WO2024067819A1 - 含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2024067819A1
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halogen
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毛枭峰
苏熠东
李凯龙
陈晓坡
俞文胜
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上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and specifically relates to a piperidine-containing polycyclic derivative regulator, a preparation method and application thereof.
  • Epilepsy commonly known as epilepsy, is a chronic brain disease. In China, epilepsy has become the second most common disease in neurology after headache. 70% of patients can be effectively controlled through drug treatment, and 30% of patients have drug resistance and refractory characteristics. Therefore, it is urgent to develop new targeted, highly effective, low-side effect anti-epileptic drugs with little drug interaction.
  • Voltage-gated potassium channel Kv7 plays an important role in regulating electrical signals of excitatory cells.
  • the Kv7 family contains five subtypes (Kv7.1-5), which are encoded by KCNQ1-5 genes, of which KCNQ1 is mainly distributed in the heart, and 50% of hereditary LQT syndrome is caused by KCNQ1 mutations.
  • KCNQ2-5 are widely expressed in the central and peripheral systems.
  • KCNQ4 is distributed in the hair cells of the outer ear and is related to hearing.
  • KCNQ5 is also distributed in skeletal muscle and smooth muscle.
  • KCNQ2 and KCNQ3 are mainly expressed in the central nervous system.
  • KCNQ2 and KCNQ3 form KCNQ2/3 tetramers, which are the main pathways of M current.
  • Benign familial neonatal convulsions BFNC
  • M current has the function of "brake” on neuronal electrical discharge, stimulating KCNQ2/3 subtypes to open M current, playing a key role in the treatment of epilepsy.
  • Retigabine was approved by the FDA in 2011 for the adjunctive treatment of focal epilepsy in adults.
  • the drug is an opener of KCNQ potassium channels, which effectively excites M currents, reduces neuronal excitability, has a broad-spectrum anticonvulsant effect, and is effective in a variety of epilepsy animal models.
  • KCNQ channels are also expressed in bladder tissue, the drug has a unique side effect of urinary retention.
  • Retigabine was found to have pigmentation in the periphery, especially in the retina, and was issued a black box warning by the FDA and was withdrawn from the market in 2017.
  • XEN1101 developed by Canada's XENON company for the adjunctive treatment of focal epileptic seizures. It has completed phase II clinical verification experiments and has greatly improved in effectiveness and safety compared to Retigabine. HN-37 developed by the Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences is currently in phase I clinical trials.
  • KCNQ modulators include WO200232419, WO2008024398, WO2015165352 and WO2019203951, etc.
  • KCNQ2/3 modulators have good application prospects as drugs in the pharmaceutical industry.
  • the market demand is large.
  • epilepsy patients There are about 9 million epilepsy patients in China, and the market size of anti-epileptic drugs is 5 billion yuan.
  • 30% of epilepsy patients have drug resistance and refractory characteristics, so the market prospect is broad.
  • KCNQ2/3 is the "brake device” that regulates neuronal discharge. Regulating the opening of this channel is directly related to the treatment of epilepsy.
  • KCNQ2/3 channel modulators In addition to anti-epileptic effects, KCNQ2/3 channel modulators also have clinical potential in other areas such as analgesia and anti-depression.
  • the present invention provides a novel type of selective KCNQ channel opener, and it is found that compounds with such a structure exhibit good activity, selectivity, and low toxicity and side effects.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (II-a), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and may be further substituted;
  • W 1 is each independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • two R 3 and the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group
  • Rm1 , Rm2 or Rm3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • x 0, 1, 2, 3, or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R1 is selected from C3-6 cycloalkyl, phenyl, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, 4-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, R2 and R3 cannot be hydrogen at the same time;
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (II-b), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • M 1 or M 2 are each independently selected from N, NH, O, S, CH or CH 2 ;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and may be further substituted;
  • W 1 is each independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • two R 3 and the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group
  • Rm1 , Rm2 or Rm3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • x 0, 1, 2, 3, or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (II-c), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and may be further substituted;
  • W 1 is each independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • Rm1 , Rm2 or Rm3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • x 0, 1, 2, 3, or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (II-d), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • M 3 or M 4 are each independently selected from NH, O, S or CH 2 ;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and may be further substituted;
  • W 1 is each independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • two R 3 and the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group
  • Rm1 , Rm2 or Rm3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be further substituted;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • x 0, 1, 2, 3, or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy , halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted.
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclyl, optionally substituted by C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, S(O) m1 (CH 2 ) m2 R aa , substituted or unsubstituted C 3-12 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3-12 bridged cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3-12 fused cycloalkyl or substituted or unsubstituted C 3-12 spirocycloalkyl.
  • the R 1 is selected from methyl
  • R1 is selected from C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl , C1-6 alkoxy, halo-substituted C1-6 alkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkane
  • R 1 is a 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, R 1 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-8 membered heterocyclic group
  • R1 is selected from methyl, methoxy
  • said R1 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl.
  • R aa is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo-substituted C 1-6 alkoxy or C 1-6 hydroxyalkyl, optionally further substituted with a heterocyclic group substituted by an alkyl group.
  • R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, thiol, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted.
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl or mercapto, optionally further substituted by halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • R 2 is selected from methyl
  • R2 is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, thiol, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, halo -C1-6 alkoxy , halo- C1-6 alkylthio, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 deuterated alkylthio, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 mercaptoalkyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted.
  • R2 is selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, thiol, C1-3 alkyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylthio, halo C1-3 alkoxy, halo C1-3 alkylthio , C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 deuterated alkylthio, C1-3 hydroxyalkyl, C1-3 C1-3 alkyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylthio, halogenated C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkylthio, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 deuterated alkylthio, C1-3 hydroxyalkyl, C1-3 mercaptoalkyl, C3-6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O
  • R 2 is selected from -F, -Cl, -CH 3 ,
  • R 2 is selected from -F, -Cl, -CH 3 , Optionally, it is further substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl or C 1-3 haloalkyl.
  • R3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, thiol, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted.
  • R3 is selected from halogen, amino, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted by halogen, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated alkyl or C1-6 haloalkyl.
  • R 3 is selected from fluorine, -OCF 3 , -SCF 3 , -CF 3 , Fluorine-substituted phenyl or
  • R 3 is selected from fluorine, -CH 3 , -OCF 3 , -SCF 3 , -CF 3 , fluorine-substituted phenyl or
  • two R3 and the carbon atoms to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group.
  • Ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted;
  • ring B is selected from phenyl, a 3-12 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, or a 5-12 membered heteroaryl group;
  • ring B is selected from phenyl
  • Ring B is selected from
  • R1 is selected from methyl
  • R2 is selected from methyl
  • R3 is selected from fluorine, -OCF3, -SCF3, -CF3,
  • two R3 substituted adjacently or at the same position form a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or an oxo group.
  • a compound of formula (III-1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • W 1 is selected from (CH 2 ) p , O or NH;
  • R is selected from C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl or 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, said R is further substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkyl , C3-6 cycloalkyl and 4-8 membered heterocyclyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl or C 3-8 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, said R is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalky
  • R2 is each independently selected from C1-6 alkyl or C3-8 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, said R2 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-8 membered heterocyclyl;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, optionally, said R 2 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;
  • R 2 is selected from methyl, optionally, said R 2 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;
  • R 3 is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted with halogen, oxo, C 1-6 alkyl , C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 and the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group
  • R 6 is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl or C 3-8 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, said R 6 is further substituted by one or more selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalky
  • R 6 is substituted by a substituent selected from C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, said R 6 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-8 membered heterocyclyl;
  • R6 is selected from Optionally, said R6 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;
  • R 6 is selected from Optionally, said R6 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • y is 0, 1, 2, or 3;
  • R 1 is selected from C 3-6 cycloalkyl, phenyl, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, 4-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, R 2 , R 3 and R 6 cannot be hydrogen at the same time;
  • R 1 is selected from C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 deuterated alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkoxy, C 1-4 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, a 4-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group, or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 1 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and a 4-6 membered heterocyclic group.
  • substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and a 4-6 membered heterocyclic group.
  • R 1 is selected from methyl, methoxy
  • said R1 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl.
  • R2 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkoxy, C1-3 alkylthio, halogenated C1-3 alkylthio, C1-3 hydroxyalkyl or C3-6 cycloalkyl, a 4-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, R2 is further substituted by one or more selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 de
  • R 2 is selected from C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, a 4-6 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, said R 2 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;
  • R 2 is selected from C 1-3 alkyl, optionally, said R 2 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;
  • R2 is selected from methyl, optionally, said R2 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl.
  • R 3 is each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted with halogen, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl or C 1-3 haloalkyl;
  • two R3 and the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group.
  • R6 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkoxy, C1-3 alkylthio, halogenated C1-3 alkylthio, C1-3 hydroxyalkyl or C3-6 cycloalkane.
  • R 6 is a 4-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, R 6 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclic group.
  • R6 is selected from C1-3 alkyl or C3-6 cycloalkyl, a 4-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, the R6 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclic group;
  • R6 is selected from Optionally, said R6 is further substituted by one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl.
  • substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl.
  • a compound of formula (V), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • M 5 or M 6 are each independently selected from CH, N, NH, O, S or CH 2 ;
  • R 2 is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, said R 1 is further substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloal
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, C3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted by halogen, oxo, C1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl substituted;
  • R 3 and the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group
  • R 7 is each independently selected from halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted with halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • x 0, 1, 2, 3, or 4;
  • z 0, 1, 2 or 3.
  • R2 is each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkoxy, C1-3 alkylthio, halogenated C1-3 alkylthio, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, a 4-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the R1 is further substituted by one or more selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3
  • the alkylene group is substituted by a 3-6- membered cycloalkyl group and a 4-6-membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 3 is each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted with halogen, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl or C 1-3 haloalkyl;
  • R 3 and the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group
  • R7 is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted by halogen, oxo, C1-3 alkyl, C1-3 deuterated alkyl or C1-3 haloalkyl.
  • a compound of formula (V-1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • R 6 is as described in the general formula (III-1), and M 5 , M 6 , R 2 , R 3 , and R 7 are as described in the general formula (V).
  • a compound of formula (VI), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • M 1 or M 2 are each independently selected from N, NH, O, S, CH or CH 2 ;
  • W 1 is selected from (CH 2 ) p , O or NH;
  • R is selected from C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl or 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, said R is further substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkyl , C3-6 cycloalkyl and 4-8 membered heterocyclyl;
  • R 2 is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, said R 1 is further substituted with one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloal
  • R 3 is each independently selected from halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted with halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 and the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl group or an oxo group
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • x 0, 1, 2, 3, or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • a compound of formula (VII), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, halogenated C 1-3 alkylthio, C 1-3 hydroxyalkyl or C 3-6 cycloalkyl, a 4-6 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, a phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and optionally, said R is further substituted by one or more selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alky
  • R 1 , R 2 , R 3 and W 1 are as defined in the general formula (III-1).
  • R 8 is selected from fluorine or C 1-3 alkyl, and optionally, the R 8 is further substituted by one or more substituents selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;
  • R 8 is selected from fluorine or methyl.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound represented by general formula (III-1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • Rx is selected from halogen, hydroxyl
  • the compound represented by the general formula (III-A), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt and the compound represented by the general formula (III-B), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt are prepared to obtain the compound represented by the general formula (III-1), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt;
  • a base is further included, and the base is selected from one or more organic bases or inorganic bases; preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium n-propoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, trimethylamine, triethylamine, DBU, DABCO or N,N-diisopropylethylamine; further preferably N,N-diisopropylethylamine;
  • a condensing agent is further included, selected from EDC, DIC, DCC, TBTU, HATU, HBTU, HCTU, DEPBT, PyBOP or PyAOP;
  • the reaction further comprises an organic solvent selected from DMF, N-methylpyrrolidone, DMSO, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, methyltetrahydrofuran, toluene, trimethylbenzene, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide or dichloromethane;
  • organic solvent selected from DMF, N-methylpyrrolidone, DMSO, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, methyltetrahydrofuran, toluene, trimethylbenzene, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide or dichloromethane;
  • W 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and y are as defined in the general formula (III-1).
  • the present invention also provides a method for preparing a compound represented by general formula (III-1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • Ry is selected from halogen
  • Step 1 Prepare the compound represented by general formula (III-E), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt from the compound represented by general formula (III-C), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt and the compound represented by general formula (III-D), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt;
  • Step 2 The compound represented by the general formula (III-E), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt obtained in step 1 and the compound represented by the general formula (III-F), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt are subjected to coupling reaction to obtain the compound represented by the general formula (III-1), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt;
  • step 1 further comprises an organic solvent selected from 1,2-dichloroethane, acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, xylene or 1,4-dioxane; preferably acetonitrile;
  • step 2 further comprises a catalyst selected from palladium acetate, diphenylphosphinocene palladium dichloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobistriphenylphosphine palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium or palladium on carbon; more preferably tris(dibenzylideneacetone)dipalladium;
  • a catalyst selected from palladium acetate, diphenylphosphinocene palladium dichloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobistriphenylphosphine palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium or palladium on carbon; more preferably tris(dibenzylideneacetone)dipalladium;
  • step 2 further comprises a Phos ligand selected from DavePhos, BrettPhos, RuPhos, x-phos or Xantphos;
  • step 2 further comprises a base selected from K 2 CO 3 , K 3 PO 4 , Na 2 CO 3 , CsF, Cs 2 CO 3 or t-BuOK;
  • step 2 further comprises an organic solvent selected from 1,2-dichloroethane, acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, xylene or 1,4-dioxane;
  • organic solvent selected from 1,2-dichloroethane, acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, xylene or 1,4-dioxane;
  • W 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and y are as defined in the general formula (III-1).
  • the present invention also provides a method for preparing a compound represented by general formula (V), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • Rx is selected from halogen, hydroxyl
  • the compound represented by the general formula (V-A), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt and the compound represented by the general formula (V-B), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt are prepared to obtain the compound represented by the general formula (V), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt;
  • a base is further included, selected from one or more organic bases or inorganic bases; preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium n-propoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, trimethylamine, triethylamine, DBU, DABCO or N,N-diisopropylethylamine;
  • a condensing agent is further included, selected from EDC, DIC, DCC, TBTU, HATU, HBTU, HCTU, DEPBT, PyBOP or PyAOP;
  • the reaction further comprises an organic solvent selected from DMF, N-methylpyrrolidone, DMSO, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, methyltetrahydrofuran, toluene, trimethylbenzene, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide or dichloromethane;
  • organic solvent selected from DMF, N-methylpyrrolidone, DMSO, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, methyltetrahydrofuran, toluene, trimethylbenzene, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide or dichloromethane;
  • M 5 , M 6 , R 2 , R 3 , R 7 , x, y and z are as defined in the general formula (V).
  • the present invention also provides a method for preparing a compound represented by general formula (VII), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • Ry is selected from halogen
  • Step 1 Prepare the compound represented by general formula (VII-C), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt from the compound represented by general formula (VII-A), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt and the compound represented by general formula (VII-B), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt;
  • Step 2 Compound represented by general formula (VII-C), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof and compound represented by general formula (VII-D), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof obtained in step 1 are added to the mixture.
  • a compound represented by the general formula (VII), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained by a coupling reaction;
  • step 1 further comprises an organic solvent selected from 1,2-dichloroethane, acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, xylene or 1,4-dioxane; preferably acetonitrile;
  • step 2 further comprises a catalyst selected from palladium acetate, diphenylphosphinocene palladium dichloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobistriphenylphosphine palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium or palladium on carbon; more preferably tris(dibenzylideneacetone)dipalladium;
  • a catalyst selected from palladium acetate, diphenylphosphinocene palladium dichloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobistriphenylphosphine palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium or palladium on carbon; more preferably tris(dibenzylideneacetone)dipalladium;
  • step 2 further comprises a Phos ligand selected from DavePhos, BrettPhos, RuPhos, x-phos or Xantphos;
  • step 2 further comprises a base selected from K 2 CO 3 , K 3 PO 4 , Na 2 CO 3 , CsF, Cs 2 CO 3 or t-BuOK;
  • step 2 further comprises an organic solvent selected from 1,2-dichloroethane, acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, xylene or 1,4-dioxane;
  • organic solvent selected from 1,2-dichloroethane, acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, xylene or 1,4-dioxane;
  • W 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 8 are as defined in the general formula (VII).
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of any compound of the general formula shown, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention further relates to the use of any of the compounds of the general formula shown, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, or the pharmaceutical composition in the preparation of voltage-gated potassium channel Kv7 regulator drugs.
  • the present invention further relates to the use of any of the above-mentioned general formula compounds, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of KCNQ2/3 channel modulator drugs.
  • the present invention further relates to the use of a compound represented by any of the aforementioned general formulas, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a drug for treating a central nervous system disease; wherein the central nervous system disease is selected from epilepsy, convulsions, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine, depression, anxiety disorders, stroke, Alzheimer's disease, neurodegenerative diseases, cocaine abuse, nicotine withdrawal, alcohol withdrawal or tinnitus; preferably epilepsy.
  • the present invention also relates to a method for treating, preventing and/or treating central nervous system diseases, which comprises administering to a patient a therapeutically effective dose of a compound represented by any of the aforementioned general formulas, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of any compound of the general formula shown, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the pharmaceutical composition calculated as the free base, the weight percentage of the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is 0.1% to 95%, preferably 5-70%, for example 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% or 5%.
  • the pharmaceutical composition is selected from tablets, capsules, liquid preparations or injections, preferably, further comprising a filler, optionally a disintegrant, or further comprising one or more of a glidant or a lubricant.
  • the pharmaceutical composition is an immediate-release formulation or a sustained-release formulation.
  • the pharmaceutical composition calculated as a free base, has a unit dose of 1-1000 mg, preferably 1-500 mg, or preferably 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg or 500 mg.
  • the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered by any convenient method, for example, by oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, intrathecal or transdermal administration, and the pharmaceutical composition adjusted accordingly.
  • the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into liquid or solid preparations, such as syrups, suspensions, emulsions, tablets, capsules, powders, granules, or lozenges.
  • the present invention also provides methods of using the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention to treat disease conditions, including but not limited to conditions associated with the voltage-gated potassium ion channel Kv7.
  • the present invention also relates to a method for treating epilepsy, convulsions, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine, depression, anxiety disorders, stroke, Alzheimer's disease, neurodegenerative diseases, cocaine abuse, nicotine withdrawal, alcohol withdrawal or tinnitus in a mammal, which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof.
  • the methods relate to the treatment of disorders such as epilepsy or depression.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, further preferably an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, and most preferably an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhex
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms are preferred, non-limiting examples of which include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available attachment point.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate groups.
  • Methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl, deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxy-substituted alkyl are preferred in the present invention.
