5g，15.0mmol)和硝酸铈铵(24.7g，45.1mmol)加到乙腈(60mL)和水(20mL)的混合溶液中并在室温下搅拌过夜。反应结束之后，浓缩后加入200mL的水，再加入乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，合并有机相浓缩得到粗品，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色油状物39-4(2.5g，收率53.3％)，MS(ESI,m/z)：311.8[M+H]+。
将化合物39-4(788mg，2.53mmol)、环丙基硼酸(1g，12.6mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(326mg，0.51mmol)加到2N碳酸钠溶液(7mL)和1.4-二氧六环(28mL)的混合溶液中并升温至90℃搅拌过夜。反应结束之后，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，合并有机相浓缩得到粗品，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色油状物39-5(200mg，收率28.9％)，MS(ESI,m/z)：273.8[M+H]+。
将化合物39-5(200mg，0.73mmol)加到二氯甲烷(10mL)中，在冰浴条件下将三溴化硼(1mL)缓慢加到反应液中并在0℃下搅拌30分钟。反应结束之后，加入甲醇(1mL)淬灭，浓缩得到粗品，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物39-6(76mg，收率67.9％)，MS(ESI,m/z)：153.8[M+H]+。
将化合物39-6(76mg，0.50mmol)、化合物1-2(190mg，0.50mmol)、碘化亚铜(94mg，0.50mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(71mg，0.50mmol)和磷酸钾(210mg，0.99mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中并升温至120℃下搅拌3小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物39(32.1mg，收率14.3％)，MS(ESI,m/z)：454.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.75(m,4H),7.55(d, J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.07(d,J＝7.2Hz,1H),5.64(s,2H),2.26-2.15(m,1H),1.03-0.89(m,4H)。
实施例38：化合物40的合成
合成路线：
化合物35-6(27mg，0.055mmol)、三甲基乙炔基硅(43mg，0.44mmol)、碘化亚铜(5mg，0.027mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(8mg，0.01mmol)加到三乙胺(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，在氮气下升温至80℃搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物40-2(10mg，收率35.8％)，MS(ESI,m/z)：510.8[M+H]+。
将化合物40-2(10mg，0.02mmol)和碳酸钾(11mg，0.078mmol)加到甲醇(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，升温至50℃搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物40(1.7mg，收率19.9％)，MS(ESI,m/z)：438.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.76(m,4H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.06(d,J＝7.6Hz,1H),5.65(s,2H),4.72(s,1H)。
实施例39：化合物41的合成
合成路线：
参照化合物1的合成，将化合物1-3替换为化合物41-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物41(16.3mg，收率：13.3％)，MS(ESI,m/z)：428.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.79(m,4H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(s,2H),2.17(s,3H)。
实施例40：化合物43的合成
合成路线：
参照化合物41的合成，将化合物1-2替换为化合物2-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物43(8.2mg，收率：7.1％)，MS(ESI,m/z)：518.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(s,2H),2.18(s,3H)。
实施例41：化合物44的合成
合成路线：
参照化合物28的合成，将化合物28-1替换为化合物41-2，将化合物1-1替换为化合物14-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物44(18.4mg，收率：19.7％)，MS(ESI,m/z)：442.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),7.83(s,2H),7.62-7.53(m,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.6Hz,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(s,2H),2.82(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例42：化合物45的合成
合成路线：
参照化合物18的合成，将化合物1-3替换为化合物41-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物45(15.1mg，收率：12.8％)，MS(ESI,m/z)：532.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.04(s,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),5.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(s,2H),2.83(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例43：化合物46的合成
