JP2023545846A - 不安及び抑うつを治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療を必要とする対象における不安及び／または抑うつを軽減する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに有効な量で含む医薬組成物を、対象に対して投与するステップを有する方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、不安及び抑うつを治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用に関する。
プリドピジン
プリドピジン（４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－プロピル－ピペリジン）（旧名称：ＡＣＲ１６）は、ハンチントン病の治療薬として開発中の薬剤である。プリドピジンの化学名は、４－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－１－プロピル－ピペリジンであり、その化学物質登録番号は、ＣＡＳ３４６６８８－３８－８（ＣＳＩＤ：７９７１５０５、２０１６）である。また、リドピジン塩酸塩の化学物質登録番号は、８８２７３７－４２－０（ＣＳＩＤ：２５９４８７９０、２０１６）である。
プリドピジンは、高選択性のシグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニストであり、Ｓ１Ｒに対する親和性は、ドーパミンＤ３受容体（Ｄ３Ｒ）の約３０倍であり、ドーパミンＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）の約５００倍である。プリドピジンのＳ１Ｒに対する選択的結合は、ラットではポジトロン断層法（ＰＥＴ）を用いて確認され（Sahlholm, 2015）、ヒトでは９０ｍｇ（血漿中曝露量は４５ｍｇのＢＩＤに相当）の用量で確認された（Grachev, 2020）。プリドピジンは、Ｓ１Ｒの活性化によって神経保護作用を発揮するが、遺伝学的方法または薬理学的方法によってサイレンシングすると保護作用は消失する（Geva 2016, Eddings 2019, Ryskamp 2018, Ionescu 2019）。
シグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）は、小胞体（ＥＲ）に位置する高度に保存された膜貫通タンパク質であり、ミトコンドリアと接触するサブ領域（ミトコンドリア関連膜、ＭＡＭ）に特に豊富に存在する。Ｓ１Ｒは、中枢神経系（ＣＮＳ）、特に、大脳基底核、皮質、及び脳幹に豊富に存在する。Ｓ１Ｒは、脳における細胞分化、神経可塑性、神経保護、認知機能に関与している。プリドピジンによるＳ１Ｒの活性化は、神経変性疾患や神経障害において変化するいくつかの細胞プロセスを誘導し、それらの活性化は神経保護に寄与する。
ラット線条体のトランスクリプトーム解析により、神経の可塑性及び生存を促進することが知られている、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、及び、セリンスレオニンキナーゼタンパク質キナーゼＢ（Ａｋｔ）／ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路の発現が、プリドピジン投与によって活性化されることが明らかになった（Geva 2016）。プリドピジンは、神経芽腫細胞株において、神経保護作用を有するＢＤＮＦの分泌をＳ１Ｒ依存的に促進する（Geva 2016）。プリドピジンは、ハンチントン病（ＨＤ）やパーキンソン病の神経変性マウスモデルにおけるＢＤＮＦ量の減少を救済し、下流の細胞内シグナル伝達経路を活性化した（Squitieri 2015、Francardo 2019）。したがって、ＢＤＮＦ経路の調節は、プリドピジンのＳ１Ｒを介した神経保護作用の主要な構成要素である。ＢＤＮＦは、シナプス可塑性の重要な調節因子であり、ニューロトロフィンと異常な可塑性プロセスとの両方が抑うつと関連している。
樹状突起棘は、シナプス伝達及び可塑性を促進し、生理学的変化及び形態学的変化を統合する。海馬における樹状突起棘の密度の低下は、不安や抑うつと関連している（Qiao 2015）。プリドピジン投与は、ＨＤ－ＹＡＣ１２８マウスの中棘神経細胞において、Ｓ１Ｒを介して棘密度を増加させた（Ryskamp 2017）。
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）によって調節される可塑性の種類の１つは、神経細胞ネットワークの安定性を維持し、学習能力及び認知能力を支えるプロセスである恒常性シナプス可塑性（ＨＳＰ）である（Smith-Dijak et al., 2019）。恒常性シナプス可塑性は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）では破壊されており、その活性化は、治療手段として可能性があることが示唆されている（Workman et al., 2017）。プリドピジン投与により、ＨＤ－ＹＡＣ１２８モデルマウスの培養皮質ニューロンで観察されたＨＳＰ損傷が回復した（Smith-Dijak et al., 2019）。
デフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）とは、脳が認知タスクに従事していないときに活性化し、認知タスクに従事すると不活性化する一連の脳領域である。
デフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）の結合性及び機能の変化は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）や不安と関連しており、抗うつ薬の投与によって正常化する（Yan 2019; Couthino 2016; Posner 2013）。プリドピジン投与は、健常ボランティア及びハンチントン病（ＨＤ）患者において、ＤＭＮ活性を増加させることが分かっている。
一態様では、本発明は、治療を必要とする対象における不安及び／または抑うつを軽減する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに有効な量で含む医薬組成物を、対象に対して定期的に投与するステップを有する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象の不安を軽減する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象の抑うつを軽減する。
さらに、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに使用するための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを提供する。また、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに使用するための医薬品の製造のための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとの使用を提供する。
さらに、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを軽減するための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを有効量で含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに使用するための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、治療を必要とする対象における不安（anxiety）及び／または抑うつ（depression）を軽減する方法であって、プリドピジンと類似化合物（＝本明細書に記載の化合物１～８）とを対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに有効な量で含む医薬組成物を、対象に対して定期的に投与するステップを有する方法を提供する。
本発明は、治療を必要とする対象における不安及び／または抑うつを軽減する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに有効な量で含む医薬組成物を、対象に対して定期的に投与するステップを有する方法を提供する。
他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を使用する本明細書に記載の方法は、Ｓ１Ｒ調節（S1R modulation）によって不安及び／または抑うつを軽減することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、対象の不安を軽減する。一実施形態では、不安は、状態－特性不安尺度（State-Trait Anxiety Inventory：ＳＴＡＩ）、問題行動評価－短縮版（Problem Behaviors Assessment-Short scale：ＰＢＡ－Ｓ）恐怖調査票（Fear Survey Schedule：ＦＳＳ）、ベック不安尺度（Beck Anxiety Inventory：ＢＡＩ）、他者からの否定的評価に対する社会的不安測定尺度（Brief Fear of Negative Evaluation Scale：ＢＦＮＥ）、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（Clinician Administered PTSD Scale：ＣＡＰＳ）、症状－不安の毎日の評価（Daily Assessment of Symptoms - Anxiety）、７項目の全般性不安障害（Generalized Anxiety Disorder 7：ＧＡＤ－７）、ハミルトン不安評価尺度（Hamilton Anxiety Scale：ＨＡＭ－Ａ）、病院不安抑うつ評価尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale：ＨＡＤＳ－Ａ）、リーボヴィッツ社交不安尺度（Leibowitz Social Anxiety Scale：ＬＳＡＳ）、全般的不安重症度と障害尺度（Overall Anxiety Severity and Impairment Scale：ＯＡＳＩＳ）、パニック障害・広場恐怖症評価尺度（Panic and Agoraphobia Scale：ＰＡＳ）、パニック障害重症度評価尺度（Panic Disorder Severity Scale：ＰＤＳＳ）、ＰＴＳＤ症状評価尺度－自己報告バージョン（PTSD Symptom Scale - Self-Report Version）、社会不安調査票（Social Phobia Inventory：ＳＰＩＮ）、トラウマスクリーニング調査票（Trauma Screening Questionnaire）、エール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度（Yale - Brown Obsessive Compulsive Scale：Ｙ－ＢＯＣＳ）、ビー玉埋め試験、超音波発声試験、または、ズング自己評価不安尺度（Zung Self-Rating Anxiety Scale）によって測定される。
