JP2024508660A - 快感消失の治療に使用するための電位依存性カリウムチャネル開口薬 - Google Patents

Abstract

本開示は、とりわけ、対象、例えばヒトにおいて快感消失を治療するための方法において使用するための、電位依存性カリウムチャネル開口薬である、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物Ａ）に向けられる。本開示はさらに、化合物Ａの投与の様々な改善された手段に向けられる。【選択図】図１

Description

本開示は、とりわけ、対象、例えばヒトにおいて快感消失を治療するための方法において使用するための、電位依存性カリウムチャネル開口薬である、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物Ａ）に向けられる。本開示はさらに、化合物Ａの投与の様々な改善された手段に向けられる。

快感消失（アンヘドニア）は、快適さを経験する能力の低下及び／又は快適な活動に加わることへの関心の低下を特徴とし、多くの精神神経障害の顕著な症状である。快感消失の重症度は、１４点Ｓｎａｉｔｈ－Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｐｌｅａｓｕｒｅ Ｓｃａｌｅ（ＳＨＡＰＳ、スナイス・ハミルトン快楽スケール）に従って定量化されてもよい。Ｓｎａｉｔｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９５；１６７：９９－１０３；Ｎａｋｏｎｅｚｎｙら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１０；２５（６）：３２８－３３３。

快感消失は、うつ病、例えば、大うつ病性障害及びストレス誘発性うつ病において頻繁に起こる。快感消失は、大うつ病性障害の核心症状であり、この状態に罹患している人々のおよそ７０％に見られる。快感消失を経験している個体は、低い気分又は抑うつ気分を反映する他の症状がない場合であっても、うつ病と診断されることが可能である。

快感消失は、統合失調症における陰性症状の１つの構成要素として一般的に列挙されている。通常、５つのドメインが陰性統合失調症症状を分類するために使用されるが、アンケートの因子分析は、２つの因子をもたらし、１つは、快適さ及び動機付け（モチベーション）の欠損（欠陥）を含む。統合失調症を有する人々は、健康な個体よりも少ない肯定的な感情しか経験していないことを遡及的に報告している。

快感消失は、物質使用障害に関連し、治療結果に悪影響を及ぼす。快感消失は、アルコール、オピオイド、及びニコチンを含む多種多様な薬物に依存する人々によく見られる。

快感消失は、パーキンソン病において頻繁に起こり、７％～４５％の割合が報告されている。快感消失は、強迫性障害（過食症候群等）においても起こる。

社会的快感消失（ｓｏｃｉａｌ ａｎｈｅｄｏｎｉａ）は、社会的接触に興味がないこと及び社会的状況における快適さ（楽しみ）の欠如として定義され、社会的離脱（引き籠もり）を特徴とする。この特徴は、典型的には、他の人々との社会的相互作用に対する無関心として現れる。

性快感消失症（性的快感消失）は、男性において最も頻繁に見出され、「射精無快感症」と呼ばれることもある。この状態に罹患している男性は、快感の感覚を伴わずに射精する。性快感消失症は女性でも起こり、オルガズムに伴う快感の欠如として現れる。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の使用は、性快感消失症を引き起こす可能性がある。

うつ病は、世界中の身体障害の主な原因である。しかしながら、利用可能な治療は、多くの患者については部分的にのみ有効であり、治療作用の遅い開始及び望ましくない副作用を含むさらなる制限を伴う。現在、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＦＤＡ）により承認されたうつ病の治療は、大部分がセロトニン作動薬及びノルアドレナリン作動薬からなり、これらは、大部分は、数十年前の発見に基づく同じ基礎的な薬理学及び作用機序を共有する。この機構的多様性の欠如は、改善された患者転帰又は個別化された治療アプローチの機会をほとんど残さない。

上記の様々な疾患及び状態を含む、快感消失の発生を考慮すると、対応する快感消失治療が必要とされている。

Ｓｎａｉｔｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９５；１６７：９９－１０３ Ｎａｋｏｎｅｚｎｙら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１０；２５（６）：３２８－３３３

本開示は、小分子Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド（本明細書では「化合物Ａ」と呼ぶ）についての特定の方法及び使用を記載する。

１つの実施形態では、本開示は、必要とする対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）において快感消失を治療する方法であって、その対象に治療有効量の化合物Ａを（例えば、経口で）投与する工程を含む方法に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）において快感消失を治療することにおける化合物Ａの使用に向けられる。いくつかの実施形態では、快感消失対象は、性快感消失症又は社会的快感消失に罹患している。いくつかの例では、上述の方法又は使用は、快感消失を有する対象の腹側被蓋野（ＶＴＡ）における活動亢進を逆転させることを含む。

１つの実施形態では、化合物Ａによる治療前の快感消失は、ＳＨＡＰＳによって測定した場合、少なくとも４の重症度を有する。他の実施形態では、化合物Ａによる治療前の快感消失は、ＳＨＡＰＳによって測定した場合、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、又は１４の重症度を有する。

特定の例では、化合物Ａの投与によって治療される快感消失は、うつ病性障害、物質関連障害、精神病性障害、パーソナリティ障害、てんかん性障害、又はこれらの組み合わせ等の精神神経障害の症状である。１つの実施形態では、うつ病性障害は大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。いくつかの実施形態では、うつ病性障害は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、重篤気分調節症、持続性抑うつ障害、双極スペクトラム障害、双極性うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、激越若しくは不安に関連するうつ病、抑うつ気分を伴う適応障害、長期抑うつ反応、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、物質関連障害は、アルコール、コカイン、オピオイド、ニコチン、又はこれらの組み合わせを含む１つ以上の薬物に対する依存症を含む。いくつかの実施形態では、精神神経障害は、統合失調症、統合失調感情障害、又は統合失調型障害である。いくつかの実施形態では、精神神経障害は、強迫性障害、例えば過食症候群である。いくつかの実施形態では、精神神経障害は、錐体外路障害、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ＰＴＳＤ、神経性食欲不振症、パニック症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、前兆を伴う若しくは伴わない慢性片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛前兆、慢性緊張性頭痛、持続性片側頭痛、新規発症持続性連日性頭痛を含む慢性頭痛、認知症、多発性硬化症又は気分変調性障害である。いくつかの実施形態では、てんかん性障害は、てんかん、焦点起始てんかん（焦点性初発てんかん、ｆｏｃａｌ ｏｎｓｅｔ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、又は脳卒中後てんかんである。いくつかの実施形態では、化合物Ａの投与によって治療される快感消失は、癌、慢性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ、狼瘡、又は甲状腺機能低下症に関連する。

さらなる実施形態では、治療有効量の化合物Ａを投与することを含む快感消失を治療する当該方法、又は快感消失を治療することにおける化合物Ａの使用は、対象（例えば、ヒト）においてＫｖ７カリウムチャネルの開口を増強することをさらに含む。

別の実施形態では、本開示は、対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）においてＫｖ７カリウムチャネルを開口するか若しくはその開口を増強する方法であって、対象に有効量の化合物Ａを投与する工程を含む方法、又は対象においてＫｖ７カリウムチャネルを開口するか若しくはその開口を増強することにおける化合物Ａの使用に向けられ、これらの方法及び使用において、対象は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、物質関連障害、パーキンソン病、激越若しくは不安に関連するうつ病、てんかん、又は強迫性障害（例えば、過食症候群）に関連する快感消失を含む、様々なタイプの快感消失、及び本明細書に記載される快感消失の症状を有する障害等の快感消失に罹患している。

