JP2019529411A - 不安症およびうつ病の治療のためのプリドピジンの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、対象の不安症および／またはうつ病を低減する方法を提供し、該方法は、対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに有効な量のプリドピジンを含む医薬組成物を定期的に対象に投与することを含む。【選択図】なし
Description
本出願は、２０１７年７月１４日出願の米国特許仮出願第６２／５３２，７２８号、２０１６年９月１５日出願の同第６２／３９５，２５９号の利益を主張する。これら出願のそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願の全体を通して、通常、種々の刊行物が筆頭著者の姓と出版年で参照される。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前の参考文献と題するセクションに示されている。引用した全ての刊行物の開示内容は、本発明が関係する技術をより完全に説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
プリドピジン
プリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）（以前にはＡＣＲ１６として知られていた）は、ハンチントン病の治療用として開発中の薬物である。プリドピジンの化学名は、４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンであり、その化学登録番号は、ＣＡＳ３４６６８８−３８−８（ＣＳＩＤ：７９７１５０５、２０１６）である。プリドピジン塩酸塩の化学登録番号は、８８２７３７−４２−０（ＣＳＩＤ：２５９４８７９０、２０１６）である。
プリドピジンは、運動亢進を抑制するか、または機能低下を改善することにより運動活性を調節することが示されている。プリドピジンの神経保護特性は、そのσ１受容体（Ｓ１Ｒ、結合ＩＣ５０＝約１００ｎＭ）に対する高親和性が原因であることが示唆され、一方、プリドピジンの運動活性は、主に、ドーパミンＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）（結合ＩＣ５０＝約１０μＭ）に対する低親和性、アンタゴニスト活性により媒介され得る（Ｐｏｎｔｅｎ ２０１０）。プリドピジンは、別の受容体にマイクロモル範囲の低親和性結合を示す。
Ｓ１Ｒは、小胞体（ＥＲ）シャペロンタンパク質であり、これは、脳における細胞分化、神経可塑性、神経保護および認知機能に関連付けられている。近年、ラット線条体のトランスクリプトーム分析により、プリドピジン治療は、ＢＤＮＦ、ドーパミン受容体１（Ｄ１Ｒ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、およびセリンートレオニンキナーゼプロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）／フォスフォイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路（ニューロン可塑性および生存を促進し、ＨＤで障害性になることがわかっている）を活性化することが示された。さらに、プリドピジン遺伝子発現プロファイルは、Ｑ１７５ノックイン（Ｑ１７５ＫＩ）ＨＤマウスモデルで、ＨＤ疾患遺伝子発現プロファイルの逆パターンを示した（Ｇｅｖａ ２０１６）。プリドピジンはまた、神経芽腫細胞株中で、神経保護の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌も、Ｓ１Ｒに依存して高める（Ｇｅｖａ ２０１６）。
一態様では、不安症および／またはうつ病を低減することを必要としている対象において、それを低減する方法が本明細書で提供され、該方法は、対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに有効な量のプリドピジンを含む医薬組成物を定期的に対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、対象の不安症を低減する。いくつかの実施形態では、方法は、対象のうつ病を低減する。
対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用するためのプリドピジンがさらに提供される。また、対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用する薬物の製造のためのプリドピジンが提供される。
対象の不安症および／またはうつ病を低減するための有効量のプリドピジンを含む医薬組成物がさらに提供される。また、対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物がさらに提供される。
本発明は、パッケージをさらに提供し、該パッケージは、
（ａ）一定量のプリドピジンを含む医薬組成物；および
（ｂ）対象の不安症および／またはうつ病を低減するための医薬組成物の使用説明書、を含む。
（ａ）一定量のプリドピジンを含む医薬組成物；および
（ｂ）対象の不安症および／またはうつ病を低減するための医薬組成物の使用説明書、を含む。
別の態様では、本発明は、対象に投与するための、または対象への投与に使用するための治療用パッケージを提供し、該パッケージは、
（ａ）１つまたは複数の単位用量であって、それぞれのこのような単位用量が一定量のプリドピジンを含み、前記単位用量中の前記プリドピジンの量が、前記対象への投与時に、対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに効果的である１つまたは複数の単位用量、および
（ｂ）完成品の医薬容器であって、前記単位用量または複数の単位用量を含み、さらに、前記対象の不安症および／またはうつ病の低減における前記パッケージの使用を指示するラベルを含むまたは具備する容器、を含む。
（ａ）１つまたは複数の単位用量であって、それぞれのこのような単位用量が一定量のプリドピジンを含み、前記単位用量中の前記プリドピジンの量が、前記対象への投与時に、対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに効果的である１つまたは複数の単位用量、および
（ｂ）完成品の医薬容器であって、前記単位用量または複数の単位用量を含み、さらに、前記対象の不安症および／またはうつ病の低減における前記パッケージの使用を指示するラベルを含むまたは具備する容器、を含む。
本発明は、不安症および／またはうつ病を低減することを必要としている対象において、それを低減する方法を提供し、該方法は、対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに有効な量のプリドピジンを含む医薬組成物を定期的に対象に投与することを含む。
一実施形態では、方法は、対象の不安症を低減する。ある実施形態では、不安症は、次記により測定される。状態−特性不安尺度（ＳＴＡＩ）、恐怖調査票、ベック不安評価尺度（ＢＡＩ）、短縮版否定的評価懸念尺度−ＢＦＮＥ、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ）、毎日の症状評価−不安症、全般性不安障害７（ＧＡＤ−７）、ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ−Ａ）、病院不安およびうつ病尺度（ＨＡＤＳ−Ａ）、リーボヴィッツ社交不安尺度（ＬＳＡＳ）、不安の重症度と生活障害の全般尺度（ＯＡＳＩＳ）、パニック障害・広場恐怖症評価尺度（ＰＡＳ）、パニック障害重症度評価尺度（ＰＤＳＳ）、自己記入式ＰＴＳＤ症状評価尺度、社会恐怖質問票（ＳＰＩＮ）、トラウマスクリーニング質問票、エール・ブラウン強迫尺度（Ｙ−ＢＯＣＳ）、またはツァン自己評価不安症尺度。
一実施形態では、不安症は少なくとも１増分だけ低減される。
別の実施形態では、方法は、対象のうつ病を低減する。ある実施形態では、うつ病は次記により測定される。ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、ベックうつ病質問票（ＢＤＩ）、ベック絶望感尺度、米国疫学研究センターうつ病尺度（ＣＥＳ−Ｄ）、患者健診質問票、米国疫学研究センター子供のうつ病尺度（ＣＥＳ−ＤＣ）、臨床的に有用なうつ病転帰尺度、うつ病診断検査、エジンバラ産後うつ病調査票（ＥＰＤＳ）、抑うつ病症状尺度、高齢者抑うつ病尺度（ＧＤＳ）、病院不安およびうつ病尺度、カッチャー青年期うつ病評価尺度（ＫＡＤＳ）、大うつ病調査表（ＭＤＩ）、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、気分感情質問票（ＭＦＱ）、ツァン自己評価式抑うつ病尺度、またはコーネル認知症抑うつ病尺度（ＣＳＤＤ）。
一実施形態では、うつ病は少なくとも１増分だけ低減される。
別の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。ある実施形態では、不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、または外傷およびストレス要因関連障害である。さらなる実施形態では、外傷およびストレス要因関連障害は、急性ストレス障害（ＡＳＤ）、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。
別の実施形態では、対象は、うつ病性障害に罹患している。ある実施形態では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、持続性抑うつ病障害、月経前不快気分障害、その他のうつ病性障害、別の医学的状態に起因するうつ病性障害、物質／薬物誘導うつ病性障害、周産期うつ病、周産期発症うつ病、季節性感情障害、または精神病性うつ病である。
一実施形態では、対象は、神経変性疾患に罹患している。別の実施形態では、対象は、ハンチントン病に罹患している。さらなる実施形態では、対象は、段階１または段階２のハンチントン病に罹患している。一実施形態では、対象は、段階１のハンチントン病に罹患している。別の実施形態では、対象は、段階２のハンチントン病に罹患している。
別の実施形態では、対象は、初期段階のハンチントン病に罹患している。
ある実施形態では、対象は、ハンチンチン遺伝子中に３６個以上のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、対象は、ハンチンチン遺伝子中に４４個を超えるＣＡＧ反復を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、症状が出る前である。別の実施形態では、対象は、症候性である。
一実施形態では、前記方法は、初期段階のハンチントン病に罹患している対象の不安症を低減することを含む。
別の実施形態では、方法は、次記のいずれか１種に罹患している対象の不安症を低減することを含む：段階１ハンチントン病、段階２ハンチントン病、段階３ハンチントン病、段階４ハンチントン病、または段階５ハンチントン病。
ある実施形態では、対象はヒト対象である。
ある実施形態では、定期的投与は経口投与である。
ある実施形態では、１日当たり２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジンが対象に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、または３１５ｍｇのプリドピジンが対象に投与される。
ある実施形態では、プリドピジンの量は、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、または３１５ｍｇのプリドピジンの単位用量により投与される。
