JP2022554090A - 自閉症スペクトラム障害の症状を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書には、治療有効量のトリプタンを投与することによる、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状を治療する方法が提供される。
Description
関連出願の相互参照
[0001] 本願は、2019年10月23日に出願された米国仮特許出願第62/925,023号、及び2020年4月17日に出願された米国仮特許出願第63/011,715号に対する優先権を主張するものであり、これらの内容は、本明細書によってあらゆる目的から全体として参照により援用される。
[0001] 本願は、2019年10月23日に出願された米国仮特許出願第62/925,023号、及び2020年4月17日に出願された米国仮特許出願第63/011,715号に対する優先権を主張するものであり、これらの内容は、本明細書によってあらゆる目的から全体として参照により援用される。
背景
[0002] 自閉症スペクトラム障害(ASD)は、常同行動並びに言語及び社会的相互作用の欠陥を特徴とする重篤な神経発達障害である。2014年現在、米国で報告されている自閉症の発生率は新生児59人に1人にまで急増しており(https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/ss/ss6706a1.htm)、今後数十年間で深刻な医学的及び社会的負担となる。現在に至るまで、自閉症スペクトラム障害の中核症状を低減又は解消するためのFDA承認を得た治療はない。当該技術分野では、易刺激性の増加及び社会性の低下を含めた自閉症スペクトラム障害に関連する症状を治療し、並びにその重症度及び発生率を低下させる方法が必要とされている。
[0002] 自閉症スペクトラム障害(ASD)は、常同行動並びに言語及び社会的相互作用の欠陥を特徴とする重篤な神経発達障害である。2014年現在、米国で報告されている自閉症の発生率は新生児59人に1人にまで急増しており(https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/ss/ss6706a1.htm)、今後数十年間で深刻な医学的及び社会的負担となる。現在に至るまで、自閉症スペクトラム障害の中核症状を低減又は解消するためのFDA承認を得た治療はない。当該技術分野では、易刺激性の増加及び社会性の低下を含めた自閉症スペクトラム障害に関連する症状を治療し、並びにその重症度及び発生率を低下させる方法が必要とされている。
概要
[0003] 一部の実施形態において、本開示は、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
[0003] 一部の実施形態において、本開示は、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
[0004] 一部の実施形態において、本開示は、ASDに関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
[0005] 一部の実施形態において、本開示は、ASDに関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
[0006] 一部の実施形態において、本開示は、ASDに関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供し、ここで前記治療後、患者には、前記治療前と比較して社会性の実質的な改善が見られる。
[0007] 一部の実施形態において、本開示は、ASDに関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供し、ここで前記治療後、患者には、前記治療前と比較してASDに関連する易刺激性の実質的な低下が見られる。一部の実施形態において、本開示は、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する攻撃性を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供し、ここで前記治療後、患者には、前記治療前と比較してASDに関連する攻撃性の実質的な低下が見られる。
図面の簡単な説明
[0008]居住者BALB/cマウスを媒体対照で治療し、続いて3又は10mg/kgゾルミトリプタンで治療したクロスオーバー居住者-侵入者(RI)試験からのBALB/c居住者マウスケージにおける攻撃頻度を示す。
[0009]居住者BALB/cマウスを媒体対照で治療し、続いて3又は10mg/kgゾルミトリプタンで治療したクロスオーバー居住者-侵入者(RI)試験からのBALB/c居住者マウスケージにおける攻撃時間(秒)を示す。
[0010]居住者CD-1マウスを媒体対照、10mg/kgゾルミトリプタン又は0.03mg/kgリスペリドンで治療したクロスオーバー居住者-侵入者(RI)試験からの成体雄CD-1マウスの攻撃時間(秒)を示す。攻撃時間はクロスオーバーデザインとして5分間にわたって測定した。データは平均値±平均値の標準誤差として表す。
[0011]媒体対照又は10mg/kgゾルミトリプタンで治療したマウスにおけるバルプロ酸(VPA)誘発性自閉症スペクトラム障害c57/Bl6マウスモデルにおける社会性指数を示す。
[0012]5mg、10mg、20mg、及び30mg用量をヒト対象に経口投与した後のゾルミトリプタン及びその代謝産物N-デスメチルゾルミトリプタン(NDMZ)の平均CSFレベルを示す。
定義
[0013] 本開示全体を通じて、様々な特許、特許出願及び刊行物(非特許刊行物を含む)が参照される。これらの特許、特許出願及び刊行物の開示は、本開示日現在において当業者に公知のとおりの当該分野の技術水準を更に詳しく説明するため、その全体があらゆる目的から参照により本開示に援用される。引用される特許、特許出願及び刊行物と本開示との間にいずれかの矛盾があった場合、本開示が優先されるものとする。
[0013] 本開示全体を通じて、様々な特許、特許出願及び刊行物(非特許刊行物を含む)が参照される。これらの特許、特許出願及び刊行物の開示は、本開示日現在において当業者に公知のとおりの当該分野の技術水準を更に詳しく説明するため、その全体があらゆる目的から参照により本開示に援用される。引用される特許、特許出願及び刊行物と本開示との間にいずれかの矛盾があった場合、本開示が優先されるものとする。
[0014] 便宜上、本明細書、実施例及び特許請求の範囲において用いられる特定の用語をここにまとめる。特に定義されない限り、本開示で使用される科学技術用語は全て、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
[0015] 用語「約」は、数値の直前に置かれているとき、ある範囲(例えば、その値から±10%)を意味する。例えば、本開示の文脈上特に指示されない限り、又はかかる解釈と矛盾しない限り、「約50」は45~55を意味することができ、「約25,000」は22,500~27,500を意味することができる等である。例えば「約49、約50、約55、……」などの数値のリスト中、「約50」は、前後の値の間の1つ又は複数の間隔の半分未満にまで及ぶ範囲、例えば、49.5より大きく52.5より小さい範囲を意味する。更に、語句「約(ある値)より小さい」又は「約(ある値)より大きい」とは、本明細書に提供される用語「約」の定義に鑑みて理解されなければならない。同様に、用語「約」は、一続きの数値又は値の範囲の前に置かれているとき(例えば、「約10、20、30」又は「約10~30」)、その一続きの中にある全ての値、又はその範囲の端点のそれぞれに言及する。
[0016] 用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、本明細書で使用されるとき、化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩若しくはエステル、又は化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩若しくはエステルを含む組成物を患者に直接投与することのいずれかを指す。
[0017] 用語「有効量」及び「治療有効量」は、本開示では同義的に使用され、患者に投与したとき、意図した結果を果たす能力を有する化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはエステルの量を指す。例えば、トリプタンの有効量は、患者のASDの少なくとも1つの症状を低減するために必要とされる量、例えば、患者のASDに関連する易刺激性を改善し、ASDに関連する攻撃性を低減し、又は社会性を増加させるために必要な量である。「有効量」又は「治療有効量」を含む実際の量は、限定はされないが、投与されるトリプタン、障害の重症度、患者の体格及び健康状態、及び投与経路を含め、幾つもの条件に応じて異なることになる。当業者である医師は、本明細書に記載される方法を用いて、及び医学分野で公知のとおり、適切な量を容易に決定することができる。
[0018] 語句「薬学的に許容可能」は、本明細書で使用されるとき、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症のない、妥当なリスク対効果比に見合った化合物、材料、組成物、及び/又は投薬形態を指す。
[0019] 用語「塩」は、本明細書で使用されるとき、遊離酸のアルカリ金属塩の形成及び遊離塩基の付加塩の形成に一般的に使用される薬学的に許容可能な塩を包含する。塩がどのような性質かは、それが薬学的に許容可能であるならば、決定的に重要というわけではない。用語「塩」にはまた、水和物など、付加塩の溶媒和物、並びに付加塩の多形も含まれる。好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から、又は有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、並びにカルボン酸及びスルホン酸を含有するヘテロシクリル、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸(algenic)、3-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から選択することができる。
[0020] 用語「治療すること」は、患者に関連して本明細書で使用されるとき、患者の障害の少なくとも1つの症状を改善することを指す。治療することとは、障害を改善すること、又は少なくとも部分的に良くすることであり得る。例えば、患者の自閉症スペクトラム障害は、その方法が患者のASDの少なくとも1つの症状、例えば、易刺激性、攻撃性、又は社会性低下を低減するとき、治療される。
[0021] 用語「治療効果」は、本明細書で使用されるとき、本方法及び/又は本組成物によってもたらされる所望の又は有益な効果を指す。例えば、自閉症スペクトラム障害を治療する方法は、その方法が、例えば、ASDに関連する易刺激性の改善、ASDに関連する攻撃性の改善、又は社会性の増加など、患者のASDの少なくとも1つの症状を改善するとき、治療効果をもたらす。
本発明の詳細な説明
[0022] 自閉症スペクトラム障害(ASD)は、社会的相互作用及びコミュニケーションの障害、限定的な興味、並びに反復的な行動を特徴とする神経発達障害である。自閉症スペクトラム者に見られる障害の程度及び種類は、軽度から重度に至るまで、広くばらつきがある。利益を最大化し、症状の重症度を低減するためには、早期の発見及び介入が奨励されるが、症状を低減し、技能及び能力を高め得る介入及び療法は、いずれの年齢の人にも有益であり得る。本明細書に記載される方法に適切な対象としては、限定なしに、自閉症スペクトラム障害を有する又は有する疑いがあると診断されたヒトが挙げられる。
[0022] 自閉症スペクトラム障害(ASD)は、社会的相互作用及びコミュニケーションの障害、限定的な興味、並びに反復的な行動を特徴とする神経発達障害である。自閉症スペクトラム者に見られる障害の程度及び種類は、軽度から重度に至るまで、広くばらつきがある。利益を最大化し、症状の重症度を低減するためには、早期の発見及び介入が奨励されるが、症状を低減し、技能及び能力を高め得る介入及び療法は、いずれの年齢の人にも有益であり得る。本明細書に記載される方法に適切な対象としては、限定なしに、自閉症スペクトラム障害を有する又は有する疑いがあると診断されたヒトが挙げられる。
[0023] 一態様において、本開示は、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することにより、ASDの1つ以上の症状を治療する方法を提供する。
[0024] 一部の実施形態において、本開示は、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することにより、アスペルガー障害又は特定不能の広汎性発達障害(PDD-NOS)から選択される病態の症状を治療する方法を提供する。
[0025] 一部の実施形態において、本開示は、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することにより、ASDに関連する1つ以上の症状を改善する方法を提供する。一部の実施形態において、本開示の方法は、治療前と比較して社会性の改善をもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、治療前と比較してASDに関連する易刺激性の低減をもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、治療前と比較してASDに関連する攻撃性の低減をもたらす。
トリプタン
[0026] 本方法で用いられるとおりのトリプタンは、トリプタン、又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体と共に組み合わせることにより、医薬組成物の一部を形成し得る。加えて、本組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、放出修飾剤及び安定剤からなる群から選択される添加剤を含み得る。本組成物は、即放性製剤、遅延放出性製剤、徐放性製剤又は持続放出性製剤であり得る。
[0026] 本方法で用いられるとおりのトリプタンは、トリプタン、又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体と共に組み合わせることにより、医薬組成物の一部を形成し得る。加えて、本組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、放出修飾剤及び安定剤からなる群から選択される添加剤を含み得る。本組成物は、即放性製剤、遅延放出性製剤、徐放性製剤又は持続放出性製剤であり得る。
[0027] トリプタンは、セロトニン受容体サブタイプ選択的薬物クラスに属する。トリプタンは、セロトニン(5-HT)系に属する5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体に対して選択的な活性を有する。トリプタンは血管収縮特性を呈し、これは動脈平滑筋の5-HT1Bに対する作用によって媒介される。トリプタンによる血管収縮は、中大脳血管の血流速度の用量依存的増加につながる。トリプタンは末梢侵害受容器の異常な活性化を阻害すると考えられている。トリプタンは、侵害受容器の活性化を阻害し、サブスタンスP及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)を含めた血管作動性ペプチドの末梢放出を妨げることによって血漿タンパク質溢出(PPE)を低減すると推定される。トリプタン結合部位は中枢神経系内にも存在する。従って、トリプタンが中枢神経系に対して効果を呈する可能性がある。本開示時点では、トリプタンは片頭痛の治療用にFDAの承認が下りている。
[0028] 50年余り前にこの障害の最初のバイオマーカーとして血中5-HTレベルの異常が見付かって以来、セロトニン系は自閉症の病態生理に関係があるとされている(Schain et al. J Pediatr. 1961 Mar;58:315-20)。脳内の主な5-HT供給源は中脳背側縫線核(DRN)に端を発し、皮質、扁桃、視床下部を越えて、感情処理及び社会的行動に関連する他の皮質下構造まで広く投射する。DRNからの濃密なセロトニン作動性投射は、行動行為の選択に先行する動機付けシグナルの統合装置として働く良く保存された前脳基底部構造である側坐核(NAc)を神経支配する(Kravitz et al. Physiology (Bethesda). 2012 Jun;27(3):167-77.)。社会的相互作用の文脈では、NAcの報酬処理は、社会的アプローチと社会的回避行動との対比での選択を司ると考えられている(Pfaff. Trends Neurosci. 2019 Jul;42(7):448-457.)。前臨床試験からのエビデンスは、社会的行動及び社会的報酬における5-HTシグナル伝達の決定的な役割を裏付けている(Kane et al. PLoS One. 2012;7(11):e48975.;Challis et al. J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):13978-88, 13988a.;Li et al. Nat Commun. 2016 Jan 28;7:10503.)。更に、ASD小児のfMRIイメージング研究において、NAcにおける報酬の異常な処理が観察されている(Clements et al. JAMA Psychiatry. 2018 Aug 1;75(8):797-808. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.1100.)。
[0029] ヒト脳内では、5-HT1BはNAcに高発現する(Garcia-Alloza et al. Neuropsychologia. 2005;43(3):442-9.;Varnas et al. Hum Brain Mapp. 2004 Jul;22(3):246-60.;Varnas et al. Synapse. 56: 21-8.)。これは軸索終末に局在する阻害性Gタンパク質共役受容体であり、神経伝達物質放出を抑制する働きをする(Sari. Neurosci Biobehav Rev. 2004 Oct;28(6):565-82.)。自己受容体として、5-HT1Bは5-HTの放出を阻害し、しかしこれはまた、グルタミン酸、GABA、ドーパミン及びアセチルコリンを含めた他の神経伝達物質の放出を阻害するヘテロ受容体としても重要な役割を果たす(Boscher et al. (1994) Neuroscience 58:167-182.)。本開示によれば、本明細書に記載されるトリプタンの5-HT1Bアゴニスト性が、ASDの行動症状を調節する。
[0030] 一部の実施形態において、本開示の製剤及び方法において使用されるトリプタンは、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン、又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
[0031] 一部の実施形態において、本開示の製剤及び方法において使用されるトリプタンは、スマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である。一部の実施形態において、本開示の製剤及び方法において使用されるトリプタンは、スマトリプタン塩酸塩である。一部の実施形態において、本開示の製剤及び方法において使用されるトリプタンは、スマトリプタンコハク酸塩である。
[0032] 一部の実施形態において、本開示の方法は、治療有効量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩を必要としている患者に投与することを含む。
[0033] 一部の実施形態において、本開示の方法は、治療有効量のナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、その薬学的に許容可能な塩は、ナラトリプタン塩酸塩である。
[0034] 一部の実施形態において、本開示の方法は、治療有効量のリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、その薬学的に許容可能な塩は、リザトリプタン安息香酸塩である。
[0035] 一部の実施形態において、本開示の方法は、治療有効量のアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。
[0036] 一部の実施形態において、本開示の方法は、治療有効量のフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。
[0037] 一部の実施形態において、本開示の方法は、治療有効量のエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、その薬学的に許容可能な塩はエレトリプタン臭化水素酸塩である。
製剤
[0038] 本開示の方法は、患者、例えばヒト及び動物への投与に、好適な分量のトリプタン、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液、吸入可能な乾燥粉末、分散液、溶液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、及び油水エマルションなどの単位投薬形態の様々な医薬組成物を用いることができる。
[0038] 本開示の方法は、患者、例えばヒト及び動物への投与に、好適な分量のトリプタン、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液、吸入可能な乾燥粉末、分散液、溶液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、及び油水エマルションなどの単位投薬形態の様々な医薬組成物を用いることができる。
[0039] 一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与用に調製される。一部の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のトリプタンと薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることによって製剤化される。かかる担体の幾つかによれば、医薬組成物を対象による経口摂取用に、錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能となる。好適な賦形剤としては、限定はされないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含めた糖類;セルロース加工物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)などの充填剤が挙げられる。特定の実施形態において、かかる混合物は任意選択で粉砕され、及び助剤が任意選択で加えられる。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤又は糖衣剤コアが得られるように形成される。特定の実施形態では、崩壊剤(例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩)が加えられる。
[0040] 本開示での使用に好適な水性担体としては、限定はされないが、水、エタノール、アルコール溶液/水溶液、グリセロール、エマルション又は生理食塩水及び緩衝媒体を含めた懸濁液が挙げられる。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル、錠剤などであり得る。