一実施形態では、本発明の方法により、不安が少なくとも１段階軽減される。
別の実施形態では、本発明の方法により、抑うつが軽減される。一実施形態では、不安は、ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Rating Scale for Depression：ＨＡＭ－Ｄ）、ベックうつ病尺度（Beck Depression Inventory：ＢＤＩ）、ベック絶望感尺度（Beck Hopelessness Scale）、疫学研究センターうつ病評価尺度（Centre for Epidemiological Studies - Depression Scale：ＣＥＳ－Ｄ）、患者健康調査票（Patient Health Questionnaire）、子供用の疫学研究センターうつ病評価尺度（Center for Epidemiological Studies Depression Scale for Children：ＣＥＳ－ＤＣ）、臨床的に有用なうつ病転帰尺度（Clinically Useful Depression Outcome Scale）、うつ病診断検査（Diagnostic Inventory for Depression）、エジンバラ産後うつ病自己評価票（Edinburgh Postnatal Depression Scale：ＥＰＤＳ）、うつ病症状尺度（Inventory of Depressive Symptomatology）、高齢者用うつ病評価尺度（Geriatric Depression Scale：ＧＤＳ）、病院不安抑うつ評価尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale）、カッチャー思春期のうつ病尺度（Kutcher Adolescent Depression Scale：ＫＡＤＳ）、大うつ病評価尺度（Major Depression Inventory：ＭＤＩ）、モンゴメリーアスバーグうつ病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale：ＭＡＤＲＳ）、気分・感情アンケート（Mood and Feelings Questionnaire：ＭＦＱ）、ツング自己評価うつ病尺度（Zung Self-Rating Depression Scale）、強制水泳試験、または、認知症でうつ病のためのコーネル尺度（Cornell Scale for Depression in Dementia：ＣＳＤＤ）によって測定される。
一実施形態では、本発明の方法により、抑うつが少なくとも１段階軽減される。
別の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、恐怖症性障害、社会恐怖症、広場恐怖症、または、心的外傷及びストレス因関連障害群含む。別の実施形態では、心的外傷及びストレス因関連障害群は、急性ストレス障害（ＡＳＤ）、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む。
別の実施形態では、対象は、うつ病性障害に罹患している。一実施形態では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、月経前不快気分障害、他のうつ病性障害、他の病状に起因するうつ病性障害、物質／薬物誘発性うつ病性障害、周産期うつ病、周産期発症うつ病、季節性情動障害、または、精神病性うつ病を含む。
一実施形態では、対象は、神経変性疾患に罹患している。別の実施形態では、対象は、ハンチントン病に罹患している。さらなる実施形態では、対象は、ステージ１またはステージ２のハンチントン病に罹患している。一実施形態では、対象は、ステージ１のハンチントン病に罹患している。別の実施形態では、対象は、ステージ２ハンチントン病に罹患している。
別の実施形態では、対象は、初期ハンチントン病に罹患している。
一実施形態では、対象は、ハンチンチン遺伝子に３６個以上のＣＡＧ反復配列を有する。別の実施形態では、対象は、ハンチンチン遺伝子に４４超のＡＧ反復を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、発症前の状態である。他の実施形態では、対象は、発症した状態である。
一実施形態では、本発明の方法は、初期ハンチントン病に罹患した対象の不安を軽減することを含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、ステージ１のハンチントン病、ステージ２のハンチントン病、ステージ３のハンチントン病、ステージ４のハンチントン病、またはステージ５のハンチントン病のいずれかに罹患した対象の抑うつを軽減することを含む。
一実施形態では、対象は、ヒト対象である。
一実施形態では、本発明の医薬組成物の対象に対する定期的な投与は、経口投与によって行われる。
一実施形態では、１日当たり２２．５～３１５ｍｇのプリドピジンが対象に投与される。別の実施形態では、１日当たり、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、または３１５ｍｇのプリドピジンが対象に投与される。
一実施形態では、プリドピジンは、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、または３１５ｍｇの単位用量で投与される。
他の実施形態では、本発明の方法で使用される、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物は、０．５～３１５ｍｇの１日用量の経口投与単位形態で投与される。別の実施形態では、経口投与単位形態は、０．５～１０ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、経口投与単位形態は、１０～２２．５ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、経口投与単位形態は、２２．５～４５ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、経口投与単位形態は、１０～３１５ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、経口投与単位形態は、０．５～５０ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、経口投与単位形態は、２２．５～３１５ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、経口剤形の経口剤形は、４５～２５０ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、経口投与単位形態は、４５～１３５ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、経口投与単位形態は、９０～３１５ｍｇの１日用量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、医薬組成物の単位用量は、１日１回投与される。
別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも２週間にわたって投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、２～６週間にわたって投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、２～８週間にわたって投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、２～１２週間にわたって投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、２６週間以上、少なくとも５２週間、少なくとも５４週間、少なくとも７８週間、または、少なくとも１０４週間以上にわたって投与される。
一実施形態では、医薬組成物の単位用量は、１日２回以上投与される。別の実施形態では、医薬組成物の単位用量は、１日２回投与される。
一実施形態では、プリドピジンは、プリドピジン塩酸塩の形態である。
一実施形態では、不安及び／または抑うつは、少なくとも１２ヵ月間にわたって軽減される。
また、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに使用するためのプリドピジンを提供する。
一実施形態では、対象は、不安のみを有すると診断されている。別の実施形態では、対象は、不安の少なくとも１つの症状を有しており、不安の少なくとも１つの症状は、不穏、動悸、過換気、大量発汗、筋肉の痙攣、脱力、倦怠感、不眠、吐き気、反復行動、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
一実施形態では、対象は、抑うつのみを有すると診断されている。別の実施形態では、対象は、抑うつの少なくとも１つの症状は、抑うつ気分、快感消失、低エネルギーレベル、罪悪感、精神運動遅滞、焦燥、自殺念慮、集中力低下、優柔不断、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
また、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに使用するための医薬品の製造のための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとの使用を提供する。
また、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを軽減するための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを有効量で含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを軽減するのに使用するための、プリドピジンを含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、ハンチントン病に罹患した対象における遺伝子発現を調節する方法であって、遺伝子発現を調節するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを有する方法を提供する。