  • alkylene refers to an alkyl group in which one hydrogen atom is further substituted, for example: "methylene” refers to -CH2- , "ethylene” refers to -( CH2 ) 2- , “propylene” refers to -( CH2 ) 3- , “butylene” refers to -( CH2 ) 4- , etc.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include cycloalkyls of spiro rings, fused rings and bridged rings, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (called a spiral atom) between 5 to 20 monocyclic rings, which may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system. Preferably, it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of spiral atoms shared between rings, the spirocycloalkyl is divided into a single spiral cycloalkyl, a double spiral cycloalkyl or a multi-spirocycloalkyl, preferably a single spiral cycloalkyl and a double spiral cycloalkyl.
  • spirocycloalkyl includes:
  • Non-limiting examples include:
  • condensed cycloalkyl refers to a 5 to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares a pair of adjacent carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • it is 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • it can be divided into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl, preferably a bicyclic or tricyclic, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • condensed cycloalkyls include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5 to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system. Preferably, it is 6 to 14 members, and more preferably 7 to 10 members. According to the number of constituent rings, it can be divided into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, preferably a bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably a bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples of which include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl, etc.
  • the cycloalkyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 4 carbon atoms. 20 ring atoms, one or more of which are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer from 0 to 2), but excluding the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • it contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably, it contains 3 to 8 ring atoms; most preferably, it contains 3 to 8 ring atoms; further preferably, it contains 3-8 membered heterocyclic groups with 1-3 nitrogen atoms, optionally substituted by 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, oxo groups, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclic groups, nitrogen-containing spiro heterocyclic groups or nitrogen-containing fused heterocyclic groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl, pyranyl, etc., preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl and piperazinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spirocyclic, condensed and bridged heterocyclic groups; wherein the spirocyclic, condensed and bridged heterocyclic groups involved are optionally connected to other groups by single bonds, or further connected to other cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups by any two or more atoms on the ring.
  • spiro heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiral atom) is shared between 5 to 20 monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiral heterocyclic group is divided into a single spiral heterocyclic group, a double spiral heterocyclic group or a multi-spiro heterocyclic group, preferably a single spiral heterocyclic group and a double spiral heterocyclic group. More preferably, it is a 3-yuan/5-yuan, 3-yuan/6-yuan, 4-yuan/4-yuan, 4-yuan/5-yuan, 4-yuan/6-yuan, 5-yuan/5-yuan or 5-yuan/6-yuan single spiral heterocyclic group.
  • spiral heterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members, each ring in the system shares a pair of adjacent atoms with other rings in the system, one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic group preferably a bicyclic or tricyclic, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • Fused heterocyclic group Non-limiting examples include:
  • bridged heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, Heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • aryl refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., a ring sharing adjacent carbon atom pairs) group having a conjugated ⁇ electron system, preferably 6- to 12-membered, such as phenyl and naphthyl. More preferably phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, including benzo 5-10-membered heteroaryl, benzo 3-8-membered cycloalkyl and benzo 3-8-membered heteroalkyl, preferably benzo 5-6-membered heteroaryl, benzo 3-6-membered cycloalkyl and benzo 3-6-membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms; or further comprising a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring.
  • ring attached to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl is preferably 5 to 12-membered, more preferably 5-membered or 6-membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrimidyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl, pyrrolyl and oxazolyl.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclic or cycloal
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to-O-(alkyl) and-O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein the definition of alkyl is as described above.
  • the non-limiting examples of alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroary
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • Alkenyl refers to a chain alkenyl group, also known as an alkene group, wherein the alkenyl group can be further substituted by other related groups, for example: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein the alkynyl can be further substituted by other related groups, for example: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkenylcarbonyl refers to -C(O)-(alkenyl), wherein the definition of alkenyl is as described above.
  • alkenylcarbonyl include: vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl.
  • Alkenylcarbonyl can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, ary
  • Hydrophilicity refers to an -OH group.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carbonyl refers to -C(O)-.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc means ethyl acetate
  • MeOH refers to methanol
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • HATU refers to 2-(7-oxybenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • n-BuLi refers to n-butyllithium
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by their isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds of the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes instances where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and instances where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms in the group are replaced independently of each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the skilled person can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, amino or hydroxy groups with free hydrogens may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (e.g. olefinic) bonds.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration to an organism, facilitate the absorption of the active ingredient, and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” and “pharmaceutically acceptable salt” refer to salts of the compounds of the present invention, which are safe and effective when used in mammals and have the desired biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • the NMR measurement is performed using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic spectrometer, and the measurement solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ). alcohol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS tetramethylsilane
  • LC-MS Liquid chromatography-mass spectrometry
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm-0.20mm, and the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized by or according to methods known in the art.
  • 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Im-3a (2 g, 13.23 mmol) was dissolved in toluene (100 mL), and 5-bromo-1,3-dimethyliodobenzene (4.11 g, 13.23 mmol), potassium tert-butoxide (3.71 g, 33.07 mmol), DavePhos (780.9 mg, 1.98 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (605.7 mg, 661.5 ⁇ mol) were added thereto respectively.
  • the reaction system was evacuated with nitrogen three times and stirred in an oil bath at 100°C for 16 hours.
  • tert-butyl 6-(methylsulfonyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 1b 250 mg, 802.84 ⁇ mol was dissolved in dichloromethane (2 mL), and then hydrochloric acid/dioxane (1 mL, 4 mmol, 4 M) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Methyl 2-(2-cyano-5-fluorophenyl) acetate (1.93 g, 10 mmol) was dissolved in methanol (20 mL), and aqueous ammonia (5 mL) and Raney-Ni (300 mg) were added. Hydrogen was introduced and replaced three times, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain methyl 2-(2-(aminomethyl)-5-fluorophenyl) acetate (1.87 g), with a yield of 95.0%.
  • methyl 2-(2-(aminomethyl)-5-fluorophenyl) acetate refers to the intermediate Im-1 in the first step to obtain the product methyl 2-(2-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-5-fluorophenyl) acetate.
  • Methyl 2-(2-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-5-fluorophenyl)acetate (1 g, 3.53 mmol) was dissolved in toluene (20 mL), diisobutylaluminum hydride (1.0 M in toluene, 5.3 mL) was added at -78°C, and the reaction was continued at -78°C for 2 hours. 10 mL of ice water was added to quench the reaction. The reaction solution was filtered through diatomaceous earth, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 mL ⁇ 3).
  • tert-butyl 7-fluoro-2,2a,4,8b-tetrahydrocyclobutadiene[c]isoquinoline-3(1H)-carboxylate refer to the second and third steps of Example 1 to obtain the product N-(4-(7-fluoro-2,2a,4,8b-tetrahydrocyclobutadiene[c]isoquinoline-3(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide.
  • N-(4-fluoro-2-vinylbenzyl)prop-2-en-1-amine 3b (1.5 g, 7.85 mmol) was dissolved in 20 mL of dichloromethane, triethylamine (1.59 g, 15.7 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (2.05 g, 9.42 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 50 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3).
  • Example 1 The synthetic route of Example 1 was adopted, and the raw material compound 1c was replaced by 7-fluoro-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepine 3e to obtain the title product N-(4-(7-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[c]azepine-2-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide 3.
  • 4-Bromo-2-cyclopropyl-6-methylaniline 4a was prepared by the known method "Patent CN108467386A". The synthetic route of intermediate Im-1 was adopted, and the raw material compound Im-1b was replaced with 4-bromo-2-cyclopropyl-6-methylaniline 4a to obtain the title compound 2-cyclopropyl-4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-6-methylaniline 4b.
  • N-bromosuccinimide (513 mg, 2.88 mmol) was added to a solution of 2-cyclopentyl-6-methylaniline 5b (420 mg, 2.4 mmol) in 10 mL of acetonitrile, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. 30 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3).
  • Example 4 The synthetic route of Example 4 was adopted, and the raw material compound 5a was replaced by 4-bromo-2-cyclopentyl-6-methylaniline 5c to obtain the title product N-(2-cyclopentyl-4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide.
  • Ethanethiol (1.33 g, 21.36 mmol) was dissolved in 100 mL of anhydrous tetrahydrofuran, and potassium tert-butoxide (3.6 g, 32.05 mmol) was added thereto in an ice-water bath. After stirring in an ice-water bath for half an hour, 2-fluoro-4-bromo-6-methylnitrobenzene 6a (5 g, 21.36 mmol) in 50 mL of tetrahydrofuran solution was slowly added dropwise. After the addition was complete, the reaction system was heated to room temperature and stirred for 5 hours.
  • 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (100 mg, 661 ⁇ mol), N-(4-bromo-2-(ethylthio)-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide 6d (228 mg, 661 ⁇ mol), potassium tert-butoxide (185.6 mg, 1.65 mmol) and DavePhos (39.0 mg, 99.23 ⁇ mol) were dissolved in toluene (6 mL), replaced with nitrogen three times, and then Pd2(dba)3 (30.3 mg, 33.0 ⁇ mol) was added, and the reaction solution was stirred at 100 ° C for 6 hours. The reaction was stopped and cooled to room temperature.
  • reaction solution was filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography with an eluent system of petroleum ether and ethyl acetate to give the title product N-(2-(ethylthio)-4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide 6 (100 mg, yield: 36.5%).
  • Ethyl 2-(spiro[3.3]heptane-2-yl)acetate 8a (530 mg, 2.91 mmol, prepared by the known method "Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2020, 30(20)" was dissolved in 5 mL of methanol and 2 mL of water, and then lithium hydroxide (198 mg, 8.24 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. 1 M hydrochloric acid was added dropwise until the pH of the reaction solution was 5-6, and extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3).
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3), and the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography with an eluent system of petroleum ether and ethyl acetate to obtain the title product N-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-2-(3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)acetamide 9e (1.82 g) with a yield of 70.7%.
  • N-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-2-(3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)acetamide 9e (182 mg, 0.52 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (77.4 mg, 0.52 mmol), potassium tert-butoxide (160 mg, 1.3 mmol), DavePhos (20.5 mg, 0.052 mmol), Pd2 (dba) 3 (29.9 mg, 0.052 mmol) were dissolved in 50 mL of toluene to obtain the product 2-(3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)-N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)acetamide 9 (168 mg) with a yield of 76%.
  • Example 7 Using 4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethyl-aniline and 4-methyloxazole-5-carboxylic acid as raw materials, refer to Example 7 to obtain the product N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-4-methyloxazole-5-carboxamide.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (25 mL), and then washed with saturated sodium bicarbonate solution (10 mL ⁇ 2), saturated brine (10 mL ⁇ 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried.
  • 5-methyloxazole-4-carboxylic acid 12a 160 mg, 1.26 mmol was dissolved in dichloromethane (8 mL), and then oxalyl chloride (239.68 mg, 1.89 mmol) and N,N-dimethylformamide (0.1 mL) were added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. LCMS indicated that the reaction was completed. The mixture was spin-dried to give 5-methyloxazole-4-carbonyl chloride 12b (0.18 g) with a yield of 98.4%.
  • 5-methylisothiazole-4-carboxylic acid 13a (0.10 g, 0.79 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and then oxalyl chloride (0.15 g, 1.18 mmol) and DMF (0.1 mL) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated that the reaction was complete. The mixture was spin-dried to give 5-methylisothiazole-4-carbonyl chloride 13b, which was directly used in the next step (0.11 g). The yield was 96.1%.
  • 6-fluoro-2-(3-fluoro-5-methyl-4-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 500 mg, 1.64 mmol
  • sodium ethanethiolate 221.15 mg, 2.63 mmol
  • Cs 2 CO 3 1.07 g, 3.29 mmol
  • the reaction solution was stirred at 80°C for 16 hours.
  • the reaction was stopped, and water (10 mL) was added to quench the reaction.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2).
  • 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 16a 600 mg, 3.97 mmol
  • 5-bromo-1-fluoro-3-methyl-2-nitrobenzene 16b 928.78 mg, 3.97 mmol
  • Pd 2 (dba) 3 363.43 mg, 396.88 ⁇ mol
  • XantPhos 459.28 mg, 793.75 ⁇ mol
  • Cs 2 CO 3 (3.88 g, 11.91 mmol
  • 6-Fluoro-2-(3-fluoro-5-methyl-4-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 16c 400 mg, 1.31 mmol was dissolved in DMF (20 mL), and sodium ethanethiolate (165.86 mg, 1.97 mmol) and Cs 2 CO 3 (1.28 g, 3.94 mmol) were added thereto respectively.
  • the reaction system was stirred in an oil bath at 100°C for 16 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, and 20 mL of water was added to quench the reaction. The organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3).
  • Example 14 Using 5-bromo-1-fluoro-3-methyl-2-nitrobenzene and (4-fluorophenyl)methylamine as raw materials, refer to Example 14 in the first step to obtain the title product 3-fluoro-N-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-4-nitroaniline.
  • 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride 500 mg, 2.66 mmol
  • 1,2,3,5-tetrafluoro-4-nitrobenzene 520 mg, 2.66 mmol
  • potassium carbonate 1.1 g, 7.99 mmol
  • Saturated ammonium chloride solution was added to the reaction solution to quench, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Triphenylmethylphosphine chloride (3.4 g, 11.00 mmol) and NaH (396 mg, 9.90 mmol) were dispersed in 15 mL THF and heated to 65 °C for 16 hours. Then 21b (405 mg, 1.10 mmol) was added to the reaction solution and the reaction was continued for 16 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, quenched by adding saturated ammonium chloride solution to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (0.56 g, 3.01 mmol)
  • a mixture of 6-chloro-2-ethylsulfanyl-4-methyl-3-nitropyridine 22b and 2-chloro-6-(ethylthio)-4-methyl-3-nitropyridine 22b-1 (1.0 g, 3.01 mmol)
  • potassium carbonate (1.25 g, 9.03 mmol)
  • cuprous iodide (0.11 g, 0.60 mmol
  • L-Proline (0.14 g, 1.20 mmol
  • tert-butyl (2-(5-fluoro-2-formylphenoxy)ethyl) carbamate 23b (1.0 g, 3.53 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), and then trifluoroacetic acid (4 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. LCMS indicated that the target product was generated, but the reaction was not completed. Trifluoroacetic acid (2 mL) was added and stirred for 1 hour. LCMS indicated that the reaction was completed. The residue was spin-dried and dissolved in ethyl acetate (30 mL).
  • reaction solution was diluted with dichloromethane (10 mL), and then washed with saturated sodium bicarbonate solution (10 mL ⁇ 2), saturated brine (10 mL ⁇ 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried. The residue was separated by reverse phase preparative chromatography to give N-(2-(ethylthio)-4-(8-fluoro-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepine-4(5H)-yl)-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide 23 (0.058 g), yield: 43.9%.
  • N-(2-cyano-6-fluoro-4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)phenyl)-3,3-dimethylbutanamide 40 mg, 104.32 ⁇ mol
  • sodium ethanethiolate 17.55 mg, 208.64 ⁇ mol
  • N,N-dimethylformamide 1.5 mL
  • Potassium carbonate 43.25 mg, 312.96 ⁇ mol
  • N-(4-bromo-2-(2,5-dihydrofuran-3-yl)-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide 31d 45 mg, 0.13 mmol
  • 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride 26.37 mg, 0.14 mmol
  • PD2(DBA)3 11.70 mg, 12.77 ⁇ mol
  • Davephos (10.05 mg, 25.55 ⁇ mol)
  • potassium tert-butoxide 42.92 mg, 0.38 mmol
  • 2-(2,5-dihydrofuran-3-yl)-6-methylaniline 32b (0.20 g, 1.14 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and then palladium/carbon (30 mg) was added to replace the hydrogen. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. LCMS indicated that the reaction was completed. The mixture was filtered, and the palladium carbon was washed with ethyl acetate (10 mL). The organic phases were combined and dried to give 2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)aniline 32c (0.20 g). The yield was 98.9%.
  • N-(4-bromo-2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)phenyl)-3,3-dimethylbutanamide 32e 25 mg, 70.57 ⁇ mol
  • 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (12.80 mg, 68.22 ⁇ mol)
  • PD2 (DBA) 3 (6.46 mg, 7.06 ⁇ mol)
  • Davephos (5.55 mg, 14.11 ⁇ mol)
  • potassium tert-butoxide 23.71 mg, 0.21 mmol
  • 3,3-Dimethylbutyryl chloride (2.60 g, 19 mmol) was added dropwise to a solution of 2-bromo-6-methyl-aniline 34a (3 g, 16 mmol), N,N-diisopropylethylamine (4.17 g, 32 mmol, 5.62 mL) and acetonitrile (50 mL), and then stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and extracted with dichloromethane (50 mL*3). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and dried by spin drying.
  • N-[2-(1-hydroxycyclobutyl)-6-methyl-phenyl]-3,3-dimethyl-butyramide 34d 500 mg, 1.82 mmol
  • ethanol 20 mL
  • 10% palladium carbon 50% water
  • N-(2-cyclobutyl-6-methyl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide 34e (220 mg, 848 ⁇ mol), 1-bromopyrrolidine-2,5-dione (226 mg, 1.27 mmol) and N,N-dimethylformamide (10 mL) was reacted at 80°C for 2 hours. Water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL*3). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and dried by spin drying.
  • N-(4-bromo-2-cyclobutyl-6-methyl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide 34f (60 mg, 0.18 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (40 mg, 0.21 mmol), potassium tert-butoxide (50 mg, 0.44 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (16 mg, 17 ⁇ mol), 2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)-biphenyl (14 mg, 35 ⁇ mol) were added.
  • Example 34 The synthetic route of Example 34 was adopted to replace the raw material compound cyclobutanone 34c with 3-oxetanone to obtain the title product N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-methyl-6-(oxetan-3-yl)phenyl)-3,3-dimethylbutanamide 35.
  • compound 2-(3-(ethylthio)-5-methyl-4-nitrophenyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 43a (1.0 g, 2.89 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL), and then N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (0.45 g, 3.76 mmol) was added, nitrogen was replaced, heated to 140 ° C, reacted for 24 hours, and cooled to room temperature. The solvent was dried with an oil pump, and the crude product was recrystallized from methanol.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane (15 mL), and the organic phase was washed with saturated brine (10 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and dried by spin drying.
  • reaction solution was diluted with dichloromethane (10 mL), and then washed with saturated sodium bicarbonate solution (10 mL ⁇ 2) and saturated brine (10 mL ⁇ 2) in sequence.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried.
  • the residue was separated by reverse phase preparative chromatography to give N-(2-(ethylthio)-4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-6-(fluoromethyl)phenyl)-3,3-dimethylbutanamide 43 (0.058 g), yield: 45%.
  • 6-fluoro-2-(3-fluoro-5-methyl-4-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 44a (1.0 g, 3.29 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL), and then sodium sulfide (0.77 g, 9.87 mmol) was added, heated to 50°C, reacted for 14 hours, cooled to room temperature, and LCMS indicated that the target product was generated.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (15 mL), and the organic phase was washed with saturated brine (10 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3).