ある実施形態では、単位用量は１日１回投与される。
別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも５４週、少なくとも７８週、少なくとも１０４週またはそれを超える期間にわたり、投与される。
ある実施形態では、単位用量は１日２回以上投与される。別の実施形態において、前記単位用量は１日２回投与される。
ある実施形態では、プリドピジンはプリドピジン塩酸塩の形態である。
一実施形態では、不安症および／またはうつ病は少なくとも１２ヶ月にわたり低減される。
本発明はまた、対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用するためのプリドピジンを提供する。
ある実施形態では、対象は、不安症のみであると診断されている。別の実施形態では、対象は、少なくとも１つの不安症の症状を経験しており、少なくとも１つの症状は、焦燥感、心臓動悸、過換気、多量の発汗、筋攣縮、脱力、昏睡、不眠、悪心、これらの反復行動、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
ある実施形態では、対象は、うつ病のみであると診断されている。別の実施形態では、対象は、少なくとも１つのうつ病の症状を経験しており、うつ病の少なくとも１つの症状は、抑うつ病気分、快感消失、低いエネルギー状態、罪悪感、精神運動発達遅滞、扇動、自殺念慮、集中力低下および優柔不断、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
ある実施形態では、目的の投与量とは異なる量の滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の半分の量である。別の実施形態では、滴定用量は、１日当たり１回投与で投与され、目的の投与量は１日当たり２回投与で投与される。一実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、７〜２１または７〜１４日間投与される。別の実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、７日間、１４日間、または２１日間投与される。滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、１４日間投与されるのが好ましい。
本発明はまた、対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用する薬物の製造のためのプリドピジンを提供する。
本発明はまたは、対象の不安症および／またはうつ病を低減するための有効量のプリドピジンを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、パッケージを提供し、該パッケージは、
（ａ）一定量のプリドピジンを含む医薬組成物；および
（ｂ）対象の不安症および／またはうつ病を低減するための医薬組成物の使用説明書、を含む。
（ａ）一定量のプリドピジンを含む医薬組成物；および
（ｂ）対象の不安症および／またはうつ病を低減するための医薬組成物の使用説明書、を含む。
本発明はまた、対象に投与するための、または対象への投与に使用するための治療用パッケージを提供し、該パッケージは、
（ａ）１つまたは複数の単位用量であって、それぞれのこのような単位用量が一定量のプリドピジンを含み、前記単位用量中の前記プリドピジンの量が、前記対象への投与時に、対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに効果的である１つまたは複数の単位用量、および
（ｂ）完成品の医薬容器であって、前記単位用量または複数の単位用量を含み、さらに、前記対象の不安症および／またはうつ病の低減における前記パッケージの使用を指示するラベルを含むまたは具備する容器、を含む。
（ａ）１つまたは複数の単位用量であって、それぞれのこのような単位用量が一定量のプリドピジンを含み、前記単位用量中の前記プリドピジンの量が、前記対象への投与時に、対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに効果的である１つまたは複数の単位用量、および
（ｂ）完成品の医薬容器であって、前記単位用量または複数の単位用量を含み、さらに、前記対象の不安症および／またはうつ病の低減における前記パッケージの使用を指示するラベルを含むまたは具備する容器、を含む。
本発明は、ハンチントン病に罹患している対象における遺伝子発現を調節する方法をさらに提供し、該方法は、本出願に記載のように、遺伝子発現を調節するのに有効な量のプリドピジンを投与することを含む。
本発明は、ハンチントン病に罹患している対象のプリドピジン治療に対する臨床的応答性を予測する方法をさらに提供し、該方法は、対象中のバイオマーカーの発現を評価し、それにより、プリドピジンに対する臨床的応答性を予測することを含み、該バイオマーカーは、本出願で記載のような遺伝子である。
一実施形態では、方法は、バイオマーカーが対象中で発現上昇している場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床応答性を予測することをさらに含む。
別の実施形態では、方法は、バイオマーカーが対象中で抑制されている場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床応答性を予測することをさらに含む。
一実施形態では、対象は、バイオマーカーの発現が基準値より高い場合に、プリドピジン奏効者として特定される。別の実施形態では、対象は、バイオマーカーの発現レベルが基準値より低い場合に、プリドピジン奏効者として特定される。
別の実施形態では、対象がプリドピジン奏効者として特定される場合、対象はその後、プリドピジンを含む医薬組成物を投与される。
上記で述べた実施形態の組合せもまた、本発明の範囲内に入る。
前述の実施形態に関し、本明細書で開示される各実施形態は、他の開示された各実施形態にも適用可能であることが意図されている。例えば、本方法の実施形態に列挙される要素は、本明細書に記載の医薬組成物、パッケージ、および使用の実施形態において使用することができ、逆もまた同様である。
用語
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、以下の各用語は、下記の定義を有するものとする。
本明細書で使用される場合、「対象に投与」とは、疾患、障害または状態に関連する症状、例えば病的状態を緩和、治癒または軽減するために、対象に医薬、薬物、または療法を与えること、投与すること、または適用することを意味する。経口投与は、本化合物を対象に投与する１つの方法である。
本明細書中で使用される場合、ミリグラムで測定されたプリドピジンの「量」または「投与量」は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在するプリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）のミリグラムを意味する。例えば、「９０ｍｇプリドピジン」を含有する単位用量は、製剤の形態にかかわらず、製剤中のプリドピジン塩基の量が９０ｍｇであることを意味する。従って、塩、例えばプリドピジン塩酸塩の形態である場合、９０ｍｇのプリドピジンの用量を提供するのに必要な塩形態の重量は、塩の存在のために９０ｍｇより大きいであろう。
本明細書で使用する「単位用量（単数）」、「単位用量（複数）」および「単位用量形態（複数可）」は、単一の薬物投与実体（単数）／実体（複数）を意味する。
本明細書で使用する場合、数値または範囲の文脈における「約」は、記載され、または請求された数値または範囲の±１０％を意味する。
本明細書で使用される場合、目的を達成するのに有効な量としての「有効な」とは、この開示の方法で使用したときに、過度に有害な副作用（例えば毒性、刺激、またはアレルギー反応）を伴うことなく、合理的な利益／リスク比で、示された治療応答をもたらすのに十分な成分量を意味する。例えば、認知障害を治療するのに有効な量である。特定の有効量は、治療すべき特定の状態、患者の身体条件、治療される哺乳動物のタイプ、治療の持続時間、併用療法（もしあれば）の性質、および用いる特定の製剤、および化合物もしくはその誘導体の構造等の因子と共に変化する。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」は、障害および／または疾患、例えば、うつ病の阻害、退行または停滞、あるいは疾患または障害の重症度を緩和、低減、抑制、阻害、軽減すること、あるいは疾患または障害の症状を実質的に取り除くまたは改善することを包含する。
本明細書で使用される場合、対象における疾患の進行または疾患の合併症の「阻害」とは、対象における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防、遅延、または軽減することを意味する。これには、例えば、限定されないが、認知機能障害、知的障害、学習障害（例えば、新しい技能の学習が困難）、発育遅延（例えば、同じ年齢の他の子供と同時に座れない、歩けない、または話せない）、社会および行動に関する問題（例えば、アイコンタクトをする、不安症、注意力がない、ぱたぱた運動、考えないで行動し話す、および非常に活動的である）、不安症および活動亢進、感覚刺激に対する過敏症、胃腸機能の変化、自閉症症状（例えば、内気、不十分なアイコンタクト、および軽度の症状の社会不安から、重度罹患の、ぱたぱた運動、手を噛むおよび反復発話まで）、注意欠陥および運動亢進、行動障害（例えば、短気、攻撃および自傷行為）、発作、強迫行動ならびに胃腸機能の変化の進行を含む、対象の１つまたは複数の症状の進行を遅らせることが含まれる。
いくつかの実施形態では、不安症の症状には、限定されないが、焦燥感、心臓動悸、過換気、多量の発汗、筋攣縮、脱力、昏睡、不眠、悪心、これらの反復行動、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、うつ病の症状には、限定されないが、抑うつ病気分、快感消失、低いエネルギー状態、罪悪感、精神運動発達遅滞、扇動、自殺念慮、集中力低下、優柔不断、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
「医薬的に許容可能な担体」とは、過度の有害な副作用（毒性、刺激およびアレルギー応答など）を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび／または動物での使用に適した担体または賦形剤を言う。担体は、本化合物を対象に送達するための医薬的に許容可能な溶媒、懸濁化剤またはビークルであってよい。
本明細書で使用される場合、「プリドピジン」は、プリドピジン塩基または薬学的に許容可能なその塩、ならびに、誘導体、例えば、重水素濃縮バージョンのプリドピジンおよび塩を意味する。重水素濃縮プリドピジンおよび塩ならびにその調製法の例は、米国特許出願公開第２０１３−０１９７０３１号、同第２０１６−０１６６５５９号および同第２０１６−００９５８４７号で見つけ得る。これらの出願公開のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、プリドピジンには、ＨＣｌ塩または酒石酸塩のような薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載の本発明のいくつかの実施形態では、プリドピジンはその塩酸塩の形態であるのが好ましい。
「重水素濃縮」は、一定量の化合物中で、任意の当該部位での重水素の存在量が、その部位の天然の重水素の存在量より多いことを意味する。天然の重水素分布は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮」化合物では、その当該部位の重水素の存在量は、０．０１５６％より多く、０．０１５６％超〜１００％の範囲にある。重水素濃縮化合物は、水素を重水素と交換するか、または重水素濃縮出発材料を用いて化合物を合成することにより得てもよい。