[0041] 本開示での使用に好適な液体担体は、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ剤、及びエリキシル剤の調製に使用することができる。水、有機溶媒、両方の混合物又は薬学的に許容可能な油若しくは脂肪などの薬学的に許容可能な液体担体にトリプタンを溶解又は懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤又は浸透圧調節剤など、他の好適な医薬添加剤を含有することができる。
[0042] 本願における使用に好適な液体担体としては、限定はされないが、水(上記のとおりの添加剤を部分的に含有する、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)、アルコール類(一価アルコール類及び多価アルコール類、例えばグリコール類を含む)及びその誘導体、及び油(例えば分留ヤシ油及びラッカセイ油)が挙げられる。
[0043] 一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は、注射(例えば、静脈内、皮下、筋肉内等)による投与用に調製される。かかる実施形態の幾つかでは、医薬組成物は担体を含み、水又は生理的に適合性のある緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、若しくは生理食塩緩衝液など、水溶液中に製剤化される。特定の実施形態において、他の成分(例えば、溶解性に役立つ又は保存剤として働く成分)が含まれる。特定の実施形態において、注射用懸濁液は、適切な液体担体、懸濁剤などを使用して調製される。ある種の注射用医薬組成物は、単位投薬形態で、例えば、アンプル又は複数回用量容器に提供される。ある種の注射用医薬組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションであり、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤などの調合剤を含有し得る。注射用医薬組成物における使用に好適なある種の溶媒としては、限定はされないが、ゴマ油などの脂溶性溶媒及び脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリド類などの合成脂肪酸エステル類、並びにリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択で、かかる懸濁液はまた、好適な安定剤又は薬剤の溶解度を増加させる剤を含有してもよく、高濃縮溶液の調製を可能にし得る。
[0044] 滅菌注射用製剤はまた、1,3-ブタンジオール中の溶液など、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることのできる許容可能な媒体及び溶媒の中でも、水、リンゲル液及び等張食塩水が挙げられる。加えて、従来、溶媒又は懸濁媒として滅菌固定油を用いることができる。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、同様に注射液の調製に用いることができる。静脈内投与用の製剤は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液を含み得る。必要に応じて、製剤はまた、注射部位の痛みを和らげるための可溶化剤及び局所麻酔薬も含み得る。概して、これらの成分は、例えば、アンプル又はサシェなど、活性な剤の分量を指示するハーメチックシールされた容器内にある乾燥した凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、別個に供給されるか、又は単位投薬形態に一緒に混合して供給されるかのいずれかである。化合物が注入によって投与されることになる場合、滅菌医薬品グレード水、生理食塩水又はデキストロース/水が入った注入ボトルで製剤中にある化合物が分注されてもよい。化合物が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合することができるように滅菌注射用水又は生理食塩水のアンプルが提供されてもよい。
[0045] 好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、殺菌性抗生物質及び製剤を意図される被投与者の体液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射溶液;並びに懸濁剤及び増粘剤を含むものであり得る水性及び非水性滅菌懸濁液が更に含まれる。
[0046] 特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、デポ製剤として製剤化される。ある種のかかるデポ製剤は、典型的には、非デポ製剤と比べて長時間作用型である。特定の実施形態において、かかる製剤は、植え込み(例えば皮下又は筋肉内への)によるか、又は筋肉内注射によって投与される。特定の実施形態において、デポ製剤は、好適なポリマー若しくは疎水性材料(例えば許容可能な油中のエマルション)又はイオン交換樹脂を使用して、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として調製される。
[0047] 一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は、鼻腔内投与用に調製される。
投与及び用量設定
[0048] 本開示は、有効量のトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することによる、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状の治療方法を提供する。一部の実施形態において、有効量は、ASDに関連する1つ以上の症状を解消し又は有意に低減するのに十分な量、又はそれらの症状を緩和する(例えば、治療前に見られた症状と比較して、易刺激性、攻撃性などの症状を低減する、又は社会性を改善する)のに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、治療前と比較したとき、ASDに関連する易刺激性を解消し又は有意に低減するのに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、治療前と比較したとき、社会性を解消し又は有意に改善するのに十分な量である。
[0048] 本開示は、有効量のトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することによる、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状の治療方法を提供する。一部の実施形態において、有効量は、ASDに関連する1つ以上の症状を解消し又は有意に低減するのに十分な量、又はそれらの症状を緩和する(例えば、治療前に見られた症状と比較して、易刺激性、攻撃性などの症状を低減する、又は社会性を改善する)のに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、治療前と比較したとき、ASDに関連する易刺激性を解消し又は有意に低減するのに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、治療前と比較したとき、社会性を解消し又は有意に改善するのに十分な量である。
[0049] ASD患者の自閉症の症状の低減は、様々な方法によって決定することができる。一部の実施形態において、投薬量レジメンの有効性は、OSU自閉症評定尺度(Autism Rating Scale)(OARS-5)、バインランド適応行動評価尺度(Vineland Adaptive Behavior Scales)、ADOS-2、CGI-S及びCGI-C社会的欠陥下位評価尺度、自閉症行動インベントリー、及び小児自閉症評定尺度、対人応答性尺度、異常行動チェックリスト、社会的発達障害行動インベントリー、上位3つの介護者の懸念事項(Top 3 Caregiver Concerns)、自閉症行動インベントリー、及び自閉症治療評価チェックリスト(ATEC)、対人応答性尺度(Social Responsiveness Scale)第2版(SRS-2)、又はこれらの任意の組み合わせに従う判定によって決定することができる。
[0050] 本開示の一部の実施形態によれば、トリプタンの投与1回当たりの投与頻度及び投与量は、ASDに関連する症状の1つ以上の治療について治療効果がもたらされるように選択される。
[0051] 一部の実施形態において、トリプタンの投与1回当たりの投与頻度及び投与量は、ASDに関連する易刺激性症状の治療について治療効果がもたらされるように選択される。
[0052] 一部の実施形態において、トリプタンの投与1回当たりの投与頻度及び投与量は、ASDに関連する攻撃性症状の治療について治療効果がもたらされるように選択される。
[0053] 一部の実施形態において、トリプタンの投与1回当たりの投与頻度及び投与量は、ASDに関連する社会性症状の治療について治療効果がもたらされるように選択される。
[0054] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、治療有効量のスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約15mg、約20mg、約22mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、及び約100mg、約105mg、約110.0mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、及び約200mgを含めた、約1mg~約200mg(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約25mg~約200mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約25mg~約100mgのスマトリプタン又は薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0055] 一部の実施形態において、本開示の方法は、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約15mg、約20mg、約22mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110.0mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、又は約200mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。
[0056] 一部の実施形態において、約3mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約6mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約5mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約10mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約20mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0057] 一部の実施形態において、スマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、1日1回投与される。一部の実施形態において、スマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、1日2回投与される。一部の実施形態において、スマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、1日3回投与される。
[0058] 一部の実施形態において、約3mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約3mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約3mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約3mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0059] 一部の実施形態において、約6mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約6mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。
[0060] 一部の実施形態において、約5mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約5mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。
[0061] 一部の実施形態において、約10mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約10mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約10mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0062] 一部の実施形態において、約20mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約20mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約20mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0063] 一部の実施形態において、約22mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約22mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約22mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0064] 一部の実施形態において、約25mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約25mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約25mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0065] 一部の実施形態において、約50mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約50mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約50mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0066] 一部の実施形態において、約100mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約100mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約100mgのスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0067] 一部の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するスマトリプタンの血漿レベル(例えば、定常状態血漿レベル平均値)をもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるスマトリプタンの治療上有効な血漿レベルは、約10ng/ml、約20ng/ml、約30ng/ml、約40ng/ml、約50ng/ml、約60ng/ml、約70ng/ml、約80ng/ml、約90ng/ml、約100ng/ml、約110ng/ml、約120ng/ml、約130ng/ml、約140ng/ml、約150ng/ml、約160ng/ml、約170ng/ml、約180ng/ml、約190ng/ml、約200ng/ml、約210ng/ml、約220ng/ml、約230ng/ml、約240ng/ml、約250ng/ml、約260ng/ml、約270ng/ml、約280ng/ml、約290ng/ml、及び約300ng/mlを含めた、約10ng/mL~約300ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)の範囲である。
[0068] 一部の実施形態において、本開示の方法は、約10ng/ml、約20ng/ml、約30ng/ml、約40ng/ml、約50ng/ml、約60ng/ml、約70ng/ml、約80ng/ml、約90ng/ml、約100ng/ml、約110ng/ml、約120ng/ml、約130ng/ml、約140ng/ml、及び約150ng/mlを含めた、約10ng/mL~約150ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のスマトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、約10ng/mL~約100ng/mLのスマトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。
[0069] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、治療有効量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、約1.0mg、約1.25、約1.5mg、約1.75mg、約2.0mg、約2.25mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11.0mg、約11.5mg、約12.0mg、約12.5mg、約13.0mg、約13.5mg、約14.0mg、約14.5mg、約15.0mg、約15.5mg、約16.0mg、約16.5mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、約20.0mg、約20.5mg、約21.0mg、約21.5mg、約22.0mg、約22.5mg、約23.0mg、約23.5mg、約24.0mg、約24.5mg、約25.0mg、約25.5mg、約26.0mg、約26.5mg、約27.0mg、約27.5mg、約28.0mg、約28.5mg、約29.0mg、約29.5mg、約30.0mg、約30.5mg、約31mg、約31.5mg、約32mg、約32.5mg、約33mg、約33.5mg、約34mg、約34.5mg、約35mg、約35.5mg、約36mg、約36.5mg、約37mg、約37.5mg、約38mg、約38.5mg、約39mg、約39.5mg、約40mg、約40.5mg、約41mg、約41.5mg、約42mg、約42.5mg、約43mg、約43.5mg、約44mg、約44.5mg、約45.0mg、約45.5mg、約46mg、約46.5mg、約47mg、約47.5mg、約48mg、約48.5mg、約49.0mg、約49.5mg、及び約50mgを含めた、約1.0mg~約50mg(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約1.25mg~約35mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約1.7mg~約30mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、本開示の方法は、約1.0mg、約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2.0mg、約2.25mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11.0mg、約11.5mg、約12.0mg、約12.5mg、約13.0mg、約13.5mg、約14.0mg、約14.5mg、約15.0mg、約15.5mg、約16.0mg、約16.5mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、約20.0mg、約20.5mg、約21.0mg、約21.5mg、約22.0mg、約22.5mg、約23.0mg、約23.5mg、約24.0mg、約24.5mg、約25.0mg、約25.5mg、約26.0mg、約26.5mg、約27.0mg、約27.5mg、約28.0mg、約28.5mg、約29.0mg、約29.5mg、約30.0mg、約30.5mg、約31mg、約31.5mg、約32mg、約32.5mg、約33mg、約33.5mg、約34mg、約34.5mg、約35mg、約35.5mg、約36mg、約36.5mg、約37mg、約37.5mg、約38mg、約38.5mg、約39mg、約39.5mg、約40mg、約40.5mg、約41mg、約41.5mg、約42mg、約42.5mg、約43mg、約43.5mg、約44mg、約44.5mg、約45.0mg、約45.5mg、約46mg、約46.5mg、約47mg、約47.5mg、約48mg、約48.5mg、約49.0mg、約49.5mg、又は約50mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。
[0070] 一部の実施形態において、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11mg、約11.5mg、約12mg、約12.5mg、約13mg、約13.5mg、約14mg、約14.5mg、及び約15mgを含めた、約2.0mg~約15mg(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のゾルミトリプタン又は薬学的に許容可能な塩が、患者に1日3回投与される。一部の実施形態において、約2.0mg~約10mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、患者に1日3回投与される。
[0071] 一部の実施形態において、約1.25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約2.5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約7.5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約10mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約15mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約20mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約30mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約35mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約40mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約45mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約50mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0072] 一部の実施形態において、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日1回投与される。一部の実施形態において、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日2回投与される。一部の実施形態において、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日3回投与される。