合成路线：
参照化合物44的合成，将化合物5-2替换为化合物3-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物46(20.7mg，收率：20.3％)，MS(ESI,m/z)： 486.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.68-7.57(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.53(s,2H),2.83(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例44：化合物47的合成
合成路线：
参照化合物28的合成，将化合物1-1替换为化合物14-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物47(100.2mg，收率：29.2％)，MS(ESI,m/z)：478.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),7.85-7.73(m,2H),7.58-7.54(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.17-7.07(m,1H),6.91(t,J＝52.4Hz,1H),6.01-5.90(m,1H),5.57(s,2H),2.81(s,3H)。
实施例45：化合物48的合成
合成路线：
参照化合物30的合成，将化合物1-1替换为化合物14-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物48(20.1mg，收率：11.4％)，MS(ESI,m/z)：522.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.09-6.74(m,1H),5.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(s,2H),2.83(s,3H)。
实施例46：化合物49的合成
合成路线：
参照化合物29的合成，将化合物1-1替换为化合物14-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物49(25.1mg，收率：27.5％)，MS(ESI,m/z)：568.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,2H),7.78-7.68(m,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝52.4Hz,1H),5.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),2.83(s,3H)。
实施例47：化合物50的合成
合成路线：
将化合物1-2(1.6g，4.18mmol)、联硼酸频那醇酯(1g，5.01mmol)、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(305mg，0.42mmol)和乙酸钾(819mg，8.36mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)溶液中，在氮气保护下加热至100℃反应过夜，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色油状物50-2(800.4mg，收率：55.2％)。MS(ESI,m/z)：347.8[M+H]+。
将化合物50-2(122mg，0.35mmol)、化合物35-1(80mg，0.42mmol)、四三苯基膦钯(41mg，0.035mmol)和碳酸钠(111mg，1.05mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，在氮气保护下加热至100℃反应过夜，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物50(2.8mg，收率：1.9％)。MS(ESI,m/z)：414.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,2H),7.83-7.75(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(s,2H)。
实施例48：化合物51的合成
合成路线：
参照化合物50的合成，将化合物35-1替换为化合物51-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物51(9.6mg，收率：7.8％)，MS(ESI,m/z)：428.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,2H),7.85-7.71(m,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(s,2H),3.58(s,3H)。
实施例49：化合物52的合成
合成路线：
参照化合物50的合成，将化合物35-1替换为化合物52-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物52(9.2mg，收率：12.9％)，MS(ESI,m/z)：446.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,2H),7.84-7.73(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.06(d,J＝9.2Hz,2H),5.92(s,1H),5.68(s,2H)。
实施例50：化合物54的合成
合成路线：
将化合物50-2(349mg，1mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶液中，然后将氢氧化钠(100mg，2.5mmol)和双氧水(2.5mL)缓慢加入到反应液中并在室温下搅拌一小时，反应结束之后，加入饱和亚硫酸氢钠溶液，将有机相浓缩并通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到白色固体化合物54-2(250.3mg，收率：77.9％)。MS(ESI,m/z)：319.8[M+H]+。