いくつかの態様では、Ｋｖ７カリウムチャネルは、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、又はＫｖ７．５のうちの１つ以上である。特定の例では、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、又はＫｖ７．５カリウムチャネルのうちの１つ以上の開口又は開口の増強は、Ｋｖ７．１よりも選択的である。他の例では、当該方法は、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルの開口又は開口の増強を含む。

特定の例では、対象への化合物Ａの投与は、投与あたり２～２００ｍｇの用量の化合物Ａを投与することを含む。他の例では、対象への投与は、毎日、隔日、又は毎週投与される５～１０００ｍｇの用量を含む。さらなる例では、対象への投与は、毎日、隔日、又は毎週投与される０．０５～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１～５ｍｇ／ｋｇの用量を含む。

当該方法及び使用のいくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事摂取の約３０分前から食事摂取の約２時間後の間に対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）に経口投与され、例えば、化合物Ａは、食事中又は食事摂取の１５分以内に対象に経口投与されてもよい。あるいは、化合物Ａは、以前又は以後の食事のタイミングに関係なく対象に経口投与されてもよい。

化合物Ａは、発作性疾患の治療のために現在開発されている小分子であり、カリウムチャネルモジュレーターとしてのその使用は、米国特許第８，２９３，９１１号明細書及び米国特許第８，９９３，５９３号明細書並びに米国特許出願第１６／４０９，６８４号及び米国特許出願第１６／４１０，８５１号に開示されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示のこれらの態様及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかとなる。この目的のために、特定の背景情報及び手順をより詳細に記載する種々の参考文献が本明細書中に示され、それらは、各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

図１は、すべてのラット（Ｎ＝３２）についての累進比率試験（ＰＲＴ）における化合物Ａ（１、３及び８ｍｇ／ｋｇ、経口）の効果を示す。レバー押し（上のグラフ）及び限界点（下のグラフ）測定値の両方において、統計的有意性（「アスタリスク」）が３及び８ｍｇ／ｋｇ用量で観察された（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）。 図２は、「高」対「低」応答ラットサブグループ（Ｎ＝１１／サブグループ）についての累進比率試験（ＰＲＴ）における化合物Ａ（１、３及び８ｍｇ／ｋｇ、経口）の効果を示す。レバー押し（上のグラフ）及び限界点（下のグラフ）測定値の両方において、統計的有意性（「アスタリスク」）が、二元配置混合要因ＡＮＯＶＡを使用して、「低」応答ラットサブグループにおいて３及び８ｍｇ／ｋｇ用量で観察された（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）。 図３は、「低」応答ラットサブグループ（Ｎ＝１１／サブグループ）についての累進比率試験（ＰＲＴ）における化合物Ａ（１、３及び８ｍｇ／ｋｇ、経口）の効果を示す。低応答ラットサブグループの２要因ＡＮＯＶＡを使用して、レバー押し（上のグラフ）測定において、統計的有意性（「アスタリスク」）は、３及び８ｍｇ／ｋｇ用量で観察され、限界点（下のグラフ）測定において、統計的有意性（「アスタリスク」）は、３ｍｇ／ｋｇ用量で観察された（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）。

本開示は、特に、必要とする対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）に化合物Ａを経口投与によって又は他の経路によって投与することによる快感消失の治療のための、化合物Ａについての新規かつ改善された方法及び使用に関する。

以下の開示では、種々の実施形態の十分な理解を提供するために特定の具体的な詳細が示される。しかしながら、当業者は、本明細書に記載される方法及び使用がこれらの詳細なしに実施されてもよいということを理解するであろう。他の例では、実施形態の記載を不必要に曖昧にすることを回避するために、周知の構造は詳細には示されておらず記載もされていない。文脈と矛盾する場合を除いて、本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、語句「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」及びその派生語、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、開放型の、包含的な意味で、つまり「…を含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。さらに、本明細書に提示される小見出しは、便宜のためだけのものであり、請求項に係る発明の範囲又は意味を解釈しない。

本明細書全体にわたって「１つの実施形態」又は「一実施形態」に言及することは、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体にわたって種々の場所で語句「１つの実施形態では」又は「一実施形態では」が現れることは、必ずしも、すべて同じ実施形態を指しているわけではない。さらには、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態においていずれの好適なやり方で組み合わされてもよい。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ（ある、１つの）、「ａｎ（ある、１つの）」及び「ｔｈｅ（その、上記）」は、文脈と明らかに矛盾する場合を除いて、複数の指示対象を含む。用語「又は」、「若しくは」は、文脈と明らかに矛盾する場合を除いて、一般に、「及び／又は」を含む意味で用いられることにも留意するべきである。

１． 定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、否定する特段の記載がない限り、以下の用語及び略語は示された意味を有する。

本明細書で使用する場合の「快感消失」は、すべての活動又はほとんどすべての活動における興味又は楽しさが著しく減少したことを指す。軽度の快感消失は、低快感消失（低ヘドニア、ｈｙｐｏｈｅｄｏｎｉａ）と呼ばれることもある。

「化合物Ａ」は下記式を有し、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドの化合物名を有する化合物を指す。

化合物Ａの調製及びＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）開口薬としてのその使用は、米国特許第８，２９３，９１１号明細書及び米国特許第８，９９３，５９３号明細書、並びに米国特許出願第１６／４０９，６８４号及び米国特許出願第１６／４１０，８５１号に開示されている。化合物Ａは電位依存性カリウムチャネルＫｖ７．２及びＫｖ７．３（Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３）の開口を強化又は増強し、この電位依存性カリウムチャネルＫｖ７．２及びＫｖ７．３（Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３）の開口の強化又は増強は、神経細胞の興奮性を制御する上で重要である。化合物Ａは、本明細書に記載される方法及び使用において使用される。

本明細書で使用する場合の「社会的快感消失」は、社会的接触に興味がないこと及び社会的状況における快適さの欠如を指す。社会的快感消失は、社会的離脱を特徴とし、典型的には、他の人々との社会的相互作用に対する無関心として現れる。この形質は、統合失調症スペクトラム障害の中心的特徴並びに予測因子であると考えられる。

本明細書で使用する場合の「治療有効量」は、ヒト対象において、記載された疾患、障害又は状態を治療するため、又はその疾患、障害若しくは状態若しくはその疾患、障害若しくは状態の根底にある１つ以上の機構に対する所望の記載された効果を得るために十分な化合物Ａの量を指す。特定の実施形態では、快感消失の治療のために化合物Ａが投与される場合、治療有効量は、ヒトへの投与によって、そのヒトにおいて快感消失を治療若しくは改善するか、又は快感消失を抱えるそのヒトにおいて検出可能な治療効果をもたらす化合物Ａの量を指す。この効果は、例えば快感消失症状の数の減少（例えば、「好む」若しくは「望む」）又は快感消失の重症度の低減によって検出することができる。

本明細書で使用する場合の「治療」は、ヒト対象において、示された疾患、障害若しくは状態若しくは根底にある機構のうちの１つ以上の進行を緩慢化すること又は停止することを含めてその示された疾患、障害若しくは状態若しくはその疾患、障害若しくは状態の１つ以上の根底にある機構を改善する、化合物Ａの投与に伴う治療的応用を指す。特定の実施形態では、快感消失の治療のために化合物Ａが投与される場合、治療は、快感消失の進行を緩慢化若しくは停止する（すなわち、快感消失の強度若しくは頻度の増加を遅らせるか若しくは停止させる）ための治療的応用、及び／又は快感消失の逆転を指す。快感消失の逆転は、逆転させる方法を用いると、快感消失の進行が停止するだけでなく、快感消失の不存在下で観察されるはずの正常な状態に向かっていくらかでも細胞挙動が動かされるという点で、快感消失を緩慢化又は停止する治療的応用とは異なる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの投与を含む快感消失の治療は、１種以上のＫｖ７カリウムチャネル（例えば、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及び／又はＫｖ７．５、特にＫｖ７．２及び／又はＫｖ７．３、任意選択でＫｖ７．１に優先する）の細胞活性が、快感消失の不存在下で観察されるはずの正常レベルへと変化することを伴う。