[0073] 一部の実施形態において、約1.25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約1.25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約1.25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約1.25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0074] 一部の実施形態において、約2.5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約2.5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約2.5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0075] 一部の実施形態において、約5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0076] 一部の実施形態において、約7.5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約7.5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約7.5mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0077] 一部の実施形態において、約10mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約10mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約10mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0078] 一部の実施形態において、約15mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約15mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約15mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0079] 一部の実施形態において、約20mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約20mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約20mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0080] 一部の実施形態において、約25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約25mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0081] 一部の実施形態において、約30mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約30mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約30mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0082] 一部の実施形態において、約35mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約35mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約35mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0083] 一部の実施形態において、約40mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約40mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約40mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0084] 一部の実施形態において、約45mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約45mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約45mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0085] 一部の実施形態において、約50mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約50mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約50mgのゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。
[0086] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、患者において定常状態が達成されるまで少なくとも約1週間にわたってゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩の用量を用量調節するステップを更に含む。一部の実施形態において、用量調節は、患者において定常状態が達成されるまで約2週間行われる。一部の実施形態において、用量調節は、患者において定常状態が達成されるまで約7日間~約30日間行われる。一部の実施形態において、用量調節は、患者において定常状態が達成されるまで約12日間~約20日間行われる。
[0087] 一部の実施形態において、用量調節中、患者において定常状態が達成されるまで、漸増用量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。一部の実施形態において、用量調節中、患者において約5mg、約7.5mg、約10.0mg、約12.5mg、又は約15mgの有効量が達成されるまで、漸増用量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
[0088] 一部の実施形態において、用量調節は、約2.5mgの用量の1日3回投与から開始される。一部の実施形態において、用量調節は、約5mgの用量の1日3回投与から開始される。
[0089] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、約2.5mgの用量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩の1日3回投与から開始すること、及び約5mgの用量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩の1日3回投与に用量調節することを含む。一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、約5mgの用量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩の1日3回から開始すること、及び約7.5mgの用量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩の1日3回投与に用量調節することを含む。一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法)は、約5mgの用量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩の1日3回から開始すること、及び約10mgの用量のゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩の1日3回投与に用量調節することを含む。
[0090] 一部の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するゾルミトリプタンのCSFレベルをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるゾルミトリプタンの治療上有効なCSFレベルは、約0.05ng/mL、約0.075ng/mL、約0.1ng/mL、約0.125ng/mL、約0.15ng/mL、約0.175ng/mL、約0.2ng/mL、約0.25ng/mL、約0.3ng/mL、約0.35ng/mL、約0.4ng/mL、約0.45ng/mL、約0.5ng/mL、約0.55ng/mL、約0.6ng/mL、約0.65ng/mL、約0.7ng/mL、約0.75ng/mL、約0.8ng/mL、約0.85ng/mL、約0.9ng/mL、約0.95ng/mL、約1ng/mL、約1.1ng/mL、約1.15ng/mL、約1.2ng/mL、約1.25ng/mL、約1.3ng/mL、約1.35ng/mL、約1.4ng/mL、約1.45ng/mL、約1.5ng/mL、約1.55ng/mL、約1.6ng/mL、約1.65ng/mL、約1.7ng/mL、約1.75ng/mL、約1.8ng/mL、約1.85ng/mL、約1.9ng/mL、約1.95ng/mL、及び約2ng/mLを含めた、約0.05ng/mL~約2ng/mL(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)の範囲である。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるゾルミトリプタンの治療上有効なCSFレベルは、約0.078ng/mL~約1.24ng/mLの範囲である。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるゾルミトリプタンの治療上有効なCSFレベルは、約0.103ng/mL~約0.93ng/mLの範囲である。
[0091] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、ナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11.0mg、約11.5mg、約12.0mg、約12.5mg、約13.0mg、約13.5mg、約14.0mg、約14.5mg、約15.0mg、約15.5mg、約16.0mg、約16.5mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、及び約20.0mgを含めた、約0.5mg~約20mg(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約0.5mg~約9mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約1mg~約5mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、本開示の方法は、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11.0mg、約11.5mg、約12.0mg、約12.5mg、約13.0mg、約13.5mg、約14.0mg、約14.5mg、約15.0mg、約15.5mg、約16.0mg、約16.5mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、又は約20.0mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約1mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約2.5mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0092] 一部の実施形態において、ナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日1回投与される。一部の実施形態において、ナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日2回投与される。一部の実施形態において、ナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日3回投与される。
[0093] 一部の実施形態において、約1mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約1mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約1mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約1mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0094] 一部の実施形態において、約2.5mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約2.5mgのナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。
[0095] 一部の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するナラトリプタンの血漿レベル(例えば、定常状態血漿レベル平均値)をもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるナラトリプタンの治療上有効な血漿レベルは、約5ng/mL、約10ng/ml、約20ng/ml、約30ng/ml、約40ng/ml、約50ng/ml、約60ng/ml、約70ng/ml、約80ng/ml、約90ng/ml、約100ng/ml、約110ng/ml、約120ng/ml、約130ng/ml、約140ng/ml、約150ng/ml、約160ng/ml、約170ng/ml、約180ng/ml、約190ng/ml、約200ng/ml、約210ng/ml、約220ng/ml、約230ng/ml、約240ng/ml、約250ng/ml、約260ng/ml、約270ng/ml、約280ng/ml、約290ng/ml、及び約300ng/mlを含めた、約5ng/mL~約300ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)の範囲である。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるナラトリプタンの治療上有効な血漿レベルは、約10ng/mL~約300ng/mlの範囲である。
[0096] 一部の実施形態において、本開示の方法は、約5ng/mL、10ng/ml、約20ng/ml、約30ng/ml、約40ng/ml、約50ng/ml、約60ng/ml、約70ng/ml、約80ng/ml、約90ng/ml、約100ng/ml、約110ng/ml、約120ng/ml、約130ng/ml、約140ng/ml、約150ng/ml、約160ng/ml、約170ng/ml、約180ng/ml、約190ng/ml、約200ng/ml、約210ng/ml、約220ng/ml、約230ng/ml、約240ng/ml、約250ng/ml、約260ng/ml、約270ng/ml、約280ng/ml、約290ng/ml、及び約300ng/mlを含めた、約5ng/mL~約300ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のナラトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、約12ng/mLのナラトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。
[0097] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、治療有効量のリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11.0mg、約11.5mg、約12.0mg、約12.5mg、約13.0mg、約13.5mg、約14.0mg、約14.5mg、約15.0mg、約15.5mg、約16.0mg、約16.5mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、約20.0mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、及び約200mgを含めた、約1mg~約200mg(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約11mg~約200mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約5mg~約30mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約5mg~約10mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、本開示の方法は、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11.0mg、約11.5mg、約12.0mg、約12.5mg、約13.0mg、約13.5mg、約14.0mg、約14.5mg、約15.0mg、約15.5mg、約16.0mg、約16.5mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、約20.0mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、又は約200mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約5mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約10.0mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0098] 一部の実施形態において、リザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日1回投与される。一部の実施形態において、リザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日2回投与される。一部の実施形態において、リザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日3回投与される。
[0099] 一部の実施形態において、約5mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約5mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約5mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約5mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0100] 一部の実施形態において、約10mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約10mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約10mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約10mgのリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0101] 一部の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するリザトリプタンの血漿レベル(例えば、定常状態血漿レベル平均値)をもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるリザトリプタンの治療上有効な血漿レベルは、約5ng/mL、約10ng/ml、約20ng/ml、約30ng/ml、約40ng/ml、約50ng/ml、約60ng/ml、約70ng/ml、約80ng/ml、約90ng/ml、約100ng/ml、約110ng/ml、約120ng/ml、約130ng/ml、約140ng/ml、約150ng/ml、約160ng/ml、約170ng/ml、約180ng/ml、約190ng/ml、約200ng/ml、約210ng/ml、約220ng/ml、約230ng/ml、約240ng/ml、約250ng/ml、約260ng/ml、約270ng/ml、約280ng/ml、約290ng/ml、及び約300ng/mlを含めた、約5ng/mL~約300ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)の範囲である。
[0102] 一部の実施形態において、本開示の方法は、約5ng/mL、10ng/ml、約20ng/ml、約30ng/ml、約40ng/ml、約50ng/ml、約60ng/ml、約70ng/ml、約80ng/ml、約90ng/ml、約100ng/ml、約110ng/ml、約120ng/ml、約130ng/ml、約140ng/ml、約150ng/ml、約160ng/ml、約170ng/ml、約180ng/ml、約190ng/ml、約200ng/ml、約210ng/ml、約220ng/ml、約230ng/ml、約240ng/ml、約250ng/ml、約260ng/ml、約270ng/ml、約280ng/ml、約290ng/ml、及び約300ng/mlを含めた、約5ng/mL~約300ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のリザトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、約5ng/mL~約50ng/mlのリザトリプタンのCmaxをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、約6ng/mL、約13ng/mL、約29ng/mL、又は約44.8ng/mLのリザトリプタンのCmaxをもたらす。