さらに、本発明は、ハンチントン病に罹患した対象におけるプリドピジン療法に対する臨床応答を予測する方法であって、対象におけるバイオマーカーの発現を評価することによって、プリドピジンに対する臨床応答を予測する方法を提供する。上記のバイオマーカーは、本明細書に記載の遺伝子である。
一実施形態では、本発明の方法は、対象においてバイオマーカーが上方制御された場合に、プリドピジンに対する正の臨床応答を予測することをさらに含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、対象においてバイオマーカーが抑制された場合に、プリドピジンに対する正の臨床応答を予測することをさらに含む。
一実施形態では、バイオマーカーの発現レベルが基準値より高い場合、対象はプリドピジン応答者であると判断される。別の実施形態では、バイオマーカーの発現レベルが基準値より低い場合、対象はプリドピジン応答者であると判断される。
別の実施形態では、対象がプリドピジン応答者であると判断された場合、その後、プリドピジンを含む医薬組成物が対象に投与される。
上記の各実施形態の任意の組み合わせも本発明の範囲に含まれる。
上記の実施形態について、本明細書に開示された各実施形態は、本明細書に開示された他の各実施形態に適用可能であると考えられる。例えば、本発明の方法の実施形態においいて列挙された要素は、本明細書に記載の医薬組成物、パッケージ、及び使用の実施形態において使用することができ、その逆も同様である。
本発明の方法で使用するための医薬組成物：
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物２またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物３またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物５またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物６またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物７またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物８またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１またはその薬学的に許容される塩、上記の化合物４またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１またはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法で使用される医薬組成物は、プリドピジン塩を含み、プリドピジン塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（aconate）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（embonate）、エナント酸塩（enantate）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、トルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
他の実施形態では、本発明の方法は、上記の化合物１～８の塩のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を使用し、上記の化合物１～８の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、トルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
他の実施形態では、本発明の方法で使用される医薬組成物は、０．５～３１５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口投与単位形態で投与される。他の実施形態では、経口投与単位形態は、０．５～１０ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口投与単位形態は、１０～２２．５ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口投与単位形態は、２２．５～４５ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口投与単位形態は、４５～２５０ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口投与単位形態は、４５～１３５ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口投与単位形態は、９０～３１５ｍｇのプリドピジンを含む。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を使用し、プリドピジンと、上記の化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比は、１：０．００１～１：０．１の範囲である。他の実施形態では、プリドピジンと、上記の化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比は、１：０．００５～１：０．１の範囲である。他の実施形態では、プリドピジンと、上記の化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比は、１：０．００１～１：０．００５の範囲である。
他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１～１０重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１～０．０５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１～０．５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１～０．１５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～０．１５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～０．５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～１重量％の範囲である。
本発明にしたがって使用するための活性化合物は、原料化合物の形態で投与してもよいが、活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／または他の通常の医薬補助剤と共に、医薬組成物中に含めることが好ましい。一実施形態では、本発明は、活性化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは誘導体と、１以上の薬学的に許容される担体と、任意選択で、当分野で既知のかつ使用される他の治療成分及び／または予防成分と、を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ、本発明の医薬組成物が投与される対象にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の便利な経路で投与され得る。好ましい投与経路としては、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、または液体の形態による経口投与、及び、特に皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内注射による非経口投与が挙げられる。本発明の方法で使用される医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化された経口投与単位であり得る。
用語
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、以下の用語の各々は、以下に記載する定義を有する。
本明細書で使用するとき、「対象への投与」とは、疾患、障害、または状態、例えば病的状態などに関連する症状を緩和、治癒、または軽減するための、医薬品、薬物、または治療薬の対象／患者への投与、投薬、または適用を意味する。経口投与は、本発明の化合物を対象に投与する方法の１つである。
本明細書で使用するとき、ミリグラムで測定されるプリドピジンの「量」または「用量」とは、製剤の形態に関係なく、製剤中に存在するプリドピジン（４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－プロピル－ピペリジン）のミリグラムを指す。例えば、「プリドピジン９０ｍｇ」を含む単位用量は、製剤の形態に関わらず、製剤中に存在するプリドピジンの量が９０ｍｇであることを意味する。したがって、プリドピジン塩酸塩などの塩の形態である場合、プリドピジン９０ｍｇの用量を提供するために必要な塩の形態の重量は、塩の存在に起因して、９０ｍｇよりも大きくなるであろう。
本明細書で使用するとき、「単位用量」、「単位剤形」、または「単位投与形態」とは、単一の薬物投与エンティティを意味する。
本明細書で使用するとき、数値または範囲の文脈における「約」とは、言及された数値または範囲の±１０％を意味する。
本明細書で使用するとき、目的を達成するために有効な量における「有効」とは、本発明の方法で使用した場合に、妥当な利益／リスク比に見合った過度の副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）を引き起こすことなく、所望の治療応答を得るのに十分な或る成分の量を意味する。例えば、認知障害の治療に有効な量、などである。特定の有効量は、治療される特定の状態、患者の身体状態、治療される哺乳動物の種類、治療期間、併用療法の性質（存在する場合）、並びに、使用される特定の製剤及び化合物またはその誘導体の構造などの要因によって異なる。
本明細書で使用するとき、「治療」または「治療する」とは、例えば、障害及び／または疾患、例えば抑うつの抑制、退行、または停止を誘導すること、あるいは、疾患または障害の症状を緩和、軽減、抑制、阻害、重症度の低減、排除または実質的に排除、または改善することを包含する。
