CN101563085A - 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(IA)的化合物，其中X＝O或S；Y是O或S；q＝1或0；并且其它取代基在本文中被定义。这样的化合物可以影响电压门控钾通道的开放或者以另外方式调节电压门控钾通道。它们潜在地可用于治疗和预防受钾离子通道的激活或调节影响的疾病和病症。一种这样的病症是癫痫发作病。

Description

作为钾通道调节剂的4-(N-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
技术领域
[1]本发明涉及激活或以其它方式调节电压门控钾通道的新型化合物。该化合物可用于治疗和预防受钾离子通道的调节影响的疾病和病症。一种这样的病症是癫痫发作病。
背景技术
[2]癫痫症是众所周知的神经疾病，发病率占人口的约3％。大约30％患有癫痫症的患者对目前可用的疗法没有反应。这类不幸的患者--其在全世界共计几十万人——必须对付不受控制的癫痫发作和由此引起的他们在关键生活领域比如健康保险、职业和驾驶中的选择变窄。
[3]已经发现瑞替加滨(N-[2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基]氨基甲酸乙酯)(美国专利号5,384,330)有效治疗癫痫发作病，并且也已经发现可用于治疗疼痛。已经发现瑞替加滨在耐药型癫痫症模型中特别有效。Bialer，M.等，Epilepsy Research 1999，34，1-41；Blackburn-Munro和Jensen，Eur.J.Pharmacol.2003，460，109-116；Wickenden，A.D.等，Expert Opin.Ther.Patents，2004，14(4)。
[4]“良性家族性新生儿惊厥”，一种遗传性癫痫症形式，与KCNQ2/3通道中的突变有关。Biervert，C.等.，Science 1998，27，403-06；Singh，N.A.等，Nat.Genet.1998，18，25-29；Charlier，C.等.，Nat.Genet.1998，18，53-55；Rogawski，Trends in Neurosciences 2000，23，393-398。随后的研究已经证实瑞替加滨的一个重要的作用位点是KCNQ2/3通道。Wickenden，A.D.等，Mol.Pharmacol.2000，58，591-600；Main，M.J.等Mol.Pharmcol.2000，58，253-62。瑞替加滨已经显示增加静息膜电位下该通道的电导，其可能的机理涉及结合KCNQ 2/3通道的激活门。Wuttke，T.V.，等，Mol.Pharmacol.2005。另外，瑞替加滨已经显示增加神经元M电流以及增加KCNQ 2/3通道的通道开放概率。Delmas，P.和Brown，D.A.Nat.Revs Neurosci.，vol.6，2005，850-62；Tatulian，L.和Brown，D.A.，J.Physiol.，(2003)549，57-63。
[5]一种非常难治的癫痫类型是所谓的“复杂部分性癫痫”。瑞替加滨在几种癫痫模型中起作用，包括如上所述的耐药性癫痫症模型。由于瑞替加滨宽的活性谱和其不寻常的分子机理，瑞替加滨有望在几种癫痫类型的控制上有效，包括一直难治的复杂部分性癫痫。Porter，R.J.，Nohria，V.，和Rundfeldt，C.，Neurotherapeutics，2007，vol.4，149-154。
[6]瑞替加滨作为钾通道开放剂的认可已经激起了在与瑞替加滨具有共同结构特征的化合物中寻找其它能影响钾离子通道的开放或者以另外方式调节钾离子通道的化合物。
发明内容
[7]在本发明人努力设计下面所示的优于瑞替加滨的钾通道调节化合物时，该化合物是苄胺衍生物，
Figure A20078003926500221
他们已经在一系列四氢异喹啉衍生物特别是具有下面式IA结构的对-N-(1，2，3，4-四氢)异喹啉基酰苯胺和氨基甲酸酯及其几个硫类似物中发现令人惊讶且特别有前景的特性。
[8]这些四氢异喹啉衍生物当然是限于特定构象的苄胺，因为苄基氮是稠合于苯环的第二环的成员。此外，本发明人已经进一步发现瑞替加滨的伯胺基团用像卤素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基和三氟甲基的取代基取代也产生惊人且期望的特性。
[9]因此，在一种实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，
Figure A20078003926500222
IA
其中R1和R2独立地是H、CN、卤素、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基；NH2、NH-C1-C6烷基；N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基、NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6烷基、SO2NH2、NHSO2-C1-C6烷基；C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CH2)m噻吩基、(CH2)m呋喃基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基(pyrazyl)、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，其环烷基和所述环烯基任选地含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其如下所述被任选地取代；其中m是0、1或2，Ar是5-至10-元单环或双环芳族基，任选地含有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子；或者R1和R2与它们所连接的环碳原子一起构成5-或6-元稠环，该稠环可以是饱和的、不饱和的或是芳族的，其任选地含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子并且其任选地如下所述被取代；R′是H、卤素、苯基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、CF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；R3和R4独立地是H、CN、卤素、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C6烷基；X＝O或S；Y是O或S；q＝1或0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中w＝0、1、2或3，Ar是5-至10-元单环或双环芳族基，任选地含有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子；R6是H或C1-C3烷基，其中所有环烷基和环烯基基团任选地含有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子；其中在R1、R2、R′、R3、R4、R5、R6和Ar中的所有烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、芳基和杂芳基基团任选地用一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、CN、OH、OMe、OEt、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；并且其中，另外，所有环烷基和杂环烷基基团任选地用羰基取代。这样的化合物是钾通道激活剂或调节剂。
[10]式IA中几个变量的基本上所有组合被本发明所考虑。
[11]在另一实施方式中，本发明提供或考虑包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂和至少一种下列物质的组合物：药学上有效量的式IA化合物、药学上可接受的式IA化合物的盐、药学上可接受的式IA化合物的溶剂合物和药学上可接受的式IA化合物的酯。
[12]在仍然是另一实施方式中，本发明提供或考虑儿科药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂、儿科使用的糖浆和至少一种下列物质：药学上有效量的式IA化合物、药学上可接受的式IA化合物的盐、药学上可接受的式IA化合物的酯和药学上可接受的式IA化合物的溶剂合物。
[13]在仍然是另一实施方式中，本发明提供或考虑适合于儿科药用的可咀嚼片剂，其包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂和至少一种下列物质：药学上有效量的式IA化合物、药学上可接受的式IA化合物的盐、药学上可接受的式IA化合物的溶剂合物和药学上可接受的式IA化合物的酯。
[14]在仍然是另一实施方式中，本发明提供或考虑预防或治疗受电压门控钾通道的激活影响的疾病或病症的方法，其包括向需要它的患者施用治疗上有效量的式IA化合物或其盐或酯或溶剂合物。
[15]本发明包括本发明化合物的所有互变异构体和盐。本发明也包括其中一个或多个原子被其放射性同位素替换的本发明的所有化合物。
[16]本发明提供或考虑上面式IA的化合物，其中基团NH-C(＝X)-(Y)q-R5是下列中每一种：NHC(＝O)R5、NHC(＝O)OR5、NHC(＝S)R5、NHC(＝S)SR5、NHC(＝S)OR5和NHC(＝O)SR5。
[17]因此，在一种实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-CY)q-R5是NHC(＝O)R5。
[18]在另一实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)R5。
[19]在另一实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)SR5。
[20]在另一实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5每个都是NHC(＝O)OR5。
[21]在另一实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝S)OR5。
[22]在另一实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中NH-C(＝X)-(Y)q-R5是NHC(＝O)SR5。
[23]在另一一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中q是0并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[24]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是H、甲基、乙基或卤素。
[25]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是苯基。
[26]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是OC1-C3烷基。
[27]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是2-二甲氨基乙基。
[28]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是H。
[29]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′卤素。
[30]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是甲基或乙基。
[31]在另一次一般性实施方式中，R1如下所示定位。
Figure A20078003926500251
[32]在另一次一般性实施方式中，R1如下所示定位。
[33]在另一次一般性实施方式中，R1如下所示定位。
Figure A20078003926500262
[34]在另一次一般性实施方式中，R1如下所示定位。
Figure A20078003926500263
[35]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物。
Figure A20078003926500264
[36]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物。
Figure A20078003926500265
[37]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基。
[38]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基。
Figure A20078003926500272
[39]在另一具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基或甲氧基。
Figure A20078003926500273
[40]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基或甲氧基，并且R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基。
Figure A20078003926500274
[41]在还更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基。
Figure A20078003926500275
[42]在另一具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基或甲氧基。
Figure A20078003926500281
[43]在另一具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基或甲氧基。
[44]在还更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基。
Figure A20078003926500283
[45]在另一具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基、Cl、CF3、OCF3或甲氧基。
[46]在还更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基。
Figure A20078003926500285
[47]在另一具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基、Cl、CF3、OCF3或甲氧基。
[48]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基。
[49]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基。
Figure A20078003926500293
[50]在还是另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是(CH2)wAr或C3-C6烷基。
Figure A20078003926500294
[51]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基、Cl、CF3、OCF3或甲氧基。
Figure A20078003926500301
[52]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基、Cl、CF3、OCF3或甲氧基，并且R5是(CH2)wAr或C3-C6烷基。
Figure A20078003926500302
[53]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R5是(CH2)wAr或C3-C6烷基。
[54]在还是另一更具体次一般性实施方式中，本发明提供或考虑如下所示结构的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基、Cl、CF3、OCF3或甲氧基，并且其中R5是(CH2)wAr或C3-C6烷基。
Figure A20078003926500304
[55]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R2是H。
[56]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R2是卤素。
[57]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R2是Cl或F。
[58]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R2是三氟甲基。
[59]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R3和R4独立地是H、Cl、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
[60]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中q是0并且R3和R4是Cl、乙基、甲氧基或甲基。
[61]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中q是0并且R3和R4两者都是甲基。
[62]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是甲基、卤素或H；并且R3和R4独立地是H、Cl、乙基、甲氧基或甲基。
[63]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是甲氧基；并且R3和R4独立地是H、Cl、乙基、甲氧基或甲基。
[64]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是H；并且R3和R4独立地是H、Cl、乙基或甲基。
[65]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是H，q是0，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[66]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是H；q是1；Y是O；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[67]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是H；q是1；Y是S；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[68]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′和R2是H并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[69]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′和R2是H并且R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
[70]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′和R2是H并且R5是(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[71]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′和R2是H并且R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基或CH＝CR6-C3-C6环烷基。
[72]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是卤素；并且R3和R4是H、Cl、乙基或甲基。
[73]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是Cl或F；并且R3和R4是H、Cl、乙基或甲基。
[74]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是Cl或F；R3和R4是H、Cl、乙基或甲基；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[75]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是苯基，其被任选取代。
[76]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是1-苯基，其被任选取代。
[77]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是4-苯基，其被任选取代。
[78]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是苯基，其被任选取代，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[79]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是NH-C1-C6烷基、N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C(＝O)NH-C1-C6烷基、NH-C(＝O)C1-C6烷基；O-C1-C6烷基、C(＝O)-C1-C6烷基、C(＝O)-OC1-C6烷基或OC(＝O)C1-C6烷基；R′是苯基，其被任选取代，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[80]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是H、甲基或乙基；并且R1是NH-C1-C6烷基、N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C(＝O)NH-C1-C6烷基或NH-C(＝O)C1-C6烷基。
[81]在还是另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是H、甲基或乙基；并且R1是C(＝O)NH-C1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基或OC1-C6烷基。
[82]在另一具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是H、甲基、甲氧基或卤素，并且R′是甲基或乙基。
[83]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是H、甲基、甲氧基或卤素，并且R′是苯基。
[84]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是H、甲基、甲氧基或卤素，并且R′是F。
[85]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基。
[86]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基；R2是H、甲基或卤素；并且R3是甲基或Cl。
[87]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是4-苯基，其被任选取代，并且R2是H、甲基、甲氧基或卤素。
[88]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是CF3或C1-C3烷基，并且R2是H、甲基、甲氧基或卤素。
[89]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是甲氧基，并且R2是H、甲基、甲氧基或卤素。
[90]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R′是2-二甲氨基乙基，并且R2是H、甲基、甲氧基或卤素。
[91]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中q是0，R2是H、甲基、甲氧基或卤素，R′是1-苯基，其被任选取代；并且R3和R4是H、Cl、乙基或甲基。