[0103] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、治療有効量のアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、約5.0mg、約5.25mg、約5.5mg、約5.75mg、約6.0mg、約6.25mg、約6.5mg、約6.75mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11mg、約11.5mg、約12mg、約12.5mg、約13mg、約13.5mg、約14mg、約14.5mg、及び約15mg、約15.5mg、約15.75mg、約16.0mg、約16.25mg、約16.5mg、約16.75mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、約20.0mg、約20.5mg 約21mg、約21.5mg、約22mg、約22.5mg、約23mg、約23.5mg、約24mg、約24.5mg、約25mg、約25.5mg、約26mg、約26.5mg、約27mg、約27.5mg、約28mg、約28.5mg、約29mg、約29.5mg、及び約30mgを含めた、約5.0mg~約30.0mg(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約6~約25mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、本開示の方法は、約5.0mg、約5.25mg、約5.5mg、約5.75mg、約6.0mg、約6.25mg、約6.5mg、約6.75mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11mg、約11.5mg、約12mg、約12.5mg、約13mg、約13.5mg、約14mg、約14.5mg、約15mg、約15.5mg、約15.75mg、約16.0mg、約16.25mg、約16.5mg、約16.75mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、約20.0mg、約20.5mg 約21mg、約21.5mg、約22mg、約22.5mg、約23mg、約23.5mg、約24mg、約24.5mg、約25mg、約25.5mg、約26mg、約26.5mg、約27mg、約27.5mg、約28mg、約28.5mg、約29mg、約29.5mg、及び約30mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約6.25mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約12.5mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0104] 一部の実施形態において、アルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日1回投与される。一部の実施形態において、アルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日2回投与される。一部の実施形態において、アルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日3回投与される。
[0105] 一部の実施形態において、約6.25mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約6.25mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約6.25mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約6.25mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0106] 一部の実施形態において、約12.5mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約12.5mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約12.5mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約12.5mgのアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0107] 一部の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するアルモトリプタンの血漿レベル(例えば、定常状態血漿レベル平均値)をもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるアルモトリプタンの治療上有効な血漿レベルは、約20ng/ml、約30ng/ml、約40ng/ml、約50ng/ml、約60ng/ml、約70ng/ml、約80ng/ml、約90ng/ml、約100ng/ml、約110ng/ml、約120ng/ml、約130ng/ml、約140ng/ml、約150ng/ml、約160ng/ml、約170ng/ml、約180ng/ml、約190ng/ml、約200ng/ml、約210ng/ml、約220ng/ml、約230ng/ml、約240ng/ml、約250ng/ml、約260ng/ml、約270ng/ml、約280ng/ml、約290ng/ml、約300ng/ml、約310ng/ml、約320ng/ml、約330ng/ml、約340ng/ml、約350ng/ml、約360ng/ml、約370ng/ml、約380ng/ml、約390ng/ml、約400ng/ml、約410ng/ml、約420ng/ml、約430ng/ml、約440ng/ml、約450ng/ml、約460ng/ml、約470ng/ml、約480ng/ml、約490ng/ml、約500ng/ml、約510ng/ml、約520ng/ml、約530ng/ml、約540ng/ml、約550ng/ml、約560ng/ml、約570ng/ml、約580ng/ml、約590ng/ml、及び約600ng/mLを含めた、約20~約600ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)の範囲である。
[0108] 一部の実施形態において、本開示の方法は、約20ng/ml、約30ng/ml、約40ng/ml、約50ng/ml、約60ng/ml、約70ng/ml、約80ng/ml、約90ng/ml、約100ng/ml、約110ng/ml、約120ng/ml、約130ng/ml、約140ng/ml、約150ng/ml、約160ng/ml、約170ng/ml、約180ng/ml、約190ng/ml、約200ng/ml、約210ng/ml、約220ng/ml、約230ng/ml、約240ng/ml、約250ng/ml、約260ng/ml、約270ng/ml、約280ng/ml、約290ng/ml、約300ng/ml、約310ng/ml、約320ng/ml、約330ng/ml、約340ng/ml、約350ng/ml、約360ng/ml、約370ng/ml、約380ng/ml、約390ng/ml、約400ng/ml、約410ng/ml、約420ng/ml、約430ng/ml、約440ng/ml、約450ng/ml、約460ng/ml、約470ng/ml、約480ng/ml、約490ng/ml、約500ng/ml、約510ng/ml、約520ng/ml、約530ng/ml、約540ng/ml、約550ng/ml、約560ng/ml、約570ng/ml、約580ng/ml、約590ng/ml、及び約600ng/mLを含めた、約20ng/mL~約600ng/mL(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のアルモトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、約52ng/mL~約55ng/mLのアルモトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。
[0109] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、治療有効量のフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11.0mg、約11.5mg、約12.0mg、約12.5mg、約13.0mg、約13.5mg、約14.0mg、約14.5mg、約15.0mg、約15.5mg、約16.0mg、約16.5mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、約20.0mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、及び約200mgを含めた、約1.0mg~約200mg(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約11mg~約193mgのフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約2mg~約7.5mgのフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0110] 一部の実施形態において、本開示の方法は、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10.0mg、約10.5mg、約11.0mg、約11.5mg、約12.0mg、約12.5mg、約13.0mg、約13.5mg、約14.0mg、約14.5mg、約15.0mg、約15.5mg、約16.0mg、約16.5mg、約17.0mg、約17.5mg、約18.0mg、約18.5mg、約19.0mg、約19.5mg、約20.0mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、又は約200mgのフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約2.5mgのフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0111] 一部の実施形態において、フロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日1回投与される。一部の実施形態において、フロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日2回投与される。一部の実施形態において、フロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日3回投与される。
[0112] 一部の実施形態において、約2.5mgのフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約2.5mgのフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約2.5mgのフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約2.5mgのフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0113] 一部の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するフロバトリプタンの血漿レベル(例えば、定常状態血漿レベル平均値)をもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるフロバトリプタンの治療上有効な血漿レベルは、約2ng/ml、約2.5ng/mL、約3ng/ml、約3.5ng/mL、約4ng/ml、約4.5ng/mL、約5ng/ml、約6ng/ml、約7ng/ml、約8ng/ml、約9ng/ml、約10ng/ml、約15ng/ml、20ng/ml、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約55ng/ml、及び約60ng/mLを含めた、約2ng/mL~約60ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)の範囲である。
[0114] 一部の実施形態において、本開示の方法は、約2ng/ml、約2.5ng/mL、約3ng/ml、約3.5ng/mL、約4ng/ml、約4.5ng/mL、約5ng/ml、約6ng/ml、約7ng/ml、約8ng/ml、約9ng/ml、約10ng/ml、約15ng/ml、20ng/ml、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約55ng/ml、及び約60ng/mLを含めた、約2ng/mL~約60ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のフロバトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、約2.5ng/mLのフロバトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。
[0115] 一部の実施形態において、自閉症に関連する症状を治療するための本開示の方法は、治療有効量のエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、約200mg、約205mg、約210mg、約215mg、約220mg、約225mg、約230mg、約235mg、約240mg、及び約250mgを含めた、約10mg~約250mgのエレトリプタン(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)を、それを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約13mg~約235mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約20mg~約40mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約20mg~約80mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、本開示の方法は、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、約200mg、約205mg、約210mg、約215mg、約220mg、約225mg、約230mg、約235mg、約240mg、又は約250mgのエレトリプタン又は薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている患者に投与することを含む。一部の実施形態において、約20mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。一部の実施形態において、約40mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要としている患者に投与される。
[0116] 一部の実施形態において、エレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日1回投与される。一部の実施形態において、エレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日2回投与される。一部の実施形態において、エレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に1日3回投与される。
[0117] 一部の実施形態において、約20mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約20mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約20mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約20mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0118] 一部の実施形態において、約40mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日1回投与される。一部の実施形態において、約40mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日2回投与される。一部の実施形態において、約40mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日3回投与される。一部の実施形態において、約40mgのエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩が、1日4回投与される。
[0119] 一部の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するエレトリプタンの血漿レベル(例えば、定常状態血漿レベル平均値)をもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるエレトリプタンの治療上有効な血漿レベルは、約40ng/ml、約60ng/mL、約80ng/ml、約100ng/ml、約120ng/ml、約140ng/ml、約160ng/ml、約180ng/ml、約200ng/ml、約220ng/ml、約240ng/ml、約260ng/ml、約280ng/ml、約300ng/ml、約320ng/ml、約340ng/ml、約360ng/ml、約380ng/ml、約400ng/ml、約420ng/ml、約440ng/ml、約460ng/ml、約480ng/ml、約500ng/ml、約520ng/ml、約540ng/ml、約560ng/ml、約580ng/ml、約600ng/mL、約620ng/ml、約640ng/ml、約660ng/ml、約680ng/ml、約700ng/ml、約720ng/ml、約740ng/ml、約760ng/ml、約780ng/ml、約800ng/ml、約820ng/ml、約840ng/ml、約860ng/ml、約880ng/ml、約900ng/ml、約920ng/ml、約940ng/ml、約960ng/ml、約980ng/ml、約1000ng/ml、約1050ng/mL、約1100ng/ml、約1150ng/mL、及び約1200ng/mLを含めた、約40ng/mL~約1200ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)の範囲である。
[0120] 一部の実施形態において、本開示の方法は、約40ng/ml、約60ng/mL、約80ng/ml、約100ng/ml、約120ng/ml、約140ng/ml、約160ng/ml、約180ng/ml、約200ng/ml、約220ng/ml、約240ng/ml、約260ng/ml、約280ng/ml、約300ng/ml、約320ng/ml、約340ng/ml、約360ng/ml、約380ng/ml、約400ng/ml、約420ng/ml、約440ng/ml、約460ng/ml、約480ng/ml、約500ng/ml、約520ng/ml、約540ng/ml、約560ng/ml、約580ng/ml、約600ng/mL、約620ng/ml、約640ng/ml、約660ng/ml、約680ng/ml、約700ng/ml、約720ng/ml、約740ng/ml、約760ng/ml、約780ng/ml、約800ng/ml、約820ng/ml、約840ng/ml、約860ng/ml、約880ng/ml、約900ng/ml、約920ng/ml、約940ng/ml、約960ng/ml、約980ng/ml、約1000ng/ml、約1050ng/mL、約1100ng/ml、約1150ng/mL、及び約1200ng/mLを含めた、約40ng/mL~約1200ng/ml(これらの間にある全ての値及び範囲を含む)のエレトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、約45ng/mL~約210ng/mLのエレトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。一部の実施形態において、本開示の方法は、約46.5ng/mL、約94.5ng/mL、又は約200ng/mLのエレトリプタンの血漿Cmaxをもたらす。
[0121] 一部の実施形態において、トリプタンは、1日1回以上投与される。一部の実施形態において、トリプタンは、1日1回投与される。一部の実施形態において、トリプタンは、1日2回投与される。一部の実施形態において、トリプタンは、1日3回投与される。一部の実施形態において、トリプタンは、1日3回より多く投与される。
[0122] 一部の実施形態において、本開示は、自閉症に関連する易刺激性を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンを投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、自閉症に関連する攻撃性を治療する方法であって、有効量のトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、自閉症に関連する無気力を治療する方法であって、有効量のトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、自閉症に関連する社会性症状を治療する方法であって、社会化を改善するのに有効な量のトリプタンを投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、自閉症に関連する社会的欠陥を低減する方法であって、有効量のトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
[0123] 一部の実施形態において、治療後、患者には、前記治療前と比較してASDに関連する症状(例えば、社会的症状、攻撃性又は易刺激性)の実質的な低減が見られる。ASD症状の非限定的な例としては、易刺激性、コミュニケーションの困難、社会的相互作用の困難、強迫神経症的関心、反復行動、不適切な社会的相互作用、アイコンタクトが乏しい、強迫行動、衝動性、動きを繰り返す、自傷、言葉又は行為を執拗に繰り返す、学習障害、言葉の遅れ、限られた数の事柄への強い関心、注意を払うことに問題がある、他者の感情への認識の欠如、抑欝、不安、声の変化、音に対する敏感さ、及びチックが挙げられる。一部の実施形態において、必要としている患者には、前記治療前と比較してASDに関連する易刺激性の実質的な低下が見られる。一部の実施形態において、必要としている患者には、前記治療前と比較して社会性の実質的な改善が見られる。一部の実施形態において、必要としている患者には、前記治療前と比較してASDに関連する攻撃性の実質的な低下が見られる。
[0124] バインランド適応行動評価尺度(Vineland Adaptive Behavior Scales)(VABS)、第3版は、生まれてから成人するまでの個人の個人的及び社会的技能を判定するために用いられる適応行動の標準化された尺度である。教師又は介護者のいずれかによって個人がVABS基準で判定され得る。VABSによれば、個人にVABS適応行動複合スコアが割り当てられ、このスコアは、その年齢の他の人と比較した個人の機能性を測るものである。個人にはまた、コミュニケーション、日常生活技能、社会化、及び運動技能におけるドメインスコアも割り当てられ、個人の適応行動の強さ及び弱さが評価される。個人には、ドメインスコアの各々及びVABS適応行動複合スコアに20~140のスコアが付けられる。20~70のスコアは、低い適応レベルを表す。71~85のスコアは、やや低い適応レベルを表す。86~114のスコアは、やや十分な適応レベルを表す。115~129のスコアは、やや高い適応レベルを表す。130~140のスコアは、高い適応レベルを表す。