「摂食条件下」は、化合物Ａの経口投与の約４時間前から化合物Ａの投与の約４時間後までの期間の間の食物を摂取した状態を指す。食物は、胃の中で迅速に溶解吸収されない程度に十分なかさ及び脂肪含量を有していれば、固形であってもよいし、液体であってもよいし、又は固形と液体の食物の混合物であってもよい。いくつかの例では、この食物は、朝食、昼食、夕食等の食事であるか、あるいは、ベビーフード（例えば、配合物又は母乳）である。化合物Ａは、例えば食事摂取の約３０分前から食事摂取の約２時間後の間に対象に経口投与されてもよく、最も有利には、化合物Ａは、食事中又は食事摂取の後１５分以内に経口投与される。

「絶食条件下」は、化合物Ａの経口投与の少なくとも４時間前から化合物Ａの投与の約４時間後までの期間の間の食物を摂取していない状態を指す。

２． 実施形態
本明細書に提供されるのは、快感消失の治療としての化合物Ａ（Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド）として公知のＫｖ７活性化因子の方法及び使用である。特定の例では、当該方法及び使用は、例えば、Ｋｖ７媒介性Ｍ電流の増強を通して、腹側被蓋野（ＶＴＡ）における活動亢進を逆転させることによって作用する。快感消失は、本明細書に開示される障害について列挙されるもの、例えば、うつ病（例えば、大うつ病性障害）に関連する快感消失並びに社会的快感消失を含む。

本開示は、ストレス誘発性うつ病及び快感消失の確立されたモデルの研究を記載する。例えば、ＣＳＤＳ（慢性社会的敗北ストレス）に脆弱な動物は、社会的回避（居住者／侵入者パラダイム）について、及び化合物Ａの抗うつ活性についての強制水泳試験において研究することができる。このような脆弱な動物は、快感消失を治療することに対する効果に関して、糖嗜好性についても研究することができる。

臨床試験では、例えば化合物Ａの効果をプラセボと比較するために、Ｓｎａｉｔｈ－Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｐｌｅａｓｕｒｅ Ｓｃａｌｅ（ＳＨＡＰＳ）、Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｌｅａｓｕｒｅ Ｓｃａｌｅ（ＴＥＰＳ、時間的快感体験尺度）、Ｅｆｆｏｒｔ Ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ ｆｏｒ Ｒｅｗａｒｄｓ Ｔａｓｋ（ＥＥｆＴＲ、報酬課題に対する努力支出）、Ｆａｗｃｅｔｔ－Ｃｌａｒｋ Ｐｌｅａｓｕｒｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ Ｓｃａｌｅ－Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｌｅａｓｕｒｅ（ＦＣＰＣＳ、Ｆａｗｃｅｔｔ－Ｃｌａｒｋの快適能力尺度－身体的快適）、又はＰｈｙｓｉｃａｌ Ａｎｈｅｄｏｎｉａ Ｓｃａｌｅ ｏｆ Ｃｈａｐｍａｎ（ＰＡＳ、Ｃｈａｐｍａｎの身体的快感消失尺度）を使用して、ヒトにおける快感消失評価を行うことができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）において快感消失を治療する方法であって、その対象に治療有効量の化合物Ａを（例えば、経口で）投与する工程を含む方法に向けられる。同様に、特定の実施形態では、本開示は、必要とする対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）において快感消失を治療することにおける化合物Ａの使用に向けられる。

いくつかの例では、化合物Ａの投与によって治療される快感消失対象は、性快感消失症又は社会的快感消失に罹患している。他の例では、化合物Ａの投与によって治療される快感消失対象は、性快感消失症又は社会的快感消失を患っていない。特定の例では、化合物Ａの投与によって治療される快感消失は、うつ病性障害、物質関連障害、精神病性障害、パーソナリティ障害、てんかん性障害、又はこれらの組み合わせ等の精神神経障害の症状である。

特定の実施形態では、精神神経障害はうつ病性障害である。いくつかのそのような実施形態では、うつ病性障害は、ストレス誘発性うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、重篤気分調節症、持続性抑うつ障害、双極スペクトラム障害、双極性うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、激越若しくは不安に関連するうつ病、抑うつ気分を伴う適応障害、長期抑うつ反応、又はこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、うつ病性障害はＭＤＤである。

他の実施形態では、精神神経障害は物質関連障害である。いくつかの実施形態では、物質関連障害は、アルコール、コカイン、オピオイド、ニコチン、又はこれらの組み合わせを含む１つ以上の薬物に対する依存症を含む。

いくつかの実施形態では、精神神経障害は、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調型障害、錐体外路障害、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、強迫性障害、ＰＴＳＤ、神経性食欲不振症、パニック症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、前兆を伴う若しくは伴わない慢性片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛前兆、慢性緊張性頭痛、持続性片側頭痛、新規発症持続性連日性頭痛を含む慢性頭痛、認知症、多発性硬化症又は気分変調性障害である。

いくつかの実施形態では、てんかん性障害は、てんかん、焦点起始てんかん又は脳卒中後てんかんである。

いくつかの実施形態では、化合物Ａの投与によって治療される快感消失は、癌、慢性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ、狼瘡、又は甲状腺機能低下症に関連する。

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物Ａを投与することによる快感消失を治療する当該方法、又は快感消失を治療することにおける化合物Ａの当該使用は、対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）においてＫｖ７カリウムチャネルの開口を増強することを含む。

特定の例では、本明細書に記載される方法及び使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、又はＫｖ７．５のうちの１つ以上等のＫｖ７カリウムチャネルを選択的に開口するか又はそれらの開口を選択的に増強する。いくつかの実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２のために選択的である。他の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．３のために選択的である。なお他の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．４のために選択的である。なおさらなる他の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．５のために選択的である。特定の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２及びＫｖ７．３のために選択的である。特定の実施形態では、当該方法又は使用は、他のＫｖ７カリウムチャネルよりもＫｖ７．２及びＫｖ７．３のために選択的である。特定の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．４及びＫｖ７．５よりもＫｖ７．２及びＫｖ７．３のために選択的である。

特定の実施形態では、本開示は、必要とする対象（好ましくは、例えば快感消失に罹患しているヒト等の哺乳動物）において腹側被蓋野（ＶＴＡ）における活動亢進を逆転させる方法であって、その対象に有効量の化合物Ａを（例えば、経口で）投与することを含む方法を提供する。同様に、いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象（好ましくは、例えば、快感消失に罹患しているヒト等の哺乳動物）におけるＶＴＡにおける活動亢進を逆転させることにおける化合物Ａの使用に向けられる。

特定の例では、本明細書に記載される方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１つ以上等のＫｖ７カリウムチャネルを選択的に開口するか又はそれらの開口を選択的に増強する。いくつかの実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２のために選択的である。他の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．３のために選択的である。なお他の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．４のために選択的である。なおさらなる他の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．５のために選択的である。特定の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２及びＫｖ７．３のために選択的である。特定の実施形態では、当該方法又は使用は、他のＫｖ７カリウムチャネルよりもＫｖ７．２及びＫｖ７．３のために選択的である。特定の実施形態では、当該方法又は使用は、Ｋｖ７．４及びＫｖ７．５よりもＫｖ７．２及びＫｖ７．３のために選択的である。