投薬単位は、錠剤、カプセル、ピル、粉末および顆粒のような経口剤型として調製することができる。投薬単位は、静脈内剤型として調製することができる。
薬学的に許容可能な塩
本発明に従って使用するための活性化合物は、目的の投与に適する任意の形態で提供してよい。好適な形態には、薬学的に（すなわち生理学的に）許容可能な塩、および本発明の化合物のプレドラッグまたはプロドラッグの形態が含まれる。
「その塩」は、化合物の酸または塩基塩を作製することにより修飾された本化合物の塩である。この点で、用語の「薬学的に許容可能な塩」は、相対的に非毒性の、医薬用途に好適する本発明の化合物の無機および有機酸または塩基付加塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は当技術分野で周知の、記載された手順により形成し得る。このような塩を調製する１つの方法は、本発明の化合物を無機塩基で処理することによるものである。
医薬的に許容可能な塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性無機および有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は当技術分野で周知の、記載された手順によって形成し得る。
医薬組成物
本発明による使用のための化合物は、原料化合物の形態で投与し得るが、必要に応じて、活性成分を生理学的に許容される塩の形態で、１種または複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および／または他の慣用的な医薬助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
ある実施形態では、本発明は、１種または複数の医薬的に許容可能な担体、および必要に応じ、当該技術において既知で、使用されている治療的および／または予防的成分と共に、活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体は、他の製剤成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の医薬組成物は、目的の治療に適した任意の好都合な経路で投与され得る。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、または液体の形態で、および非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内の注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準の方法および従来の技術を使用することにより、当業者が製造することができる。所望であれば、活性成分の持続放出を与えるように適合された組成物を用いてよい。
製剤化および投与の技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版で見つけ得る。
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数およびその１０分の１もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「２２ｍｇ〜３００．０ｍｇ」は、２２．０、２２．１ｍｇ、２２．２ｍｇ、２２．３ｍｇ、２２．４ｍｇ、などと３００．０ｍｇまでを含む。
不安症評価尺度
本明細書で記載の不安症評価尺度は、当業者には既知である。例えば、ベック不安評価尺度（ＢＡＩ）は、合計して０〜６３の総合スコアが得られる２１項目を有する不安症の尺度である。この総合スコアの０〜９は正常または不安がないことを意味し、１０〜１８のスコアは通常、軽度〜中等度の不安症を意味すると見なされ、１９〜２９のスコアは通常、中等度〜重度の不安症を意味すると見なされ、さらに３０〜６３のスコアは通常、重度の不安症を意味すると見なされる（Ｊｕｌｉａｎ ２０１１）。別の不安症評価尺度は、病院不安およびうつ病尺度−不安症（ＨＡＤＳ−Ａ）で、７項目を有する（Ｊｕｌｉａｎ ２０１１）。この尺度は、不安症の共通の特性を評価し、不安症の症状の大きさを検出および定量に使用できる（Ｊｕｌｉａｎ ２０１１）。ＨＡＤＳ−Ａの総合スコアは、０〜２１の範囲とすることができ、スコアの解釈には、次のガイドラインが推奨される：０〜７は正常なまたは不安なし、８〜１０は軽度不安症、１１〜１４は中等度の不安症、および１２〜２１は重度不安症（Ｊｕｌｉａｎ ２０１１）。その他の不安症評価尺度は、Ｓｐｉｔｚｅｒ ２００６、Ｈａｍｉｌｔｏｎ １９５９、Ｌｅａｒｙ １９８３、Ｈｅｉｍｂｅｒｇ １９９９、Ｎｏｒｍａｎ ２００６、Ｚｉｇｍｏｎｄ １９８３、およびＣｏｎｎｏｒ ２０００に記載されている。
本明細書で使用する場合、「少なくとも１増分の不安症の低減」は、特定の不安症評価尺度の少なくとも１尺度だけ患者の不安症が小さくなることを意味する。例えば、ＳＴＡＩは、不安症評価尺度であり、これは、２つのサブテスト：状態不安尺度（Ｓ−不安症）および特性不安尺度（Ｔ−不安症）を有する（Ｊｕｌｉａｎ ２０１１）。それぞれのサブテストのスコア範囲は、２０〜８０であり、より高いスコアは、より大きな不安症を示す（Ｊｕｌｉａｎ ２０１１）。したがって、対象は、ＳＴＡＩ完結後、４０〜１６０のスコアを得る。対象のＳＴＡＩスコアが１以上のポイントだけ低減されると、対象の不安症は少なくとも１増分だけ低減される。
患者の不安症はまた、次の不安症評価尺度の内の１つにより測定され得る：状態−特性不安尺度（ＳＴＡＩ）、恐怖調査票、ベック不安評価尺度（ＢＡＩ）、短縮版否定的評価懸念尺度−ＢＦＮＥ、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ）、毎日の症状評価−不安症、全般性不安障害７（ＧＡＤ−７）、ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ−Ａ）、病院不安およびうつ病尺度（ＨＡＤＳ−Ａ）、リーボヴィッツ社交不安尺度（ＬＳＡＳ）、不安の重症度と生活障害の全般尺度（ＯＡＳＩＳ）、パニック障害・広場恐怖症評価尺度（ＰＡＳ）、パニック障害重症度評価尺度（ＰＤＳＳ）、自己記入式ＰＴＳＤ症状評価尺度、社会恐怖質問票（ＳＰＩＮ）、トラウマスクリーニング質問票、エール・ブラウン強迫尺度（Ｙ−ＢＯＣＳ）、およびツァン自己評価不安症尺度。
うつ病評価尺度
本明細書で記載のうつ病評価尺度は、当業者には既知である。例えば、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）は、患者のうつ病のレベルを決定するために使用し得る。ＨＡＭ−Ｄは、２１項目を記載するが、採点は、最初の１７項目に基づいており、この採点では、０〜６は正常と見なされ、７〜１７は軽度うつ病と見なされ、１８〜２４は中等度うつ病と見なされ、２５以上は重症型うつ病と見なされる（Ｃｕｓｉｎ ２００９）。その他のうつ病評価尺度は、Ｂｅｃｈ ２００１、Ｂｅｃｈ ２００６、Ｓｔｒｉｋ ２００１、およびＣｕｓｉｎ ２００９に記載されている。
本明細書で使用する場合、「少なくとも１増分のうつ病の低減」は、特定のうつ病評価尺度の少なくとも１尺度だけ患者のうつ病が小さくなることを意味する。例えば、上述したＨＡＭ−Ｄ尺度では、対象のＨＡＭ−Ｄスコアが１以上のポイントで低減されると、対象のうつ病は少なくとも１増分低減される。
患者のうつ病はまた、次のうつ病症評価尺度の内の１つにより測定され得る：ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、ベックうつ病質問票（ＢＤＩ）、ベック絶望感尺度、米国疫学研究センターうつ病尺度（ＣＥＳ−Ｄ）、患者健診質問票、米国疫学研究センター子供のうつ病尺度（ＣＥＳ−ＤＣ）、臨床的に有用なうつ病転帰尺度、うつ病診断検査、エジンバラ産後うつ病調査票（ＥＰＤＳ）、抑うつ病症状尺度、高齢者抑うつ病尺度（ＧＤＳ）、病院不安およびうつ病尺度、カッチャー青年期うつ病評価尺度（ＫＡＤＳ）、大うつ病調査表（ＭＤＩ）、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、気分感情質問票（ＭＦＱ）、ツァン自己評価式抑うつ病尺度、またはコーネル認知症抑うつ病尺度（ＣＳＤＤ）。
ハンチントン病の段階
多くの臨床医および診断医が、ＨＤの進行を追跡するために、全機能的能力（ＴＦＣ）スコアに基づくＳｈｏｕｌｓｏｎとＦａｈｎの評価尺度を採用している。この評価尺度は、全ＴＦＣスコアを５つの疾患段階に分類し、より低い段階がより損なわれない機能動作を示す。下表１は、診断由来の年平均ＴＦＣスコアおよび各疾患段階に対する典型的なケアレベルのための広範なガイドラインを提供する（Ｊｏｈｎｓｏｎ ２０１４）。
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってさらに良く理解されるであろうが、当業者は、詳細な具体的な実験は後述の特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。
実験の詳細
実施例１：遺伝子導入ＹＡＣ１２８ハンチントン病マウスモデルにおけるプリドピジンの評価
プリドピジンは現在、ハンチントン病（ＨＤ）のために臨床開発中であり、その治療効果および作用モードの理解を高める調査が進行中である。
この試験は、ＨＤの遺伝子導入ＹＡＣ１２８マウスモデルを用いて、プリドピジンの有効性および作用機序を調査した（Ｇａｒｃｉａ−Ｍｉｒａｌｌｅｓ ２０１６）。プリドピジンは、疾患の初期段階（１．５月齢）または後期段階（８月齢）に開始して、動物に投与された。初期治療コホートでは、動物は３つの群に分割され、０、１０、または３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンを１０．５ヶ月の期間にわたり受けた。後期コホートでは、動物は２つの群に分割され、０ｍｇ／ｋｇまたは漸増用量のプリドピジン（１週目に１０ｍｇ／ｋｇ、２週目に２０ｍｇ／ｋｇ、および３〜８週目に３０ｍｇ／ｋｇ）を受けた。プリドピジン治療動物は、一連の行動試験を用いて評価された。分析により、プリドピジンによる長期治療は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスにおける運動協調性、不安症様およびうつ病様表現型を改善することが明らかにされる。
材料及び方法：
動物。ＦＶＢ／Ｎ系統上で維持した、１２８個のＣＡＧ反復を有する完全長ヒトＨＴＴ（ハンチンチン）導入遺伝子を発現している雄および雌ＹＡＣ１２８ＨＤマウス（系統５３）を用いた。マウスをＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｒｅ（Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＡＳＴＡＲ）で交配し、混合遺伝子型の同腹仔と群居飼育した。動物を１２時間光サイクル（０９：００に点灯）下、清浄な施設中で維持し、食物および水には自由にアクセスさせた。実験は、生物医学研究所の施設内動物実験委員会（ＡＳＴＡＲ）の承認に基づき、承認されたガイドラインに従って行われた。
プリドピジンの投与。プリドピジンを滅菌水中に溶解した。プリドピジンおよびビークルを経口胃管投与により、毎日、５日間／週を、初期治療コホートに対しては１０．５ヶ月にわたり、および後期治療コホートに対しては８週間にわたり、投与した。マウスは、ビークル（滅菌水）、１０ｍｇ／ｋｇのプリドピジン、または３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンを、４ｍＬ／ｋｇの量で受けた。動物は、２週毎に秤量され、正確な投与量の維持を保証した。
試験デザイン。