  • the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and rotary dried to obtain 2-(cyclopropylthio)-4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-6-methylaniline 44d (0.10 g).
  • the yield was 85%.
  • Example 16 Using 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline as the starting material, refer to Example 16 to finally obtain the target product N-(2-(ethylthio)-4-(7-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide 47.
  • 6-Fluoro-2-(3-fluoro-5-methyl-4-nitro-phenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline 200 mg, 657.27 ⁇ mol
  • sodium sulfide 51.30 mg, 657.27 ⁇ mol
  • K2CO3 90.84 mg, 657.27 ⁇ mol
  • Isopropylmagnesium chloride (6.4 mL, 12.8 mmol, 2 M) was added dropwise to a solution of 2-(5-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-3-methyl-2-nitrophenyl)acetic acid 49e (2 g, 5.81 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL), and the mixture was stirred at 40 °C for 1.5 hours.
  • Epichlorohydrin (962 mg, 10.46 mmol) was then added dropwise.
  • Isopropylmagnesium chloride was then added dropwise.

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Abstract

含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(II-a)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在治疗癫痫中的用途，其中通式(II-a)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。
背景技术
癫痫，俗称羊癫疯，是一种脑部慢性疾患。在中国，癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。70％的病人通过药物治疗是可以得到有效控制的，30％的病人存在耐药性和难治性的特点。因此急需开发新靶向、高效、低副作用，药物相互影响小的抗癫痫药物。
电压门控钾离子通道Kv7在调节兴奋性细胞电信号上起到重要作用。作为钾通道第7位成员，Kv7家族包含五位亚型成员(Kv7.1-5)，由KCNQ1-5基因编码，其中KCNQ1主要分布在心脏，50％的遗传性LQT综合征是由KCNQ1突变造成。KCNQ2-5在中枢和外周系统广泛表达。KCNQ4分布在外耳毛细胞，与听觉相关，KCNQ5除了在中枢系统表达外，在骨骼肌和平滑肌也有分布。KCNQ2和KCNQ3主要表达在中枢神经系统，KCNQ2和KCNQ3形成KCNQ2/3四异聚体是M电流的主要通路，良性家族性新生儿惊厥病(BFNC)与KCNQ2、KCNQ3基因突变，导致M电流失活有关。M电流对于神经元电发放有“刹车”的功能，激动KCNQ2/3亚型，使M电流开放，在治疗癫痫中起到关键作用。
目前已有多个以KCNQ为靶点处于临床阶段或已上市的药物。例如，Retigabine于2011年FDA批准，用于成人局灶性癫痫的辅助治疗。该药是KCNQ钾通道的开放剂，有效激动M电流，减低神经元兴奋性，有广谱抗惊厥作用，在多种癫痫动物模型中有效。但由于KCNQ通道在膀胱组织也有表达，该药有独特的尿潴留副作用。并且，在2013年，Retigabine被发现对外周有色素沉着现象，尤其对视网膜有色素沉积，被FDA黑框警告，于2017年退市。其他的同靶点药物还包括，加拿大XENON公司开发的XEN1101用于治疗局灶性癫痫发作辅助用药，已完成临床II期验证实验，在有效性，安全性方面比Retigabine有很大改进。中科院药物所研发的HN-37目前处于临床I期。
现已公开的KCNQ调节剂专利申请包括WO200232419、WO2008024398、WO2015165352和WO2019203951等。
KCNQ2/3调节剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，首先，市场需求大。中国有900万左右癫痫患者，抗癫痫药市场规模为50亿元。30％的癫痫病人存在耐药性和难治性的特点，市场前景广阔。
其二：作用机制明确，KCNQ2/3是调控神经元放电的“刹车装置”，调节该通道的开放对癫痫的治疗直接相关。
其三：靶点新，是对目前其他靶点抗癫痫药物的补充。针对目前抗癫痫药物耐药病人和癫痫难治性病人有效。
其四：靶点已被临床验证，且毒副作用被证明可以被降低。
除了抗癫痫，KCNQ2/3通道的调节剂还具有止痛、抗抑郁等其它领域的临床潜力。
发明内容
本发明提供一类新型结构的选择性KCNQ通道开放剂，并发现具有此类结构的化合物表现出良好的活性、选择性、毒副作用小等效果。具体地，本发明提供一种通式(II-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W1各自独立地选自(CRm1Rm2)p、O或(NRm3)q；
R1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或者，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
Rm1、Rm2或Rm3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3；
通式(II-a)中，当环B为苯基，p为0，W1为键，R1选自C3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂芳基时，R2和R3不能同时为氢；
通式(II-a)中，当环B为苯基，p为1，W1为CH2，x为2，其中一个R2为甲基或三氟甲基，另一个R2为甲基、卤素或甲氧基，R1为叔丁基时，R3不能为氢；
通式(II-a)中，当环B为苯基，p为1，W1为CH2，x为2，其中一个R2为甲基或三氟甲基，另一个R2为氢、甲基或卤素，R1为叔丁基时，R3不能为甲氧基、三氟甲基或卤素；
通式(II-a)中，当环B为苯基，p为0，W1为键，x为2，其中一个R2为甲基，另一个R2为甲基，R1为乙氧基时，R3不能为三氟甲基；
通式(II-a)中，当环B为苯基，p为1，W1为CH2，x为2，两个R2为甲基，R3为卤素时，R1不为
通式(II-a)中，当环B为苯基，p为2，W1为CH2-CH2，x为2，其中一个R2为三氟甲基，另一个R2为氢或卤素，R3为卤素或氢时，R1不为
通式(II-a)中，当环B为苯基，p为1，W1为CH2，x为2，两个R2为甲基，R3为三氟甲基时，R1不为
本发明还提供一种通式(II-b)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
为单键或双键；
M1或M2各自独立地选自N、NH、O、S、CH或CH2；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W1各自独立地选自(CRm1Rm2)p、O或(NRm3)q；
R1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或者，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
Rm1、Rm2或Rm3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3。
本发明还提供一种通式(II-c)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W1各自独立地选自(CRm1Rm2)p、O或(NRm3)q；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
Rm1、Rm2或Rm3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3。
本发明还提供一种通式(II-d)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
M3或M4各自独立地选自NH、O、S或CH2；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W1各自独立地选自(CRm1Rm2)p、O或(NRm3)q；
R1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或者，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
Rm1、Rm2或Rm3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R1选自C1-6烷基、C3-12环烷基或3-12元杂环基，任选地被C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、S(O)m1(CH2)m2Raa、取代或未取代的C3-12单环烷基、取代或未取代的C3-12桥环烷基、取代或未取代的C3-12稠环烷基或取代或未取代的C3-12螺环烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，所述R1选自甲基、
在本发明的某些实施方式中，R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷 基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代。
在本发明的某些实施方式中，R1选自甲基、甲氧基、 任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，Raa选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C1-6羟烷基，任选地进一步被烷基取代的杂环基取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R2选自C1-6烷基、C3-12环烷基或巯基，任选地进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R2选自甲基，
在本发明的某些实施方式中，R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6氘代烷氧基、C1-6氘代烷硫基、C1-6羟烷基、C1-6巯烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，R2选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、C1-3氘代烷氧基、C1-3氘代烷硫基、C1-3羟烷基、C1-3 巯烷基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基，任选地，C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、C1-3氘代烷氧基、C1-3氘代烷硫基、C1-3羟烷基、C1-3巯烷基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基，所述进一步被卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，R2选自-F、-Cl、-CH3、
在本发明的某些实施方式中，R2选自-F、-Cl、-CH3、 任选地，进一步被氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基所取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R3选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R3选自氟、-OCF3、-SCF3、-CF3、氟取代苯基或
在本发明的某些实施方式中，R3选自氟、-CH3、-OCF3、-SCF3、-CF3、氟取代苯基或
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环B选自苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环B选自苯基、
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，
环B选自
R1选自甲基、
R2选自甲基，
R3选自氟、-OCF3、-SCF3、-CF3、
或，两个相邻或同一个位点取代的R3组成环丙基，环丁基或氧代基。
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(III-1)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
W1选自(CH2)p、O或NH；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6羟烷基或C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基 所取代；
优选地，R2各自独立地选自C1-6烷基或C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
进一步优选地，R2选自C1-6烷基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
更进一步优选地，R2选自甲基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代；
或，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
R6各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6羟烷基或C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；优选地，R6各自独立地选自C1-6烷基或C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
优选地，R6选自 任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
进一步优选地，R6选自 任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
p为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
所述条件是当p为0，W1为键，R1选自C3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂芳基时，R2、R3和R6不能同时为氢；
所述条件是当p为1，W1为CH2，R6为甲基或三氟甲基，R2为甲基、卤素或甲氧基，R1为叔丁基时，R3不能为氢；
所述条件是当p为1，W1为CH2，R6为甲基或三氟甲基，R2为氢、甲基或卤素，R1为叔丁基时，R3不能为甲氧基、三氟甲基或卤素；
所述条件是当p为0，W1为键，R6为甲基，R2为甲基，R1为乙氧基时，R3不能为三氟甲基；
所述条件是当p为1，W1为CH2，R6为甲基，R2为甲基，R3为卤素时，R1不为
所述条件是当p为2，W1为CH2-CH2，R6为三氟甲基，R2为氢或卤素，R3为卤素或氢时，R1不为
所述条件是当p为1，W1为CH2，R6为甲基，R2为甲基，R3为三氟甲基时，R1不为
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R1选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R1选自甲基、甲氧基、 任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷硫基、C1-3羟烷基或C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
优选地，R2选自C1-3烷基或C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
进一步优选地，R2选自C1-3烷基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
更优选地，R2选自甲基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R3各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-8环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基取代；
或，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R6选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷硫基、C1-3羟烷基或C3-6环烷 基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R6选自C1-3烷基或C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
优选地，R6选自 任选地，所述R6进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(V)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
M5或M6各自独立地选自CH、N、NH、O、S或CH2；
R2各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、 C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代；
或，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
R7各自独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；且
z为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷硫基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基的取代基所取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R3各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-8环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基取代；
或，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R7各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-8环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(V-1)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
R6如通式(III-1)所述,M5、M6、R2、R3、R7如通式(V)所述。
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(Ⅵ)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
为单键或双键；
M1或M2各自独立地选自N、NH、O、S、CH或CH2；
W1选自(CH2)p、O或NH；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R2各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R3各自独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代；
或，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(VII)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R8选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷硫基、C1-3羟烷基或C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R8进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
R1、R2、R3、W1的定义如通式(III-1)所述。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R8选自氟或C1-3烷基，任选地，所述R8进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
进一步优选地，R8选自氟或甲基。
本发明还提供一种通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
Rx选自卤素、羟基、
通式(III-A)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(III-B)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐制备得到通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
任选地，还包括碱，碱选自有机碱或无机碱中的一种或多种；优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺、DBU、DABCO或N,N-二异丙基乙胺；进一步优选N,N-二异丙基乙胺；
任选地，还包括缩合剂，选自EDC、DIC、DCC、TBTU、HATU、HBTU、HCTU、DEPBT、PyBOP或PyAOP；
任选地，所述反应还包括有机溶剂，选自DMF、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲基四氢呋喃、甲苯、三甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；
W1、R1、R2、R3、R6、y的定义如通式(III-1)所述。
本发明还提供一种通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
Ry选自卤素、
步骤一：通式(III-C)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(III-D)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐制备得到通式(III-E)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
步骤二：将步骤一所得到通式(III-E)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(III-F)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐通过偶联反应得到通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
优选地，步骤一中还包括有机溶剂，选自1,2-二氯乙烷,乙腈,甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯，二甲苯或1,4-二氧六环；优选乙腈；
优选地，步骤二中还包括催化剂，选自醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或钯碳；更优选三(二亚苄基丙酮)二钯；
优选地，步骤二中还包括Phos类配体，选自DavePhos、BrettPhos、RuPhos、x-phos或Xantphos；
优选地，步骤二中还包括碱，选自K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3或t-BuOK；
优选地，步骤二中还包括有机溶剂，选自1,2-二氯乙烷,乙腈,甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯，二甲苯或1,4-二氧六环；
W1、R1、R2、R3、R6、y的定义如通式(III-1)所述。
本发明还提供一种通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
Rx选自卤素、羟基、
通式(V-A)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(V-B)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐制备得到通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
任选地，还包括碱，选自有机碱或无机碱中的一种或多种；优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺、DBU、DABCO或N,N-二异丙基乙胺；
任选地，还包括缩合剂，选自EDC、DIC、DCC、TBTU、HATU、HBTU、HCTU、DEPBT、PyBOP或PyAOP；
任选地，所述反应还包括有机溶剂，选自DMF、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲基四氢呋喃、甲苯、三甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；
M5、M6、R2、R3、R7、x、y、z的定义如通式(V)所述。
本发明还提供一种通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
Ry选自卤素、
步骤一：通式(VII-A)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(VII-B)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐制备得到通式(VII-C)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
步骤二：将步骤一所得到通式(VII-C)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(VII-D)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐 通过偶联反应得到通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
优选地，步骤一中还包括有机溶剂，选自1,2-二氯乙烷,乙腈,甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯，二甲苯或1,4-二氧六环；优选乙腈；
优选地，步骤二中还包括催化剂，选自醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或钯碳；更优选三(二亚苄基丙酮)二钯；
优选地，步骤二中还包括Phos类配体，选自DavePhos、BrettPhos、RuPhos、x-phos或Xantphos；
优选地，步骤二中还包括碱，选自K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3或t-BuOK；
优选地，步骤二中还包括有机溶剂，选自1,2-二氯乙烷,乙腈,甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯，二甲苯或1,4-二氧六环；
W1、R1、R2、R3、R8的定义如通式(VII)所述。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备电压门控钾离子通道Kv7调节剂药物中的应用。
本发明进一步涉及前述任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备KCNQ2/3通道的调节剂药物中的应用。
本发明进一步涉及前述任一所示通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病中的应用；其中所述中枢神经系统疾病是选自癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣；优选为癫痫。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗中枢神经系统疾病中的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述任一通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
另一方面，本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述的药物组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的重量百分比为0.1％～95％，优选5-70％，例如70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、 10％或5％。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、液体制剂或注射剂，优选的，还包含填充剂，任选的还包含崩解剂，或者进一步包含助流剂或润滑剂中的一种或多种。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为速释制剂或缓释制剂。
在本发明的某些实施方案中，所述的药物组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的单位剂量为1-1000mg，优选1-500mg，或者优选1mg、2mg、3mg，5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以通过任何便利的方法给予，例如，通过口服，肠胃外，口腔，舌下，鼻腔，直肠，鞘内或经皮给予，以及相应地调整的药物组合物。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以配制成液体或固体制剂，例如糖浆剂，混悬剂，乳剂，片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，或锭剂。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与电压门控钾离子通道Kv7有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣等病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癫痫或抑郁等病症的治疗。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，更进一步优选1至4个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至 20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基等，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基 的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、 杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡唑基、吡咯基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲 醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应能够均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体Im-1
4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺的合成
第一步
(4-溴-2,6-二甲苯基)氨基甲酸叔丁酯
在250mL反应瓶中将4-溴-2,6-二甲基-苯胺Im-1a(10g,49.98mmol)，二碳酸二叔丁酯(10.91g,49.98mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入三乙胺(10.12g,99.96mmol,13.94mL)，反应液在室温下搅拌12小时。停止反应，加入水(60mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(4-溴-2,6-二甲苯基)氨基甲酸叔丁酯Im-1b(11g，黄色固体)，产率：73.3％。
MS m/z(ESI):300.0[M+1].
第二步
N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
将(4-溴-2,6-二甲苯基)氨基甲酸叔丁酯Im-1b(3.75g,12.49mmol),6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.34g,12.49mmol,CL)，叔丁醇钾(3.50g,31.23mmol)和DavePhos(491.55mg,1.25mmol)溶于甲苯(40mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba)3(571.88mg,624.52μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-2,6-二甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯Im-1c(4g,黄色固体)，产率：86.45％。
MS m/z(ESI):371.2[M+1].
第三步
4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺的合成
在50mL反应瓶中将N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯Im-1c(0.22g,593.86μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入三氟乙酸(677.12mg,5.94mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。停止反应，减压浓缩，用乙酸乙酯(5mL)溶解，饱和碳酸氢钠水溶液(2mL×2)洗涤，有机相浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺Im-1(150mg，黄色固体)，产率：93.4％。
MS m/z(ESI):271.1[M+1].
中间体Im-2
(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基-3,3-二甲基丁酰胺
将4-溴-2,6-二甲基苯胺Im-2a(5g,24.99mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在室温下，向其中分别加入碳酸钾(6.91g,49.98mmol)以及3,3-二甲基丁酰氯(3.70g,27.49mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时。待反应完毕后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，用50mL饱和碳酸氢钠溶液,饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1),得到(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基-3,3-二甲基丁酰胺Im-2(5g,产率67％)。
MS m/z(ESI):298.1[M+1].
中间体Im-3
6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
第一步
6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉Im-3a(2g,13.23mmol)溶于甲苯(100mL)中，向其中分别加入5-溴-1,3-二甲基碘苯(4.11g,13.23mmol)，叔丁醇钾(3.71g,33.07mmol)，DavePhos(780.9mg,1.98mmol)以及Pd2(dba)3(605.7mg,661.5μmol)。反应体系经抽换氮气三次后，在油浴100℃下搅拌16小时。待反应完毕后，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1),得到6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉Im-3(4g,产率79％)。
MS m/z(ESI):382.0[M+1].
实施例1
N-(2,6-二甲基-4-(6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
将6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯1a(2g,6.41mmol),甲烷亚磺酸钠(784.79mg,7.69mmol),L-脯氨酸(147.51mg,1.28mmol),氢氧化钠(51.25mg,1.28mmol)，碘化亚铜(122.00mg,640.61μmol)和DMSO(25mL)的混合物在氮气保护下100摄氏度搅拌40小时。冷却，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯1b(1g,黄色固体)，产率50.1％。
MS m/z(ESI):312.1[M+1]
第二步
6-(甲磺酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯1b(250mg,802.84μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入盐酸/二氧六环(1mL,4mmol，4M)，反应液在室温下搅拌2小时。停止反应，减压浓缩，用乙酸乙酯(5mL)溶解，饱和碳酸氢钠水溶液(2mL×2)洗涤，有机相浓缩得到标题产物6-(甲磺酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉1c(160mg，黄色固体)，产率：94.3％。
MS m/z(ESI):212.0[M+1]
第三步
N-(2,6-二甲基-4-(6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将6-(甲磺酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉1c(111.36mg,0.53mmol),N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(160mg,536.52μmol)，叔丁醇钾(150.51mg,1.34mmol)和DavePhos(21.11mg,53.65μmol)溶于甲苯(5mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba)3(24.57mg,26.83μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物N-(2,6-二甲基-4-(6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺1(58.5mg)，产率：25.8％。
MS m/z(ESI):429.2[M+1].
