WO2023125935A1 - 苯并哌啶衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

苯并哌啶衍生物调节剂、其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2023125935A1
WO2023125935A1 PCT/CN2022/143953 CN2022143953W WO2023125935A1 WO 2023125935 A1 WO2023125935 A1 WO 2023125935A1 CN 2022143953 W CN2022143953 W CN 2022143953W WO 2023125935 A1 WO2023125935 A1 WO 2023125935A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
cycloalkyl
deuterated
haloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/143953
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
毛枭峰
苏熠东
李凯龙
陈晓坡
俞文胜
Original Assignee
上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海翰森生物医药科技有限公司, 江苏豪森药业集团有限公司 filed Critical 上海翰森生物医药科技有限公司
Publication of WO2023125935A1 publication Critical patent/WO2023125935A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and in particular relates to a regulator of benzopiperidine derivatives and a preparation method and application thereof.
  • Epilepsy commonly known as epilepsy, is a chronic brain disorder. In China, epilepsy has become the second most common disease in neurology after headache. 70% of the patients can be effectively controlled by drug treatment, and 30% of the patients have the characteristics of drug resistance and refractory. Therefore, there is an urgent need to develop antiepileptic drugs with new targeting, high efficiency, low side effects, and little drug interaction.
  • the voltage-gated potassium channel Kv7 plays an important role in regulating excitatory cellular electrical signals.
  • the Kv7 family includes five subtype members (Kv7.1-5), encoded by the KCNQ1-5 gene, of which KCNQ1 is mainly distributed in the heart, and 50% of hereditary LQT syndromes are caused by KCNQ1 mutations cause.
  • KCNQ2-5 is widely expressed in the central and peripheral systems.
  • KCNQ4 is distributed in the hair cells of the outer ear and is related to hearing.
  • KCNQ5 is also distributed in skeletal and smooth muscles.
  • KCNQ2 and KCNQ3 are mainly expressed in the central nervous system.
  • KCNQ2 and KCNQ3 form KCNQ2/3 tetramer, which is the main pathway of M current.
  • M current has a "brake” function on neuron firing, which activates the KCNQ2/3 subtype and makes M current open, which plays a key role in the treatment of epilepsy.
  • Retigabine was approved by the FDA in 2011 for the adjunctive treatment of focal epilepsy in adults.
  • the drug is an opener of the KCNQ potassium channel, which can effectively stimulate the M current, reduce the excitability of neurons, and has broad-spectrum anticonvulsant effects, and is effective in various animal models of epilepsy.
  • the KCNQ channel is also expressed in bladder tissue, the drug has a unique side effect of urinary retention.
  • Retigabine was found to have pigmentation on the periphery, especially on the retina. It was warned by the FDA black box and was withdrawn from the market in 2017.
  • XEN1101 developed by Canadian XENON Company as an adjuvant drug for the treatment of focal epileptic seizures. It has completed the clinical phase II verification experiment, and its effectiveness and safety are greatly improved compared with Retigabine. HN-37 developed by the Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences is currently in phase I clinical trials.
  • KCNQ regulators include WO200232419, WO2008024398, WO2015165352 and WO2019203951, etc.
  • KCNQ2/3 modulators have good application prospects as drugs in the pharmaceutical industry.
  • the market demand is large.
  • epilepsy patients There are about 9 million epilepsy patients in China, and the market size of antiepileptic drugs is 5 billion yuan. 30% of epilepsy patients have drug resistance and refractory characteristics, and the market prospect is broad.
  • KCNQ2/3 is a "braking device” that regulates neuron discharge, and regulating the opening of this channel is directly related to the treatment of epilepsy.
  • the target is new, and it is a supplement to other current target antiepileptic drugs. It is effective for patients who are currently resistant to antiepileptic drugs and patients with refractory epilepsy.
  • modulators of KCNQ2/3 channels also have clinical potential in other fields such as analgesia and anti-depression.
  • the invention provides a class of selective KCNQ channel openers with a novel structure, and finds that the compounds with this structure exhibit good activity, selectivity, and less toxic and side effects.
  • the present invention provides a compound represented by general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted;
  • W 1 and W 2 are each independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkane
  • radical, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • two adjacent or R 3 substituted at the same position form a cycloalkyl group, an oxo group
  • R m1 , R m2 or R m3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkane Oxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl optionally may be further substituted;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (II-a), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted;
  • Each W 1 is independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic
  • radical, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkane
  • radical, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • any two R 3 and its adjacent atoms together form a C 3-6 cycloalkyl group or two R 3 at the same substitution position form an oxo group;
  • R m1 , R m2 or R m3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkane Oxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl optionally may be further substituted;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (II-b), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • M1 or M2 are each independently selected from N, NH, O, S, CH or CH2 ;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted;
  • Each W 1 is independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic
  • radical, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkane
  • radical, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • any two R 3 and its adjacent atoms together form a C 3-6 cycloalkyl group or two R 3 at the same substitution position form an oxo group;
  • R m1 , R m2 or R m3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkane Oxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl optionally may be further substituted;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (II-c), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted;
  • Each W 1 is independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic
  • radical, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkane
  • radical, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • any two R 3 and its adjacent atoms together form a C 3-6 cycloalkyl group or two R 3 at the same substitution position form an oxo group;
  • R m1 , R m2 or R m3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkane Oxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl optionally may be further substituted;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (II-d), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • M3 or M4 are each independently selected from NH, O, S or CH2 ;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted;
  • Each W 1 is independently selected from (CR m1 R m2 ) p , O or (NR m3 ) q ;
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic
  • radical, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkane
  • radical, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyclic Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • any two R 3 and its adjacent atoms together form a C 3-6 cycloalkyl group or two R 3 at the same substitution position form an oxo group;
  • R m1 , R m2 or R m3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkane Oxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl optionally may be further substituted;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • W 1 is selected from (CH 2 ) p , O or NH;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and may be further substituted; preferably, ring B is selected from phenyl, containing 1-3 selected from N, O or S A heteroatomic 3-12 membered heterocyclic group or a 5-12 membered heteroaryl group; more preferably, ring B is selected from
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogen C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl Or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, the R 1 is further replaced by one or more selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and substituted by a substituent of a 4-8 membered heterocyclic group;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl or mercapto, optionally further replaced by halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 Haloalkyl substitution;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, Optionally further substituted by halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R is selected from C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl or phenyl, any Optionally further substituted by halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • W 1 is selected from (CH 2 ) p , O or NH;
  • ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl, optionally further substituted; preferably, ring B is selected from phenyl, 3-12 membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, or 5-12 membered Heteroaryl; Further preferably, ring B is selected from
  • R 1 is selected from C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, halogen C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl Or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, the R 1 is further replaced by one or more selected from C 1-3 alkyl, C 1- 3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, S(O) m1 (CH 2 ) m2 R aa , substituted or unsubstituted C 3-8 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3-12 bridge Cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3-12 fuse
  • R aa is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, halo C 1-3 alkoxy or C 1-3 hydroxyalkyl, optionally further substituted by an alkyl-substituted heterocyclic group;
  • R 2 is selected from C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, halogen C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl Or a 5-6 membered heteroaryl or mercapto group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally further replaced by halogen, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl Or C 1-3 haloalkyl substitution;
  • R is selected from halogen, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further Substituted by halogen, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl or C 1-3 haloalkyl;
  • R is selected from C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or phenyl, optionally further replaced by halogen, oxo , C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl or C 1-3 haloalkyl substituted;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • W 1 is selected from (CH 2 ) p , O or NH;
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogen C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl Or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, the R 1 is further replaced by one or more selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and substituted by a substituent of a 4-8 membered heterocyclic group;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl or mercapto, optionally further replaced by halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 Haloalkyl substitution;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, Optionally further substituted by halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R is selected from C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl or phenyl, any Optionally further substituted by halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • W 1 is selected from (CH 2 ) p , O or NH;
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogen C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl Or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, the R 1 is further replaced by one or more selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and substituted by a substituent of a 4-8 membered heterocyclic group;
  • R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl or C 3-8 cycloalkane
  • the R 2 is further selected from one or more halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated Substituents of alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-8 membered heterocyclic groups;
  • R 2 are each independently selected from C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, optionally, said R 2 is further selected from one or more of halogen, amino, hydroxyl, cyano, Nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkane Substituents of the base and the 4-8 membered heterocyclic group are substituted;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, optionally, said R 2 is further replaced by one or more selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl Substituents are substituted; more preferably, R 2 is selected from methyl, optionally, said R 2 is further selected from one or more halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkane C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocycle The substituent of the group is substituted;
  • R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, phenyl Or mercapto, optionally further substituted by halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • two adjacent or R 3 substituted at the same position form a cycloalkyl group or an oxo group
  • R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl or C 3-8 cycloalkane
  • the R 6 is further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- Substituents of 6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 4-8 membered heterocyclic groups;
  • R 6 is each independently selected from C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, optionally, said R 6 is further selected from one or more of deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano Base, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 Substituents of cycloalkyl and 4-8 membered heterocyclic groups;
  • R 6 is selected from, Optionally, said R is further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterium Substituted by substituents of alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy and C 1-3 haloalkyl;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • x 0, 1, 2 or 3.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted.
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic group, optionally replaced by C 1- 6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, S(O) m1 (CH 2 ) m2 R aa , substituted or unsubstituted C 3-12 monocycloalkyl, substituted or unsubstituted Substituted C 3-12 bridged cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3-12 condensed cycloalkyl or substituted or unsubstituted C 3-12 spirocycloalkyl.
  • the R is selected from methyl
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene Base, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkane Oxygen, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted.
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl or mercapto, optionally further replaced by halogen, C 1-6 alkyl , C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl substituted.
  • R 2 is selected from methyl
  • each R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 deuterated alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 mercaptoalkyl, C 3-12 cycloalkane Base, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted.
  • R is selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl , C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, halogenated C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkylthio, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1- 3 deuterated alkylthio, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 mercaptoalkyl, C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered with 1-3 heteroatoms selected from N, O or S Heterocyclyl, optionally, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, halogenated C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkylthio, C 1-3 deuter
  • R 2 is selected from -F, -Cl, -CH 3 ,
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, mercapto, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene Base, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkane Oxygen, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally further substituted.
  • R 3 is selected from halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, optionally further substituted by halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • R 3 is selected from fluorine, -OCF 3 , -SCF 3 , -CF 3 , Fluorine substituted phenyl or
  • R 3 is selected from fluorine, -CH 3 , -OCF 3 , -SCF 3 , -CF 3 , fluorine-substituted phenyl, or
  • any two R 3 and its adjacent atoms together form a C 3-6 cycloalkyl group or two R 3 at the same substitution position form an oxo group.
  • ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl , optionally further substituted; preferably, Ring A is selected from
  • ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl , optionally further substituted; preferably, Ring A is selected from
  • ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl , optionally further substituted; preferably, Ring A is selected from
  • ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl , optionally further substituted.
  • ring B is selected from phenyl, 3-12 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, or 5-12 Metaheteroaryl.
  • ring B is selected from phenyl
  • Ring A is selected from
  • Ring B selected from
  • R 1 is selected from methyl
  • R is selected from methyl
  • R 3 is selected from fluorine, -OCF3, -SCF3, -CF3,
  • R4 is selected from
  • M1 or M2 are each independently selected from N, NH, O, S, CH or CH2 ;
  • W 1 is selected from (CH 2 ) p , O or NH;
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogen C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl Or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, optionally, the R 1 is further replaced by one or more selected from halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and substituted by a substituent of a 4-8 membered heterocyclic group;
  • R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkylthio, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkane group, 4-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, phenyl or 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S , optionally, the R 1 is further selected from one or more halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated Substituents of alkyl, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalky
  • R 3 are each independently selected from halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, phenyl or mercapto, any Optionally further substituted by halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • two adjacent or R 3 substituted at the same position form a cycloalkyl group, an oxo group
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition, which comprises a therapeutically effective dose of any compound of the general formula shown, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the present invention further relates to the application of any compound of the general formula shown, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of voltage-gated potassium ion channel Kv7 modulator drug.
  • the present invention further relates to the application of any one of the compounds of the general formula shown above, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of KCNQ2/3 channel modulator drugs.
  • the present invention further relates to the application of the compound represented by any of the aforementioned general formulas, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or its pharmaceutical composition in the preparation and treatment of central nervous system diseases; wherein the central nervous system Nervous system disease is selected from epilepsy, convulsions, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine, depression, anxiety disorder, stroke, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, cocaine abuse, nicotine withdrawal, alcohol withdrawal or Tinnitus; preferably epilepsy.
  • the present invention also relates to a method for treating, preventing and/or treating central nervous system diseases, which comprises administering to the patient a therapeutically effective dose of the compound represented by any of the aforementioned general formulas or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable accepted salts, or pharmaceutical compositions thereof.
  • the invention also provides methods of using the compounds or pharmaceutical compositions of the invention to treat disease conditions, including but not limited to conditions associated with the voltage-gated potassium channel Kv7.
  • the present invention also relates to the treatment of epilepsy, convulsions, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine, depression, anxiety disorders, stroke, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, cocaine abuse, nicotine withdrawal, alcohol in mammals
  • a method for withdrawal or tinnitus which comprises administering a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof to said mammal.
  • the methods relate to the treatment of conditions such as epilepsy.
  • the present invention also provides a method for preparing general formula (II-1), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the preparation steps are as follows:
  • X is selected from halogen
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , W 1 and y are as defined in the general formula (II-1).
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms An alkyl group, most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl group, 2,3-dimethylbutyl group, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, said substituents being preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl radical, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxygen, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl in the present invention , deuterated alkyl, alkoxy substituted alkyl and hydroxy substituted alkyl.
  • alkylene means that one hydrogen atom of the alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2 -, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, “propylene” refers to -(CH 2 ) 3 -, “butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, and the like.
  • alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3- -butenyl etc.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably containing 3 to 12 carbon atoms, more preferably containing 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene group, cyclooctyl group, etc.; polycyclic cycloalkyl group includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl group, preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group and cycloheptyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 membered monocyclic rings sharing one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings has complete conjugation The ⁇ -electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of spiro atoms shared between the rings, the spirocycloalkyl group can be divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, preferably single spirocycloalkyl and double spirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • spirocycloalkyls in which a single spirocycloalkyl shares a spiro atom with a heterocycloalkyl, non-limiting examples include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl groups.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered, all-carbon polycyclic group having any two rings sharing two carbon atoms not directly attached, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete Conjugated ⁇ -electron systems. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene base, benzocycloheptyl, etc.
  • Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), but excluding ring portions of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • the membered heterocyclic group is optionally substituted by 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, or oxo groups, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclic groups, nitrogen-containing spiroheterocyclic groups or nitrogen-containing condensed heterocyclic groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Base, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, azeptyl, 1,4-diazepanyl, pyranyl, etc., preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, Piperidinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl and piperazinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro rings, fused rings and bridged ring heterocyclic groups; the spiro rings, condensed rings and bridged ring heterocyclic groups involved are optionally connected to other groups through single bonds, or through rings Any two or more atoms on the ring are further linked with other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5 to 20-membered monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) m (wherein m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiroheterocyclyl can be divided into single spiroheterocyclyl, double spiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably single spiroheterocyclyl and double spiroheterocyclyl. More preferably, it is a 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclic group.
  • spiroheterocyclyls include:
  • fused heterocyclyl refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bond, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring
  • the atom is carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclyl refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms not directly attached, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete shared bond.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • Heterocyclic groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alk Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group, preferably 6 to 12 membered, having a conjugated ⁇ -electron system, such as benzene base and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 5-10 membered heteroaryl, benzo 3-8 membered cycloalkyl and benzo 3-8 membered Heteroalkyl, preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo 3-6 membered cycloalkyl and benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group contains 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, A heterocyclic group with a sulfur atom; or a three-membered nitrogen-containing condensed ring containing a benzene ring.
  • ring attached to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 12 membered, more preferably 5 or 6 membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , pyridyl, pyrimidyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl, pyrrole group and oxazolyl group.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cyclo
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl,
  • Haloalkyl means an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy means an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy group is as defined above.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • alkenyl refers to alkenyl, also known as alkenyl, wherein said alkenyl can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein said alkynyl can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, Halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkenylcarbonyl refers to -C(O)-(alkenyl), wherein alkenyl is as defined above.
  • alkenylcarbonyl include: vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl.
  • Alkenylcarbonyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carbonyl refers to -C(O)-.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, and C
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted by the corresponding number of substituents. It goes without saying that substituents are only in their possible chemical positions and that a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, and other components such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” and “pharmaceutically acceptable salt” refer to the salts of the compounds of the present invention, which are safe and effective when used in mammals, and have proper biological activity.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm).
  • the determination of NMR is to use Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard is four Methylsilane (TMS).
  • Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer was used for LC-MS determination.
  • the determination of HPLC uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatography (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C 18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates are used for thin-layer chromatography silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm-0.20mm, and the specifications used for thin-layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or following methods known in the art.
  • N-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethyl-phenyl]carbamate tert-butyl Im-1c (0.22g, 593.86 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (2mL), then trifluoroacetic acid (677.12mg, 5.94mmol) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours.
  • 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Im-3a (2 g, 13.23 mmol) was dissolved in toluene (100 mL), and 5-bromo-1,3-dimethyl Iodobenzene (4.11 g, 13.23 mmol), potassium tert-butoxide (3.71 g, 33.07 mmol), DavePhos (780.9 mg, 1.98 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (605.7 mg, 661.5 ⁇ mol). The reaction system was stirred for 16 hours in an oil bath at 100° C. after nitrogen was replaced three times.
  • 6-Bromo-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester 1a (2g, 6.41mmol), sodium methanesulfinate (784.79mg, 7.69mmol), L-proline
  • a mixture of acid (147.51mg, 1.28mmol), sodium hydroxide (51.25mg, 1.28mmol), cuprous iodide (122.00mg, 640.61 ⁇ mol) and DMSO (25mL) was stirred at 100°C for 40 hours under nitrogen protection.
  • tert-butyl 6-(methylsulfonyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 1b 250 mg, 802.84 ⁇ mol was dissolved in dichloromethane (2 mL), Then hydrochloric acid/dioxane (1 mL, 4 mmol, 4M) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours.
  • 6-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1c (111.36mg, 0.53mmol), N-(4-bromo-2,6-dimethyl-phenyl)- 3,3-Dimethyl-butyramide (160mg, 536.52 ⁇ mol), potassium tert-butoxide (150.51mg, 1.34mmol) and DavePhos (21.11mg, 53.65 ⁇ mol) were dissolved in toluene (5mL), replaced with nitrogen three times, and then Pd 2 (dba) 3 (24.57 mg, 26.83 ⁇ mol) was added, and the reaction solution was stirred at 100° C. for 6 hours.
  • 6-bromo--1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 500mg, 2.36mmol
  • sodium thiosulfate 375mg, 2.36mmol
  • CF 3 SiMe 3 670mg, 4.72mmol
  • 1, 10-Firolene 42.5mg, 0.236mmol
  • potassium phosphate 1000mg, 4.72mmol
  • CuCl 12mg, 0.12mmol
  • Example 2 Using the synthetic route of Example 1, the starting compound 1c was replaced by 2-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine 4a to obtain the title compound N- (2,6-Dimethyl-4-(2-(trifluoromethyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)-yl)phenyl)-3 ,3-Dimethylbutanamide.
  • reaction solution was filtered through diatomaceous earth, the mixture was extracted with ethyl acetate (150mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the eluent system petroleum ether and The resulting residue was purified with ethyl acetate to give the title product tert-butyl(4-fluoro-2-(2-carbonylethyl)benzyl)carbamate (520 mg), yield: 55.1%.
  • reaction solution is filtered through diatomaceous earth, 10mL of saturated ammonium chloride solution is added, the mixture is extracted with ethyl acetate (150mL ⁇ 3), and the organic phase, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with the eluent system petroleum ether and ethyl acetate to obtain the title product tert-butyl (4-fluoro-2- (2-Carbonylbut-3-en-1-yl)benzyl)carbamate (490 mg), yield: 98.7%.
  • reaction solution was slowly added to ice water (10 mL) to quench, the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the silica gel column chromatography was used to wash The obtained residue was purified by de-agent system petroleum ether and ethyl acetate to obtain the title product 3-(2-chloroethyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (120mg), the yield : 64.5%.
  • the first step of reference intermediate Im-1 obtains the product tert-butyl 3-(2- Chloroethyl)-6-fluoro-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate.
  • tert-butyl(4-fluoro-2-vinylbenzyl)(vinyl)carbamate 500mg, 1.80mmol
  • phenylmethylene bis(tricyclic Hexylphosphine) ruthenium dichloride 297mg, 0.36mmol
  • Add 50 mL of water to the reaction solution extract with dichloromethane (30 mL ⁇ 3), combine the organic phases, wash with saturated brine (50 mL), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.
  • Purification with petroleum ether and ethyl acetate gave the title product tert-butyl 6-fluoroisoquinoline-2(1H)-carboxylate (340 mg), yield: 75.7%.