後期治療コホート：プリドピジンは、疾患の進行段階（８月齢）の動物に投与された。この年齢で、マウスは線条体萎縮および重度の行動障害を示す。動物は２つの群に分割され、０ｍｇ／ｋｇまたは漸増用量のプリドピジン（１週目に１０ｍｇ／ｋｇ、２週目に２０ｍｇ／ｋｇ、および３〜８週目に３０ｍｇ／ｋｇ）を受けた。一連の行動試験を９．５〜１０月齢に実施した。マウスに対し、運動学習（ロータロッド訓練）、運動機能（ロータロッド試験）、および精神機能（オープンフィールド、高架式十字迷路、および強制水泳試験）に関する試験を実施し、１０月齢での行動試験の完了後に屠殺した。
初期治療コホート：プリドピジンは、疾患の初期段階（１．５月齢）の動物（２つのコホート）に投与された。マウスを４群に分割した。２つのＹＡＣ１２８ＨＤマウスの群は、１０または３０ｍｇ／ｋｇの投与量でプリドピジンを受け、残りの群は、ＷＴマウスおよびＹＡＣ１２８ＨＤマウスで、これらは、同じ量のビークルを受けた。１つのコホートには、行動試験を、２月齢で開始して、２か月毎に実施した。マウスに対し、運動学習（ロータロッド訓練）、運動機能（ロータロッドおよびクライミング試験）、および精神機能（オープンフィールド、高架式十字迷路、および強制水泳試験）に関する試験を実施した。試験は、薬物投与の前に、その日の設定時間に実施した。その後、これらのマウスを磁気共鳴画像（ＭＲＩ）により走査し、１２．５月齢で屠殺した。その他のコホートは７および１０月齢でＭＲＩにより走査し、１１月齢で、薬物動態（ＰＫ）測定、およびＲＮＡ−Ｓｅｑ解析に使用した。
プリドピジンは、疾患の初期段階（１．５月齢）または後期段階（８月齢）に開始して、５日間／週、経口胃管投与により動物に投与された。表２は初期段階疾患コホート（１．５月齢ＹＡＣ１２８ＨＤマウス）に対する治療プロトコルを示す。表３は後期段階疾患コホート（８月齢ＹＡＣ１２８ＨＤマウス）に対する治療プロトコルを示す。
認知機能試験
運動学習のロータロッド試験。げっ歯類の認知機能を評価する手段として、ロータロッド訓練を用いる。訓練として、マウスを１日に３回（各１２０秒）、１時間の間隔をあけて、１８ｒｐｍの固定速度で、３〜４連続日数にわたり、試験した。
運動機能試験
加速ロータロッド試験。ロータロッド試験は、げっ歯類の運動協調性とバランスを評価するように設計されている。試験は、５分間の間に、ロータロッドを５から４０ｒｐｍに加速する試験を２時間の間隔をおいて３回行うように構成されている。ロータロッドスコアは、３回の試験の平均である。最大スコアは、３００秒である。
クライミング試験。クライミング試験を使ってげっ歯類の運動機能が評価される。マウスを、上端を閉じたワイヤーメッシュシリンダーの下端に配置し、マウスの行動を５分間モニターした。５分間の試験中の登る時間の合計が各マウスのクライミングに要した合計時間である。
情動機能試験
不安症様行動試験。オープンフィールド（ＯＦ）および高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験を用いて、げっ歯類の不安症様行動が評価される。ＯＦの活動領域の中央で滞在した時間およびＥＰＭでの迷路の壁のない走行路に滞在した時間が、不安症様行動の尺度と見なされる。
うつ病様行動試験。Ｐｏｒｓｏｌｔの強制水泳試験を使ってげっ歯類のうつ病様行動が評価される。無動で滞在した時間がうつ病様行動の尺度と見なされる。各マウスの不動スコアが手動採点により決定される。
結果
詳細な結果は、図に示され、また、図の説明中に記載されている。初期段階治療の結果を図３Ａ〜５Ｃに示す。後期段階治療の結果を図７〜９Ｅに示す。これらの結果は、プリドピジンによる初期治療がＹＡＣ１２８ＨＤマウスの運動機能を改善したことを示す。しかし、プリドピジンによる後期治療は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの運動機能を改善するほど効果的ではなかった。さらに、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの不安症様行動は、初期治療コホートにおいて改善されたが、一方、うつ病様行動は、初期および後期治療コホートの両方で改善された。全体的にみると、これらの結果は、プリドピジンがＹＡＣ１２８ＨＤ動物モデルの運動症状および情動症状を改善することを示す。
また、これらの結果は、ＹＡＣ１２８マウスＨＤモデルにおいて、プリドピジンによる初期治療が運動学習および協調性の改善をもたらし、精神医学様特徴をもたらす。治療効果は、用量依存性を示し、１０ｍｇ／ｋｇ投与量に比べて、３０ｍｇ／ｋｇはより大きな全体的利益をもたらした。改善は、疾患経過を通して認められ、改善された運動機能は２〜１０月齢にわたり持続し、６および８月齢で不安症様表現型が低減し、１２月齢でうつ病様行動が改善された。
行動面のアウトカムの改善は、プリドピジンの短い半減期、およびいくつかの試験日に関して、行動アッセイが完了後にプリドピジンが投与されたという事実を考慮すると、急性効果を示す可能性はありそうにない。さらに、治療したＷＴマウスでは効果が認められなかった（データは示さず）ことから、効果はＨＤ特異的であるように見える。対照的に、プリドピジンが、疾患が明確に顕在化した後期時点でマウスに投与された場合、うつ病様行動の改善が確認されたが、機能的利益は限定されたものであった。
これらの調査結果は、プリドピジンの初期投与は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスにおいて、抗不安（３０ｍｇ／ｋｇ）特性および抗うつ病剤（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）特性を示し、したがって、ＨＤ関連精神症状の治療に使用し得ることを示す。このデータはまた、表現型が顕在化したＹＡＣ１２８ＨＤマウスでのプリドピジンの後期投与は、後期段階のＨＤのうつ病様表現型の治療に効果的であることも示す。
実施例２：ＹＡＣ１２８ＨＤマウスのＨＤ関連神経病理学に対する初期プリドピジン治療の効果
行動面のアウトカムの改善は、主に、初期プリドピジン治療を受けた動物で観察されたことを考慮して、この特定のコホートにおけるＨＤ関連プリドピジンの神経病理学に対する有効性が評価された。線条体萎縮および白質異常は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの場合にも報告があるＨＤ患者で観察される神経病理学的特徴である（Ｔｅｏ ２０１６、Ｇａｒｃｉａ−Ｍｉｒａｌｌｅｓ ２０１６、Ｃａｒｒｏｌｌ ２０１１）。プリドピジンがＨＤ関連神経病理学に対し同様に治療効果を有し得るかどうかを評価するために、線条体および脳梁（ＣＣ）体積を構造的磁気共鳴画像により測定した。１２月齢で、ビークル処理ＷＴマウスに比べて、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスは、線条体およびＣＣ体積の減少を示した（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；線条体およびＣＣに対しｐ＜０．００１）。しかし、治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウスのこれら２つの測定値でプリドピジン治療の効果は観察されなかった（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；両方の投与量に対しｐ＞０．０５）。
構造的ＭＲＩ分析後、マウスを潅流し、脳を組織学的および立体解析学的方法により調査した。以前の報告（Ｓｌｏｗ ２００３）と一致して、ビークル処理ＷＴマウスに比べて、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスは、前脳の重量減少を示した（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；ｐ＜０．００１）。プリドピジン治療は、治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの前脳に対する効果は認められなかった（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；ビークル処理ＹＡＣ１２９ＨＤマウスと比較して、両方のプリドピジン投与量に対しｐ＞０．０５）。その後、脳を冠状に切開し、ニューロン核マーカーのＮｅｕＮで染色して、立体解析学的評価により線条体体積および線条体ニューロンの欠損を決定した。我々が構造的ＭＲＩで得た結果と一致して、ビークル処理ＷＴマウスに比べて、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスは線条体体積の低減を示した（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；ｐ＜０．００１）；しかし、この表現型は、プリドピジン治療で救出されなかった（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスに比べて、両方のプリドピジンの投与量に対し、ｐ＞０．０５）。線条体萎縮は線条体ニューロンの欠損が付随する場合がある（Ｓｌｏｗ ２００３）ので、線条体ニューロンの合計数によりそれを推定した。線条体中のＮｅｕＮ陽性ニューロンの立体解析学的数は、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤとＷＴマウスとの間（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；ｐ＞０．０５）、ならびにプリドピジン治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウスとビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスとの間で有意差を示さなかった（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；両方のプリドピジンの投与量に対し、ｐ＞０．０５）。１２月齢でのＤＡＲＰＰ３２の免疫反応性の定量化により、中程度の大きさの有棘ニューロンにおけるＤＡＲＰＰ３２発現をさらに評価した。ＹＡＣ１２８ＨＤマウスにおけるＤＡＲＰＰ３２の発現の減少が報告されている（Ｓｏｕｔｈｗｅｌｌ ２０１５）が、ビークル処理ＷＴマウスに比べて、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの光学密度（ＯＤ）のわずかの低下が検出され、これは、統計的有意性には達しなかった（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；ｐ＝０．１１３）。高用量のプリドピジンによる治療は、治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウスのＯＤのわずかな増加が生じたが、これの違いは、統計的有意性には達しなかった（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスと比べて、ｐ＝０．０７９）。低用量のプリドピジンの場合に効果のないことが観察された（フィッシャーのＬＳＤ事後分析による１元配置分散分析；ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスと比べて、ｐ＝０．１４７）。これらの結果は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの疾患表現型の発現の前に開始される、この試験で使われる投与量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）でのプリドピジンの初期投与は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスのＨＤ関連神経病理学を救うには十分ではないことを示している。