いくつかの実施形態では、快感消失の治療は、患者への化合物Ａの投与によって達成される。そのような投与は、例えば、経口、吸入、舌下、口腔内、眼内、耳内、膣内、直腸内、皮膚、局所、若しくは経皮投与による；静脈内、筋肉内、髄腔内、若しくは皮下注射による；又は移植によるものであってもよい。特定の実施形態では、投与は経口投与である。

経口投与の代替として、特定の例において、化合物Ａの他の投与経路、例えば、非経口投与が、本明細書に記載される方法及び使用において用いられてもよい。非経口投与経路としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射若しくは注入技術、又は移植、又は吸入によるものが挙げられる。例えば、化合物Ａは、静脈内注射、筋肉内注射、髄腔内注射、又は皮下注射等の注射によって投与することができる。特定の実施形態では、本明細書中で論じられる化合物Ａの用量は、経口投与を意図したものであり、経口用量を例えば約半分減少させることによって、注射による投与を含む非経口投与に適した用量に変換することができる。

本明細書に記載される方法及び使用に係る化合物Ａの投与に適した他の投与経路としては、舌下及び口腔内（例えば、舌下又は頬の内側の口腔内で溶解するフィルム又は他の組成物を用いる）、眼内（例えば、点眼薬）、耳内（例えば、点耳薬による）、経口若しくは経鼻吸入（例えば、吹送若しくは噴霧による）、皮膚若しくは局所（外用）（例えば、クリーム若しくはローションによる）、又は経皮（例えば、皮膚パッチによる）が挙げられる。経口投与以外に、膣及び直腸（例えば、軟膏、坐剤、浣腸による）を含む他の経腸投与経路を化合物Ａに使用することができる。

１つの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば、必要とする対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）において快感消失の治療方法又は治療における使用は、治療有効量の化合物Ａ、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを（例えば、経口で）投与することによって達成される。より具体的な代表的な量としては、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、若しくは２０ｍｇ／ｋｇ、又は上述の量のうちの２つを端点として使用することによって作り出される任意の範囲の量が挙げられる。いくつかの態様では、当該方法又は使用は、０．１～５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを（例えば、経口で）投与することを含む。特定の態様では、当該方法は、０．２～０．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを（例えば、経口で）投与することを含む。いくつかの態様では、当該方法又は使用は、０．０５～２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを（例えば、経口で）投与することを含む。特定の態様では、当該方法は、１～１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを（例えば、経口で）投与することを含む。

特定の例では、本開示は、必要とする対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）において快感消失を治療する方法であって、その対象に治療有効量の化合物Ａを（例えば、経口で）投与する工程を含み、この快感消失は、様々なタイプの快感消失、並びにストレス誘発性うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、物質関連障害、パーキンソン病、てんかん、性快感消失症、及び社会的快感消失を含む、本明細書に記載される快感消失の症状を有する障害を含み、化合物Ａは、上記ヒトに０．０５～５ｍｇ／ｋｇの用量、例えば０．１～５ｍｇ／ｋｇ、０．０５～２ｍｇ／ｋｇ、又は０．１～２ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．８１ｍｇ／ｋｇ、０．８５ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、若しくは５ｍｇ／ｋｇ、又は上述の量のうちの２つを端点として使用することによって作り出される任意の範囲の量で投与される方法を提供する。

いくつかの例では、本開示は、必要とする対象（例えば、ヒト）において快感消失を治療する方法であって、その対象に治療有効量の化合物Ａを（例えば、経口で）投与する工程を含み、この快感消失は、様々なタイプの快感消失、並びにストレス誘発性うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、物質関連障害、パーキンソン病、性快感消失症、及び社会的快感消失を含む、本明細書に記載される快感消失の症状を有する障害を含み、化合物Ａは、上記ヒトに０．５～１０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば０．５～８ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、又は１～８ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、若しくは１０ｍｇ／ｋｇ、又は上述の量のうちの２つを端点として使用することによって作り出される任意の範囲の量で投与される方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば、必要とする対象（例えば、ヒト）における快感消失の治療方法又は治療における使用は、治療有効量の化合物Ａ、例えば、２～２００ｍｇの化合物Ａを単回又は複数回投与単位で（例えば、経口で）投与することによって達成される。例えば、当該方法は、単回又は複数回投与単位で、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４２ｍｇ、約１４３ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１４７ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１４９ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５１ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約１５４ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１５７ｍｇ、約１５８ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６１ｍｇ、約１６２ｍｇ、約１６３ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６６ｍｇ、約１６７ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１６９ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７３ｍｇ、約１７４ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１７７ｍｇ、約１７８ｍｇ、約１７９ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８１ｍｇ、約１８２ｍｇ、約１８３ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８６ｍｇ、約１８７ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１８９ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ、若しくは約２００ｍｇを（例えば、経口で）投与すること、又は上述の量のうちの２つを端点として使用することによって作り出される任意の範囲の量を（例えば、経口で）投与することを含むことができる。いくつかの態様では、当該方法又は使用は、対象（例えば、ヒト）への単回又は複数回投与単位での５～１００ｍｇの化合物Ａの経口投与を含む。いくつかの態様では、当該方法又は使用は、対象（例えば、ヒト）への単回又は複数回投与単位での５～８０ｍｇの化合物Ａの経口投与を含む。いくつかの態様では、当該方法又は使用は、対象（例えば、ヒト）への単回又は複数回投与単位での５～４０ｍｇの化合物Ａの経口投与を含む。

いくつかの態様では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば必要とする対象（例えば、ヒト）における快感消失の治療方法又は治療における使用は、少なくとも５ｍｇの化合物Ａ、例えば少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、７５、又は１００ｍｇの化合物Ａを（例えば、経口で）投与することによって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば、必要とする対象における快感消失の治療方法又は治療における使用は、対象（例えば、ヒト）に１日あたり少なくとも２０ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり少なくとも３０、４０、６０、７５、８５、１００、１２５、１５０、１７５、又は２００ｍｇの化合物Ａを（例えば、経口で）投与することによって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば、必要とする対象における快感消失の治療方法又は治療における使用は、対象（例えば、ヒト）に少なくとも５ｍｇの化合物Ａを週１日、２日、３日、４日、又は５日で（例えば、経口で）投与することによって達成され、例えば、少なくとも２０、４０、６０、７５、８５、１００、１２５、１５０、１７５、又は２００ｍｇの化合物Ａが週１日、２日、３日、４日、又は５日投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、隔日に、３日毎に、又は週に２回投与される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば、必要とする対象（例えば、ヒト）における快感消失の治療方法又は治療における使用は、１日あたり治療有効量の化合物Ａ、例えば１日あたり又は１週あたり５～１０００ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり又は１週あたり５～５００ｍｇ又は５～２５０ｍｇの化合物Ａを（例えば、経口で）投与することによって達成される。例えば、当該方法又は使用は、１日あたり、１週あたり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、若しくは約１０００ｍｇの化合物Ａを（例えば、経口で）投与すること、又は１日あたり、上述の量のうちの２つを端点として使用することによって作り出される範囲の量を（例えば、経口で）投与することを含むことができる。いくつかの態様では、当該方法又は使用は、対象（例えば、ヒト）に、１日あたり５～２００ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０ｍｇ～７５、１００、１２５、１５０、１７５、又は２００ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり５～１５０ｍｇを経口投与することを含む。いくつかの態様では、経口投与は、対象（例えば、ヒト）への１日あたり１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、又は１２５ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり１００ｍｇを含む。