  • 2-(2-cyano-5-fluorophenyl) ethyl acetate 8b (1.1g, 5.31mmol), 1,2-dibromoethane (1.5g, 7.96mmol), sodium hydroxide (50%, 6 mL) solution, a mixture of tetrabutylammonium bromide (25 mg, 77.5 ⁇ mol) and toluene (6 mL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • 6-Fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one 9a (5g, 0.30mol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (10mL), nitrogen was replaced three times, and then Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (10 mL) was added to the solution. The reaction liquid was heated to 60° C. and stirred for 12 hours.
  • 6-Fluoroisoquinolin-1(2H)-one 10a (10 g, 0.06 mol) was dissolved in DMF (150 mL). The solution was cooled to 0°C, and NBS (12 g, 0.07 mol) was slowly added in portions under vigorous stirring. After the addition, the reaction solution was naturally warmed to ambient temperature, and stirred for 6 hours. The reaction was stopped, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system petroleum ether and ethyl acetate to obtain the title product 4-bromo-6-fluoroisoquinolin-1(2H)-one 10b ( 11 g), yield: 74.2%.
  • Methyl 6-fluoro-1-carbonyl-1,2-dihydroisoquinoline-4-carboxylate 10c (9.23 g, 41.58 mmol) was dissolved in THF (100 mL). The reaction solution was cooled in an ice-water bath, and lithium aluminum hydride (7.73 g, 0.21 mol) was slowly added in batches under vigorous stirring. After the addition, the ice-water bath was removed, and the reaction solution was naturally raised to ambient temperature and stirred for 6 hours. The reaction was stopped, and 1M sodium hydroxide solution (5 mL) was slowly added to the reaction solution, followed by water (15 mL), and stirred for 15 minutes.
  • reaction mixture was filtered through celite, the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography with the eluent system dichloromethane and methanol to give the title product (6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)methanol 10d (4.49 g), yield: 59.7%.
  • tert-Butyl-6-fluoro-4-formyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate 10f (4.57g, 16.46mmol), methylamine (5.10g, 0.17mol) Dissolve in methanol (100 mL) and stir for 2 hours. Subsequently, sodium borohydride (1.22 g, 33 mmol) was slowly added in batches to the reaction liquid, and the reaction was stirred for 2 hours.
  • 6-fluoroisoquinolin-1(2H)-one 500mg, 3.06mmol
  • N-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide (1.37 g, 4.59mmol)
  • cesium carbonate 2.99g, 9.18mmol
  • cuprous iodide 116.2mg, 0.61mmol
  • tert-Butyl 7-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[c]azepine-2-carboxylate 12d (400 mg, 1.52 mmol) was dissolved in 15 mL of dichloromethane, and tris Fluoroacetic acid was stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • 4-Bromo-2-cyclopropyl-6-methylaniline 13a was prepared by the known method "patent CN108467386A".
  • the synthetic route of intermediate Im-1 was used to replace the raw material compound Im-1b with 4-bromo- 2-Cyclopropyl-6-methylaniline 13a to give the title compound 2-cyclopropyl-4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-6-methanol Aniline 13b.
  • Example 13 Using the synthetic route of Example 13, the starting compound 13a was replaced by 4-bromo-2-cyclopentyl-6-methylaniline 14c to obtain the title product N-(2-cyclopentyl-4-(6-fluoro- 3,4-Dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide.
  • Ethanthiol (1.33g, 21.36mmol) was dissolved in 100mL of anhydrous tetrahydrofuran, and potassium tert-butoxide (3.6g, 32.05mmol) was added thereto under ice-water bath. After stirring in an ice-water bath for half an hour, a solution of 2-fluoro-4-bromo-6-methylnitrobenzene 16a (5 g, 21.36 mmol) in 50 mL of tetrahydrofuran was slowly added dropwise thereto. After the dropwise addition, the reaction system was raised to room temperature and stirred for 5 hours.
  • 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride 16a (11 g, 58.62 mmol), 5-bromo-1-fluoro-3-methyl-2-nitro-benzene 16b ( 14.40g, 61.55mmol), three (dibenzylideneacetone) dipalladium (3.22g, 3.52mmol), 4,5-bis-diphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene (4.07g, 7.03mmol), a mixture of cesium carbonate (57.16g, 175.87mmol) and toluene (200mL) was replaced with nitrogen three times, then stirred overnight at 120°C under nitrogen protection, cooled, filtered and concentrated to obtain a crude product.
  • 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 17a (1 g, 6.61 mmol) was dissolved in toluene (100 mL), and 4-chloro-7-aminoindole (1.11 g, 6.61 mmol), potassium tert-butoxide (1.86 g, 16.53 mmol), DavePhos (390.1 mg, 0.99 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (303 mg, 330.5 ⁇ mol).
  • the reaction system was stirred for 16 hours in an oil bath at 100° C. after nitrogen was replaced three times.
  • Example 15 Using the synthetic route of Example 15, the starting compound 15a was replaced by 3-amino-2-fluorobenzoic acid to obtain the title compound N-(3-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H )-yl)benzo[d]isothiazol-7-yl)-3,3-dimethylbutanamide.
  • 6-fluoro-2-(4-methyl-5-nitrothiophen-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 21b (5.54g, 18.78mmol), ammonium chloride ( 5g, 94mmol), zinc powder (6.14g, 94mmol) were dispersed in tetrahydrofuran (70mL), the reaction solution was heated to 50°C, and stirred for 2 hours.
  • Benzyl chloroformate 25a (5 g, 29.31 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) in a 200 mL reaction flask, and then cyclopropylmethylamine (2.1 g, 29.31 mmol) and triethylamine (8.9 g, 87.93 mmol) were added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Stop the reaction, add water 30mL to dilute, extract with ethyl acetate (30mL ⁇ 3), wash with saturated sodium chloride solution (30mL ⁇ 2), and concentrate the organic phase to obtain the title product N-cyclopropylmethylcarbamate benzyl ester 25b (5g, yield rate: 83.3%).
  • Benzyl N-cyclopropylmethylcarbamate 25b (5g, 24.24mmol) was dissolved in 50mL of anhydrous tetrahydrofuran, and sodium hydrogen (1.46g, 36.36mmol, 60% purity) was added in batches to it in an ice-water bath . After stirring in an ice-water bath for 30 minutes, iodomethane (6.88 g, 48.48 mmol) was added thereto. The reaction system was stirred at room temperature for 5.5 hours.
  • Benzyl methyl N-cyclopropylmethylcarbamate 25c (4g, 18.16mmol) was dissolved in methanol (100mL) in a 200mL reaction flask, then Pd/C (400mg, 10% purity) was added, and the reaction system was replaced with hydrogen three times After that, it was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction is complete, filter with diatomaceous earth, concentrate the filtrate under reduced pressure, and purify by silica gel column chromatography with eluent system petroleum ether and ethyl acetate to obtain the title product methyl-N-cyclopropylmethyl formic acid 25d (1.6g, Yield 68.3%).
  • Methyl-N-cyclopropylmethylformic acid 25d (100mg, 0.77mmol), 4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethyl Aniline Im-1 (210 mg, 0.77 mmol), HATU (442 mg, 1.16 mmol) and diisopropylethylamine (300 mg, 2.33 mmol) were dissolved in 6 mL of anhydrous DMF. The reaction system was stirred at room temperature for 5 hours.
  • intermediate Im-1 as a raw material, refer to the synthesis steps of intermediate Im-2 to obtain the product N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6 -Dimethylphenyl)cyclohexylsulfonamide.
  • the fourth step of reference example 25 was used to obtain the product N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl )-2,6-dimethylphenyl)-1-formylcyclopentane-1-carboxamide.
  • ethyl 2-(1-formylcyclohexyl) acetate as raw material, refer to the third step of Example 28 to obtain the product ethyl 2-(1-(difluoromethyl)cyclohexyl) acetate.
  • Methyl 4-formylcyclohexane-1-carboxylate a (5 g, 29.43 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), and bis(2-methoxyethyl)amino trifluoride was added to the solution Sulfur (50 mL). The reaction liquid was heated to 60° C. and stirred for 3 hours.
  • reaction was stopped, the reaction solution was cooled to room temperature, the reaction solution was slowly added to ice water (50mL) to quench, the mixture was extracted with ethyl acetate (150mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was Concentrate under reduced pressure, and purify the resulting residue by silica gel column chromatography with eluent system petroleum ether and ethyl acetate to obtain the title product methyl-4-(difluoromethyl)cyclohexane-1-carboxylate b (3.59 g), yield: 63.8%.
  • Trimethylsulfoxide iodide (7 g, 31.69 mmol) was dissolved in DMSO (40 mL), sodium hydride (1.92 g, 47.61 mmol, 60% wt.) was added to the reaction liquid, and the reaction was stirred for 30 minutes. Then, methylcyclopent-1-ene-1-carboxylate a (2 g, 15.94 mmol) was added to the above reaction liquid, and the reaction was stirred for 3 hours.
  • N-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-2-(3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)acetamide 42e (182mg , 0.52mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (77.4mg, 0.52mmol), potassium tert-butoxide (160mg, 1.3mmol), DavePhos (20.5mg, 0.052mmol), Pd 2 (dba) 3 (29.9 mg, 0.052 mmol) was dissolved in 50 mL of toluene to obtain the product 2-(3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)-N-(4-(6-fluoro-3 , 4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)acetamide (168mg), yield 76%.
  • Cuprous iodide (5 g, 26.29 mmol) was dispersed in ether (100 mL), and nitrogen was replaced three times. The reaction solution was cooled to -15°C, 1M methyllithium ether solution (53 mL) was slowly added thereto, and the reaction was stirred for 1 hour to generate methylcopperlithium reagent. Subsequently, methyl 2-(4,4-difluorocyclohexylene) acetate b (5g, 26.29mmol) was slowly dropped into the above methyl copper lithium reagent, and then trimethylchlorosilane (2.9g, 26.3mmol), stirred for 3 hours.
  • Example 1 Using 3-(4-fluorophenyl)azetidine hydrochloride and N-(4-bromo-2,6-dimethyl-phenyl)-3,3-dimethyl-butanamide as raw materials, refer to The third step of Example 1 is N-(4-(3-(4-fluorophenyl) azetidin-1-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutane amides.
  • 3-Ethyloxetane-3-ol b (1.0g, 9.79mmol) was dissolved in 10mL of tetrahydrofuran, methanesulfonyl chloride (1.12g, 9.79mmol) and triethylamine (1.98g, 19.58mmol) were added, The reaction was stirred at room temperature for 2 hours.

Abstract

涉及苯并哌啶衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式（I）所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在治疗癫痫中的用途，其中通式（I）中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

苯并哌啶衍生物调节剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种苯并哌啶衍生物调节剂及其制备方法和应用。
背景技术
癫痫，俗称羊癫疯，是一种脑部慢性疾患。在中国，癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。70％的病人通过药物治疗是可以得到有效控制的，30％的病人存在耐药性和难治性的特点。因此急需开发新靶向、高效、低副作用，药物相互影响小的抗癫痫药物。
电压门控钾离子通道Kv7在调节兴奋性细胞电信号上起到重要作用。作为钾通道第7位成员，Kv7家族包含五位亚型成员(Kv7.1-5)，由KCNQ1-5基因编码，其中KCNQ1主要分布在心脏，50％的遗传性LQT综合征是由KCNQ1突变造成。KCNQ2-5在中枢和外周系统广泛表达。KCNQ4分布在外耳毛细胞，与听觉相关，KCNQ5除了在中枢系统表达外，在骨骼肌和平滑肌也有分布。KCNQ2和KCNQ3主要表达在中枢神经系统，KCNQ2和KCNQ3形成KCNQ2/3四异聚体是M电流的主要通路，良性家族性新生儿惊厥病(BFNC)与KCNQ2、KCNQ3基因突变，导致M电流失活有关。M电流对于神经元电发放有“刹车”的功能，激动KCNQ2/3亚型，使M电流开放，在治疗癫痫中起到关键作用。
目前已有多个以KCNQ为靶点处于临床阶段或已上市的药物。例如，Retigabine于2011年FDA批准，用于成人局灶性癫痫的辅助治疗。该药是KCNQ钾通道的开放剂，有效激动M电流，减低神经元兴奋性，有广谱抗惊厥作用，在多种癫痫动物模型中有效。但由于KCNQ通道在膀胱组织也有表达，该药有独特的尿潴留副作用。并且，在2013年，Retigabine被发现对外周有色素沉着现象，尤其对视网膜有色素沉积，被FDA黑框警告，于2017年退市。其他的同靶点药物还包括，加拿大XENON公司开发的XEN1101用于治疗局灶性癫痫发作辅助用药，已完成临床II期验证实验，在有效性，安全性方面比Retigabine有很大改进。中科院药物所研发的HN-37目前处于临床I期。
现已公开的KCNQ调节剂专利申请包括WO200232419、WO2008024398、WO2015165352和WO2019203951等。
KCNQ2/3调节剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，首先，市场需求大。中国有900万左右癫痫患者，抗癫痫药市场规模为50亿元。30％的癫痫病人存在耐药性和难治性的特点，市场前景广阔。
其二：作用机制明确，KCNQ2/3是调控神经元放电的“刹车装置”，调节该 通道的开放对癫痫的治疗直接相关。
其三：靶点新，是对目前其他靶点抗癫痫药物的补充。针对目前抗癫痫药物耐药病人和癫痫难治性病人有效。
其四：靶点已被临床验证，且毒副作用被证明可以被降低。
除了抗癫痫，KCNQ2/3通道的调节剂还具有止痛、抗抑郁等其它领域的临床潜力。本发明提供一类新型结构的选择性KCNQ通道开放剂，并发现具有此类结构的化合物表现出良好的活性、选择性、毒副作用小等效果。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143953-appb-000001
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W 1和W 2各自独立地选自(CR m1R m2) p、O或(NR m3) q；
R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或，两个相邻或同一个位点取代的R 3组成环烷基，氧代基；
R m1、R m2或R m3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
n1为0、1、2或3；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3。
本发明还提供一种通式(II-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143953-appb-000002
其中：
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W 1各自独立地选自(CR m1R m2) p、O或(NR m3) q；
R 1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 3与其相邻的原子一起形成C 3-6环烷基或同一取代位置的两个R 3形成氧代基；
R m1、R m2或R m3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
对于通式(II-a)，当y为0或R 3为氢，x为2，环B为苯基，R 2各自独立地选自甲基，氯或甲氧基，-W 1R 1不为
Figure PCTCN2022143953-appb-000003
当y为1，x为1或2，环B为苯基，R 2各自独立地选自甲基或氯，R 3为氟或氯时，-W 1R 1不为
Figure PCTCN2022143953-appb-000004
当y为1，x为 2，环B为苯基，R 2为甲基，R 3为甲氧基时，-W 1R 1不为
Figure PCTCN2022143953-appb-000005
当y为1，x为2，环B为苯基，R 2为甲基，R 3为氟时，-W 1R 1不为
Figure PCTCN2022143953-appb-000006
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3。
本发明还提供一种通式(II-b)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143953-appb-000007
其中：
Figure PCTCN2022143953-appb-000008
为单键或双键；
M 1或M 2各自独立地选自N、NH、O、S、CH或CH 2；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W 1各自独立地选自(CR m1R m2) p、O或(NR m3) q；
R 1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 3与其相邻的原子一起形成C 3-6环烷基或同一取代位置的两个R 3形成氧代基；
R m1、R m2或R m3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
当y为1，x为2，环B为苯基，
Figure PCTCN2022143953-appb-000009
为单键，M 1选自O，M 2选自CH 2，R 2选自甲基时，R 3选自氟时，-W 1R 1不为
Figure PCTCN2022143953-appb-000010
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3。
本发明还提供一种通式(II-c)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143953-appb-000011
其中：
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W 1各自独立地选自(CR m1R m2) p、O或(NR m3) q；
R a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 3与其相邻的原子一起形成C 3-6环烷基或同一取代位置的两个R 3形成氧代基；
R m1、R m2或R m3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3。
本发明还提供一种通式(II-d)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022143953-appb-000012
其中：
M 3或M 4各自独立地选自NH、O、S或CH 2；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
W 1各自独立地选自(CR m1R m2) p、O或(NR m3) q；
R 1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 3与其相邻的原子一起形成C 3-6环烷基或同一取代位置的两个R 3形成氧代基；
R m1、R m2或R m3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p和q各自独立地选自0、1、2或3。
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(II-1)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022143953-appb-000013
其中：
W 1选自(CH 2) p、O或NH；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；优选地，环B选自苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；进一步优选的，环B选自
Figure PCTCN2022143953-appb-000014
Figure PCTCN2022143953-appb-000015
R 1选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R 2选自C 1-6烷基、C 3-12环烷基或巯基，任选地进一步被卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
R 5选自C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基或苯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
y为0、1、2或3；
p为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方式中，前述通式(II-1)的化合物，W 1选自(CH 2) p、O或NH；环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；优选地，环B选自苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；进一步优选的，环B选自
Figure PCTCN2022143953-appb-000016
Figure PCTCN2022143953-appb-000017
R 1选自C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、S(O) m1(CH 2) m2R aa、取代或未取代的C 3-8单环烷基、取代或未取代的C 3-12桥环烷基、取代或未取代的C 3-12稠环烷基或取代或未取代的C 3-12螺环烷基所取代；
R aa选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基或C 1-3羟烷基，任选地进一步被烷基取代的杂环基取代；
R 2选自C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基或巯基，任选地进一步被卤素、羟基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基或C 1-3卤代烷基取代；
R 3选自卤素、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-8环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基或C 1-3卤代烷基取代；
R 5选自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-8环烷基或苯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基或C 1-3卤代烷基取代；
y为0、1、2或3；
p为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(IV)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022143953-appb-000018
其中：
W 1选自(CH 2) p、O或NH；
R 1选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R 2选自C 1-6烷基、C 3-12环烷基或巯基，任选地进一步被卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
R 5选自C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基或苯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
y为0、1、2或3；
p为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(III-1)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022143953-appb-000019
W 1选自(CH 2) p、O或NH；
R 1选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷硫基、C 1-6羟烷基或C 3-8环烷基任选地，所述R 2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
优选地，R 2各自独立地选自C 1-6烷基或C 3-8环烷基，任选地，所述R 2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
进一步优选地，R 2选自C 1-6烷基，任选地，所述R 2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；更进一步优选地，R 2选自甲基，任选地，所述R 2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
或，两个相邻或同一个位点取代的R 3组成环烷基或氧代基；
R 6各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷硫基、C 1-6羟烷基或C 3-8环烷基，任选地，所述R 6进一步被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
优选地，R 6各自独立地选自C 1-6烷基或C 3-8环烷基，任选地，所述R 6进一步被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
进一步优选地，R 6选自、
Figure PCTCN2022143953-appb-000020
Figure PCTCN2022143953-appb-000021
任选地，所述R 6进一步被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氘代烷氧基和C 1-3卤代烷基的取代基所取代；
y为0、1、2或3；
x为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R 1选自C 1-6烷基、C 3-12环烷基或3-12元杂环基，任选地被C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、S(O) m1(CH 2) m2R aa、取代或未取代的C 3-12单环烷基、取代或未取代的C 3-12桥环烷基、取代或未取代的C 3-12稠环烷基或取代或未取代的C 3-12螺环烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，所述R 1选自甲基、
Figure PCTCN2022143953-appb-000022
Figure PCTCN2022143953-appb-000023
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R 2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R 2选自C 1-6烷基、C 3-12环烷基或巯基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R 2选自甲基，
Figure PCTCN2022143953-appb-000024
Figure PCTCN2022143953-appb-000025
在本发明的某些实施方式中，R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷硫基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6氘代烷硫基、C 1-6羟烷基、C 1-6巯烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，R 2选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、卤代C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷硫基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3氘代烷硫基、C 1-3羟烷基、C 1-3巯烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基，任选 地，C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、卤代C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷硫基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3氘代烷硫基、C 1-3羟烷基、C 1-3巯烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基，所述进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基或C 1-3卤代烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，R 2选自-F、-Cl、-CH 3、
Figure PCTCN2022143953-appb-000026
Figure PCTCN2022143953-appb-000027
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R 3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R 3选自卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，R 3选自氟、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3、
Figure PCTCN2022143953-appb-000028
氟取代苯基或
Figure PCTCN2022143953-appb-000029
在本发明的某些实施方式中，R 3选自氟、-CH 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3、氟取代苯基或
Figure PCTCN2022143953-appb-000030
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，任意两个R 3与其相邻的原子一起形成C 3-6环烷基或同一取代位置的两个R 3形成氧代基。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环A选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，环A选自
Figure PCTCN2022143953-appb-000031
Figure PCTCN2022143953-appb-000032
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环A选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，环A选自
Figure PCTCN2022143953-appb-000033
Figure PCTCN2022143953-appb-000034
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环A选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，环 A选自
Figure PCTCN2022143953-appb-000035
Figure PCTCN2022143953-appb-000036
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环B选自苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基。
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环B选自苯基、
Figure PCTCN2022143953-appb-000037
Figure PCTCN2022143953-appb-000038
在本发明的某些实施方式中，前述通式化合物中，环A选自
Figure PCTCN2022143953-appb-000039
Figure PCTCN2022143953-appb-000040
环B选自
Figure PCTCN2022143953-appb-000041
R 1选自甲基、
Figure PCTCN2022143953-appb-000042
Figure PCTCN2022143953-appb-000043
R 2选自甲基，
Figure PCTCN2022143953-appb-000044
R 3选自氟、-OCF3、-SCF3、-CF3、
Figure PCTCN2022143953-appb-000045
或，两个相邻或同一个位点取代的R 3组成环丙基，环丁基或氧代基；
R 4选自
Figure PCTCN2022143953-appb-000046
在本发明的某些实施方式中，提供一种通式(Ⅵ)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022143953-appb-000047
其中：
Figure PCTCN2022143953-appb-000048
为单键或双键；
M 1或M 2各自独立地选自N、NH、O、S、CH或CH 2；
W 1选自(CH 2) p、O或NH；
R 1选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷硫基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
R 3各自独立地选自卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
或，两个相邻或同一个位点取代的R 3组成环烷基，氧代基；
当y为1，x为2，环B为苯基，
Figure PCTCN2022143953-appb-000049
为单键，M 1选自O，M 2选自CH 2，R 2选自甲基时，R 3选自氟时，-W 1R 1不为
Figure PCTCN2022143953-appb-000050
y为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备电压门控钾离子通道Kv7调节剂药物中的应用。
本发明进一步涉及前述任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备KCNQ2/3通道的调节剂药物中的应用。
本发明进一步涉及前述任一所示通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病中的应用；其中所述中枢神经系统疾病是选自癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣；优选为癫痫。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗中枢神经系统疾病中的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述任一通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与电压门控钾离子通道Kv7有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣等病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癫痫等病症的治疗。
另一方法，本发明还提供了一种制备通式(II-1)，其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，制备步骤如下：
Figure PCTCN2022143953-appb-000051
其中：
化合物a反应得到硫代物b，化合物b经还原制备得到化合物c，化合物c经过酰化反应制备得到目标产物(II-1)，任选的，进一步制备得到其立体异构体或其药学上可接受的盐；
X选自卤素，
R 1、R 2、R 3、R 5、W 1和y如通式(II-1)所定义。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000052
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000053
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000054
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000055
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基等，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000056
Figure PCTCN2022143953-appb-000057
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000058
Figure PCTCN2022143953-appb-000059
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000060
Figure PCTCN2022143953-appb-000061
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000062
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000063
Figure PCTCN2022143953-appb-000064
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑 基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡唑基、吡咯基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022143953-appb-000065
Figure PCTCN2022143953-appb-000066
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、 氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羰基”指-C(O)-。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C 18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应能够均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体Im-1
4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺的合成
Figure PCTCN2022143953-appb-000067
第一步
(4-溴-2,6-二甲苯基)氨基甲酸叔丁酯
在250mL反应瓶中将4-溴-2,6-二甲基-苯胺Im-1a(10g,49.98mmol)，二碳酸二叔丁酯(10.91g,49.98mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入三乙胺(10.12g,99.96mmol,13.94mL)，反应液在室温下搅拌12小时。停止反应，加入水(60mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(4-溴-2,6-二甲苯基)氨基甲酸叔丁酯Im-1b(11g，黄色固体)，产率：73.3％。
MS m/z(ESI):300.0[M+1].