実施例３：初期プリドピジン治療は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの転写障害を回復する。
初期プリドピジン治療の作用機序をよりよく理解するために、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ−Ｓｅｑ）解析を実施し、１１月齢のマウス線条体の転写プロファイルを調査した。
転写脱制御は、十分に明らかにされたＨＤの特徴（Ｋｕｈｎ ２００７）であり、ビークル処理ＷＴとＹＡＣ１２８ＨＤマウスとの間のＲＮＡ−Ｓｅｑデータが最初に比較され、１３４６個の差次的に発現した遺伝子（ＤＥＧ）が見つかり、両方の遺伝子型の間で、発現が大きく変化した（ヒートマップ；ｐ＜０．０５）。これらのＤＥＧの内、病状下で、７８８個の遺伝子がダウンレギュレーションされ、５５８個の遺伝子がアップレギュレーションされた。
プリドピジン治療はＨＤ症状を改善したが、線条体または脳梁萎縮を救うことができなかったことを考慮して、初期プリドピジン治療が線条体ニューロンの健康に影響し得るかどうかが検討された。ＨＤの疾患進行と共に特異的にダウンレギュレーションすることが知られている５個の線条体濃縮遺伝子に対するプリドピジン治療の効果を調査した。これらの遺伝子は、タンパク質ホスファターゼ１調節阻害サブユニット１Ｂ（Ｐｐｐ１ｒ１ｂまたはＤａｒｐｐ３２）、カンナビノイド受容体１（Ｃｎｒ１）、ドーパミン受容体Ｄ１およびＤ２（それぞれ、Ｄｒｄ１およびＤｒｄ２）、およびプロエンケファリン（Ｐｅｎｋ）であった（Ｐｏｕｌａｄｉ ２０１２）。予想通り、５個全ての遺伝子は、ビークル処理ＷＴマウスに比べて、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウス中のリードの数の減少を示した（ｌｉｍｍａ；５個全ての遺伝子に対して、ｐ＜０．００１）。興味深いことに、プリドピジン治療の投与量および遺伝子特異的効果が線条体濃縮遺伝子のトランスクリプトームプロファイルに対し観察された。両投与量のプリドピジンは、治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウス中のＤｒｄ１およびＤｒｄ２障害を回復した（ｌｉｍｍａ；Ｄ１Ｒ中の低用量プリドピジンに対しｐ＜０．０１、および高用量のプリドピジンに対しｐ＜０．００１；Ｄ２Ｒ中の両用量に対しｐ＜０．０５）。Ｐｐｐ１ｒ１ｂ（Ｄａｒｐｐ３２）およびＰｅｎｋリードはまた、より低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）およびより高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）のプリドピジンによる治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの線条体中でそれぞれ増加した（ｌｉｍｍａ；ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスと比較して、Ｐｐｐ１ｒ１ｂに対しｐ＜０．０５、およびＰｅｎｋに対しｐ＜０．０５）。しかし、プリドピジンは、この試験で用いた投与量で、治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウス中のＣｎｒ１傷害を回復することができなかった（ｌｉｍｍａ；ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスと比較して、両方のプリドピジン投与量に対しｐ＞０．０５）。
プリドピジンの作用の機序についてさらに洞察するために、ＹＡＣ１２８ＨＤマウス中でアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションされたおよびプリドピジン治療により逆調節された遺伝子について偏りのないゲノム全体の転写解析を行った。オーバーラップ解析により、７４個の重要なＤＥＧが明らかにされた。これらは、リード数が、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウス中ではダウンレギュレーションされ、およびプリドピジン治療（１０ｍｇ／ｋｇおよび／または３０ｍｇ／ｋｇ）後にアップレギュレーションされた。これらの内で、３１個の遺伝子が３つ全ての群に共通であった。ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウスでアップレギュレーションおよびプリドピジン治療後にダウンレギュレーションされた遺伝子に関し研究を行った場合、オーバーラップ解析により、プリドピジンの両投与量間で共有されなかった１０個の遺伝子が特定された。
プリドピジン治療により転写が回復された７４個の遺伝子リストの詳細な検査により、Ｇｐｘ６、Ｋｄｍ３ａ、ＲｈｅｂおよびＤｕｓｐ１を含む以前ＨＤに関連付けられたいくつかの遺伝子が特定された。これらの遺伝子は、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤマウス中でダウンレギュレーションされ（ｌｉｍｍａ；Ｇｐｘ６、Ｋｄｍ３ａおよびＲｈｅｂに対してｐ＜０．００１；Ｄｕｓｐ１に対してｐ＜０．０１）、およびこの減少は、プリドピジン治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウスでの大量のリード数により示されるように、両投与量のプリドピジンにより回復された（ｌｉｍｍａ；低用量の場合、Ｇｐｘ６、Ｋｄｍ３ａおよびＲｈｅｂに対してｐ＜０．０１、Ｄｕｓｐ１に対してｐ＜０．００１；高用量の場合、Ｇｐｘ６、Ｋｄｍ３ａ、ＲｈｅｂおよびＤｕｓｐ１に対してｐ＜０．００１）。全体的に見ると、これらのＲＮＡ−Ｓｅｑ分析の結果は、プリドピジン治療がＨＤに関連付けられている遺伝子の転写障害を回復し、プリドピジンの分子レベルでの有益な効果を示すことを明らかにした。
低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）群に比べて、高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）群で認められるより多くの行動改善のための生物学的基盤が、それぞれのプリドピジン群において認められたＤＥＧと、ビークル処理ＹＡＣ１２８ＨＤ対照群とを比較することにより調査された。Ｅｎｒｉｃｈｒ（Ｋｕｌｅｓｈｏｖ ２０１６）を用いた、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ群の両方に共通のＤＥＧの機能予測により、Ｂｃｌ−２（調整ｐ＝０．００３）およびＮＦ−ｋＢ（調整ｐ＝０．０３６）複合体メンバーを含む、９つの顕著に濃縮されたコンパートメント（Ｄｅｓｐｌａｔｓ ２００７）細胞成分カテゴリー、および非濃縮ジーンオントロジー（ＧＯ）細胞成分カテゴリーが明らかにされた。対照的に、３０ｍｇ／ｋｇ群に特異的なＤＥＧは、シナプス（調整ｐ＝０．００３）、シナプス小胞膜（調整ｐ＝０．０２５）および神経投射（調整ｐ＝０．０３７）、ならびにＧＯ細胞成分シナプスカテゴリー（調整ｐ＝０．００１）などの７個のコンパートメント細胞成分カテゴリーに関して濃縮された。
プリドピジン投与量効果をさらに検討するために、細胞型特異的発現分析を用いて、ＤＥＧを調査した（Ｆｅｎｓｔｅｒ ２０１１）。１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ群の両方に共通なＤＥＧは、線条体中型有棘ニューロンおよび皮質投射ニューロン中で発現した遺伝子が濃縮されたのに対し、３０ｍｇ／ｋｇ群に特異的なＤＥＧは、さらに、コリン作動性神経中で発現された転写物が濃縮された。コリン作動性神経中で濃縮されていると注釈を付けられた１９個のＤＥＧの検査により、それらの発現パターンは、１０ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇ群の間で類似であるが、それらの発現のレベルの（ＹＡＣ１２８ビークル群に対する）変化の程度は、１０ｍｇ／ｋｇ群に比較して、３０ｍｇ／ｋｇ群の場合の方が大きいことが明らかにされた。さらに、Ｃｉｂ２（Ｃｚｅｒｅｄｙｓ ２０１３）、Ｎｐａｓ１（ｖａｎ Ｒｏｏｎ−Ｍｏｍ ２００８）、Ｓｔ８ｓｉａ２（Ｄｅｓｐｌａｔｓ ２００７）、およびＧｎｇ４（Ｆｅｎｓｔｅｒ ２０１１）などのこれらの内のいくつかの遺伝子は、以前にＨＤに関連付けられている。これらの結果は、行動アッセイで認められる投与量効果は、差次的転写パターンに関連し、また、３０ｍｇ／ｋｇプリドピジン投与で認められたより大きな機能改善に関し、シナプス変化と、コリン作動系とをさらに関連付けることを示す。
考察
プリドピジンの防御分子作用に対する裏付けは、プリドピジン治療ＹＡＣ１２８ＨＤマウスにおける、かなり大きな割合の線条体転写障害の回復により与えられる。転写脱制御は、文書によって十分裏付けされたＨＤの病理学的機構である（Ｋｕｈｎ ２００７）。本明細書で提供された分析は、プリドピジン治療が、以前にＨＤに結びつけられていた重要な経路の転写障害を救済したことを明らかにした。例えば、Ｇｐｘ６およびＫｄｍ３ａは、以前には、Ｒ６／２マウスＨＤモデルによる偏りのない合成致死性スクリーニングによりＨＤに結びつけられていた（Ｓｈｅｍａ ２０１４）。Ｇｐｘ６（グルタチオンペルオキシダーゼ６）は、グルタチオンペルオキシダーゼファミリーに属し、水素ペルオキシダーゼの解毒の機能を有する。Ｇｐｘ６のノックダウンは、ｍＨＴＴを発現している線条体ニューロンの減少をもたらし、一方、ＤＡＲＰＰ−３２発現で測定して、Ｇｐｘ６の過剰発現は神経救済をもたらし、および運動機能を改善した（Ｓｈｅｍａ ２０１４）。同様に、ＹＡＣ１２８ＨＤマウス中のｍＴＯＲＣ１制御因子Ｒｈｅｂのレベルの障害は、プリドピジン治療により回復された。最近、Ｒｈｅｂ活性の増大は、ミトコンドリア傷害およびコレステロール恒常性不全を含む、ＨＤマウスのいくつかの細胞および分子障害を回復させることが示された。最後に、プリドピジン治療は、Ｄｕｓｐ１の傷害を救済した。このＤｕｓｐ１は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼファミリーのホスファターゼのメンバーで、最近ＨＤの動物モデルにおいて保護的であることが示された。まとめると、転写障害がプリドピジン治療により回復されるというこれらの調査結果は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスにおけるその有益な効果に寄与することを示す。
プリドピジンのシナプス保護活性に関する裏付けは、行動アッセイで大きな改善を示した、３０ｍｇ／ｋｇプリドピジン群に特異的なＤＥＧの解析によっても提供される。ＤＥＧの機能予測により、シナプスおよびシナプス小胞関連遺伝子の濃縮が明らかになった。加えて、細胞型特異的発現解析により、３０ｍｇ／ｋｇプリドピジン投与に特異的なＤＥＧは、コリン作動性神経中で発現した遺伝子中で濃縮され、これらのニューロンに対するプリドピジンの有益な効果を媒介する役割の可能性を示すことが示された。コリン作動系の機能障害は、パーキンソン病（ＰＤ）およびＨＤを含むいくつかの運動障害の病態生理学に関与することが報告されている（ｖａｎ Ｗａａｒｄｅ ２０１１，Ｂｅｎａｒｒｏｃｈ ２０１２，Ｐｉｓａｎｉ ２００７）。重要なのは、Ｓ１Ｒ（σ１受容体）アゴニストがアセチルコリン放出およびコリン作動性神経伝達を調節し、認知機能障害および健忘症の動物モデルのコリン作動性機能障害から生じた認知障害を回復することが以前に示されていることである（ｖａｎ Ｗａａｒｄｅ ２０１１）。さらに、コリン作動系の異常性は、気分障害の病因に重要であることが報告され、うつ病の中間形質を表し得る（Ｍｉｎｅｕｒ ２０１３）。