[92]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中q是0，R2是H、甲基、甲氧基或卤素，R′是4-苯基，其被任选取代；并且R3和R4是H、Cl、乙基或甲基。
[93]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中q是0，R2是H、甲基、甲氧基或卤素；R′是CF3或C1-C3烷基；并且R3和R4是H、Cl、乙基或甲基。
[94]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中q是0，R2是H、甲基、甲氧基或卤素；R′是甲氧基；并且R3和R4是H、Cl、乙基或甲基。
[95]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中q是0；R′是(2-二甲氨基)乙基；R2是H、甲基、甲氧基或卤素；并且R3和R4是H、Cl、乙基或甲基。
[96]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑下面式IA-1的化合物。
Figure A20078003926500341
[97]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑下面式IA-2的化合物。
[98]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑下面式IA-3的化合物。
Figure A20078003926500343
[99]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑下面式IA-4的化合物。
Figure A20078003926500351
[100]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑下面式IA-5的化合物。
[101]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或式IA-3的化合物，其中R2是H、烷基或卤素；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[102]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或式IA-3的化合物，其中R1是(CH2)mC3-C6环烷基；R2是H、烷基或卤素；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[103]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或式IA-3的化合物，其中R1是甲氧基、甲氧基甲基或甲氧基乙基；R2是H、烷基或卤素；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[104]在还是另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[105]在还是另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
[106]在还是另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[107]在还是另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R2和R′是H；R3是甲基；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[108]在还更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或三氟甲基；R3是甲基；并且R5是C4-C6烷基、(CHR6)wCH2C5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基。
[109]在另一仍然更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或三氟甲基。
[110]在另一还更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或三氟甲基；R2是H、甲基或F；R′是H或甲基；R3是甲基；并且R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基。
[111]在另一更一般性的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基或(CH2)mC3-C6环烯基；R′是卤素；并且R3是甲基或Cl。
[112]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基或(CH2)mC3-C6环烯基；并且R′是F或Cl。
[113]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、或甲氧基乙基；R2是H或F；R3是甲基；R4是甲基或Cl；并且R5是(CHR6)wC5-C6环烯基或(CHR6)wAr。
[114]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是苯基，其被任选取代。
[115]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是甲基、卤甲基、乙基或卤乙基。
[116]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是2-(二甲氨基)乙基。
[117]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是1-甲基或1-乙基。
[118]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是1-氟，R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[119]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是4-氟，R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[120]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或预式IA-1的化合物，其中R1是(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、(CH2)m呋喃基、(CH2)m噻吩基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基；并且R2和R′是H。
[121]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、(CH2)m呋喃基、(CH2)m噻吩基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基；并且R′是4-苯基，其被任选取代。
[122]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是CF3或C1-C3烷基；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R4是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[123]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是4-甲基或4-乙基；并且R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[124]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是甲氧基或乙氧基；并且R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[125]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是1-苯基，其被任选取代；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[126]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是4-苯基，其被任选取代；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[127]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是CF3或C1-C3烷基；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[128]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是4-甲基或4-乙基；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[129]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是甲氧基或乙氧基，R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[130]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-4的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[131]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-4的化合物，其中R2是H、F或甲基；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[132]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是H。
[133]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是卤素。
[134]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是F。
[135]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是甲基或乙基。
[136]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是甲基或乙基；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[137]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是卤素；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[138]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是H；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[139]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是1-苯基，其被任选取代。
[140]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是4-苯基，其被任选取代。
[141]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R′是CF3或C1-C3烷基。
[142]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R′是H；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[143]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R′是F；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[144]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R′是1-苯基，其被任选取代；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[145]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R′是4-苯基，其被任选取代；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[146]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R′是CF3或C1-C3烷基；R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基；并且R1是H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。
[147]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1和R2独立地是H、CN、F、Cl、Br、CH2CN、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3；CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3或C1-C6烷基，并且R5是C1-C6烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基，其中w＝0、1或2。
[148]在另一还更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，R1是H、CN、F、Cl、Br、CH2CN、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3或C1-C6烷基；R2是H、F、Cl或甲基；R3是甲基或氯；并且R5是C1-C6烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基，其中R6是H或甲基并且w＝1或2。
[149]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
[150]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar1。
[151]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
[152]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I、IA-2、IA-3、IA-4或IA-5的化合物，其中R1和R2独立地是甲基、乙基、F、Cl、CF3、甲氧基或甲氧基甲基，R′是甲基，并且R5是C4-C6烷基、(CHR6)wC5-C6环烷基或CH2(CHR6)wC5-C6环烷基。
[153]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[154]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R5是卤代烷基。
[155]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是卤代烷基。
[156]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是卤代烷基。
[157]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R5是卤代烷基。
[158]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R5是甲氧基烷基。
[159]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R5是氰基烷基。
[160]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-4的化合物，其中R5是卤代烷基。
[161]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R5是CH2-环烷基或CH2CH2-环烷基。
[162]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-4的化合物，其中R5是CH2-环烷基或CH2CH2-环烷基。
[163]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-5的化合物，其中R5是CH2-环烷基或CH2CH2-环烷基。
[164]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4是氯代、甲氧基或甲基并且R5是CH2-环烷基。
[165]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4是氯代、甲氧基或甲基并且R5是卤代烷基、羟烷基或甲氧基烷基。
[166]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4是氯代、甲氧基或甲基并且R5是甲氧基烷基。
[167]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R3和R4是氯代、甲氧基或甲基并且R5是氯代烷基。
[168]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R3和R4是氯代(chloro)、甲氧基或甲基并且R5是甲氧基烷基。
[169]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4两者都是甲基并且R5是2-(2-卤代环戊基)乙基。
[170]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4两者都是甲基并且R5是2-(2-呋喃基)乙基。
[171]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4两者都是甲基并且R5是2-(2-四氢呋喃基)乙基。
[172]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4两者都是甲基并且R5是2-苯基乙基。
[173]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4两者都是甲基并且R5是3-苯基丙基。
[174]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4两者都是甲基并且R5是2-苯基丙基。
[175]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基；R′是卤素或C1-C3烷基；并且R1是卤素。
[176]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基；R′是卤素或C1-C3烷基；R2是H或卤素；并且R1是卤素。
[177]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基；R′是苯基，其被任选取代；R2是H或卤素；并且R1是卤素。
[178]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基；R′是卤素或C1-C3烷基；R2是H或卤素；并且R1是卤素。
[179]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基；R′是卤素或C1-C3烷基；并且R1是卤素。
[180]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基；R′是卤素或C1-C3烷基；并且R1是卤素。
[181]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[182]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar1。
[183]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是卤代烷基；R2是H或F；R3和R4是Cl、甲氧基或甲基；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[184]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或卤代烷基；R2是H或F；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是CH2CR6-C3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C4-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[185]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或卤代烷基；R2是H或F；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是CH2CR6-C3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C4-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[186]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或卤代烷基；R2是H或F；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是CH2CR6-C3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C4-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[187]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或卤代烷基；R2是H或F；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是CH2CR6-C3-C6环烷基或C2-C6烷基。
[188]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或卤代烷基；R2是H或F；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是CH2CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[189]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是卤素或卤代烷基；R2是H或F；并且R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[190]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是卤素或卤代烷基；R2是H或F；并且R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[191]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是卤素或卤代烷基；R2是H或F；R3和R4是Cl、甲氧基或甲基；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[192]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是卤素或卤代烷基；R2是H或F；并且R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[193]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是甲基、氟代或氟代烷基；R2是H或F；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[194]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是Cl、F或CF3；R2是H或F；R′是H或CH3；并且R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[195]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是Cl、F或CF3；R2是H或F；R′是H或CH3；并且R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