第二步
N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
将(4-溴-2,6-二甲苯基)氨基甲酸叔丁酯Im-1b(3.75g,12.49mmol),6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.34g,12.49mmol,CL)，叔丁醇钾(3.50g,31.23mmol)和DavePhos(491.55mg,1.25mmol)溶于甲苯(40mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba)3(571.88mg,624.52μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-2,6-二甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯Im-1c(4g,黄色固体)，产率：86.45％。
MS m/z(ESI):371.2[M+1].
第三步
4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺的合成
在50mL反应瓶中将N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯Im-1c(0.22g,593.86μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入三氟乙酸(677.12mg,5.94mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。停止反应，减压浓缩，用乙酸乙酯(5mL)溶解，饱和碳酸氢钠水溶液(2mL×2)洗涤，有机相浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺Im-1(150mg，黄色固体)，产率：93.4％。
MS m/z(ESI):271.1[M+1].
中间体Im-2
(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000068
第一步
(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基-3,3-二甲基丁酰胺
将4-溴-2,6-二甲基苯胺Im-2a(5g,24.99mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在室温下，向其中分别加入碳酸钾(6.91g,49.98mmol)以及3,3-二甲基丁酰氯(3.70g,27.49mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时。待反应完毕后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，用50mL饱和碳酸氢钠溶液,饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1),得到(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基-3,3-二甲基丁酰胺Im-2(5g,产率67％)。
MS m/z(ESI):298.1[M+1].
中间体Im-3
6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure PCTCN2022143953-appb-000069
6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲第基一苯步基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉Im-3a(2g,13.23mmol)溶于甲苯(100mL)中，向其中分别加入5-溴-1,3-二甲基碘苯(4.11g,13.23mmol)，叔丁醇钾(3.71g,33.07mmol)，DavePhos(780.9mg,1.98mmol)以及Pd 2(dba) 3(605.7mg,661.5μmol)。反应体系经抽换氮气三次后，在油浴100℃下搅拌16小时。待反应完毕后，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1),得到6-氟-2-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉Im-3(4g,产率79％)。
MS m/z(ESI):382.0[M+1].
实施例1
N-(2,6-二甲基-4-(6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000070
第一步
6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
将6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯1a(2g,6.41mmol),甲烷亚磺酸钠(784.79mg,7.69mmol),L-脯氨酸(147.51mg,1.28mmol),氢氧化钠(51.25mg,1.28mmol)，碘化亚铜(122.00mg,640.61μmol)和DMSO(25mL)的混合物在氮气保护下100摄氏度搅拌40小时。冷却，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯1b(1g,黄色固体)，产率50.1％。
MS m/z(ESI):312.1[M+1]
第二步
6-(甲磺酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯1b(250mg,802.84μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入盐酸/二氧六环(1mL,4mmol，4M)，反应液在室温下搅拌2小时。停止反应，减压浓缩，用乙酸乙酯(5mL)溶解，饱和碳酸氢钠水溶液(2mL×2)洗涤，有机相浓缩得到标题产物6-(甲磺酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉1c(160mg，黄色固体)，产率：94.3％。
MS m/z(ESI):212.0[M+1]
第三步
N-(2,6-二甲基-4-(6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将6-(甲磺酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉1c(111.36mg,0.53mmol),N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(160mg,536.52μmol)，叔丁醇钾(150.51mg,1.34mmol)和DavePhos(21.11mg,53.65μmol)溶于甲苯(5mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd 2(dba) 3(24.57mg,26.83μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物N-(2,6-二甲基-4-(6-(甲磺酰)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺1(58.5mg)，产率：25.8％。
MS m/z(ESI):429.2[M+1].
实施例2
N-(2,6-二甲基-4-(6-(三氟甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000071
第一步
N-(2,6-二甲基-4-(6-(三氟甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉2a(100mg,460.7μmol)，(4-溴-2,6-二甲基苯基)氨基-3,3-二甲基丁酰胺Im-2(137mg,460.7μmol)，叔丁醇钾(129.2mg,1.15mmol)和DavePhos(27.20mg,69.10μmol)溶于甲苯(5mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd 2(dba) 3(21.10mg,23.03μmol)，反应液在100℃下搅拌6小 时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物N-(2,6-二甲基-4-(6-(三氟甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(80mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):435.2[M+1].
实施例3
N-(2,6-二甲基-4-(6-((三氟甲基)硫代)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000072
第一步
6-((三氟甲基)硫代)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-溴--1,2,3,4-四氢异喹啉(500mg,2.36mmol)，硫代硫酸钠(375mg,2.36mmol),CF 3SiMe 3(670mg,4.72mmol),1,10-菲洛林(42.5mg,0.236mmol),磷酸钾(1000mg,4.72mmol)以及CuCl(12mg,0.12mmol)溶于20mL二甲基亚砜中。反应体系抽换氮气三次后，置于油浴80℃搅拌20小时。待反应完毕后，冷却，加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得标题产物6-((三氟甲基)硫代)-1,2,3,4-四氢异喹啉3b(410mg,产率75％)。
MS m/z(ESI):234.1[M+1].
第二步
N-(2,6-二甲基-4-(6-((三氟甲基)硫代)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将6-((三氟甲基)硫代)-1,2,3,4-四氢异喹啉3b(100mg,428.7μmol),N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺Im-2(128mg,428.57μmol)，叔丁醇钾(120.5mg,1.07mmol)和DavePhos(25.31mg,64.31μmol)溶于甲苯(5mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd 2(dba) 3(19.63mg,21.43μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得到标题产物N-(2,6-二甲基-4-(6-((三氟甲基)硫代)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(50mg)，产率：25.9％。
MS m/z(ESI):451.2[M+1].
实施例4
N-(2,6-二甲基-4-(2-(三氟甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000073
采用实施例1的合成路线，将原料化合物1c替换为2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶4a，得到标题化合物N-(2,6-二甲基-4-(2-(三氟甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):421.2[M+1]
实施例5
N-(2,6-二甲基-4-(4,4,6-三氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000074
第一步
2-(2-氰基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
将4-氟-2-碘-苯甲腈5a(4g,16.19mmol),2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(3.29g,16.19mmol),铜粉(3.09g,48.58mmol)和DMSO(40mL)的混合物在氮气保护下60摄氏度搅拌10小时。冷却，加水(40mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(2-氰基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯5b(2g)，产率50.7％。
MS m/z(ESI):244.0[M+1]
第二步
4,4,6-三氟-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮
将2-(2-氰基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯5b(600mg,2.47mmol)，氯化钴(1.60g,12.34mmol)溶于甲醇(10mL)中，氮气置换三次，然后分三批加入硼氢化钠(466.72mg,12.34mmol)，反应液在0℃下搅拌2小时。停止反应，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4,4,6-三氟-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮5c(250mg)，产率：50.37％。
MS m/z(ESI):202.0[M+1].
第三步
4,4,6-三氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将4,4,6-三氟-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮5c(100mg,497.15μmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后加入硼烷四氢呋喃络合物(1mL,1mmol，1M)，反应液在80摄氏度下搅拌2小时。冷至室温，加入甲醇(0.2mL)，继续在80摄氏度搅拌1小时。停止反应，减压浓缩得到标题产物4,4,6-三氟-1,2,3,4-四氢异喹啉5d(90mg)，产率：96.7％。
MS m/z(ESI):188.0[M+1]
第四步
N-(2,6-二甲基-4-(4,4,6-三氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以4,4,6-三氟-1,2,3,4-四氢异喹啉5d和N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺为原料，参考实施例1第三步得到N-(2,6-二甲基-4-(4,4,6-三氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):405.2[M+1].
实施例6
N-(4-(7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000075
第一步
甲基2-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)乙酸酯
将甲基2-(2-氰基-5-氟苯基)乙酸酯(1.93g,10mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氨水(5mL)和Raney-Ni(300mg)，通入氢气，置换三次，室温反应2小时。过滤，滤液减压浓缩得到甲基2-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)乙酸酯(1.87g)，产率：95.0％。
MS m/z(ESI):198.1[M+1]
第二步
甲基2-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸酯
以甲基2-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)乙酸酯为原料参考中间体Im-1第一步得到产品甲基2-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸酯。
MS m/z(ESI):298.1[M+1]
第三步
叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基乙基)苯甲基)氨基甲酸酯
将甲基2-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸酯(1g,3.53mmol)溶于甲苯(20mL)中，-78℃下加入二异丁基氢化铝(1.0M in toluene,5.3mL),-78℃反应2小时。加入10mL冰水淬灭反应。反应液经硅藻土过滤，混合物以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基乙基)苯甲基)氨基甲酸酯(520mg)，产率：55.1％。
MS m/z(ESI):268.1[M+1]
第四步
叔-丁基(4-氟-2-(2-羟基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯
将叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基乙基)苯甲基)氨基甲酸酯(500mg,1.87mmol)溶于THF(20mL)中，0℃下加入乙烯基溴化镁(1.0M in THF,2.8mL),室温反应2小时。加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，混合物以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基(4-氟-2-(2-羟基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯(500mg)，产率：90.5％。
MS m/z(ESI):296.1[M+1]
第五步
叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯
将叔-丁基(4-氟-2-(2-羟基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯((500mg,1.69mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(1.08g,2.54mmol),室温反应2小时。反应液经硅藻土过滤，加入10mL饱和氯化铵溶液，混合物以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯(490mg)，产率：98.7％。
MS m/z(ESI):294.1[M+1]
第六步
1-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)-4-氯丁烷-2-酮
将叔-丁基(4-氟-2-(2-羰基丁-3-烯-1-基)苯甲基)氨基甲酸酯(300mg,1.02mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(3mL),室温反应2小时。滤液减压浓缩，得到标题产物1-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)-4-氯丁烷-2-酮酯(234mg)，产率：99.6％。
MS m/z(ESI):230.0[M+1]
第七步
3-(2-氯乙基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将1-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)-4-氯丁烷-2-酮酯(200mg,0.87mmol)溶于甲醇(10mL)中，室温反应2小时，加入硼氢化钠(66mg,1.74mmol)，室温反应16小时。将反应液缓慢加入冰水(10mL)中淬灭，混合物以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-氯乙基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(120mg)，产率：64.5％。
MS m/z(ESI):214.0[M+1]
第八步
叔-丁基3-(2-氯乙基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
以3-(2-氯乙基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考中间体Im-1第一步得到产物叔-丁基3-(2-氯乙基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):314.1[M+1]
第九步
叔-丁基7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-羧酸酯
将叔-丁基3-(2-氯乙基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(100mg,0.32mmol)溶于THF(10mL)中，-78℃下加入LDA(0.19mL,0.38mmol)，缓慢升至室温反应2小时。加入冰水(10mL)淬灭，混合物以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-羧酸酯(65mg)，产率：73.5％。
MS m/z(ESI):278.1[M+1]
第十步
N-(4-(7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以叔-丁基7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-羧酸酯为原料参考实施例1第二步和第三步得到产物N-(4-(7-氟-2,2a,4,8b-四氢环丁二烯并[c]异喹啉-3(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
实施例7
N-(4-(6-氟-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烯并[c]异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000076
第一步
N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)甲酰胺
将(4-氟-2-乙烯基苯基)甲胺(2g,13.2mmol)和甲酰胺(893mg,19.8mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入硝酸铁(九水)(267mg,0.66mmol)，回流2小时。加入冰 水(10mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)甲酰胺喹啉(2.2g)，产率：92.8％。MS m/z(ESI):180.1[M+1]
第二步
叔-丁基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)(甲酰基)氨基甲酸酯
以N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)甲酰胺喹啉为原料参考中间体Im-1第一步得到产物叔-丁基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)(甲酰基)氨基甲酸酯。
MS m/z(ESI):280.1[M+1]
第三步
叔-丁基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)(乙烯基)氨基甲酸酯
将叔-丁基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)(甲酰基)氨基甲酸酯(1g,3.58mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入双环戊二烯基二甲基钛(1.12g,5.37mmol)，回流4小时。加入冰水(10mL)，混合物以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔-丁基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)(乙烯基)氨基甲酸酯(760mg)，产率：76.5％。
MS m/z(ESI):278.2[M+1]
第四步
叔-丁基6-氟异喹啉-2(1H)-羧酸酯
将叔-丁基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)(乙烯基)氨基甲酸酯(500mg，1.80mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(297mg，0.36mmol)，室温下搅拌反应12小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物叔-丁基6-氟异喹啉-2(1H)-羧酸酯(340mg)，产率：75.7％。
MS m/z(ESI):250.1[M+1]
第五步
叔-丁基6-氟-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烯并[c]异喹啉-2-羧酸酯
将叔-丁基6-氟异喹啉-2(1H)-羧酸酯(200mg，0.80mmol)溶解于10mL甲苯中，0℃下加入二乙基锌(2.4mL，2.4mmol)，搅拌10分钟，加入氯碘甲烷(706mg，4.0mmol)，室温下搅拌反应12小时。向反应液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物叔-丁基6-氟-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烯并[c]异喹啉-2-羧酸酯(126mg)，产率：59.6％。
MS m/z(ESI):264.1[M+1]
第六步
N-(4-(6-氟-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烯并[c]异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以叔-丁基6-氟-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烯并[c]异喹啉-2-羧酸酯为原料参考实施例1第二步和第三步得到产物N-(4-(6-氟-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烯并[c]异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):381.2[M+1]
实施例8
N-(4-(6'-氟-1'H-螺[环丙烷并-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000077
第一步
2-(2-氰基-5-氟苯基)乙酸乙酯
在50mL反应瓶中将2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸乙酯8a(2.61g,10mmol)溶于DMF(25mL)，然后加入CuCN(1.07g,12mmol)，反应液在150摄氏度下搅拌12小时。冷至室温，加入三氯化铁(1.95g,12mmol)水(25mL)溶液，继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(2-氰基-5-氟苯基)乙酸乙酯8b(1.1g)，产率：53.1％。
MS m/z(ESI):208.0[M+1]
第二步
1-(2-氰基-5-氟苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯
将2-(2-氰基-5-氟苯基)乙酸乙酯8b(1.1g,5.31mmol),1,2-二溴乙烷(1.5g,7.96mmol),氢氧化钠(50％,6mL)溶液，四丁基溴化铵(25mg,77.5μmol)和甲苯(6mL)的混合物在室温搅拌1小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物1-(2-氰基-5-氟苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯8c(1g)，产率80.7％。
MS m/z(ESI):234.0[M+1]
第三步
N-(4-(6'-氟-1'H-螺[环丙烷并-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以1-(2-氰基-5-氟苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯8c为原料参考实施例5第二至第四步得产品N-(4-(6'-氟-1'H-螺[环丙烷并-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
实施例9
N-(2,6-二甲基-4-(1,1,6-三氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000078
第一步
1,1,6-三氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮9a(5g,0.30mol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，氮气置换三次，随后向该溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(10mL)。将反应液加热至60℃，搅拌反应12小时。停止反应，将反应液冷却至室温，将反应液缓慢加入冰水(30mL)中淬灭，混合物以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物1,1,6-三氟-1,2,3,4-四氢异喹啉9b(4.21g,)，产率：74.1％。
MS m/z(ESI):188.1[M+1].
第二步
N-(2,6-二甲基-4-(1,1,6-三氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参照实施例1的合成方法，投料1,1,6-三氟-1,2,3,4-四氢异喹啉9b(4.2g,22.4mmol)，N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(6.72g,22.43mmol)，叔丁醇钾(6.30g,56.11mmol)，DavePhos(866mg,2.24mmol)，Pd 2(dba) 3(1.31g,2.24mmol)、甲苯(80mL)得到标题产物N-(2,6-二甲基-4-(1,1,6-三氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺9(5.11g)，产率：56.2％。
MS m/z(ESI):405.2[M+1].
实施例10
N-(4-(6-氟-4-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯 基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000079
第一步
4-溴-6-氟异喹啉-1(2H)-酮
将6-氟异喹啉-1(2H)-酮10a(10g,0.06mol)溶于DMF(150mL)。将该溶液冷却至0℃，剧烈搅拌下向其中缓慢分批加入NBS(12g,0.07mol)。加完后，使反应液自然升温至环境温度，搅拌反应6小时。停止反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-6-氟异喹啉-1(2H)-酮10b(11g)，产率：74.2％。
MS m/z(ESI):241.9[M+1].
第二步
甲基6-氟-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸酯
将4-溴-6-氟异喹啉-1(2H)-酮10b(11g,0.05mol)、醋酸钯(1g,4.55mmol)、二氯[双(二环己基磷)丙烷]钯(2.8g,4.55mmol)、无水碳酸钾(9.4g,68.21mmol)分散于100mL DMF和MeOH(V/V＝4:1)混合溶剂中。向反应瓶中通入CO气体，置换三次，随后将反应液加热至85℃，搅拌反应3小时。停止反应，反应液经硅藻土过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物甲基6-氟-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸酯10c(9.23g)，产率：91.5％。
MS m/z(ESI):222.1[M+1].
第三步
(6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)甲醇
将甲基6-氟-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸酯10c(9.23g,41.58mmol)溶于 THF(100mL)。将反应液于冰水浴中冷却，剧烈搅拌下，向其中缓慢分批加入四氢化铝锂(7.73g,0.21mol)。加完后撤去冰水浴，使反应液自然升至环境温度搅拌反应6小时。停止反应，向反应液中缓慢加入1M氢氧化钠溶液(5mL)，随后再加入水(15mL)，搅拌15分钟。将此反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷和甲醇纯化所得残余物，得到标题产物(6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)甲醇10d(4.49g)，产率：59.7％。
MS m/z(ESI):182.1[M+1].
第四步
叔丁基-6-氟-4-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
将(6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)甲醇10d(4.49g,24.77mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，向该溶液中加入饱和碳酸钠溶液(50mL)，二碳酸二叔丁酯(8.14g,37.53mmol)。剧烈搅拌反应3小时。停止反应，静置分出有机相，水层用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物叔丁基-6-氟-4-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯10e(6.08g)，产率：87.3％。
MS m/z(ESI):282.1[M+1].