細胞型特異的発現解析で特定された３つのＤＥＧ、すなわち、Ｃｉｂ２、Ｎｐａｓ１、およびＳｔ８ｓｉａ２は、以前にＨＤに関連付けられている（Ｃｚｅｒｅｄｙｓ ２０１３）。カルシウムおよびインテグリン結合ファミリーメンバーであるＣｉｂ２は、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの線条体ならびにＰＣ１２ＨＤモデルでアップレギュレーションされている（Ｃｚｅｒｅｄｙｓ ２０１３）。クロマチン再構築および転写に関与すると考えられているニューロンＰａｓドメインタンパク質１であるＮｐａｓ１のレベルは、ＰＣ１２ＨＤモデルで増加している。ガングリオシド生合成に関連するＳＴ８アルファ−Ｎ−アセチル−ニューラミニドアルファ−２，８−シアル酸転移酵素２であるＳｔ８ｓｉａ２は、Ｒ６／１マウスＨＤモデル中で減少していることが報告されている。本明細書のこの分析は、これらの以前の調査結果を検証しただけでなく、プリドピジン治療（３０ｍｇ／ｋｇ）がＨＤ関連のこれらの遺伝子のレベルの変化を回復することも示した。
まとめると、実施例１〜３は、プリドピジンが、ＨＤ患者の行動症状の治療にとって有望な治療薬であることを示した。さらに、本明細書で提供される実験は、このような有益な効果が治療タイミングに依存し、初期治療がより大きな利益をもたらすことを示す。本明細書で提供される転写解析は、プリドピジンのシナプス保護の役割を裏付け、その作用機序に関する新しい洞察を提供する。
実施例４：プリドピジンは非ＨＤげっ歯類不安症モデルで有効である。
プリドピジンが、不安症の症状を示すげっ歯類に定期的に（例えば、毎日または１日２回）投与される。げっ歯類モデルの例には、高架式十字迷路でのそれらの行動に基づいて選択される、ＨＡＢラット（ＥＰＭ）；Ｓｙｒａｃｕｓｅ高および低回避ラット； モーズレー反応性／非反応性株；Ｔｓｕｋｕｂａ高および低情動ラット、ならびにＦｌｏｒｉｐａ Ｈ系およびＬ系ラット不安症およびうつ病モデルが含まれる。シャトルボックス中での二方向回避反応の不十分な取得に基づいて選択されたＲｏｍａｎ低回避（ＲＬＡ）ラットを高特性不安・情動性のモデルと見なしている。ラットおよびマウスの品種改良は、遺伝的決定因子を含む、不安症に関連する神経生物学的相関現象を見つける可能性を改善し、遺伝子−環境相互作用の研究を可能とする（Ｓｔｅｉｍｅｒ ２０１１）。
プリドピジンの投与は不安症の治療に効果的である。プリドピジンの投与は不安症の症状を低減させるのに効果的である。
実施例５：不安症またはうつ病に罹患している患者の治療におけるプリドピジンの有効性の評価。
プリドピジンが、不安症またはうつ病と診断された患者に定期的に（例えば、毎日または１日２回）投与される。患者は、不安症またはうつ病の症状を示している。プリドピジンが静脈内または経口投与される。プリドピジンの投与は患者の治療に効果的である。プリドピジンの投与は不安症またはうつ病の１種または複数の症状を低減させるのにも効果的である。プリドピジンの投与は患者のリハビリテーションの促進に効果的である。
プリドピジンの投与は患者の情動機能のリハビリテーションの促進に効果的である。プリドピジンの投与は患者の行動機能のリハビリテーションの促進にも効果的である。プリドピジンの投与は患者の感情機能のリハビリテーションの促進にも効果的である。プリドピジンの投与は患者の精神機能のリハビリテーションの促進にも効果的である。プリドピジンの投与は患者の感覚機能のリハビリテーションの促進にも効果的である。
実施例６：ハンチントン病患者の対症療法のための、プリドピジン４５ｍｇとプラセボとを比較して安全性および有効性を評価する、第ＩＩＩ相、二重盲検プラセボ対照試験
提案された第３相試験は、初期段階ＨＤ成人患者における４５ｍｇのｂｉｄの投与量でのプリドピジン投与の有効性と安全性を評価する７８週、多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群試験である。
試験は、選別期間（８週まで）；２週の用量設定期間；７６週の二重盲検総量治療期間；および追跡調査期間（治療終了来診の３〜４週後の試験終了来診からなる）から構成される。
選別期間中、患者はインフォームドコンセントを提出し、その後、試験参加のための適格性を判断する評価を受ける。ＨＤの段階は、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣスケールで確定される。ＰＢＡ−ｓが評価される。
適格患者は、ベースライン来診およびベースライン評価のために戻るように誘導される。試験参加のための適格者として残った患者は、２治療群：４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄ群またはプラセボのｂｉｄ群の内の１つにランダムに割り付けられる（１：１比）ことになる。プリドピジンを受けるように割り付けられた患者では、最初の２週で、投与量が４５ｍｇ（ｑｄ）から最終投与量の４５ｍｇ（ｂｉｄ）のプリドピジンまで用量設定される。
用量設定中（０日目〜１４日目）、患者は、計画された１回の電話調査（ＴＣ）を第２週中に受ける。現地の医院に通院する患者は、安全性と有効性測定および薬物動態学評価用の血液サンプリングのために、２６、５２、および７８週目に来診する。３、６、１２、３９および６５週目には、安全性来診は、安全性評価のために自宅で訪問看護師によりまたは医院で実施される。患者は、自宅でまたは現地医院来診のそれぞれの約６〜７週後に計画されたＴＣを１回受ける。これらのＴＣ中、患者は、次に関する質問を受ける：有害事象、併用薬、アルコール／薬物の使用、試験薬の耐容性、ベンゾジアゼピンおよび抗うつ病剤の使用、および服薬遵守。Ｃ−ＳＳＲＳ（最後の来診バージョン以降）および簡略化ＰＢＡ−ｓ（抑うつ病気分、自殺念慮、不安症、短気、意欲喪失および強迫的行動に対するＰＢＡ−ｓサブセットの質問）が評価される。
全ての計画された来診を完了した患者は、治療来診の最後（７８週目）に実施される最終的な手順と評価を受ける。評価期間を完了する前に試験を中止する患者は、最終来診時に行われる７８週目の手順と評価を受ける。これは、その患者の早期終了来診と見なされる。
現地での試験来診は、試験薬の最後の投与後、約３〜４週実施され、有効性、安全性（単独ＥＣＧを含む）、薬物動態、リバウンド、依存性が評価される。
問題行動評価−短縮版（ＰＢＡ−ｓ）
ＨＤでは精神病的症候が顕著なので、行動評価を必要とする全てのＨＤ研究においては、最も一般的な精神症状の包括的スクリーニングとしてＰＢＡ−ｓ形態を使用することが推奨される（Ｃｒａｕｆｕｒｄ ２００１、Ｋｉｎｇｍａ ２００８）。
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Ｃｕｓｉｎ，Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｐｔｅｒ ２：Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅｓ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｌ．Ｂａｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｂｌａｉｓ（ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅｓ ａｎｄ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．
Ｃｚｅｒｅｄｙｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｉｇｎａｌｏｓｏｍｅ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１３．６：４２．
Ｄｅｓｐｌａｔｓ ＰＡ ｅｔ ａｌ．Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ ａｎｄ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｍｂａｌａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２００７．２７（３）：２６５−２７７．
Ｆｅｎｓｔｅｒ ＲＪ．Ｃｅｌｌ−Ｔｙｐｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ．Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔｈｅｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ．Ｐａｐｅｒ １４８．２０１１．
Ｇａｒｃｉａ−Ｍｉｒａｌｌｅｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｌ６ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ＹＡＣ１２８ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１６．８７：Ａ９２．
Ｇｅｖａ ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１６．２５（１８）：３９７５−３９８７
Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍ．"Ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ ｓｔａｔｅｓ ｂｙ ｒａｔｉｎｇ．"．Ｂｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｐｓｙｃｈｏｌ．１９５９ ３２（１）：５０−５５．
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Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＣ ａｎｄ Ｐａｕｌｓｅｎ ＪＳ．２０１４．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ．Ｄ．Ｌｏｖｅｃｋｙ ａｎｄ Ｋ．Ｔａｒａｐａｔａ ｅｄｓ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｓ（ＨＤＳＡ）．
Ｊｕｌｉａｎ，ＬＪ．Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ：Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＳＴＡＩ），Ｂｅｃｋ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＡＩ），ａｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ−Ａｎｘｉｅｔｙ（ＨＡＤＳ−Ａ），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１．６３：Ｓ１１，Ｓ４６７−Ｓ４７２．
Ｋｉｎｇｍａ ＥＭ，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｇｅｎ Ｈｏｓｐ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８．Ｍａｒ−Ａｐｒ；３０（２）：１５５−６
Ｋｕｈｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｔａｎｔ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ'ｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｓｔｒｉａｔａｌ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｄｏ ｎｏｔ ｄｉｆｆｅｒ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｌｅｎｇｔｈ ｏｒ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｄｏｓａｇｅ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２００７．１６（１５）：１８４５−１８６１．