[196]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-4的化合物，其中R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[197]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-5的化合物，其中R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[198]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4是H、甲基或Cl；并且其中在相邻碳上的R1和R2形成六元环。
[199]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4是H、甲基或Cl；其中R5是C2-C6烷基、CH2-C5-C6环烷基、CH2CH2-C5-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基或C2-C6烯基；并且其中R1和R2是在相邻碳上，并且两者都不是H。
[200]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4是H、甲基或Cl；其中R5是C2-C6烷基、CH2-C5-C6环烷基、CH2CH2-C5-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基或C2-C6烯基；并且其中在相邻碳上的R1和R2两者都是卤素。
[201]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4是H、甲基或Cl；其中R5是C2-C6烷基、CH2-C5-C6环烷基、CH2CH2-C5-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基或C2-C6烯基；并且其中R1和R2，在相邻碳上，两者都是氟。
[202]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是F、甲基或H；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[203]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是F、甲基或H；R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[204]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R′是卤素并且R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar1。
[205]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1和R2是在相邻碳原子上，并且两者都不是H。
[206]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中在相邻碳原子上的R1和R2独立地是三氟甲基或卤素；并且其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[207]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[208]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是卤素并且R2是H，或R1和R2在相邻碳原子上，独立地是三氟甲基或卤素；并且其中R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[209]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar1。
[210]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是卤素或三氟甲基并且R2是H，或R1和R2在相邻碳原子上，独立地是三氟甲基或卤素；并且其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
[211]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中X是S，q＝1，Y是O，并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[212]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中X是S，q＝1，Y是O，并且R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[213]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中X是S，q＝1，Y是O，并且R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
[214]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中X是S，q＝0，并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
[215]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中X是S，q＝0，并且R5是CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[216]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[217]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[218]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R1是卤素或三氟甲基并且R2是H，或R1和R2，在相邻碳原子上，独立地是卤素或三氟甲基；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[219]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是卤素或三氟甲基并且R2是H，或R1和R2，在相邻碳原子上，独立地是卤素或三氟甲基；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[220]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R1和R2独立地是甲基、甲氧基、三氟甲基、F、Cl或H；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[221]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1和R2独立地是甲基、甲氧基、三氟甲基、F、Cl或H；R′是H；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。
[222]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2或IA-3的化合物，其中R1是卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、CN、二卤代C1-C6烷基、CF3、CN或O-C1-C6烷基；R′是甲基或乙基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。
[223]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2或IA-3的化合物，其中R1是H、卤素、氰基、CF3或甲氧基，R2是H、F或甲基，R′是H、卤素、甲基、乙基或甲氧基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。
[224]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是F、Cl或CF3；R2是H；并且R′是卤素、甲基、乙基或甲氧基；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。
[225]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是卤素或CF3；R2是H、F或甲基，R′是苯基；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[226]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是卤素或CF3；R2是H、F或甲基，R′是卤代苯基；R3和R4是H、甲基或Cl；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[227]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是NH2、NH-C1-C6烷基；N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基、NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6烷基、SO2NH2、NHSO2-C1-C6烷基。
[228]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是NH2、NH-C1-C6烷基；或N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基；并且R2是H或卤素。
[229]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是NHC(O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(O)N(Et)2、C(O)NH2或C(O)NH-C1-C6烷基。
[230]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是NHC(O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(O)N(Et)2、C(O)NH2或C(O)NH-C1-C6烷基。
[231]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是SO2NH2或NHSO2-C1-C6烷基。
[232]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R1是SO2NH2或NHSO2-C1-C6烷基。
[233]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基或SC1-C6烷基。
[234]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
[235]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC1-C6烷基或SC1-C6烷基。
[236]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基或SC1-C6烷基。
[237]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC1-C6烷基或SC1-C6烷基。
[238]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基或SC1-C6烷基；R2是H、F或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[239]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是NH2、NH-C1-C6烷基；或N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基；R2是H、F或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[240]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6烷基、SO2NH2或NHSO2-C1-C6烷基；R2是H、F或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[241]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是C2-C6炔基，其被任选取代。
[242]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1和R2形成稠合的、含有氮的环。
[243]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1和R2形成稠合的、含有氧的环。
[244]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1和R2形成稠合的噻唑或异噻唑基团。
[245]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1和R2形成稠合的环戊烷，其被任选取代。
[246]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1和R2形成稠合的环己烷，其被任选取代。
[247]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的、含有氮的环。
[248]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的、含有氧的环。
[249]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的噻唑或异噻唑基团。
[250]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的环戊烷，其被任选取代。
[251]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的环己烷，其被任选取代。
[252]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的、含有氮的环；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[253]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的、含有氧的环；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[254]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的噻唑或异噻唑基团；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[255]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的环戊烷，其被任选取代；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[256]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1或IA-2的化合物，其中R1和R2形成稠合的环己烷，其被任选取代；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[257]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是卤素；R2是H、F或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[258]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是卤素；R2是H、F或甲基，R′是2-(二甲氨基)乙基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[259]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是卤素；R2是H、卤素或甲基，R′是H；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[260]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R1是卤素；R2是H或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[261]C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是三氟甲基；R2是H或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[262]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R1是三氟甲基；R2是H或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[263]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是三氟甲基；R2是H或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[264]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-4或IA-5的化合物，其中R1是三氟甲基；R2是H或甲基，R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[265]在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R1是三氟甲基；R2是F；R′是卤素或甲基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
[266]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
[267]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是F。
[268]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是Cl。
[269]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是Br。
[270]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是F。
[271]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是Cl。
[272]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是Br。
[273]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是F并且R2是H、OCH3或F。
[274]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是F；R3和R4两者是甲基；并且R′是H。
[275]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是CF3；R3和R4两者是甲基；并且R′是H。
[276]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1和R2两者是F。
[277]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是单-、二-或三-卤代甲基。
[278]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是CH2F、CHF2或CF3。
[279]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是CH2Cl。
[280]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1是CH2Br。
[281]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1和R2两者是F；R3和R4两者是甲基；并且R′是H。
[282]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R1是F。
[283]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R1和R2两者是F。
[284]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1是F。
[285]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R1和R2两者是F。
[286]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是异噁唑基或异噻唑基。
[287]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是喹啉基或异喹啉基。
[288]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是嘧啶基或嘌呤基。
[289]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是吲哚基、异吲哚基或苯并咪唑基。
[290]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是卤代苯基。
[291]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是二卤代苯基或二卤代吡啶基。
[292]在另一更具体的实施方式中，发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是单卤代或二卤代噻吩基、单卤代或二卤代呋喃基、单卤代或二卤代苯并噻吩基、或单卤代或二卤代苯并呋喃基。
[293]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是邻、间或对二甲苯基，或邻、间或对茴香基。
[294]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R1或R5是CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是间或对氰基苯基，或是间或对氰甲基苯基。
[295]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R3和R4是卤素、CF3或C1-C3烷基，并且R5是C1-C6烷基，其中所述烷基基团用一个或两个独立地选自下列的基团取代：OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl或CN。
[296]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA的化合物，其中R3和R4是卤素、CF3、OCF3、C1-C3烷基或OC1-C3烷基，并且R5是(CH2)wC3-C6环烷基，其中w是1或2，其中所述环烷基基团用Me、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl或CN取代。