特定の例では、上記の化合物Ａの１日用量は、１日あたり複数回用量として、例えば１日あたり２回、３回、４回、又は５回の用量で（例えば、経口で）投与される。例えば、１００ｍｇの１日用量は、１日を通して５回の２０ｍｇ、４回の２５ｍｇ、３回の３３．３ｍｇ、又は２回の５０ｍｇの用量で投与されてもよい。

いくつかの実施形態では、上記の１日用量の化合物Ａは、単回用量として、（例えば、経口で）投与される。例えば、１日あたり約５、１０、１５、２０、２５、又は３０ｍｇ～約５０、６５、７５、１００、１２５、又は１５０ｍｇの化合物Ａを単回用量として経口投与することができ、これは、単回用量として１日あたり１０～３０ｍｇ、２０～５０ｍｇ、及び３０～８０ｍｇ、例えば、単回用量として１日あたり２５～３０ｍｇを含む。関連して、これまでの段落で論じた化合物Ａの用量のいずれかが単一の単位剤形又は複数の単位剤形、例えば２つ、３つ又は４つの単位剤形に含められてもよい。

特定の実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用は、本明細書に開示される毎日の投薬を使用する場合、６～９日以内、例えば約１週間以内に化合物Ａの定常状態を達成する。

いくつかの実施形態では、化合物Ａを（例えば、経口で）投与することにより快感消失を治療するための本明細書に記載される方法及び使用は、１２時間（すなわち、１日に２回）、２４時間（すなわち、１日に１回）、４８時間（すなわち、２日に１回）、７２時間、９６時間、５日、６日、１週間、又は２週間の投与レジメン、特に１２時間、２４時間、又は４８時間の投与レジメンに従って投与することを含む。このようなレジメンは、上記の用量又は１日用量のいずれかを投与することを含んでもよい。例えば、本開示は、必要とする対象（例えば、ヒト）において快感消失を治療する方法であって、対象に治療有効量の化合物Ａを１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日、６日、１週間、又は２週間間隔、特に１２時間、２４時間、又は４８時間間隔に従って（例えば、経口で）投与する工程を含み、化合物Ａの量は、上記の用量又は１日用量のいずれかに対応する方法を提供する。特定のこのような実施形態では、化合物Ａは、摂食条件下で、例えば、食事摂取の約３０分前から食事摂取の約２時間後の間、例えば食事中又は食事摂取の後１５分以内にヒト対象に経口投与される。

追加の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを投与することによって快感消失を治療する上記の方法又は使用は、摂食条件下で、例えば食事摂取の約３０分前から食事摂取の約２時間後の間に、例えば食事中又は食事摂取の後１５分以内に、ヒト対象に化合物Ａを経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、摂食条件下でのヒト対象への化合物Ａの経口投与は、絶食条件下でのヒト対象への化合物Ａの経口投与と比較して、化合物Ａのバイオアベイラビリティ及び曝露を顕著に増強する。いくつかの実施形態では、摂食条件下でのヒトへの化合物Ａの経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食条件下で対象に経口投与される場合と比較して、化合物Ａの１つ以上の薬物動態パラメータ（例えば、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｔ_ｍａｘ、ｔ_{１／２λｚ}等）を増加させる。

特定の実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用は、化合物Ａを、化合物Ａと、１種以上の薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを含む薬学的に許容できる経口組成物の形態で投与する。これらの組成物に含まれる化合物Ａの量は、本明細書に記載される量のうちの１つ以上に対応してもよい。いくつかの実施形態では、この組成物は単位用量である。

化合物Ａを含む薬学的に許容できる経口組成物の例としては、固体製剤（錠剤、カプセル剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、粉剤（スプリンクル剤）、ウエハース、多粒子剤、及びフィルム剤等）、液体製剤（水溶液、エリキシル剤、トニック剤（強壮剤）、チンキ剤、スラリー、懸濁液、及び分散剤等）、並びにエアロゾル化製剤（ミスト及びスプレー等）が挙げられる。１つの実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容できる経口組成物は、小児用懸濁液又は顆粒を含む。化合物Ａのすべての上記の量が、そのような製剤に含まれてもよく、例えば、５、１０、１５、１０、２５、３０、若しくは３５ｍｇの化合物Ａを含むカプセルが挙げられる。

化合物Ａの非経口投与に適した組成物の例としては、水性又は油性の調製物、特に水性調製物を含む、滅菌した注射用の溶液、懸濁液、又は分散液が挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、緩衝水溶液、及び１，３－ブタンジオール等の混和性アルコールを含有する水溶液等の、非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒を含む注射用の滅菌水性製剤において、本明細書に記載される方法又は使用に従って投与される。化合物Ａの非経口製剤のためのさらなる適切な賦形剤としては、モノグリセリド又はジグリセリド；脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体；天然の薬学的に許容できる油、例えば、オリーブ油又はヒマシ油（それらのポリオキシエチル化バージョンを含む）；長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースを含むアルキルセルロース；並びに界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及び他の乳化剤又はバイオアベイラビリティ増強剤が挙げられる。

別の実施形態では、快感消失の治療のための化合物Ａの経口投与のためのキットが提供される。このようなキットは、化合物Ａの複数の経口単位剤形を、化合物Ａを経口投与するための説明書と組み合わせて含む。

本開示のさらなる実施形態及び例が本明細書に記載される。これらの実施形態及び例は例示的なものであり、請求項に係る発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

３． 番号付けされた実施形態

実施形態１。必要とするヒトにおいて快感消失を治療する方法であって、上記ヒトに治療有効量の化合物Ａを投与する工程を含み、化合物Ａは、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。

実施形態２。必要とするヒトにおいて腹側被蓋野（ＶＴＡ）における活動亢進を逆転させる方法であって、上記ヒトに有効量の化合物Ａを投与する工程を含み、化合物Ａは、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記ヒトは快感消失に罹患している、方法。

実施形態３。上記方法は、上記ヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネルの開口を増強することを含む実施形態１又は実施形態２に記載の方法。

実施形態４。ヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネルの開口を増強する方法であって、上記ヒトに有効量の化合物Ａを投与する工程を含み、化合物Ａは、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記ヒトは快感消失に罹患している、方法。

実施形態５。上記Ｋｖ７カリウムチャネルは、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、又はＫｖ７．５のうちの１つ以上である実施形態３又は実施形態４に記載の方法。

実施形態６。上記方法は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、又はＫｖ７．５のうちの１つ以上の開口を増強するために選択的である実施形態５に記載の方法。

実施形態７。上記方法は、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルの開口を含む実施形態３又は実施形態４に記載に記載の方法。

実施形態８。上記快感消失は性快感消失症を含む実施形態１から実施形態７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９。上記快感消失は社会的快感消失を含む実施形態１から実施形態７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０。上記快感消失は精神神経障害の症状である実施形態１から実施形態７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１。上記精神神経障害はうつ病性障害、物質関連障害、精神病性障害、パーソナリティ障害、てんかん性障害、又はこれらの組み合わせである実施形態１０に記載の方法。

実施形態１２。上記精神神経障害はうつ病性障害である実施形態１１に記載の方法。

実施形態１３。上記うつ病性障害は、ストレス誘発性うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、重篤気分調節症、持続性抑うつ障害、双極スペクトラム障害、双極性うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、激越若しくは不安に関連するうつ病、抑うつ気分を伴う適応障害、長期抑うつ反応、又はこれらの組み合わせである実施形態１２に記載の方法。