[0125] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較したVABS適応行動複合スコアの少なくとも1点の増加を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、VABS適応行動スコアの増加は、前記治療前と比較して約1点、約2点、約3点、約4点、約5点、約6点、約7点、約8点、約9点、約10点、約11点、約12点、約13点、約14点、約15点、約16点、約17点、約18点、約19点、約20点、約21点、約22点、約23点、約24点、約25点、約26点、約27点、約28点、約29点、約30点、約31点、約32点、約33点、約34点、約35点、約36点、約37点、約38点、約39点、約40点、約41点、約42点、約43点、約44点、約45点、約46点、約47点、約48点、約49点、約50点、約51点、約52点、約53点、約54点、約55点、約56点、約57点、約58点、約59点、約60点、約61点、約62点、約63点、約64点、約65点、約66点、約67点、約68点、約69点、又は約70点である。
[0126] 一部の実施形態において、VABS適応行動複合スコアの増加は、前記治療前と比較して少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、又は少なくとも約60%である。
[0127] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較したVABS適応行動社会化ドメインスコアの増加を特徴とする社会性の増加が見られる。一部の実施形態において、VABS適応行動社会化ドメインスコアの増加は、前記治療前と比較して約1点、約2点、約3点、約4点、約5点、約6点、約7点、約8点、約9点、約10点、約11点、約12点、約13点、約14点、約15点、約16点、約17点、約18点、約19点、約20点、約21点、約22点、約23点、約24点、約25点、約26点、約27点、約28点、約29点、約30点、約31点、約32点、約33点、約34点、約35点、約36点、約37点、約38点、約39点、約40点、約41点、約42点、約43点、約44点、約45点、約46点、約47点、約48点、約49点、約50点、約51点、約52点、約53点、約54点、約55点、約56点、約57点、約58点、約59点、約60点、約61点、約62点、約63点、約64点、約65点、約66点、約67点、約68点、約69点、又は約70点である。
[0128] 一部の実施形態において、VABS適応行動社会化ドメインスコアの増加は、前記治療前と比較して少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、又は少なくとも約60%である。一部の実施形態において、患者には、治療後にVABSの社会化ドメインスコア上で少なくとも10%の改善が見られる。一部の実施形態において、患者には、治療後にVABSの社会化ドメインスコア上で少なくとも35%の改善が見られる。
[0129] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較したVABS適応行動コミュニケーションドメインスコアの増加を特徴とするコミュニケーションの改善が見られる。一部の実施形態において、VABS適応行動コミュニケーションドメインの増加は、治療前と比較して約1点、約2点、約3点、約4点、約5点、約6点、約7点、約8点、約9点、約10点、約11点、約12点、約13点、約14点、約15点、約16点、約17点、約18点、約19点、約20点、約21点、約22点、約23点、約24点、約25点、約26点、約27点、約28点、約29点、約30点、約31点、約32点、約33点、約34点、約35点、約36点、約37点、約38点、約39点、約40点、約41点、約42点、約43点、約44点、約45点、約46点、約47点、約48点、約49点、約50点、約51点、約52点、約53点、約54点、約55点、約56点、約57点、約58点、約59点、約60点、約61点、約62点、約63点、約64点、約65点、約66点、約67点、約68点、約69点、又は約70点である。
[0130] 一部の実施形態において、VABS適応行動コミュニケーションドメインスコアの増加は、前記治療前と比較して少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、又は少なくとも約60%である。
[0131] 自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)、第2版(ADOS-2)は、全年齢層、発達レベル、及び言語技能にわたるASDの正確な評価及び診断が可能なインスツルメントである。ADOS-2は、2つの行動ドメイン:社会的感情(SA)及び限定的な反復行動(RRB)を含む、臨床医が施行する観察評価である。個人に対し、5つのADOS-2モジュールのうち、個人の表出性言語レベル及び暦年齢に基づき選択される1つが施行される。よちよち歩きのモジュールは、一貫したフレーズ発語の使用がない生後12~30ヵ月の小児向けである。モジュール1は、一貫したフレーズ発語の使用がない生後31ヵ月以上の小児向けである。モジュール2は、フレーズ発語を用いるが、発話が流暢でない任意の年齢の小児向けである。モジュール3は、発話が流暢な小児及び青年期若年者向けである。モジュール4は、発話が流暢な後期青年及び成人向けである。個人に1~10の範囲のADOS-2複合合計スコアが割り当てられる。ASDを有する個人は、6~10のADOS-2複合合計スコアを特徴とする。
[0132] 一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較したADOS-2複合合計スコアの少なくとも1点の低下に関連するASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較してADOS-2複合合計スコア上で少なくとも1点、少なくとも2点、少なくとも3点、少なくとも4点、又は少なくとも5点の低下を特徴とする、ASDの症状の改善が見られる。
[0133] 一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較してADOS-2複合スコアの少なくとも約5%、又は少なくとも約10%、又は少なくとも約15%、又は少なくとも約20%、又は少なくとも約25%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約35%、又は少なくとも約40%、又は少なくとも約45%、又は少なくとも約50%、又は少なくとも約55%、又は少なくとも約60%、又は少なくとも約65%、又は少なくとも約70%、又は少なくとも約75%、又は少なくとも約80%、又は少なくとも約85%、又は少なくとも約90%の改善を特徴とする、ASDの症状の改善が見られる。
[0134] 一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較してADOS-2モジュール4社会的感情スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、ADOS-2モジュール4社会的感情スコアの低下は、社会性の改善と相関する。一部の実施形態において、社会性の改善は、前記治療前と比較してADOS-2モジュール4上の社会的感情スコアの少なくとも1点、又は少なくとも2点、又は少なくとも3点、又は少なくとも4点、又は少なくとも5点、又は少なくとも6点の低下を特徴とする。
[0135] 一部の実施形態において、社会性の改善は、前記治療前と比較してADOS-2モジュール4上の社会的感情尺度の少なくとも10%、又は少なくとも15%、又は少なくとも20%、又は少なくとも25%、又は少なくとも30%、又は少なくとも35%、又は少なくとも40%、又は少なくとも45%、又は少なくとも50%、又は少なくとも55%の低下を特徴とする。一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較して自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)モジュール4上の社会的相互関係スコアの少なくとも10%の低下を特徴とする、社会性の改善が見られる。
[0136] 臨床全般印象-重症度(CGI-S)尺度は、臨床医がASD患者の症状の重症度を評定するために利用する。個人に1~7のスコアが割り当てられる。スコア1が正常な患者に相当する。スコア7がASD患者のスコアに相当する。
[0137] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較してCGI-Sスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較してCGI-S尺度の少なくとも1点、又は少なくとも2点、又は少なくとも3点、又は少なくとも4点、又は少なくとも5点の低下が見られる。
[0138] 一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較してCGI-S尺度の少なくとも5%、又は少なくとも10%、又は少なくとも15%、又は少なくとも20%、又は少なくとも25%、又は少なくとも30%、又は少なくとも35%、又は少なくとも40%、又は少なくとも45%、又は少なくとも50%、又は少なくとも55%、又は少なくとも60%、又は少なくとも65%、又は少なくとも70%、又は少なくとも75%、又は少なくとも80%、又は少なくとも85%、又は少なくとも90%の低減が見られる。
[0139] 臨床全般印象-重症度(CGI-C)尺度は、臨床医がASD患者の症状の変化を判定するために利用する。個人に1(非常に大きく改善した)~7(非常に大きく悪化した)のスコアが割り当てられる。
[0140] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、CGI-C尺度の少なくとも1点の低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、患者には、前記治療後に、1以下、2以下、3以下、又は4以下のCGI-Cスコアを特徴とする易刺激性の改善が見られる。一部の実施形態において、前記治療後における3以下の臨床全般印象-変化(CGI-C)スコアを特徴とする患者の易刺激性の改善。一部の実施形態において、患者には、前記治療後に、1以下、2以下、3以下、又は4以下のCGI-Cスコアを特徴とする社会性の改善が見られる。一部の実施形態において、患者には、前記治療後に、3以下のCGI-Cスコアを特徴とする、社会性の改善が見られる。
[0141] 自閉症行動インベントリー(ABI)社会的欠陥下位評価尺度は、ASDの中核及び随伴症状の変化を評価するために用いられる尺度である。個人に対し、ABI-全項目(93項目)又はABI-縮約版(36項目)評価尺度が施行される。この評価尺度の各項目について、個人に0点~6点のスコアが付けられ、ここでは0が症状なしであり、6が最大の症状である。スコア0を得点する個人は、症状を呈しない。スコア6が割り当てられる個人には、重篤なASD症状が見られる。
[0142] 一部の実施形態において、患者には、ABIスコアの少なくとも1点の低下を特徴とする症状の改善が見られる。一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較してABIスコアの少なくとも1点、又は少なくとも2点、又は少なくとも3点、又は少なくとも4点の低下を特徴とする、症状の改善が見られる。
[0143] 一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較してABIスコアの少なくとも5%、又は少なくとも10%、又は少なくとも15%、又は少なくとも20%、又は少なくとも25%、又は少なくとも30%、又は少なくとも35%、又は少なくとも40%、又は少なくとも45%、又は少なくとも50%、又は少なくとも55%、又は少なくとも60%、又は少なくとも65%、又は少なくとも70%、又は少なくとも75%、又は少なくとも80%、又は少なくとも85%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95%の低減を特徴とする、症状の改善が見られる。
[0144] 小児自閉症評定尺度(CARS)は、ASDを有する2歳以上の小児を同定するために用いられる。CARSは、ASDに関連する行動を評価する14ドメインからなり、15番目のドメインが自閉症の全般的な印象を評定する。各ドメインが1~4の範囲の尺度でスコア化される;高いスコアほど、高い障害レベルに関連する。合計スコアは、15の低から60の高までの範囲であり得る;30未満のスコアは、その個人が自閉症の範囲に入らないことを示し、30~36.5のスコアは軽度から中等度の自閉症を示し、37~60のスコアは重度の自閉症を示す。
[0145] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較して約1点、約2点、約3点、約4点、約5点、約6点、約7点、約8点、約9点、約10点、約11点、約12点、約13点、約14点、約15点、約16点、約17点、約18点、約19点、約20点、約21点、約22点、約23点、約24点、約25点、約26点、約27点、約28点、約29点、又は約30点のCARS合計スコアの低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
[0146] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較して少なくとも5%、又は少なくとも10%、又は少なくとも15%、又は少なくとも20%、又は少なくとも25%、又は少なくとも30%、又は少なくとも35%、又は少なくとも40%、又は少なくとも45%、又は少なくとも50%、又は少なくとも55%、又は少なくとも60%、又は少なくとも65%、又は少なくとも70%、又は少なくとも75%、又は少なくとも80%、又は少なくとも85%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95%のCARS合計スコアの低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
[0147] 対人応答性尺度、第2版(SRS-2)は、ASDに関連する様々なディメンションの対人行動、コミュニケーション、及び反復/常同行動の効率的な定量的尺度を入手するために利用される。SRS-2によれば、個人にSRS-2に基づいた代理者版合計t-スコアが割り当てられる。個人に代理者版t-スコアが割り当てられ、このスコアは、65項目の対人応答性尺度の質問に対する回答の合計を反映するものであり、これが全自閉症スペクトラムにわたる社会的技能の重症度の指標となる。76より高い代理者版t-スコアを得点する個人は、重度のASD臨床診断を受ける。個人に66~75の代理者版t-スコアが割り当てられる場合、それは、臨床的に有意な、日常の社会的相互作用に実質的な支障を来すことにつながる相互的社会行動上の中等度の障害に関連する。個人に60~65の代理者版t-スコアが割り当てられる場合、その個人は、社会的相互作用の軽度から中等度の障害を呈する。患者が59以下の代理者版t-スコアを呈する場合、その患者は、正常な社会的相互作用を呈する。
[0148] 一部の実施形態において、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与する前、それを必要としている患者は、66以上の代理者版合計t-スコアを呈する。
[0149] 一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較して少なくとも1点、又は少なくとも2点、又は少なくとも3点、又は少なくとも4点、又は少なくとも5点、又は少なくとも6点、又は少なくとも7点、又は少なくとも8点、又は少なくとも9点、又は少なくとも10点、又は少なくとも11点、又は少なくとも12点、又は少なくとも13点、又は少なくとも14点、又は少なくとも15点、又は少なくとも16点、又は少なくとも17点、又は少なくとも18点、又は少なくとも20点、又は少なくとも21点、又は少なくとも22点、又は少なくとも23点、又は少なくとも24点、又は少なくとも25点の代理者版合計t-スコアの低下を特徴とする症状の改善が見られる。
[0150] 一部の実施形態において、患者には、前記治療前と比較して少なくとも5%、又は少なくとも10%、又は少なくとも15%、又は少なくとも20%、又は少なくとも25%、又は少なくとも30%、又は少なくとも35%、又は少なくとも40%、又は少なくとも45%、又は少なくとも50%、又は少なくとも55%、又は少なくとも60%、又は少なくとも65%、又は少なくとも70%、又は少なくとも75%、又は少なくとも80%、又は少なくとも85%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95%のSRS-2の代理者版合計t-スコアの低下を特徴とする症状の改善が見られる。
[0151] 成人用の対人応答性尺度(SRS-A)は、成人の対人応答性を判定するツールである。SRS-Aには、0~3にスコア化される65項目が含まれる。個人がスコア0を得点する場合、その個人は症状を有しない。個人がスコア3を得点する場合、その個人は重度の症状を有する。SRS-A合計スコア67は、個人がASDを有することを示している。SRS-A合計スコアの最高点は195である。
[0152] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してSRS-Aスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、患者には、SRS-Aスコアの少なくとも1点の低下を特徴とする社会性の改善が見られる。一部の実施形態において、患者のSRS-Aスコアは、前記治療後に約1点、又は約5点、又は約10点、又は約15点、又は約20点、又は約25点、又は約30点、又は約35点低下する。
[0153] 一部の実施形態において、前記治療後、患者は、前記治療前と比較して約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%のSRS-Aスコアの低下を特徴とするASDに関連する症状の低減を呈する。一部の実施形態において、前記治療後、患者は、前記治療前と比較してSRS-Aスコアの少なくとも10%の低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減を呈する。
[0154] 一部の実施形態において、社会性の改善は、前記治療前と比較したSRS-Aスコアの約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、又は約50%の低下に関連する。
[0155] 異常行動チェックリスト(ABC)は、5つの下位評価尺度:(1)易刺激性、激越、及び泣き、(2)無気力、引きこもり、(3)常同行動、(4)多動及び不服従、及び(5)不適切な発語による個人の評定に利用される行動評定尺度である。個人は、その個人を良く知る任意の成人によってABCで判定されることができる。ABCには、5つの下位評価尺度の評価に利用される58項目の質問票が含まれる。58項目質問票の各項目は、0~3で評定される。スコア0は、症状がないことを意味する。スコア3は、個人に高い重症度の症状が見られることを意味する。各下位評価尺度内の項目が足し合わされて、下位評価尺度スコアが求められる。ABCで可能な下位評価尺度スコアは0~48の範囲であり、高いサブスコアが行動障害を示す。
[0156] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、ABCの易刺激性、激越及び泣き(ABC-I)サブスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較して、ABC-Iコミュニケーションドメインスコアの低下を特徴とする易刺激性の低減が見られる。
[0157] 一部の実施形態において、患者は治療前に18以上のABC-Iスコアを呈する。
[0158] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較してABC-Iドメインスコアの約2点、約4点、約6点、約8点、約10点、約15点、約20点、約25点、又は約30点の低下を特徴とする易刺激性の低減が見られる。一部の実施形態において、ABC-Iドメインスコアの低下は、前記治療前と比較して約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%である。
[0159] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較してABC-無気力及び引きこもり(ABC-LSW)サブスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較して、ABC-LSWコミュニケーションドメインスコアの低下を特徴とする、無気力及び引きこもりの低減が見られる。
[0160] 一部の実施形態において、ABC-LSWコミュニケーションドメインスコアの低下は、前記治療前と比較して約2点、約4点、約6点、約8点、約10点、約15点、約20点、約25点、又は約30点である。
[0161] 一部の実施形態において、ABC-LSWコミュニケーションドメインスコアの低下は、前記治療前と比較して約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%である。
[0162] 社会的コミュニケーション質問票は、医師がASD患者をスクリーニングするために使用するツールである。個人の介護者が、言葉を使う個人をスコア0~39で評定するか、又は言葉を使わない個人を0~33のスケールで評定する。ASDを有する個人は、社会的コミュニケーション質問票が15を上回ることを特徴とする。
[0163] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較して社会的コミュニケーション質問票尺度の少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%の低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
[0164] 広汎性発達障害行動インベントリー(PDDBI)は、ASD治療の有効性を判定するために利用される。PDDBIは、問題行動と、適切な社会、言語、及び学習/記憶技能との両方を評価する。PDDBIは、2つの行動ディメンション:(a)不適応行動を評価する接近-回避問題、及び(b)社会的コミュニケーション能力を評価する受容性/表出性社会的コミュニケーション能力に分けられる。接近-回避問題ディメンションは、感覚/知覚接近行動、儀式的行為/変化に対する抵抗(resistance to chain)(RITUAL)、社会的実践上の問題(SOCPP)、意味論的/語用論的問題(SEMPP)、覚醒制御問題(AROUSE)、特異的恐怖(FEARS)、及び攻撃性(AGG)ドメインを含む行動ドメインに細分される。社会的コミュニケーション能力を評価する受容性/表出性社会的コミュニケーション能力(REXSCA)は、社会的接近行動(SOCAPP)、表出性言語(EXPRESS)、並びに学習記憶及び受容性言語(LMRL)ドメインを含む行動ドメインに細分される。個人は各ドメインについてのTスコア及び各ドメインのスコアの合計である複合スコアを得点する。ASDを有する個人には、50より高いTスコアが割り当てられる。