实施例2
N-(4-(7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
甲基2-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)乙酸酯
将甲基2-(2-氰基-5-氟苯基)乙酸酯(1.93g,10mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氨水(5mL)和Raney-Ni(300mg)，通入氢气，置换三次，室温反应2小时。过滤，滤液减压浓缩得到甲基2-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)乙酸酯(1.87g)，产率：95.0％。
MS m/z(ESI):198.1[M+1]
第二步
甲基2-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸酯
以甲基2-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)乙酸酯为原料参考中间体Im-1第一步得到产品甲基2-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸酯。
MS m/z(ESI):298.1[M+1]
第三步
叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基乙基)苯甲基)氨基甲酸酯
将甲基2-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸酯(1g,3.53mmol)溶于甲苯(20mL)中，-78℃下加入二异丁基氢化铝(1.0M in toluene,5.3mL),-78℃反应2小时。加入10mL冰水淬灭反应。反应液经硅藻土过滤，混合物以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基乙基)苯甲基)氨基甲酸酯(520mg)，产率：55.1％。
MS m/z(ESI):268.1[M+1]
第四步
叔-丁基(4-氟-2-(2-羟基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯
将叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基乙基)苯甲基)氨基甲酸酯(500mg,1.87mmol)溶于THF(20mL)中，0℃下加入乙烯基溴化镁(1.0M in THF,2.8mL),室温反应2小时。加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，混合物以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基(4-氟-2-(2-羟基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯(500mg)，产率：90.5％。
MS m/z(ESI):296.1[M+1]
第五步
叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯
将叔-丁基(4-氟-2-(2-羟基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯((500mg,1.69mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(1.08g,2.54mmol),室温反应2小时。反应液经硅藻土过滤，加入10mL饱和氯化铵溶液，混合物以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯(490mg)，产率：98.7％。
MS m/z(ESI):294.1[M+1]
第六步
1-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)-4-氯丁烷-2-酮
将叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯(300mg,1.02mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(3mL),室温反应2小时。滤液减压浓缩，得到标题产物1-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)-4-氯丁烷-2-酮酯(234mg)，产率：99.6％。
MS m/z(ESI):230.0[M+1]
第七步
3-(2-氯乙基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将1-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)-4-氯丁烷-2-酮酯(200mg,0.87mmol)溶于甲醇(10mL)中，室温反应2小时，加入硼氢化钠(66mg,1.74mmol)，室温反应16小时。将反应液缓慢加入冰水(10mL)中淬灭，混合物以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-氯乙基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(120mg)，产率：64.5％。
MS m/z(ESI):214.0[M+1]
第八步
叔-丁基3-(2-氯乙基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
以3-(2-氯乙基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考中间体Im-1第一步得到产物叔-丁基3-(2-氯乙基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):314.1[M+1]
第九步
叔-丁基7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-羧酸酯
将叔-丁基3-(2-氯乙基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(100mg,0.32mmol)溶于THF(10mL)中，-78℃下加入LDA(0.19mL,0.38mmol)，缓慢升至室温反应2小时。加入冰水(10mL)淬灭，混合物以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-羧酸酯(65mg)，产率：73.5％。
MS m/z(ESI):278.1[M+1]
第十步
N-(4-(7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以叔-丁基7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-羧酸酯为原料参考实施例1第二步和第三步得到产物N-(4-(7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
实施例3
N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)丙-2-烯-1-胺
将4-氟-2-乙烯基苯(甲)醛3a(2g，13.33mol，采用公知的方法“Organic Letters,2019,21(15),6040-6044”制备而得)溶解于20mL二氯甲烷中，加入无水硫酸镁(4.81g，40mol)，室温搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩干，残余物溶解于30mL甲醇中，加入硼氢化钠(1.51g，40mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中滴加1M盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)丙-2-烯-1-胺3b(1.5g)，产率：58.6％
MS m/z(ESI):192.2[M+1]
第二步
叔-丁基烯丙基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)氨基甲酸酯
将N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)丙-2-烯-1-胺3b(1.5g，7.85mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.59g，15.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.05g,9.42mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物叔-丁基烯丙基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)氨基甲酸酯3c(1.8g)，产率：78.9％
MS m/z(ESI):292.2[M+1]
第三步
叔-丁基7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-羧酸酯
将叔-丁基烯丙基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)氨基甲酸酯3c(1g，3.44mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(142mg，0.17mmol)，室温下搅拌反应12小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物叔-丁基7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-羧酸酯3d(400mg)，产率：44.2％。
MS m/z(ESI):264.1[M+1]
第四步
7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[c]氮杂卓
将叔-丁基7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-羧酸酯3d(400mg，1.52mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸室温下搅拌反应0.5小时。减压浓缩，向反应液中滴加1M盐酸调节pH为7～8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[c]氮杂卓3e粗品(320mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):164.1[M+1]
第五步
N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
采用实施例1的合成路线，将原料化合物1c替换为7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[c]氮杂卓3e，得到标题产物N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺3。
MS m/z(ESI):381.2[M+1]
实施例4
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
采用公知的方法“专利CN108467386A”制备而得4-溴-2-环丙基-6-甲基苯胺4a，采用中间体Im-1的合成路线，将原料化合物Im-1b替换为4-溴-2-环丙基-6-甲基苯胺4a，得到标题化合物2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺4b。
MS m/z(ESI):297.2[M+1]
第二步
采用中间体Im-2的合成路线，将原料化合物Im-2a替换为2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺4b，得到标题化合物N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
实施例5
N-(2-环戊基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-环戊基-6-甲基苯胺
将2-溴-6-甲基苯胺5a(1g,5.41mmol),环戊烷三氟硼酸钾(1.9g,10.81mmol)，氯化镍二甲氧基乙烷(95mg,0.43mmol)，碳酸铯(3.52g,10.81mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(145mg,0.54mmol)，15mL四氢呋喃的混合物氮气置换三次后，在氮气保护下70℃搅拌5小时，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物2-环戊基-6-甲基苯胺5b(420mg)，产率：44.1％。
MS m/z(ESI):176.1[M+1]
第二步
4-溴-2-环戊基-6-甲基苯胺
向2-环戊基-6-甲基苯胺5b(420mg，2.4mmol)的10mL乙腈溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(513mg，2.88mmol)，在室温搅拌12小时，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物4-溴-2-环戊基-6-甲基苯胺5c(510mg)，产率：83.9％
MS m/z(ESI):254.1[M+1]
第三步
N-(2-环戊基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
采用实施例4的合成路线，将原料化合物5a替换为4-溴-2-环戊基-6-甲基苯胺5c,得到标题产物N-(2-环戊基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):423.3[M+1]
实施例6
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-乙硫基-4-溴-6-甲基硝基苯
将乙硫醇(1.33g,21.36mmol)溶于100mL无水四氢呋喃中，在冰水浴情况下，向其中加入叔丁醇钾(3.6g,32.05mmol)。在冰水浴中搅拌半小时后，向其中缓慢滴加2-氟-4-溴-6-甲基硝基苯6a(5g,21.36mmol)的50mL四氢呋喃溶液中。滴加完毕后，反应体系升至室温搅拌5小时。待反应完毕后，缓慢滴加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物2-乙硫基-4-溴-6-甲基硝基苯6b(4.7g)，产率80.1％。
MS m/z(ESI):275.9[M+1]
第二步
2-乙硫基-4-溴-6-甲基苯胺
在250mL反应瓶中将2-乙硫基-4-溴-6-甲基硝基苯6b(4.7g,17.02mmol)溶于甲醇(100mL)，然后加入Pd/C(170mg,10％purity)，反应体系抽换氢气三次后，置于室温下搅拌2小时。待反应完毕后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物2-乙硫基-4-溴-6-甲基苯胺6c(3.5g)，产率83.1％。
MS m/z(ESI):246.0[M+1]
第三步
N-(4-溴-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将2-乙硫基-4-溴-6-甲基苯胺6c(3.5g,14.22mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在室温下，向其中分别加入三乙胺(4.32g,42.66mmol)以及3,3-二甲基丁酰氯(2.88g,21.33mmol)。反应体系在室温下搅拌5小时。待反应完毕后，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1),得到N-(4-溴-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺6d(4g,产率81％)。
MS m/z(ESI):344.1[M+1].
第四步
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将6-氟--1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg,661μmol),N-(4-溴-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺6d(228mg,661μmol),叔丁醇钾(185.6mg,1.65mmol)和DavePhos(39.0mg,99.23μmol)溶于甲苯(6mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba)3(30.3mg,33.0μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺6(100mg,产率：36.5％)。
MS m/z(ESI):415.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),7.32–7.23(m,1H),7.06–6.97(m,2H),6.73–6.66(m,2H),4.36(s,2H),3.52(t,2H),2.94–2.84(m,4H),2.16(s,2H),2.08(s,3H),1.20(t,3H),1.05(s,9H).
实施例7
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺7a(50mg，0.18mmol),2-(1-二环[1.1.1]戊基)乙酸(23mg，0.18mmol)和5mL N,N-二甲基甲酰胺加入到50mL烧瓶中，在室温下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(103mg，0.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(48mg，0.37mmol)，然后反应2小时。反应液加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱分离，得到标题产物2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(25mg)，产率：35.7％。
MS m/z(ESI):379.2[M+1]
实施例8
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺
第一步
将乙基2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸酯8a(530mg，2.91mmol，采用公知的方法“Bioorganic and medicinal chemistry letters,2020,30(20)”制备而得)溶解于5mL甲醇，2mL水中，然后加入氢氧化锂(198mg，8.24mmol)在室温搅拌12小时，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸8b(300mg)，产率：66.9％。
MS m/z(ESI):153.1[M-1]
第二步
2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰基氯化
向冰浴下的2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸8b(300mg，1.95mmol)的10mL二氯甲烷溶液中滴加一滴DMF，然后滴加草酰氯(0.2mL，2.34mmol)，然后搅拌0.5小时，减压浓缩，得到标题产物2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰基氯化8c粗品(320mg)，直接用于下步反应。
第三步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[3.3]庚烷-2-基)
乙酰胺
采用中间体Im-2的合成路线，将原料化合物3,3-二甲基丁酰氯替换为2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰基氯化8c，得到标题化合物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺8。
MS m/z(ESI):407.2[M+1]
实施例9
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基 苯基)乙酰胺
第一步
(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基甲磺酸酯
将(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲醇9a(1.7g,12.49mmol)溶于40mL的四氢呋喃溶液中，在冰水浴中向其中分别加入三乙胺(3.79g,37.46mmol,5.23mL)以及甲磺酰氯(2.15g,18.73mmol,1.45mL)。反应体系在室温20℃下搅拌4小时。待反应完毕后，加10mL水淬灭反应,分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，得到粗品产物9b(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基甲磺酸酯(2.5g,11.67mmol,93.45％yield)。粗品直接用于下一步反应。
第二步
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰腈
将(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基甲磺酸酯9b(2.5g,11.67mmol)溶于DMSO40mL中,室温下向其中加入NaCN(1.43g,29.17mmol)。反应体系置于80℃油浴下，加热搅拌16小时。待反应完毕后，反应体系冷到室温，向其中加入H2O(20mL),并用乙酸乙酯萃取(20mL X 3),合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL X 2),无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品淡黄色油状物9c 2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰腈(1.4g,9.65mmol,82.65％yield)。
第三步
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰腈9c(1.4g,9.65mmol)溶于乙醇(10mL)与H2O(10mL)混合溶剂中，向其中加入NaOH(771.56mg,19.29mmol)。反应体系在室温20℃下搅拌16小时。待反应完毕后，向其中加入H2O(10mL),滴加稀盐酸调节PH至4,并用乙酸乙酯萃取(20mL X 3),合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL X 2),无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品9d 2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸(1.2g,7.31mmol,75.79％yield)。
第四步
N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺
将粗品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸9d(1.2g，7.29mmol)、4-溴-2,6-二甲 基苯胺(1.51g,7.29mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.10g,11mmol)、三乙胺(1.82g,22mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺9e(1.82g)，产率：70.7％。
MS m/z(ESI):346.1[M+1]
第五步
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
参照实施例1的合成方法，投料N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺9e(182mg,0.52mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(77.4mg,0.52mmol)，叔丁醇钾(160mg,1.3mmol),DavePhos(20.5mg,0.052mmol)，Pd2(dba)3(29.9mg,0.052mmol)溶于甲苯50mL,得到产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺9(168mg),产率76％。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]
实施例10
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺
以4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺和4-甲基噁唑-5-羧酸为原料参考实施例7得产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺。
MS m/z(ESI):380.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),8.48(s,1H),7.27(dd,1H),7.07–6.97(m,2H),6.76(s,2H),4.35(s,2H),3.51(t,2H),2.91(t,2H),2.40(s,3H),2.12(s,6H).
实施例11
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺
第一步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺
室温下，将4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺盐酸盐(100mg,0.33mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(210.62mg,1.63mmol)，4-甲基异噻唑-5-羧酸11a(50mg,393.40μmol)和HATU(159.86mg,0.42mmol)，室温搅拌14小时，LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(25mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱分离(PE：EA＝2：1)，得到粗产物再用甲醇洗涤，得到N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺11(0.07g)，产率：56.6％。
MS m/z(ESI):380.1[M+1]
实施例12
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺
第一步
5-甲基噁唑-4-羰基氯
室温下，将5-甲基噁唑-4-羧酸12a(160mg,1.26mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)，然后加入草酰氯(239.68mg,1.89mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，室温搅拌3小时，LCMS指示反应结束，旋干，得到5-甲基噁唑-4-羰基氯12b(0.18g)，产率：98.4％。
第二步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺
室温下，将4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺盐酸盐(65mg,0.21mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后加入三乙胺(107.19mg,1.06mmol)和5-甲基噁唑-4-羰基氯12b(180mg,1.26mmol)，室温搅拌1小时，LCMS 指示反应结束，反应液用二氯甲烷稀释(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱分离(PE：EA＝2：1)，得到粗产物再用甲醇洗涤，得到N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺12(0.04g)，产率：49.8％。
MS m/z(ESI):380.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.39(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.03-6.99(m,2H),6.74(s,2H),4.34(s,2H),3.50(t,J＝6.0Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.11(s,6H).
实施例13
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基异噻唑-4-甲酰胺
第一步
5-甲基异噻唑-4-羰基氯
室温下，将5-甲基异噻唑-4-羧酸13a(0.10g,0.79mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后加入草酰氯(0.15g,1.18mmol)和DMF(0.1mL)，室温搅拌2小时，LCMS指示反应结束，旋干，得到5-甲基异噻唑-4-羰基氯13b直接用于下一步(0.11g)，产率：96.1％。
第二步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基异噻唑-4-甲酰胺
室温下，将4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺盐酸盐(65mg,0.21mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后加入三乙胺(64.31mg,0.64mmol)和5-甲基异噻唑-4-羰基氯(46.25mg,0.32mmol)，室温搅拌1小时，LCMS指示反应结束，反应液用二氯甲烷稀释(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱分离(PE：EA＝2：1)，得到粗产物再用甲醇洗涤，得到N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基异噻唑-4-甲酰胺13(16mg)，产率：19.9％。
MS m/z(ESI):380.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.04(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.04-7.02(m,2H),6.76(s,2H),4.35(s,2H),3.51(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(s,3H),2.13(s,6H).
实施例14
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺
第一步
6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(2g,8.55mmol),6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.29g,8.55mmol,CL)，Cs2CO3(8.35g,25.64mmol)和XANT PHOS(494.50mg,854.62μmol)溶于甲苯(40mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba)3(391.29mg,427.31μmol)，反应液在110℃下搅拌16小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.6g,黄色固体)，产率：61.5％。
MS m/z(ESI):305.1[M+1].
第二步
2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(500mg,1.64mmol)，乙硫醇钠(221.15mg,2.63mmol)溶于乙腈(10mL)，然后加入Cs2CO3(1.07g,3.29mmol)，反应液在80℃下搅拌16小时。停止反应，加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(500mg，黄色固体)，产率：87.8％。
MS m/z(ESI):347.1[M+1].
第三步
2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
在50mL反应瓶中将2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(300mg,866.01μmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入NH4Cl(231.62mg,4.33mmol)和Zn(566.28mg,8.66mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。停止反应，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺 (100mg，黄色固体)，产率：36.5％。
MS m/z(ESI):317.1[M+1].
第四步
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰氯
在50mL反应瓶中将2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(50mg,396.34μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入草酰氯(503.0mg,3.96mmol)和DMF(1.45mg,19.82μmol)，反应液在室温下搅拌2小时。停止反应，减压浓缩得到标题产物2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰氯直接用于下一步反应。
第五步
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺
在50mL反应瓶中将2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺(100mg,316.02μmol)溶于乙腈(2mL)，然后加入2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰氯(45.70mg,316.02μmol))，反应液在80℃下搅拌1小时。停止反应，反应液减压浓缩，用prep-HPLC制备所得残余物得到标题产物2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺(60mg，黄色固体)，产率：44.7％。
MS m/z(ESI):425.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25–7.16(m,1H),6.94–6.86(m,2H),6.84–6.72(m,2H),4.35(s,2H),3.55(t,2H),2.98–2.92(m,2H),2.92–2.84(m,2H),2.52(s,2H),2.49(s,1H),2.18(s,3H),1.90(s,6H),1.30–1.25(m,3H).
实施例15
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
以2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸和2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺为原料参考实施例14第四和第五步得标题产物N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):443.1[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25–7.15(m,1H),6.92-6.88(m,2H),6.80-6.76(m,2H),4.36(s,2H),3.55(t,2H),2.99–2.92(m,2H),2.89(t,2H),2.72(d,2H),2.17(s,3H),2.10(s,6H),1.30–1.28(m,3H).
实施例16
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺
第一步
6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉16a(600mg,3.97mmol),5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯16b(928.78mg,3.97mmol)溶于甲苯(50mL)中，向其中依次加入Pd2(dba)3(363.43mg,396.88μmol)，XantPhos(459.28mg,793.75μmol)以及Cs2CO3(3.88g,11.91mmol)。反应体系抽换氮气多次后，置于油浴110℃下搅拌16小时。待反应完毕后冷至室温，加20mL水淬灭反应,分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩所得滤液，得到粗品产物。粗品经过柱纯化,最后得到黄色固体6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉16c(800mg,2.63mmol,66.24％yield)。
MS m/z(ESI):305.1[M+1]
第二步
2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉16c(400mg,1.31mmol)溶于DMF(20mL)中，向其中分别加入乙硫醇钠(165.86mg,1.97mmol)以及Cs2CO3(1.28g,3.94mmol)。反应体系在油浴100℃下搅拌16小时。待反应完毕后，冷至室温，加20mL水淬灭反应,分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩所得滤液，得到粗品产物2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉16d(450mg,crude)。粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):347.1[M+1]
第三步
2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
将2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉16d(450mg,1.30mmol)溶于EtOH(20mL)中，向其中依次加入Zn(849.42mg,12.99 mmol)以及NH4Cl(20mL)溶液。反应体系在室温20℃下搅拌4小时，待反应完毕后，加10mL水淬灭反应,分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩所得滤液，得到粗品产物。粗品经过柱纯化,最后得到淡黄色固体2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺16e(300mg,948.06μmol,72.98％yield)。
MS m/z(ESI):317.1[M+1]
第四步
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺
以2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺16e和2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸9d为原料，参考实施例7，最后得产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺16。
MS m/z(ESI):463.2[M+1]
实施例17
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺
以2-(1-甲基环丙基)乙酸和2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺为原料参考实施例14第四和第五步得标题产物N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺
MS m/z(ESI):413.2[M+1].