本明細書で使用するとき、対象における疾患進行または疾患合併症の「阻害」とは、対象における疾患進行及び／または疾患合併症の防止または軽減を意味する。このことには、例えば、対象における１つまたは複数の症状を遅らせることが含まれ、そのような症状としては、これに限定しないが、認知障害、知的障害、学習障害（例えば、新しい技能の習得が困難である）、発達遅滞（例えば、同年齢の他の子供と同じ時期に、座ったり、歩いたり、話したりすることができない）、社会的・行動的問題（例えば、目を合わせる、不安、注意力散漫、手をばたつかせる、考えずに行動したり話したりする、非常に活動的である）、不安・多動行動、感覚刺激に対する過敏性、消化管機能の変化、自閉症症状（例えば、軽度の症例では内気さ、アイコンタクトの不良、社会不安；重度の患者では、手をばたつかせたり、手を噛んだり、残存的発話）、注意欠陥・多動性、行動障害（例えば、癇癪、攻撃性、自傷行為）、発作、強迫行動、及び、消化管機能の変化などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、不安の症状には、これに限定しないが、不穏、動悸、過換気、大量発汗、筋肉の痙攣、脱力、倦怠感、不眠、吐き気、反復行動、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、抑うつの症状には、これに限定しないが、抑うつ気分、快感消失、低エネルギーレベル、罪悪感、精神運動遅滞、焦燥、自殺念慮、集中力低下、優柔不断、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
「薬学的に許容される担体」とは、妥当な利益／リスク比に見合った過度の副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）を引き起こさない、ヒト及び／または動物への使用に適した担体または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体は、本発明の化合物を対象に送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、またはビヒクルであり得る。
本明細書で使用するとき、「プリドピジン」とは、プリドピジン塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体、例えば、プリドピジン及び塩の重水素濃縮版を意味する。重水素濃縮版のプリドピジン及び塩、並びにそれらの製造方法の例は、米国特許出願公開第２０１３－０１９７０３１号、同第２０１６－０１６６５５９号、及び同第２０１６－００９５８４７号に記載されており、これらの各特許文献の開示内容の全体は、参照により本明細書中に援用される。
特定の実施形態では、プリドピジンは、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容される塩である。本明細書に記載される本発明の任意の実施形態では、プリドピジンは、その塩酸塩の形態であることが好ましい。
「重水素濃縮版（重水素リッチ）」とは、所定量の化合物において、化合物の任意の関連部位における重水素の存在量が、その部位に天然に存在する重水素の存在量よりも多いことを意味する。重水素の天然の存在量は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮版」の化合物では、関連部位のいずれかにおける重水素の存在量は、０．０１５６％超であり、０．０１５６～１００％の範囲であり得る。重水素濃縮版の化合物は、水素を重水素と交換するか、または、重水素リッチな出発物質を使用して化合物を合成することによって得ることができる。
投与単位は、錠剤、カプセル剤、ピル、粉末剤、顆粒剤などの経口投与形態として調製することができる。また、投与単位は、静脈内投与形態として調製してもよい。
薬学的に許容される塩
本発明にしたがって使用するための活性化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供され得る。適切な形態としては、本発明の化合物の薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及び、本発明の化合物のプレドラッグ形態またはプロドラッグ形態が挙げられる。
「その塩」とは、化合物の酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾された本化合物の塩である。この点において、「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬用途に適した本発明の化合物の、比較的無毒な、無機または有機の酸付加塩または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られており、かつ説明されている方法によって形成することができる。このような塩を作製する方法の１つは、本発明の化合物を無機塩基で処理することである。
薬学的に許容される付加塩の例としては、これに限定しないが、非毒性の無機または有機の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、及び、トルエン－ｐ－スルホン酸塩が挙げられる。このような塩は、当該技術分野でよく知られており、かつ説明されている方法によって作製することができる。
不安評価尺度
以下に列挙する不安評価尺度は、当業者に既知である。例えば、ベック不安尺度（Beck Anxiety Inventory：ＢＡＩ）は、２１項目のスコアを合計して０～６３の合計スコアを得る不安の尺度である。０～９のスコアは、一般的に、正常または不安なしと見なされ、１０～１８のスコアは、一般的に、軽度から中等度の不安と見なされ、１９～２９のスコアは、一般的に、中等度から重度の不安と見なされ、３０～６３のスコアは、一般的に、重度の不安と見なされる（Julian 2011）。別の不安評価尺度としては、７つの項目を有する病院不安抑うつ評価尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety：ＨＡＤＳ－Ａ）がある（Julian 2011）。この不安評価尺度は、不安の一般的な側面を評価し、不安の症状の大きさを検出し定量化するために使用することができる（Julian 2011）。ＨＡＤＳ－Ａの合計スコアは０～２１の範囲であり、スコアの解釈には以下のガイドラインが推奨される。０～７のスコアは正常または不安なし、８～１０のスコアは軽度の不安、１１～１４のスコアは中等度の不安、１２～２１のスコアは重度の不安（Julian 2011）。他の不安評価尺度は、「Spitzer 2006」、「Hamilton 1959」、「Leary 1983」、「Heimberg 1999」、「Norman 2006」、「Zigmond 1983」、及び「Connor 2000」に記載されている。
本明細書で使用するとき、「不安が少なくとも１段階軽減される」とは、特定の不安評価尺度の少なくとも１つで測定された患者の不安が軽減されることを意味する。例えば、状態－特性不安尺度（ＳＴＡＩ）という不安評価尺度は、状態不安尺度（State Anxiety Scale：S-Anxiety）と特性不安尺度（Trait Anxiety Scale：T-Anxiety）との２つの下位試験を有する（Julian 2011）。各下位試験のスコア範囲は２０～８０であり、スコアが高いほど不安が大きいことを示す（Julian 2011）。したがって、被験者はＳＴＡＩの試験後には、４０～１６０のスコアを得ることになる。そして、被験者のＳＴＡＩスコアが１ポイント以上減少した場合、被験者の不安が少なくとも１段階軽減されたと見なすものとする。
また、被験者の不安は、次の不安評価尺度、すなわち、状態－特性不安尺度（ＳＴＡＩ）、恐怖調査票、ベック不安尺度（ＢＡＩ）、他者からの否定的評価に対する社会的不安測定尺度（ＢＦＮＥ）、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ）、症状－不安の毎日の評価、７項目の全般性不安障害（ＧＡＤ－７）、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）、病院不安抑うつ評価尺度（ＨＡＤＳ－Ａ）、リーボヴィッツ社交不安尺度（ＬＳＡＳ）、全般的不安重症度と障害尺度（ＯＡＳＩＳ）、パニック障害・広場恐怖症評価尺度（ＰＡＳ）、パニック障害重症度評価尺度（ＰＤＳＳ）、ＰＴＳＤ症状評価尺度－自己報告バージョン、社会不安調査票（ＳＰＩＮ）、トラウマスクリーニング調査票、エール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度（Ｙ－ＢＯＣＳ）、問題行動評価－短縮版（ＰＢＡ－Ｓ）、ビー玉埋め試験、超音波発声試験、または、ズング自己評価不安尺度のうちの１つによって測定してもよい。
抑うつ評価尺度
以下に列挙する抑うつ評価尺度は、当業者に既知である。例えば、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）が、患者の抑うつの程度を判断するために使用される。ＨＡＭ－Ｄには２１の項目が記載されているが、スコアリングは最初の１７の項目に基づいており、０～６のスコアは正常、７～１７のスコアは軽度の抑うつ、１８～２４のスコアは中等度の抑うつ、２５以上のスコアは重度の抑うつと見なされる（Cusin 2009）。他の抑うつ評価尺度は、「Bech 2001」、「Bech 2006」、「Strik 2001」、及び「Cusin 2009」に記載されている。
本明細書で使用するとき、「抑うつが少なくとも１段階軽減される」とは、特定の抑うつ評価尺度の少なくとも１つで測定した患者の抑うつが軽減されることを意味する。例えば、上記のＨＡＭ－Ｄでは、被験者のＨＡＭ－Ｄスコアが１ポイント以上減少した場合、被験者の抑うつが少なくとも１段階減少されたと見なすものとする。
また、被験者の抑うつは、次の抑うつ評価尺度、すなわち、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、ベックうつ病尺度（ＢＤＩ）、ベック絶望感尺度、疫学研究センターうつ病評価尺度（ＣＥＳ－Ｄ）、患者健康調査票、子供用の疫学研究センターうつ病評価尺度（ＣＥＳ－ＤＣ）、臨床的に有用なうつ病転帰尺度、うつ病診断検査、エジンバラ産後うつ病自己評価票（ＥＰＤＳ）、うつ病症状尺度、高齢者用うつ病評価尺度（ＧＤＳ）、病院不安抑うつ評価尺度、カッチャー思春期のうつ病尺度（ＫＡＤＳ）、大うつ病評価尺度（ＭＤＩ）、モンゴメリーアスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、気分・感情アンケート（ＭＦＱ）、ズング自己評価うつ病尺度、強制水泳試験、または、認知症でうつ病のためのコーネル尺度（ＣＳＤＤ）によって測定してもよい。
ＰＢＡ－Ｓテスト
別の実施形態では、抑うつと不安の評価尺度としてＰＢＡ－Ｓが用いられる。