[297]在更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R3和R4是卤素、CF3或C1-C3烷基，并且R5是被任选取代的(CH2)w-C5-C6环烷基，或是被任选取代的(CH2)w-C5-C6杂环烷基。
[298]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是CH2苯基或CH2CH2-苯基。
[299]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R1是Ar、CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar是3，5-二氯苯基或3，5-二氟苯基。
[300]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基；R3和R4是H或C1-C6烷基，未被取代或用选自OH、OMe的一个或两个基团取代；并且R6是CN、CH2CN或卤素。
[301]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基；并且R1是F、CH2F、CHF2、CF3或CF2CF3。
[302]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基；并且R1是OC1-C6烷基或C(＝O)C1-C6烷基。
[303]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基；并且R1是C(＝O)OC1-C6烷基或OC(＝O)C1-C6烷基。
[304]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基；并且R1是C2-C6烯基或C2-C6炔基，q是1，并且X和Y两者都是O。
[305]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基；并且R1是SC1-C6烷基。
[306]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基，R3和R4是H、Cl、甲氧基或C1-C3烷基，并且R1是C1-C6烷基。
[307]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基；R3和R4是H、Cl、甲氧基或C1-C2烷基，未被取代或用一个或两个选自OH、OMe的基团取代；并且R1是CN、CH2CN或卤素。
[308]在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基；并且R1是F、CH2F、CHF2、CF3或CF2CF3。
[309]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-1的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基，并且R1是OC1-C6烷基或C(＝O)C1-C6烷基。
[310]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基，并且R1是OC1-C6烷基或C(＝O)C1-C6烷基。
[311]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基，并且R1是OC1-C6烷基或C(＝O)C1-C6烷基。
[312]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-3的化合物，其中R′是苯基或甲氧基，R2是H，并且R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基，并且R1是C(＝O)OC1-C6烷基或OC(＝O)C1-C6烷基。
[313]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，Ar是苯基或吡啶基，并且R1是SC1-C6烷基。
[314]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式IA-2的化合物，其中R5是Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中Ar是苯基或吡啶基，R3和R4是H或C1-C3烷基并且R1是C1-C6烷基。
[315]在另一实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中受钾离子通道调节影响的疾病、病症或病况的方法，其包括以每天上至2000mg的量施用式IA的化合物。
[316]在另一实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中受钾离子通道调节影响的疾病、病症或病况的方法，其包括以每天约10mg至约2000mg的量施用式IA的化合物。
[317]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中受钾离子通道调节影响的疾病、病症或病况的方法，其包括以每天上至2000mg的量施用式IA-1的化合物。
[318]在更具体的实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中癫痫发作症的方法，其包括以每天上至2000mg的量施用式IA的化合物。
[319]在另一实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中癫痫发作症的方法，其包括以每天约10mg至每天约2000mg的量施用式IA的化合物。
[320]在另一实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中癫痫发作症的方法，其包括以每天约300mg至每天约2000mg的量施用式IA的化合物。
[321]在另一实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中癫痫发作症的方法，其包括以每天约300mg至每天约1200mg的量施用式IA的化合物。
[322]在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中癫痫发作症的方法，其包括以每天上至2000mg的量施用式IA-1的化合物。
[323]在另一实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中癫痫发作症的方法，其包括以每天约10mg至每天约2000mg的量施用式IA-1的化合物。
[324]在另一实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中癫痫发作症的方法，其包括以每天约300mg至每天约2000mg的量施用式IA-1的化合物。
[325]在另一实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防患者中癫痫发作症的方法，其包括以每天约300mg至每天约1200mg的量施用式IA-1的化合物。
具体实施方式
[326]如本发明所考虑，式IA的化合物被设计用于口服或静脉内给药上至每天2000mg。但是许多这些化合物的高活性预示每天给药小于1200mg——成人中瑞替加滨当前预期的给药水平——是可能的。因此，本发明包括式IA化合物的片剂、胶囊、溶液和悬剂，其被配制用于口服。类似地，适合于儿科口服给药的溶液和悬剂也被包括在内，其除了式IA的化合物外还包括糖浆如山梨糖醇或丙二醇以及许多其它实例。更具体地，还考虑这样的溶液和悬剂，其除了式IA的化合物外包括糖浆如山梨糖醇或丙二醇以及适合于儿科口服给药的着色剂和调味品。此外，还考虑可咀嚼和非咀嚼片剂，其包括式IA的化合物以及药学上可接受的压片剂和其它药学上可接受的载体和赋形剂。如本文所用，术语药学上可接受的载体包括通常用在药物配制领域的赋形剂、粘合剂、润滑剂、压片剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、香料和着色剂。这样的物质的实例包括——但不限于——淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乳糖、聚乙二醇、聚山梨醇酯、乙二醇、红花油、芝麻油、大豆油和聚维酮(Povidone)。此外，崩解剂如羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和SiO2；和增溶剂如环糊精，以及每组的许多其它实例，包括在内。这样的物质和其使用方法在制药领域是熟知的。另外的实例被提供在Kibbe，Handbook of PharmaceuticalExcipients，London，Pharmaceutical Press，2000中。
[327]如本文所用，“药学上可接受的酸式盐”是指从提供无毒阴离子的酸形成的酸加成盐。药学上可接受的阴离子包括但不限于乙酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、碳酸根、硫酸氢根、硫酸根、氯根、溴根、苯磺酸根、甲基磺酸根、磷酸根、酸式磷酸根、乳酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、富马酸根、乳酸根、酒石酸根、硼酸根、右旋樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、乙磺酸根、甲酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖醛酸根、葡糖酸草酸根、棕榈酸根、双羟萘酸根、糖二酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根和三氟乙酸根的盐，以及许多其它实例。半盐(hemi-salt)也考虑在内，其包括但不限于半硫酸盐。
[328]对于合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的″Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
[329]众所周知，式I化合物药学上可接受的盐可以如下制备：通过式I化合物与期望酸的反应；通过从式I化合物合适的前体中去除保护基团或者通过用期望的酸或碱将合适的环状前体例如内酯或内酰酰开环；以及通过与适当的酸或碱反应或者通过穿过适当的离子交换柱将式I化合物的一种盐转化成另一种。
[330]如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂合物”是指描述一种分子络合物，其包含本发明的化合物以及化学计算量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，所述溶剂分子包括但不限于水和乙醇。因此，术语溶剂合物包括作为一个实例的水合物以及作为另一实例的乙醇盐。
[331]如本文所用，离子通道调节是指激活离子通道以影响离子通道的开放和关闭动力学或者引起离子通道的通道开放概率上的任何变化。
化合物的制备
一般方案
[322]第I部分.式VI化合物的制备概述在方案1中，其中，方便起见，取代的四氢异喹啉，
Figure A20078003926500601
用结构V表示。
Figure A20078003926500602
[333]这种取代的四氢异喹啉是商业上可得的或者从商业上可得的材料制备。许多取代的四氢异喹啉是已知的，包括很多稠合的异噻唑、哌啶子基和吡咯烷衍生物。因此，例如，式IA的化合物，其中R1是5-氟-，可以用5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉开始而制备。类似地，作为许多实例中的另一个，式IA的化合物，其中R1或R2是6-甲基-，可以用6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉开始而制备。而且，此外，在许多之中的另两个实例中，式IA的化合物，其中R1和R2分别是6-和7-氯，可以用6-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉、7-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉开始而制备；并且在9-位具有取代基的化合物可以用合适的9-取代四氢异喹啉开始而制备。类似地，具有不是H的R′的化合物可以用合适的1-、3-或4-取代的四氢异喹啉开始而制备。例如，其中在1-和4-位上R′是苯基、甲氧基、乙基、甲基、F或2-(N-、N-二甲氨基)乙基的化合物，经由商业上可得到的1-和4-取代的四氢异喹啉可以得到。
方案1：
Figure A20078003926500611
[334]在该方法中，芳族胺I按照标准方法进行溴化，所述标准方法包括但不限于在非质子溶剂如乙腈中与诸如N-溴丁二酰亚胺的试剂反应。反应混合物典型地在回流下加热约8至约48小时的时间。
[335]在典型的方法中，所得的溴衍生物II通过将粗制反应混合物穿过硅藻土过滤而纯化。如果期望的话，可以使用包括急骤层析在内的其它标准纯化技术。
[336]在下面的步骤，化合物II在非质子溶剂如乙腈中与合适的酰氯III反应产生通式IV的酰胺。该反应典型地在室温下进行约4至约48小时的时间。所得的通式IV的酰胺可以通过标准层析技术如急骤层析或薄层层析进行纯化。
[337]反应顺序的下一步是利用膦配体诸如商业上可得到的二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯，采用熟知的钯偶联反应制备通式VI的期望产物。因此，通式V的胺可以在非质子溶剂中利用钯衍生物诸如例如双(二亚苄基丙酮)钯、碱诸如叔丁醇钾和配体二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯被偶联到通式IV的溴衍生物上。反应混合物一般在90℃的油浴中加热约8至约48小时的期间，或者其可以在约90℃至约250℃的温度范围利用微波装置(Horizon unit，Biotage)加热。通式VI的期望化合物通过标准层析技术诸如急骤层析或薄层层析进行纯化。它还可从甲苯中重结晶。
[338]第II部分.式IX化合物的制备概述在方案2中。
方案2：
Figure A20078003926500621
[339]在第II部分的反应中，通式IX的化合物以与第I部分中所利用的方式相似的方式进行制备。苯胺衍生物II(第I部分)在标准条件下与卤代烷基化合物VII结合以产生通式VIII的期望硫代酸酯。该反应一般在约20℃至约90℃的温度下进行约8至约48小时的期间，或者在约90℃至约250℃温度范围的微波装置(Horizon unit，Biotage)中进行。如前面的顺序，硫代酸酯可以通过标准层析技术诸如急骤层析或薄层层析进行纯化。最后一步，产生通式IX化合物的钯偶联反应与第I部分中相应步骤中描述的相同。
[340]第III部分.式XII化合物的制备概述在方案3中。
方案3：
Figure A20078003926500622
[341]在第III部分，通式XI的氨基甲酸酯衍生物是利用标准条件从通式II的苯胺衍生物(参见第I部分)中得到的。一般地，在非质子溶剂诸如二氯甲烷中，在碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，使苯胺与通式X的酐衍生物反应。该反应在约-20℃至约40℃范围中的温度下进行约30min至约48小时的期间，这取决于具体的底物。所得的通式XI的氨基甲酸酯衍生物可以通过通常的层析技术诸如急骤层析或薄层层析进行纯化。如第I和II部分，最后的步骤是钯偶联。
[342]第IV部分.式XIII化合物的制备概述在方案4中。
方案4：
Figure A20078003926500631
[343]这里，在第III部分获得的通式XII的化合物在非质子溶剂诸如二氯甲烷中与劳森试剂(Lawesson′s reagent)反应以产生硫代氨基甲酸酯。取决于所参与的底物，该反应在室温下搅拌或者在回流下加热约2至约48小时的期间。所得化合物XIII可以通过通常的层析技术诸如急骤层析或薄层层析进行纯化。
[344]第V部分.式XIV化合物的制备概述在方案5中。
方案5：
Figure A20078003926500632
[345]通式XIV的化合物在第IV部分中描述的相同的条件下获得的。该反应一般在回流下加热或者在室温下搅拌约2至约48小时的期间。所得通式XIV的衍生物可以通过通常的层析技术诸如急骤层析或薄层层析进行纯化。
示例性化合物
[346]原材料：溴二甲基苯胺从Alfa Aesar或Sigma Aldrich得到。
[347]取代的四氢异喹啉是商业上可得到的；在这里示例性反应中使用的那些是从New Brunswick，NJ的ASW MedChem Inc.得到的。其它取代的四氢异喹啉可以通过标准的合成技术从商业上可得到的原材料中进行合成。
实施例1
[348]N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺
Figure A20078003926500641
[349]在室温下将N-溴丁二酰亚胺(910mg，5.1mmol)加入到2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.1mmol)和乙酸(3mL)的乙腈(10mL)溶液中。该混合物在搅拌下回流加热18h。该反应混合物然后通过硅藻土(Celite)进行过滤并且进行浓缩以给出标题化合物，其被用在下一步骤中而没有进一步纯化。
[350]步骤B：N-(4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500642
[351]将3，3-二甲基丁酰氯(1.08g、8.0mmol)加入到4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(2.0g、7.3mmol)的乙腈(10mL)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。通过柱层析在二氯甲烷中纯化提供粉末状标题化合物(1.22g，两步骤65％)。
[352]步骤C：N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基) 苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500643
[353]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基(dicyclohexylphosphanyl)-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中，并将该溶液在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(122mg，1.08mmol)、1，2，3，4-四氢异喹啉(87mg，0.65mmol)和N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.54mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩，并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)进行纯化，得到固体标题化合物(106mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.02(s，9H)，2.07(s，3H)，2.17(s，2H)，2.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6Hz，2H)，4.48(s，2H)，7.33(m，6H)，9.30(s，1H)。
实施例2
[354]N-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500651
[355]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。将水加入到混合物中，并且收集形成的沉淀以得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[356]步骤B：N-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，6-二甲 基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500652
[357]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(150mg，1.34mmol)、1，2，3，4-四氢异喹啉(107mg，0.8mmol)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(200mg，0.67mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩，并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)进行纯化，得到固体标题化合物(113.20mg，50％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.03(s，9H)，2.08(s，6H)，2.15(s，2H)，2.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，6.68(s，2H)，7.2(m，4H)，8.86(s，1H)。
实施例3
[358]N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-环戊基丙酰胺
步骤A：4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺：
Figure A20078003926500661
[359]在室温下将N-溴丁二酰亚胺(910mg，5.1mmol)加入到2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.1mmol)和乙酸(3mL)的乙腈(10mL)溶液中。该混合物在回流下搅拌18h。该反应混合物然后通过硅藻土过滤并浓缩以给出标题化合物，其被用在下一步骤中而没有进一步纯化。
[360]步骤B：N-(4-溴-2-氯-6-三氟甲基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺：
Figure A20078003926500662
[361]将3-环戊基丙酰氯(1.28g，8.0mmol)加入到4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(2.0g、7.3mmol)的乙腈(10mL)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。通过柱层析(100％DCM)纯化提供粉末状标题化合物。
[362]步骤C：N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基) 苯基)-3-环戊基丙酰胺：
[363]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(150mg，1.34mmol)、1，2，3，4-四氢异喹啉(107mg，0.8mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯基)-3-环戊基丙酰胺(200mg，0.5mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩，并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)进行纯化，得到固体标题化合物。收率：28％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15(m，2H)，1.65(m，4H)，1.85(m，4H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(t，J＝5.7.Hz，2H)，3.6(t，J＝5.7.Hz，2H)，4.43(s，2H)，6.72(s，1H)，7.10(m，2H)，7.24(m，4H)。
实施例4
[364]N-(2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
步骤A：6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮：
Figure A20078003926500672