实施例18
(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)氨基甲酸甲酯
第一步
3-氟-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺
以5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯和(4-氟苯基)甲胺为原料参考实施例14第一步得标题产物3-氟-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺。
MS m/z(ESI):279.0[M+1].
第二步
3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺
以3-氟-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺和乙硫醇钠为原料参考实施例14第二步得标题产物3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺。
MS m/z(ESI):321.1[M+1].
第三步
3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺
在100mL反应瓶中将3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺(150mg,468.19μmol)，3-溴丙炔(278.48mg,2.34mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后在25℃加入氢化钠(56.18mg,1.40mmol,60％purity)，反应液在25℃下搅拌10小时。停止反应，加入水(1mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，黄色固体)，产率：59.6％。
MS m/z(ESI):359.1[M+1].
第四步
3-(乙硫基)-N1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-N1-(丙-2-炔-1-基)苯-1,4-二胺
以2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考实施例14第三步得标题产物3-(乙硫基)-N1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-N1-(丙-2-炔-1-基)苯-1,4-二胺。
MS m/z(ESI):329.1[M+1].
第五步
(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)氨基甲酸甲酯
以3-(乙硫基)-N1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-N1-(丙-2-炔-1-基)苯-1,4-二胺和氯甲酸甲酯为原料参考实施例14第五步得标题产物(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)氨基甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):387.1[M+1].
实施例19
N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯
在50mL反应瓶中将3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺(0.2g,624.26μmol)，二碳酸二叔丁酯(136.24mg,624.26μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入三乙胺(315.84mg,3.12mmol,435.34μL)，反应液在80℃下搅拌3小时。停止反应，加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯(150mg，黄色固体)，产率：57.1％。
MS m/z(ESI):421.1[M+1].
第二步
(4-氨基-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯
以(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯为原料参考实施例14第三步得标题产物(4-氨基-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):391.1[M+1].
第三步
(4-(3,3-二甲基丁酰氨基)-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁 基酯
以(4-氨基-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯为原料参考实施例14第五步得标题产物(4-(3,3-二甲基丁酰氨基)-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):489.2[M+1].
第四步
N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以(4-(3,3-二甲基丁酰氨基)-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯为原料参考实施例1第二步得标题产物N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):389.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40–7.33(m,2H),7.01(t,2H),6.38–6.30(m,2H),4.29(s,2H),2.74(q,2H),2.24(s,2H),2.08(s,3H),1.17(t,3H),1.12(s,9H).
实施例20
N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以3-(乙硫基)-N1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-N1-(丙-2-炔-1-基)苯-1,4-二胺为原料参考实施例14第五步得标题产物N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):427.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37–7.29(m,2H),7.03(t,2H),6.61(s,2H),4.54(s,2H),4.12(d,2H),2.75(t,2H),2.63(s,1H),2.27(s,2H),2.14(s,3H),1.18(t,3H),1.13(s,9H).
实施例21
N-(2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
6-氟-2-(2,3,5-三氟-4-硝基苯基)-1,2,3，4-四氢异喹啉
将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(500mg,2.66mmol)、1,2,3,5-四氟-4-硝基苯(520mg,2.66mmol)、碳酸钾(1.1g,7.99mmol)分散于15mL THF中，室温下搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物6-氟-2-(2,3,5-三氟-4-硝基苯基)-1,2,3，4-四氢异喹啉21a(729mg)，产率：83.9％。
MS m/z(ESI):327.1[M+1]
第二步
2-(3-(乙硫基)-2,5-二氟-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将21a(729mg,2.23mmol)、乙硫醇钠(576mg,6.69mmol)、碳酸钾(1.5g,11.15mmol)分散于10mL DMF中，室温下搅拌反应2小时。将反应液经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(乙硫基)-2,5-二氟-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉21b(405mg)，产率：49.2％。
MS m/z(ESI):369.1[M+1]
第三步
2-(3-(乙基硫基)-2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将三苯基甲基氯化膦(3.4g,11.00mmol)、NaH(396mg,9.90mmol)分散于15mL THF中，加热至65℃反应16小时，随后向反应液中加入21b(405mg,1.10mmol)，继续反应16小时。将反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(乙基硫基)-2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉21c(186mg)，产率：4.6％。
MS m/z(ESI):365.1[M+1]
第四步
2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
将21c(186mg,0.51mmol)、锌粉(334mg,5.10mmol)分散于5mL乙醇中，向反应液中加入5mL饱和氯化铵溶液，加热至80℃搅拌反应1小时。将反应也冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺21d(147mg)，产率：86.1％。
MS m/z(ESI):335.1[M+1]
第五步
N-(2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将21d(147mg,0.44mmol)、三乙胺(133mg,1.32mmol)、叔丁基乙酰氯(89mg,0.66mmol)溶于5mL乙腈中，室温搅拌反应1小时。将向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(140mg)，产率：73.6％。
MS m/z(ESI):433.2[M+1]
实施例22
N-(2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
6-氯-2-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶和2-氯-6-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶
室温下，将2,6-二氯-4-甲基-3-硝基-吡啶22a(1.80g,8.70mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)，然后加入乙硫醇钠(0.73g,8.70mmol)，室温搅拌过夜。TLC指示有两个新点产生，反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离，得到6-氯-2-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶22b和2-氯-6-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶22b-1的混合物(1.0g)，产率：49.4％。
MS m/z(ESI):233.01,235.01[M+1]
第二步
2-(6-(乙硫基)-4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.56g,3.01mmol)，6-氯-2-乙基硫烷基-4-甲基-3-硝基-吡啶22b和2-氯-6-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶22b-1的混合物(1.0g,3.01mmol)，碳酸钾(1.25g,9.03mmol)，碘化亚铜(0.11g,0.60mmol)，L-Proline(0.14g,1.20mmol)溶解于DMSO(15mL)，置换氮气，加热至80℃，反应14小时。冷却至室温，TLC指示反应结束，反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到70：30洗脱)，得到2-(6-(乙硫基)-4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉22c(0.30g),产率：28.7％。
MS m/z(ESI):348.1[M+1]
第三步
2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-胺
室温下，将2-(6-(乙硫基)-4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉22c(0.20g,0.58mmol)溶解于乙醇(10mL)，然后加入锌粉(0.38g,5.76mmol)，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，加热至60℃，反应1小时，LCMS指示反应结束，冷却至室温。过滤，旋去乙醇，然后水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-胺22d(0.15g),产率：84.8％。
MS m/z(ESI):318.1[M+1]
第四步
N-(2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲
基丁酰胺
冰浴下，将2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-胺22d(0.08g,0.25mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后加入三乙胺(76.51mg,0.76mmol)，然后滴加3,3-二甲基丁酰氯(0.04g,0.30mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，室温搅拌一小时，LCMS指示反应结束，反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱纯化，得到N-(2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺22(0.03g)，产率：28.6％。
MS m/z(ESI):416.2[M+1]
实施例23
N-(2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
叔-丁基(2-(5-氟-2-醛基苯氧)乙基)氨基甲酸酯
室温下，将4-氟-2-羟基-苯甲醛23a(5.00g,35.69mmol)，叔-丁基N-(2-溴乙基)氨基甲酸酯(8.00g,35.69mmol)，碳酸铯(34.88g,107.06mmol)溶解于DMF(90mL)，置换氮气，加热至80℃，反应12小时，冷却至室温。LCMS指示有产物生成，反应液用乙酸乙酯稀释(300mL)，然后用饱和食盐水洗涤(40mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到5：1进行洗脱)，得到叔-丁基(2-(5-氟-2-醛基苯氧)乙基)氨基甲酸酯23b(4.5g)，产率：44.5％。
第二步
8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓
室温下，将叔丁基(2-(5-氟-2-醛基苯氧)乙基)氨基甲酸酯23b(1.0g,3.53mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后加入三氟乙酸(4mL)，室温下搅拌1小时。LCMS指示有目标产物生成，但是反应没有结束，补加三氟乙酸(2mL)，继续搅拌1小时，LCMS指示反应结束，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(30mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓23c(0.58g)，产率：99.5％。
MS m/z(ESI):166.1[M+1]
第三步
8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓
室温下，将8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓23c(0.58g,3.51mmol)溶解于甲醇(6mL)，然后加入硼氢化钠(0.16g,4.21mmol)，室温搅拌1小时，LCMS指示反应结束，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝98：2到94：6进行洗脱)，得到8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4] 氧杂氮杂卓23d(0.32g)，产率：54.5％。
MS m/z(ESI):168.1[M+1]
第四步
8-氟-4-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓
室温下，将8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓23d(60mg,0.36mmol)，5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯(100.79mg,0.43mmol)，Pd2(dba)3(32.86mg,35.89μmol)，碳酸铯(292.34mg,0.90mmol)和Davephos(28.25mg,71.78μmol)溶解于1'4-Dioxane(10mL)，置换氮气，加热至100℃，反应14小时。冷却至室温，LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(20mL)，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱分离(PE:EA＝3:1),得到8-氟-4-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓23e(0.05g)，产率：43.5％。
MS m/z(ESI):321.1[M+1]
第五步
4-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓
室温下，将8-氟-4-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓23e(244mg,0.76mmol)溶解于DMF(10mL)，然后加入碳酸铯(0.74g,2.29mmol)和乙硫醇钠(0.13g,1.52mmol)，加热至90℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(40mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到3：1进行洗脱)，得到4-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓23f(0.26g)，产率：94.2％。
MS m/z(ESI):363.1[M+1]
第六步
2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯胺
室温下，将4-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓23f(260mg,0.72mmol)溶解于乙醇(10mL)，然后加入锌粉(469.11mg,7.17mmol)和氯化铵(383.81mg,7.17mmol)的水(10mL)溶液，加热至60℃，反应2小时，LCMS指示反应结束。冷却至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(10mL)，旋蒸除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯胺23h(0.22g)，产率：92.3％。
MS m/z(ESI):333.1[M+1]
第七步
N-(2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯胺23h(100mg,0.30mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后加入三乙胺(91.32mg,0.90mmol)和3,3--二甲基丁酰氯(60.74mg,0.45mmol)，室温搅拌2小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱分离得到N-(2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺23(0.058g)，产率：43.9％。
MS m/z(ESI):431.1[M+1]
实施例24
N-(2-氰基-6-(乙基硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈
将2-氨基-3-氟苯甲腈(1g,7.35mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，在氮气保护下加入N-溴代丁二酰亚胺(1.31g,7.35mmol)。混合物于26℃下搅拌反应5小时。混合物加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到80：20洗脱)，得到目标产2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈(1.3g,6.05mmol,产率：82.30％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI):215.0，217.0[M+1]
第二步
2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈-(4-溴-2-氰基-6-氟苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈(0.5g,2.33mmol)溶解于乙腈(10mL)中，氮气保护下，加入3,3-二甲基丁酰氯(313.00mg,2.33mmol)。混合物于80℃下搅拌反应5hr小时。混合物减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到80：20洗脱)，得到目标产物2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈-(4-溴-2-氰基-6-氟苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(0.38g,1.21mmol,产率：52.18％)，为白色 固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.59(m,1H),7.55(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.14–7.03(br,1H),2.33(s,2H),1.14(s,9H).
MS m/z(ESI):313.0，315.0[M+1].
第三步
N-(2-氰基-6-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈-(4-溴-2-氰基-6-氟苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(50mg,159.66μmol),6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(24.14mg,128.64μmol)，叔丁醇钾(53.75mg,478.98μmol)和2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(9.42mg,23.95μmol)溶解于甲苯(5mL)中，氮气保护下，加入双(二亚芐基丙酮)钯(14.62mg,15.97μmol)。混合物于85℃下搅拌反应12小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)萃取，混合物分液，有机相无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到目标产N-(2-氰基-6-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(40mg,104.32μmol,产率：65.34％)。
MS m/z(ESI):384.2[M+1].
第四步
N-(2-氰基-6-(乙基硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将N-(2-氰基-6-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(40mg,104.32μmol)和乙硫醇钠(17.55mg,208.64μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，氮气保护下，加入碳酸钾(43.25mg,312.96μmol)。混合物于60℃下搅拌反应5小时。反应液冷却后，过滤，滤液粗品经制备高效液相色谱分离得产物N-(2-氰基-6-(乙基硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(5.8mg,13.63μmol,产率：13.06％)。
MS m/z(ESI):426.2[M+1].
实施例25
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
以8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓为原料参考实施例9得到产品 2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
MS m/z(ESI):433.2[M+1]
实施例26
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
以8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓为原料参考实施例7得到产品2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
实施例27
N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
以(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸为原料参考实施例26得到产品N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
MS m/z(ESI):413.2[M+1]
实施例28
2-(1-二环[1.1.1]戊基)-N-[2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]乙酰胺
向2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺28a(50mg,0.17mmol),2-(1-二环[1.1.1]戊基)乙酸28b(27mg,0.22mmol),N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.51mmol),二氯甲烷(3mL)溶液中加入(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg,0.25mmol),然后室温搅拌24小时，减压浓缩干，然后制备 色谱分离，得到白色固体2-(1-二环[1.1.1]戊基)-N-[2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]乙酰胺(5mg)，产率：6.3％
MS m/z(ESI):405.2[M+1]
实施例29
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
采用实施例28的合成路线，将原料化合物2-(1-二环[1.1.1]戊基)乙酸28b替换为2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸,得到标题产物N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
MS m/z(ESI):423.2[M+1]
实施例30
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺
采用中间体Im-2的合成路线，将原料化合物3,3-二甲基丁酰氯替换为2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰基氯化，得到标题化合物N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):443.2[M+1]
实施例31
N-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯胺
室温下，将2-溴-6-甲基苯胺31a(0.50g,2.69mmol)，2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(0.50g,2.55mmol)，三环己基磷(0.15g,0.54mmol)，醋酸钯(0.12g,0.54mmol)，磷酸钾(1.71g,8.06mmol)溶解于水(3mL)和甲苯(12mL)，置换氮气，加热至100℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，然后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(10mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用快速硅胶色谱纯化，得到2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯胺31b(0.20g)，产率：42.5％。
MS m/z(ESI):176.1[M+1]
第二步
4-溴-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯胺
室温下，将2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯胺31b(0.80g,4.57mmol)溶解于DMF(20mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(0.81g,4.57mmol)，室温搅拌一小时。反应液用乙酸乙酯稀释(60mL)，然后用饱和食盐水洗涤(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到70：30洗脱)，得到4-溴-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯胺77c(0.15g)，产率：12.9％。
MS m/z(ESI):254.1,256.1[M+1]
第三步
N-(4-溴-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将4-溴-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯胺31c(50mg,0.20mmol)溶解于乙腈(4mL)，然后加入3,3-二甲基丁酰氯(52.97mg,0.39mmol)，加热至90℃，反应14小时。冷却至室温，LCMS指示反应结束，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到N-(4-溴-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺31d(45mg)，产率：64.9％。
MS m/z(ESI):352.1,354.1[M+1]
第四步
N-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将N-(4-溴-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺31d(45mg,0.13mmol)，6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(26.37mg,0.14mmol)，pd2(dba)3(11.70mg,12.77μmol)，Davephos(10.05mg,25.55μmol)，叔丁醇钾(42.92mg,0.38mmol)溶解于甲苯(4mL)，置换氮气，加热至80℃，反应14小时，冷却至室温。LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙脂稀释(20mL)，然后 用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱板分离(PE：EA 2：1)，得到的粗产物再用反相制备色谱纯化，得到N-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺31(5mg)，产率：9％。
MS m/z(ESI):423.1[M+1]
实施例32
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯胺
室温下，将2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-6-甲基苯胺32b(0.20g,1.14mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，然后加入钯/碳(30mg)，置换氢气，室温搅拌12小时，LCMS指示反应结束，过滤，钯碳用乙酸乙酯洗涤(10mL)，合并有机相，旋干，得到2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯胺32c(0.20g)，产率：98.9％。
MS m/z(ESI):178.1[M+1]
第二步
4-溴-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯胺
室温下，将2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯胺32c(200mg,1.13mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(200.84mg,1.13mmol)，室温搅拌一小时。LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到70：30洗脱)，得到4-溴-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯胺32d(0.16g)，产率：55.4％。
MS m/z(ESI):256.1,258.1[M+1]
第三步
N-(4-溴-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将4-溴-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯胺32d(120mg,0.47mmol)溶解 于吡啶(4mL)，然后加入3,3-二甲基丁酰氯(94.59mg,0.70mmol)，N,N-二甲基吡啶(17.17mg,0.14mmol)，加热至90℃，反应2小时。冷却至室温，LCMS指示反应结束，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到70：30洗脱)，得到N-(4-溴-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺32e(0.12g)，产率：72.3％。
MS m/z(ESI):354.1,356.1[M+1]
第四步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将N-(4-溴-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺32e(25mg,70.57μmol)，6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(12.80mg,68.22μmol)，pd2(dba)3(6.46mg,7.06μmol)，Davephos(5.55mg,14.11μmol)，叔丁醇钾(23.71mg,0.21mmol)溶解于甲苯(4mL)，置换氮气，加热至80℃，反应14小时，冷却至室温。LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱板分离(PE：EA 2：1)，得到的粗产物再用反相制备色谱分离，得到N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺78(4.8mg)，产率：16.6％。
MS m/z(ESI):425.1[M+1]
实施例33
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-甲基-6-异丙烯基苯胺
将2-溴-6-甲基苯胺(1.1g,5.91mmol)、异丙烯基平哪醇硼酸酯(1.2g,7.09mmol)、四三苯基膦钯(137mg,0.12mmol)、碳酸铯(5.8g,17.74mmol)分散于15mL四氢呋喃中，加热至60℃，搅拌反应14小时。将反应液冷却至室温，加入 10mL水溶解残余固体，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物33a(660mg)，产率：75.8％。
MS m/z(ESI):148.1[M+1]
第二步
4-溴-2-甲基-6异丙烯基苯胺
将33a(500mg,3.40mmol)、NBS(665mg,3.74mmol)溶于5mL DMF，室温下搅拌反应3小时。向反应液中加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物33b(580mg)，产率：75.5％。
MS m/z(ESI):226.0[M+1]
第三步
N-(4-溴-2-甲基-6-异丙烯基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将33b(300mg,1.33mmol)、三乙胺(483mg,4.78mmol)、叔丁基乙酰氯(321mg,2.39mmol)溶于5mL乙腈，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物33c(395mg)，产率：91.8％。
MS m/z(ESI):324.1[M+1]
第四步
N-(4-溴-2-甲基-6-异丙烯基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参照实施例10的合成方法，以33c(120mg,0.37mmol)、6-氟四氢异喹啉盐酸盐(84mg,0.46mmol)为原料，得到标题产物33d(72mg)，产率：49.3％。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
第五步
N-(4-溴-2-甲基-6-异丙烯基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将二乙基锌(0.6mL,1.0M in hexane)溶于4mL二氯甲烷中，冰水浴温度下，向其中缓慢滴加三氟乙酸(69mg,0.61mmol)，搅拌反应20分钟。随后，向反应液中加入二碘甲烷(163mg,0.61mmol)，搅拌反应20分钟，再将33d(60mg,0.15mmol)加入反应液中，撤去冰水浴，使反应液自然升温至室温反应14小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物33(5mg)，产率：8.4％。
MS m/z(ESI):409.3[M+1]
实施例34
N-(2-环丁基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺
向2-溴-6-甲基-苯胺34a(3g,16mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(4.17g,32mmol,5.62mL)，乙腈(50mL)溶液中滴加3,3-二甲基丁酰氯化(2.60g,19mmol)，然后室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(石油醚和乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体N-(2-溴-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺34b(4g)，产率：88.3％
MS m/z(ESI):284.1[M+1]
第二步
N-[2-(1-羟基环丁基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺
向-78℃的N-(2-溴-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺35b(2.5g,8.80mmol)的THF(30mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M,8.80mL)，然后在-78℃搅拌1小时，然后滴加环丁酮34c(925mg,13.20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，然后-78℃搅拌1小时，室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷(80mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚和乙酸乙酯＝5:1)分离，得到白色固体N-[2-(1-羟基环丁基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺34d(1g)，产率：41.3％
MS m/z(ESI):278.2[M+1]
第三步
N-(2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺
向N-[2-(1-羟基环丁基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺34d(500mg,1.82mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(50％的水)(330mg)，氢气置换三次后在氢气保护下，在室温搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩干，然后柱层析(石油 醚和乙酸乙酯＝4:1)分离，得到N-(2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺34e(250mg)，产率：53.1％
MS m/z(ESI):260.2[M+1]
第四步
N-(4-溴-2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺
N-(2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺34e(220mg,848μmol)，1-溴吡咯烷-2,5-二酮(226mg,1.27mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃反应2小时。加水，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(石油醚和乙酸乙酯＝10:1)，得到无色油状物N-(4-溴-2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺34f(60mg)，产率：20.91％
MS m/z(ESI):338.1[M+1]
第五步
N-[2-环丁基-4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺
将N-(4-溴-2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺34f(60mg,0.18mmol)，6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(40mg,0.21mmol),叔丁醇钾(50mg,0.44mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg,17μmol),2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(14mg,35μmol)和甲苯(3mL)的混合物氮气置换三次后在氮气保护下80℃搅拌16小时，加水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备色谱(中性)分离，得到白色固体N-[2-环丁基-4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺34(20mg)，产率：27.3％。
MS m/z(ESI):409.3[M+1].