ハンチントン病の問題行動評価－短縮版（Problem Behaviors Assessment for Huntington Disease - Short Form：ＰＢＡ－Ｓ）は、ハンチントン病（ＨＤ）における行動異常の重症度や頻度を評価するために特別に作成されたインタビュー（問診票）である。ＰＢＡ－Ｓは、抑うつ気分、不安、無関心（無気力）、易怒性（いらだち）の行動評価を含む。この尺度は、ＨＤの臨床試験で広く使用されており、抑うつや不安などの行動症状のスクリーニング尺度として推奨されている（Mestre et al, MDS 2016）。
ハンチントン病（ＨＤ）では精神症状が顕著であるため、ＨＤで最も一般的な精神症状の包括的なスクリーニングとして、行動評価が必要なすべてのＨＤ研究でＰＢＡ－Ｓ形式を使用することが推奨されている（Craufurd 2001, Kingma 2008）。ＰＢＡ－Ｓは、ＨＤで特に懸念される自殺行動に関する質問も含む。ＰＢＡ－Ｓは、ほとんどのＨＤ研究で総合的な精神医学的尺度として従来使用されているＵＨＤＲＳ行動学的質問と同一の一連の基本的な行動症状に基づいている。ＰＢＡ－Ｓは、より詳細な質問と、管理とスコアリングに関するより具体的なガイダンスとを有している。
ＰＢＡ－Ｓは、ハンチントン病（ＨＤ）の最も一般的な行動及び精神症状をカバーする簡潔な半構造化インタビューである。このインタビューは、単一の構成概念に限定されず、ＨＤに関連するいくつかの広範な症状領域をカバーしており、次の１１の項目から構成されている：低気分、自殺念慮、不安、易怒性（いらだち）、怒り／攻撃的行動、意欲の喪失、固執的思考または行動、強迫的行動、偏執的思考、幻覚、見当識障害を示唆する行動。各症状は、重症度について次のように５段階で評価される。０＝「全くない」；１＝自明；２＝軽度；３＝中程度（日常生活に支障がでる）、４＝重度または耐えがたい。また、各症状は頻度についても次のように５段階でスコア化される：０＝症状なし；１＝週１回未満；２＝週に１回以上；３＝ほぼ毎日（毎日の一部またはそれ以下）；４＝毎日の一日中。重症度と頻度のスコアを掛け合わせて、各症状の総合的な「ＰＢＡスコア」を算出する。
ハンチントン病（ＨＤ）患者の行動問題を評価するためのＰＢＡ－Ｓスコアの信頼性を、ＴＲＡＣＫ－ＨＤ観察研究の７３２人の患者を無関心（無気力）などの行動問題を評価するための信頼性の高い尺度であることを示す強力な証拠を提供する（Callaghan et al, J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2015）。
また、ハンチントン病（ＨＤ）の行動問題を評価するためのＰＢＡ－Ｓの信頼性を、ＨＤ患者１５２人及び健常対照者５６人を対象に調査した。ＨＤ患者は、健常対照者と比べて、無関心（無気力）、抑うつ、易怒性（いらだち）をより多く示した。この調査により、ＰＢＡ－Ｓは、無関心（無気力）、抑うつ、易怒性（いらだち）を評価するための信頼性が高く、かつ感度の高い尺度であると結論付けられた（Kingma et al, Gen Hosp Psychiatry. 2008）。
新しいＨＤ研究の効率的な開発を支援するために、米国国立神経障害・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke：ＮＩＮＤＳ）は、ＨＤにおける測定法の選択についての推奨事項を発表した。ＮＩＮＤＳは、行動評価にＵＨＤＲＳ行動試験の代わりにＰＢＡ－Ｓを使用することを推奨した。なぜならば、ＰＢＡ－Ｓは、ＨＤにおいて信頼性が高く、かつ、ＨＤの変化に対して感度の高い尺度であるためである（Carlozzi et al, J Huntingtons Dis. 2014）。
強制水泳試験（Forced swim test：ＦＳＴ）
強制水泳試験（ＦＳＴ）は、げっ歯類の抑うつ様行動の研究に最も一般的に使用される試験法の１つである。げっ歯類（マウスやラット）を水で満たされた容器に入れると、最初は逃げようと努力するが、最終的には、行動上の絶望の尺度を反映していると考えられる無動を示すようになる。この試験は、大うつ病の傾向に関与することが分かっているストレスに動物を曝すため、広く使用されている。加えて、ＦＳＴは、摂食量の変化、睡眠異常、薬物離脱による快感消失など、ヒトにおいて、抑うつの影響を受ける、または抑うつによって変化するいくつかの因子を共有することが分かっている。さらに、広範囲の抗うつ薬に対する感受性を有しており、これにより、スクリーニング検査に適していることは、その高い予測妥当性につながる最も重要な特徴の１つである。
ビー玉埋め試験（Marble burying-test）
ビー玉埋め試験は、不安や強迫性障害（obsessive-compulsive disorder：ＯＣＤ）の行動を調べるための科学調査で使用される動物モデル試験である。この試験は、ラットやマウスが寝床に有害なものや無害なものを埋めるという観察に基づいている。ネズミをビー玉の入ったケージに入れると、ネズミはビー玉を埋めるという行動をとる。この行動は、不安関連行動や強迫性障害行動と見なされる。不安や強迫性障害の治療に用いられる薬剤をネズミに注射すると、埋められるビー玉の量が減少する。また、この試験は、抗うつ薬に対しても感度が高い。
超音波発声（Ultrasonic Vocalizations：ＵＳＶ）試験
新生児マウスにおける超音波発声は、仔マウスと母マウスの初期コミュニケーション行動として、また嫌悪的な情動状態の表れとして研究されてきた。成体マウスは、雌雄ともに様々な実験的／社会的状況において、複雑な超音波発声パターンを生成する。これらの発声は、マウスの寿命を通しての行動表現型のアッセイとしてますます価値が高まっており、神経発達障害のいくつかのマウスモデルでは、超音波パターンの変化が報告されている。この試験は、試験化合物の抗不安作用を検出するための信頼性の高い方法である。
実験の詳細
実施例１．ハンチントン病トランスジェニックＹＡＣ１２８マウスモデルにおけるプリドピジンの評価。
プリドピジンは現在、ハンチントン病（ＨＤ）とＡＬＳを対象に臨床開発中である。
本実験では、ＨＤのトランスジェニックＹＡＣ１２８マウスモデルを用いて、プリドピジンの有効性と作用機序を検討した（Garcia-Miralles 2016）。プリドピジンを、疾患の初期（１．５ヵ月齢）または後期（８ヵ月齢）から開始して動物に投与した。初期投与コホートでは、動物を２つのグループに分け、一方のグループにはビヒクルを、他方のグループには３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンを、１０．５ヵ月の期間にわたって投与した。後期投与コホートでは、動物を２つのグループに分け、一方のグループには０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンを、他方のグループには漸増用量のプリドピジン（第１週は１０ｍｇ／ｋｇ、第２週は２０ｍｇ／ｋｇ、第３～８週は３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。プリドピジン投与動物は、一連の行動テストを用いて評価した。分析の結果、プリドピジンを長期投与すると、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスにおける不安様表現型及び抑うつ様表現型が改善されることが明らかになった。
材料及び方法
動物：
ＦＶＢ／Ｎ系統上で維持された、１２８個のＣＡＧ反復配列を有する完全長ヒトＨＴＴ（ハンチンチン）導入遺伝子を発現する雄雌ＹＡＣ１２８ＨＤマウス（系統５３）を使用した。マウスは、生物資源センター（科学技術庁（ＡＳＴＡＲ：Agency for Science, Technology and Research））で繁殖され、混合遺伝子型の同腹仔と群飼した。動物は、清潔な施設内で１２時間の光サイクル（０９：００に点灯）下で維持し、餌と水に自由にアクセスできるようにした。実験は、生物医学研究所（ＡＳＴＡＲ）の施設内動物実験委員会の承認を得て、その承認されたガイドラインにしたがって行った。
ＦＶＢ／Ｎ系統上で維持された、１２８個のＣＡＧ反復配列を有する完全長ヒトＨＴＴ（ハンチンチン）導入遺伝子を発現する雄雌ＹＡＣ１２８ＨＤマウス（系統５３）を使用した。マウスは、生物資源センター（科学技術庁（ＡＳＴＡＲ：Agency for Science, Technology and Research））で繁殖され、混合遺伝子型の同腹仔と群飼した。動物は、清潔な施設内で１２時間の光サイクル（０９：００に点灯）下で維持し、餌と水に自由にアクセスできるようにした。実験は、生物医学研究所（ＡＳＴＡＲ）の施設内動物実験委員会の承認を得て、その承認されたガイドラインにしたがって行った。
プリドピジンの投与：プリドピジンは、滅菌水に溶解させた。プリドピジン及びビヒクルを、初期投与コホートでは１０．５ヵ月間にわたって、後期投与コホートでは８週間にわたって、週に５日、経口強制投与によって動物に投与した。マウスに、ビヒクル（滅菌水）または３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンを、４ｍＬ／ｋｇの量で投与した。動物の体重を２週間ごとに測定し、正しい用量が維持されていることを確認した。
試験デザイン
後期投与コホート：プリドピジンを、疾患進行期（８ヵ月齢）の動物に投与した。この年齢では、マウスは、線条体萎縮と重度の行動障害を呈する。動物を２つのグループに分け、一方のグループには０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンを、他方のグループには漸増用量のプリドピジン（第１週は１０ｍｇ／ｋｇ、第２週は２０ｍｇ／ｋｇ、第３～８週は３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。強制水泳試験を、９．５ヵ月齢のマウスに対して実施した。行動試験の完了後、１０ヵ月齢のマウスを屠殺した。
初期投与コホート：プリドピジンを、疾患初期（１．５ヵ月齢）の動物（２つのコホート）に投与した。マウスを、３つのグループに分けた。ＹＡＣ１２８ＨＤマウスのグループには、３０ｍｇ／ｋｇの用量のプリドピジンを投与し、残りのグループであるＷＴマウスのグループとＹＡＣ１２８ＨＤマウスのグループとには、同量のビヒクルを投与した。行動テストを、２ヵ月齢から２ヵ月ごとに行った。精神機能（オープンフィールド、高架式十字迷路、強制水泳試験）の試験を、マウスに対して実施した。試験は、薬物投与前に、その日の所定の時間に実施した。
プリドピジンを、疾患の初期（１．５ヵ月齢）または後期（８ヵ月齢）から開始して、週に５日、強制経口投与によって動物に投与した。表１は、初期疾患コホート（１．５ヵ月齢のＹＡＣ１２８ＨＤマウス）の治療プロトコールを示す。表２は、後期疾患コホート（８ヵ月齢のＹＡＣ１２８ＨＤマウス）の治療プロトコールを示す。
情動機能試験