将化合物54-2(90mg，0.28mmol)、化合物54-3(70mg，0.42mmol)、碳酸钾(78mg，0.56mmol)和碘化钠(42mg，0.28mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙腈(2mL)的混合溶液中，加热至80℃反应过夜，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色油状物54-4(80.2mg，收率：35.7％)。MS(ESI,m/z)：406.1[M+H]+。
将化合物54-4(80mg，0.2mmol)加到四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，然后将氢氧化锂(14mg，0.6mmol)的水(0.5mL)溶液加入到反应液中并在室温下反应2小时，反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水＝50％～100％]得到白色固体化合物54(20.1mg，收率：27.0％)。MS(ESI,m/z)：377.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.26(s,2H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.82(s,2H)。
实施例51：化合物55的合成
合成路线：
将化合物54-2(88mg，0.28mmol)、化合物55-2(133mg，0.41mmol)和碳酸铯(179mg，0.55mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中，加热至80℃反应过夜，反应结束之后，将反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物55(46.1mg，收率：35.7％)。MS(ESI,m/z)：469.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.40(m,4H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.61(d,J＝10.0Hz,2H),4.16-4.09(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例52：化合物56的合成
合成路线：
将化合物55(30mg，0.064mmol)加到二氯甲烷(5mL)的溶液中，然后将三甲基溴硅烷(1mL)加入到反应液中并在室温下反应72小时，反应结束之后，将反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水＝50％～100％]得到白色固体化合物56(12.4mg，收率：47.0％)。MS(ESI,m/z)：413.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.34(s,2H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.27(d,J＝10.0Hz,2H)。
实施例53：化合物57的合成
合成路线：
将化合物54-4(133mg，0.33mmol)和水合肼(2mL)加到乙醇(10mL)溶液中，加热至85℃反应两小时，反应结束之后，将反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色油状物57-2(100.2mg，收率：78.1％)。MS(ESI,m/z)：391.9[M+H]+。
将化合物57-2(100mg，0.26mmol)、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(196mg，0.77mmol)和三乙胺(77mg，0.77mmol)加到四氢呋喃(10mL)溶液中，加热至85℃反应三小时，反应液冷却至室温，直接过滤后将滤饼干燥，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水＝0％～100％]得到灰色固体化合物57(52.1mg，收率：48.9％)。MS(ESI,m/z)：417.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.38(m,4H),6.04(d,J＝7.6Hz,1H),5.52(s,2H),5.22(s,2H)。
实施例54：化合物58的合成
合成路线：
将化合物54-2(490mg，1.53mmol)、化合物58-2(276mg，2.3mmol)、碳酸钾(423mg，3.06mmol)和碘化钠(230mg，1.53mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和乙腈(3mL)的混合溶液中，加热至80℃反应六小时。反应液冷却至室温，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物58-3(545.2mg，收率：99.5％)。MS(ESI,m/z)：358.8[M+H]+。
将化合物58-3(480mg，1.343mmol)、盐酸羟胺(232mg，3.34mmol)和三乙胺(338mg，3.34mmol)加到乙醇(20mL)中，加热至90℃反应三小时。反应液冷却至室温，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色油状物58-4(179.1mg，收率：34.2％)。MS(ESI,m/z)：391.9[M+H]+。
将化合物58-4(179mg，0.46mmol)、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(351mg，1.37mmol)和三乙胺(231mg，2.28mmol)加到四氢呋喃(10mL)中，加热至80℃反应五小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水＝0％～100％]得到灰色固体化合物58(40.4mg，收率：21.2％)。MS(ESI,m/z)：417.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.41(m,4H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.53(s,2H),5.22(s,2H)。
实施例55：化合物59的合成
合成路线：
将化合物58-3(150mg，0.42mmol)、氧化亚铜(1.5mg，0.01mmol)和叠氮基三甲基硅烷(72mg，0.63mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)和甲醇(0.1mL)的混合溶液中，室温搅拌十五分钟后加热至80℃反应五小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到灰色固体化合物59(35.6mg，收率：21.2％)。MS(ESI,m/z)：401.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.35(m,4H),6.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.73-5.46(s,4H)。