[365]将叠氮化钠(0.870g，13.33mmol)在0℃下按多份加入到5-氟-1-茚酮(1.0g，6.67mmol)和甲磺酸(4mL)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌18h。该混合物然后被冷却至0℃并且用2N NaOH进行中和。将层分离，水层用二氯甲烷进行萃取，并且合并的有机层在Na2SO4上干燥并浓缩以给出白色粉末状标题化合物。粗制产物用在下一步骤中。
[366]步骤B：6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉：
Figure A20078003926500673
[367]将乙硼烷(1M，THF，24mL)在0℃下加入到6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.14g，6.9mmol)的THF(8mL)溶液中。该混合物在回流下搅拌18h。它被冷却至室温并且将水加入。混合物用二氯甲烷萃取，并且有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。通过柱层析(己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化提供标题化合物。
[368]步骤C：N-(2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟 甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500681
[369]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(122mg，1.08mmol)、6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉(96mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.54mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩，并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)进行纯化，得到固体标题化合物，m/z＝441[M-1]-1。
实施例5
[370]N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500682
[371]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀以给出粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[372]步骤B：N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基 -3，3-二甲基-丁酰胺：
[373]该化合物的合成如实施例4的步骤C中所述进行。
Figure A20078003926500691
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.03(s，9H)，2.12(s，3H)，2.15(s，2H)，2.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.53(t，J＝5.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，6.87(d，J＝9.6，2H)，7.2(m，4H)，9.08(s，1H)。
实施例6
[374]N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基-苯基]-3-环戊基-丙酰胺
步骤A：4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺：
[375]在室温下将N-溴丁二酰亚胺(910mg，5.1mmol)加入到2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.1mmol)和乙酸(3mL)的乙腈(10mL)溶液中。该混合物在回流下搅拌18h。该反应混合物然后通过硅藻土过滤并浓缩以给出标题化合物，其被用在下一步骤中而没有进一步纯化。
[376]步骤B：N-(4-溴-2-氯-6-三氟甲基-苯基)-3-环戊基丙酰胺：
[377]将3-环戊基丙酰氯(1.28g，8.0mmol)加入到4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(2.0g、7.3mmol)的乙腈(10mL)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，其然后用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。通过柱层析(100％DCM)纯化提供粉末状标题化合物。
[378]步骤C：N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲 基-苯基]-3-环戊基丙酰胺：
Figure A20078003926500701
[379]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(140mg，1.25mmol)、6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(150mg，0.8mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-三氟甲基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(200mg，0.5mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩，并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)进行纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07(m，2H)，1.57(m，6H)，1.75(m，3H)，2.31(m，2H)，2.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.60(t，J＝5.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，7.06(m，2H)，7.15(s，1H)，7.32(m，2H)，9.39(s，1H)。
实施例7
[380]N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
[381]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[382]步骤B：N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500711
[383]将双(二亚苄基丙酮)钯(390mg，0.68mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(800mg，2.0mmol)加入到无水甲苯(150mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(4.75mg，42.3mmol)、6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(4.82g，20.3mmol)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(5g，16.8mmol)，并且反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，并且从甲苯中重结晶，得到固体标题化合物(5.55g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.03(s，9H)，2.09(s，6H)，2.15(s，2H)，2.98(t，J＝5.0Hz，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.71(s，2H)，7.45(d，J＝8.0，1H)，7.52(m，2H)，8.87(s，1H)。
实施例8
[384]N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺：
Figure A20078003926500712
[385]在室温下将N-溴丁二酰亚胺(910mg，5.1mmol)加入到2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.1mmol)的乙腈(10mL)和乙酸(3mL)溶液中。该混合物在回流下搅拌18h。该反应混合物然后通过硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物，其被用在下一步骤中而没有进一步纯化。
[386]步骤B：N-(4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500713
[387]将3，3-二甲基丁酰氯(1.08g，8.0mmol)加入到4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(2.0g，7.3mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。这两个步骤后通过柱层析(100％DCM)纯化提供粉末状的标题化合物(1.22g，65％)。
[388]步骤C：N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500721
[389]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、6-三氟-1，2，3，4-四氢异喹啉(154mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.54mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩，并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)进行纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.03(s，9H)，2.17(s，2H)，3.02(t，J＝5.35Hz，2H)，3.65(t，J＝5.0Hz，2H)，4.61(s，2H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，9.32(s，1H)。
实施例9
[390]N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺：
Figure A20078003926500722
[391]在室温下将N-溴丁二酰亚胺(910mg，5.1mmol)加入到2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.1mmol)的乙腈(10mL)和乙酸(3mL)溶液中。该混合物在回流下搅拌18h。该反应混合物然后通过硅藻土过滤并且浓缩以给出标题化合物，其被用在下一步骤中而没有进一步纯化。
[392]步骤B：N-(4-溴-2-氯-6-(三氟甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500731
[393]将3，3-二甲基丁酰氯(1.08g，8.0mmol)加入到4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(2.0g，7.3mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩。这两个步骤后通过柱层析(100％DCM)纯化提供粉末状的标题化合物(1.22g，65％)。
[394]步骤C：N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲 基-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500732
[395]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(151mg，1.35mmol)、6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(133mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.54mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩，并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)进行纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.02(s，9H)，2.17(s，2H)，2.92(t，J＝5.35Hz，2H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，4.47(s，2H)，7.16(s，1H)，7.29(m，3H)，7.34(s，1H)，9.31(s，1H)。
实施例10
[396]N-[4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
[397]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[398]步骤B：N-[4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基- 苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500742
[399]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(5mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(188mg，1.7mmol)、6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(165mg，0.8mmol)和N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.67mmol)，并且反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，并且通过硅胶进行过滤。通过制备薄层层析纯化提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.03(s，9H)，2.08(s，6H)，2.15(s，2H)，2.89(t，J＝5.25Hz，2H)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.68(s，2H)，7.25(m，3H)，8.85(s，1H)。
实施例11
[400]N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500751
[401]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀以给出粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[402]步骤B：N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯 基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500752
[403]将双(二亚苄基丙酮)钯(390mg，0.68mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(800mg，2.0mmol)加入到无水甲苯(150mL，用氩吹扫30分钟)中并且在氩下搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(4.75mg，42.3mmol)、6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(3.2g，17.0mmol)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(5g，16.8mmol)，并且反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，并且从甲苯中重结晶，得到固体标题化合物(5.11g，83％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.03(s，9H)，2.08(s，6H)，2.15(s，2H)，2.89(t，J＝5.25Hz，2H)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.68(s，2H)，6.99(m，2H)，7.25(m，1H)，8.84(s，1H)。
实施例12
[404]N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺：
Figure A20078003926500753
[405]在室温下将N-溴丁二酰亚胺(910mg，5.1mmol)加入到2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.1mmol)的乙腈(10mL)和乙酸(3mL)溶液中。该混合物在回流下搅拌18h。该反应混合物然后通过硅藻土过滤并且浓缩以给出标题化合物，其被用在下一步骤中而没有进一步纯化。
[406]步骤B：N-(4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500761
[407]将3，3-二甲基丁酰氯(1.08g，8.0mmol)加入到4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(2.0g，7.3mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上无水燥并且浓缩。这两个步骤后通过柱层析(100％DCM)纯化提供粉末状的标题化合物(1.22g，65％)。
[408]步骤C：N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲 基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500762
[409]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(151mg，1.35mmol)、7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(122mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.54mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)纯化以提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.02(s，9H)，2.17(s，2H)，2.89(t，J＝5.1Hz，2H)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，7.03(dd，J＝8.6，2，3Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.33(d，J＝2.6，1H)，9.30(s，1H)。
实施例13
[410]N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500771
[411]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[412]步骤B：N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基- 苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500772
[413]将双(二亚苄基丙酮)钯(156mg，0.28mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(320mg，0.8mmol)加入到无水甲苯(60mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(1.9g，16.25mmol)、7-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(1.28g，6.8mmol)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(5g，6.8mmol)，并且反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，并且从甲苯中重结晶，得到固体标题化合物(1.9g，76％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.05(s，9H)，2.10(s，6H)，2.17(s，2H)，2.89(t，J＝5.1Hz，2H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，6.70(s，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，1H)，8.9(s，1H)。
实施例14
[414]N-(2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500781
[415]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[416]步骤B：N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯 基]-3，3-二甲基丁酰胺：
[417]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(121mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.63mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)纯化以提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.05(s，9H)，2.14(s，3H)，2.17(s，2H)，2.91(t，J＝5.25Hz，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，4.37(s，2H)，6.85(s，1H)，6.9(s，1H)，7.0(m，2H)，7.3(m，1H)，9.10(s，1H)。
实施例15
[418]N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500783
[419]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[420]步骤B：N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯 基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500791
[421]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、7-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(121mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.63mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)纯化以提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.04(s，9H)，2.14(s，3H)，2.18(s，2H)，2.88(t，J＝5.25Hz，2H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，4.4(s，2H)，6.88(s，1H)，6.9(s，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，1H)，9.10(s，1H)。