实施例35
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(噁丁环-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
采用实施例34的合成路线，将原料化合物环丁酮34c替换为3-氧杂环丁酮,得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(噁丁环-3-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺35。
MS m/z(ESI):411.2[M+1].
实施例36
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
以7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[c]氮杂卓3e和N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺9e为原料，参考实施例1，最后得到产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):429.2[M+1]
实施例37
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
以2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-
基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺36为原料，参考实施例2，得到产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]
实施例38
N-(4-(6-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以6-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢-1H-2-异喹啉和N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺为原料，参考实施例1，最后得到产品N-(4-(6-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):397.2[M+1]
实施例39
N-(4-(((4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)(甲基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以1-(4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺为原料参考中间体Im-1第二步得到产品N-(4-(((4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)(甲基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):401.2[M+1]
实施例40
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
以Im-1和螺[2.2]戊烷-1-羧酸为原料参考实施例8得到产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
MS m/z(ESI):365.2[M+1]
实施例41
N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺
以8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓为原料参考实施例10得到产品N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺
MS m/z(ESI):396.2[M+1]
实施例42
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺
以2-(1-(氟甲基)环丙基)乙酸为原料参考实施例17得到产品N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺
MS m/z(ESI):431.2[M+1]
实施例43
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯甲醛
室温下，将化合物2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉43a(1.0g,2.89mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.45g,3.76mmol)，置换氮气，加热至140℃，反应24小时，冷却至室温。用油泵将溶剂旋干，粗产物用甲醇重结晶，将得到的产物溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)，然后加入高碘酸钠(1.85g,8.67mmol)，室温搅拌1小时，TLC指示反应结束，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到3：1进行洗脱)，得到3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯甲醛43b(0.73g)，产率：70％。
MS m/z(ESI):361.1[M+1]
第二步
(3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯基)甲醇
室温下，将3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯甲醛43b(0.73g，2.02mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入硼氢化钠(0.09g，2.43mmol)， 室温搅拌1小时，LCMS指示反应结束，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭(10mL)，然后旋去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯基)甲醇43c(0.69g)，产率：95％。
MS m/z(ESI):363.1[M+1]
第三步
2-(3-(乙硫基)-5-(氟甲基)-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将(3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯基)甲醇43c(0.69g，1.92mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后加入二乙基胺基三氟化硫(0.62g，3.84mmol)加热回流2小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到5：1进行洗脱)，得到2-(3-(乙硫基)-5-(氟甲基)-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉43d(0.60g)，产率：86％。
MS m/z(ESI):365.1[M+1]
第四步
2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯胺
室温下，将2-(3-(乙硫基)-5-(氟甲基)-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉43d(0.69g,1.92mmol)溶解于乙醇(20mL)，然后加入锌粉(1.25g,19.2mmol)和氯化铵(1.03g,19.2mmol)的水(10mL)溶液，加热至60℃，反应2小时，LCMS指示反应结束。冷却至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(10mL)，旋蒸除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯胺43e(0.57g)，产率：89％。
MS m/z(ESI):335.1[M+1]
第五步
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯胺43e(100mg，0.3mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，然后加入三乙胺(91.32mg,0.9mmol)和3,3--二甲基丁酰氯(60.74mg,0.45mmol)，室温搅拌2小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱分离得到N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺43(0.058g)，产率：45％。
MS m/z(ESI):433.1[M+1]
实施例44
N-(2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇
室温下，将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉44a(1.0g,3.29mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)，然后加入硫化钠(0.77g,9.87mmol)，加热至50℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示有目标产物生成，反应液用乙酸乙酯稀释(15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到5：1进行洗脱)，得到5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇44b(0.21g)，产率：20％。
MS m/z(ESI):319.1[M+1]
第二步
2-(3-(环丙基硫代)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇44b(0.21g,0.66mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入环丙基溴(0.24g,1.98mmol)，加热至80℃，反应12小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到5：1进行洗脱)，得到2-(3-(环丙基硫代)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉44c(0.13g)，产率：55％。
MS m/z(ESI):359.1[M+1]
第三步
2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
室温下，将2-(3-(环丙基硫代)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉44c(0.13g，0.36mmol)溶解于乙醇(10mL)，然后加入锌粉(0.23g,3.6mmol)和氯化铵(0.19g,3.6mmol)的水(5mL)溶液，加热至60℃，反应2小时，LCMS 指示反应结束。冷却至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(10mL)，旋蒸除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺44d(0.10g)，产率：85％。
MS m/z(ESI):329.1[M+1]
第四步
N-(2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺44d(0.10g，0.31mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，然后加入三乙胺(94mg,0.93mmol)和3,3--二甲基丁酰氯(63mg,0.47mmol)，室温搅拌2小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱分离得到N-(2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺44(55mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI):427.1[M+1]
实施例45
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
以2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸为原料参考实施例7得到产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
MS m/z(ESI):397.2[M+1]
实施例46
N-(2-乙氧基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以乙醇钠为原料参考实施例6得到产品N-(2-乙氧基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):399.2[M+1]
实施例47
N-(2-(乙硫基)-4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为初始原料参考实施例16，最终得到目标产品N-(2-(乙硫基)-4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺47。
MS m/z(ESI):415.2[M+1]
实施例48
N-(2-((乙基-d5)硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇
将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉(200mg,657.27μmol),硫化钠(51.30mg,657.27μmol)和K2CO3(90.84mg,657.27μmol)溶于DMSO(2mL)中，氮气置换三次，反应液在60℃下搅拌3小时。停止反应，冷至室温，加入水(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇(120mg,黄色固体)，产率：57.3％。
MS m/z(ESI):319.0[M+1].
第二步
2-(3-(氘代乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇(100mg,314.10μmol)，氘代碘乙烷(252.85mg,1.57mmol)溶于DMF(2mL)，然后加入K2CO3(86.82mg,628.21μmol)，反应液在40℃下搅拌2小时。停止反应，加入水(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2mL×2)，萃取，合并有机相用饱和 氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(3-(氘代乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，黄色固体)，产率：90.5％。
MS m/z(ESI):352.1[M+1].
第三步
N-(2-((乙基-d5)硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以2-(3-(氘代乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考实施例14第三和第五步得产品N-(2-((乙基-d5)硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):420.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.24–7.16(m,1H),6.90(t,2H),6.82–6.73(m,2H),4.35(s,2H),3.54(t,2H),2.94(t,2H),2.28(s,2H),2.18(s,3H),1.14(s,9H).
实施例49
N-(2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-4-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
二乙基2-(5-溴-3-甲基-2-硝基-苯基)丙二酸酯
将5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基-苯49a(5g,21.37mmol)，丙二酸二乙酯(6.84g,42.73mmol)，碳酸钾(8.85g,64.10mmol)和DMSO(50mL)的混合物在80℃搅拌12小时，加水，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(PE/EA＝10:1)，得到白色固体二乙基2-(5-溴-3-甲基-2-硝基-苯基)丙二酸酯49b(7g)产率：87.6％
MS m/z(ESI):374.0[M+1].
第二步
乙基2-(5-溴-3-甲基-2-硝基-苯基)乙酸酯
将二乙基2-(5-溴-3-甲基-2-硝基-苯基)丙二酸酯49b(7g,18.71mmol)，氯化锂(1.74g,41.16mmol),水(674.04mg,37.41mmol)和DMSO(70mL)的混合物在100℃搅拌12小时，加水，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(PE/EA＝10:1)，得到白色固体乙基2-(5-溴-3-甲基-2-硝基-苯基)乙酸酯49c(5g),产率：89％
MS m/z(ESI):302.0[M+1].
第三步
乙基2-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)乙酸酯
以乙基2-(5-溴-3-甲基-2-硝基-苯基)乙酸酯49c为原料参考中间体Im-1第二步得标题产物乙基2-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)乙酸酯49d
MS m/z(ESI):373.1[M+1].
第四步
2-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)乙酸
以乙基2-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)乙酸酯49d为原料参考实施例29第一步得标题产物2-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)乙酸49e
MS m/z(ESI):345.1[M+1].
第五步
1-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸
向2-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)乙酸49e(2g,5.81mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加异丙基氯化镁(6.4mL,12.8mmol,2M),40摄氏度搅拌1.5小时，然后滴加环氧氯丙烷(962mg,10.46mmol)，滴加异丙基氯化镁(5.8mL，11.62mmol,2M)，然后室温搅拌过夜，稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到1-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸49f(800mg,产率：34％)
MS m/z(ESI):401.1[M+1].
第六步
3-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-(羟甲基)环丁烷-1-醇
向1-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸49f(800mg,2mmol)的四氢呋喃(10mL)中滴加硼烷四氢呋喃络合物(8 mL，8mmol,1M)，回流过夜，冷却加甲醇淬灭，加水，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到3-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-(羟甲基)环丁烷-1-醇49g(610mg,产率：79％)
MS m/z(ESI):387.2[M+1].
第七步
(1-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-羟基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将3-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-(羟甲基)环丁烷-1-醇49g(610mg,1.58mmol)，三乙胺(319mg,3.16mmol)，对甲苯磺酰氯(360mg,1.9mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，用柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到(1-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-羟基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯49h(500mg，产率：59％)
MS m/z(ESI):541.2[M+1].
第八步
2-(3-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-4-基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
向0摄氏度的(1-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯基)-3-羟基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯49h(500mg，0.93mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入钠氢(56mg，1.4mmol，60％)，然后室温搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到2-(3-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-4-基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉49i(120mg,产率：35％)
MS m/z(ESI):369.2[M+1].
第九步
N-(2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-4-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以2-(3-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-4-基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉49i为原料参考实施例60第三、四步得标题产物N-(2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-4-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺49
MS m/z(ESI):437.3[M+1].
实施例50
N-(2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
3-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)环丁烷-1-酮
将3-(羟甲基)-环丁酮50a(2g,20mmol)，咪唑(2g,30mmol),叔丁基二甲基氯硅烷(3.6g,24mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，混合物分液，有机相无水硫酸钠干燥，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1),得到3-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)环丁烷-1-酮50b(1.8g，产率：42％)
MS m/z(ESI):215.1[M+1].
第二步
3-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-1-(3-甲基-2-硝基苯基)环丁烷-1-醇
以3-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)环丁烷-1-酮50b和1-溴-3-甲基-2-硝基苯为原料参考实施例80第二步得标题产物3-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-1-(3-甲基-2-硝基苯基)环丁烷-1-醇50c
MS m/z(ESI):352.2[M+1].
第三步
1-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷
将3-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-1-(3-甲基-2-硝基苯基)环丁烷-1-醇50c(1g,2.85mmol)，对甲苯磺酸(1.47g,8.55mmol)和甲苯(15mL)的混合物回流过夜,冷却加水，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到标题产物1-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷50d(150mg,产率：24％)
MS m/z(ESI):220.1[M+1].
第四步
2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)-6-甲基苯胺
以1-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷50d为原料参考实施例14第三步得标题产物2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)-6-甲基苯胺50e
MS m/z(ESI):190.1[M+1].
第五步
N-(2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)-6-甲基苯胺50e为原料参考实施例77第二、三、四步得标题产物N-(2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺50
MS m/z(ESI):437.2[M+1].
实施例51
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以氘代碘甲烷为原料，参照实施例48得到产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.07(m,1H),6.99–6.83(m,2H),6.81–6.55(m,2H),4.38(s,2H),3.70–3.45(m,2H),3.23–2.85(m,2H),2.29(s,2H),2.24(s,3H),1.16(s,9H).
MS m/z(ESI):404.2[M+1].
实施例52
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯酸甲酯
将2-氨基-3-甲基-苯酸甲基酯(5g,30.27mmol)和K2CO3(12.55g,90.81mmol)溶于甲醇(20mL)和水(20mL)中，然后加入苄溴(15.53g,90.81mmol)。反应液在80℃下搅拌10小时。停止反应，冷至室温，用乙酸乙酯(20mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓 缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯酸甲酯(6g,黄色固体)，产率：57.3％。
MS m/z(ESI):346.1[M+1].
第二步
1-(2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-醇
在100mL反应瓶中将2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯酸甲酯(3g,8.68mmol)，钛(IV)异丙酸酯(3.70g,13.03mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后在80℃慢慢加入乙基溴化镁(26.05mL,26.05mmol,1M)，反应液在80℃下搅拌1小时。停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物1-(2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-醇(1g，黄色固体)，产率：33.5％。
MS m/z(ESI):344.1[M+1].
第三步
N,N-二苯甲基-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺
将1-(2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-醇(1g,2.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃加入DAST(703.96mg,4.37mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时。停止反应，加水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物N,N-二苯甲基-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(800mg,黄色固体)，产率：79.5％。
MS m/z(ESI):346.1[M+1].
第四步
2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺
将N,N-二苯甲基-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(300mg,868.43μmol)溶于甲醇(3mL)中，然后在25℃加入钯碳(10％，92.42mg)。反应液在25℃下氢气环境搅拌2小时。停止反应，过滤，浓缩后得到标题产物2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(140mg,黄色固体)，产率：97.5％。
MS m/z(ESI):166.1[M+1].
第五步
4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺
将2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(140mg,847.42μmol)溶于DMF(2mL)中，然后加入NBS(150.82mg,847.42μmol)。反应液在25℃下搅拌5小时。停止反应，冷至室温，用水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(2mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-溴-2-(1-氟环丙 基)-6-甲基苯胺(120mg,黄色固体)，产率：58.0％。
MS m/z(ESI):244.0[M+1].
第六步
N-(4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺为原料参考实施例14第五步得标题产物N-(4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):342.0[M+1].
第七步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲
基丁酰胺
以N-(4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺为原料参考实施例14第一步得标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):413.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20(dd,1H),6.99–6.86(m,4H),4.36(s,2H),3.55(t,2H),2.96(t,2H),2.32(s,2H),2.23(s,3H),1.35–1.22(m,2H),1.14(s,9H),1.05–0.96(m,2H).
实施例53
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐为原料，参照实施例47得到产物N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.12(m,4H),6.88–6.67(m,2H),4.39(s,2H),3.58–3.49(m,2H),3.08–2.94(m,2H),2.85(q,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,2H),2.24(s,3H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H),1.16(s,9H).
MS m/z(ESI):397.2[M+1].
实施例54
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-甲酰胺
以4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺和3-甲基呋喃-2-羧酸为原料，参考实施例7得产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-甲酰胺54。
MS m/z(ESI):379.2[M+1]
实施例55
N-(4-(乙硫基)-2-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-氯-4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶
将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(1g,4.81mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，氮气保护，干冰乙醇浴冷却下，加入乙硫醇钠(404.40mg,4.81mmol)。混合物于-78℃下，搅拌反应1小时。后在，反应液继续室温搅拌2小时。LCMS显示有反应物生成，粗品反应液2-氯-4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶，直接用于下一步。
第二步
2-(4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉
氮气保护，干冰乙醇浴冷却下，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(711.67mg,3.79mmol,)和碳酸钾(1.95g,14.12mmol)加入到2-氯-4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶反应液粗品中。混合物于-78℃下搅拌1小时，并缓慢升到室温，反应12小时。混合物加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到90：10洗脱)，得到目标产物混合物2-(4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.25g)，产率：15.24％。
MS m/z(ESI):349.1[M+1].
第三步
4-(乙硫基)-2-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-5-胺
将2-(4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.125g,358.79μmol)和氯化铵(383.84mg,7.18mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)中，在氮气保护下加入锌粉(234.61mg,3.59mmol)。混合物于20℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，加入乙酸乙酯(10mL)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，液相无水硫酸钠干燥，蒸干得固体粗品产物4-(乙硫基)-2-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-5-胺(0.11g),产率：96.29％，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):319.1[M+1].