[0165] 一部の実施形態において、広汎性発達障害行動インベントリー(PDDBI)は、本開示の方法によって提供されるASDに関連する症状の低減を特徴付けるために利用される。一部の実施形態において、患者は、前記治療前に50より高いTスコアを呈する。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較してPDDBIの約5%、又は約10%、又は約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%、又は約35%、又は約40%、又は約45%、又は約50%、又は約55%、又は約60%、又は約65%、又は約70%、又は約75%、又は約80%、又は約85%、又は約90%、又は約95%の低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
[0166] ATECは、ASD治療の有効性を判定するために利用される尺度である。ATECは、親、教師、又は介護者が記入するように設計された1頁の用紙である。ATECは、4つの下位検査:発話/言語コミュニケーション、社会性、感覚的/認知的認識、及び健康/身体/行動からなる。個人に0~28の発話/言語コミュニケーション下位検査評定が割り当てられる。個人に0~40の社会性下位検査評定が割り当てられる。個人に0~36の感覚的/認知的認識下位検査評定が割り当てられる。個人に0~75の健康/身体/行動下位検査評定が割り当てられる。個々のサブセットが合計され、個人は最高で180点のスコアを得点することができる。
[0167] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較して平均ATECスコアの低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較して発話/言語コミュニケーション下位検査評定の低下を特徴とする発話/言語コミュニケーションの改善が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較して社会性下位検査評定の低下を特徴とする社会性の改善が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較して感覚的/認知的認識下位検査評定の低下を特徴とする感覚的/認知的認識の改善が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、前記治療前と比較して健康/身体/行動評定の低下を特徴とする健康/身体/行動の改善が見られる。
[0168] 一部の実施形態において、患者は、ATECの社会性サブセクション上で、前記治療前と比較して少なくとも1点、又は約2点、又は約3点、又は約4点、又は約5点、又は約6点、又は約7点、又は約8点、又は約9点、又は約10点、又は約11点、又は約12点、又は約13点、又は約14点、又は約15点、又は約16点、又は約17点、又は約18点、又は約19点、又は約20点の低下を呈する。一部の実施形態において、患者は、ATECの社会性サブセクション上で、前記治療前と比較して少なくとも1点の低下を呈する。
[0169] 一部の実施形態において、患者は、ATECの社会性サブセクション上で、前記治療前と比較して少なくとも5%、又は少なくとも10%、又は少なくとも15%、又は少なくとも20%、又は少なくとも25%、又は少なくとも30%、又は少なくとも35%、又は少なくとも35%、又は少なくとも40%、又は少なくとも50%の低下を呈する。一部の実施形態において、患者は、ATECの社会性サブセクション上で、前記治療前と比較して少なくとも10%の低下を呈する。
[0170] 客観的/パフォーマンスベースの評価は、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与した後のASDに関連する症状の低減を測定するために利用される。一部の実施形態において、客観的/パフォーマンスベースの評価は、社会的刺激の視線追跡(アイトラッキング)、親の関与の評定インベントリー(JERI)、及びNoldus Ethovision分析からなる群から選択される。一部の実施形態において、本開示の方法によってもたらされるASDに関連する症状の低減を特徴付けるために、社会的刺激の視線追跡が利用される。ASD患者は、ASDを有しない同等者と比較したとき、人の目を見る時間(アイコンタクト)の有意な短さを呈する。ASD患者は、刺激が速く提示されるほど、関与する社会的情報を見つけたり、処理したりするのに一層の困難を覚える。
[0171] PCITは、成人がその育児及び言語技能を改善する助けとなり、並びに小児がどのように感情をより上手くコントロールするかを学習する助けとなるように設計された訓練方法を提供する。一部の実施形態において、介護者とASD患者との間の関係を改善するために、この親子相互交流課題(parent child interaction task:PCIT)が利用される。一部の実施形態において、PCITは、小児行動問題を低減し、家族間のコミュニケーション及び相互交流技能を高める助けとなる。一部の実施形態において、CPTに参加する小児は、高い自尊心が発達し、怒り及びフラストレーションを覚えることが少なくなり、社会的技能、物事をまとめる技能、及び遊技技能に改善が見られ、安心感及び平穏感が増し、より効果的にコミュニケーションを図るようになる。
[0172] 共同関与順位付けインベントリー(Joint Engagement Ranking Inventory:JERI)は、ASDなど、発達障害及び発達遅延の初期介入(invention)の目標を測定するために利用されるツールである。JERIは、非関与、物体関与、共同関与、定型化した限定的反復行動、介護者への関心、コミュニケーションの開始、表出性言語レベル及び使用、足場かけ、追従、介護者の感情、流暢さ及びつながり、並びに習慣的行動及び儀式的行為の共有など、関連性のある介入目標を測定するために開発された18項目インベントリーである。JERI尺度で判定される個人は、JERIインベントリーの各項目について1~7のスコアを得点する。スコア7は、ほとんどの共同関与を有する個人に割り当てられる。共同関与エピソードのない個人には、ある項目で1のスコアが割り当てられる。JERI尺度が低いほど、ASDに相関する。
[0173] 一部の実施形態において、ASDにおける症状の低減は、本開示の方法による治療の前と比較して低いJERIスコアに関連する。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してJERIスコアの低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、JERIスコアは、治療前と比較して約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、又は約70%低減される。
[0174] オハイオ州立大学自閉症評定尺度(Ohio State University Autism Rating Scale:OARS-5)は、持続的な社会的相互作用障害、限定的な関心/活動及び行動の反復、並びに社会的、学術的、及び地域的支援レベルを測定する(Hollway, J.A., Arnold, L.E., & Aman, M.G. (2017, September). OSU Autism Rating Scale - DSM-5 (OARS-5).)。OARS-5は、3種類の要約スコアを提供するように開発された:(A)臨床面接に基づく、自閉症症状カウント(OARS-5合計スコア);(b)臨床面接から得られた、自閉症症状の重症度に基づく重み付き平均重症度スコア;(c)及び重症度に起因して必要な支援レベルに基づく、0~9の範囲の障害指標。OARS-5合計スコアは、OARS-5社会的欠陥下位評価尺度スコア+OARS-5限定的関心パターン下位評価尺度スコアに等しい。
[0175] OARS-5は、以下の下位評価尺度を含む:
・ セクションA:複数のセッティングにわたる持続的社会的相互作用障害(OARS-5社会的欠陥下位評価尺度スコア);
・ セクションB:限定的関心/活動及び反復的行動パターン(OARS-5限定的関心パターン下位評価尺度スコア)及び
・ セクションC:セクションA(社会的相互作用/コミュニケーション)及びB(限定的反復行動)についての支援レベル。
・ セクションA:複数のセッティングにわたる持続的社会的相互作用障害(OARS-5社会的欠陥下位評価尺度スコア);
・ セクションB:限定的関心/活動及び反復的行動パターン(OARS-5限定的関心パターン下位評価尺度スコア)及び
・ セクションC:セクションA(社会的相互作用/コミュニケーション)及びB(限定的反復行動)についての支援レベル。
[0176] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してOARS-5合計スコアの低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してOARS-5合計スコアの約1点、約2点、約3点、又は約4点、約5点、約6点、約7点、約8点、約9点又は約10点の低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
[0177] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してOARS-5社会的欠陥下位評価尺度スコアの低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してOARS-5社会的欠陥下位評価尺度スコアの約1点、約2点、約3点、又は約4点、約5点、約6点、約7点、約8点又は約9点の低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
[0178] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してオハイオ州立大学自閉症臨床全般印象(OSU自閉症CGI)合計スコアの低下を特徴とするASDに関連する症状の低減が見られる。OSU自閉症CGI-S合計スコアは、OSU自閉症CGI-重症度尺度(OSU自閉症CGI-S)スコア+OSU自閉症CGI-改善尺度(OSU自閉症CGI-I)スコアに等しい。
[0179] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してOSU自閉症CGI合計スコアの約1点、約2点、約3点、又は約4点、約5点、約6点、又は約7点の低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
[0180] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してオハイオ州立大学自閉症臨床全般印象-改善尺度(OSU自閉症CGI-I)スコアの低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してOSU自閉症CGI-Iの約1点、約2点、約3点、又は約4点、約5点、約6点、又は約7点の低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
[0181] 一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してオハイオ州立大学自閉症臨床全般印象-重症度尺度(OSU自閉症CGI-S)スコアの低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。一部の実施形態において、前記治療後、患者には、治療前と比較してOSU自閉症CGI-Sの約1点、約2点、約3点、又は約4点、約5点、約6点、又は約7点の低下を特徴とする、ASDに関連する症状の低減が見られる。
患者集団
[0182] 一部の実施形態において、本開示は、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
[0182] 一部の実施形態において、本開示は、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
[0183] 一部の実施形態において、ASDの治療を必要としている患者は、DSM-5診断基準に従いASDと診断された患者である。
[0184] 一部の実施形態において、本開示の方法に従い治療する前、それを必要としているASD患者は、ウェクスラー短縮知能検査(Weschsler Abbreviated Scale of Intelligence)(WASI(登録商標))-II上のフルスケールIQスコアが70以上である。
[0185] 一部の実施形態において、本開示は、既存のASD治療による治療に不応性のASDに関連する症状を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、ASDに関連する症状は、アリピプラゾールによる治療に不応性である。一部の実施形態において、ASDに関連する症状は、リスペリドンによる治療に不応性である。
[0186] 一部の実施形態において、治療されるASD患者は、非定型感覚処理を呈する。感覚処理とは、感覚情報を記録し、処理し、及び整理する能力、並びに環境要求に対して適切な反応を実行する能力を指し、これは、刺激に対する過敏さ又は鈍感さとして現れる。必要としている患者で、非定型感覚処理を有する者は、食品又は薬の色、味、臭い、及び/又は食感に嫌悪を有し得る。一部の実施形態において、非定型感覚処理は、必要としている患者では、処方薬の服薬不履行として現れる。一部の実施形態において、治療されるASD患者は、処方薬を嚥下することを拒む。一部の実施形態において、前記処方薬は、液体製剤又は丸薬である。
[0187] 一部の実施形態において、治療されるASD患者は乳児である。一部の実施形態において、治療されるASD患者は小児である。一部の実施形態において、治療されるASD患者は青年である。一部の実施形態において、治療されるASD患者は成人である。一部の実施形態において、治療されるASD患者は高齢患者である。
実施例
[0188] 本開示は、以下の実施例を参照することにより更に例示される。しかしながら、これらの実施例は、上記に記載される実施形態と同様に例示であり、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならないことが注記される。
[0188] 本開示は、以下の実施例を参照することにより更に例示される。しかしながら、これらの実施例は、上記に記載される実施形態と同様に例示であり、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならないことが注記される。
[0189] 一般的プロトコル
[0190] マウス薬物動態実験では、最初の測定時点でゾルミトリプタンの血漿Cmaxが生じた(即ち、Tmaxは15分)。ナラトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン及びエレトリプタンのIP注射のTmaxもまた、15分(即ち、これらの研究における最初の測定時点)で生じた。
[0190] マウス薬物動態実験では、最初の測定時点でゾルミトリプタンの血漿Cmaxが生じた(即ち、Tmaxは15分)。ナラトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン及びエレトリプタンのIP注射のTmaxもまた、15分(即ち、これらの研究における最初の測定時点)で生じた。
実施例1.
[0191] ゾルミトリプタンが攻撃的行動に及ぼす効果をマウスモデルで調べた。
[0191] ゾルミトリプタンが攻撃的行動に及ぼす効果をマウスモデルで調べた。
[0192] げっ歯類居住者-侵入者アッセイ(RI)を用いて、縄張りの確立及び防御において呈する行動パターンに関する攻撃的行動をモニタした(Miczek et al., 1984)。対応して、このRIアッセイを臨床前に用いて、薬物がげっ歯類攻撃性に及ぼす効果を研究した(Miczek et al., 2001)。RIアッセイは、典型的には、攻撃的(居住者動物)行動パターンの解釈及びスコア化に頼るものであり、また、防御的(侵入者動物)行動パターンの分析も同様に含み得る。
[0193] 攻撃的行動は、少なくとも8週齢の「居住者」雄BALB/cマウスのホームケージに入れて、5分間相互作用させた、見慣れない(unfamiliar)未治療の(naive)年齢対応(age-matched)「侵入者」C57BL/6マウスを使用して判定した。研究全体を通じて、居住者マウスは攻撃的行動の試験前に1週間隔離し、一方、侵入者は群飼した(各ケージ4匹)。全てのマウスについて、飼料及び水は自由摂取とした。
[0194] 1週間の隔離期間後、正面を向くカメラを使用して攻撃的行動を毎日(月曜日~金曜日)、薬物効果の判定前に安定したベースラインに達するまで最長2週間記録した。Borrisオープンソースイベントログ収集ソフトウェアを使用して相互作用をスコア化することにより、居住者による全攻撃開始回数及びそれらの攻撃の累積継続期間をスコア化した。1回の戦いで60秒より長く続いたら、その戦いを止め、続いて居住者ケージから侵入者を取り出した。加えて、侵入者が攻撃的行動を示した場合、記録を止め、居住者ケージから侵入者を取り出した。
[0195] BALB/c-C57BL/6 RIの組み合わせを使用して、3及び10mg/kgのゾルミトリプタンが攻撃性に及ぼす効果を判定した。居住者マウスを媒体によって2日連続で治療し、次に2アーム(3及び10mg/kg)クロスオーバー研究用に秤量した。3日目に(n=10)マウスを3mg/kgで治療し、n=10匹のマウスに10mg/kgのゾルミトリプタンを投与した。4日目及び5日目に連続で媒体治療した後、6日目にクロスオーバー治療最終日とした。前治療時間は15分であり、薬物は腹腔内(i.p.)注射で送達した。
[0196] 結果:図1及び図2に示されるとおり、BALB/cマウスはゾルミトリプタン治療によって攻撃回数及び攻撃時間の低減を示した。クロスオーバー研究の完了後に、ゾルミトリプタン治療によって攻撃行動が低減する有意な用量依存的効果が認められた(p<0.05、対応のあるt検定)。加えて、3及び10mg/kgのゾルミトリプタン用量は、治療したマウスの正常な移所運動活性に効果を及ぼさなかった。
実施例2
[0197] CD-1-C57BL/6の組み合わせを使用して、CD-1マウスにおいてゾルミトリプタン(10mg/kg)が攻撃的行動に及ぼす効果をげっ歯類RIアッセイを用いて判定し、このアッセイは、実施例1に記載されるプロトコルを用いて行った。リスペリドン(0.3mg/kg)を対照薬化合物として使用した。クロスオーバーデザインとして攻撃時間を5分間にわたって測定した。
[0197] CD-1-C57BL/6の組み合わせを使用して、CD-1マウスにおいてゾルミトリプタン(10mg/kg)が攻撃的行動に及ぼす効果をげっ歯類RIアッセイを用いて判定し、このアッセイは、実施例1に記載されるプロトコルを用いて行った。リスペリドン(0.3mg/kg)を対照薬化合物として使用した。クロスオーバーデザインとして攻撃時間を5分間にわたって測定した。
[0198] ゾルミトリプタンを3及び10mg/kg(i.p.)で投与すると、成体雄CD-1マウスのCSF中で、それぞれ、5.40及び34.42ng/mlのCmax値が生じた。N-デスメチルゾルミトリプタン(「NDMZ」、ヒトに見られるゾルミトリプタンの一次代謝産物である)は、3及び10mg/kg(i.p.)を投与した雄CD-1マウスにおいて定量下限未満であった。
結果:図3に示されるとおり(及び以下の表にまとめたとおり)、ゾルミトリプタンを10mg/kgで投与したCD-1マウスは、リスペリドン(0.03mg/kg)及び媒体対照と比較して攻撃時間(秒)の大幅な低減を示した。
結果:図3に示されるとおり(及び以下の表にまとめたとおり)、ゾルミトリプタンを10mg/kgで投与したCD-1マウスは、リスペリドン(0.03mg/kg)及び媒体対照と比較して攻撃時間(秒)の大幅な低減を示した。
実施例3.
[0199] バルプロ酸誘発性自閉症スペクトラム障害のマウスモデルでゾルミトリプタンの効果を調べた(Nicolini C et al., 2018 Exp. Neurol., 2018, 217-227;Bey A. L., and Jiang J. H, Current Protocols in Pharmacology, 01 Sep 2014, 66:5.66.1-26)。具体的には、妊娠中の母親に対する受精後13日目の胚への500mg/kgのi.p.送達によってバルプロ酸(VPA)に予め曝露した雄c57/Bl6マウスで社会性を判定した。
[0199] バルプロ酸誘発性自閉症スペクトラム障害のマウスモデルでゾルミトリプタンの効果を調べた(Nicolini C et al., 2018 Exp. Neurol., 2018, 217-227;Bey A. L., and Jiang J. H, Current Protocols in Pharmacology, 01 Sep 2014, 66:5.66.1-26)。具体的には、妊娠中の母親に対する受精後13日目の胚への500mg/kgのi.p.送達によってバルプロ酸(VPA)に予め曝露した雄c57/Bl6マウスで社会性を判定した。
[0200] この研究では、マウスを試験室に置く15分前に、ゾルミトリプタンを生理食塩水中の10%(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンに溶解し、腹腔内(i.p.)投与した。自動ビデオトラッキングシステム(Noldus EthoVision v14)を使用して行動記録を測定し、GraphPad Prismソフトウェアv8を使用して分析し、グラフ化した。3チャンバー社会的相互作用アッセイで10分間にわたって社会性を評価した。空の相互作用ゾーン(EIZ)と若齢の新規C57/BL6の前にある社会的相互作用ゾーン(SIZ)の滞在時間(秒)を用いて、個々のマウスの社会性スコアを計算した。SIZ/EIZ比を用いて社会性指数を計算した。(SIZ)/(SIZ+EIZ)×100を用いて社会的相互作用優先度を計算した。この社会的相互作用アッセイについては、最大4アリーナの同時記録を行った。対応のある及び対応のないt検定を統計的検定として使用した。
[0201] 10mg/kg(i.p.)で投与したゾルミトリプタンは、成体雄c57/Bl6マウス(即ち、Tg2576バックグラウンド系統及びVPA治療に使用した系統)のCSF中で17.83ng/mlのCmax値(投与後15分)を生じた。NDMZは、10mg/kg(i.p.)を投与した雄c57/Bl6マウスのCSF中で定量下限未満であった。
[0202] 図4に示されるとおり、ゾルミトリプタンを10mg/kg(i.p.)で投与すると、バルプロ酸(VPA)に予め曝露した成体雄c57/Bl6マウスで社会性指数が増加した。ゾルミトリプタンで治療したマウスの社会性の改善は、媒体治療群と比較して統計的に有意であった。
実施例4
[0203] 成人健常ボランティア対象における経口ゾルミトリプタンの複数回漸増投与後の安全性、忍容性及び薬物動態学的反応の調査を実施した。
[0203] 成人健常ボランティア対象における経口ゾルミトリプタンの複数回漸増投与後の安全性、忍容性及び薬物動態学的反応の調査を実施した。
[0204] 1錠当たりゾルミトリプタン2.5mg又はプラセボ錠を1日3回(TID)、増量調節期間、7日間の治療期間、及び減量調節期間に投与した。投与レジメンを表1に示す。
[0205] 各対象について腰椎穿刺を達成して、CSF中のゾルミトリプタンの濃度を決定した。CSF試料は、コホート1については治療5日目、コホート2及び3については治療7日目、コホート4及び5については治療8日目に採取した。CSF採取は、朝の投与の2時間後(±30分)であった。CSF濃度は、バリデートされたバイオアナリシス方法を用いて測定した。
結果:図5に示されるとおり、ヒトで測定されたCSFレベルは、ゾルミトリプタン:NDMZ=1.0:0.75の比で存在する。総じて、ゾルミトリプタンは安全であり、全てのコホートで良好に忍容された。
結果:図5に示されるとおり、ヒトで測定されたCSFレベルは、ゾルミトリプタン:NDMZ=1.0:0.75の比で存在する。総じて、ゾルミトリプタンは安全であり、全てのコホートで良好に忍容された。
実施例5.