Ｋｕｌｅｓｈｏｖ ＭＶ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｒｉｃｈｒ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｅｂ ｓｅｒｖｅｒ ２０１６ ｕｐｄａｔｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６．４４（Ｗ１）：Ｗ９０−７．
Ｌｅａｒｙ，ＭＲ．Ａ ｂｒｉｅｆ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅａｒ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ．Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｏｃｉａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８３．９（３），３７１−３７５．
Ｍｉｎｅｕｒ，ＹＳ．ｅｔ ａｌ．"Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｓｏｃｉａｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｎｘｉｅｔｙ− ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｌｉｋｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ．" ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２０１３．１１０（９）：３５７３−３５７８．
Ｎｏｒｍａｎ，ＳＢ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｏｖｅｒａｌｌ ａｎｘｉｅｔｙ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｓｃａｌｅ（ＯＡＳＩＳ）．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｘｉｅｔｙ，２００６．２３（４），２４５−２４９．
Ｐｉｓａｎｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｔｒｉａｔａｌ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００７．３０（１０）：５４５−５５３．
Ｐｏｎｔｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０．６４４（１−３）：８８−９５．
Ｐｏｕｌａｄｉ ＭＡ ｅｔ ａｌ．Ｍａｒｋｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ ｄｅｓｐｉｔｅ ｓｉｍｉｌａｒ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ ＢＡＣＨＤ ａｎｄ ＹＡＣ１２８ ｍｉｃｅ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２０１２．２１（１０）：２２１９−２２３２．
Ｓｈｅｍａ Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｇｐｘ６ ａｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＰＮＡＳ ２０１４．１１２（１）：２６８−２７２．
Ｓｌｏｗ ＥＪ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｔｒｉａｔａｌ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｌｏｓｓ ｉｎ ａ ＹＡＣ１２８ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２００３．１２（１３）：１５５５−１５６７．
Ｓｏｕｔｈｗｅｌｌ ＡＬ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ−ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ ４Ｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ＹＡＣ１２８ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２０１５．７６：４６−５６．
Ｓｐｉｔｚｅｒ，ＲＬ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｂｒｉｅｆ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｔｈｅ ＧＡＤ−７．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６．１６６（１０），１０９２．
Ｓｔｅｉｍｅｒ Ｔ．Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｍｉｃｅ：ｓｏｍｅ ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｉｓｓｕｅｓ．Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１．１３（４）：４９５−５０６．
Ｓｔｒｉｋ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｏｂｓｅｒｖｅｒ ａｎｄ ｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓ ｉｎ ｍａｊｏｒ ａｎｄ ｍｉｎｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ．２００１．４２：４２３−４２８．
Ｔｅｏ ＲＴＹ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｏｃｃｕｒ ｐｒｉｏｒ ｔｏ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｌｏｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ＹＡＣ１２８ ａｎｄ ＢＡＣＨＤ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２０１６．２５（１３）：２６２１−２６３２．
ｖａｎ Ｒｏｏｎ−Ｍｏｍ ＷＭＣ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｔａｎｔ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｎｒｆ２−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ａ ＰＣ１２ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＢＭＣ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００８．９：８４．
ｖａｎ Ｗａａｒｄｅ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ，ｓｉｇｍａ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１１．２２１（２）：５４３−５５４．
Ｘｉｅ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．ＢＤＮＦ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｒｅｂｒａｉｎ Ｒｅｓｃｕｅｓ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ＹＡＣ１２８ Ｍｉｃｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０．３０（４４）：１４７０８−１４７１８．
Ｚｉｇｍｏｎｄ，ＡＳ，ａｎｄ Ｓｎａｉｔｈ，ＲＰ．．Ｔｈｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｃａｌｅ．Ａｃｔａ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９８３．６７（６），３６１−３７０．
ＣＳＩＤ：２５９４８７９０，ｗｗｗ．ｃｈｅｍｓｐｉｄｅｒ．ｃｏｍ／Ｃｈｅｍｉｃａｌ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．２５９４８７９０．ｈｔｍｌ（ａｃｃｅｓｓｅｄ ２３：２７，Ｊｕｌ １５，２０１６）．
ＣＳＩＤ：７９７１５０５，ｗｗｗ．ｃｈｅｍｓｐｉｄｅｒ．ｃｏｍ／Ｃｈｅｍｉｃａｌ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．７９７１５０５．ｈｔｍｌ（ａｃｃｅｓｓｅｄ ２３：３３，Ｊｕｌ １５，２０１６）．
米国特許第６，９０３，１２０号、２００５年６月７日発行（Ｓｏｎｅｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）．
米国特許第７，９２３，４５９号、２０１１年４月１２日発行（Ｇａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．）．
米国特許出願公開第２０１６／２４３０９８号、２０１６年８月２５日公開（Ｇｅｖａ ｅｔ ａｌ）．
Claims (56)
- 不安症および／またはうつ病を低減することを必要としている対象において、それを低減する方法であって、
前記対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに有効な量のプリドピジンを含む医薬組成物を定期的に前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記方法が、前記対象の不安症を低減する、請求項１に記載の方法。
- 不安症が、状態−特性不安尺度（ＳＴＡＩ）、恐怖調査票、ベック不安評価尺度（ＢＡＩ）、短縮版否定的評価懸念尺度−ＢＦＮＥ、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ）、毎日の症状評価−不安症、全般性不安障害７（ＧＡＤ−７）、ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ−Ａ）、病院不安およびうつ病尺度（ＨＡＤＳ−Ａ）、リーボヴィッツ社交不安尺度（ＬＳＡＳ）、不安の重症度と生活障害の全般尺度（ＯＡＳＩＳ）、パニック障害・広場恐怖症評価尺度（ＰＡＳ）、パニック障害重症度評価尺度（ＰＤＳＳ）、自己記入式ＰＴＳＤ症状評価尺度、社会恐怖質問票（ＳＰＩＮ）、トラウマスクリーニング質問票、エール・ブラウン強迫尺度（Ｙ−ＢＯＣＳ）、またはツァン自己評価不安症尺度により測定される、請求項１または２に記載の方法。