第四步
N-[4-乙基硫烷基-2-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
将4-(乙硫基)-2-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-5-胺(0.11g,345.46μmol)，三乙胺(209.74mg,2.07mmol,289.10μL)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在氮气保护下加入3,3-二甲基丁酰氯化(111.60mg,829.12μmol)。混合物于20℃ ℃下搅拌反应2小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，混合物分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品经制备高效液相色谱分离得产物N-[4-乙基硫烷基-2-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺(50mg),产率：33.70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.09(m,1H),6.97–6.79(m,2H),6.45(br,1H),4.90(s,2H),4.11–3.98(m,2H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.96–2.85(m,2H),2.34–2.20(m,5H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H),1.14(s,9H).
MS m/z(ESI):417.1[M+1].
实施例56
N-(2-(环丙基乙炔基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-(3-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐56a(0.46g,2.44mmol)，1-溴-5-氟-3-甲基-2-硝基-苯(0.52g,2.22mmol)和碳酸铯(2.17g,6.67mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，置换氮气，加热至85℃，反应14小时。冷却至室温，LCMS指示有目标产物生成，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到3：1进行洗脱)，得到2-(3-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉56b为黄色固体(0.30g)，产率：37％。
MS m/z(ESI):365.1，367.1[M+1]
第二步
2-(3-(环丙基乙炔基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将2-(3-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉56b(100mg,0.27mmol)，环丙基乙炔(181.00mg,2.74mmol)，碘化亚铜(10mg,52.51μmol)，二氯二(三苯基磷)钯(20mg,26.70μmol)溶解于三乙胺(10mL)，置换氮气，加热至100℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(30mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱分离(PE：EA＝2：1)，得到2-(3-(环丙基乙炔基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉56c为一黄色油状物(0.04g)，产率：41.7％。
MS m/z(ESI):351.1[M+1]
第三步
2-(环丙基乙炔基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
室温下，将2-(3-(环丙基乙炔基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉56c(40mg,0.11mmol)溶解于乙醇(6mL)，然后加入锌粉(74.65mg,1.14mmol)和氯化铵(61.08mg,1.14mmol)的水((3mL)溶剂，加热至65℃，反应4小时，LCMS指示反应结束。冷却至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(10mL×3)，旋蒸除去有机溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解(30mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-(环丙基乙炔基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺56d为一黄色油状物(0.035g)，产率：95.7％。
MS m/z(ESI):321.1[M+1]
第四步
N-(2-(环丙基乙炔基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将2-(环丙基乙炔基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺56d(35mg,0.11mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，然后加入三乙胺(55.27mg,0.55mmol)和3,3-dimethylbutanoyl chloride(29.41mg,0.22mmol)，室温下搅拌3小时，LCMS指示反应结束，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱纯化，得到N-(2-(环丙基乙炔基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺56(5.5mg)，产率：11.2％。
MS m/z(ESI):419.1[M+1]
实施例57
N-(2-乙炔基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以2-(3-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉57b和三甲基硅基乙炔为原料，参考实施例56得到N-(2-乙炔基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):379.1[M+1]
实施例58
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-4,4-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
(3-氟苯基)甲烷-d2-醇
在250mL反应瓶中将3-氟苯酸甲基酯(11g,71.36mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后在0℃分批次加入氘代氢化铝锂(3.00g,71.36mmol)，反应液在25℃下搅拌10小时。停止反应，慢慢滴加入NaOH(10％)(12mL)淬灭反应，过滤，浓 缩后得到标题产物(3-氟苯基)甲烷-d2-醇(8g，黄色固体)，产率：87.4％。
MS m/z(ESI):129.0[M+1].
第二步
1-(溴甲基-d2)-3-氟苯
在50mL反应瓶中将(3-氟苯基)甲烷-d2-醇(2g,15.61mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后在0℃加入三溴化磷(6.34g,23.41mmol)，反应液在25℃下搅拌10小时。停止反应，反应液加入到冰水(20mL)中，用碳酸钾固体调节pH＝8，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物1-(溴甲基-d2)-3-氟苯(2g，黄色油状物)，产率：67.0％。
MS m/z(ESI):191.0[M+1].
第三步
2-(3-氟苯基)乙酰腈-d2
在100mL反应瓶中将1-(溴甲基-d2)-3-氟苯(4g,20.94mmol)溶于DMSO(40mL)，然后在25℃加入氢化钠(2.05g,41.88mmol)，反应液在25℃下搅拌10小时。停止反应，反应液加入到冰水(40mL)中，用乙酸乙酯(40mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(3-氟苯基)乙酰腈-d2(2.5g，黄色油状物)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI):138.0[M+1].
第四步
2-(3-氟苯基)乙烷-2,2-d2-1-胺
在100mL反应瓶中将2-(3-氟苯基)乙酰腈-d2(2g,14.58mmol)，浓硫酸(1.43g,14.58mmol,777.30μL)溶于四氢呋喃(20mL)，然后在0℃分批次加入氢化铝锂(1.11g,29.17mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。停止反应，慢慢滴加入NaOH(10％)(4.4mL)淬灭反应，过滤，浓缩后得到标题产物2-(3-氟苯基)乙烷-2,2-d2-1-胺(2g，黄色油状物)，产率：97.1％。
MS m/z(ESI):142.0[M+1].
第五步
N-(2-(3-氟苯基)乙基-2,2-d2)甲酰胺
在50mL反应瓶中将物2-(3-氟苯基)乙烷-2,2-d2-1-胺(1g,7.08mmol)，甲酸(652.00mg,14.17mmol,534.43μL)溶于二氧六环(10mL)，然后反应液在100℃下搅拌12小时。停止反应，反应液浓缩后得到标题产物N-(2-(3-氟苯基)乙基-2,2-d2)甲酰胺(1.2g，黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI):170.0[M+1].
第六步
8-氟-6,10b-二氢-5H-噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮-6,6-d2
在50mL反应瓶中将-(2-(3-氟苯基)乙基-2,2-d2)甲酰胺(1g,5.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后在25℃加入草酰氯(900.23mg,7.09mmol)，反应液在25℃下搅拌30min，然后加入三氯化铁(1.15g,7.09mmol)，继续搅拌1小时。停止反应，反应液加入到冰水(20mL)中，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物8-氟-6,10b-二氢-5H-噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮-6,6-d2(1g，黄色油状物)，产率：75.8％。
MS m/z(ESI):224.0[M+1].
第七步
6-氟-3,4-二氢异喹啉-4,4-d2
在50mL反应瓶中将物8-氟-6,10b-二氢-5H-噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮-6,6-d2(1g,4.48mmol)，浓硫酸(2.21g,22.51mmol,1.20mL)溶于甲醇(10mL)，然后反应液在80℃下搅拌2小时。停止反应，反应液加入到冰水(20mL)中，饱和NaHCO3溶液中和到pH＝7，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液浓缩后得到标题产物6-氟-3,4-二氢异喹啉-4,4-d2(600mg，黄色油状物)，产率：88.5％。
MS m/z(ESI):152.0[M+1].
第八步
6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,4-d2
在50mL反应瓶中将6-氟-3,4-二氢异喹啉-4,4-d2(600mg,3.97mmol))溶于甲醇(10mL)，然后在0℃分批次加入硼氢化钠(180.18mg,4.76mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。停止反应，慢慢滴加入水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,4-d2(500mg，黄色油状物)，产率：82.2％。
MS m/z(ESI):154.0[M+1].
第九步
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-4,4-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二
甲基丁酰胺
以6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,4-d2为原料参考实施例14得产品N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-4,4-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):417.2[M+1].
实施例59
N-(2-(乙硫基)-4-(3-氟-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二
甲基丁酰胺
以3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘为原料，参照实施例47得到产物N-(2-(乙硫基)-4-(3-氟-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):416.2[M+1].
实施例60
N-(4-(7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘为初始原料，参考实施例16，最后得到产品N-(4-(7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺106。
MS m/z(ESI):398.2[M+1]
实施例61
N-(4-(6-氰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈为初始原料，参考实施例16，得到产品N-(4-(6-氰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺61。
MS m/z(ESI):422.2[M+1]
实施例62
N-(2-(乙硫基)-4-(5-氟异二氢吲哚-2-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以5-氟异二氢吲哚原料，参考实施例16，最后得到产品N-(2-(乙硫基)-4-(5-氟异二氢吲哚-2-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺62。
MS m/z(ESI):401.2[M+1]
实施例63
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(异噻唑-4-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
2-(3-甲基-2-硝基苯基)噁唑
室温下，将1-溴-3-甲基-2-硝基-苯63a(167mg,0.77mmol)，三丁基(噁唑-2-基)锡烷(830.48mg,2.32mmol)和四三苯基磷钯(89.36mg,0.077mmol)溶解于1'4-二氧六环(2mL)，置换氮气，微波120℃，加热反应2小时，冷却至室温。TLC指示反应结束，旋干，残留物用薄层制备色谱板分离，得到2-(3-甲基-2-硝基苯基)噁唑63b为一黄色固体(150mg)，产率：95％。
MS m/z(ESI):205.1[M+1]
第二步
2-甲基-6-(噁唑-2-基)苯胺
室温下，将2-(3-甲基-2-硝基苯基)噁唑63b(180mg,0.88mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，然后加入Pd/C(50mg,411.68μmol),置换氢气，室温下反应14小时，LCMS指示反应结束。过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(10mL)，旋干，得到2-甲基-6-(噁唑-2-基)苯胺63c为一黄色固体(130mg)，产率：84.7％。
MS m/z(ESI):175.1[M+1]
第三步
4-溴-2-甲基-6-(噁唑-2-基)苯胺
冰浴下，将2-甲基-6-(噁唑-2-基)苯胺63c(180mg,1.03mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(183.91mg,1.03mmol)，冰浴下搅拌1小时，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱板分离，得到4-溴-2-甲基-6-(噁唑-2-基)苯胺63d为一黄色油状物(75mg)，产率：28.7％。
MS m/z(ESI):253.1，255.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝0.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(br,2H),2.13(s,3H).
第四步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(异噻唑-4-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以4-溴-2-甲基-6-(噁唑-2-基)苯胺56d为原料，参考实施例32第三步，第四步，得到N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(异噻唑-4-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):422.1[M+1]
实施例64
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(呋喃-3-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以2-(3-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉56b和呋喃-3-基硼酸为原料，参考实施例56得到N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(呋喃-3-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基。
MS m/z(ESI):421.1[M+1]
实施例65
N-(7-(乙硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)特戊酰茚二酮酰胺
第一步
7-氟-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
以2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰腈为原料参考实施例58第四至第八步得产品7-氟-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
MS m/z(ESI):166.1[M+1].
第二步
7-氟-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将7-氟-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g,6.05mmol)溶于浓硫酸(10mL)，然后在25℃分批次加入硝酸钠(514.45mg,6.05mmol)，反应液在25℃下搅拌16小时。停止反应，慢慢滴加入水(60mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物7-氟-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(800mg，黄色油状物)，产率：62.8％。
MS m/z(ESI):211.1[M+1].
第三步
7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
以7-氟-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考实施例14第一步得产品7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
MS m/z(ESI):305.1[M+1].
第四步
N-(7-(乙硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)特戊酰茚二酮酰胺
以7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考实施例14第二至第五步得产品N-(7-(乙硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)特戊酰茚二酮酰胺。
MS m/z(ESI):401.2[M+1].
实施例66
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例51得产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):401.2[M+1].
实施例67
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例53得产品N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):386.2[M+1].
实施例68
N-(4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例67得产品N-(4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):404.2[M+1].
实施例69
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-6-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
叔-丁基3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯-6-d
将叔-丁基6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸69a(2g,6.43mmol)，氘代甲醇(2.32g,64.3mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(229mg,0.64mmol)，磷酸钾(4.1g,19.29mmol)，醋酸钯(53mg,0.32mmol),甲苯(20mL)的混合物在氮气保护下回流过夜，冷却加水，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到标题产物叔-丁基3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯-6-d69b(800mg,产率：28％)
MS m/z(ESI):235.2[M+1].
第二步
1,2,3,4-四氢异喹啉-6-d盐酸盐
以叔-丁基3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯-6-d 69b为原料参考实施例参考实施例1第二步得到标题产物1,2,3,4-四氢异喹啉-6-d盐酸盐69c
MS m/z(ESI):135.1[M+1].
第三步
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-6-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例14的合成路线，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉替换为1,2,3,4-四氢异喹啉-6-d盐酸盐69c,得到标题产物N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-6-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺69
MS m/z(ESI):398.2[M+1].
实施例70
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-7-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例69的合成路线，将叔-丁基6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换为叔-丁基7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸70a,得到标题产物N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-7-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺70
MS m/z(ESI):398.2[M+1].
实施例71
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-1,1-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
第一步
6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d2
将6-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1g，6.05mmol)溶于THF(20mL)中，0℃下加入氘代氢化锂铝(381mg,9.08mmol)。反应液在室温下搅拌12小时。停止反应，依次加入10mL水，10mL 15％NaOH水溶液以及10mL水，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫 酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d2(695mg)，产率：75％。
MS m/z(ESI):154.1[M+1]
第二步
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-1,1-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例4得到产品N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-1,1-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):397.2[M+1]
实施例72
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺
参考实施例4得到产品N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺
MS m/z(ESI):393.2[M+1]
实施例73
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-((2-氟乙基)硫代)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例6得到产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-((2-氟乙基)硫代)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):433.2[M+1]
实施例74
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(氧杂环丁烷-2-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例35得到产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(氧杂环丁烷-2-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):411.2[M+1]
实施例75
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例32得到产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):439.2[M+1]
实施例76
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例52得到产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):429.2[M+1]
实施例77
1-(叔丁基)-3-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)脲

将4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺77a(0.15g,554.85μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入CDI(89.97mg,554.85μmol)，室温搅拌12小时，加入叔丁基胺(40.58mg,554.85μmol)继续搅拌1小时。加水(2mL)，用二氯甲烷(2mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物1-(2-氰基-5-氟苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯77(37mg)，产率17.5％。
MS m/z(ESI):370.2[M+1]
实施例78
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺
以4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺78a为原料参考实施例77得产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI):368.2[M+1]
实施例79
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-2-胺
第一步
6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
采用实施例1的合成路线，将原料化合物N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺替换为5-溴-2-碘-1,3-二甲基苯79a，得到标题产物6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉79b。
MS m/z(ESI):382.0[M+1]
第二步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-2-胺
将6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉79b(60mg，0.16mmol)，5-甲基-2-氨基恶唑79c(18.5mg，0.19mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(12.5mg，0.016mmol)，叔丁醇钠(46mg，0.48mmol)，1,4-二氧六环(6mL)溶液氮气吹扫后，在微波条件下130℃搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱分离，得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-2-胺(15mg)，产率：26.7％
MS m/z(ESI):352.2[M+1]
实施例80
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基噁唑-2-胺
采用实施例79的合成路线第二步，将原料化合物5-甲基-2-氨基恶唑79c替换为2-氨基-4-甲基噁唑，得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基噁唑-2-胺80。
MS m/z(ESI):352.2[M+1]
实施例81
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲硫基唑-2-胺
采用实施例79的合成路线第二步，将原料化合物5-甲基-2-氨基恶唑79c替换为2-氨基-5-甲基噻唑，得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲硫基唑-2-胺81。
MS m/z(ESI):368.2[M+1]
实施例82
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基呋喃-2-胺
第一步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基呋喃-2-胺
将4-甲基-2-胺基呋喃(100mg,1.03mmol),4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基碘Im-3(393mg,1.03mmol),叔丁醇钾(290mg,2.57mmol)和DavePhos(61mg,155μmol)溶于甲苯(6mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba)3(48mg,51.5μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基呋喃-2-胺82(100mg,产率:27.7％)。
MS m/z(ESI):351.1[M+1].
实施例83
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3-甲基异噻唑-5-胺
第一步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3-甲基异噻唑-5-胺
将3-甲基-5-胺基异噻唑(100mg,0.88mmol),4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基碘Im-3(336mg,0.88mmol),叔丁醇钾(247mg,2.18mmol)和DavePhos(52mg,132μmol)溶于甲苯(6mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba)3(41mg,44μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3-甲基异噻唑-5-胺83(120mg,产率:38.7％)。
MS m/z(ESI):352.1[M+1].