第五步
叔丁基-6-氟-4-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
将叔丁基-6-氟-4-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯10e(6.08g,21.72mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，向该溶液中加入氯铬酸吡啶盐(9.3g,43.4mmol)，搅拌反应2小时。停止反应，将反应液经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-6-氟-4-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯10f(4.57g)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI):280.1[M+1].
第六步
叔丁基-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
将叔丁基-6-氟-4-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯10f(4.57g,16.46mmol)、甲胺(5.10g,0.17mol)溶于甲醇(100mL)，搅拌反应2小时。随后，向反应液中缓慢分批加入硼氢化钠(1.22g,33mmol)，搅拌反应2小时。停止反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯10g(4g)，产率：82.5％。
MS m/z(ESI):295.2[M+1].
第七步
1-(6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-N-甲基甲胺
将叔丁基-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯10g(4g, 13.56mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中。将该溶液置于冰水浴冷却，搅拌下，向其中缓慢加入三氟乙酸(12mL)。加完后，撤去冰水浴，使反应液自然升温至环境温度，搅拌反应1小时。停止反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物1-(6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-N-甲基甲胺10h(2.42g)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI):195.1[M+1]
第八步
N-(4-(6-氟-4-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯 基)-3,3-二甲基丁酰胺
参照实施例1的合成方法，投料1-(6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-N-甲基甲胺10h(2.42g,12.38mmol)、N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(3.71g,12.38mmol)，叔丁醇钾(3.8g,31mmol)，DavePhos(472mg,1.24mmol)，Pd 2(dba) 3(703mg,1.24mmol)、甲苯(30mL)得到标题产物N-(4-(6-氟-4-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺10(3.28g)，产率：64.9％。
MS m/z(ESI):412.3[M+1]
实施例11
N-(4-(6-氟-1-羰基异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000080
将6-氟异喹啉-1(2H)-酮(500mg,3.06mmol),N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(1.37g,4.59mmol)，碳酸铯(2.99g,9.18mmol)和碘化亚铜(116.2mg,0.61mmol)溶于二氧六环(25mL)中，氮气置换三次，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物N-(4-(6-氟-1-羰基异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(126mg)，产率：10.8％。MS m/z(ESI):381.2[M+1]
实施例12
N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000081
第一步
N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)丙-2-烯-1-胺
将4-氟-2-乙烯基苯(甲)醛12a(2g，13.33mol，采用公知的方法“Organic Letters,2019,21(15),6040-6044”制备而得)溶解于20mL二氯甲烷中，加入无水硫酸镁(4.81g，40mol)，室温搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩干，残余物溶解于30mL甲醇中，加入硼氢化钠(1.51g，40mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中滴加1M盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)丙-2-烯-1-胺12b(1.5g)，产率：58.6％
MS m/z(ESI):192.2[M+1]
第二步
叔-丁基烯丙基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)氨基甲酸酯
将N-(4-氟-2-乙烯基苯甲基)丙-2-烯-1-胺12b(1.5g，7.85mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.59g，15.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.05g,9.42mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物叔-丁基烯丙基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)氨基甲酸酯12c(1.8g)，产率：78.9％
MS m/z(ESI):292.2[M+1]
第三步
叔-丁基7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-羧酸酯
将叔-丁基烯丙基(4-氟-2-乙烯基苯甲基)氨基甲酸酯12c(1g，3.44mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(142mg，0.17mmol)，室温下搅拌反应12小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物叔-丁基7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-羧酸酯12d(400mg)，产率：44.2％。
MS m/z(ESI):264.1[M+1]
第四步
7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[c]氮杂卓
将叔-丁基7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-羧酸酯12d(400mg，1.52mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸室温下搅拌反应0.5小时。减压浓缩，向反应液中滴加1M盐酸调节pH为7～8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[c]氮杂卓12e粗品(320mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):164.1[M+1]
第五步
N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
采用实施例1的合成路线，将原料化合物1c替换为7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[c]氮杂卓12e，得到标题产物N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺12。
MS m/z(ESI):381.2[M+1]
实施例13
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000082
第一步
采用公知的方法“专利CN108467386A”制备而得4-溴-2-环丙基-6-甲基苯胺13a，采用中间体Im-1的合成路线，将原料化合物Im-1b替换为4-溴-2-环丙基-6-甲基苯胺13a，得到标题化合物2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺13b。
MS m/z(ESI):297.2[M+1]
第二步
采用中间体Im-2的合成路线，将原料化合物Im-2a替换为2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺13b，得到标题化合物N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
实施例14
N-(2-环戊基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000083
第一步
2-环戊基-6-甲基苯胺
将2-溴-6-甲基苯胺14a(1g,5.41mmol),环戊烷三氟硼酸钾(1.9g,10.81mmol)，氯化镍二甲氧基乙烷(95mg,0.43mmol)，碳酸铯(3.52g,10.81mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(145mg,0.54mmol)，15mL四氢呋喃的混合物氮气置换三次后，在氮气保护下70℃搅拌5小时，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物2-环戊基-6-甲基苯胺14b(420mg)，产率：44.1％。
MS m/z(ESI):176.1[M+1]
第二步
4-溴-2-环戊基-6-甲基苯胺
向2-环戊基-6-甲基苯胺14b(420mg，2.4mmol)的10mL乙腈溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(513mg，2.88mmol)，在室温搅拌12小时，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物4-溴-2-环戊基-6-甲基苯胺14c(510mg)，产率：83.9％
MS m/z(ESI):254.1[M+1]
第三步
N-(2-环戊基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
采用实施例13的合成路线，将原料化合物13a替换为4-溴-2-环戊基-6-甲基苯胺14c,得到标题产物N-(2-环戊基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):423.3[M+1]
实施例15
N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]异噻唑-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000084
第一步
(4-氨基-2-氟苯基)(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
将4-氨基-2-氟苯甲酸15a(2g，12.9mmol)，6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.14g,14.19mmol)和20mL N,N-二甲基甲酰胺加入到100mL烧瓶中，在室温下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.37g,16.77mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.5g,19.35mmol)，然后反应2小时。反应液加入到水(100mL)中，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷和甲醇体系)，得到标题产物(4-氨基-2-氟苯基)(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮15b(2.3g)，产率：61.9％
MS m/z(ESI):289.1[M+1]
第二步
(4-氨基-2-氟苯基)(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲硫酮
将(4-氨基-2-氟苯基)(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮15b(1.5g，5.21mmol)，劳森试剂(3.16g，7.8mmol)和甲苯(20mL)的混合物在110℃搅拌12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷和甲醇体系)，得到标题产物(4-氨基-2-氟苯基)(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲硫酮15c(1.2g)，产率：75.8％。
MS m/z(ESI):305.1[M+1]
第三步
3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]异噻唑-6-胺
将(4-氨基-2-氟苯基)(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲硫酮15c(1.2g,3.95mmol)，碳酸钠(1g,9.87mmol)，盐酸羟胺(354mg,5.14mmol)和二甲基亚砜(20mL)，水(4mL)的混合物在120℃搅拌5小时，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷和甲醇)纯 化所得残余物，得到标题产物3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]异噻唑-6-胺15d(800mg)，产率：71.6％
MS m/z(ESI):284.1[M+1]
第四步
N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]异噻唑-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺
采用中间体Im-2的合成路线，将原料化合物Im-2a替换为3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]异噻唑-6-胺15d，得到标题化合物N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]异噻唑-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):382.2[M+1]
实施例16
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000085
第一步
2-乙硫基-4-溴-6-甲基硝基苯
将乙硫醇(1.33g,21.36mmol)溶于100mL无水四氢呋喃中，在冰水浴情况下，向其中加入叔丁醇钾(3.6g,32.05mmol)。在冰水浴中搅拌半小时后，向其中缓慢滴加2-氟-4-溴-6-甲基硝基苯16a(5g,21.36mmol)的50mL四氢呋喃溶液中。滴加完毕后，反应体系升至室温搅拌5小时。待反应完毕后，缓慢滴加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物2-乙硫基-4-溴-6-甲基硝基苯16b(4.7g)，产率80.1％。
MS m/z(ESI):275.9[M+1]
第二步
2-乙硫基-4-溴-6-甲基苯胺
在250mL反应瓶中将2-乙硫基-4-溴-6-甲基硝基苯16b(4.7g,17.02mmol)溶于甲醇(100mL)，然后加入Pd/C(170mg,10％purity)，反应体系抽换氢气三次后，置于室温下搅拌2小时。待反应完毕后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物2-乙硫基-4-溴-6-甲基苯胺16c(3.5g)，产率83.1％。
MS m/z(ESI):246.0[M+1]
第三步
N-(4-溴-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将2-乙硫基-4-溴-6-甲基苯胺16c(3.5g,14.22mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在室温下，向其中分别加入三乙胺(4.32g,42.66mmol)以及3,3-二甲基丁酰氯(2.88g,21.33mmol)。反应体系在室温下搅拌5小时。待反应完毕后，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1),得到N-(4-溴-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺16d(4g,产率81％)。
MS m/z(ESI):344.1[M+1].
第四步
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将6-氟--1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg,661μmol),N-(4-溴-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺16d(228mg,661μmol),叔丁醇钾(185.6mg,1.65mmol)和DavePhos(39.0mg,99.23μmol)溶于甲苯(6mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba)3(30.3mg,33.0μmol)，反应液在100℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺16(100mg,产率：36.5％)。
方法二：
Figure PCTCN2022143953-appb-000086
第一步
6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐16a(11g,58.62mmol)，5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基-苯16b(14.40g,61.55mmol)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯(3.22g,3.52mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4.07g,7.03mmol)，碳酸铯(57.16g,175.87mmol)和甲苯(200mL)的混合物氮气置换三次后在氮气保护下120℃搅拌过夜，冷却，过滤浓缩得粗品。粗品经过柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉16c(15g,产率：84.1％)。
MS m/z(ESI):305.1[M+1].
第二步
2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉16c(15g,49.29mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，向其中分别加乙硫醇钠(5.0g,58.14mmol)以及碳酸铯(45g,138.46mmol)。反应体系在油浴70℃下搅拌过夜。冷至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉16d(15g,粗品)。粗品直接用于下一步反应
MS m/z(ESI):347.1[M+1].
第三步
2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
向2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉16d(9g,25.98mmol)的甲醇(80mL)，四氢呋喃(80mL)，锌粉(9.0g,138.47mmol)溶液中滴加饱和氯化铵溶液(100mL)，室温搅拌4小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经过柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1),得到淡黄色固体2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺16e(3g,产率：36.5％)
MS m/z(ESI):317.1[M+1].
第四步
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺16e(1.4g,4.42mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，依次滴加三乙胺(1.34g,13.27mmol)以及3,3-二甲基丁酰氯(1.19g,8.85mmol)。反应体系在室温下搅拌0.5小时。 待反应完毕后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤得粗品。粗品经过柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，然后制备色谱(中性)分离，得到N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺16(550mg,产率：29.6％)。
MS m/z(ESI):415.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),7.32–7.23(m,1H),7.06–6.97(m,2H),6.73–6.66(m,2H),4.36(s,2H),3.52(t,2H),2.94–2.84(m,4H),2.16(s,2H),2.08(s,3H),1.20(t,3H),1.05(s,9H).
实施例17
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吲哚-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000087
第一步
4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-7-氨基吲哚
将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉17a(1g,6.61mmol)溶于甲苯(100mL)中，向其中分别加入4-氯-7-氨基吲哚(1.11g,6.61mmol)，叔丁醇钾(1.86g,16.53mmol)，DavePhos(390.1mg,0.99mmol)以及Pd 2(dba) 3(303mg,330.5μmol)。反应体系经抽换氮气三次后，在油浴100℃下搅拌16小时。待反应完毕后，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1),得到4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-7-氨基吲哚17b(1.2g,产率64％)。
MS m/z(ESI):282.1[M+1].
第二步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吲哚-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺
将4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-7-氨基吲哚17b(1.2g,4.26mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在室温下向其中分别加入三乙胺(1.3g,12.79mmol)以及3,3-二甲基丁酰氯(860mg,6.39mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时。待反应完毕后，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1),得到N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吲哚-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺17 (1.2g,产率74％)。
MS m/z(ESI):380.2[M+1].
实施例18
N-(4-((6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000088
参照实施例1的合成方法，投料6-氟苯并[d]异噻唑-3-胺18a(5g,32.92mmol)、N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(9.84g,32.92mmol)，叔丁醇钾(10g,82.24mmol)，DavePhos(1.28g,3.33mmol)，Pd 2(dba) 3(2g,3.33mmol)，甲苯(30mL)，得到标题产物N-(4-((6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺18(6.28g)，产率：51.9％。
MS m/z(ESI):370.2[M+1]
实施例19
N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]异噻唑-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000089
采用实施例15的合成路线，将原料化合物15a替换为3-氨基-2-氟苯甲酸，得到标题化合物N-(3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]异噻唑-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):382.2[M+1]
实施例20
N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000090
第一步
N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺
以5-溴-3-甲基吡啶-2-胺为原料参考中间体Im-2得到产物N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):285.1[M+1]
第二步
N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺
以N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺为原料参考中间体Im-1第二步得到产物N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):356.2[M+1]
实施例21
N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基噻吩-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000091
第一步
6-氟-2-(4-甲基-5-硝基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
参照实施例1的合成方法，投料5-溴-3-甲基-2-硝基噻吩21a(5g,22.47mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.38g,22.47mmol)、叔丁醇钾(6.82g,56.29mmol)，DavePhos(885mg,2.25mmol)，Pd 2(dba) 3(1.31g,2.25mmol)，甲苯(70mL)，得到标题产物6-氟-2-(4-甲基-5-硝基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉21b(5.54g)，产率：84.1％。
MS m/z(ESI):293.1[M+1]
第二步
5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基噻吩-2-胺
将6-氟-2-(4-甲基-5-硝基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉21b(5.54g,18.78mmol)、氯化铵(5g,94mmol)、锌粉(6.14g,94mmol)分散于四氢呋喃(70mL)中，将反应液加热至50℃，搅拌反应2小时。停止反应，反应液经硅藻土过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷和甲醇纯化所得残余物，得到标题产物5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基噻吩-2-胺21c(3.60g)，产率：72.9％。
MS m/z(ESI):263.1[M+1]
第三步
N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基噻吩-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺
将5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基噻吩-2-胺21c(3.60g,13.74mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.88g,20.59mmol)、三乙胺(3.32g,41.10mmol)、3,3-二甲基-1-丁酸(1.58g,13.74mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基噻吩-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺(3.47g)，产率：70.8％。
MS m/z(ESI):361.2[M+1]
实施例22
N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基噻吩-3-基)-3,3-二甲基丁酰 胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000092
第一步
2-(3,5-二甲基噻吩-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
参照实施例1的合成方法，投料2-溴-3,5-二甲基噻吩22a(5g,26.19mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(4g,26.19mmol)、叔丁醇钾(7.88g,65.52mmol)，DavePhos(1g,2.62mmol)，Pd 2(dba) 3(1.49g,2.62mmol)，甲苯(80mL)，得到标题产物2-(3,5-二甲基噻吩-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉22b(5.32g)，产率：77.5％。
MS m/z(ESI):262.1[M+1]
第二步
2-(4-溴-3,5-二甲基噻吩-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将2-(3,5-二甲基噻吩-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉22b(5.32g,20.31mmol) 溶于二氯甲烷(100mL)，将该溶液以冰水浴冷却，搅拌下向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(3.82g,21.30mmol)，加完后撤去冰水浴，使反应液自然升至环境温度反应2小时。停止反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-溴-3,5-二甲基噻吩-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉22c(5.59g)，产率：81.2％。
MS m/z(ESI):340.0[M+1]
第三步
N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基噻吩-3-基)-3,3-二甲基丁酰 胺
将2-(4-溴-3,5-二甲基噻吩-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉22c(5.59g,16.48mmol)、3,3-二甲基丁酰胺(1.90g,16.48mmol)、无水碳酸钾(6.79g,49.42mmol)、碘化亚铜(470mg,2.50mmol)、1,2-二氨基环己烷(282mg,2.50mmol)分散于1,4-二氧六环(100mL)中，置换氮气3次。将反应液加热至100℃，搅拌反应6小时。停止反应，反应液经硅藻土过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基噻吩-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺22(5.11g)，产率：82.7％。
MS m/z(ESI):375.2[M+1]
实施例23
3-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1,1-二甲基脲
Figure PCTCN2022143953-appb-000093
第一步
3-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1,1-二甲基脲
将4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺Im-1(200mg,0.74mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在室温下向其中分别加入三乙胺(225mg,2.22mmol)以及二甲氨基甲酰氯(120mg,1.11mmol)。反应体系在油浴60℃下搅拌4小时。待反应完毕后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL x 2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法纯化所得产品(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1),得到3-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1,1-二甲基脲23(50mg,产率19％)。
MS m/z(ESI):342.2[M+1].
实施例24
1-(叔丁基)-3-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)脲
Figure PCTCN2022143953-appb-000094
将4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺24a(0.15g,554.85μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入CDI(89.97mg,554.85μmol)，室温搅拌12小时，加入叔丁基胺(40.58mg,554.85μmol)继续搅拌1小时。加水(2mL)，用二氯甲烷(2mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物1-(2-氰基-5-氟苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯24(37mg)，产率17.5％。
MS m/z(ESI):370.2[M+1]
实施例25
1-(环丙基甲基)-3-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1-甲基脲
Figure PCTCN2022143953-appb-000095
第一步
N-环丙甲氨基甲酸苄酯
在200mL反应瓶中将氯甲酸苄酯25a(5g,29.31mmol)溶于四氢呋喃(50mL),然后加入环丙基甲胺(2.1g,29.31mmol)以及三乙胺(8.9g,87.93mmol)。反应液在室温下搅拌4小时。停止反应，加水30mL稀释，用乙酸乙酯(30mL×3) 萃取，饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，有机相浓缩得到标题产物N-环丙甲氨基甲酸苄酯25b(5g,产率:83.3％)。
MS m/z(ESI):206.1[M+1]
第二步
甲基-N-环丙甲氨基甲酸苄酯
将N-环丙甲氨基甲酸苄酯25b(5g,24.24mmol)溶于无水四氢呋喃50mL中，在冰水浴情况下，向其中分批次加入钠氢(1.46g,36.36mmol,60％purity)。在冰水浴中搅拌30分钟后，向其中加入碘甲烷(6.88g,48.48mmol)。反应体系在室温下搅拌5.5小时。待反应完毕后，滴加水20mL淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，有机相浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化，得到标题产物甲基N-环丙甲氨基甲酸苄酯25c(4g,产率:75.5％)。
MS m/z(ESI):220.1[M+1]
第三步
甲基-N-环丙甲基甲酸
在200mL反应瓶中将甲基N-环丙甲氨基甲酸苄酯25c(4g,18.16mmol)溶于甲醇(100mL)，然后加入Pd/C(400mg,10％purity)，反应体系抽换氢气三次后，置于室温下搅拌3小时。待反应完毕后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物甲基-N-环丙甲基甲酸25d(1.6g,产率68.3％)。
第四步
1-(环丙基甲基)-3-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1-甲基脲
将甲基-N-环丙甲基甲酸25d(100mg,0.77mmol),4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺Im-1(210mg,0.77mmol),HATU(442mg,1.16mmol)以及二异丙基乙胺(300mg,2.33mmol)溶于6mL的无水DMF中。反应体系在室温下搅拌5小时。待反应完毕后，加水10mL稀释，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，有机相浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物1-(环丙基甲基)-3-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1-甲基脲25(80mg,产率:27.1％)。
MS m/z(ESI):382.2[M+1]
实施例26
2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙基(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022143953-appb-000096
第一步
2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)硫代)乙烷-1-醇
将2-巯基乙烷-1-醇a(1.0g,12.8mmol),(3-甲基噁丁环-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3.28g,12.8mmol),氢氧化钠(511.9mg,12.8mmol)和乙醇(10mL)的混合物在78摄氏度搅拌3小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)硫代)乙烷-1-醇b(1.5g)，产率72.2％。
MS m/z(ESI):163.0[M+1]
第二步
2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙烷-1-醇
将2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)硫代)乙烷-1-醇b(1.5g,9.25mmol),高碘酸钠(2.0g,9.25mmol)和甲醇(25mL)的混合物在20摄氏度搅拌6小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙烷-1-醇c(1.1g)，产率66.7％。
MS m/z(ESI):179.0[M+1]
第三步
2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙基1,3-二羰基异二氢吲哚-2-羧酸酯
将2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙烷-1-醇c(1.1g，6.17mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入二(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)碳酸酯(2.17g，6.17mmol)和三乙胺(624.3mg，6.17mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)、饱和氯化铵溶液(5mL×2)、饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系纯化所得残余物，得到标题产物2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙基 1,3-二羰基异二氢吲哚-2-羧酸酯d(1.8g)，产率：83.0％。
MS m/z(ESI):352.0[M+1]
第四步
2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙基(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)氨基甲酸酯
将4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺(271mg，1mol)，三乙胺(202.8mg，2mol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙基1,3-二羰基异二氢吲哚-2-羧酸酯d(352.2mg，1mol)，室温搅拌反应18小时。向反应液中加入2mL水，用二氯甲烷萃取(2mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)、饱和氯化铵溶液(2mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(2mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系纯化所得残余物，得到标题产物2-(((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)亚硫酰基<亚磺酰>)乙基(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)氨基甲酸酯(170g)，产率：35.7％。
MS m/z(ESI):475.2[M+1]
实施例27
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)环己磺酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000097
以中间体Im-1为原料参考中间体Im-2的合成步骤得到产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)环己磺酰胺。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]
实施例28
1-(二氟甲基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)环戊烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000098
第一步
1-甲酰基环戊烷-1-羧酸
将乙基1-甲酰基环戊烷-1-羧酸酯(500mg,2.94mmol)溶于THF/MeOH/H 2O(32mL,v:v:v＝5:2:1)中，加入LiOH(352mg,14.7mmol)，室温搅拌16小时。加入甲酸调节pH至2～3,用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相， 饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-甲酰基环戊烷-1-羧酸(340mg)，产率：81.4％。
MS m/z(ESI):143.0[M+1]
第二步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1-甲酰基环戊烷-1-甲酰胺
以1-甲酰基环戊烷-1-羧酸为原料参考实施例25第四步得到产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1-甲酰基环戊烷-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
第三步
1-(二氟甲基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)环戊烷-1-甲酰胺
将N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1-甲酰基环戊烷-1-甲酰胺(100mg,0.25mmol)溶于THF/BAST(10mL,v:v＝3:1)中，70℃搅拌4小时。将反应液倒入冰水(30mL)中,用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物1-(二氟甲基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)环戊烷-1-甲酰胺(28mg)，产率：26.5％。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]
实施例29
2-(1-(二氟甲基)环己基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000099
第一步
乙基2-(1-甲酰基环己基)乙酸酯
将环己烷基甲醛(1g,8.91mmol)溶于THF(20mL)中，-78℃下加入LDA(5.4mL,10.7mmol)。搅拌20分钟，加入溴乙酸乙酯(2.23g,13.37mmol)，升至室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水(30mL)中,用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物乙基2-(1-甲酰基环己基)乙酸酯(1.5g)，产率：84.9％。
MS m/z(ESI):199.1[M+1]
第二步
乙基2-(1-(二氟甲基)环己基)乙酸酯
以乙基2-(1-甲酰基环己基)乙酸酯为原料参考实施例28第三步得到产物乙基2-(1-(二氟甲基)环己基)乙酸酯。
MS m/z(ESI):221.1[M+1]
第三步
2-(1-(二氟甲基)环己基)乙酸
以乙基2-(1-(二氟甲基)环己基)乙酸酯为原料参考实施例28第一步得到产物2-(1-(二氟甲基)环己基)乙酸。
MS m/z(ESI):193.1[M+1]
第四步
2-(1-(二氟甲基)环己基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
以2-(1-(二氟甲基)环己基)乙酸为原料参考实施例25第四步得到产物2-(1-(二氟甲基)环己基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):445.2[M+1]
实施例30
2-(1-(二氟甲基)环丁基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000100
参考实施例29得到产物2-(1-(二氟甲基)环丁基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]
实施例31
2-(1-(二氟甲基)环戊基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000101
参考实施例29得到产物2-(1-(二氟甲基)环戊基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]
实施例32
2-(1-(二氟甲基)环丙基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000102
参考实施例29得到产物2-(1-(二氟甲基)环丙基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):403.2[M+1]
实施例33
2-(4-(二氟甲基)环己基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯 基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000103
第一步
甲基-4-(二氟甲基)环己烷-1-羧酸酯
将甲基4-甲酰基环己烷-1-羧酸酯a(5g,29.43mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，向该溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50mL)。将反应液加热至60℃，搅拌反应3小时。停止反应，将反应液冷却至室温，将反应液缓慢加入冰水(50mL)中淬灭，混合物以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物甲基-4-(二氟甲基)环己烷-1-羧酸酯b(3.59g)，产率：63.8％。
MS m/z(ESI):193.1[M+1].