实施例56：化合物60的合成
合成路线：
参照化合物54的合成，将化合物54-2替换为化合物31-3，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水＝50％～100％]得到白色固体化合物60(5.7mg，收率：17.5％)，MS(ESI,m/z)：376.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.78(m,3H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),3.92(d,J＝5.2Hz,2H)。
实施例57：化合物61的合成
合成路线：
参照化合物60的合成，将化合物54-3替换为化合物61-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水＝50％～100％]得到白色固体化合物61(39.8mg，收率：53.2％)，MS(ESI,m/z)：404.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.75(m,4H),7.48-7.41(m,2H),6.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.40(s,2H)。
实施例58：化合物62的合成
合成路线：
参照化合物60的合成，将化合物54-3替换为化合物62-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/ 水＝50％～100％]得到白色固体化合物62(8.5mg，收率：15.2％)。MS(ESI,m/z)：390.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(s,2H)。
实施例59：化合物63的合成
合成路线：
参照化合物57的合成，将化合物54-4替换为化合物60-3，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水＝0％～100％]得到白色固体化合物63(10.1mg，收率：18.8％)。MS(ESI,m/z)：416.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.71(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),6.90(s,2H),6.09-6.00(m,1H),5.40(s,2H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例60：化合物64的合成
合成路线：
化合物31-3(100mg,0.314mmol)、溴乙腈58-2(377mg,3.14mmol)、碘化钠(141mg,0.942mmol)、碳酸钾(87mg,0.628mmol)和DMSO(2mL)的混合物在70℃下搅拌16小时。反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黑色固体化合物64-3(111.5mg，收率：99.5％)。MS(ESI,m/z)：357.8[M+H]+。
化合物64-3(110mg,0.31mmol)、二碳酸二叔丁酯(119mg,0.55mmol)、4-二甲氨基吡啶(5mg,0.042mmol)、三乙胺(125mg,1.24mmol)和四氢呋喃(3mL)的混合物在室温下搅拌16小时。反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物64-4(82.4mg，收率：34.8％)。MS(ESI,m/z)：457.8[M+H]+。
化合物64-4(82mg,0.18mmol)、羟胺水溶液(1mL)和乙醇(2mL)的混合物在95℃下搅拌2小时。反应液直接浓缩得到黄色油状化合物64-5(80mg，粗品)。MS(ESI,m/z)：490.8[M+H]+。
化合物64-5(80mg,0.163mmol)、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(125mg,0.489mmol)、三乙胺(49mg，0.489mmol)和四氢呋喃(2mL)的混合物在95℃下搅拌1小时。反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物64-6(20.1mg，收率：23.3％)。MS(ESI,m/z)：516.8[M+H]+。
向化合物64-6(15mg,0.029mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加盐酸二氧六环溶液(4M,2mL)。反应液在室温下搅拌2小时。反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水＝0％～100％]得到白色固体化合物64(2.3mg，收率：19.1％)。MS(ESI,m/z)：416.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.16(m,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.69(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-6.97(m,1H),6.88(s,2H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例61：化合物65的合成
合成路线：
化合物64-4(124mg,0.271mmol)、氧化亚铜(1mg,0.007mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)、甲醇(0.1mL)和叠氮基三甲基硅烷(62mg,0.542mmol)的混合物先于氮气保护下在室温下搅拌15分钟，再在80℃下搅拌16小时。反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到白色固体化合物65-2(20.3mg，收率：14.8％)。MS(ESI,m/z)：500.8[M+H]+。
向化合物65-2(20mg,0.04mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加盐酸二氧六环溶液(4M,2mL)。反应液在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物65(2.2mg，收率：13.6％)。MS(ESI,m/z)：400.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(m,1H),6.86(s,2H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.70(s,2H)。