实施例84
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)吡啶-2-胺
以Im-1为原料参考中间体Im-1第二步得到产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)吡啶-2-胺。
MS m/z(ESI):348.2[M+1]
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对分别瞬转KCNQ2/3、KCNQ4、KCNQ3/5、通道细胞的铊流影响的测定
1.实验目的：
检测化合物对分别瞬转KCNQ2/3、KCNQ4、KCNQ3/5、通道的细胞中铊流活动的增强作用。由于铊离子能够通过电压或配体门控的钾离子通道进入细胞内，与其指示剂染料结合后产生明亮的荧光信号，在开放状态下，铊信号的强度与钾离子通道的数量成正比。因此，该实验利用铊信号强度指示钾通道活性，以此评价化合物对不同亚型的KCNQ通道活性的增强作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
CO2培养箱(Thermo:311)，生物安全柜(上海博讯实业有限公司:BSC-1300IIA2)，离心机(Eppendorf:5702R)，冰箱(海尔:BCD-268TN)，FLIPR(Molecular Device:FLIPR Penta)，FLIPR Tip(Molecular Device:9000-0764)，细胞计数器(Life:CountessⅡ)，细胞计数玻片(Invitrogen:C10228)，移液器(METTLER TOLEDO:0.1-2μL/0.5-10μL/2-20μL)，移液器(Eppendorf:10-100μL/20-200μL/30-300μL/100-1000μL)，12道电动移液器(METTLER TOLEDO:2-20μL)，12道电动移液器(Eppendorf:5-100μL/15-300μL)，电动移液助吸器(METTLER TOLEDO:Pipet-X)，384孔细胞板(Corning:3764)，384孔化合物板(PE:6008590)，96V型底板(Axygen:WIPP02280)。
2.2试剂：
Ham's F-12Nutrient Mix(Gibco:11765-054)，Opti-MEM(Thermo:51985034)，Fetal Bovine Serum(Gibco:10091-148)，PBS(Gibco:10010-023)，0.25％Trypsin-EDTA(Gibco:25200-056)，DMSO(Sigma:D2650)，Probenecid(Sigma:P8761)，FLIPR Potassium Assay Kit(Melecular Devices:R8222)，Penicillin-Streptomycin(BIOSERA:XC-A4122)，LipofectamineTM3000 Transfection  Reagent(Thermo:L3000015)，Hoechst 33342染色液(Beyotime:C1027)，细胞膜红色荧光染色试剂盒(DiI)(Beyotime:C1991s)，4％多聚甲醛固定液(Beyotime:P0099)，Anti-KCNQ2抗体(Abcam:ab22897)，山羊抗兔(Alexa488)(Abcam:ab150077)，Kv7.2(D9L5S)Rabbit mAb(CST:14752s)
生长培养基：Ham's F-12Nutrient Mix+10％Fetal Bovine Serum+1％Penicillin-Streptomycin
细胞株：CHO-K1(ATCC:CCL-61)
3.实验方法：
1)质粒构建：合成并优化人类KCNQ2(NCBI RefSeq transcripts:NM 172107.4)、KCNQ3(NM 004519.4)、KCNQ4(NM 004700.4)和KCNQ5(NM 019842.4)的编码序列，分别克隆至pcDNA3.1(+)载体上构建相应质粒。
2)细胞瞬转：在实验前一天将CHO-K1细胞以6000个细胞/孔的密度用20μL生长培养基接种在384孔细胞板中，37℃,5％CO2培养至70％至90％汇合度。使用LipofectamineTM3000 Transfection Reagent按照制造商的方案添加含KCNQ质粒(0.03μg)的转染体系(5μL/孔)，对于异聚通道KCNQ2/3和KCNQ3/5，等量转染每个亚型(0.015μg:0.015μg)，在37℃,5％CO2过夜培养。通过蛋白质印迹、免疫荧光染色和铊流实验评估和确认各KCNQ通道亚型在所得细胞系中的表达情况。
3)铊流实验：瞬转24h之后，使用FLIPR钾检测试剂盒按照制造商的方案进行铊流检测。第一步，准备Loading Buffer：从冰箱中取出试剂盒中的一瓶成分A、成分B和成分C，平衡至室温。用30μL的DMSO溶解成分C，用10mL的成分B来溶解成分A，将溶解好的成分C溶液与成分A溶液混合直到小瓶的内容物溶解，再加入200μL的probenecid(终浓度2.5mM)混匀。第二步，用Loading Buffer加载细胞：在细胞板的实验孔中孔中添加等量体积的Loading Buffer，室温孵育细胞板1.5h。第三步，加入化合物：配置待测化合物和阳性化合物，化合物最高终浓度设置为30μM，3.16倍梯度稀释11个浓度点，加入10μL到细胞板的实验孔中。室温避光孵育20min。第四步，制备硫酸铊和硫酸钾样品板(刺激物)：用1X无氯缓冲液稀释Tl2SO4和K2SO4，使得Tl+终浓度2.2mM，K+终浓度5mM。第五步，运行FLIPR，加刺激物前记录10s，加10μL刺激物到细胞板中的的实验孔后再记录180s，每次数据采集时间间隔为2s。
4.实验数据处理方法：
FLIPR Tetra读取收集荧光信号值(RFU)，使用软件中的Negative Control Correction功能减去Control曲线确定最优时间点，取该时间点RFU值，根据Buffer(1X无氯缓冲液)和Control(2.2mM Tl+，5mM K+)组的读值，计算化合物引起的信号变化在基础信号水平上的倍数{增强倍数＝[(RFUtest-RFUcontrol)/(RFUcontrol-Rbuffer)×100}。待测化合物的浓度经过反应体系稀 释终浓度为30nM至0.0003nM,利用Graphpad中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的增强倍数进行非线性回归拟合，绘制拟合曲线并得出化合物的相对EC50值和ECmax。
5.实验结果
表1
综上，本发明的实施例化合物对瞬转KCNQ2/3通道细胞的铊流信号有良好的增强作用，说明其提高了对KCNQ2/3的选择性，本发明化合物相比于KCNQ 4和KCNQ 3/5具有更优的选择性。
测试例2、小鼠药代动力学测定
2.1.研究目的：
以CD-1小鼠为受试动物，研究本发明化合物，口服给药在小鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.2.试验方案
2.2.1试验药品：
本发明化合物，自制；
2.2.2试验动物：
CD-1小鼠，雄性，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.2.3药物配制：
口服给药药物配制：0.5％CMC-Na(1％吐温80)
称取5g羧甲基纤维素钠(CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶于1000mL纯净水，加入10g Tween80。混合均匀成澄清溶液。
称取本发明实施例，加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL该溶液，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为0.5mg/mL。
2.2.4给药：
CD-1小鼠3只，雄性；禁食过夜后PO给药，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.2.5样品采集：
实验动物于给药前和给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h采血40ul，血液置于EDTA-2K试管中，4℃8000rpm离心6min分离血浆，均于-80℃保存；给药后4h进食。
2.2.6测定结果：
应用LCMS/MS方法得到最后测定结果见表2
表2
实验结果表明，本发明化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例3、电生理实验
3.1.实验目的
该测试例的目的是测试化合物对hKCNQ钾通道的激活的量效关系。
3.2实验仪器和试剂，实验方法：
3.2.1稳转细胞株构建和细胞培养
对提前种植于6孔板的CHO-K1宿主细胞进行转染，转染后的CHO-K1细胞将使用800μg/mL G418进行抗性筛选2周以上得到hKCNQ过表达细胞池。hKCNQ细胞池通过96孔板进行极限稀释，经过2周到1个月的培养得到hKCNQ单克隆细胞株。最后通过电生理检测，筛选出功能稳定的单克隆细胞株用于化合物检测。hKCNQ_CHO细胞在5％CO2的湿润环境下，37℃培养。
3.2.2溶液
3.2.2.1细胞外液(mM)：NaCl 145,KCl 4,CaCl2 2,MgCl2 1,Glucose 10,HEPES10。细胞外液的pH使用NaOH调至7.4，渗透压调至295mOsm左右。
3.2.2.2细胞内液(mM)：KOH 31.25,KCl 120,EGTA 10,MgCl2 1.75,CaCl2 5.374,HEPES 10,Na-ATP 4。细胞内液的pH使用HCl调至7.4，渗透压调至285mOsm左右。
3.2.3化合物的准备
待测化合物，使用100％DMSO进行溶解，配置为10mM工作液保存。
3.3.全细胞电压钳记录
全细胞膜片钳在室温下进行钳制。使用EPC 10USB放大器记录到的电信号通过3kHz低通滤波后，最后记录在PatchMaster 2×90.5软件中。在此步骤，得到细胞高阻封接大于500MOhms，检测电流大于0.4nA。记录电极使用硼硅酸盐玻璃毛细管通过垂直拉制仪拉出并抛光。在此步骤，电极电阻3-5MΩ之间。全细胞膜片钳在记录过程中，会使用连续灌流系统持续灌注细胞外液。
hKCNQ电流幅度检测的电压指令如下：细胞从-80mV的钳制电位，阶跃至-120mV，以每一个sweep增加10mV的电压对细胞持续钳制直至+60mV，持续1500ms；然后钳制电压降至-120mv，持续500ms；最后，电压回到钳制电位-80mV。检测电压指令每15000毫秒重复一次，该指令在化合物测试期间持续执行。细胞hKCNQ的半数电压(V1/2)需要通过细胞在不同钳制电位(-120mV到+60mV)的电流幅度非线性拟合而来。
3.3.1实验结果：
表3
由上述电生理测试结果可以看出，本发明所公开化合物不仅提高了KCNQ2/3钾通道的激动活性，提高了相对KCNQ4和KCNQ5/3的选择性。
测试例4、电休克诱导的癫痫模型行为学药效学研究
5.1.研究目的：
以C57BL/6小鼠为受试动物，评估本发明化合物对最大电休克诱导的癫痫模型行为学药效学研究。
5.2.试验方案
5.2.1试验药品：
本发明化合物，自制；
5.2.2试验动物：
C57BL/6小鼠，雄性。
5.2.3试验方法：
小鼠根据体重进行随机分组。电刺激前一定时间分别对各组分别给予不同剂量的待测化合物(Model组给予溶媒)，测试当天对各组雄性C57BL/6小鼠角膜处局部使用2％利多卡因进行麻醉，后使用银制双极电极对小鼠角膜，以18mA、60Hz、0.6ms脉冲波宽和1s的刺激时间进行电刺激诱导惊厥行为。观察小鼠四肢僵直的持续时间及死亡率。
行为学原始数据最终以平均值±标准误(Mean±S.E.M.)表示，采用One-way ANOVA Dunnett post hoc和Two-way ANOVA Bonferroni post hoc进行统计分析。
5.3结果如下：
表4
表5
实验结果表明，各剂量下，本发明化合物均能不同程度有效抑制急性惊厥的发生，且呈现一定的剂量依赖性，抑癫效果相较更佳。从动物死亡情况可得，仅Model组小鼠出现2只死亡情况(死亡率为20％)，其余组别小鼠均未出现死亡情况(死亡率均为0％)。
测试例5、运动功能障碍耐受性实验
6.1.研究目的：
以CD1小鼠为受试动物，评估本发明化合物在高剂量下对小鼠运动功能的影响。
6.2.试验方案
6.2.1试验药品：
本发明化合物，自制；
6.2.2试验动物：
CD1小鼠，雄性。
6.2.3试验方法：
小鼠适应期过后，采用转棒仪进行适应性训练，转速为6rpm，连续3天。适应性训练后所有动物称重并进行转棒实验测试筛选，根据三次转棒上运动时间均大于60s和体重随机分组；次日根据体重给药后15min，将小鼠放在转速为6rpm的转棒仪上，记录小鼠在转棒仪上的运动时间，记录三次，单次时间至少为60秒，小鼠不能连续三次在杆上保持至少60秒，被认为是运动协调受损。
6.3结果如下：
表6
实验结果表明，本发明化合物安全指数高，耐受性优良。
测试例6、化合物的Caco-2细胞渗透性测试
8.1.实验目的
本试验目的是测试化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性，评估其是否 被外排转运体转运。
8.2.化合物和试验材料
8.2.1受试化合物用DMSO(或其它适合的溶液)配置为10mM储备液，于-20℃冰箱保存待用。
8.2.2对照化合物：Atenolol,Metoprolol,Erythromycin配制为10mM储备液待用。
8.2.3Caco-2细胞(中科院细胞库)、PBS(Gibco，pH 7.4)、HBSS(Gibco)、DMEM培养基(Gibco)，荧光黄(sigma)、HEPES(sigma)。
8.3.实验介绍
Caco-2细胞是人的一种结肠癌细胞，在体外通过特定条件的培养，可以形成紧密连接并分化成与人小肠细胞形态和功能相似的细胞层，因其表达多种类型的转运体，可构建研究小肠上皮细胞对药物吸收的体外模型。利用Caco-2细胞渗透性模型，分别在细胞单层的基顶侧和基底侧加药，测定化合物的双向渗透性。同时，因为细胞基顶侧表达有外排转运体，可通过外排比，初步评估化合物是否是外排底物。
8.4.实验步骤
8.4.1配制转运缓冲液
取1M的HEPES 1mL和HBSS 99mL，配制含10mM的HBSS转运缓冲液。
8.4.2配置荧光黄溶液
取转运体缓冲液100mL和荧光黄溶液100uL(20mM),配置20uM的含荧光黄工作液。
8.4.3配制化合物工作液
化合物的工作液配制：将1μL化合物储备溶液加入999μL含荧光黄工作液，终浓度为10μM。根据化合物性质，可适当调整配置比例，调整最终浓度。
对照化合物的工作液配制：同化合物的配制过程保持一致。
8.4.4配制反应终止液
用乙腈(或其他合适的溶液)稀释内标做终止液，储存在2-8℃冰箱。
8.4.5测试流程
a.Caco-2细胞渗透性模型构建
复苏Caco-2细胞，选取35～40代的细胞构建渗透性模型。将状态良好的Caco-2细胞稀释至1.0*105cell/cm2,在底板中加入26mL DEME培养基，样品孔中，每孔加400uL细胞稀释液，每隔2～3天更换培养基。适时观测细胞生长情况，测定TEER值。
b.化合物渗透性测试
吸取样品孔中的培养基，加入400uL转运缓冲液，在接收板中每孔加入800uL，润洗2～3次。在给药端和接收端分别加入化合物的工作液和转运缓冲液， 样品孔每孔加400uL化合物的工作液或转运缓冲液，底板每孔加800uL化合物的工作液或转运缓冲液。取10uL化合物工作液，加入90uL转运缓冲液稀释10倍，加入200uL含内标的乙腈终止，作为T0时给药端(D端)的工作液。
在37℃，含5％CO2培养箱中孵育90min。给药端(D端)取10uL样品，加90uL转运缓冲液稀释10倍，加入200uL含内标的乙腈终止，作为T90时给药端(D端)的工作液。
取100uL A to B接受端(R端)样品，加200uL含内标的乙腈终止；取100uL B to A接受端(R端)样品，加200uL含内标的乙腈终止。取20uL基顶侧样品，加入100uL转运缓冲液；取120uL基底侧样品，在激发/发射谱为425/528nm波谱处检测荧光强度。弃去基顶侧和基底侧工作液，在基顶侧加400uL含内标的乙腈，静置30min,裂解细胞。取100uL裂解液，加200uL含内标的乙腈，检测样品浓度。将样品3500rpm离心10min，取上清液进LC-MS/MS分析，分析方法见7.5.8。
8.4.6实验结果
表7
试验结果表明，本发明化合物在CaCo-2中表现为高渗无外排，性质优异。

Claims (17)

  1. 一种通式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中：
    为单键或双键；
    M1或M2各自独立地选自N、NH、O、S、CH或CH2；
    M3或M4各自独立地选自NH、O、S或CH2；
    环B选自苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
    W1各自独立地选自(CH2)p、O或NH；
    Ra选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6氘代烷氧基、C1-6氘代烷硫基、C1-6羟烷基、C1-6巯烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；
    R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；
    或者，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
    y为0、1、2、3、4、5或6；
    x为0、1、2、3或4；
    p为0、1、2或3；
    通式(II-a)中，当环B为苯基，p为0，W1为键，R1选自C3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂芳基时，R2和R3不能同时为氢；
    通式(II-a)中，当环B为苯基，p为1，W1为CH2，x为2，其中一个R2为甲基或三氟甲基，另一个R2为甲基、卤素或甲氧基，R1为叔丁基时，R3不能为氢；
    通式(II-a)中，当环B为苯基，p为1，W1为CH2，x为2，其中一个R2为甲基或三氟甲基，另一个R2为氢、甲基或卤素，R1为叔丁基时，R3不能为甲氧基、三氟甲基或卤素；
    通式(II-a)中，当环B为苯基，p为0，W1为键，x为2，其中一个R2为甲基，另一个R2为甲基，R1为乙氧基时，R3不能为三氟甲基；
    通式(II-a)中，当环B为苯基，p为1，W1为CH2，x为2，两个R2为甲基，R3为卤素时，R1不为
    通式(II-a)中，当环B为苯基，p为2，W1为CH2-CH2，x为2，其中一个 R2为三氟甲基，另一个R2为氢或卤素，R3为卤素或氢时，R1不为
    通式(II-a)中，当环B为苯基，p为1，W1为CH2，x为2，两个R2为甲基，R3为三氟甲基时，R1不为
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    W1选自(CH2)p、O或NH；
    R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    优选地，R1选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    进一步优选地，R1选自甲基、甲氧基、 任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    R2选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6 羟烷基或C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    优选地，R2选自C1-3烷基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    进一步优选地，R2选自甲基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代；
    或，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
    R6选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6羟烷基或C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R6选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷硫基、C1-3羟烷基或C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    优选地，R6选自 任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3 氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    p为0、1、2或3；
    y为0、1、2或3；
    当p为0，W1为键，R1选自C3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂芳基时，R2、R3和R6不能同时为氢；
    当p为1，W1为CH2，R6为甲基或三氟甲基，R2为甲基、卤素或甲氧基，R1为叔丁基时，R3不能为氢；
    当p为1，W1为CH2，R6为甲基或三氟甲基，R2为氢、甲基或卤素，R1为叔丁基时，R3不能为甲氧基、三氟甲基或卤素；
    当p为0，W1为键，R6为甲基，R2为甲基，R1为乙氧基时，R3不能为三氟甲基；
    当p为1，W1为CH2，R6为甲基，R2为甲基，R3为卤素时，R1不为
    当p为2，W1为CH2-CH2，R6为三氟甲基，R2为氢或卤素，R3为卤素或氢时，R1不为
    当p为1，W1为CH2，R6为甲基，R2为甲基，R3为三氟甲基时，R1不为
  3. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中，
    M5或M6各自独立地选自CH、N、NH、O、S或CH2；
    R2各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、 苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代；
    或，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
    R7各自独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代；
    y为0、1、2或3；
    x为0、1或2；且
    z为0、1、2或3。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷硫基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基的取代基所取代；
    R3各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-8环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基取代；
    或，两个相邻或同一个位点取代的R3组成环烷基或氧代基；
    R7各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-8环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基取代。
  5. 根据权利要求2或3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(V-I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    R6如权利要求2所述，M5、M6、R2、R3、R7如权利要求3所述。
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R1选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    R2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷硫基、C1-3羟烷基或C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    优选地，R2选自甲基，任选地，所述R2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    R3各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-8环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基取代；
    或，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基；
    R6选自C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R6进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    优选地，R6选自 任选地，所述R6进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中，
    R8选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷硫基、C1-3羟烷基或C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R8进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    R1、R2、R3、W1的定义如权利要求6所述。
  8. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R1选自甲基、甲氧基、 任选地，所述R1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R2选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、C1-3氘代烷氧基、C1-3氘代烷硫基、C1-3羟烷基、C1-3巯烷基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基，任选地，C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、C1-3氘代烷氧基、C1-3氘代烷硫基、C1-3羟烷基、C1-3巯烷基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基，所述进一步被卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基取代；
    优选地，R2选自-F、-Cl、-CH3、 任选地，进一步被氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基所取代。
  10. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R3选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基取代；
    优选地，R3选自氟、-CH3、-OCF3、-SCF3、-CF3、氟取代苯基或
    或者，两个R3与相连的碳原子形成环烷基或氧代基。
  11. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    Ra选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述Ra进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
  12. 一种权利要求2所述的通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
    Rx选自卤素、羟基、
    通式(III-A)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(III-B)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐制备得到通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
    任选地，还包括碱，碱选自有机碱或无机碱中的一种或多种；更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺、DBU、DABCO或N,N-二异丙基乙胺；进一步优选N,N-二异丙基乙胺；
    任选地，还包括缩合剂，选自EDC、DIC、DCC、TBTU、HATU、HBTU、HCTU、DEPBT、PyBOP或PyAOP；
    或者，其包括如下步骤，
    Ry选自卤素、
    步骤一：通式(III-C)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(III-D)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐制备得到通式(III-E)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
    步骤二：将步骤一所得到通式(III-E)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和通式(III-F)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐通过偶联反应得到通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
    优选地，步骤二中还包括催化剂，选自醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或钯碳；
    优选地，步骤二中还包括Phos类配体，选自DavePhos、BrettPhos、RuPhos、x-phos或Xantphos；
    优选地，步骤二中还包括碱，选自K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3或t-BuOK；
    W1、R1、R2、R3、R6、y的定义如权利要求2所述。
  13. 如下所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：


  14. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～13任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  15. 根据权利要求1～13任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备电压门控钾离子通道Kv7调节剂药物中的应用。
  16. 根据权利要求1～13任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备KCNQ2/3通道的调节剂药物中的应用。
  17. 根据权利要求1～13任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病中的应用；优选癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣；进一步优选抑郁或癫痫。
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