实施例16
[422]N-[2-氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500792
[423]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[424]步骤B：N-[2-氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500801
[425]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、6-三氟甲基-11，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(154mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.63mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)纯化以提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.08(s，9H)，2.17(s，3H)，2.21(s，2H)，3.0(t，J＝5.25Hz，2H)，3.6(t，J＝5.6Hz，2H)，4.5(s，2H)，6.9(s，1H)，6.95(s，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，2H)，9.13(s，1H)。
实施例17
[426]N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
[427]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[428]步骤B：N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基- 苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500811
[429]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(133mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.63mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)纯化以提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.06(s，9H)，2.14(s，3H)，2.18(s，2H)，2.9(t，J＝5.25Hz，2H)，3.5(t，J＝5.6Hz，2H)，4.4(s，2H)，6.85(s，1H)，6.9(s，1H)，7.25(m，3H)，9.1(s，1H)。
实施例18
[430]N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-氯-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500812
[431]将3，3-二甲基丁酰氯(717mg，0.74mL，5.32mmol)加入到4-溴-2-氯-苯胺(1.0g，4.84mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(1.04g，收率72％)。
[432]步骤B：N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯 基]-3，3-二甲基丁酰胺：
[433]该化合物的合成如实施例4，步骤C中所述进行。
Figure A20078003926500821
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.04(s，9H)，2.19(s，2H)，2.93(t，J＝8Hz，2H)，3.54(t，J＝8Hz，2H)，4.37(s，2H)，6.96(dd，J＝4，12Hz，1H)，7.04(m，3H)，7.27(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，9.17(s，1H)。
实施例19
[434]N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500822
[435]将3，3-二甲基丁酰氯(724mg，0.75mL，5.4mmol)加入到4-溴-2-甲基-苯胺(1.0g，5.4mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(830mg，收率56％)。
[436]步骤B：N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基-苯 基]-3，3-二甲基丁酰胺：
[437]该化合物的合成如实施例4，步骤C中所述进行。
Figure A20078003926500823
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.04(s，9H)，2.14(s，3H)，2.16(s，2H)，2.91(t，J＝8Hz，2H)，3.48(t，J＝8Hz，2H)，4.31(s，2H)，6.8(dd，J＝4，12Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.0(m，2H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.3(m，1H)，8.98(s，1H)。
实施例20
[438]N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-[4-溴-2-三氟甲基-苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500831
[439]将3，3-二甲基丁酰氯(617mg，0.64mL，4.6mmol)加入到4-溴-2-三氟甲基-苯胺(1.0g，4.16mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(1.1g，收率79％)。
[440]步骤B：N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基- 苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
[441]该化合物的合成如实施例4，步骤C中所述进行。
Figure A20078003926500832
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.02(s，9H)，2.18(s，2H)，2.94(t，J＝8Hz，2H)，3.59(t，J＝8Hz，2H)，4.43(s，2H)，7.0(m，2H)，7.17(m，3H)，7.3(m，1H)，9.18(s，1H)。
实施例21
[442]N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-氯-苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500833
[443]将3，3-二甲基丁酰氯(717mg，0.74mL，5.32mmol)加入到4-溴-2-氯-苯胺(1.0g，4.84mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(1.04g，收率72％)。
[444]步骤B：N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500841
[445]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(154mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-氯)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.66mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩并且通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇5％)纯化以提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.03(s，9H)，2.19(s，2H)，2.99(t，J＝8Hz，2H)，3.58(t，J＝8Hz，2H)，4.48(s，2H)，6.99(dd，J＝4，8Hz，1H)，7.08(d，J＝4Hz，1H)，7.35(dd，J＝4，8Hz，1H)，7.48(dd，J＝4，8Hz，1H)，7.56(m，2H)，9.19(s，1H)。
实施例22
[446]N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
[447]将3，3-二甲基丁酰氯(617mg，0.64mL，4.6mmol)加入到4-溴-2-三氟甲基-苯胺(1.0g，4.16mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(1.1g，收率79％)。
[448]步骤B：N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基- 苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
[449]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(122mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-三氟甲基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.59mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩并且通过薄层层析(二氯甲烷100％)纯化以提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.02(s，9H)，2.18(s，2H)，2.90(t，J＝8Hz，2H)，3.60(t，J＝8Hz，2H)，4.46(s，2H)，7.0(m，1H)，7.23(m，5H)，9.17(s，1H)。
实施例23
[450]3，3-二甲基-N-[2-三氟甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500852
[451]将3，3-二甲基丁酰氯(617mg，0.64mL，4.6mmol)加入到4-溴-2-三氟甲基-苯胺(1.0g，4.16mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(1.1g，收率79％)。
[452]步骤B：3，3-二甲基-N-[2-三氟甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-苯基]-丁酰胺：
Figure A20078003926500853
[453]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(154mg，0.65mmol)和N-(4-溴-2-三氟甲基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.59mmol)，并且反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩并且通过薄层层析(二氯甲烷100％)纯化以提供固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.02(s，9H)，2.18(s，2H)，3.01(t，J＝8Hz，2H)，3.62(t，J＝8Hz，2H)，4.56(s，2H)，7.24(m，3H)，7.44(d，J＝4Hz，1H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，7.67(s，1H)，9.18(s，1H)。
实施例24
[454]N-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500861
[455]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[456]步骤B：N-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲 基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500862
[457]将双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，0.0035mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(3.3mg，0.0084mmol)加入到无水甲苯(10mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(197mg，1.75mmol)、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(134mg，0.67mmol)和N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.67mmol)，并且反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，浓缩，通过硅胶垫过滤并且从甲苯中重结晶，得到固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.05(s，9H)，2.10(s，6H)，2.14(s，2H)，2.87(t，J＝8Hz，2H)，3.48(t，J＝8Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.26(s，2H)，6.68(s，2H)，6.79(m，2H)，7.14(m，1H)，8.85(s，1H)。
实施例25
[458]N-[2，6-二甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500871
[459]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[460]步骤B：N-[2，6-二甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500872
[461]将双(二亚苄基丙酮)钯(390mg，0.68mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(800mg，2.0mmol)加入到无水甲苯(150mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(4.75g，42.3mmol)、7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(4.82g，20.3mmol)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(5g，16.8mmol)，并且反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，通过硅胶过滤并且从甲苯中重结晶，得到固体标题化合物(5.94g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.06(s，9H)，2.11(s，6H)，2.18(s，2H)，2.89(t，J＝4Hz，2H)，3.54(t，J＝4Hz，2H)，4.44(s，2H)，6.73(s，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.87(s，1H)。
实施例26
[462]N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲氧基-6-甲基-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺
步骤A：4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺：
Figure A20078003926500881
[463]向2-甲氧基-6-甲基苯胺(10g，72.9mmol)在30mL甲醇和10mL乙酸中的冰水冷却的溶液中滴加入溴(3.75mL，72.9mmol)。使反应混合物静置过夜。在减压下去除溶剂，并且将余留物悬浮在60mL 1NNaOH中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥并且蒸发至干燥，产生微红色粗产物，其从己烷中重结晶得到纯产物(14.3g，91％)。
[464]步骤B：(4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基丁酰胺：
[465]在室温下伴随搅拌向4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺(2.2g，10mmol)和三乙胺(1.5g，15mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加入叔丁基乙酰氯(1.6g，12mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下蒸发至干燥。余留物通过硅胶柱(ISCO，己烷/EtOAc，0-40％，40分钟)进行纯化，产生白色固体(2.8g，89％)。
[466]步骤C：N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲氧基-6-甲基- 苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500883
[467]甲苯(6ml)在10mL微波管中用氮脱气15分钟，然后加入(4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(188mg，0.6mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(96mg，0.72mmol)，接着加入叔丁醇钾(101mg，0.9mmol)、双(二苄基丙酮)钯(17mg，0.03mmol)和2-二环己膦基-2-(N，N-二甲氨基)联苯(24mg，0.06mmol)。反应管被密封并且在100℃下微波中反应2小时。反应混合物通过硅胶柱(ISCO，己烷/EtOAc，0-40％，40分钟)进行纯化，产生白色固体的纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.64(brs，1H，与D2O可互换)，7.20(m，4H)，6.48(s，1H)，6.43(s，1H)，4.37(s，2H)，3.73(s，3H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.13(s，2H)，2.08(S，3H)，1.04(s，9H)。MS：367(M+1)。
实施例27
[468]N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲氧基-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2-氯-6-三氟甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
[469]在室温下伴随搅拌向4-溴-2-氯-6-三氟甲氧基-苯胺(2.9g，10mmol)和三乙胺(1.5g，15mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加入叔丁基乙酰氯(1.6g，12mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下蒸发至干燥。余留物通过硅胶柱(ISCO，己烷/EtOAc，0-40％，40分钟)进行纯化，给出白色固体(3.6g，93％)。
[470]步骤B：N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲氧基 -苯基]-3，3-二甲基丁酰胺：
Figure A20078003926500892
[471]按照实施例26进行合成：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.28(brs，1H，与D2O可交换)，7.20(m，4H)，7.10(s，1H)，6.89(s，1H)，4.45(s，2H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.18(s，2H)，1.04(s，9H)。MS：441(M+1)。
实施例28
[472]N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲氧基-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺
步骤A：5-溴-1，3-二甲氧基-2-硝基-苯：
[473]将1-溴-3，5-二甲氧基苯(10.9g，50mmol)溶解在100mL乙酸酐中并且冷却至0℃。滴加70％HNO3(6.4mL，100mmol)在20mL乙酸酐中的冷却溶液，并且所得混合物在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌3小时。反应混合物在剧烈搅拌下被倒入冰水中，并且黄色固体被过滤出并且用水洗涤。作为两种异构体混合物的固体通过硅胶柱(ISCO，己烷/EtOAc，0-30％，40分钟)进行分离，产生3.3g(25％)纯的黄色固体5-溴-1，3-二甲氧基-2-硝基-苯。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.17(s，2H)，3.89(s，6H)。
[474]步骤B：5-溴-1，3-二甲氧基-2-氨基-苯：
[475]将5-溴-1，3-二甲氧基-2-硝基-苯(2.6g，10mmol)溶解在200mL甲醇中，并且加入40mL水，接着加入2.5g Fe粉和2.5g氯化铵。混合物在80℃下加热回流2小时，并且冷却的反应混合物被过滤并且用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸发，得到粗产物，其被用于下一步，而没有进一步纯化。
[476]步骤C：N-(4-溴-2，6-二甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500911
[477]在室温下伴随搅拌向来自上面的粗制5-溴-1，3-二甲氧基-2-氨基-苯和三乙胺(1.5g，15mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加入叔丁基乙酰氯(1.6g，12mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。然后反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下蒸发至干燥。余留物通过硅胶柱(ISCO，己烷/EtOAc，0-40％，40分钟)进行纯化，产生白色固体(3.0g，91％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69(brs，1H，与D2O可互换)，6.87(s，2H)，3.73(s，6H)，2.11(s，2H)，1.02(s，9H)。
[478]步骤D：N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲氧基-苯 基]-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500912
[479]甲苯(6ml)在10mL微波管中用氮脱气15分钟，然后加入N-(4-溴-2，6-二甲氧基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺(200mg，0.6mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(96mg，0.72mmol)，接着加入叔丁醇钾(101mg，0.9mmol)、双(二苄基丙酮)钯(17mg，0.03mmol)和2-二环己膦基-2-(N，N-二甲氨基)联苯(24mg，0.06mmol)。反应管被密封并且在100℃下微波中反应2小时。反应混合物通过硅胶柱(ISCO，己烷/EtOAc，0-40％，40分钟)进行纯化，产生白色固体的纯化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36(brs，1H，与D2O可交换)，7.20(m，4H)，6.25(s，2H)，4.41(s，2H)，3.72(s，6H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.07(s，2H)，1.03(s，9H)。MS：383(M+1)。