实施例62：化合物66的合成
合成路线：
将化合物66-2(204mg，1.57mmol)加到四氢呋喃(10mL)中，然后在冰浴条件下将草酰氯(419mg，3.3mmol)和一滴N,N-二甲基甲酰胺缓慢加到反应液中搅拌一小时，将反应液浓缩后，重新溶于四氢呋喃(5mL)，然后缓慢加入到化合物31-3(175mg，0.55mmol)和三乙胺(166mg，1.65mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)中并加热至60℃搅拌两小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物66(3.5mg，收率1.5％)。MS(ESI,m/z)：430.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝6.8Hz,1H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(s,2H)。
实施例63：化合物70的合成
合成路线：
将化合物70-1(2.8g，7.53mmol)加到四氢呋喃(25mL)中，然后在冰浴条件下将氘代氢化锂铝(632mg，15.1mmol)加入到反应液中并在室温下搅拌1小时。反应结束之后，分别依次加入水(0.6mL)、15％的氢氧化钠溶液(0.6mL)和水(1.8mL)淬灭体系，然后再加入乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥后过滤，有机相直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到白色固体化合物70-2(1g，收率：34.5％)，MS(ESI,m/z)：346.8[M+H]+。
将化合物70-2(253mg，0.73mmol)加到二氯甲烷(15mL)中，然后在冰浴条件下将三溴化磷(217mg，0.80mmol)加入到反应液中并在室温下搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩得到粗品，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到白色固体化合物70-3(133mg，收率44.3％)，MS(ESI,m/z)：410.8[M+H]+。
将化合物1-1(94mg，0.65mmol)和氢化钠(39mg，0.97mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中并在冰浴条件下搅拌30分钟，再将化合物70-3(133mg，0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)缓慢加入到反 应液中并在室温下搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到白色固体化合物70-5(70mg，收率45.8％)，MS(ESI,m/z)：473.8[M+H]+。
将化合物70-5(70mg，0.15mmol)、化合物28-1(29mg，0.18mmol)、氰化亚铜(13mg，0.15mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21mg，0.15mmol)和碳酸钾(41mg，0.30mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中并升温至100℃下搅拌过夜。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到黄色固体化合物70(2.3mg，收率2.8％)，MS(ESI,m/z)：556.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.86-8.79(m,1H),8.15-7.97(m,4H),7.79-7.72(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.36-7.31(m,1H),6.92(t,J＝52.4Hz,1H)。
实施例64：化合物71的合成
合成路线：
将化合物2(100mg，0.20mmol)、化合物71-2(55mg，0.40mmol)和酸性红94(4mg，0.004mmol)加到二甲亚砜(5mL)中并在绿光下升温至50℃搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物71(23.8mg，收率21.6％)，MS(ESI,m/z)：555.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.23(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),8.03(s,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.86-7.77(m,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.62(s,2H)。
实施例65：化合物72的合成
合成路线：
将化合物29-3(1g，2.35mmol)加到四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，然后在冰浴条件下将氘代硼氢化钠(106mg，2.59mmol)加入到反应液中并在室温下搅拌15分钟。反应结束之后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭体系，然后再加入乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，合并有机相浓缩得到粗品，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体72-2(1g，收率99.9％)，MS(ESI,m/z)：428.7[M+H]+。
将化合物72-2(1g，2.33mmol)加到二氯甲烷(15mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶液中，然后在冰浴条件下将三溴化磷(695mg，2.56mmol)加入到反应液中并在室温下搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接浓缩，然后通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～50％)纯化得到黄色固体化合物72-3(800mg，收率69.6％)，MS(ESI,m/z)：492.7[M+H]+。