不安様行動試験：オープンフィールド（ＯＦ）試験及び高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験により、げっ歯類の不安様行動を評価した。ＯＦではアリーナの中央で過ごす時間が、ＥＰＭでは迷路のオープンアームで過ごす時間が、不安様行動の尺度と見なされる。
うつ病様行動試験：ポルソルトの強制水泳試験（ＦＳＴ）を用いて、げっ歯類のうつ病様行動を評価した。無動の時間が、うつ病様行動の尺度と見なされる。各マウスの無動スコアは、手動のスコアリングによって求めた。
結果
３０ｍｇ／ｋｇ用量のプリドピジンを投与した場合に、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスの不安様行動及びうつ病様行動に対して有益な効果が得られた。この改善は、疾患経過を通して見られ、６ヵ月齢及び８ヵ月齢で不安様表現型が減少し、１２ヵ月齢でうつ病様行動が改善された。
プリドピジンの半減期が短いこと、及び、試験日にプリドピジンを投与したのは行動評価の完了後であるという事実を考えると、行動アウトカムの改善は急性効果ではないと考えられる。さらに、ＷＴマウスでは効果が見られなかったことから、効果はＨＤ特異的であると考えられる（データは示さず）。対照的に、疾患が明らかに顕在化した後の時点でマウスにプリドピジンを投与した場合、うつ病様行動の改善が認められるものの、機能的利益は限定的であった。
これらの結果は、プリドピジンの初期投与が、ＹＡＣ１２８ＨＤマウスにおいて抗不安作用と抗うつ作用を発揮することを示し、したがって、精神科的症状の治療に使用できることを示す。また、これらのデータは、症状が現れたＹＡＣ１２８ＨＤマウスへのプリドピジンの後期投与が、うつ病様表現型の治療に有効であることを示す。
実施例２：プリドピジンを用いたラット強制水泳試験における抗うつ効果（図５Ａ及び図５Ｂ）。
６週齢の雄のＳＤラット（Sprague-Dawley rats）を用いた。ラットが、５分間の試験期間中の安定したかつ高度に持続した無動を確実にするために、１日目に事前テストを行った。その後、ラットに対して、毎日、３ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇのプリドピジンを、７日間にわたって強制経口投与した。８日目、ラットにプリドピジンを投与した３０分後に、ＦＳＴを実施した。プリドピジンは、ラットの無動時間を、３ｍｇ／ｋｇ群及び１５ｍｇ／ｋｇ群でそれぞれ３８％及び５８％減少させた（図５Ｂ）。これは、ラットにおけるプリドピジンの抗うつ作用を示す。本実施例は、プリドピジンが、抑うつ行動の治療に対して有望であることを示す。
実施例３：プリドピジンは、マウスのビー玉埋め試験において抗不安作用を示す（ＮＳ）（図６）。
げっ歯類におけるビー玉埋めの抑制は、抗不安薬によってビー玉埋めの期間や程度が減少することから、不安の動物モデル試験として提案されている（Broekkamp et al, 1986; Treit, 1985; Treit et al, 1981）。
材料及び方法
動物
雄のＮＭＲＩマウス（体重２０～３６ｇ）を、１２時間点灯（６～１８点灯）／１２時間消灯の明暗サイクル下で、温度（２０±２°Ｃ）及び湿度（５０～６０％）を制御したコロニールームに５匹ずつ収容し、実際の実験中以外は食物と水を自由に与えた。８匹のマウスを各薬剤用量群に、１６匹のマウスをビヒクル処理対照群に使用した。動物は、実験計画にしたがって、同時に実行される４つのテストボックスのうちの１つに割り当てた。
手順
薬物（プリドピジン）投与の３０分後、５ｃｍのおがくずを敷き詰めたオープンボックス（Ｌ４４ｃｍ、Ｗ４３ｃｍ、Ｈ５２ｃｍ）内にマウスを個別に３０分間入れた。２５個のきれいなガラスのビー玉（直径２ｃｍ）を、おがくずの上に等間隔に置いた。おがくずに覆われたビー玉の数を数えた。また、実験者は、一般的な活動（自発運動）の明らかな抑制について動物を観察した。実験は、午前８：３０から午前１２．００の間に行った。
薬物
プリドピジンは、５％アラビアガムに懸濁して経口投与した（投与量１ｍｌ／ｋｇ体重）。
結果
プリドピジンを投与すると、試験した全ての用量で、用量依存的にビー玉埋め行動が抑制された（図６）。１ｍｇ／ｋｇの用量では８％、３ｍｇ／ｋｇの用量では４９％、１０ｍｇ／ｋｇの用量では６２％、３０ｍｇ／ｋｇの用量では７３％の抑制が認められた。
ビー玉埋め行動は、強迫性障害の動物モデル試験でもある。
実施例４．プリドピジンは、ラットの超音波発声（ＵＳＶ）試験において抗不安作用を示す（図７）。
若齢成体ラットにおける超音波発声（ＵＳＶ）試験は、動物における抗不安様作用を検出するために使用される様々な動物モデル試験の中で、最もロバストな不安の動物モデル試験の１つである。
材料及び方法
動物
雄のＳＤラット（体重２７０～４００ｇ）を、２時間点灯（６～１８点灯）／１２時間消灯の明暗サイクル下で、温度（２０±２°Ｃ）及び湿度（５０～６０％）を制御したコロニールームに２匹ずつ収容し、実際の実験中以外は食物と水を自由に与えた。４匹のラットを各薬剤用量群及びビヒク処理対照群に使用した。
手順
別の箇所で説明したように（Bartoszyk GD (1998) Life Sci 22: 649-663; and Bartoszyk GD, (1997) Eur J Pharmacol 322: 147-153）、ＵＳＶは、フットショック（０．２ｍＡ、０．５秒間のスクランブルショック）を伝達するためのグリッドフロアを備えた防音試験チャンバ（Ｗ２４ｃｍ、Ｌ２２ｃｍ、Ｈ２２ｃｍ）で測定した。ＵＳＶは、マイクによって記録し、インターフェースによって処理し、ＵＳＶ信号を選択し、得られた信号をデジタル化することにより、自動的に処理した。プライミング段階では、各ラットを試験チャンバに入れた。２分後、試験チャンバのグリッドフロアを介して、１．８ｍＡ、０．３秒間のショック（試行）を、２０秒の無ショックインターバールをおいて、最大で１０回行った。無ショックインターバールでは、超音波発声（２２±５ｋＨｚ）を自動的に記録し、超音波発声の継続時間を即座に算出した。プライミングセッションは、ラットが連続する３回の試行で少なくとも１０秒間発声し続けたとき、または１０回目の試行後に終了した。連続する３回の試行でＵＳＶに反応しなかったラットを、試験から除外した。翌日に行った実際の試験では、各ラットに試験チャンバ内で５回の初期ショック（１．８ｍＡを０．３秒間、２０秒の無ショックインターバールで区切ったもの）を与え、それに続く３分間のＵＳＶ（２２＋４ｋＨｚ）の持続時間を記録した。プリドピジン投与の３０分後及び１２０分後に、動物（ラット）に対して試験を繰り返した。
薬物
プリドピジンは、アラビアガムに懸濁して経口投与した（投与量１ｍｌ／ｋｇ体重）。
結果
プリドピジン３０ｍｇ／ｋｇを経口投与すると、投与の３０分後及び１２０分後に、若齢成体ラットのＵＳＶが有意に抑制された（図７）。
実施例５：プリドピジンは非ＨＤげっ歯類モデルの不安に対して有効である。
不安の症状を示すげっ歯類に対して、プリドピジンを定期的に（例えば、毎日または１日２回）投与した。げっ歯類モデルの例としては、高架式十字迷路（ＥＰＭ）での行動に基づいて選択されたＨＡＢラット、ラキューズ（Syracuse）の高回避／低回避ラット、モーズレイ（Maudsley）の反応性／非反応性系統、ツクバ（Tsukuba）の高情動／低情動ラット、及び、フロリパ（Floripa）のＨ系統／Ｌ系統の不安障害及びうつ病ラットモデルが挙げられる。シャトルボックス中での二方向回避反応の獲得が不十分であることに基づいて選択されたローマン（Roman）の低回避ラット（Roman Low-Avoidance：ＲＬＡ）は、高特性の不安・情動モデルと考えられる。ラット及びマウスを選択的に交配させることで、遺伝的な決定因子を含む、不安に関連する神経生物学的相関を発見する確率が高まり、これにより、遺伝子と環境との相互作用の研究が可能になる（Steimer 2011）。プリドピジンの投与は、不安の治療に有効である。また、プリドピジンの投与は、不安の症状の軽減に有効である。
実施例６：プリドピジンは、Ｐｒｉｄｅ－ＨＤの問題行動評価－短縮版（ＰＢＡ－Ｓ）を改善する（図８及び図９）。
問題行動評価－短縮版（ＰＢＡ－Ｓ）尺度は、不安、抑うつ、無関心（無気力）などの精神症状の尺度である。ＰＢＡ－Ｓは、ハンチントン病（ＨＤ）における行動異常の重症度や頻度を評価するために特別に作成されたインタビュー（問診票）である。ＰＢＡ－Ｓは、抑うつ気分、不安、無関心（無気力）、易怒性（いらだち）の行動評価を含む。この尺度は、ＨＤの臨床試験で広く使用されており、抑うつや不安などの行動症状のスクリーニング尺度として推奨されている。Ｐｒｉｄｅ－ＨＤ臨床試験において、ＨＤ患者のＰＢＡ－Ｓに対するプリドピジンの効果を評価した。５２週間後、－２．１３単位の改善傾向が認められた（ｐ＝０．０６０３）（図８）。ＰＢＡ－Ｓの自発性喪失のサブスケールは、ＨＤ患者における無関心（無気力）の尺度である。無関心（無気力）は、ＨＤとうつ病に共通する症状である。プリドピジン投与によって、ＰＢＡ－Ｓの自発性喪失の尺度において、－１．２７単位の改善傾向が認められた（ｐ＝０．０７０４）（図９）。
実施例７．不安または抑うつを患う患者の治療におけるプリドピジンの有効性の評価。
不安障害またはうつ病と診断された患者に対して、プリドピジンを定期的（例えば、毎日または１日２回）に投与する。患者は、不安または抑うつの症状を呈している。プリドピジンは、静脈内投与されるか、または経口投与される。プリドピジンの投与は、患者の治療に有効である。プリドピジンの投与は、不安または抑うつの症状の１以上を軽減するのにも有効である。また、プリドピジンの投与は、患者のリハビリテーションを促進するのに有効である。
プリドピジンの投与は、患者の情動機能のリハビリテーションを促進するのに有効である。また、プリドピジンの投与は、患者の行動機能のリハビリテーションを促進するのに有効である。また、プリドピジンの投与は、患者の感情機能のリハビリテーションを促進するのに有効である。また、プリドピジンの投与は、患者の精神機能のリハビリテーションを促進するのに有効である。また、プリドピジンの投与は、患者の感覚機能のリハビリテーションを促進するのに有効である。
実施例８．ハンチントン病の初期患者におけるプリドピジンの有効性及び安全性を評価する第３相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設共同試験。
目的
提案された第３相試験は、初期ＨＤ（ＴＦＣ７～１３）の成人患者を対象に、プリドピジンを４５ｍｇ／日で投与した場合の有効性及び安全性を評価するための、６５～７８週間の多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験である。評価は、初期段階の被験者におけるＨＤの全ての機能的能力、運動特性、及び行動特性について行われる。
方法