实施例28
[480]N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基-硫代丁酰胺
步骤A：N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺：
[481]将3，3-二甲基丁酰氯(3.37g，3.5mL，25mmol)和三乙胺(2.53g，3.5mL，25mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基-苯胺(5.0g，25mmol)的乙腈(30mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且收集形成的沉淀，得到粉末状的标题化合物(7.46g，收率100％)。
[482]步骤B：N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺：
Figure A20078003926500922
[483]将双(二亚苄基丙酮)钯(390mg，0.68mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(800mg，2.0mmol)加入到无水甲苯(150mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(4.75g，42.3mmol)、6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(4.82g，20.3mmol)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(5g，16.8mmol)，并且反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，并且从甲苯中重结晶，得到固体标题化合物(5.55g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.03(s，9H)，2.09(s，6H)，2.15(s，2H)，2.98(t，J＝5.0Hz，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.71(s，2H)，7.45(d，J＝8.0，1H)，7.52(m，2H)，8.87(s，1H)。
[484]步骤C：N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-苯基]-3，3-二甲基-硫代丁酰胺：
[485]向N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺(200mg，0.48mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入劳森试剂(193mg，0.48mmol)并将反应混合物在回流下搅拌2h。该混合物然后被冷却至室温并且浓缩。通过制备薄层层析(二氯甲烷100％)纯化，提供固体期望化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.12(s，9H)，2.11(s，6H)，2.73(s，2H)，3.0(t，J＝5.0Hz，2H)，3.57(t，J＝4.0Hz，2H)，4.46(s，2H)，6.75(s，2H)，7.47(d，J＝8.0，1H)，7.56(m，2H)，10.7(s，1H)。
实施例29
[486][2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙酯：
步骤A：(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯：
Figure A20078003926500931
[487]将氯甲酸乙酯(0.55g，0.48mL，5mmol)加入到4-溴-2，6-二甲基-苯胺(1.0g，5mmol)的乙腈(20mL)溶液中。反应混合物在回流下搅拌16小时。向混合物中加入水并且收集形成的沉淀，得到标题化合物粉末(1.32g，收率97％)。
[488]步骤B：[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-苯基]-氨基甲酸乙酯：
Figure A20078003926500932
[489]将双(二亚苄基丙酮)钯(17mg，0.03mmol)和(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺(35mg，0.09mmol)加入到无水甲苯(5mL，用氩吹扫)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(166mg，1.48mmol)、6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(176mg，0.74mmol)和(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(200mg，0.74mmol)，并且反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温，通过硅胶过滤并且通过制备薄层层析(DCM 100％)进行纯化，得到期望的固体化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.12(s，6H)，3.0(t，J＝6.4Hz，2H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，4.08(q，J＝13.6，8.3Hz，2H)，4.42(s，2H)6.73(s，2H)，7.46(d，J＝7.4，1H)，7.54(m，2H)，8.32(s，1H)。
生物学结果
[490]在细胞基Rb+流出试验中评价本发明结构式的化合物对钾通道的活性。该细胞生物测定被认为如实地显示了用KCNQ2/3异源多聚体鉴定的M电流通道活性。本发明最大活性化合物具有在单一数字nM范围内的EC50，其显示比瑞替加滨提高了40-至400-倍。另外，体内抗癫痫发作活性在小鼠最大电休克癫痫发作(MES)模型中进行评价，并且神经毒性从转棒神经感知运动障碍模型(rotorod neurocognitivemotor impairment model)中进行测定。
方法：
铷外向通量测试
[491]PC-12细胞在37℃和5％CO2下在补充有10％马血清、5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100U/ml链霉素的DMEM/F 12培养基(含有Nutrient Mix F-12的Dulbecco′s Modified EagleMedium，从加利福尼亚州Carlsbad的Invitrogen得到)中生长。它们以40,000个细胞/孔的密度在聚-D-赖氨酸涂敷的96孔细胞培养微量培养板上铺板并且用100ng/ml NGF-7s分化2-5天。对于该试验，培养基被抽出，并且细胞用0.2ml洗涤缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4、150mMNaCl、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、2mM CaCl2)洗涤一次。细胞然后用荷载0.2ml Rb+的缓冲液(洗涤缓冲液加上5.4mM RbCl2、5mM葡萄糖)填充并且在37℃下温育2h。附着细胞迅速用缓冲液(与荷载Rb+的缓冲液相同，但包含5.4mM KCl而不是RbCl)洗涤三次以除去细胞外的Rb+。洗涤后，立刻将0.2ml含有或不含化合物的去极化缓冲液(洗涤缓冲液加上15mM KCl)加入到细胞中以激活钾离子通道的流出。在室温下温育10分钟后，上清液被小心去除并且收集。细胞通过加入0.2ml溶胞缓冲液(去极化缓冲液加上0.1％Triton X-100)进行溶解并且也将细胞溶解产物收集。如果收集的样品没有立刻通过原子吸收光谱(参见下面)分析Rb+含量，那么它们就被储存在4℃，而对随后的Rb+分析没有任何负作用。
[492]Rb+在上清液(Rb+ sup)和细胞溶解产物(Rb+ Lys)中的浓度在制造商限定的条件下用ICR8000火焰原子吸收分光计(Aurora Biomed Inc.，Vancouver，B.C.)进行量化。体积0.05ml的样品通过用等体积的Rb+样品分析缓冲液进行稀释并且注射到空气-乙炔火焰中而从微量滴定板上自动处理。Rb+在样品中的量利用空心阴极灯作为光源以及PMT检测器通过在780nm下吸收进行测量。涵盖样品分析缓冲液中0-5mg/LRb+范围的校准曲线利用每组板产生。百分比Rb+外向通量(F)定义为：
F＝[Rb+ sup/(Rb+ sup+Rb+ Lys)]×100％
其中Fc是在化合物存在下在去极化缓冲液中的外向通量，Fb是在基础缓冲液中的外向通量，并且Fs是在去极化缓冲液中的外向通量，以及Fc是在化合物存在下在去极化缓冲液中的外向通量。对外向通量(F)和化合物浓度的关系进行作图以计算EC50值，其为50％最大Rb+外向通量的化合物浓度。结果显示在下面。
最大电休克癫痫发作(MES)和急性毒性测试
MES测试
[493]MES测试方案是基于国立神经失调和中风研究所(NationalInstitute of Neurological Disorders and Stroke)联合犹他大学(Universityof Utah)的抗惊厥药筛选项目(Anticonvulsant Screening Program(ASP))建立的方法(White，H.S.，Woodhead，J.H.，Wilcox，K.S.，Stables，J.P.，Kupferberg，HJ和Wolf，H.H.2002.″General Principles：Discovery andPreclinical Development of Antiepileptic Drugs，″，Antiepileptic Drugs，5thEdition，R.H.Levy，ed.；R.H.Mattson，B.S.Meldrum和E.Perucca.Philadelphia，Lippincott Williams & Wilkins.)，该测试的目标是快速鉴定和表征任何化合物的体内抗惊厥活性，所述化合物已经显示在PC-12细胞基Rb+外向通量测试中具有活性。
[494]成年雄性CF-1白化小鼠(18-25g，Charles River Laboratories)被专门用于化合物的内部MES筛选。雄性Sprague-Dawley白花大鼠(100-125g，Charles River Laboratories)也被用于测试抗惊厥化合物。测试结果的变化性通过使用相同性别、年龄和体重的动物降低。在实验前让动物休息并且从运输恢复至少48小时。动物被用于AED测试仅仅一次。在一些情况中，动物可以在血液收集和/或全脑抽取用于药物代谢动力学试验之前被麻醉。所有动物按照标准动物护理指南所述进行供养和处理。
[495]在实验中，不论溶解度如何，测试化合物被制成水中0.5％甲基纤维素(Sigma，Cat#M0512，20℃下粘度4000cP)的悬浮液。干粉末化合物最初在几滴甲基纤维素中在测试管中用玻璃棒碾碎以产生糊并且将任何大块破碎。在几分钟研磨后，悬浮液的体积增至期望的最终浓度。该悬浮液然后在室温下在水浴中用Branson超声波仪型号3510超声处理15分钟。在动物给药前化合物悬浮液进一步被涡旋。在一些情况中，DMSO被用于最初以小体积溶解化合物，然后该溶液被加到0.5％甲基纤维素溶液中，以便产生更均匀且更少聚集的化合物悬浮液。DMSO的最终浓度是3.75％，该量在我们常见的转棒和MES测试中没有明显的毒性或神经防护作用。甲基纤维素/DMSO化合物悬浮液对于腹膜内(i.p.)给药小鼠或口服(p.o.)给药大鼠而言相同地制备。
[496]一开始，动物用电子天平称重，然后进行标记。对于每种化合物评价都产生数据记录单。小鼠或大鼠以0.01mL/g体重给予化合物悬浮液。对于小鼠来说，一般的注射体积范围为180-250μl。化合物利用25或22规格的针——取决于悬浮液的粘度，通过腹膜内给药小鼠。大鼠是用软喂料管口服给药，一般从5mg/kg的化合物剂量开始。
[497]啮齿动物电击激励器(Model 200，Hamit-Darvin-Freesh，Snow Canyon Clinic，Ivins，UT)被用于MES测试。60-Hz交流电(小鼠50mA；大鼠150mA)通过角膜电极传给鼠0.2秒。一滴0.5％丁卡因(Sigma，Cat.#T-7508)溶液在电流输送前放置在眼睛上。随后将电极轻轻地放置在动物的眼睛上，并且电击通过经由足踏式激活器触发而开始。动物用手控制并且随着电击传递以及癫痫发作开始而轻轻松开。监控动物的后肢紧张性伸展作为该测试的终点。电流输送被记录为总的癫痫发作诱导电势的量度。电流输送可在大约30-55mA(小鼠)或90-160mA(大鼠)之间变化，这取决于动物中的阻抗和电流输送质量(即电极在角膜上的正确放置)。癫痫发作将在整个电流范围内在参照动物中被成功诱导。如果后肢未能在身体平面内以180°充分伸展，则紧张性伸展被认为无效。缺乏紧张性伸展表明测试化合物已经防止癫痫发作释放通过神经组织蔓延。尽管在小鼠中不是必需的，但是在化合物给药和随后的MES测试前24小时利用MES预先筛选大鼠的癫痫发作诱导电势。对于大鼠癫痫发作诱导电势而言已经确定92-100％的成功率。在预先筛选期间没有发展紧张性/阵挛性癫痫发作的大鼠不被用于药物测试。
[498]对于化合物测试，时间-峰效应研究最初一般用单一的5或25mg/kg剂量，采用0.5、1、2、4、8和24小时的时间点进行。测定的时间-峰效应被用于在小鼠和大鼠模型中进一步滴定化合物的效力(ED50，保护50％的动物免于电诱导癫痫发作的药物剂量)。对于滴定，每个浓度使用8只动物，并且剂量(通常5个浓度)被改变直至可以获得完整的剂量响应曲线。在Graph Pad(限制较低剂量/效果值)上的概率分析(ASP方法)或非线性回归分析被用于计算测试化合物的ED50值。
转棒测试(Rotarod Test)
[499]在MES测试前，在慢慢旋转(6rpm)的转棒装置(Model 755，Series 8，IITC Life Sciences，Woodland Hills，CA)上仔细检查服用化合物的小鼠的异常神经状况，如通过运动障碍所定义。在一分钟时间内小鼠在转棒上不能保持其平衡(三次落下＝失败)表示运动障碍以及因此表示急性毒性。这些测量在与MES测试相同的时间点进行。未处理的正常小鼠能在转棒上保持平衡至少一分钟而不落下。测量化合物的中等毒性(TD50，在50％动物中导致运动障碍的药物剂量)。
开放空间试验(Open Field Test)
[500]在MES测试之前，在开放空间试验中用眼睛观察化合物治疗的大鼠的急性毒性症候大约一分钟。这里，大鼠被轻轻放在有机玻璃围栏中，并且监测与毒性一致的行为，其包括共济失调、发抖、活动减退(不能寻找墙)、高敏性、缺乏探险行为以及缺乏避开公开区域。一般地，如果小鼠呈现出这些异常行为中两种或更多种，那么它们被评价为中毒。
表1
示例性化合物的活性
图例：A：EC50≤1nM；B：＝1nM＜EC50≤10nM；
C：10nM＜EC50≤50nM；D：50nM＜EC50≤500nM
α：0.12＜ED50≤1.2
β：1.2＜ED50≤12
γ：12＜ED50
Figure A20078003926500981
Figure A20078003926501001
Figure A20078003926501011
Figure A20078003926501021
在蟾蜍卵母细胞中利用电生理学膜片钳的KCNQ2/3开放活性和KCNQ亚型选择性研究
在蟾蜍光滑卵母细胞中的表达
[501]雌性蟾蜍光滑的提取卵母细胞购买自eNASCO(LM00935MX，eNASCO Fort Atkinson，WI)。手工将卵母细胞切成更小的团后，卵母细胞在无钙培养浴溶液(88mM NaCl、1mM KCl、0.82mMMgSO4、2.4mM NaHCO3和5mM HEPES，pH 7.5)存在下通过用胶原酶2型(LS004177，Worthington，Lakewood，NJ)进行酶促处理1-1/2小时而除去滤泡(defolliculated)。卵母细胞然后在注射cRNA之前在19℃被保持在补充的培养浴溶液(88mM NaCl、1mM KCl、0.82mM MgSO4、0.9mM CaCl2、2.4mM NaHCO3、1mM丙酮酸钠、0.05mg/ml遗传霉素、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和5mM HEPES，pH 7.5)中24小时。对于KCNQl、KCNQ4和KCNQ5，大约50nl cRNA(约50ng)用Nanoject微量注射器(Drummond，Broomall，PA，USA)进行注射。对于KCNQ2和KCNQ3的共同表达以及KCNQ1和KCNE1的共同表达，在注射大约50nl之前CRA’s以等摩尔比混合。混合物分别包含大约10+10ng和12.5+2.5ng cRNA。因为当KCNQ2/KCNQ3和KCNQ1/KCNE1被共同表达时产生更大的电流，所以需要更小的量。卵母细胞在19℃被保持在培养浴溶液中，该培养浴溶液被每天更换，并且3至5天后记录电流。
电生理学
[502]在蟾蜍光滑卵母细胞中表达的KCNQ通道电流用两电极电压钳进行记录。记录是在室温下在记录溶液(96mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2和5mM HEPES，pH 7.5)中用两电极电压钳放大器(OC-725C，Warner Instrument，Hamden，CT，USA)进行的。卵母细胞被放置在与连续流动系统相连的定制灌注室中并且用从Flaming/Brown微量吸液管拉具(Sutter Instruments Co，Novato，CA，USA)上的硼硅酸盐玻璃拉动的电流电极和电压钳电极刺穿。记录电极充满3M KCl并且具有0.5至2.5MΩ的电阻。
化合物
[503]所有的化合物被溶解在DMSO中以获得浓储备溶液。在电生理学试验当天，储备溶液被解冻并且在记录溶液中稀释至它们的最终浓度。最终的DMSO浓度从不超过0.1％。利用与流动系统相连的定制的多筒装置进行化合物输送。
计算
[504]数据通过Axograph X软件(Axograph Scientific，Sydney，AU)获得并且利用Graph Pad Prism(GraphPad Software Inc.，CA，USA)进行分析。
[505]浓度-响应曲线通过绘制作为药物浓度函数的、以百分数表达的稳态电流的增加而构建。在实验过程期间，在不同浓度的药物被给药时，对于KCNQ2/KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5通道来说，静息电压被保持在-90mV并且分别被脉冲至-60mV、-40mV和-50mV持续5s。然后绘图与Hill方程拟合：
响应＝R2+(R1-R2)/[1-(C/EC50)^nH]
其中R1是初始响应，R2是最大响应，C是药物浓度，并且nH是曲线的斜率(Hill系数)。
[506]本发明化合物相比瑞替加滨(作为阳性对照)的功效在EC75的药物存在下利用通道的上述电压方案、通过记录稳定电流进行测定。在瑞替加滨以其EC75存在下记录稳定通道电流后，记录的卵母细胞用记录溶液洗涤，直至其稳定电流返回至其在没有任何药物存在下的正常水平。然后在测试化合物以其EC75存在下记录通道稳定电流。百分比功效然后被表达为：
％功效＝(C2/C1)×100％
其中C2是在后继化合物以其EC75存在下记录的稳定电流，并且C1是在瑞替加滨以其EC75存在下记录的稳定电流。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
根据条约第19条修改时的声明
对权利要求1(权利要求书第1页)进行了修改，并以替换页和修改标记页随申请文件一起提交。该修改之处为从式IA的通式结构中删除了两个基团：氨基和硝基。因此，对权利要求1的修改没有超出所提交的国际申请的公开内容。申请人要求以修改后的权利要求1进入国家阶段。
1.式IA的化合物
Figure A20078003926501061
其中R1和R2独立地是H、CN、卤素、CH2CN、OH、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基；NH-C1-C6烷基；N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基、NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6烷基、SO2NH2、NHSO2-C1-C6烷基；C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CH2)m噻吩基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，其中m是0、1或2，Ar是5-至10-元单环或双环芳族基，任选地含有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子；或者R1和R2与它们所连接的环碳原子一起构成5-或6-元稠环，所述稠环可以是饱和的、不饱和的或是芳香族的，所述稠环任选地含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子；R′是H、卤素、苯基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、CF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；R3和R4独立地是H、CN、卤素、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；X＝O或S；Y是O或S；q＝1或0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中w＝0、1、2或3，Ar是5-至10-元单环或双环芳族基，任选地含有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子；R6是H或C1-C3烷基；其中所有环烷基和环烯基基团任选地含有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂

Claims (41)

1.式IA的化合物