第二步
4-(二氟甲基)环己烷-1-羧酸
将甲基-4-(二氟甲基)环己烷-1-羧酸酯b(3.59g,18.65mmol)溶于60mL四氢呋喃和水(V/V＝1:1)混合溶剂，向反应液中加入氢氧化锂(4.52g,187mmol)，搅 拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入甲酸(5mL)淬灭反应，减压浓缩，得到粗品标题产物4-(二氟甲基)环己烷-1-羧酸c(3.33g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(4-(二氟甲基)环己基)乙酰胺
将粗品4-(二氟甲基)环己烷-1-羧酸c(3.33g，18.54mmol)、4-溴-2,6-二甲基苯胺(3.73g,18.54mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.34g,27.83mmol)、三乙胺(4.5g,55.59mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(4-(二氟甲基)环己基)乙酰胺d(4.92g)，产率：70.7％。
MS m/z(ESI):374.1[M+1]
第四步
N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基噻吩-3-基)-3,3-二甲基丁酰 胺
参照实施例1的合成方法，投料N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(4-(二氟甲基)环己基)乙酰胺d(4.92g,13.11mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(2g,13.11mmol)，叔丁醇钾(4g,32.69mmol)，DavePhos(515mg,1.31mmol)，Pd 2(dba) 3(753mg,1.31mmol)、甲苯(100mL)得到标题产物N-(5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,4-二甲基噻吩-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(4.82g)，产率：82.5％。
MS m/z(ESI):445.2[M+1]
实施例34
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000104
4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺a(50mg，0.18mmol),2-(1-二环[1.1.1]戊基)乙酸(23mg，0.18mmol)和5mL N,N-二甲基甲酰胺加入到50mL烧瓶中，在室温下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(103mg，0.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(48mg，0.37mmol)，然后反应2小时。 反应液加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱分离，得到标题产物2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(25mg)，产率：35.7％。
MS m/z(ESI):379.2[M+1]
实施例35
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000105
第一步
将乙基2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸酯a(530mg，2.91mmol，采用公知的方法“Bioorganic and medicinal chemistry letters,2020,30(20)”制备而得)溶解于5mL甲醇，2mL水中，然后加入氢氧化锂(198mg，8.24mmol)在室温搅拌12小时，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸b(300mg)，产率：66.9％。
MS m/z(ESI):153.1[M-1]
第二步
2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰基氯化
向冰浴下的2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸b(300mg，1.95mmol)的10mL二氯甲烷溶液中滴加一滴DMF，然后滴加草酰氯(0.2mL，2.34mmol)，然后搅拌0.5小时，减压浓缩，得到标题产物2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰基氯化c粗品(320mg)，直接用于下步反应。
第三步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺
采用中间体Im-2的合成路线，将原料化合物3,3-二甲基丁酰氯替换为2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰基氯化c，得到标题化合物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):407.2[M+1]
实施例36
2-([1,1'-联(环丙烷)]-1-基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000106
将2-(1-环丙基环丙基)乙酸(100mg,0.72mmol),4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺Im-1(196mg,0.77mmol),HATU(414mg,1.09mmol)以及二异丙基乙胺(281mg,2.18mmol)溶于6mL的无水DMF中。反应体系在室温下搅拌5小时。待反应完毕后，加水10mL稀释，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，有机相浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物2-([1,1'-联(环丙烷)]-1-基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(70mg,产率:24.8％)。
MS m/z(ESI):393.2[M+1]
实施例37
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[2.2]戊烷-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000107
第一步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[2.2]戊烷-1-基)乙酰胺
将2-(螺[2.2]戊烷-1-基)乙酸(100mg,0.79mmol),4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺Im-1(215mg,0.77mmol),HATU(454mg,1.19mmol) 以及二异丙基乙胺(308mg,2.39mmol)溶于6mL的无水DMF中。反应体系在室温下搅拌5小时。待反应完毕后，加水10mL稀释，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，有机相浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(螺[2.2]戊烷-1-基)乙酰胺(90mg,产率:30.2％)。
MS m/z(ESI):379.1[M+1]
实施例38
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000108
第一步
N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
将4-溴-2,6-二甲基苯胺(5g,25mmol)、螺[2.5]辛烷-1-羧酸a(3.90g,25mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.10g,37.50mmol)、三乙胺(6.15g,75mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺b(6.24g)，产率：73.8％。
MS m/z(ESI):336.1[M+1]
第二步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
参照实施例1的合成方法，投料N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺b(6.24g,18.37mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.82g,18.37mmol)，叔丁醇钾(2.18g,46mmol)，DavePhos(724mg,1.84mmol)，Pd 2(dba) 3(1.14g,1.84mmol)、甲苯(120mL)得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺(6.32g)，产率：84.1％。
MS m/z(ESI):407.3[M+1]
实施例39
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)二环[3.1.0]己烷-1-甲 酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000109
第一步
甲基二环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯
将三甲基碘化亚砜(7g,31.69mmol)溶于DMSO(40mL)，向反应液中加入氢化钠(1.92g,47.61mmol,60％wt.)，搅拌反应30分钟。再向上述反应液中加入甲基环戊-1-烯-1-羧酸酯a(2g,15.94mmol)，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物甲基二环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯b(1.70g)，产率：76.5％。
MS m/z(ESI):141.1[M+1].
第二步
二环[3.1.0]己烷-1-羧酸
将甲基二环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯b(1.70g,12.13mmol)溶于30mL四氢呋喃和水(V/V＝1:1)混合溶剂，向反应液中加入氢氧化锂(2.9g,121.3mmol)，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入甲酸(5mL)淬灭反应，减压浓缩，得到粗品标题产物二环[3.1.0]己烷-1-羧酸c(1.50g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺
将粗品二环[3.1.0]己烷-1-羧酸c(1.50g，11.92mmol)、4-溴-2,6-二甲基苯胺(2.45g,11.92mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.44g,17.94mmol)、三乙胺(2.96g,35.73mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺d(2.93g)，产率：79.1％。
MS m/z(ESI):308.1[M+1]
第四步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)二环[3.1.0]己烷-1-甲 酰胺
参照实施例1的合成方法，投料N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺d(2.93g,9.44mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.40g,9.44mmol)，叔丁醇钾(2.81g,23.53mmol)，DavePhos(370mg,0.94mmol)，Pd 2(dba) 3(541mg,0.94mmol)、甲苯(60mL)得到标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺(2.77g)，产率：77.0％。
MS m/z(ESI):379.2[M+1]
实施例40
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000110
以4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺和螺[3.4]辛烷-2-羧酸为原料参考实施例34得产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI):407.2[M+1]
实施例41
2-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000111
以4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺和2-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酸为原料参考实施例34得产品2-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):407.2[M+1]
实施例42
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基 苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000112
第一步
(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基甲磺酸酯
将(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲醇42a(1.7g,12.49mmol)溶于40mL的四氢呋喃溶液中，在冰水浴中向其中分别加入三乙胺(3.79g,37.46mmol,5.23mL)以及甲磺酰氯(2.15g,18.73mmol,1.45mL)。反应体系在室温20℃下搅拌4小时。待反应完毕后，加10mL水淬灭反应,分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，得到粗品产物42b(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基甲磺酸酯(2.5g,11.67mmol,93.45％yield)。粗品直接用于下一步反应。
第二步
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰腈
将(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基甲磺酸酯42b(2.5g,11.67mmol)溶于DMSO 40mL中,室温下向其中加入NaCN(1.43g,29.17mmol)。反应体系置于80℃油浴下，加热搅拌16小时。待反应完毕后，反应体系冷到室温，向其中加入H2O(20mL),并用乙酸乙酯萃取(20mL X 3),合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL X 2),无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品淡黄色油状物42c 2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰腈(1.4g,9.65mmol,82.65％yield)。
第三步
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰腈42c(1.4g,9.65mmol)溶于乙醇(10mL)与H2O(10mL)混合溶剂中，向其中加入NaOH(771.56mg,19.29mmol)。反应体系在室温20℃下搅拌16小时。待反应完毕后，向其中加入H2O(10mL),滴加稀盐酸调节PH至4,并用乙酸乙酯萃取(20mL X 3),合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL X 2),无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品42d 2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸(1.2g,7.31mmol,75.79％yield)。
第四步
N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺
将粗品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸42d(1.2g，7.29mmol)、4-溴-2,6-二甲基苯胺(1.51g,7.29mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.10g, 11mmol)、三乙胺(1.82g,22mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺42e(1.82g)，产率：70.7％。
MS m/z(ESI):346.1[M+1]
第五步
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
参照实施例1的合成方法，投料N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺42e(182mg,0.52mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(77.4mg,0.52mmol)，叔丁醇钾(160mg,1.3mmol),DavePhos(20.5mg,0.052mmol)，Pd 2(dba) 3(29.9mg,0.052mmol)溶于甲苯50mL,得到产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(168mg),产率76％。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]
实施例43
2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基 苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000113
第一步
甲基2-(4,4-二氟亚环己基)乙酸酯
将甲基2-(二乙氧基磷基)乙酸酯(6g,28.59mmol)分散于四氢呋喃(80mL)中，置换氮气3次，向该溶液中加入叔丁醇钾(3.5g,28.59mmol)，搅拌反应30分钟。随后，将反应液以冰水浴冷却，搅拌下，向反应液中缓慢加入4,4-二氟环己烷-1-酮a(3.84g,28.59mmol)。加完后，撤去冰水浴，使反应液自然升至环境温度反应3小时。停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物甲基2-(4,4-二氟亚环己基)乙酸酯b(5g)，产率：91.8％。
MS m/z(ESI):191.1[M+1]
第二步
甲基2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酸酯
将碘化亚铜(5g,26.29mmol)分散于乙醚(100mL)中，置换氮气三次。将反应液冷却至-15℃，向其中缓慢加入1M甲基锂的乙醚溶液(53mL)，搅拌反应1小时，即生成甲基铜锂试剂。随后，将甲基2-(4,4-二氟亚环己基)乙酸酯b(5g，26.29mmol)缓慢滴入上述甲基铜锂试剂中，再加入三甲基氯硅烷(2.9g,26.3mmol)，搅拌反应3小时。停止反应，将反应液升至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物甲基2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酸酯c(3.40g)，产率：62.7％。
MS m/z(ESI):207.1[M+1]
第三步
2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酸
将甲基2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酸酯c(3.40g，16.49mmol)溶于40mL四氢呋喃和水(V/V＝1:1)混合溶剂，向反应液中加入氢氧化锂(4.0g,165mmol)，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入甲酸(5mL)淬灭反应，减压浓缩，得到粗品标题产物2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酸d(3.45g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酰胺
将粗品2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酸d(3.45g，17.9mmol)、4-溴-2,6-二甲基苯胺(3.54g,17.9mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.15g,26.82mmol)、三乙胺(4.44g,53.23mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(80mL)淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酰胺e(4.82g)，产率：72.5％。
MS m/z(ESI):374.1[M+1]
第五步
2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基 苯基)乙酰胺
参照实施例1的合成方法，投料N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)乙酰胺e(4.82g,12.78mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.9g,12.78mmol)，叔丁醇钾(3.92g,32mmol)，DavePhos(504mg,1.28mmol)，Pd 2(dba) 3(736mg,1.28mmol)、甲苯(100mL)得到标题产物2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(4.90g)，产率：86.0％。
MS m/z(ESI):445.2[M+1]
实施例44
2-环己基-2,2-二氟-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000114
以4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺和2-环己基-2,2-二氟乙酸为原料参考实施例34得产品2-环己基-2,2-二氟-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]
实施例45
2-环庚基-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000115
以4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺和2-环庚基乙酸为原料参考实施例34得产品2-环庚基-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):409.2[M+1]
实施例46
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)环庚甲酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000116
以4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基-苯胺和环庚羧酸为原料参考实施例34得产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)环庚甲酰胺。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
实施例47
N-(4-(3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000117
以3-(4-氟苯基)吖丁啶盐酸盐和N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺为原料，参考实施例1第三步得到N-(4-(3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):369.2[M+1]
实施例48
3-乙基-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)噁丁环-3-胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000118
第一步
3-乙基噁丁环-3-醇
-78℃下，将噁丁环-3-酮a(7.2g,99.9mmol)溶解于100mL乙醚中，滴加乙基溴化镁(40mL,3M,120mmol)，加毕，升至室温搅拌12小时。加饱和氯化铵水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到标题产物3-乙基噁丁环-3-醇b(9.0g)，产率88.2％。
第二步
3-乙基噁丁环-3-基甲磺酸酯
将3-乙基噁丁环-3-醇b(1.0g，9.79mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入甲基磺酰氯(1.12g，9.79mmol)和三乙胺(1.98g，19.58mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)、饱和氯化铵溶液(5mL×2)、饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系纯化所得残余物，得到标题产物3-乙基噁丁环-3-基甲磺酸酯c(1.5g)，产率：85.0％。
MS m/z(ESI):181.0[M+1]
第三步
3-乙基-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)噁丁环-3-胺
将3-乙基噁丁环-3-基甲磺酸酯c(100mg，554.88μmol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯胺(150mg，554.88μmol)和碳酸钾(153.3mg，1.1mmol)，80℃搅拌反应6小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)、饱和氯化铵溶液(5mL×2)、饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系纯化所得残余物，得到标题产物3-乙基-N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)噁丁环-3-胺(110mg)，产率：55.9％。
MS m/z(ESI):355.2[M+1]
实施例49
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000119
第一步
6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(2g,8.55mmol),6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.29g,8.55mmol,CL)，Cs2CO3(8.35g,25.64mmol)和XANT PHOS(494.50mg,854.62μmol)溶于甲苯(40mL)中，氮气置换三次，然后加入Pd2(dba) 3(391.29mg,427.31μmol)，反应液在110℃下搅拌16小时。停止反应，冷至室温，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.6g,黄色固体)，产率：61.5％。
MS m/z(ESI):305.1[M+1].
第二步
2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 (500mg,1.64mmol)，乙硫醇钠(221.15mg,2.63mmol)溶于乙腈(10mL)，然后加入Cs2CO3(1.07g,3.29mmol)，反应液在80℃下搅拌16小时。停止反应，加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(500mg，黄色固体)，产率：87.8％。
MS m/z(ESI):347.1[M+1].
第三步
2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
在50mL反应瓶中将2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(300mg,866.01μmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入NH4Cl(231.62mg,4.33mmol)和Zn(566.28mg,8.66mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。停止反应，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺(100mg，黄色固体)，产率：36.5％。
MS m/z(ESI):317.1[M+1].
第四步
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰氯
在50mL反应瓶中将2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(50mg,396.34μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入草酰氯(503.0mg,3.96mmol)和DMF(1.45mg,19.82μmol)，反应液在室温下搅拌2小时。停止反应，减压浓缩得到标题产物2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰氯直接用于下一步反应。
第五步
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺
在50mL反应瓶中将2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺(100mg,316.02μmol)溶于乙腈(2mL)，然后加入2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰氯(45.70mg,316.02μmol))，反应液在80℃下搅拌1小时。停止反应，反应液减压浓缩，用prep-HPLC制备所得残余物得到标题产物2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺(60mg，黄色固体)，产率：44.7％。
MS m/z(ESI):425.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25–7.16(m,1H),6.94–6.86(m,2H),6.84–6.72(m,2H),4.35(s,2H),3.55(t,2H),2.98–2.92(m,2H),2.92–2.84(m,2H),2.52(s,2H),2.49(s,1H),2.18(s,3H),1.90(s,6H),1.30–1.25(m,3H).
实施例50
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000120
以2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸和2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺为原料参考实施例49第四和第五步得标题产物N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
MS m/z(ESI):443.1[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25–7.15(m,1H),6.92-6.88(m,2H),6.80-6.76(m,2H),4.36(s,2H),3.55(t,2H),2.99–2.92(m,2H),2.89(t,2H),2.72(d,2H),2.17(s,3H),2.10(s,6H),1.30–1.28(m,3H).
实施例51
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000121
第一步
6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉a(600mg,3.97mmol),5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯b(928.78mg,3.97mmol)溶于甲苯(50mL)中，向其中依次加入Pd 2(dba) 3(363.43mg,396.88μmol)，XantPhos(459.28mg,793.75μmol)以及Cs 2CO 3(3.88g,11.91mmol)。反应体系抽换氮气多次后，置于油浴110℃下搅拌16小时。待反 应完毕后冷至室温，加20mL水淬灭反应,分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩所得滤液，得到粗品产物。粗品经过柱纯化,最后得到黄色固体6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉c(800mg,2.63mmol,66.24％yield)。
MS m/z(ESI):305.1[M+1]
第二步
2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉c(400mg,1.31mmol)溶于DMF(20mL)中，向其中分别加入乙硫醇钠(165.86mg,1.97mmol)以及Cs 2CO 3(1.28g,3.94mmol)。反应体系在油浴100℃下搅拌16小时。待反应完毕后，冷至室温，加20mL水淬灭反应,分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩所得滤液，得到粗品产物2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉d(450mg,crude)。粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):347.1[M+1]
第三步
2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
将2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉d(450mg,1.30mmol)溶于EtOH(20mL)中，向其中依次加入Zn(849.42mg,12.99mmol)以及NH 4Cl(20mL)溶液。反应体系在室温20℃下搅拌4小时，待反应完毕后，加10mL水淬灭反应,分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩所得滤液，得到粗品产物。粗品经过柱纯化,最后得到淡黄色固体2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺e(300mg,948.06μmol,72.98％yield)。
MS m/z(ESI):317.1[M+1]
第四步
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺
以2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺e和2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸42d为原料，参考实施例34，最后得产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):463.2[M+1]
实施例52
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000122
以2-(1-甲基环丙基)乙酸和2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺为原料参考实施例49第四和第五步得标题产物N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺
MS m/z(ESI):413.2[M+1].