実施形態１４。上記うつ病性障害はＭＤＤである実施形態１２に記載の方法。

実施形態１５。上記精神神経障害は物質関連障害である実施形態１１に記載の方法。

実施形態１６。上記物質関連障害は、アルコール、コカイン、オピオイド、又はニコチンに対する依存症を含む実施形態１５に記載の方法。

実施形態１７。上記精神神経障害は、統合失調症、錐体外路障害、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調感情障害、統合失調型障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、神経性食欲不振症、パニック症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、又は気分変調性障害である実施形態１０に記載の方法。

実施形態１８。上記精神神経障害はてんかん性障害である実施形態１０に記載の方法。

実施形態１９。上記てんかん性障害は、てんかん、前兆を伴う若しくは伴わない慢性片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛前兆、慢性緊張性頭痛、持続性片側頭痛、新規発症持続性連日性頭痛を含む慢性頭痛、脳卒中後、認知症、多発性硬化症、癌、慢性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ、狼瘡、又は甲状腺機能低下症である実施形態１８に記載の方法。

実施形態２０。化合物Ａは上記ヒトに経口投与される実施形態１から実施形態１９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２１。化合物Ａは、上記ヒトに２～２００ｍｇの用量で投与される実施形態１から実施形態２０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２２。化合物Ａは、上記ヒトに５～１００ｍｇの用量で投与される実施形態２０に記載の方法。

実施形態２３。化合物Ａは、上記ヒトに５～８０ｍｇの用量で投与される実施形態２０に記載の方法。

実施形態２４。化合物Ａは、上記ヒトに５～４０ｍｇの用量で投与される実施形態２０に記載の方法。

実施形態２５。化合物Ａは上記ヒトに少なくとも５ｍｇの用量で投与される実施形態１から実施形態２０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２６。化合物Ａは上記ヒトに少なくとも１０ｍｇの用量で投与される実施形態２５に記載の方法。

実施形態２７。化合物Ａは上記ヒトに少なくとも２０ｍｇの用量で投与される実施形態２５に記載の方法。

実施形態２８。化合物Ａは、上記ヒトに１日あたり又は１週あたり５～１０００ｍｇの用量で投与される実施形態１から実施形態２０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２９。化合物Ａは、上記ヒトに１日あたり又は１週あたり５～５００ｍｇの用量で投与される実施形態２８に記載の方法。

実施形態３０。化合物Ａは、上記ヒトに１日あたり又は１週あたり５～２５０ｍｇの用量で投与される実施形態２８に記載の方法。

実施形態３１。化合物Ａは、上記ヒトに１日あたり５～１５０ｍｇの用量で投与される実施形態２８に記載の方法。

実施形態３２。化合物Ａは、上記ヒトに１日あたり１００ｍｇの用量で投与される実施形態２８に記載の方法。

実施形態３３。化合物Ａは、上記ヒトに０．０５～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される施形態１から実施形態３２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３４。化合物Ａは、上記ヒトに０．１～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される実施形態３３に記載の方法。

実施形態３５。化合物Ａは上記ヒトに食事摂取の約３０分前から食事摂取の約２時間後の間に経口投与される実施形態１から実施形態３４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３６。化合物Ａは上記ヒトに食事中又は食事摂取の後１５分以内に経口投与される実施形態３５に記載の方法。

実施形態３７。化合物Ａによる治療前の上記快感消失は、Ｓｎａｉｔｈ－Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｐｌｅａｓｕｒｅ Ｓｃａｌｅ（ＳＨＡＰＳ）によって測定した場合、少なくとも５の重症度を有する実施形態１から実施形態３６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３８。化合物Ａによる治療前の上記快感消失は、ＳＨＡＰＳによって測定した場合、少なくとも９の重症度を有する実施形態３７に記載の方法。

快感消失のげっ歯類モデル、例えば累進比率試験（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｒａｔｉｏ Ｔｅｓｔ、ＰＲＴ）、において化合物Ａの効果を判定するための研究を行った。許容できる快感消失モデルにおいて化合物Ａの効果があれば、その効果を判定するために、さらなる研究を行う。

１． 実施例１。累進性強化スケジュール下で利用可能な食物に応答するように訓練されたラットにおける動機付けに対する化合物Ａの効果
この研究の目的は、累進比率（ＰＲ）強化スケジュール下で食物に応答するラットによって測定される、動機付けに対する化合物Ａ（１、３、又は８ｍｇ／ｋｇ、経口）の効果を試験することであった。試験尺度には、レバー押しの総数、及び獲得した報酬（食餌ペレット）の数（限界点）が含まれた。

１．１． 序
累進比率（ＰＲ）課題は、快感消失の尺度としてを含む、動機付け能力の尺度として使用される種間翻訳（橋渡し）アプローチである（例えば、Ｈｏｄｏｓ Ｗ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９６１、１３４：９４３－９４４；Ｓｐｉｅｒｌｉｎｇら、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｅｈａｖ． ２０１７、１７７：９９－１０６；Ｒａｄｋｅら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ． ２０１５、１２９：５１－５５；Ｈａｕｓｅｒら、Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ２００９、５６：３６４－３７５；Ｍｅｒａｌｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００３、１６５：４１３－４１８；Ｍａｒｃｈｅｓｅら、Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３、１６：１６１１－１６２１；Ｋａｒｌｓｓｏｎら、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ２０１８、２８（７）：５１２－５２２；Ｓｔｒａｕｓｓら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ． ２０１６、１７０（１）：１９８－２０４；及びＧｕｎｔｈｏｒｐｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０１２、５３（３）：４１２－４２４を参照）。げっ歯類種では、基本的な試験設計は、ペレットを達成するために必要な応答の数が連続する強化子に対して増大するスケジュールの下で、食餌報酬（４５ｍｇ Ｂｉｏｓｅｒｖｅ（バイオサーブ）ペレット）のためにレバー押しするように被験体を訓練することを含む。本研究は、比＝［５×ｅ^{（０．２×強化子数）}－５］の式から導出される累進比率を使用し、以下の通りであった：２、４、６、９、１２、１５、２０、２５、３２、４０、５０、６２、７７、９５、１１８、１４５、１７８等。それゆえ、ラットは、限界点に到達するまで、すなわちスケジュール要件を満たさなくなるまで、連続する各報酬を得るために累進的に増加する回数でレバーを押すことが必要とされた。ラットが２０分間にわたってペレットを獲得できなかった場合に、限界点を決定した。これは、動物が所与の強化子に費やすであろう努力の定量的測定値を提供し、これを動機付けの尺度として解釈した。典型的な試験セッションの間に獲得された食餌の量（例えば、１０～１２の限界点は、０．４５～０．５４ｇの食餌に対応する）に基づくと、応答は、満腹等の要因ではなく、動物が単一の食物ペレットに費やすことを望む努力の量によって制限される。

ラットは、ＰＲ限界点の差異、すなわち「低」及び「高」応答ラットに基づいて分類されてもよい。重要なことに、「低」応答ラットは、健康状態悪化の徴候（例えば、体重の減少）又は感覚運動障害を特徴とせず、むしろ、ＰＲＴによって測定されるように、より大きい動機付け的快感消失を示す。動機付けの欠損は、うつ病、認知症、及び統合失調症等の多くの神経心理学的障害に関連する快感消失において一般に見られ（Ｌａｃｔｏｔら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｎｄ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ２０１７、１３：８４－１００）、「低」応答のラットの処置における有効性は、より重度の又は重篤な快感消失の治療における有効性を示す。