其中R1和R2独立地是H、CN、卤素、NH2、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基；NH-C1-C6烷基；N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基、NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-C1-C6烷基、SO2NH2、NHSO2-C1-C6烷基；C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CH2)m噻吩基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，其中m是0、1或2，Ar是5-至10-元单环或双环芳族基，任选地含有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子；或者R1和R2与它们所连接的环碳原子一起构成5-或6-元稠环，所述稠环可以是饱和的、不饱和的或是芳香族的，所述稠环任选地含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子；R′是H、卤素、苯基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、CF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；R3和R4独立地是H、CN、卤素、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；X＝O或S；Y是O或S；q＝1或0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中w＝0、1、2或3，Ar是5-至10-元单环或双环芳族基，任选地含有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子；R6是H或C1-C3烷基；其中所有环烷基和环烯基基团任选地含有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子；其中在R1、R2、R′、R3、R4、R5、R6和Ar中的所有烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、OEt、OMe、CN、CH2F、OCF3和CF3的取代基取代；并且其中，另外，所有环烷基和杂环烷基基团任选地用羰基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地是H、卤素、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SCH3、C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基或(CH2)m吡啶基，所述环烷基任选地含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，并且所述烷基、环烷基、苯基、吡咯基和吡啶基任选地被一个或两个独立地选自卤素、甲基、乙基或三氟甲基的基团取代，其中m是0、1或2，R′是H、卤素、苯基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、CF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；其中R3和R4独立地是H、卤素、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；X＝O或S；Y是O或S；q＝1或0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR7)wCH2Ar，其中w＝0-3，Ar是苯基、嘧啶基或吡啶基，或是5元杂芳环，含有1个或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R6是H或甲基；其中R5中的所有环烷基和环烯基基团任选地含有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar中的所有烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OEt、OMe和三氟甲基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地是H、卤素、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SCH3、(CH2)m环丙基、(CH2)m环丁基、(CH2)m环戊基、(CH2)m环己基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，所述环戊基和所述环己基基团任选地包含一个或两个独立地选自O、N和S的环杂原子，并且所述烷基、环烷基、苯基、吡咯基和吡啶基基团任选地被一个或两个独立地选自卤素、CH3、乙基或CF3的基团取代，其中m是0、1或2；R′是H、卤素、CF3、或C1-C3烷基；R3和R4独立地是H、卤素、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；X＝O或S；Y是O；q＝1或0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中w＝0-3，Ar是苯基、吡啶基，或是5元杂芳环，含有1个或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；R6是H或甲基，其中所有环烷基和环烯基基团任选地含有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar中的所有烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OMe、OEt和CF3的取代基取代。
4.权利要求2的化合物，其中R1和R2独立地是H、卤素、CF3、OC1-C3烷基、C1-C6烷基、C(＝O)OC1-C3烷基、OC(＝O)C1-C3烷基或C(＝O)C1-C3烷基；R′是H、F、CH3或乙基；R3和R4独立地是H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基或(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
5.权利要求1的化合物，其中R2是H或F；R′是H；R3是H、CH3、OCH3、CF3、OCF3或Cl；R4是CH3、OCH3、CF3、OCF3或Cl；并且R5是C3-C6烷基或(CH2)wC3-C6环烷基。
6.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是卤素或CF3；R2是H或F；R′是H；R3和R4独立地是H、CH3、OCH3、CF3、OCF3、或Cl；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar。
7.权利要求1的化合物，其是式IA-1的化合物
Figure A2007800392650005C1
其中R1是H、卤素、CN、CH2CN、CF3、C1-C6烷基、OCH3、(C＝O)OCH3、O(C＝O)CH3、OCF3、(CH2)mC3-C6环烷基、苯基或吡啶基；R2是H、F、OCH3、CH3或CF3；R3和R4独立地是H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C3；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中w＝0-3，Ar是苯基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基或吡啶基；并且R6是C1-C3烷基；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar中的所有烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OCH3、OCH2CH3、CN和CF3的取代基取代。
8.权利要求7的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、C1-C6烷基、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCH2CH3或CH2OCH3；R′是H、CH3、CH2CH3或卤素；R3和R4独立地是H、F、Cl、CF3、OCF3、OCH3或CH3；并且R5是C1-C6烷基、CH2C3-C6环烷基、CH2CH2C3-C6环烷基、CH＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CH-C5-C6环烯基、CH2C5-C6环烯基、CH2CH2C5-C6环烯基、C2-C6烯基或(CH2)wAr，其中w＝1或2；Ar是苯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar中的所有烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自CH3、卤素、OCH3、OCH2CH3、CN和CF3的取代基取代。
9.权利要求1的化合物，其是式IA-2的化合物
Figure A2007800392650006C1
其中R1和R2独立地是H、卤素、CH2CN、CF3、C1-C6烷基、(CH2)mC3-C6环烷基或苯基，所述烷基和环烷基基团任选地被一个或两个独立地选自OH、卤素、CN、CH3、CH2CH3或CF3的基团取代，其中m是0、1或2；R′是H、F、Cl或C1-C3烷基；其中R3和R4独立地是H、F、Cl、CF3、OCF3、OCH3或C1-C3烷基，所有所述的烷基基团任选地被一个或两个独立地选自OH、卤素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基或CF3的基团取代；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中w＝0-3，Ar是苯基、呋喃基、吡咯基或吡啶基；R6是C1-C3烷基；其中在R4、R5、R6和Ar中的所有烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OMe、OEt、CN和CF3的取代基取代。
10.权利要求8的化合物，其中R1是F、CF3、Cl、CH3、CH2CH3、SCH3、OCH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCF3、苯基、噻吩基或H；R2是H、F、Cl或OCH3；R′是H、F、CH2CH3或CH3；R3和R4独立地是H、Cl、CH3、CF3、OCH3或OCF3；并且R5是C4-C6烷基、(CH2)wAr或(CH2)wC5-C6环烷基，其中w是1、2或3。
11.权利要求10的化合物，其中R1是F、CF3、Cl、CH3、OCH3、CH2OCH3或H；R2是H、F、CH3或Cl；R′是H；R3是H、Cl、CH3、CF3、OCH3或OCF3；R4是Cl、OCH3或CH3；并且R5是C4-C6烷基或2-环戊基乙基。
12.权利要求11的化合物，其中R3和R4两者都是CH3或两者都是OCH3；并且R5是C5-C6烷基。
13.权利要求1的化合物，其是式IA-3的化合物
Figure A2007800392650007C1
其中R1是F、CF3、Cl、CH3、CH2CH3、SCH3、OCH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCF3、苯基、噻吩基或H；R2是H、F、Cl或甲基；R′是H、F、乙基或甲基；R3和R4独立地是H、Cl、CH3、CF3、OCH3或OCF3；并且R5是C4-C6烷基、(CH2)wAr或(CH2)wC5-C6环烷基，其中w是1、2或3。
14.权利要求1的化合物，其是式IA-4的化合物
Figure A2007800392650007C2
其中R1是F、CF3、Cl、CH3、CH2CH3、SCH3、OCH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCF3、苯基、噻吩基或H；R2是H、F、Cl或甲基；R′是H、F、乙基或甲基；R3和R4独立地是H、Cl、CH3、CF3、OCH3或OCF3；并且R5是C4-C6烷基、(CH2)wAr或(CH2)wC5-C6，环烷基其中w是1、2或3。
15.权利要求3的化合物，其中R′和R2是H；R3和R4两者都是甲基；并且R5是C5-C6烷基或(CH2)wC5-C6环烷基，其中w是1、2或3。
16.组合物，其包括药学上可接受的载体和一种或多种下述物质：
i.式IA化合物；
ii.式IA化合物的药学上可接受的溶剂合物；
iii.式IA化合物的药学上可接受的盐；和
iv.式IA化合物的药学上可接受的酯。
17.权利要求16的组合物，其中所述式IA化合物是式IA-1化合物。
18.根据权利要求16或17中任一项所述的组合物，其中R1是F、CF3、Cl或H；R2是H；R′是H；R3和R4是CH3或OCH3；并且R5是C4-C6烷基或2-环戊基乙基。
19.化合物，其是下列之一：
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-环戊基丙酰胺，
N-(2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3-环戊基丙酰胺，
N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
3，3-二甲基-N-[2-三氟甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]丁酰胺，
N-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲氧基-6-甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲氧基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，和
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲氧基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺。
20.权利要求16的组合物，其中式IA化合物选自下列：
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-环戊基丙酰胺，
N-(2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3-环戊基丙酰胺，
N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
3，3-二甲基-N-[2-三氟甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]丁酰胺，
N-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲氧基-6-甲基苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲氧基苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺，和
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲氧基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺。
21.一种治疗或预防受钾离子通道的调节影响的疾病或病症的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的式IA化合物或其盐或溶剂合物。
22.权利要求20的方法，其中所述式IA化合物是式IA-1化合物。
23.权利要求20的方法，其中所述式IA化合物选自下列：
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-环戊基丙酰胺，
N-(2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3-环戊基丙酰胺，
N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
3，3-二甲基-N-[2-三氟甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]丁酰胺，
N-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲氧基-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲氧基苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺，和
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲氧基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺。
24.一种治疗或预防受电压门控钾通道的激活影响的疾病或病症的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的式IA化合物或其盐或酯或溶剂合物。
25.一种治疗或预防癫痫发作或癫痫发作病症的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的下列之一种或多种：式IA化合物、式IA化合物的盐或式IA化合物的溶剂合物。
26.一种治疗或预防以神经系统兴奋过度为特征的疾病的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式IA化合物或其盐或溶剂合物。
27.一种增加哺乳动物中KCNQ2/3通道的通道开放概率的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的式IA-1化合物或其盐或溶剂合物。
28.一种增加哺乳动物中神经元M电流的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的式IA-1化合物，或其盐、溶剂合物或酯。
29.权利要求24、25和26中任一项的方法，其中所述式IA化合物是式IA-1化合物。
30.权利要求24、25、26、27或28中任一项的方法，其中施用的化合物选自下列：
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-环戊基丙酰胺，
N-(2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3-环戊基丙酰胺，
N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
3，3-二甲基-N-[2-三氟甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]丁酰胺，
N-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲氧基-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲氧基苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺，和
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲氧基-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺。
31.一种治疗或预防受钾离子通道的调节影响的疾病或病症的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的式IA化合物或其盐或溶剂合物。
32.权利要求31的方法，其中所述式IA化合物是式IA-1化合物。
33.权利要求20的方法，其中所述式IA化合物选自下列：
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，6-二甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-(2-氯-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-环戊基丙酰胺，
N-(2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-(三氟甲基苯基)-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3-环戊基丙酰胺，
N-[2，6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-三氟甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
3，3-二甲基-N-[2-三氟甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]丁酰胺，
N-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺，
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲氧基-6-甲基-苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺，
N-[2-氯-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-三氟甲氧基苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺，和
N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，6-二甲氧基苯基]-3，3-二甲基丁酰胺。
34.一种产品，其由在无水甲苯中，在双(二亚苄基丙酮)钯、(2′-二环己基磷杂基-联苯-2-基)-二甲胺和叔丁醇钾存在下，N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺与下面式Q的四氢异喹啉衍生物反应产生，
Figure A2007800392650019C1
其中R1和R2独立地是H、CN、卤素、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基；NH2、NH-C1-C6烷基；N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基、NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(O)NH2、C(O)NH-C1-C6烷基、SO2NH2、NHSO2-C1-C6烷基；C(O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)m噻吩基、(CH2)m呋喃基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡喃基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，其中的环烷基和所述环烯基基团任选地包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子；其中m是0、1或2；或R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成5-或6-元稠环，该环可以是饱和的、不饱和的或是芳族的，其任选地含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子；R′是H、卤素、苯基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、CF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基；其中在R1、R2和R′中的所有烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、CN、OH、OMe、OEt、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；并且其中，另外，所有的环烷基和杂环烷基基团任选地被羰基取代。
35.权利要求31的产品，其中R′是H、卤素、CF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基。
36.组合物，其包括药学上可接受的载体或稀释剂、儿科用糖浆和药学上有效量的至少-种下列物质：式IA化合物、式IA化合物的药学上可接受的盐和式I化合物的药学上可接受的溶剂合物。
37.片剂，其包括药学上可接受的载体或稀释剂和药学上有效量的至少一种下列物质：式IA-1化合物、式IA-1化合物的药学上可接受的盐和式IA-1化合物的药学上可接受的溶剂合物。
38.权利要求32的片剂，其中所述片剂是可咀嚼的。
39.胶囊，其包括药学上可接受的载体或稀释剂和药学上有效量的至少一种下列物质：式IA-1化合物、式IA-1化合物的药学上可接受的盐和式IA-1化合物的药学上可接受的溶剂合物。
40.权利要求1的化合物，其是式IA-1化合物，其中R1和R2形成稠合的5-或6-元环，其任选地被甲基或卤素取代，并且其中R3和R4独立地是H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C3；并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或(CHR6)wCH2Ar，其中w＝0-3，Ar是苯基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基或吡啶基；并且R6是C1-C3烷基；其中在R3、R4、R5、R6和Ar中的所有烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OCH3、OCH2CH3、CN和CF3的取代基取代。
41.一种治疗或预防患者中受钾离子通道的调节影响的疾病、病症或病况的方法，包括向需要其的患者每天施用约10mg至约2000mg量的式IA化合物。
CNA2007800392650A 2006-08-23 2007-08-22 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物 Pending CN101563085A (zh)

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