[0206] ゾルミトリプタン経口用量投与をCSF濃度と(実施例4、即ち、投与したゾルミトリプタンのmg数を、達成されたCSF Cmaxと)相関付けるヒトPK研究、バルプロ酸ASDマウスモデルから決定された有効CSF濃度(実施例3)及び種特異的結合アッセイデータ(ヒト及びマウス)を用いて、ASDの症状をゾルミトリプタンで治療するのに有効なヒト用量を推定した。
[0206] ゾルミトリプタン経口用量投与をCSF濃度と(実施例4、即ち、投与したゾルミトリプタンのmg数を、達成されたCSF Cmaxと)相関付けるヒトPK研究、バルプロ酸ASDマウスモデルから決定された有効CSF濃度(実施例3)及び種特異的結合アッセイデータ(ヒト及びマウス)を用いて、ASDの症状をゾルミトリプタンで治療するのに有効なヒト用量を推定した。
[0207] 具体的には、5-HT1b受容体占有率及び有効性モデルで5-HT1b受容体におけるゾルミトリプタン及びNMDZの効力及びヒトCSF中のゾルミトリプタン:NDMZの比を測定した。5-HT1b受容体有効性モデルを使用して、CSF中のゾルミトリプタンの濃度に基づきゾルミトリプタン及びNDMZの両方による5-HT1b活性化(即ち、有効性)レベルを予測した(表5、第2列)。これにより、ヒトにおける有効なCSF曝露を達成するのに必要な目標ゾルミトリプタン用量範囲を計算した(表5、第3列)。当業者は、類似の方法を適用して、本明細書に記載されるトリプタンによるASD症状の治療に有効な用量を決定することができる。
35S-GTPγS結合アッセイ
[0208] この研究では、インビトロ結合アッセイを行うことにより、ゾルミトリプタン、その活性代謝産物NDMZ、エレトリプタン、ナラトリプタン、及びリザトリプタンのラット及びヒト5-HT1B受容体に対する親和性を測定した。
[0208] この研究では、インビトロ結合アッセイを行うことにより、ゾルミトリプタン、その活性代謝産物NDMZ、エレトリプタン、ナラトリプタン、及びリザトリプタンのラット及びヒト5-HT1B受容体に対する親和性を測定した。
[0209] ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、及びリザトリプタンについて、10段階の濃度のヒト5-HT1b(h5-HT1b)受容体又はラット組換え5-HT1b(r5-HT1b)受容体を発現する細胞におけるSPAベースの35S-GTPγS結合アッセイでデュプリケートで試験した。EC50値を表2に示す。
[0210] 全てのトリプタンが、ヒト5-HT1b受容体よりもラット5-HT1b受容体において低い見かけの親和性(即ち、EC50)を呈した。ゾルミトリプタンの場合、種間の差は8.3倍である。
[0211] 5-HT1bのマウス及びラットオルソログは98%同一である。それらは僅か2アミノ酸が異なるに過ぎず、その両方が保存的変化であり、アゴニスト結合ポケットから外れている(即ち、細胞内ループ1におけるマウス/ラットE152D及び細胞外ループ2におけるマウス/ラットM192V)。
[0212] このデータに基づけば、ゾルミトリプタンがヒトにおいて治療効果をもたらすのに必要なCSFレベルは、マウスにおいて同程度の活性をもたらすのに必要なCSFレベルの約8.3分の1である。
[0213] CSF値が脳内の遊離薬物濃度を反映していると仮定すれば、推定される有効Cmax CSF値は、以下のとおり表すことができる:
CD-1(マウス攻撃性モデル、実施例2);3mg/Kg(i.p.);CSF Cmax=18.8nM又はEC36(GTPgS中36%活性)
c57/Bl6(ASDマウスモデル、実施例3);10mg/Kg(i.p.);CSF Cmax=62nM EC65(GTPgS中65%活性)
CD-1(マウス攻撃性モデル、実施例2);3mg/Kg(i.p.);CSF Cmax=18.8nM又はEC36(GTPgS中36%活性)
c57/Bl6(ASDマウスモデル、実施例3);10mg/Kg(i.p.);CSF Cmax=62nM EC65(GTPgS中65%活性)
放射性リガンド結合競合アッセイ
[0214] ゾルミトリプタン、NDMZ(ヒトにおけるゾルミトリプタンの活性代謝産物)、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、及びフロバトリプタンについて、10段階の濃度の3H-5-CT及び組換えヒト5-HT1B受容体による放射性リガンド結合競合アッセイを用いてヒト5-HT1B受容体に対する親和性をデュプリケートで判定した。h5-HT1b受容体に対する試験化合物の親和性を表3に示す。IC50値から、チェン-プルソフ式を用いてKi値を求めた。
[0214] ゾルミトリプタン、NDMZ(ヒトにおけるゾルミトリプタンの活性代謝産物)、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、及びフロバトリプタンについて、10段階の濃度の3H-5-CT及び組換えヒト5-HT1B受容体による放射性リガンド結合競合アッセイを用いてヒト5-HT1B受容体に対する親和性をデュプリケートで判定した。h5-HT1b受容体に対する試験化合物の親和性を表3に示す。IC50値から、チェン-プルソフ式を用いてKi値を求めた。
5-HT1b受容体占有率及び有効性モデル
[0215] 古典的受容体理論を用いると、2つのリガンド(即ち、実体)を考慮するときの受容体占有率は、以下の関係を用いて予測することができる:
%総占有率=(Aによる%占有率)+{[100%-(Aによる%占有率)]×(Bによる%占有率)}、但し、A及びBは両方とも一定濃度と見なすものとする。
[0215] 古典的受容体理論を用いると、2つのリガンド(即ち、実体)を考慮するときの受容体占有率は、以下の関係を用いて予測することができる:
%総占有率=(Aによる%占有率)+{[100%-(Aによる%占有率)]×(Bによる%占有率)}、但し、A及びBは両方とも一定濃度と見なすものとする。
[0216] ヒトにおけるゾルミトリプタン:NDMZの比がヒトCSF中で1.0:0.75であること(図5)、及びNDMZの効力がゾルミトリプタンの2.83倍高いことを所与として、上記の%総占有率の式を基礎として用いて5-HT1b占有率のモデルを構築した。このモデルを変換して、ゾルミトリプタン及びNDMZの両方についてクラークの式{有効性=[L]/([L]+Ki);[L]=リガンド濃度}によって予測されるとおりの有効性を占有率の代わりに用いることにより、CSF中のゾルミトリプタン濃度に基づきゾルミトリプタン及びNDMZの両方による5-HT1b活性化(即ち、有効性)のレベルを予測した:
%総有効性={[ゾルミトリプタン]/([ゾルミトリプタン]+Ki,Z)}+(100-{[ゾルミトリプタン]/([ゾルミトリプタン]+Ki,Z)}×{[NDMZ]/([NDMZ]+Ki,N)}
%総有効性={[ゾルミトリプタン]/([ゾルミトリプタン]+Ki,Z)}+(100-{[ゾルミトリプタン]/([ゾルミトリプタン]+Ki,Z)}×{[NDMZ]/([NDMZ]+Ki,N)}
[0217] GTPgSアッセイでのゾルミトリプタンの測定されたEC50値、ヒト5-HT1b受容体に対するNMDZの2.83倍高い親和性、及びゾルミトリプタン:NDMZ=1.0:0.75の測定された関係を用いて、ある範囲のゾルミトリプタン濃度についての%総有効性を計算し、得られた%総有効性予測値をロジスティック方程式で当てはめた:
[0218] %総有効性=100/(1+10^((LogEC50-[ゾルミトリプタン])))及びLog EC50は-8.963と計算される。ゾルミトリプタン及びNDMZによる5-HT1bの50%の有効性を生じさせると予測されるヒトCSF中のゾルミトリプタン濃度(即ち、EC50)は、1.09nM又は0.31ng/mlである。
[0219] 50%総有効性を達成するのに必要なゾルミトリプタン濃度は、強力な代謝産物の複合効果があるため、ゾルミトリプタンEC50の3.7倍である。
[0220] ゾルミトリプタンヒト用量範囲 表4に示すある範囲の5-HT1b活性にわたり、ヒトにおける予測される有効CSF濃度範囲を達成するのに必要な用量が求まる。
他のトリプタンの用量予測
[0221] ヒトにおけるゾルミトリプタン曝露についてのCSF:血漿比は、3.0%である(対して、マウスでは0.76%)。他のトリプタンがこの種特異的な偏りを呈するというエビデンスはない。
[0221] ヒトにおけるゾルミトリプタン曝露についてのCSF:血漿比は、3.0%である(対して、マウスでは0.76%)。他のトリプタンがこの種特異的な偏りを呈するというエビデンスはない。
[0222] 用量予測は、他のトリプタンのそれぞれの5-HT1b EC50及びマウスCSF Cmaxに基づき、それらをゾルミトリプタン値(表3及び表5)と関係付けることにより行うことができる。他のトリプタンは、ゾルミトリプタンのような強力な活性代謝産物(即ちNMDZ)は産生しないと考えられるが、他のトリプタンについての任意の可能性のある活性代謝産物の寄与は、本明細書にゾルミトリプタンについて開示されるものと同様の5-HT1b受容体占有率及び有効性モデルを用いて導き出すことができる。
参照による援用
[0223] 本明細書に引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的から全体として参照により援用される。しかしながら、本明細書に引用される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願への言及は、それらが世界のいずれかの国において有効な先行技術を構成する又は周知の一般知識の一部を形成するという承認又はいずれかの形式の示唆ではなく、及びそのように解釈されてはならない。
[0223] 本明細書に引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的から全体として参照により援用される。しかしながら、本明細書に引用される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願への言及は、それらが世界のいずれかの国において有効な先行技術を構成する又は周知の一般知識の一部を形成するという承認又はいずれかの形式の示唆ではなく、及びそのように解釈されてはならない。
実施形態
1.自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む、方法。
2.前記治療前、前記患者がDSM-5診断基準を用いてASDと診断されている、実施形態1に記載の方法。
3.前記治療前、前記患者の異常行動チェックリスト易刺激性下位評価尺度(Aberrant Behavior Checklist Irritability Subscale:ABC-I)スコアが18以上である、実施形態1又は2に記載の方法。
4.前記治療前、前記患者の対人応答性尺度(Social Responsiveness Scale)、第2版(SRS-2)、代理者版合計t-スコアが66以上である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の方法。
5.前記治療前、前記患者のウェクスラー短縮知能検査(Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence)(WASI(登録商標))-II上のフルスケールIQスコアが70以上である、実施形態1~4のいずれか1つに記載の方法。
6.前記治療前、前記患者が重度の易刺激性及び/又は攻撃性を有する、実施形態1~5のいずれか1つに記載の方法。
7.前記治療前、前記患者が中等度の易刺激性及び/又は攻撃性を有する、実施形態1~6のいずれか1つに記載の方法。
8.前記治療前、前記患者が中等度の無気力及び/又は社会的欠陥を有する、実施形態1~7のいずれか1つに記載の方法。
9.患者の症状が、アリピプラゾール及びリスペリドンによる治療に不応性である、実施形態1~8のいずれか1つに記載の方法。
10.前記患者が青年である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法。
11.前記患者が小児である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法。
12.前記患者が成人である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法。
13.トリプタンが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ドニトリプタン及びアビトリプタンからなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~12のいずれか1つに記載の方法。
14.トリプタンが経口投与される、実施形態1~13のいずれか1つに記載の方法。
15.トリプタンが鼻腔内投与される、実施形態1~13のいずれか1つに記載の方法。
16.トリプタンが皮下投与される、実施形態1~13のいずれか1つに記載の方法。
17.トリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
18.トリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
19.トリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
20.トリプタンがスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
21.トリプタンがスマトリプタン塩酸塩である、実施形態1~20のいずれか1つに記載の方法。
22.トリプタンがスマトリプタンコハク酸塩である、実施形態1~20のいずれか1つに記載の方法。
23.約3mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
24.約3mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
25.約3mgのスマトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
26.約3mgのスマトリプタンが1日4回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
27.約6mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
28.約6mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
29.約5mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
30.約5mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
31.約10mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
32.約10mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
33.約10mgのスマトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
34.約20mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
35.約20mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
36.約22mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
37.約22mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
38.約25mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
39.約25mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
40.約50mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
41.約50mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
42.約100mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
43.約100mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
44.トリプタンがゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
45.約1.25mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
46.約1.25mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
47.約1.25mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
48.約2.5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
49.約2.5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
50.約2.5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
51.約5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
52.約5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
53.約5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
54.約7.5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
55.約7.5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
56.約7.5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
57.約10mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
58.約10mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59.約10mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59a.約12.5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59b.約12.5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59c.約12.5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59d.約15mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59e.約15mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59f.約15mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59g.約17.5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59h.約17.5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59i.約17.5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59j.約20mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59k.約20mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59l.約20mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59m.約25mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59n.約25mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59o.約25mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59p.約30mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59q.約30mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59r.約30mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59s.約35mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59t.約35mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59u.約35mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59v.約40mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59w.約40mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59x.約40mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59y.約45mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59z.約45mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59a’.約45mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
60.トリプタンがナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
61.トリプタンがナラトリプタン塩酸塩である、実施形態1~19及び60のいずれか1つに記載の方法。
62.約1mgのナラトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び60~61のいずれか1つに記載の方法。
63.約1mgのナラトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び60~62のいずれか1つに記載の方法。
64.約2.5mgのナラトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び60~62のいずれか1つに記載の方法。
65.約2.5mgのナラトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び60~62のいずれか1つに記載の方法。
66.トリプタンがリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
67.トリプタンがリザトリプタン安息香酸塩である、実施形態1~19及び66のいずれか1つに記載の方法。
68.約5mgのリザトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
69.約5mgのリザトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
70.約10mgのリザトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
71.約10mgのリザトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
72.約10mgのリザトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
73.トリプタンがアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
74.トリプタンがアルモトリプタンリンゴ酸塩である、実施形態1~19及び73のいずれか1つに記載の方法。
75.約6.25mgのアルモトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び73~74のいずれか1つに記載の方法。
76.約6.25mgのアルモトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び73~74のいずれか1つに記載の方法。
77.約12.5mgのアルモトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び73~74のいずれか1つに記載の方法。
78.約12.5mgのアルモトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び73~74のいずれか1つに記載の方法。
79.トリプタンがフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
80.トリプタンがフロバトリプタンコハク酸塩である、実施形態1~19及び79のいずれか1つに記載の方法。
81.約2.5mgのフロバトリプタンが、1日1回投与される、実施形態1~16及び79~80のいずれか1つに記載の方法。
82.約2.5mgのフロバトリプタンが、1日2回投与される、実施形態1~16及び79~80のいずれか1つに記載の方法。
83.約2.5mgのフロバトリプタンが、1日3回投与される、実施形態1~16及び79~80のいずれか1つに記載の方法。
84.トリプタンがエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
85.トリプタンがエレトリプタン臭化水素酸塩である、実施形態1~19及び84のいずれか1つに記載の方法。
86.約20mgのエレトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び84~85のいずれか1つに記載の方法。
87.約20mgのエレトリプタンが1日2回投与される、実施態様1~16及び84~85のいずれか1つに記載の方法。
88.約40mgのエレトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び84~85のいずれか1つに記載の方法。
89.約40mgのエレトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び84~85のいずれか1つに記載の方法。
90.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にASDに関連する症状の実質的な低減が見られる、実施形態1~89のいずれか1つに記載の方法。
91.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に社会性の実質的な改善が見られる、実施形態1~90のいずれか1つに記載の方法。
92.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症治療評価チェックリスト(Autism Treatment Evaluation Checklist:ATEC)の社会性サブセクションの少なくとも1点の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~91のいずれか1つに記載の方法。
93.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にATECの社会性サブセクションの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~92のいずれか1つに記載の方法。
94.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)モジュール4上の社会的相互関係スコアの少なくとも1点の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~93のいずれか1つに記載の方法。
95.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)モジュール4上の社会的相互関係スコアの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~94のいずれか1つに記載の方法。
96.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に対人応答性尺度(Social Responsiveness Scale:SRS-A)スコアの少なくとも1点の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~95のいずれか1つに記載の方法。
97.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にSRS-Aスコアの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~96のいずれか1つに記載の方法。
98.前記治療後、前記患者に3以下の臨床全般印象-変化(Clinical Global Impression-Change:CGI-C)スコアを特徴とするASDに関連する社会性の改善が見られる、実施形態1~97のいずれか1つに記載の方法。
99.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にASDに関連する易刺激性の実質的な低下が見られる、実施形態1~98のいずれか1つに記載の方法。
100.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にABC-Iスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、実施形態1~99のいずれか1つに記載の方法。
101.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にABC-Iスコアの少なくとも10%の低下を特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、実施形態1~100のいずれか1つに記載の方法。
102.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にABC-Iスコアの少なくとも35%の低下を特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、実施形態1~101のいずれか1つに記載の方法。
103.前記治療後、前記患者に3以下の臨床全般印象-変化(Clinical Global Impression-Change:CGI-C)スコアを特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、実施形態1~102のいずれか1つに記載の方法。
104.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度(Vineland 3 Adaptive Behavior Scale)の社会化ドメインスコアの少なくとも10%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~103のいずれか1つに記載の方法。
105.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度(Vineland 3 Adaptive Behavior Scale)の社会化ドメインスコアの少なくとも35%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~104のいずれか1つに記載の方法。
106.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度(Vineland 3 Adaptive Behavior Scale)のコミュニケーションドメインスコアの少なくとも10%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~105のいずれか1つに記載の方法。
107.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度(Vineland 3 Adaptive Behavior Scale)のコミュニケーションドメインスコアの少なくとも35%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~106のいずれか1つに記載の方法。