将化合物1-1(100mg，0.69mmol)和氢化钠(42mg，1.04mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和四氢呋喃(5mL)中并在冰浴条件下搅拌30分钟，再将化合物72-3(170mg，0.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液缓慢加入到反应液中并在室温下搅拌1小时。反应结束之后，反应液直接通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物72(51.1mg，收率26.6％)，MS(ESI,m/z)：555.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.23(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),8.03(s,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝52.4Hz,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(d,J＝7.6Hz,1H)。
对比例1：化合物73的合成
合成路线：
参照化合物5的合成，将化合物5-6替换为化合物73-2，即可合成并通过反相柱层析纯化[乙腈/水(含0.05％氨水)＝0％～100％]得到白色固体化合物73(12.5mg，收率：16.2％)。MS(ESI,m/z)：364.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),7.80(s,2H),7.72(s,1H),7.59(d,J＝6.0Hz,2H),6.09(d,J＝6.0Hz,2H),5.33(s,2H)。
生物活性测试
实验例1：基于时间分辨荧光共振能量转移(THR-FRET)检测化合物对THRα/β的激动活性
1.THRα/β过表达载体构建
通过查阅NCBI找到THRα/βLBD结构域(domain)序列，通过融合(fusion)方法构建pET21-His-GST-dLBT-THRαLBD和pET21-His-GST-dLBT-THRβLBD过表达载体，并且测序确认序列的准确性。
2.大肠杆菌原核表达重组蛋白
将测序正确的THRαLBD和THRβLBD过表达载体转入大肠杆菌细胞BL21(DE3)中，并涂在具有氨苄抗性的琼脂平板中，挑取单克隆在LB培养基中进行扩增，并按照1:100的比例转入1L LB中进行大量培养。当OD值在0.8-1.2的时候，加入0.5mM异丙基-beta-D-硫代半乳糖吡喃糖苷(IPTG)，18℃诱导过夜。收菌，破碎，并通过GST柱和分子筛纯化得到His-GST-dLBT-THRαLBD和His-GST-dLBT-THRβLBD两种蛋白。生工Bradford蛋白定量试剂盒测定蛋白浓度分别为24μM和23μM。
3.化合物准备及反应体系配制
将蛋白从-80度冰箱拿出，其中带有GST标签的THRα/βLBD结构域的蛋白及Eu标记的GST抗体放在冰上慢慢融化，并配制含有终浓度为5mM二硫代苏糖醇(DTT)的检测缓冲液。
3.1化合物准备
化合物的起始浓度为100μM(在DMSO中)，用DMSO对化合物(在DMSO中100μM)进行等梯度3倍稀释，共得到11个等梯度浓度，然后用含有5mM DTT的检测液将上述等梯度浓度的化合物再稀释50倍。
3.2 THR-FRET反应体系配制
按照每孔终体积为20μL的体系计算所有成分的终浓度，在含有5mM DTT的18μL检测缓冲液中，加入带有GST标签的THRα/β蛋白、SRC2(LKEKHKILHRLLQDSSSPV)多肽、XL665(Cisobio，#610SAXLB)、Eu标记的GST抗体，终浓度分别为2nM、200nM、0.05nM、7.6nM，配成每孔为18μL的蛋白、多肽、抗体的反应混合物。
在OptiPlate-384孔板中加入18μL反应混合物和2μL稀释好的化合物，室温反应24小时。
3.3读板
用MD i3x多功能酶标仪，激发光和发射光波长分别为340nm和665nm，进行读板。MD i3x多功能酶标仪340nm波长光激发铕产生的616nm波长光强度为本底，根据不同化合物对THRα、THRβ激活程度不同，616nm波长激发光激发XL665产生的665nm波长的发射光强度不同，这两个波长光(665nm、616nm)的强度比值作为化合物对THRα或THRβ的激活活性，并以溶剂DMSO组的比值进行归一化处理，使用GraphPad Prism 6.0软件以四参数拟合剂量-反应曲线，计算EC50值。
4.结果
瑞司美替罗(Resmetirom，MGL-3196)是一种口服的具有肝靶向性和高度选择性的THR-β激动剂，因此，本申请中以MGL-3196作为对照化合物来说明本申请的化合物的生物活性。
实验数据表明，本发明的化合物具有较强的THRβ激动活性和一定的THRα/β选择性。具体数据见表1。



*：EC50>10μM；**：10μM≥EC50>1μM；***：1μM≥EC50>0.1μM；****：0.1μM≥EC50>0.05μM；
*****：0.05μM≥EC50
1≥THRα/β；10>THRα/β>1；THRα/β≥10
NA：无活性
实验例2：基于报告基因活性检测的方法检测化合物的THRα和THRβ的激动活性
1.方法
1.1质粒pGAL4-THR-LBD和pG5-Luc的构建及制备
报告基因检测系统所用pGAL4-THRα-LBD和pGAL4-THRβ-LBD质粒按常规分子克隆方法进行构建。主要步骤为：利用PCR技术分别将THRα(163-407AA)、THRβ(217-461AA)氨基酸序列对应的THRα(NM_003250)和THRβ(NM_000461)的cDNA序列，插入pGAL4载体的BamHI和NotI酶切位点，获得pGAL4-THRα-LBD和pGAL4-THRβ-LBD质粒；pG5-Luc(#E249A)和pRL-TK(#E2241)质粒购自Promega；利用CaCl2法将质粒转化DH5α大肠杆菌，进一步培养扩增后用质粒抽提试剂盒(TIANGEN，#D107)纯化获得相应质粒DNA。
1.2质粒共转染HEK293T细胞及化合物处理
质粒转染前一天将HEK293T细胞以1×104/孔的密度接种于96孔板。按照转染试剂HD(Promega，#E2311)的说明书进行细胞转染。主要步骤为：以一个孔为例，将质粒pGAL4-THRα-LBD或pGAL4-THRβ-LBD、pG5-Luc和pRL-TK按20ng、50ng和5ng的比例加入10μL的Opti-MEMTM I培养基(Gibco，#11058021)中混匀；再加入0.25μL的HD，混匀后室温静置5min；再将此10μL混合物加入至含100μL培养液的细胞孔中。细胞共转染后6h，将化合物以1μM为最高浓度，用二甲基亚砜以3倍梯度进行稀释，共分10个浓度加入细胞培养液中进行处理24h，共分2个复孔，以三碘甲状腺原氨酸(T3)为阳性对照。