本試験は、スクリーニング期間、２週間の漸増期間、６３週間の二重盲検全量治験期間、７８週までの可変二重盲検全量治験期間、及び、２週間の追跡調査期間から構成される。
被験者は、スクリーニング時に、ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣスコアが７以上と定義されるステージ１～２のＨＤを有する者とする。さらに、被験者は、スクリーニング時のＵＨＤＲＳ－自立度尺度（Independence scale：ＩＳ）スコアが９０％以下であり、ＵＨＤＲＳ－ＴＭＳスコアが２０以上である必要がある。
スクリーニング期間中、被験者にインフォームドコンセントを行い、その後、試験への参加資格を判断するための評価を受ける。ＨＤのステージは、ＵＨＤＲＳＴＦＣスケールによって規定される。ＴＭＳ及びＵＨＤＲＳ－ＩＳが評価される。
適格な被験者には、ベースライン来診とベースライン評価のために再来院してもらう。被験者は、２つの治験群に無作為に割付けられ（１：１の比率）、一方の治験群には４５ｍｇのプリドピジンが、他方の治験群には４５ｍｇのプラセボが、１日２回投与される。プリドピジン治験群に割り付けられた被験者では、最初の２週間で、投与量を４５ｍｇの１日１回投与から、最終用量である４５ｍｇの１日２回まで漸増する。
試験の全体デザイン：
スクリーニング期間の終了後、２週間の漸増期間、その後の６３週間の全量維持の二重盲検治験期間、その後の最長１３週間の可変二重盲検検治験期間（合計７８週間まで；本試験）からなる６５～７８週間の二重盲検治験期間が設けられる。
１日目（ベースライン来院）に、適格な被験者を、実薬群（プリドピジン４５ｍｇ）、１日２回と対照群（プラセボ）とに１：１の比率で無作為に割り付けた。
１日目から漸増期間中、被験者全員は、治験薬１カプセルを、１日１回、午前中に、２週間にわたって自己投与する（経口投与）。その後、治験薬を、午前と午後に１日２回、６３週間にわたって経口投与する（全量維持二重盲検検治験期間）。維持期間（６３週間）を完了した被験者は、最長１３週間の可変二重盲検期間を継続するか、または、無作為化された最後の被験者が６５週間の治験（２週間の漸増期間＋６３週間の全量期間）を完了するかのいずれか早い方が選択される。
非盲検継続投与試験（Open Label Extension：ＯＬＥ）は、２週間の漸増期間と維持期間とで構成される。漸増期間中、被験者は、１カプセルのプリドピジン４５ｍｇを、１日１回、午前中に、２週間にわたって自己投与する（経口投与）。その後、プリドピジンを、午前と午後に１日２回、経口投与する。
下記の表３に被験者と試験グループを示し、図１０に本試験の試験キーマを示し、図１１に非盲検継続投与試験（ＯＬＥ）の試験スキーマを示す。
プリドピジンの剤形、投与経路、強度、及び濃度
プリドピジン４５ｍｇは、経口投与用の硬いゼラチンカプセルの形態で提供される。漸増期間では、４５ｍｇカプセルを１日２回（処方箋に基づいて；午前中に投与）、２週間にわたって投与し、その後の全量治験期間では、４５ｍｇカプセルを１日２回（午前中に１カプセル、午前中の投与後の７～１０時間後の午後に１カプセル）、１日総量９０ｍｇを投与する。
主要評価項目
有効性の主要評価項目は、プリドピジン４５ｍｇを１日２回投与した患者とプラセボを投与した患者とを比較した、ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣのベースラインから６５週目までの変化量である。
副次的評価項目及び探索的評価項目
副次的評価項目としては、次の（ａ）～（ｊ）が挙げられる。（ａ）ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣのベースラインから６５週目までの悪化（変化≧０ポイント以上）のなかった被験者の割合。（ｂ）ＵＨＤＲＳ－総運動スコア（ＴＭＳ）のベースラインから６５週目までの変化。（ｃ）定量的運動（Ｑ運動）の指タッピング（デジトモトグラフィ）のベースラインから６５週目までの変化。（ｄ）複合ＵＤＨＲＳ（ｃＵＨＤＲＳ）の合計スコアのベースラインから６５週目までの変化。（ｅ）ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣスコアのベースラインから５２週目までの変化。（ｆ）ＵＨＤＲＳ－ＴＭＳスコアのベースラインから５２週目までの変化。（ｇ）６５週目の変化の臨床全般印象尺度－重症度（ＣＧＩ－Ｃ）がベースラインから悪化していない被験者の割合。（ｈ）ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣスコアのベースラインから７８週目までの変化。（ｉ）ＰＢＡ－ｓのベースラインから２６週目、５２週目、６５週目、及び７８週目までの変化。（ｊ）ＰＢＡ－ｓ自発性喪失のベースラインから２６週目、５２週目、６５週目、及び７８週目までの変化。
ヒト患者の行動及び／または精神状態は、問題行動評価（ＰＢＡ）の総得点によって測定することができる。また、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、問題行動評価－短縮版（ＰＢＡ－ｓ）によって測定することができる。また、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、抑うつ気分についての問題行動評価によって測定することができる。また、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、易怒性（いらだち）についての問題行動評価によって測定することができる。また、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、自発性喪失や無関心（無気力）についての問題行動評価によって測定することができる。また、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、問題行動評価－短縮版のアパシーサブ項目によって測定することができる。また、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、アパシー評価スケール（ＡＥＳ）によって測定することができる。また、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、強迫性についての問題行動評価によって測定することができる。また、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、混乱行動についての問題行動評価によって測定することができる。いくつかの実施形態では、ヒト患者の行動及び／または精神状態は、問題行動評価－短縮版－アパシーサブ項目、または、問題行動評価－短縮版（ＰＢＡ－ｓ）によって測定することができる。
実施例９：プリドピジンと化合物１との相乗効果、または、プリドピジンと化合物４との相乗効果。
化合物１及び化合物４は、いずれもＢ１０４神経芽腫細胞からのＢＤＮＦ分泌に対して、プリドピジンとの相乗効果を示す。
化合物１及び化合物４は、表４に示すように、シグマ－１受容体に対して選択的に結合し（Ｓ１Ｒ、化合物１はＫｉ＝０．３７μＭ、化合物４はＫｉ＝２．９μＭ）、シグマ－２受容体に対しては結合しない（Ｓ２Ｒ、化合物１及び化合物４はともにＫｉ＞１００μＭ）。
このように、化合物１及び化合物４はともに、Ｓ１Ｒに対して高い親和性を示すが、Ｓ２Ｒに対しては親和性を示さなかった（Ｋｉ＞１００）。
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）レベルの低下は、神経変性疾患の病因において重要な役割を果たし、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病（Zuccato and Cattaneo 2009）、レット症候群（Katz 2014）などの神経変性疾患及び神経発達障害では、ＢＤＮＦのレベルが低下する。
ｉｎ－ｓｉｔｕＥＬＩＳＡ法を用いた測定によると、プリドピジンは、ラット神経芽腫細胞におけるＢＤＮＦ分泌の用量依存的な増加を示す。Ｓ１Ｒの薬理学的阻害によりプリドピジンの効果が消失したことから、この効果はＳ１Ｒの活性化を介するものと考えられる（Geva, Birnberg, et al. 2016）。
化合物１または化合物４とプリドピジンとの相乗効果を評価したところ、予想外の相乗効果が認められた。この効果は、ＢＤＮＦのｉｎ－ｓｉｔｕＥＬＩＳＡ法で観察された（Geva, Kusko, et al. 2016）。
したがって、以下に示すＢＤＮＦ放出に対する相乗効果は、プリドピジンと化合物１または化合物４との治療効果に直接関係するものである。
以下のデータは、驚くべきことにかつ予期せぬことに、プリドピジンと化合物４または化合物１との併用が、ＢＤＮＦ放出に対する相乗効果を示すことを示すものである。
ＢＤＮＦ放出に対する化合物４とプリドピジンとの相乗効果
プリドピジン単独では、対照の未処理細胞と比較して、０．００１μＭの濃度では＋１３．６％、０．００５μＭの濃度では＋２６％、ＢＤＮＦ放出が増加した。濃度０．００１μＭの化合物４単独では、未処理の対照細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出に影響を及ぼさない（－１．５％）。しかし、プリドピジンと化合物４とを併用すると、ＢＤＮＦ放出に対して予期しない相乗効果が得られた。
・０．００１μＭのプリドピジンを０．００１μＭの化合物４と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が５９．１％増加した（図１２（Ａ））。
・０．００１μＭのプリドピジンを０．００５μＭの化合物４と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が８０．７％増加した（図１２（Ｂ））。
・０．００１μＭのプリドピジンを０．００１μＭの化合物４と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が５９．１％増加した（図１２（Ａ））。
・０．００１μＭのプリドピジンを０．００５μＭの化合物４と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が８０．７％増加した（図１２（Ｂ））。
プリドピジンと化合物４との併用の効果は、各化合物の個別の効果の合計よりも大きかった。これは、プリドピジンと化合物４との併用により、ＢＤＮＦ分泌に対して驚くべき相乗効果が得られることを示す。結果の値は、未処理の対照と比較した変化の割合（％）として示されている。
ＢＤＮＦ放出に対する化合物１とプリドピジンとの相乗効果
０．０１μＭの濃度のプリドピジン単独では、対照未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が＋３．４％増加した。濃度１μＭの化合物１単独では、対照と比較して、ＢＤＮＦ放出が＋１２．５％増加した。しかし、プリドピジンと化合物１とを併用すると、ＢＤＮＦ放出に対して相乗効果が得られた（＋５３．１％）。