108.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)、第2版(ADOS-2)複合合計スコアの少なくとも1点の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~107のいずれか1つに記載の方法。
109.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOARS-5合計スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~108のいずれか1つに記載の方法。
110.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOARS-5社会的欠陥下位評価尺度スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~109のいずれか1つに記載の方法。
111.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI合計スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~110のいずれか1つに記載の方法。
112.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI-Iスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~111のいずれか1つに記載の方法。
113.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI-Sスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~111のいずれか1つに記載の方法。
1.自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む、方法。
2.前記治療前、前記患者がDSM-5診断基準を用いてASDと診断されている、実施形態1に記載の方法。
3.前記治療前、前記患者の異常行動チェックリスト易刺激性下位評価尺度(Aberrant Behavior Checklist Irritability Subscale:ABC-I)スコアが18以上である、実施形態1又は2に記載の方法。
4.前記治療前、前記患者の対人応答性尺度(Social Responsiveness Scale)、第2版(SRS-2)、代理者版合計t-スコアが66以上である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の方法。
5.前記治療前、前記患者のウェクスラー短縮知能検査(Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence)(WASI(登録商標))-II上のフルスケールIQスコアが70以上である、実施形態1~4のいずれか1つに記載の方法。
6.前記治療前、前記患者が重度の易刺激性及び/又は攻撃性を有する、実施形態1~5のいずれか1つに記載の方法。
7.前記治療前、前記患者が中等度の易刺激性及び/又は攻撃性を有する、実施形態1~6のいずれか1つに記載の方法。
8.前記治療前、前記患者が中等度の無気力及び/又は社会的欠陥を有する、実施形態1~7のいずれか1つに記載の方法。
9.患者の症状が、アリピプラゾール及びリスペリドンによる治療に不応性である、実施形態1~8のいずれか1つに記載の方法。
10.前記患者が青年である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法。
11.前記患者が小児である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法。
12.前記患者が成人である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法。
13.トリプタンが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ドニトリプタン及びアビトリプタンからなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~12のいずれか1つに記載の方法。
14.トリプタンが経口投与される、実施形態1~13のいずれか1つに記載の方法。
15.トリプタンが鼻腔内投与される、実施形態1~13のいずれか1つに記載の方法。
16.トリプタンが皮下投与される、実施形態1~13のいずれか1つに記載の方法。
17.トリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
18.トリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
19.トリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
20.トリプタンがスマトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
21.トリプタンがスマトリプタン塩酸塩である、実施形態1~20のいずれか1つに記載の方法。
22.トリプタンがスマトリプタンコハク酸塩である、実施形態1~20のいずれか1つに記載の方法。
23.約3mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
24.約3mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
25.約3mgのスマトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
26.約3mgのスマトリプタンが1日4回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
27.約6mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
28.約6mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
29.約5mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
30.約5mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
31.約10mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
32.約10mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
33.約10mgのスマトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
34.約20mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
35.約20mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
36.約22mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
37.約22mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
38.約25mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
39.約25mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
40.約50mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
41.約50mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
42.約100mgのスマトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
43.約100mgのスマトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び20~22のいずれか1つに記載の方法。
44.トリプタンがゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
45.約1.25mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
46.約1.25mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
47.約1.25mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
48.約2.5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
49.約2.5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
50.約2.5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
51.約5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
52.約5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
53.約5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
54.約7.5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
55.約7.5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
56.約7.5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
57.約10mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
58.約10mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59.約10mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59a.約12.5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59b.約12.5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59c.約12.5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59d.約15mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59e.約15mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59f.約15mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59g.約17.5mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59h.約17.5mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59i.約17.5mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59j.約20mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59k.約20mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59l.約20mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59m.約25mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59n.約25mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59o.約25mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59p.約30mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59q.約30mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59r.約30mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59s.約35mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59t.約35mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59u.約35mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59v.約40mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59w.約40mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59x.約40mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59y.約45mgのゾルミトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59z.約45mgのゾルミトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
59a’.約45mgのゾルミトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び44のいずれか1つに記載の方法。
60.トリプタンがナラトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
61.トリプタンがナラトリプタン塩酸塩である、実施形態1~19及び60のいずれか1つに記載の方法。
62.約1mgのナラトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び60~61のいずれか1つに記載の方法。
63.約1mgのナラトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び60~62のいずれか1つに記載の方法。
64.約2.5mgのナラトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び60~62のいずれか1つに記載の方法。
65.約2.5mgのナラトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び60~62のいずれか1つに記載の方法。
66.トリプタンがリザトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
67.トリプタンがリザトリプタン安息香酸塩である、実施形態1~19及び66のいずれか1つに記載の方法。
68.約5mgのリザトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
69.約5mgのリザトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
70.約10mgのリザトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
71.約10mgのリザトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
72.約10mgのリザトリプタンが1日3回投与される、実施形態1~16及び66~67のいずれか1つに記載の方法。
73.トリプタンがアルモトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
74.トリプタンがアルモトリプタンリンゴ酸塩である、実施形態1~19及び73のいずれか1つに記載の方法。
75.約6.25mgのアルモトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び73~74のいずれか1つに記載の方法。
76.約6.25mgのアルモトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び73~74のいずれか1つに記載の方法。
77.約12.5mgのアルモトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び73~74のいずれか1つに記載の方法。
78.約12.5mgのアルモトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び73~74のいずれか1つに記載の方法。
79.トリプタンがフロバトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
80.トリプタンがフロバトリプタンコハク酸塩である、実施形態1~19及び79のいずれか1つに記載の方法。
81.約2.5mgのフロバトリプタンが、1日1回投与される、実施形態1~16及び79~80のいずれか1つに記載の方法。
82.約2.5mgのフロバトリプタンが、1日2回投与される、実施形態1~16及び79~80のいずれか1つに記載の方法。
83.約2.5mgのフロバトリプタンが、1日3回投与される、実施形態1~16及び79~80のいずれか1つに記載の方法。
84.トリプタンがエレトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
85.トリプタンがエレトリプタン臭化水素酸塩である、実施形態1~19及び84のいずれか1つに記載の方法。
86.約20mgのエレトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び84~85のいずれか1つに記載の方法。
87.約20mgのエレトリプタンが1日2回投与される、実施態様1~16及び84~85のいずれか1つに記載の方法。
88.約40mgのエレトリプタンが1日1回投与される、実施形態1~16及び84~85のいずれか1つに記載の方法。
89.約40mgのエレトリプタンが1日2回投与される、実施形態1~16及び84~85のいずれか1つに記載の方法。
90.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にASDに関連する症状の実質的な低減が見られる、実施形態1~89のいずれか1つに記載の方法。
91.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に社会性の実質的な改善が見られる、実施形態1~90のいずれか1つに記載の方法。
92.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症治療評価チェックリスト(Autism Treatment Evaluation Checklist:ATEC)の社会性サブセクションの少なくとも1点の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~91のいずれか1つに記載の方法。
93.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にATECの社会性サブセクションの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~92のいずれか1つに記載の方法。
94.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)モジュール4上の社会的相互関係スコアの少なくとも1点の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~93のいずれか1つに記載の方法。
95.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)モジュール4上の社会的相互関係スコアの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~94のいずれか1つに記載の方法。
96.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に対人応答性尺度(Social Responsiveness Scale:SRS-A)スコアの少なくとも1点の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~95のいずれか1つに記載の方法。
97.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にSRS-Aスコアの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、実施形態1~96のいずれか1つに記載の方法。
98.前記治療後、前記患者に3以下の臨床全般印象-変化(Clinical Global Impression-Change:CGI-C)スコアを特徴とするASDに関連する社会性の改善が見られる、実施形態1~97のいずれか1つに記載の方法。
99.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にASDに関連する易刺激性の実質的な低下が見られる、実施形態1~98のいずれか1つに記載の方法。
100.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にABC-Iスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、実施形態1~99のいずれか1つに記載の方法。
101.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にABC-Iスコアの少なくとも10%の低下を特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、実施形態1~100のいずれか1つに記載の方法。
102.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にABC-Iスコアの少なくとも35%の低下を特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、実施形態1~101のいずれか1つに記載の方法。
103.前記治療後、前記患者に3以下の臨床全般印象-変化(Clinical Global Impression-Change:CGI-C)スコアを特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、実施形態1~102のいずれか1つに記載の方法。
104.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度(Vineland 3 Adaptive Behavior Scale)の社会化ドメインスコアの少なくとも10%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~103のいずれか1つに記載の方法。
105.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度(Vineland 3 Adaptive Behavior Scale)の社会化ドメインスコアの少なくとも35%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~104のいずれか1つに記載の方法。
106.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度(Vineland 3 Adaptive Behavior Scale)のコミュニケーションドメインスコアの少なくとも10%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~105のいずれか1つに記載の方法。
107.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度(Vineland 3 Adaptive Behavior Scale)のコミュニケーションドメインスコアの少なくとも35%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~106のいずれか1つに記載の方法。
108.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)、第2版(ADOS-2)複合合計スコアの少なくとも1点の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~107のいずれか1つに記載の方法。
109.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOARS-5合計スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~108のいずれか1つに記載の方法。
110.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOARS-5社会的欠陥下位評価尺度スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~109のいずれか1つに記載の方法。
111.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI合計スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~110のいずれか1つに記載の方法。
112.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI-Iスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~111のいずれか1つに記載の方法。
113.前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI-Sスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、実施形態1~111のいずれか1つに記載の方法。
Claims (32)
- 自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する症状を治療する方法であって、治療有効量のトリプタンをそれを必要としている患者に投与することを含む方法。
- 前記治療前、前記患者がDSM-5診断基準を用いてASDと診断されている、請求項1に記載の方法。
- 前記治療前、前記患者の異常行動チェックリスト易刺激性下位評価尺度(ABC-I)スコアが18以上である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記治療前、前記患者の対人応答性尺度、第2版(SRS-2)、代理者版合計t-スコアが66以上である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療前、前記患者のウェクスラー短縮知能検査(WASI(登録商標))-II上のフルスケールIQスコアが70以上である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療前、前記患者が重度の易刺激性及び/又は攻撃性を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療前、前記患者が中等度の易刺激性及び/又は攻撃性を有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療前、前記患者が中等度の無気力及び/又は社会的欠陥を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 患者の症状が、アリピプラゾール及びリスペリドンによる治療に不応性である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が青年である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が小児である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が成人である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トリプタンが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ドニトリプタン及びアビトリプタンからなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トリプタンがゾルミトリプタン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にASDに関連する症状の実質的な低減が見られる、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に社会性の実質的な改善が見られる、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にATECの社会性サブセクションの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症診断観察検査(Autism Diagnostic Observation Schedule)モジュール4上の社会的相互関係スコアの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にSRS-Aスコアの少なくとも10%の低下を特徴とする社会性の改善が見られる、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記患者に3以下の臨床全般印象-変化(CGI-C)スコアを特徴とするASDに関連する社会性の改善が見られる、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にASDに関連する易刺激性の実質的な低下が見られる、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にABC-Iスコアの少なくとも10%の低下を特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にABC-Iスコアの少なくとも35%の低下を特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記患者に3以下の臨床全般印象-変化(CGI-C)スコアを特徴とするASDに関連する易刺激性の改善が見られる、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度の社会化ドメインスコアの少なくとも10%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にバインランド3適応行動尺度のコミュニケーションドメインスコアの少なくとも10%の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者に自閉症診断観察検査、第2版(ADOS-2)複合合計スコアの少なくとも1点の改善を特徴とするASDの症状の改善が見られる、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOARS-5合計スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOARS-5社会的欠陥下位評価尺度スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI合計スコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI-Iスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療後、前記治療前と比較して前記患者にOSU自閉症CGI-Sスコアの少なくとも1点の低下を特徴とするASDの症状の改善が見られる、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
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