1.3 Dual-Glo Luciferase检测
细胞经化合物处理24h后，按Luciferase Assay System(Promega，#E2940)说明书进行检测。主要步骤为：每孔吸弃50μL培养液，再加入50μLLuciferase试剂，室温振荡10min；取80μL裂解反应液至白色不透光OptiPlate-96孔板，用MD i3x多功能酶标仪检测萤火虫萤光素酶(Firefly luciferase)的发光信号值(Firefly-Luc)；再加入40μLStop &试剂，室温振荡10min；再用MD i3x多功能酶标仪检测海肾萤光素酶(Renilla luciferase)的发光信号值(Renilla-Luc)。以Firefly-Luc/Renilla-Luc的比值作为化合物对THR的激活活性，并以溶剂DMSO组的比值进行归一化处理，使用GraphPad Prism6.0软件以四参数拟合剂量-反应曲线，计算EC50值。
2.结果
实验数据表明，本发明的化合物具有较强的THRβ激动活性和一定的THRα/β选择性。具体数据见表2。
表2



*：EC50>20μM；**：20μM≥EC50>10μM；***：10μM≥EC50>5μM；
****：5μM≥EC50>1μM；*****：1μM≥EC50
5≥THRα/β；10≥THRα/β>5；20≥THRα/β>10；THRα/β>20
NA：无活性

Claims (11)

  1. 一种具有式(1)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    G1选自-O-(C1-6亚烷基)-G2、-NH-(C1-6亚烷基)-G2、-NHCO-(C1-6亚烷基)-G2或-NHCO-G2；
    G2选自-COOH、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、
    R4和R5独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-COO(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
    R2和R3独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
    R6选自H、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)或-CONH(C3-8环烷基)，所述C1-6烷基或C3-8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
    R7和R8独立地选自H或氘；
    每个R1独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)或-COO(C1-6烷基)，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
    m选自0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
    G1选自-O-(C1-3亚烷基)-G2、-NH-(C1-3亚烷基)-G2、-NHCO-(C1-3亚烷基)-G2或-NHCO-G2；
    G2选自-COOH、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OC1-3烷基)2、
    优选地，G1选自
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
    R4和R5独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH、C1-3烷基、-O(C1-3烷基)、-COO(C1-3烷基)、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
    优选地，R4和R5独立地选自H、-CN、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CDF2、-CF3、-COOCH3、-CH2OH、-CH＝CH2、-OCH3、-C≡CH或
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
    R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-NH2或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
    优选地，R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br或-CH3。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
    R6选自H、-COOH、-COO(C1-3烷基)、-CONH(C1-3烷基)或-CONH(C3-6环烷基)，所述C1-3烷基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
    优选地，R6选自H、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONHCH3、
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
    每个R1独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-NO2、-OH、C1-3烷基、-O(C1-3烷基)或-COO(C1-3烷基)，所述C1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NO2或-OH的取代基取代；
    优选地，每个R1独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或-COOCH3。
  7. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

  8. 一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
  9. 权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求8所述的药物组合物5在制备用于预防或治疗由甲状腺激素β受体介导的疾病的药物中的用途。
  10. 根据权利要求9所述的用途，所述疾病为代谢性疾病。
  11. 根据权利要求10所述的用途，所述疾病选自非酒精性脂肪性肝病、血脂异常、动脉粥样硬化或甲状腺功能减退症。
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