この提案の主な目的は、累進比率スケジュール下で雄Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓ（ロングエバンス）ラットの動機付け能力に対する化合物Ａの効果を評価することであった。ラットの大きい（Ｎ＝３２）コホートを使用し、化合物Ａの効果を、すべてのラット、及び研究開始前の５日間のベースライン応答にわたって記録した低三分位（Ｎ＝１１）コホートに基づく「低」応答ラットサブグループの両方で調べた。

１．２． 研究スケジュール：

１．３． 実験材料
検討した薬物

１．３．１． 化合物Ａ（ロット番号１２）
剤形：化合物Ａを精製水中の０．５％ＣＭＣ－Ｎａ及び０．１％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁し、完全に溶解するまで超音波処理した。薬物を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
試験した用量：１、３、８ｍｇ／ｋｇ。
前処置時間：１２０分。

１．３．２． Ｄ－アンフェタミン（ロット番号１１－ＭＷＣ－６２－１）
剤形：Ｄ－Ａｍｐを０．９％生理食塩水に懸濁し、完全に溶解するまで超音波処理した。薬物を１ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与した。
試験した用量：０．６ｍｇ／ｋｇ。
前処置時間：１０分。

１．４． 材料及び方法
試験系：３２匹の実験的に非ナイーブな雄のＬｏｎｇ Ｅｖａｎｓラットを研究に含めた。

動物の選択及び割り当て：すべての動物は、健康不良の明白な徴候を伴わず、研究目的のために満足できるものとみなされた。

試験系の飼育及び管理：動物を単独で飼育し、制限食レジメンで維持し、そのレジメンでは、動物に、試験手順の完了後（１６：００時と１８：００時の間）に約１８～２０ｇの標準実験用固形飼料を１日１回与えた。水は、訓練／試験セッション中を除いて、自由に摂取可能であった。動物を１２時間／１２時間の明／暗サイクルで維持し、すべての試験を動物の明サイクル中に行った。すべての動物使用手順は、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＣＣＡＣ、カナダ動物愛護評議会）の原則に従って行った。

累進比率スケジュール：薬物試験を反復測定計画に従って行い、各動物は反復試験セッションにわたって各処置を受けた。実験的に非ナイーブな雄Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓラット３２匹を試験対象とした。

化合物Ａを、ＰＲスケジュール下で、表２に概説するように、３用量に、ビヒクル対照（精製水中０．５％ＣＭＣ及び０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）並びに参照対照（Ｄ－アンフェタミン０．６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を加えて（すなわち、５サイクル）試験した。介在する平日の間に、すべてのラットを、パフォーマンスを維持するために標準条件下で訓練し続けた。薬物試験を週２回行い、処置セッション間に３～４日間のウォッシュアウト期間を設けた。その結果、薬物試験の完了には約３週間かかった。

統計分析：ＰＲスケジュールからのパフォーマンスの主要な尺度（すなわち、レバー押し回数、獲得報酬数（限界点）、及びセッション継続時間）を平均及びＳＥＭとして表した。各測定からのデータを、一元配置反復測定ＡＮＯＶＡ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ Ｖｅｒｓｉｏｎ １１、Ｓｔａｔｓｏｆｔ Ｉｎｃ．（スタットソフト）［２０１２］）によって分析した。動物を、試験開始前に７日間にわたって測定したそれらのパフォーマンスに基づいてもランク付けした。このランキングに基づいて、動物を「低」応答ラット（すなわち、低三分位群、Ｎ＝１１）又は「高」応答ラット（すなわち、高三分位群、Ｎ＝１１）のいずれかとして分類し、各パフォーマンス測定値を、二元配置混合要因ＡＮＯＶＡ（処置：内；サブグループ：間）によって評価した（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ Ｖｅｒｓｉｏｎ １１、Ｓｔａｔｓｏｆｔ Ｉｎｃ．［２０１２］）。中間の三分位をサブグループ分析から除外した。レバー押しデータに対して対数変換も行い、歪んだデータ分布を正規性に変換（ｒｅｄｕｃｅ）した。有意な主効果の場合、ビヒクル群と処置群との間の計画した事後比較を行った（ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔｓ）又はＬＳＤ検定）。有意性をＰ＜０．０５に設定した。

１．５． 結果
すべてのラット（Ｎ＝３２）：ビヒクル及び化合物Ａ（１、３及び８ｍｇ／ｋｇ）群の分析により、レバー押し（Ｆ３，９３＝５．６；Ｐ＜０．０１）及び限界点（Ｆ３，９３＝６．６；Ｐ＜０．０１）に対する有意な主効果が明らかになった。その後のダネット検定は、ビヒクルと比較して、化合物Ａ（３及び８ｍｇ／ｋｇ）前処置後の両尺度の有意な増加を明らかにした。参照のために、すべてのラットにＤ－アンフェタミン（０．６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の追加の前処置を施した。Ｄ－アンフェタミンは、ビヒクル前処置と比較して、レバー押し（Ｖｅｈ：３３４＋３８；ＡＭＰ：８９３＋１３１；Ｐ＜０．０１ 対応のあるＴ検定）及び限界点（Ｖｅｈ：１１．５＋０．５；ＡＭＰ：１４．７＋０．７；Ｐ＜０．０１ 対応のあるＴ検定）の両方において有意な増加をもたらした。図１及び表３～５を参照。

「高」対「低」応答ラットサブグループ（Ｎ＝１１／サブグループ）：レバー押し及び限界点の両方の尺度で、２要因ＡＮＯＶＡは、２つの極端なサブグループ間の食物維持応答の全体的な差異を反映する、サブグループの主効果を明らかにした（Ｆ１，２０≧２５．１；Ｐ＜０．０１）。尺度レバー押しに関しては、処置（Ｆ３，６０＝２．０；Ｐ＝０．１３；ＮＳ）又は処置×サブグループ相互作用（Ｆ３，６０＝１．７；Ｐ＝０．１７；ＮＳ）の主効果はなかったが、対数変換の後、処置（Ｆ３，６０＝４．２；Ｐ＜０．０１）及び処置×サブグループ相互作用（Ｆ３，６０＝４．７；Ｐ＜０．０１）の主効果が記録された。これは、「低」応答ラットコホートにおけるレバー押しの回数を選択的に増加させる化合物Ａ（３及び８ｍｇ／ｋｇ）前処置の効果を反映した。尺度限界点に関しては、処置（Ｆ３，６０＝３．３；Ｐ＝０．０３）及び処置×サブグループ相互作用（Ｆ３，６０＝３．６；Ｐ＝０．０２）の主効果は、「低」応答ラットコホートにおける食餌に対する応答を選択的に増加させる化合物Ａ（３及び８ｍｇ／ｋｇ）の効果をさらに支持した。Ｄ－アンフェタミンは、「低」及び「高」応答ラットサブグループの両方において、ビヒクル前処置と比較してレバー押し及び限界点の有意な増加をもたらした（例えば、限界点：「低」応答ラット：Ｖｅｈ：９．２±０．６；ＡＭＰ：１２．２±１．２；Ｐ＜０．０１；「高」応答ラット：１４．０±０．６；ＡＭＰ：１７．５±０．９；Ｐ＜０．０１）。図２及び表６～８を参照。

１．６． 結び
本研究は、累進比率（ＰＲ）強化スケジュール下で摂取可能にした食餌の動機付けに対する化合物Ａ（１、３及び８ｍｇ／ｋｇ、経口）の効果を調べるように設計した。Ｄ－アンフェタミン（０．６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を参照のために含めた。ラットの比較的大きい（Ｎ＝３２）コホートをこの研究に使用し、化合物Ａの効果を、すべてのラットにおいて、また、研究開始前の５日間のベースラインにわたって測定した応答に基づいて「低」応答ラットサブグループにおいても調べた。「低」応答ラットサブグループモデルは、「高」応答ラット群よりも有意に低い動機付け／より大きい決定の快感消失を有する低動機付け／快感消失の行動表現型を表す。