- 不安症が、少なくとも１増分だけ低減される、請求項３に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象のうつ病を低減する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- うつ病が、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、ベックうつ病質問票（ＢＤＩ）、ベック絶望感尺度、米国疫学研究センターうつ病尺度（ＣＥＳ−Ｄ）、患者健診質問票、米国疫学研究センター子供のうつ病尺度（ＣＥＳ−ＤＣ）、臨床的に有用なうつ病転帰尺度、うつ病診断検査、エジンバラ産後うつ病調査票（ＥＰＤＳ）、抑うつ病症状尺度、高齢者抑うつ病尺度（ＧＤＳ）、病院不安およびうつ病尺度、カッチャー青年期うつ病評価尺度（ＫＡＤＳ）、大うつ病調査表（ＭＤＩ）、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、気分感情質問票（ＭＦＱ）、ツァン自己評価式抑うつ病尺度、またはコーネル認知症抑うつ病尺度（ＣＳＤＤ）により測定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- うつ病が、少なくとも１増分だけ低減される、請求項６に記載の方法。
- 前記対象が、不安障害に罹患している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記不安障害が、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、または外傷およびストレス要因関連障害である、請求項８に記載の方法。
- 前記外傷およびストレス要因関連障害が、急性ストレス障害（ＡＳＤ）、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、請求項９に記載の方法。
- 前記対象が、うつ病性障害に罹患している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記うつ病性障害が、大うつ病性障害、持続性抑うつ病障害、月経前不快気分障害、その他のうつ病性障害、別の医学的状態に起因するうつ病性障害、物質／薬物誘導うつ病性障害、周産期うつ病、周産期発症うつ病、季節性感情障害、または精神病性うつ病である、請求項１１に記載の方法。
- 前記対象が、神経変性疾患に罹患している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、ハンチントン病に罹患している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、初期段階ハンチントン病に罹患している、請求項１４に記載の方法。
- 前記対象が、段階１または段階２ハンチントン病に罹患している、請求項１４に記載の方法。
- 前記対象が、段階１ハンチントン病に罹患している、請求項１６に記載の方法。
- 前記対象が、段階２ハンチントン病に罹患している、請求項１６に記載の方法。
- 前記対象が、ハンチンチン遺伝子中に３６個以上のＣＡＧ反復を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、ハンチンチン遺伝子中に４４個を超えるＣＡＧ反復を有する、請求項１９に記載の方法。
- 前記対象が、症状が出る前である、請求項１４、１９および２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、症候性である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法が、初期段階ハンチントン病に罹患している対象の不安症を低減することを含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記方法が、段階１ハンチントン病、段階２ハンチントン病、段階３ハンチントン病、段階４ハンチントン病、または段階５ハンチントン病の内のいずれか１種に罹患している対象のうつ病を低減することを含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記対象が、不安症のみと診断されている、請求項１に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも１つの不安症の症状を経験しており、前記少なくとも１つの症状が、焦燥感、心臓動悸、過換気、多量の発汗、筋攣縮、脱力、昏睡、不眠、悪心、これらの反復行動、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１、８、９、２３または２５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、うつ病のみと診断されている、請求項１に記載の方法。
- 対象が、少なくとも１つのうつ病の症状を経験しており、前記うつ病の少なくとも１つの症状が、抑うつ病気分、快感消失、低いエネルギー状態、罪悪感、精神運動発達遅滞、扇動、自殺念慮、集中力低下および優柔不断、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１、１１、１２、２４または２７のいずれか１項に記載の方法。
- １日当たり２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジンが前記対象に投与される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
- １日当たり９０ｍｇを超え、１８０ｍｇ以下のプリドピジンが前記対象に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
- １日当たり２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、または１８０ｍｇのプリドピジンが前記対象に投与される、請求項２９に記載の方法。
- １日当たり１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、または１８０ｍｇのプリドピジンが前記対象に投与される、請求項３１に記載の方法。
- 前記プリドピジンの量が、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、または１８０ｍｇのプリドピジンの単位用量により投与される、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、１日１回投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、１日２回以上投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が１日２回投与される、請求項１〜３３または３５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、２６週超、少なくとも５２週または少なくとも７８週にわたり投与される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記定期的投与が、経口投与である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記プリドピジンが、プリドピジン塩酸塩の形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記不安症および／またはうつ病が、少なくとも１２か月の間低減される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記目的の投与量とは異なる量の滴定用量が、前記定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与され、好ましくは、前記滴定用量が前記目的の投与量の半分であり、より好ましくは、前記滴定用量が前記目的の投与量の投与の前の１４日間にわたり投与される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
- 対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用するためのプリドピジン。
- 対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用する薬物の製造のためのプリドピジン。
- 対象の不安症および／またはうつ病を低減するための有効量のプリドピジンを含む医薬組成物。
- 対象の不安症および／またはうつ病の低減に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物。
- パッケージであって、
（ａ）一定量のプリドピジンを含む医薬組成物；および
（ｂ）対象の不安症および／またはうつ病を低減するための前記医薬組成物の使用説明書、
を含む、パッケージ。 - 対象に投与するための、または対象への投与に使用するための治療用パッケージであって、
１つまたは複数の単位用量であって、それぞれが一定量のプリドピジンを含み、前記単位用量中の前記プリドピジンの量が、前記対象への投与時に、前記対象の不安症および／またはうつ病を低減するのに効果的である１つまたは複数の単位用量、および
完成品の医薬容器であって、前記単位用量または複数の単位用量を含み、さらに、前記対象の不安症および／またはうつ病の低減における前記パッケージの使用を指示するラベルをさらに含むまたは具備する容器、
を含む、治療用パッケージ。 - ハンチントン病に罹患している対象における遺伝子発現を調節する方法であって、
遺伝子発現を調節するのに有効な量のプリドピジンを前記対象に投与することを含む、方法。 - ハンチントン病に罹患している対象のプリドピジン治療に対する臨床的応答性を予測する方法であって、
前記対象中のバイオマーカーの発現を評価し、それにより、プリドピジンに対する臨床的応答性を予測することを含み、前記バイオマーカーが、遺伝子である、方法。 - 前記遺伝子が、タンパク質ホスファターゼ１調節阻害サブユニット１Ｂ（Ｐｐｐ１ｒ１ｂまたはＤａｒｐｐ３２）、カンナビノイド受容体１（Ｃｎｒ１）、ドーパミン受容体Ｄ１（Ｄｒｄ１）およびドーパミン受容体Ｄ２（Ｄｒｄ２）、およびプロエンケファリン（Ｐｅｎｋ）、ＡＧＰＡＴ９、ＮＰＴＸ２、ＳＶ２Ｃ、ＳＴ８ＳＩＡ２、Ｇｐｘ６、Ｋｄｍ３ａ、Ｒｈｅｂ、Ｄｕｓｐ１、Ｂｃｌ−２、ＮＦ−ｋＢ、Ｃｉｂ２、Ｎｐａｓ１、Ｓｔ８ｓｉａ２、Ｇｎｇ４、およびＤＵＳＰ１の内の１種または複数である、請求項４９または５０に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが前記対象中でアップレギュレーションされている場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床応答性を予測することをさらに含む、請求項５０または５１に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが前記対象中で抑制されている場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床応答性を予測することをさらに含む、請求項５０または５１に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの発現が基準値より高い場合に、前記対象がプリドピジン奏効者として特定される、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの発現レベルが基準値より高い場合に、前記対象がプリドピジン奏効者として特定される、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象がプリドピジン奏効者として特定される場合、前記対象がその後、プリドピジンを含む医薬組成物を投与される、請求項５４または５５に記載の方法。
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