・プリドピジン（０．０１μＭ）を化合物１（１μＭ）と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が５３．１％増加した（図１３）。
・プリドピジン（０．０１μＭ）を化合物１（１μＭ）と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が５３．１％増加した（図１３）。
この場合も先と同様に、プリドピジンと化合物１との併用の効果は、各化合物の個別の効果の合計よりも大きかった。これは、プリドピジンと化合物１との併用により、ＢＤＮＦ分泌に対する驚くべきかつ予期せぬ相乗効果が得られることを示す。このように、本願発明者は、化合物１及び化合物４がＳ１Ｒに対して選択的な結合親和性を有すること、並びに、ＢＤＮＦ放出に対するプリドピジンとの驚くべきかつ予期せぬ相乗効果を示すことを明らかにした。
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Claims (41)
- 治療を必要とする対象における不安、抑うつ、またはそれらの組み合わせを軽減する方法であって、
プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を前記対象に投与するステップを有する、方法。
- 請求項１に記載の方法であって、
前記不安は、
状態－特性不安尺度（ＳＴＡＩ）、恐怖調査票、ベック不安尺度（ＢＡＩ）、他者からの否定的評価に対する社会的不安測定尺度（ＢＦＮＥ）、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ）、症状－不安の毎日の評価、７項目の全般性不安障害（ＧＡＤ－７）、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）、病院不安抑うつ評価尺度（ＨＡＤＳ－Ａ）、リーボヴィッツ社交不安尺度（ＬＳＡＳ）、全般的不安重症度と障害尺度（ＯＡＳＩＳ）、パニック障害・広場恐怖症評価尺度（ＰＡＳ）、パニック障害重症度評価尺度（ＰＤＳＳ）、ＰＴＳＤ症状評価尺度－自己報告バージョン、社会不安調査票（ＳＰＩＮ）、トラウマスクリーニング調査票、エール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度（Ｙ－ＢＯＣＳ）、問題行動評価－短縮版（ＰＢＡ－Ｓ）、ビー玉埋め試験、超音波発声試験、または、ズング自己評価不安尺度によって測定される、方法。 - 請求項２に記載の方法であって、
前記不安が少なくとも１段階軽減される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記抑うつは、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、ベックうつ病尺度（ＢＤＩ）、ベック絶望感尺度、疫学研究センターうつ病評価尺度（ＣＥＳ－Ｄ）、患者健康調査票、子供用の疫学研究センターうつ病評価尺度（ＣＥＳ－ＤＣ）、臨床的に有用なうつ病転帰尺度、うつ病診断検査、エジンバラ産後うつ病自己評価票（ＥＰＤＳ）、うつ病症状尺度、高齢者用うつ病評価尺度（ＧＤＳ）、病院不安抑うつ評価尺度、カッチャー思春期のうつ病尺度（ＫＡＤＳ）、大うつ病評価尺度（ＭＤＩ）、モンゴメリーアスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、気分・感情アンケート（ＭＦＱ）、ツング自己評価うつ病尺度、強制水泳試験、または、認知症でうつ病のためのコーネル尺度（ＣＳＤＤ）によって測定される、方法。 - 請求項４に記載の方法であって、
前記抑うつが少なくとも１段階軽減される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記対象は、不安障害に罹患している、方法。 - 請求項６に記載の方法であって、
前記不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、恐怖症性障害、社会恐怖症、広場恐怖症、または、心的外傷及びストレス因関連障害群を含む、方法。 - 請求項７に記載の方法であって、
前記心的外傷及びストレス因関連障害群は、急性ストレス障害（ＡＳＤ）、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記対象は、うつ病性障害に罹患している、方法。 - 請求項９に記載の方法であって、
前記うつ病性障害は、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、月経前不快気分障害、他のうつ病性障害、他の病状に起因するうつ病性障害、物質／薬物誘発性うつ病性障害、周産期うつ病、周産期発症うつ病、季節性情動障害、または、精神病性うつ病を含む、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記対象は、神経変性疾患に罹患している、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記対象は、ハンチントン病に罹患している、方法。 - 請求項１２に記載の方法であって、
前記対象は、初期ハンチントン病に罹患している、方法。 - 請求項１２に記載の方法であって、
前記対象は、ステージ１またはステージ２のハンチントン病に罹患している、方法。 - 請求項１４に記載の方法であって、
前記対象は、ハンチンチン遺伝子に３６個以上のＣＡＧ反復配列を有する、方法。 - 請求項１５に記載の方法であって、
前記対象は、ハンチンチン遺伝子に４４個超のＣＡＧ反復配列を有する、方法。 - 請求項１４に記載の方法であって、
前記対象は、発症前の状態である、方法。 - 請求項１４に記載の方法であって、
前記対象は、発症した状態である、方法。 - 請求項１４に記載の方法であって、
初期ハンチントン病に罹患した対象の不安を軽減することを含む、方法。 - 請求項１４に記載の方法であって、
ステージ１のハンチントン病、ステージ２のハンチントン病、ステージ３のハンチントン病、ステージ４のハンチントン病、またはステージ５のハンチントン病のいずれかに罹患した対象の抑うつを軽減することを含む、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記対象は、不安のみを有すると診断されている、方法。 - 請求項２１に記載の方法であって、
前記対象は、不安の少なくとも１つの症状を有しており、
不安の前記少なくとも１つの症状は、不穏、動悸、過換気、大量発汗、筋肉の痙攣、脱力、倦怠感、不眠、吐き気、反復行動、またはそれらの任意の組み合わせを含む、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記対象は、抑うつのみを有すると診断されている、方法。 - 請求項２３に記載の方法であって、
前記対象は、抑うつの少なくとも１つの症状を有しており、
抑うつの前記少なくとも１つの症状は、抑うつ気分、快感消失、低エネルギーレベル、罪悪感、精神運動遅滞、焦燥、自殺念慮、集中力低下、優柔不断、またはそれらの任意の組み合わせを含む、方法。 - 請求項１～２４のいずれかに記載の方法であって、
前記医薬組成物は、
プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩、前記化合物４またはその薬学的に許容される塩、及び、それらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つと、を含む、方法。 - 請求項１～２４のいずれかに記載の方法であって、
前記医薬組成物は、
プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩と、を含む、方法。 - 請求項１～２４のいずれかに記載の方法であって、
前記医薬組成物は、
プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩と、
前記化合物４またはその薬学的に許容される塩と、を含む、方法。 - 請求項１～２７のいずれかに記載の方法であって、
前記医薬組成物は、プリドピジン塩を含み、
前記プリドピジン塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、トルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、方法。 - 請求項１～２８のいずれかに記載の方法であって、
前記医薬組成物は、０．５～３１５ｍｇのプリドピジンを含む経口投与単位形態で投与される、方法。 - 請求項２９に記載の方法であって、
前記経口投与単位形態は、０．５～１０ｍｇのプリドピジンを含む、方法。 - 請求項２９に記載の方法であって、
前記経口投与単位形態は、１０～２２．５ｍｇのプリドピジンを含む、方法。 - 請求項２９に記載の方法であって、
前記経口投与単位形態は、２２．５～４５ｍｇのプリドピジンを含む、方法。 - 請求項２９に記載の方法であって、
前記経口投与単位形態は、４５～２５０ｍｇのプリドピジンを含む、方法。 - 請求項２９に記載の方法であって、
前記経口投与単位形態は、４５～１３５ｍｇのプリドピジンを含む、方法。 - 請求項２９に記載の方法であって、
前記経口投与単位形態は、９０～３１５ｍｇのプリドピジンを含む、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンと、前記化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比が、１：０．００１～１：０．１の範囲である、方法。 - 請求項３６に記載の方法であって、
前記プリドピジンと、前記化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比が、１：０．００５～１：０．１の範囲である、方法。 - 請求項３６に記載の方法であって、
前記プリドピジンと、前記化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比が、１：０．００１～１：０．００５の範囲である、方法。 - 請求項２９に記載の方法であって、
前記経口投与単位形態は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記医薬組成物は、１日１回、または、１日２回以上投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記医薬組成物は、１日２回投与される、方法。
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