化合物Ａの強固な効果は、レバー押し及び限界点の両方で見出され、３及び８ｍｇ／ｋｇの経口用量は、ビヒクル前処置と比較して両方の尺度を有意に増加させた。「高」及び「低」応答ラットサブグループの分析により、化合物Ａの効果が「低」応答ラットサブグループにおいて統計的に有意であると特定された。化合物Ａの効果は、Ｄ－アンフェタミンと２つの点で異なった：（１）増加の大きさ、（２）化合物Ａの効果は、「低」応答ラットにおいてのみ統計的有意性を示した。これは、Ｄ－アンフェタミンと比較して、報酬／動機付けに関連するＣＮＳ系に対する化合物Ａのより微妙な効果を示唆する可能性がある。

２０２１年２月９日出願の米国仮出願第６３／１４７，７４２号を含めて本明細書で言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物はすべて、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

上述の組成物、方法、及び使用は、理解を容易にするためにある程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の射程内で特定の変更及び改変が実施されてもよいことは明らかであろう。従って、説明された実施形態は、限定的ではなく例示的であると見なされるべきであり、請求項に係る発明は、本明細書に与えられる詳細に限定されず、添付の特許請求の範囲の射程内及び均等物内で改変されてもよい。

Claims (38)

1. 必要とするヒトにおいて快感消失を治療することにおいて使用するための化合物Ａであって、前記治療は、前記ヒトに治療有効量の化合物Ａを投与することを含み、
   化合物Ａは、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである、使用するための化合物Ａ。
2. 必要とするヒトにおいて腹側被蓋野（ＶＴＡ）における活動亢進を逆転させることにおいて使用するための化合物Ａであって、前記逆転は、前記ヒトに有効量の化合物Ａを投与することを含み、
   化合物Ａは、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、
   前記ヒトは快感消失に罹患している、使用するための化合物Ａ。
3. 前記ヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネルの開口を増強することを含む請求項１又は請求項２に記載の使用するための化合物Ａ。
4. ヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネルの開口を増強することにおいて使用するための化合物Ａであって、前記増強は、前記ヒトに有効量の化合物Ａを投与する工程を含み、
   化合物Ａは、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、
   前記ヒトは快感消失に罹患している、使用するための化合物Ａ。
5. 前記Ｋｖ７カリウムチャネルは、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、又はＫｖ７．５のうちの１つ以上である請求項３又は請求項４に記載の使用するための化合物Ａ。
6. Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、又はＫｖ７．５のうちの１つ以上の開口を増強するために選択的である請求項５に記載の使用するための化合物Ａ。
7. Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルの開口を含む請求項３又は請求項４に記載の使用するための化合物Ａ。
8. 前記快感消失は性快感消失症を含む請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
9. 前記快感消失は社会的快感消失を含む請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
10. 前記快感消失は精神神経障害の症状である請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
11. 前記精神神経障害は、うつ病性障害、物質関連障害、精神病性障害、パーソナリティ障害、てんかん性障害、又はこれらの組み合わせである請求項１０に記載の使用するための化合物Ａ。
12. 前記精神神経障害はうつ病性障害である請求項１１に記載の使用するための化合物Ａ。
13. 前記うつ病性障害は、ストレス誘発性うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、重篤気分調節症、持続性抑うつ障害、双極スペクトラム障害、双極性うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、激越若しくは不安に関連するうつ病、抑うつ気分を伴う適応障害、長期抑うつ反応、又はこれらの組み合わせである請求項１２に記載の使用するための化合物Ａ。
14. 前記うつ病性障害はＭＤＤである請求項１２に記載の使用するための化合物Ａ。
15. 前記精神神経障害は物質関連障害である請求項１１に記載の使用するための化合物Ａ。
16. 前記物質関連障害は、アルコール、コカイン、オピオイド、又はニコチンに対する依存症を含む請求項１５に記載の使用するための化合物Ａ。
17. 前記精神神経障害は、統合失調症、錐体外路障害、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調感情障害、統合失調型障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、神経性食欲不振症、パニック症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、又は気分変調性障害である請求項１０に記載の使用するための化合物Ａ。
18. 前記精神神経障害はてんかん性障害である請求項１０に記載の使用するための化合物Ａ。
19. 前記てんかん性障害は、てんかん、前兆を伴う若しくは伴わない慢性片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛前兆、慢性緊張性頭痛、持続性片側頭痛、新規発症持続性連日性頭痛を含む慢性頭痛、脳卒中後、認知症、多発性硬化症、癌、慢性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ、狼瘡、又は甲状腺機能低下症である請求項１８に記載の使用するための化合物Ａ。
20. 化合物Ａは前記ヒトに経口投与される請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
21. 化合物Ａは、前記ヒトに２～２００ｍｇの用量で投与される請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
22. 化合物Ａは、前記ヒトに５～１００ｍｇの用量で投与される請求項２０に記載の使用するための化合物Ａ。
23. 化合物Ａは、前記ヒトに５～８０ｍｇの用量で投与される請求項２０に記載の使用するための化合物Ａ。
24. 化合物Ａは、前記ヒトに５～４０ｍｇの用量で投与される請求項２０に記載の使用するための化合物Ａ。
25. 化合物Ａは前記ヒトに少なくとも５ｍｇの用量で投与される請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
26. 化合物Ａは前記ヒトに少なくとも１０ｍｇの用量で投与される請求項２５に記載の使用するための化合物Ａ。
27. 化合物Ａは前記ヒトに少なくとも２０ｍｇの用量で投与される請求項２５に記載の使用するための化合物Ａ。
28. 化合物Ａは、前記ヒトに１日あたり又は１週あたり５～１０００ｍｇの用量で投与される請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
29. 化合物Ａは、前記ヒトに１日あたり又は１週あたり５～５００ｍｇの用量で投与される請求項２８に記載の使用するための化合物Ａ。
30. 化合物Ａは、前記ヒトに１日あたり又は１週あたり５～２５０ｍｇの用量で投与される請求項２８に記載の使用するための化合物Ａ。
31. 化合物Ａは、前記ヒトに１日あたり５～１５０ｍｇの用量で投与される請求項２８に記載の使用するための化合物Ａ。
32. 化合物Ａは、前記ヒトに１日あたり１００ｍｇの用量で投与される請求項２８に記載の使用するための化合物Ａ。
33. 化合物Ａは、前記ヒトに０．０５～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される請求項１から請求項３２のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
34. 化合物Ａは、前記ヒトに０．１～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される請求項３３に記載の使用するための化合物Ａ。
35. 化合物Ａは前記ヒトに食事摂取の約３０分前から食事摂取の約２時間後の間に経口投与される請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
36. 化合物Ａは、前記ヒトに食事中又は食事摂取の後１５分以内に経口投与される請求項３５に記載の使用するための化合物Ａ。
37. 化合物Ａによる治療前の前記快感消失は、Ｓｎａｉｔｈ－Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｐｌｅａｓｕｒｅ Ｓｃａｌｅ（ＳＨＡＰＳ）によって測定した場合、少なくとも５の重症度を有する請求項１から請求項３６のいずれか１項に記載の使用するための化合物Ａ。
38. 化合物Ａによる治療前の前記快感消失は、ＳＨＡＰＳによって測定した場合、少なくとも９の重症度を有する請求項３７に記載の使用するための化合物Ａ。

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