实施例53
(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)氨基甲酸甲酯
Figure PCTCN2022143953-appb-000123
第一步
3-氟-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺
以5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯和(4-氟苯基)甲胺为原料参考实施例49第一步得标题产物3-氟-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺。
MS m/z(ESI):279.0[M+1].
第二步
3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺
以3-氟-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺和乙硫醇钠为原料参考实施例49第二步得标题产物3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺。
MS m/z(ESI):321.1[M+1].
第三步
3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺
在100mL反应瓶中将3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺(150 mg,468.19μmol)，3-溴丙炔(278.48mg,2.34mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后在25℃加入氢化钠(56.18mg,1.40mmol,60％purity)，反应液在25℃下搅拌10小时。停止反应，加入水(1mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，黄色固体)，产率：59.6％。
MS m/z(ESI):359.1[M+1].
第四步
3-(乙硫基)-N1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-N1-(丙-2-炔-1-基)苯-1,4-二胺
以2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考实施例49第三步得标题产物3-(乙硫基)-N1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-N1-(丙-2-炔-1-基)苯-1,4-二胺。
MS m/z(ESI):329.1[M+1].
第五步
(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)氨基甲酸甲酯
以3-(乙硫基)-N1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-N1-(丙-2-炔-1-基)苯-1,4-二胺和氯甲酸甲酯为原料参考实施例49第五步得标题产物(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)氨基甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):387.1[M+1].
实施例54
N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000124
第一步
(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯
在50mL反应瓶中将3-(乙硫基)-N-(4-氟苯甲基)-5-甲基-4-硝基苯胺(0.2g,624.26μmol)，二碳酸二叔丁酯(136.24mg,624.26μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，然 后加入三乙胺(315.84mg,3.12mmol,435.34μL)，反应液在80℃下搅拌3小时。停止反应，加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯(150mg，黄色固体)，产率：57.1％。
MS m/z(ESI):421.1[M+1].
第二步
(4-氨基-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯
以(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯为原料参考实施例49第三步得标题产物(4-氨基-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):391.1[M+1].
第三步
(4-(3,3-二甲基丁酰氨基)-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯
以(4-氨基-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯为原料参考实施例49第五步得标题产物(4-(3,3-二甲基丁酰氨基)-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):489.2[M+1].
第四步
N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以(4-(3,3-二甲基丁酰氨基)-3-(乙硫基)-5-甲基苯基)(4-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯为原料参考实施例1第二步得标题产物N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):389.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40–7.33(m,2H),7.01(t,2H),6.38–6.30(m,2H),4.29(s,2H),2.74(q,2H),2.24(s,2H),2.08(s,3H),1.17(t,3H),1.12(s,9H).
实施例55
N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000125
以3-(乙硫基)-N1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-N1-(丙-2-炔-1-基)苯-1,4-二胺为原料参考实施例49第五步得标题产物N-(2-(乙硫基)-4-((4-氟苯甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):427.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37–7.29(m,2H),7.03(t,2H),6.61(s,2H),4.54(s,2H),4.12(d,2H),2.75(t,2H),2.63(s,1H),2.27(s,2H),2.14(s,3H),1.18(t,3H),1.13(s,9H).
实施例56
N-(2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3- 二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000126
第一步
6-氟-2-(2,3,5-三氟-4-硝基苯基)-1,2,3，4-四氢异喹啉
将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(500mg,2.66mmol)、1,2,3,5-四氟-4-硝基苯(520mg,2.66mmol)、碳酸钾(1.1g,7.99mmol)分散于15mL THF中，室温下搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物6-氟-2-(2,3,5-三氟-4-硝基苯基)-1,2,3，4-四氢异喹啉a(729mg)，产率：83.9％。
MS m/z(ESI):327.1[M+1]
第二步
2-(3-(乙硫基)-2,5-二氟-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将a(729mg,2.23mmol)、乙硫醇钠(576mg,6.69mmol)、碳酸钾(1.5g,11.15mmol)分散于10mL DMF中，室温下搅拌反应2小时。将反应液经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(乙硫基)-2,5-二氟-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉b(405mg)，产率：49.2％。
MS m/z(ESI):369.1[M+1]
第三步
2-(3-(乙基硫基)-2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
将三苯基甲基氯化膦(3.4g,11.00mmol)、NaH(396mg,9.90mmol)分散于15mL THF中，加热至65℃反应16小时，随后向反应液中加入b(405mg,1.10mmol)，继续反应16小时。将反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(乙基硫基)-2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉c(186mg)，产率：4.6％。
MS m/z(ESI):365.1[M+1]
第四步
2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
将c(186mg,0.51mmol)、锌粉(334mg,5.10mmol)分散于5mL乙醇中，向反应液中加入5mL饱和氯化铵溶液，加热至80℃搅拌反应1小时。将反应也冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺d(147mg)，产率：86.1％。
MS m/z(ESI):335.1[M+1]
第五步
N-(2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将d(147mg,0.44mmol)、三乙胺(133mg,1.32mmol)、叔丁基乙酰氯(89mg,0.66mmol)溶于5mL乙腈中，室温搅拌反应1小时。将向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(乙硫基)-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(140mg)，产率：73.6％。
MS m/z(ESI):433.2[M+1]
实施例57
N-(2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000127
第一步
6-氯-2-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶和2-氯-6-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶
室温下，将2,6-二氯-4-甲基-3-硝基-吡啶a(1.80g,8.70mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)，然后加入乙硫醇钠(0.73g,8.70mmol)，室温搅拌过夜。TLC指示有两个新点产生，反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离，得到6-氯-2-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶b和2-氯-6-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶b-1的混合物(1.0g)，产率：49.4％。
MS m/z(ESI):233.01,235.01[M+1]
第二步
2-(6-(乙硫基)-4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.56g,3.01mmol)，6-氯-2-乙基硫烷基-4-甲基-3-硝基-吡啶b和2-氯-6-(乙硫基)-4-甲基-3-硝基吡啶b-1的混合物(1.0g,3.01mmol)，碳酸钾(1.25g,9.03mmol)，碘化亚铜(0.11g,0.60mmol)，L-Proline(0.14g,1.20mmol)溶解于DMSO(15mL)，置换氮气，加热至80℃，反应14小时。冷却至室温，TLC指示反应结束，反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到70：30洗脱)，得到2-(6-(乙硫基)-4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉c(0.30g),产率：28.7％。
MS m/z(ESI):348.1[M+1]
第三步
2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-胺
室温下，将2-(6-(乙硫基)-4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉c(0.20g,0.58mmol)溶解于乙醇(10mL)，然后加入锌粉(0.38g,5.76mmol)，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，加热至60℃，反应1小时，LCMS指示反应结束，冷却至室温。过滤，旋去乙醇，然后水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)， 合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-胺d(0.15g),产率：84.8％。
MS m/z(ESI):318.1[M+1]
第四步
N-(2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺
冰浴下，将2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-胺d(0.08g,0.25mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后加入三乙胺(76.51mg,0.76mmol)，然后滴加3,3-二甲基丁酰氯(0.04g,0.30mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，室温搅拌一小时，LCMS指示反应结束，反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱纯化，得到N-(2-(乙硫基)-6-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(0.03g)，产率：28.6％。
MS m/z(ESI):416.2[M+1]
实施例58
N-(2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000128
第一步
叔-丁基(2-(5-氟-2-醛基苯氧)乙基)氨基甲酸酯
室温下，将4-氟-2-羟基-苯甲醛a(5.00g,35.69mmol)，叔-丁基N-(2-溴乙 基)氨基甲酸酯(8.00g,35.69mmol)，碳酸铯(34.88g,107.06mmol)溶解于DMF(90mL)，置换氮气，加热至80℃，反应12小时，冷却至室温。LCMS指示有产物生成，反应液用乙酸乙酯稀释(300mL)，然后用饱和食盐水洗涤(40mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到5：1进行洗脱)，得到叔-丁基(2-(5-氟-2-醛基苯氧)乙基)氨基甲酸酯b(4.5g)，产率：44.5％。
第二步
8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓
室温下，将叔丁基(2-(5-氟-2-醛基苯氧)乙基)氨基甲酸酯b(1.0g,3.53mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后加入三氟乙酸(4mL)，室温下搅拌1小时。LCMS指示有目标产物生成，但是反应没有结束，补加三氟乙酸(2mL)，继续搅拌1小时，LCMS指示反应结束，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(30mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓c(0.58g)，产率：99.5％。
MS m/z(ESI):166.1[M+1]
第三步
8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓
室温下，将8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓c(0.58g,3.51mmol)溶解于甲醇(6mL)，然后加入硼氢化钠(0.16g,4.21mmol)，室温搅拌1小时，LCMS指示反应结束，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝98：2到94：6进行洗脱)，得到8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓d(0.32g)，产率：54.5％。
MS m/z(ESI):168.1[M+1]
第四步
8-氟-4-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓
室温下，将8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓d(60mg,0.36mmol)，5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯(100.79mg,0.43mmol)，Pd 2(dba) 3(32.86mg,35.89μmol)，碳酸铯(292.34mg,0.90mmol)和Davephos(28.25mg,71.78μmol)溶解于1'4-Dioxane(10mL)，置换氮气，加热至100℃，反应14小时。冷却至室温，LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(20mL)，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用薄层制备色谱分离(PE:EA＝3:1),得到8-氟-4-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氢 苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓e(0.05g)，产率：43.5％。
MS m/z(ESI):321.1[M+1]
第五步
4-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓
室温下，将8-氟-4-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓e(244mg,0.76mmol)溶解于DMF(10mL)，然后加入碳酸铯(0.74g,2.29mmol)和乙硫醇钠(0.13g,1.52mmol)，加热至90℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(40mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到3：1进行洗脱)，得到4-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓f(0.26g)，产率：94.2％。
MS m/z(ESI):363.1[M+1]
第六步
2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯胺
室温下，将4-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓f(260mg,0.72mmol)溶解于乙醇(10mL)，然后加入锌粉(469.11mg,7.17mmol)和氯化铵(383.81mg,7.17mmol)的水(10mL)溶液，加热至60℃，反应2小时，LCMS指示反应结束。冷却至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(10mL)，旋蒸除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯胺f(0.22g)，产率：92.3％。
MS m/z(ESI):333.1[M+1]
第七步
N-(2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯胺58f(100mg,0.30mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后加入三乙胺(91.32mg,0.90mmol)和3,3--二甲基丁酰氯(60.74mg,0.45mmol)，室温搅拌2小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱分离得到N-(2-(乙硫基)-4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(0.058g)，产率：43.9％。
MS m/z(ESI):431.1[M+1]
实施例59
N-(2-氰基-6-(乙基硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000129
第一步
2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈
将2-氨基-3-氟苯甲腈(1g,7.35mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，在氮气保护下加入N-溴代丁二酰亚胺(1.31g,7.35mmol)。混合物于26℃下搅拌反应5小时。混合物加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到80：20洗脱)，得到目标产2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈(1.3g,6.05mmol,产率：82.30％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI):215.0，217.0[M+1]
第二步
2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈-(4-溴-2-氰基-6-氟苯基)-3,3-二甲基丁酰胺将2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈(0.5g,2.33mmol)溶解于乙腈(10mL)中，氮气保护下，加入3,3-二甲基丁酰氯(313.00mg,2.33mmol)。混合物于80℃下搅拌反应5hr小时。混合物减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到80：20洗脱)，得到目标产物2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈-(4-溴-2-氰基-6-氟苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(0.38g,1.21mmol,产率：52.18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.59(m,1H),7.55(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.14–7.03(br,1H),2.33(s,2H),1.14(s,9H).
MS m/z(ESI):313.0，315.0[M+1]
第三步
N-(2-氰基-6-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将2-氨基-5-溴-3-氟苯甲腈-(4-溴-2-氰基-6-氟苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(50mg, 159.66μmol),6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(24.14mg,128.64μmol)，叔丁醇钾(53.75mg,478.98μmol)和2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(9.42mg,23.95μmol)溶解于甲苯(5mL)中，氮气保护下，加入双(二亚芐基丙酮)钯(14.62mg,15.97μmol)。混合物于85℃下搅拌反应12小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)萃取，混合物分液，有机相无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到目标产N-(2-氰基-6-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(40mg,104.32μmol,产率：65.34％)。
MS m/z(ESI):384.2[M+1]
第四步
N-(2-氰基-6-(乙基硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将N-(2-氰基-6-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(40mg,104.32μmol)和乙硫醇钠(17.55mg,208.64μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，氮气保护下，加入碳酸钾(43.25mg,312.96μmol)。混合物于60℃下搅拌反应5小时。反应液冷却后，过滤，滤液粗品经制备高效液相色谱分离得产物N-(2-氰基-6-(乙基硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(5.8mg,13.63μmol,产率：13.06％)。
MS m/z(ESI):426.2[M+1]
实施例60
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000130
以8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓为原料参考实施例42得到产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):433.2[M+1]
实施例61
2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000131
以8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂卓为原料参考实施例34得到产品2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
实施例62
N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000132
以(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸为原料参考实施例61得到产品N-(4-(8-氟-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁吖庚英-4(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):413.2[M+1]
实施例63
2-(1-二环[1.1.1]戊基)-N-[2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000133
向2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺a(50mg,0.17mmol),2-(1-二环[1.1.1]戊基)乙酸b(27mg,0.22mmol),N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.51mmol),二氯甲烷(3mL)溶液中加入(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg,0.25mmol),然后室温搅拌24小时，减压浓缩干，然后制备色谱分离，得到白色固体2-(1-二环[1.1.1]戊基)-N-[2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]乙酰胺(5mg)，产率：6.3％。
MS m/z(ESI):405.2[M+1]
实施例64
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000134
采用实施例63的合成路线，将原料化合物2-(1-二环[1.1.1]戊基)乙酸63b替换为2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸,得到标题产物N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]
实施例65
N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000135
采用中间体Im-2的合成路线，将原料化合物3,3-二甲基丁酰氯替换为2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰基氯化，得到标题化合物N-(2-环丙基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):443.2[M+1]
实施例66
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)苯基)-3,3- 二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000136
第一步
2-甲基-6-异丙烯基苯胺
将2-溴-6-甲基苯胺(1.1g,5.91mmol)、异丙烯基平哪醇硼酸酯(1.2g,7.09mmol)、四三苯基膦钯(137mg,0.12mmol)、碳酸铯(5.8g,17.74mmol)分散于15mL四氢呋喃中，加热至60℃，搅拌反应14小时。将反应液冷却至室温，加入10mL水溶解残余固体，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物a(660mg)，产率：75.8％。
MS m/z(ESI):148.1[M+1]
第二步
4-溴-2-甲基-6异丙烯基苯胺
将a(500mg,3.40mmol)、NBS(665mg,3.74mmol)溶于5mL DMF，室温下搅拌反应3小时。向反应液中加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物b(580mg)，产率：75.5％。
MS m/z(ESI):226.0[M+1]
第三步
N-(4-溴-2-甲基-6-异丙烯基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将b(300mg,1.33mmol)、三乙胺(483mg,4.78mmol)、叔丁基乙酰氯(321mg,2.39mmol)溶于5mL乙腈，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物c(395mg)，产率：91.8％。
MS m/z(ESI):324.1[M+1]
第四步
N-(4-溴-2-甲基-6-异丙烯基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以c(120mg,0.37mmol)、6-氟四氢异喹啉盐酸盐(84mg,0.46mmol)为原料，得到标题产物d(72mg)，产率：49.3％。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
第五步
N-(4-溴-2-甲基-6-异丙烯基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
将二乙基锌(0.6mL,1.0M in hexane)溶于4mL二氯甲烷中，冰水浴温度下，向其中缓慢滴加三氟乙酸(69mg,0.61mmol)，搅拌反应20分钟。随后，向反应液中加入二碘甲烷(163mg,0.61mmol)，搅拌反应20分钟，再将d(60mg,0.15mmol)加入反应液中，撤去冰水浴，使反应液自然升温至室温反应14小时。向 反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物(5mg)，产率：8.4％。
MS m/z(ESI):409.3[M+1]
实施例67
N-(2-环丁基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000137
第一步
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺
向2-溴-6-甲基-苯胺a(3g,16mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(4.17g,32mmol,5.62mL)，乙腈(50mL)溶液中滴加3,3-二甲基丁酰氯化(2.60g,19mmol)，然后室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(石油醚和乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体N-(2-溴-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺b(4g)，产率：88.3％
MS m/z(ESI):284.1[M+1]
第二步
N-[2-(1-羟基环丁基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺
向-78℃的N-(2-溴-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺b(2.5g,8.80mmol)的THF(30mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M,8.80mL)，然后在-78℃搅拌1小时，然后滴加环丁酮c(925mg,13.20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，然后-78℃搅拌1小时，室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷(80mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚和乙酸乙酯＝5:1)分离，得到白色固体N-[2-(1-羟基环丁基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺d(1g)，产率：41.3％MS m/z(ESI):278.2[M+1]
第三步
N-(2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺
向N-[2-(1-羟基环丁基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺d(500mg,1.82mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(50％的水)(330mg)，氢气置换三次后在氢气保 护下，在室温搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩干，然后柱层析(石油醚和乙酸乙酯＝4:1)分离，得到N-(2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺e(250mg)，产率：53.1％
MS m/z(ESI):260.2[M+1]
第四步
N-(4-溴-2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺
N-(2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺e(220mg,848μmol)，1-溴吡咯烷-2,5-二酮(226mg,1.27mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃反应2小时。加水，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(石油醚和乙酸乙酯＝10:1)，得到无色油状物N-(4-溴-2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺f(60mg)，产率：20.91％MS m/z(ESI):338.1[M+1]
第五步
N-[2-环丁基-4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺将N-(4-溴-2-环丁基-6-甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺f(60mg,0.18mmol)，6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(40mg,0.21mmol),叔丁醇钾(50mg,0.44mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg,17μmol),2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(14mg,35μmol)和甲苯(3mL)的混合物氮气置换三次后在氮气保护下80℃搅拌16小时，加水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备色谱(中性)分离，得到白色固体N-[2-环丁基-4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺(20mg)，产率：27.3％
MS m/z(ESI):409.3[M+1]
实施例68
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000138
以7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[c]氮杂卓12e和N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)乙酰胺42e为原料，参考实施例1，最后得到产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):429.2[M+1]
实施例69
2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000139
以2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3-二氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺68为原料，参考实施例6，得到产品2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-N-(4-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]吖庚英-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]
实施例70
N-(4-(6-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000140
以6-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢-1H-2-异喹啉和N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺为原料，参考实施例1，最后得到产品N-(4-(6-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):397.2[M+1]
实施例71
N-(4-(((4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)(甲基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000141
以1-(4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺为原料参考中间体 Im-1第二步得到产品N-(4-(((4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)(甲基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):401.2[M+1]
实施例72
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000142
以Im-1和螺[2.2]戊烷-1-羧酸为原料参考实施例35得到产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI):365.2[M+1]
实施例73
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000143
以2-(1-(氟甲基)环丙基)乙酸为原料参考实施例52得到产品N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-2-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺.
MS m/z(ESI):431.2[M+1]
实施例74
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000144
第一步
3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯甲醛
室温下，将化合物2-(3-(乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉a(1.0g,2.89mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.45g,3.76mmol)，置换氮气，加热至140℃，反应24小时，冷却至室温。用油泵将溶剂旋干，粗产物用甲醇重结晶，将得到的产物溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)，然后加入高碘酸钠(1.85g,8.67mmol)，室温搅拌1小时，TLC指示反应结束，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到3：1进行洗脱)，得到3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯甲醛b(0.73g)，产率：70％。
MS m/z(ESI):361.1[M+1]
第二步
(3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯基)甲醇
室温下，将3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯甲醛b(0.73g，2.02mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入硼氢化钠(0.09g，2.43mmol)，室温搅拌1小时，LCMS指示反应结束，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭(10mL)，然后旋去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯基)甲醇c(0.69g)，产率：95％。
MS m/z(ESI):363.1[M+1]
第三步
2-(3-(乙硫基)-5-(氟甲基)-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将(3-(乙硫基)-5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-硝基苯基)甲醇c(0.69g，1.92mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后加入二乙基胺基三氟化硫(0.62g，3.84mmol)加热回流2小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到5：1进行洗脱)，得到2-(3-(乙硫基)-5-(氟甲基)-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉d(0.60g)，产率：86％。
MS m/z(ESI):365.1[M+1]
第四步
2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯胺
室温下，将2-(3-(乙硫基)-5-(氟甲基)-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉d(0.69g,1.92mmol)溶解于乙醇(20mL)，然后加入锌粉(1.25g,19.2mmol)和氯化铵(1.03g,19.2mmol)的水(10mL)溶液，加热至60℃，反应2小时，LCMS指示反应结束。冷却至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(10mL)，旋蒸除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯胺e(0.57g)，产率：89％。
MS m/z(ESI):335.1[M+1]
第五步
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯胺74e(100mg，0.3mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，然后加入三乙胺(91.32mg,0.9mmol)和3,3--二甲基丁酰氯(60.74mg,0.45mmol)，室温搅拌2小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱分离得到N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(氟甲基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(0.058g)，产率：45％。
MS m/z(ESI):433.1[M+1]
实施例75
N-(2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000145
第一步
5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇
室温下，将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉a(1.0g,3.29mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)，然后加入硫化钠(0.77g,9.87mmol)，加热至50℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示有目标产物生成，反应液用乙酸乙酯稀释(15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到5：1进行洗脱)，得到5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇b(0.21g)，产率：20％。
MS m/z(ESI):319.1[M+1]
第二步
2-(3-(环丙基硫代)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇b(0.21g,0.66mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入环丙基溴(0.24g,1.98mmol)，加热至80℃，反应12小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到5：1进行洗脱)，得到2-(3-(环丙基硫代)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉c(0.13g)，产率：55％。
MS m/z(ESI):359.1[M+1]
第三步
2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺
室温下，将2-(3-(环丙基硫代)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉c(0.13g，0.36mmol)溶解于乙醇(10mL)，然后加入锌粉(0.23g,3.6mmol)和氯化铵(0.19g,3.6mmol)的水(5mL)溶液，加热至60℃，反应2小时，LCMS指示反应结束。冷却至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤(10mL)，旋蒸除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干 燥，过滤，旋干，得到2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺d(0.10g)，产率：85％。
MS m/z(ESI):329.1[M+1]
第四步
N-(2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
室温下，将2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯胺d(0.10g，0.31mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，然后加入三乙胺(94mg,0.93mmol)和3,3--二甲基丁酰氯(63mg,0.47mmol)，室温搅拌2小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用反相制备色谱分离得到N-(2-(环丙基硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(55mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI):427.1[M+1]
实施例76
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000146
以2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸为原料参考实施例34得到产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,6-二甲基苯基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
MS m/z(ESI):397.2[M+1]
实施例77
N-(2-乙氧基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000147
以乙醇钠为原料参考实施例16得到产品N-(2-乙氧基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):399.2[M+1]
实施例78
N-(2-(乙硫基)-4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000148
以7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为初始原料参考实施例51，最终得到目标产品N-(2-(乙硫基)-4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):415.2[M+1]
实施例79
N-(2-((乙基-d5)硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000149
第一步
5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇
将6-氟-2-(3-氟-5-甲基-4-硝基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉(200mg,657.27μmol),硫化钠(51.30mg,657.27μmol)和K2CO3(90.84mg,657.27μmol)溶于DMSO(2mL)中，氮气置换三次，反应液在60℃下搅拌3小时。停止反应，冷至室温，加入水(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫醇(120mg,黄色固体)，产率：57.3％。
MS m/z(ESI):319.0[M+1].
第二步
2-(3-(氘代乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-2-硝基苯硫 醇(100mg,314.10μmol)，氘代碘乙烷(252.85mg,1.57mmol)溶于DMF(2mL)，然后加入K2CO3(86.82mg,628.21μmol)，反应液在40℃下搅拌2小时。停止反应，加入水(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(3-(氘代乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，黄色固体)，产率：90.5％。
MS m/z(ESI):352.1[M+1].
第三步
N-(2-((乙基-d5)硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以2-(3-(氘代乙硫基)-5-甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考实施例49第三和第五步得产品N-(2-((乙基-d5)硫代)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):420.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.24–7.16(m,1H),6.90(t,2H),6.82–6.73(m,2H),4.35(s,2H),3.54(t,2H),2.94(t,2H),2.28(s,2H),2.18(s,3H),1.14(s,9H).
实施例80
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000150
以氘代碘甲烷为原料，参照实施例79得到产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.07(m,1H),6.99–6.83(m,2H),6.81–6.55(m,2H),4.38(s,2H),3.70–3.45(m,2H),3.23–2.85(m,2H),2.29(s,2H),2.24(s,3H),1.16(s,9H).
MS m/z(ESI):404.2[M+1].
实施例81
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000151
第一步
2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯酸甲酯
将2-氨基-3-甲基-苯酸甲基酯(5g,30.27mmol)和K2CO3(12.55g,90.81mmol)溶于甲醇(20mL)和水(20mL)中，然后加入苄溴(15.53g,90.81mmol)。反应液在80℃下搅拌10小时。停止反应，冷至室温，用乙酸乙酯(20mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯酸甲酯(6g,黄色固体)，产率：57.3％。
MS m/z(ESI):346.1[M+1].
第二步
1-(2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-醇
在100mL反应瓶中将2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯酸甲酯(3g,8.68mmol)，钛(IV)异丙酸酯(3.70g,13.03mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后在80℃慢慢加入乙基溴化镁(26.05mL,26.05mmol,1M)，反应液在80℃下搅拌1小时。停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物1-(2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-醇(1g，黄色固体)，产率：33.5％。
MS m/z(ESI):344.1[M+1].
第三步
N,N-二苯甲基-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺
将1-(2-(二苯甲基氨基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-醇(1g,2.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃加入DAST(703.96mg,4.37mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时。停止反应，加水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物N,N- 二苯甲基-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(800mg,黄色固体)，产率：79.5％。
MS m/z(ESI):346.1[M+1].
第四步
2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺
将N,N-二苯甲基-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(300mg,868.43μmol)溶于甲醇(3mL)中，然后在25℃加入钯碳(10％，92.42mg)。反应液在25℃下氢气环境搅拌2小时。停止反应，过滤，浓缩后得到标题产物2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(140mg,黄色固体)，产率：97.5％。
MS m/z(ESI):166.1[M+1].
第五步
4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺
将2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(140mg,847.42μmol)溶于DMF(2mL)中，然后加入NBS(150.82mg,847.42μmol)。反应液在25℃下搅拌5小时。停止反应，冷至室温，用水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(2mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺(120mg,黄色固体)，产率：58.0％。
MS m/z(ESI):244.0[M+1].
第六步
N-(4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯胺为原料参考实施例49第五步得标题产物N-(4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):342.0[M+1].
第七步
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以N-(4-溴-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺为原料参考实施例49第一步得标题产物N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(1-氟环丙基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):413.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20(dd,1H),6.99–6.86(m,4H),4.36(s,2H),3.55(t,2H),2.96(t,2H),2.32(s,2H),2.23(s,3H),1.35–1.22(m,2H),1.14(s,9H),1.05–0.96(m,2H).
实施例82
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000152
以1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐为原料，参照实施例78得到产物N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.12(m,4H),6.88–6.67(m,2H),4.39(s,2H),3.58–3.49(m,2H),3.08–2.94(m,2H),2.85(q,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,2H),2.24(s,3H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H),1.16(s,9H).
MS m/z(ESI):397.2[M+1].
实施例83
N-(4-(乙硫基)-2-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000153
第一步
2-氯-4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶
将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(1g,4.81mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，氮气保护，干冰乙醇浴冷却下，加入乙硫醇钠(404.40mg,4.81mmol)。混合物于-78℃下，搅拌反应1小时。后在，反应液继续室温搅拌2小时。LCMS显示有反应物生成，粗品反应液2-氯-4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶，直接用于下一步。
第二步
2-(4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉 氮气保护，干冰乙醇浴冷却下，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(711.67mg,3.79mmol,)和碳酸钾(1.95g,14.12mmol)加入到2-氯-4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶反应液粗品中。混合物于-78℃下搅拌1小时，并缓慢升到室温，反应12小时。混合物加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到90：10洗脱)，得到目标产物混合物2-(4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.25g)，产率：15.24％。
MS m/z(ESI):349.1[M+1].
第三步
4-(乙硫基)-2-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-5-胺
将2-(4-乙基硫烷基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.125g,358.79μmol)和氯化铵(383.84mg,7.18mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)中，在氮气保护下加入锌粉(234.61mg,3.59mmol)。混合物于20℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，加入乙酸乙酯(10mL)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，液相无水硫酸钠干燥，蒸干得固体粗品产物4-(乙硫基)-2-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-5-胺(0.11g),产率：96.29％，粗品直接用于下一步。MS m/z(ESI):319.1[M+1].
第四步
N-[4-乙基硫烷基-2-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
将4-(乙硫基)-2-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-5-胺(0.11g,345.46μmol)，三乙胺(209.74mg,2.07mmol,289.10μL)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在氮气保护下加入3,3-二甲基丁酰氯化(111.60mg,829.12μmol)。混合物于20℃℃下搅拌反应2小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，混合物分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品经制备高效液相色谱分离得产物N-[4-乙基硫烷基-2-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺(50mg),产率：33.70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.09(m,1H),6.97–6.79(m,2H),6.45(br,1H),4.90(s,2H),4.11–3.98(m,2H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.96–2.85(m,2H),2.34–2.20(m,5H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H),1.14(s,9H).
MS m/z(ESI):417.1[M+1].
实施例84
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-4,4-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000154
第一步
(3-氟苯基)甲烷-d2-醇
在250mL反应瓶中将3-氟苯酸甲基酯(11g,71.36mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后在0℃分批次加入氘代氢化铝锂(3.00g,71.36mmol)，反应液在25℃下搅拌10小时。停止反应，慢慢滴加入NaOH(10％)(12mL)淬灭反应，过滤，浓缩后得到标题产物(3-氟苯基)甲烷-d2-醇(8g，黄色固体)，产率：87.4％。
MS m/z(ESI):129.0[M+1].
第二步
1-(溴甲基-d2)-3-氟苯
在50mL反应瓶中将(3-氟苯基)甲烷-d2-醇(2g,15.61mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后在0℃加入三溴化磷(6.34g,23.41mmol)，反应液在25℃下搅拌10小时。停止反应，反应液加入到冰水(20mL)中，用碳酸钾固体调节pH＝8，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物1-(溴甲基-d2)-3-氟苯(2g，黄色油状物)，产率：67.0％。
MS m/z(ESI):191.0[M+1].
第三步
2-(3-氟苯基)乙酰腈-d2
在100mL反应瓶中将1-(溴甲基-d2)-3-氟苯(4g,20.94mmol)溶于DMSO(40mL)，然后在25℃加入氢化钠(2.05g,41.88mmol)，反应液在25℃下搅拌10小时。停止反应，反应液加入到冰水(40mL)中，用乙酸乙酯(40mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-(3-氟苯基)乙酰腈-d2(2.5g，黄色油状物)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI):138.0[M+1].
第四步
2-(3-氟苯基)乙烷-2,2-d2-1-胺
在100mL反应瓶中将2-(3-氟苯基)乙酰腈-d2(2g,14.58mmol)，浓硫酸 (1.43g,14.58mmol,777.30μL)溶于四氢呋喃(20mL)，然后在0℃分批次加入氢化铝锂(1.11g,29.17mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。停止反应，慢慢滴加入NaOH(10％)(4.4mL)淬灭反应，过滤，浓缩后得到标题产物2-(3-氟苯基)乙烷-2,2-d2-1-胺(2g，黄色油状物)，产率：97.1％。
MS m/z(ESI):142.0[M+1].
第五步
N-(2-(3-氟苯基)乙基-2,2-d2)甲酰胺
在50mL反应瓶中将物2-(3-氟苯基)乙烷-2,2-d2-1-胺(1g,7.08mmol)，甲酸(652.00mg,14.17mmol,534.43μL)溶于二氧六环(10mL)，然后反应液在100℃下搅拌12小时。停止反应，反应液浓缩后得到标题产物N-(2-(3-氟苯基)乙基-2,2-d2)甲酰胺(1.2g，黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI):170.0[M+1].
第六步
8-氟-6,10b-二氢-5H-噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮-6,6-d2
在50mL反应瓶中将-(2-(3-氟苯基)乙基-2,2-d2)甲酰胺(1g,5.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后在25℃加入草酰氯(900.23mg,7.09mmol)，反应液在25℃下搅拌30min，然后加入三氯化铁(1.15g,7.09mmol)，继续搅拌1小时。停止反应，反应液加入到冰水(20mL)中，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物8-氟-6,10b-二氢-5H-噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮-6,6-d2(1g，黄色油状物)，产率：75.8％。
MS m/z(ESI):224.0[M+1].
第七步
6-氟-3,4-二氢异喹啉-4,4-d2
在50mL反应瓶中将物8-氟-6,10b-二氢-5H-噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮-6,6-d2(1g,4.48mmol)，浓硫酸(2.21g,22.51mmol,1.20mL)溶于甲醇(10mL)，然后反应液在80℃下搅拌2小时。停止反应，反应液加入到冰水(20mL)中，饱和NaHCO3溶液中和到pH＝7，用二氯甲烷(10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液浓缩后得到标题产物6-氟-3,4-二氢异喹啉-4,4-d2(600mg，黄色油状物)，产率：88.5％。
MS m/z(ESI):152.0[M+1].
第八步
6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,4-d2
在50mL反应瓶中将6-氟-3,4-二氢异喹啉-4,4-d2(600mg,3.97mmol))溶于甲醇(10mL)，然后在0℃分批次加入硼氢化钠(180.18mg,4.76mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。停止反应，慢慢滴加入水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷 (10mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,4-d2(500mg，黄色油状物)，产率：82.2％。
MS m/z(ESI):154.0[M+1].
第九步
N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-4,4-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
以6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,4-d2为原料参考实施例49得产品N-(2-(乙硫基)-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-4,4-d2)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):417.2[M+1].
实施例85
N-(2-(乙硫基)-4-(3-氟-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000155
以3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘为原料，参照实施例78得到产物N-(2-(乙硫基)-4-(3-氟-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):416.2[M+1].
实施例86
N-(4-(7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000156
以5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘为初始原料，参考实施例51，最后得到产品N-(4-(7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺87。
MS m/z(ESI):398.2[M+1]
实施例87
N-(4-(6-氰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000157
以1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈为初始原料，参考实施例51，得到产品N-(4-(6-氰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺88。
MS m/z(ESI):422.2[M+1]
实施例88
N-(2-(乙硫基)-4-(5-氟异二氢吲哚-2-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000158
以5-氟异二氢吲哚原料，参考实施例51，最后得到产品N-(2-(乙硫基)-4-(5-氟异二氢吲哚-2-基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):401.2[M+1]
实施例89
N-(7-(乙硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)特戊酰茚二酮酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000159
第一步
7-氟-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
以2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰腈为原料参考实施例84第四至第八步得产品7-氟-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
MS m/z(ESI):166.1[M+1].
第二步
7-氟-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
在50mL反应瓶中将7-氟-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g,6.05mmol)溶于浓硫酸(10mL)，然后在25℃分批次加入硝酸钠(514.45mg,6.05mmol)，反应液在25℃下搅拌16小时。停止反应，慢慢滴加入水(60mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物7-氟-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(800mg，黄色油状物)，产率：62.8％。
MS m/z(ESI):211.1[M+1].
第三步
7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
以7-氟-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考实施例49第一步得产品7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
MS m/z(ESI):305.1[M+1].
第四步
N-(7-(乙硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)特戊酰茚二酮酰胺
以7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参考实施例69第二至第五步得产品N-(7-(乙硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)特戊酰茚二酮酰胺。
MS m/z(ESI):401.2[M+1].
实施例90
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-6-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000160
第一步
叔-丁基3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯-6-d
将叔-丁基6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯a(2g,6.43mmol)，氘代甲醇(2.32g,64.3mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(229mg,0.64mmol)，磷酸钾(4.1g,19.29mmol)，醋酸钯(53mg,0.32mmol),甲苯(20mL)的混合物在氮气保护下回流过夜，冷却加水，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到标题产物叔-丁基3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯-6-d 115b(800mg,产率：28％)
MS m/z(ESI):235.2[M+1].
第二步
1,2,3,4-四氢异喹啉-6-d盐酸盐
以叔-丁基3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯-6-d b为原料参考实施例1第二步得到标题产物1,2,3,4-四氢异喹啉-6-d盐酸盐c
MS m/z(ESI):135.1[M+1].
第三步
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-6-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例49的合成路线，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉替换为1,2,3,4-四氢异喹啉-6-d盐酸盐c,得到标题产物N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-6-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):398.2[M+1].
实施例91
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-7-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000161
参考实施例91的合成路线，将叔-丁基6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换为叔-丁基7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸a,得到标题产物N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-7-d)-2-(乙硫基)-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
MS m/z(ESI):398.2[M+1].
实施例92
N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000162
参考实施例80得产品N-(4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):401.2[M+1].
实施例93
N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000163
参考实施例82得产品N-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):386.2[M+1].
实施例94
N-(4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000164
参考实施例93得产品N-(4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-6-((甲基-d3)硫代)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):404.2[M+1].
实施例95
N-(6-(乙硫基)-1-(4-氟苯甲基)-4-甲基二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000165
第一步
将5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(1g,4.27mmol)和乙硫醇钠(718.87mg,8.55mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，氮气保护下，加入碳酸钾(1.77g,12.82mmol)。混合物于90℃下搅拌反应2hr小时。反应液用饱和食盐水(60mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，饱和食盐水(60mL×2)，有机相分离洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品5-溴-1-乙基硫烷基-3-甲基-2-硝基-苯(1.1g)。粗品直接用于下一步。
第二步
将5-溴-1-乙基硫烷基-3-甲基-2-硝基-苯(1.1g,3.98mmol)和氯化铵(4.26g,79.67mmol)溶解于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护下加入锌粉(2.60g,39.83mmol)。混合物于18℃下搅拌反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(60mL)，饱和食盐水(60mL×3)洗涤，有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品4-溴-2-乙基硫烷基-6-甲基-苯胺(0.98g)。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):246.0[M+1].
第三步
将4-溴-2-乙基硫烷基-6-甲基-苯胺(0.9g,3.66mmol)和二苯基甲酮(666.20mg,3.66mmol)溶解于甲苯(50mL)中，氮气保护下，加入对甲苯磺酸一水合物(34.77mg,182.80μmol)。混合物于110℃下加热回流反应12小时，同时分水器分水。混合物减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到90：10洗脱)，得到目标产物N-(4-溴-2-乙基硫烷基-6-甲基-苯基)-1,1-二苯基-甲亚胺(0.3g),产率：20.00％。
MS m/z(ESI):410.1[M+1].
第四步
将N-(4-溴-2-乙基硫烷基-6-甲基-苯基)-1,1-二苯基-甲亚胺(0.3g,731.05μmol),(4-氟苯基)甲胺(137.23mg,1.10mmol)，(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-占吨-4-基)-二苯基-磷烷(84.60mg,146.21μmol)和碳酸铯(714.57mg,2.19mmol)悬浮于甲苯(20mL)中，氮气保护下，加入三(二亚苄基丙酮)钯(66.94mg,73.10μmol)。混合物于110℃下搅拌反应12小时。混合物加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到80：20洗脱)，得到目标产物4-(二苯亚甲基氨基)-3-乙基硫烷基-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-苯胺(0.23g),产率：69.21％。
MS m/z(ESI):455.2[M+1].
第五步
将4-(二苯亚甲基氨基)-3-乙基硫烷基-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-苯胺(0.23g,505.94μmol)和2-溴乙酸甲酯(116.09mg,758.91μmol)溶解于乙腈(10mL) 中，在氮气保护下加入碳酸钾(209.77mg,1.52mmol)。混合物于20℃下搅拌反应12小时。混合物加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到80：20洗脱)，得到目标产物甲基2-[4-(二苯亚甲基氨基)-3-乙基硫烷基-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-苯胺基]乙酸酯(0.24g),产率：90.07％yield。
MS m/z(ESI):527.2[M+1].
第六步
将甲基2-[4-(二苯亚甲基氨基)-3-乙基硫烷基-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-苯胺基]乙酸酯(0.24g,455.70μmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，在氮气保护下加入氢氧化锂一水合物(57.37mg,1.37mmol)。混合物于20℃下搅拌反应2小时。反应液饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相分离，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品2-[4-(二苯亚甲基氨基)-3-乙基硫烷基-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-苯胺基]乙酸(0.23g),产率：98.46％yield。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):513.2[M+1].
第七步
将2-[4-(二苯亚甲基氨基)-3-乙基硫烷基-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-苯胺基]乙酸(0.23g,448.66μmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在氮气保护下加入草酰氯(113.89mg,897.32μmol)。混合物于20℃下搅拌反应2小时。后反应液蒸干，将粗品溶解于1，2-二氯乙烷(10mL)中，氮气保护下，加入三氯化铝(179.47mg,1.35mmol)。混合物于80℃下搅拌反应2小时。混合物加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，过滤，固相相用二氯甲烷(50mL)洗涤，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到60：40洗脱)，得到目标产物5-氨基-4-乙基硫烷基-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-二氢吲哚-3-酮(60mg),产率：40.47％。
MS m/z(ESI):331.1[M+1].
第八步
将5-氨基-4-乙基硫烷基-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-二氢吲哚-3-酮(60mg,181.59μmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，氮气保护，冰水浴冷却下，加入硼烷四氢呋喃溶液(1M,1.82mL)。混合物于80℃下搅拌反应12小时。混合物加入甲醇(1mL)淬灭反应，再加乙酸乙酯(20mL)萃取，依次用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到50：50洗脱)，得到目标产物4-乙基硫烷基-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-二氢吲哚-5-胺(50mg),产率：87.02％。
MS m/z(ESI):317.1[M+1].
第九步
将4-乙基硫烷基-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-二氢吲哚-5-胺(50mg,158.01μmol)和三乙胺(47.97mg,474.03μmol,66.12μL)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在氮气保护下加入3,3-二甲基丁酰氯化(31.90mg,237.02μmol)。混合物于80℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经制备高效液相色谱分离得产物N-[4-乙基硫烷基-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺(15mg),产率：22.90％。
MS m/z(ESI):415.2[M+1].
实施例96
N-(7-(乙硫基)-1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000166
以甲基3-溴丙酸酯和4-(二苯亚甲基氨基)-3-乙基硫烷基-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-苯胺为原料，参照实施例112第五步到第九步合成N-(7-(乙硫基)-1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):429.2[M+1].
实施例97
N-(8-(乙硫基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚英-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺
Figure PCTCN2022143953-appb-000167
以甲基4-溴丁酸酯和4-(二苯亚甲基氨基)-3-乙基硫烷基-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-苯胺为原料，参照实施例95第五步到第九步合成N-(8-(乙硫基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚英-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI):443.3[M+1].
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对分别瞬转KCNQ2/3、KCNQ4、KCNQ3/5、通道细胞的铊流影响的测定
1.实验目的：
利用铊信号强度指示钾通道活性，以此评价化合物对不同亚型的KCNQ通道活性的增强作用。
2.实验方法：
1)质粒构建：合成并优化人类KCNQ2(NCBI RefSeq transcripts:NM 172107.4)、KCNQ3(NM 004519.4)、KCNQ4(NM 004700.4)和KCNQ5(NM 019842.4)的编码序列，分别克隆至pcDNA3.1(+)载体上构建相应质粒。
2)细胞瞬转：在实验前一天将CHO-K1细胞以6000个细胞/孔的密度用20μL生长培养基接种在384孔细胞板中，37℃,5％CO 2培养至70％至90％汇合度。使用Lipofectamine TM 3000 Transfection Reagent按照制造商的方案添加含KCNQ质粒(0.03μg)的转染体系(5μL/孔)，对于异聚通道KCNQ2/3和KCNQ3/5，等量转染每个亚型(0.015μg:0.015μg)，在37℃,5％CO2过夜培养。通过蛋白质印迹、免疫荧光染色和铊流实验评估和确认各KCNQ通道亚型在所得细胞系中的表达情况。
3)铊流实验：瞬转24h之后，使用FLIPR钾检测试剂盒按照制造商的方案进行铊流检测。第一步，准备Loading Buffer：从冰箱中取出试剂盒中的一瓶成分A、成分B和成分C，平衡至室温。用30μL的DMSO溶解成分C，用10mL的成分B来溶解成分A，将溶解好的成分C溶液与成分A溶液混合直到小瓶的内容物溶解，再加入200μL的probenecid(终浓度2.5mM)混匀。第二步，用Loading Buffer加载细胞：在细胞板的实验孔中孔中添加等量体积的Loading Buffer，室温孵育细胞板1.5h。第三步，加入化合物：配置待测化合物和阳性化合物，化合物最高终浓度设置为30μM，3.16倍梯度稀释11个浓度点，加入10μL到细胞板的实验孔中。室温避光孵育20min。第四步，制备硫酸铊和硫酸钾样品板(刺激物)：用1X无氯缓冲液稀释Tl 2SO 4和K 2SO 4，使得Tl +终浓度2.2mM，K +终浓度5mM。第五步，运行FLIPR，加刺激物前记录10s，加10μL刺激物到细胞板中的的实验孔后再记录180s，每次数据采集时间间隔为2s。
4.实验数据处理方法：
FLIPR Tetra读取收集荧光信号值(RFU)，使用
Figure PCTCN2022143953-appb-000168
软件中的Negative Control Correction功能减去Control曲线确定最优时间点，取该时间点RFU值，根据Buffer(1X无氯缓冲液)和Control(2.2mM Tl +，5mM K +)组的读值，计算化合物引起的信号变化在基础信号水平上的倍数{增强倍数＝[(RFU test-RFU control)/(RFU control-R buffer)×100}。待测化合物的浓度经过反应体系稀释终浓度为30nM至0.0003nM,利用Graphpad中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的增强倍数进行非线性回归拟合，绘制拟合曲线并得出化合物的相对EC 50值和EC max。
5.实验结果
表1
Figure PCTCN2022143953-appb-000169
Figure PCTCN2022143953-appb-000170
综上，本发明的实施例化合物对瞬转KCNQ2/3通道细胞的铊流信号有良好的增强作用，说明其提高了对KCNQ2/3的选择性，本发明化合物相比于KCNQ4和KCNQ 3/5具有更优的选择性。
测试例2、小鼠药代动力学测定
1.1.研究目的：
以CD-1小鼠为受试动物，研究本发明化合物，口服给药在小鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
1.2.试验方案
1.2.1试验药品：
本发明化合物，自制；
1.2.2试验动物：
CD-1小鼠，雄性。
1.2.3药物配制：
口服给药药物配制：0.5％CMC-Na(1％吐温80)
称取5g羧甲基纤维素钠(CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶于1000mL纯净水，加入10g Tween80。混合均匀成澄清溶液。
称取本发明实施例，加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL该溶液，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为0.5mg/mL。
1.2.4给药：
CD-1小鼠3只，雄性；禁食过夜后PO给药，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
1.2.5样品采集：
实验动物于给药前和给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h采血40ul，血液置于EDTA-2K试管中，4℃8000rpm离心6min分离血浆，均于-80℃保存；给药后4h进食。
1.2.6测定结果：
应用LCMS/MS方法得到最后测定结果见表2
表2
Figure PCTCN2022143953-appb-000171
可见，本发明化合物具有良好的暴露量和较高的脑血比。
测试例3、电生理实验
1.实验目的
该测试例的目的是测试化合物对hKCNQ钾通道的激活的量效关系。
2实验仪器和试剂，实验方法：
2.1稳转细胞株构建和细胞培养
对提前种植于6孔板的CHO-K1宿主细胞进行转染，转染后的CHO-K1细胞将使用800μg/mL G418进行抗性筛选2周以上得到hKCNQ过表达细胞池。hKCNQ细胞池通过96孔板进行极限稀释，经过2周到1个月的培养得到hKCNQ单克隆细胞株。最后通过电生理检测，筛选出功能稳定的单克隆细胞株用于化合物检测。hKCNQ_CHO细胞在5％CO2的湿润环境下，37℃培养。
2.2.溶液
2.2.1细胞外液(mM)：NaCl 145,KCl 4,CaCl 2 2,MgCl 2 1,Glucose 10,HEPES 10。细胞外液的pH使用NaOH调至7.4，渗透压调至295mOsm左右。
2.2.2细胞内液(mM)：KOH 31.25,KCl 120,EGTA 10,MgCl2 1.75,CaCl2 5.374,HEPES 10,Na-ATP 4。细胞内液的pH使用HCl调至7.4，渗透压调至285mOsm左右。
2.3化合物的准备
待测化合物，使用100％DMSO进行溶解，配置为10mM工作液保存。
3.全细胞电压钳记录
全细胞膜片钳在室温下进行钳制。使用EPC 10 USB放大器记录到的电信号通过3kHz低通滤波后，最后记录在PatchMaster 2×90.5软件中。在此步骤，得 到细胞高阻封接大于500MOhms，检测电流大于0.4nA。记录电极使用硼硅酸盐玻璃毛细管通过垂直拉制仪拉出并抛光。在此步骤，电极电阻3-5MΩ之间。全细胞膜片钳在记录过程中，会使用连续灌流系统持续灌注细胞外液。
hKCNQ电流幅度检测的电压指令如下：细胞从-80mV的钳制电位，阶跃至-120mV，以每一个sweep增加10mV的电压对细胞持续钳制直至+60mV，持续1500ms；然后钳制电压降至-120mv，持续500ms；最后，电压回到钳制电位-80mV。检测电压指令每15000毫秒重复一次，该指令在化合物测试期间持续执行。细胞hKCNQ的半数电压(V1/2)需要通过细胞在不同钳制电位(-120mV到+60mV)的电流幅度非线性拟合而来。
3.1实验结果：
表3
Figure PCTCN2022143953-appb-000172
由上述电生理测试结果可以看出，本发明所公开化合物不仅提高了KCNQ2/3钾通道的激动活性，同时提高了相对KCNQ4和KCNQ5/3的选择性。
测试例4、电休克诱导的癫痫模型行为学药效学研究
1.1.研究目的：
以C57BL/6小鼠为受试动物，评估本发明化合物对最大电休克诱导的癫痫模型行为学药效学研究。
1.2.试验方案
1.2.1试验药品：
本发明化合物，自制；
1.2.2试验动物：
C57BL/6小鼠，雄性。
1.2.3试验方法：
小鼠根据体重进行随机分组。电刺激前一定时间分别对各组分别给予1mpk和3mpk不同剂量的待测化合物(Model组给予溶媒)，测试当天对各组雄性C57BL/6小鼠角膜处局部使用2％利多卡因进行麻醉，后使用银制双极电极对大鼠角膜，以18mA、60Hz、0.6ms脉冲波宽和1s的刺激时间进行电刺激诱导惊厥行为。 观察小鼠四肢僵直的持续时间及死亡率。
行为学原始数据最终以平均值±标准误(Mean±S.E.M.)表示，采用One-way ANOVA Dunnett post hoc和Two-way ANOVA Bonferroni post hoc进行统计分析。
1.3结果如下：
Figure PCTCN2022143953-appb-000173
试验结果表明，各剂量下，本发明化合物均能不同程度有效抑制急性惊厥的发生，抑癫效果相较更佳。从动物死亡情况可得，仅Model组小鼠出现2只死亡情况(死亡率为20％)，其余组别小鼠均未出现死亡情况(死亡率均为0％)。

Claims (21)

  1. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100001
    其中：
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
    W 1和W 2各自独立地选自(CR m1R m2) p、O或(NR m3) q；
    R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    或，任意两个R 3与其相邻的原子一起形成环烷基或同一取代位置的两个R 3形成氧代基；
    R m1、R m2或R m3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    n1为0、1、2或3；
    y为0、1、2、3、4、5或6；
    x为0、1、2、3或4；
    p和q各自独立地选自0、1、2或3。
  2. 一种通式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100002
    其中：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100003
    为单键或双键；
    M 1或M 2各自独立地选自N、NH、O、S、CH或CH 2；
    M 3或M 4各自独立地选自NH、O、S或CH 2；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可进一步被取代；
    W 1各自独立地选自(CR m1R m2) p、O或(NR m3) q；
    R a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、 烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳，基任选的可以进一步被取代；
    R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    或者，任意两个R 3与其相邻的原子一起形成C 3-6环烷基或同一取代位置的两个R 3形成氧代基；
    R m1、R m2或R m3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    对于通式(II-a)，当y为0或R 3为氢，x为2，环B为苯基，R 2各自独立地选自甲基，氯或甲氧基，-W 1R 1不为
    Figure PCTCN2022143953-appb-100004
    当y为1，x为1或2，环B为苯基，R 2各自独立地选自甲基或氯，R 3为氟或氯时，-W 1R 1不为
    Figure PCTCN2022143953-appb-100005
    当y为1，x为2，环B为苯基，R 2为甲基，R 3为甲氧基时，-W 1R 1不为
    Figure PCTCN2022143953-appb-100006
    当y为1，x为2，环B为苯基，R 2为甲基，R 3为氟时，-W 1R 1不为
    Figure PCTCN2022143953-appb-100007
    对于通式(II-b)，当y为1，x为2，环B为苯基，
    Figure PCTCN2022143953-appb-100008
    为单键，M 1选自O，M 2选自CH 2，R 2选自甲基时，R 3选自氟时，-W 1R 1不为
    Figure PCTCN2022143953-appb-100009
    y为0、1、2、3、4、5或6；
    x为0、1、2、3或4；
    p和q各自独立地选自0、1、2或3。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(II-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100010
    其中：
    W 1选自(CH 2) p、O或NH；
    环B选自苯基、
    Figure PCTCN2022143953-appb-100011
    Figure PCTCN2022143953-appb-100012
    R 1选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R 2选自C 1-6烷基、C 3-12环烷基或巯基，任选地进一步被卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
    R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
    R 5选自C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基或苯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
    y为0、1、2或3；
    p为0、1、2或3。
  4. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100013
    其中：
    W 1选自(CH 2) p、O或NH；
    R 1选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳 基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R 2选自C 1-6烷基、C 3-12环烷基或巯基，任选地进一步被卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
    R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
    R 5选自C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基或苯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
    y为0、1、2或3；
    p为0、1、2或3。
  5. 一种通式(III-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100014
    W 1选自(CH 2) p、O或NH；
    R 1选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷硫基、C 1-6羟烷基或C 3-8环烷基，任选地，所述R 2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；优选地，R 2各自独立地选自C 1-6烷基或C 3-8环烷基，任选地，所述R 2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；进一步优选地，R 2选自C 1-6烷基，任选地，所述R 2进一步被一个或多个选自卤素、 氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；更进一步优选地，R 2选自甲基，任选地，所述R 2进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代；
    R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
    或，两个相邻或同一个位点取代的R 3组成环烷基或氧代基；
    R 6各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷硫基、C 1-6羟烷基或C 3-8环烷基，任选地，所述R 6进一步被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；优选地，R 6各自独立地选自C 1-6烷基或C 3-8环烷基，任选地，所述R 6进一步被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；进一步优选地，R 6选自
    Figure PCTCN2022143953-appb-100015
    任选地，所述R 6进一步被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氘代烷氧基和C 1-3卤代烷基的取代基所取代；
    y为0、1、2或3。
  6. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(Ⅵ)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100016
    其中：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100017
    为单键或双键；
    M 1或M 2各自独立地选自N、NH、O、S、CH或CH 2；
    W 1选自(CH 2) p、O或NH；
    R 1选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷硫基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    R 3各自独立地选自卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；
    或，两个相邻或同一个位点取代的R 3组成环烷基，氧代基；
    当y为1，x为2，环B为苯基，
    Figure PCTCN2022143953-appb-100018
    为单键，M 1选自O，M 2选自CH 2，R 2选自甲基时，R 3选自氟时，-W 1R 1不为
    Figure PCTCN2022143953-appb-100019
    y为0、1、2、3、4、5或6；
    p为0、1、2或3；
    x为0、1、2、3或4。
  7. 根据权利要求1-6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，R 1选自C 1-6烷基、C 3-12环烷基或3-12元杂环基，任选地被C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、S(O) m1(CH 2) m2R aa、取代或未取代的C 3-12单环烷基、取代或未取代的C 3-12桥环烷基、取代或未取代的C 3-12稠环烷基或取代或未取代的C 3-12螺环烷基所取代；进一步优选地，所述R 1选自甲基、
    Figure PCTCN2022143953-appb-100020
    Figure PCTCN2022143953-appb-100021
    Figure PCTCN2022143953-appb-100022
    R aa选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基或C 1-6羟烷基，任选地进一步被烷基取代的杂环基取代。
  8. 根据权利要求1-6任一项所述的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，R 2选自C 1-6烷基、C 3-12环烷基或巯基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；进一步优选地，R 2选自甲基，
    Figure PCTCN2022143953-appb-100023
  9. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷硫基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6氘代烷硫基、C 1-6羟烷基、C 1-6巯烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；
    优选地，R 2选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、卤代C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷硫基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3氘代烷硫基、C 1-3羟烷基、C 1-3巯烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基，任选地，C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、卤代C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷硫基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3氘代烷硫基、C 1-3羟烷基、C 1-3巯烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基，所述进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基或C 1-3卤代烷基取代；
    进一步优选地，R 2选自-F、-Cl、-CH 3、
    Figure PCTCN2022143953-appb-100024
    Figure PCTCN2022143953-appb-100025
  10. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、巯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，R 3选自卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、苯基或巯基，任选地进一步被卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基取代；进一步优选地，R 3选自氟、OCF 3、-SCF 3、-CF 3、氟取代苯基或
    Figure PCTCN2022143953-appb-100026
    或者，任意两个R 3与其相邻的原子一起形成C 3-6环烷基或同一取代位置的两个R 3形成氧代基。
  11. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，环A选自
    Figure PCTCN2022143953-appb-100027
    Figure PCTCN2022143953-appb-100028
  12. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，环A选自
    Figure PCTCN2022143953-appb-100029
    Figure PCTCN2022143953-appb-100030
  13. 根据权利要求2-3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地被进一步取代；优选地，环B选自苯基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；进一步优选地，环B选自
    Figure PCTCN2022143953-appb-100031
    Figure PCTCN2022143953-appb-100032
  14. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，W 1各自独立地选自(CH 2) p、O或NH。
  15. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R a选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-8元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R 1进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基和4-8元杂环基的取代基所取代；
    优选地，R a选自C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的4-6元杂环基、苯基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，任选地，所述R a进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氘代烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基所取代。
  16. 如下所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100033
    Figure PCTCN2022143953-appb-100034
    Figure PCTCN2022143953-appb-100035
    Figure PCTCN2022143953-appb-100036
  17. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～16任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  18. 根据权利要求1～16任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接 受的盐，或权利要求17所述的药物组合物在制备电压门控钾离子通道Kv7调节剂药物中的应用。
  19. 根据权利要求1～16任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求17所述的药物组合物在制备KCNQ2/3通道的调节剂药物中的应用。
  20. 根据权利要求1～16任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求17所述的药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用；其中所述中枢神经系统疾病是选自癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣，优选为癫痫。
  21. 一种制备通式(II-1)，其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，制备步骤如下：
    Figure PCTCN2022143953-appb-100037
    其中：
    化合物a反应得到硫代物b，化合物b经还原制备得到化合物c，化合物c经过酰化反应制备得到目标产物(II-1)，任选的，进一步制备得到其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    X选自卤素，
    R 1、R 2、R 3、R 5、W 1和y如权利要求3所述。
PCT/CN2022/143953 2021-12-31 2022-12-30 苯并哌啶衍生物调节剂、其制备方法和应用 WO2023125935A1 (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111663871.8 2021-12-31
CN202111663871 2021-12-31
CN202211216302 2022-09-30
CN202211216302.3 2022-09-30
CN202211336810.5 2022-10-28
CN202211336810 2022-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023125935A1 true WO2023125935A1 (zh) 2023-07-06

Family

ID=86998135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/143953 WO2023125935A1 (zh) 2021-12-31 2022-12-30 苯并哌啶衍生物调节剂、其制备方法和应用

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202333693A (zh)
WO (1) WO2023125935A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024067819A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101563085A (zh) * 2006-08-23 2009-10-21 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
CN101868451A (zh) * 2007-06-13 2010-10-20 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)苯胺的衍生物
CN102869250A (zh) * 2010-02-01 2013-01-09 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺衍生物
AU2013211531A1 (en) * 2006-08-23 2013-08-22 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
CN103694163A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海先声药物研究有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN109641836A (zh) * 2016-06-10 2019-04-16 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的2-氨基-4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
CN111954663A (zh) * 2017-12-13 2020-11-17 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101563085A (zh) * 2006-08-23 2009-10-21 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
AU2013211531A1 (en) * 2006-08-23 2013-08-22 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
CN101868451A (zh) * 2007-06-13 2010-10-20 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)苯胺的衍生物
CN102869250A (zh) * 2010-02-01 2013-01-09 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺衍生物
CN103694163A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海先声药物研究有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN109641836A (zh) * 2016-06-10 2019-04-16 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的2-氨基-4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
CN111954663A (zh) * 2017-12-13 2020-11-17 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024067819A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW202333693A (zh) 2023-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110452216B (zh) 抗纤维化吡啶酮类
TWI734049B (zh) 抗纖維變性吡啶酮
WO2021203768A1 (zh) 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020177653A1 (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CN102036967B (zh) 作为5-ht6拮抗剂的芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物
WO2021000885A1 (zh) 喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021032074A1 (zh) 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022166974A1 (zh) 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI701251B (zh) 吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021249519A1 (zh) 吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021208918A1 (zh) 作为egfr抑制剂的三环化合物
CN111343988A (zh) 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其衍生物
WO2022170802A1 (zh) 一种作为sos1抑制剂的嘧啶并吡啶酮类衍生物、其制备方法及用途
WO2023125935A1 (zh) 苯并哌啶衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2022170917A1 (zh) 一种作为sos1抑制剂的多环嘧啶类衍生物、其制备方法及用途
WO2022166860A1 (zh) Pim激酶抑制剂
BR112013005823B1 (pt) Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina
TW201605858A (zh) 縮合吡唑衍生物
WO2022100738A1 (zh) 含二并环类衍生物抑制剂自由碱的晶型及其制备方法和应用
WO2022262855A1 (zh) 一种malt1抑制剂及其制备方法和用途
WO2022161166A1 (zh) 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2023011505A1 (zh) 嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应用
WO2022033416A1 (zh) 作为egfr抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用
WO2021228217A1 (zh) 可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22915183

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1