KR20230091153A - 불안 및 우울증을 치료하기 위한 프리도피딘 및 유사체의 용도 - Google Patents
불안 및 우울증을 치료하기 위한 프리도피딘 및 유사체의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는데 유효한, 본원에 기술된 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는 방법을 제공한다.
Description
프리도피딘
프리도피딘 (4-[3-(메틸설포닐)페닐]-1-프로필-피페리딘)(종래에 ACR16으로 공지됨)은 헌팅턴 질환을 치료하기 위해 개발 중인 약물이다. 프리도피딘의 화학적 명칭은 4-(3-(메틸설포닐)페닐)-1-프로필피페리딘이고, 이의 화학 등록 번호는 CAS 346688-38-8 (CSID: 7971505, 2016)이다. 프리도피딘 하이드로클로라이드의 화학 등록 번호는 882737-42-0 (CSID: 25948790 2016)이다.
프리도피딘은 S1R에 대한 친화성이 D3R에 비해 ~30배 높고 D2R에 비해 ~500배 높은, 고 선택성의 Sigma-1 수용체 (S1R) 작용제이다. S1R에 대한 프리도피딘의 선택적인 결합성은 랫 (Sahlholm, 2015)과 인간에서 용량 90 mg (45 mg BID에 상응하는 혈장 노출)(Grachev, 2020)에서 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미징에 의해 검증되었다. 프리도피딘은, 유전학적 또는 약리학적 방법에 의한 이의 침묵화가 보호 효과를 철회하므로, S1R의 활성화에 의해 매개되는 신경보호 특성을 발휘한다 (Geva 2016, Eddings 2019, Ryskamp 2018, Ionescu 2019).
S1R은 소포체 (ER)에 위치한, 특히 미토콘드리아 (미토콘드리아-부속 막, MAM)와 접하는 하위 영역에 풍부한, 고도로 보존된 막관통 단백질이다. S1R은 CNS에 매우 풍부하고, 특히 기저핵, 피질 및 뇌간 내에 풍부하게 존재한다. S1R은 세포 분화, 신경가소성, 신경보호 및 뇌 인지 기능과 연루되어 있다. 프리도피딘에 의해 S1R이 활성화되면, 신경퇴행 질환 및 신경 장애에서 변이된 몇가지 세포 과정의 유도가 이루어지고, 이의 활성화가 신경 보호에 기여한다.
랫 선조체에 대한 트랜스크립톰 분석에서, 프리도피딘 처리가 신경 가소성과 생존을 촉진하는 것으로 알려진, BDNF, 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 세린-트레오닌 키나제 단백질 키나제 B (Akt)/포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 경로들의 발현을 활성화하는 것으로 확인되었다 (Geva 2016). 프리도피딘은 신경모세포종 세포주에서 신경보호성 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF)의 분비를 S1R-의존적인 방식으로 강화한다 (Geva 2016). 프리도피딘은 신경퇴행성 HD 마우스 모델에서 BDNF 수준 감소를 구제하여, 하류 세포내 신호전달 경로를 활성화한다 (Squitieri 2015, Francardo 2019). 즉, BDNF 경로의 조절이 프리도피딘의 S1R-매개 신경보호 효과의 주요 구성요소이다. BDNF는 시냅스 가소성의 중요한 조절자로서, 뉴로트로핀 및 비정상적인 가소성 과정 둘다 우울증과 연관되어 있다.
수상돌기 가시는 시냅스 전달 및 가소성을 촉진하여, 생리학적 변화와 형태학적 변화를 통합한다. 해마에서 수상돌기 가시의 밀도 감소는 불안 및 우울증 상태와 관련있다 (Qiao 2015). 프리도피딘 처치는 HD YAC128 마우스로부터 중간 크기 가시 뉴런 (medium spiny neuron)에서 가시 밀도를 S1R-매개 방식으로 증가시킨다 (Ryskamp 2017).
BDNF에 의해 조절되는 가소성의 한가지 유형은 항상성 시냅스 가소성 (homeostatic synaptic plasticity, HSP)으로, 이는 뉴런 네트워크의 안정성을 유지시키고 학습 및 인지 능력의 기저가 되는 프로세스이다 (Smith-Dijak et al., 2019). 항상성 가소성이 주요 우울 장애 (MDD)에서 파괴되어, 이의 활성화가 가능성 있는 치료 방법으로 제안되었다 (Workman et al., 2017). 프리도피딘 처치는 HD YAC128 모델 마우스로부터 배양한 피질 뉴런에서 관찰되는 HSP 손상을 구제하였다 (Smith-Dijak et al., 2019).
디폴트-모드 네트워크 (default-mode network, DMN)는 뇌가 인지 활동을 하지 않을 때에는 활성인 상태가 되고 인지 활동을 할 때에는 비활성화되는 뇌 영역 세트이다.
DMN 연결성과 기능에서의 변이는 MDD 및 불안과 관련 있으며, 항-우울제를 이용한 치료시 정상화된다 (Yan 2019; Couthino 2016; Posner 2013). 프리도피딘 처치는 건강한 지원자와 HD 환자에서 DMN 활성을 높이는 것으로 입증되어 있다.
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CSID:7971505, www.chemspider.com/Chemical-Structure.7971505.html (accessed 23:33, Jul 15, 2016).
일 측면에서, 본 발명은 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는데 유효한, 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을, 개체에 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는 방법을 제공한다:
일부 구현예에서, 본 방법은 개체에서 불안을 완화한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 개체에서 우울증을 완화한다.
또한, 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는데 이용하기 위한 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한, 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는데 이용하는 약제를 제조하기 위한, 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함하는, 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는데 이용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
도 1-4C - HD의 YAC128 마우스 모델에서 불안 및 우울증-유사 행동에 대한 프리도피딘의 효과.
도 1. 프리도피딘 투여. 타임라인은 헌팅턴 질환의 설치류 모델인 YAC128 마우스에서 분자, 신경해부학적 및 행동 표현형과 관련한 프리도피딘의 초기 및 후기 투여 시기를 나타낸다. 분자 및 신경해부학적 표현형은 위쪽 수평선을 따라 열거된다. 행동 표현형은 아래쪽 수평선을 따라 열거된다. 마우스의 나이, 즉 월령은 상단 선과 하단 선 사이에 표시된다.
도 2A 및 2B. 초기 및 후기 치료 실험 설계. (2A) 후기 프리도피딘 치료 실험 설계. WT 마우스에는 비히클 (ddH2O)만 투여하고, YAC128 HD 마우스에는 비히클 (ddH2O) 또는 증량식 용량으로 프리도피딘 (1주차에 10 mg/kg, 2주차에 20 mg/kg , 3-8주차에 30 mg/kg)을 투여하였다. 처치는 8월령 (증상 발현)에 개시하였으며, 2달간 지속하였다. (2B) 초기 프리도피딘 치료 실험 설계. WT 마우스에는 비히클 (ddH2O)만 투여하고, YAC128 HD 마우스에는 비히클 (ddH2O) 또는 프리도피딘 (30 mg/kg)을 투여하였다. 처치는 1.5월령 (증상 발현 전)에 개시하였으며 10.5개월간 지속하였다. (2A) 및 (2B) 행동 검사를 지정된 바와 같이 수행하였다: OF = 오픈 필드 (open field), EPM = 고가 십자미로 실험 (elevated plus maze), FST = 강제 수영 검사.
도 3: 프리도피딘은 강제 수영 검사에서 후기 (징후 발현됨) 프리도피딘 처치된 YAC128 마우스에서 우울증-유사 행동을 개선한다. YAC128 HD 마우스는 WT 마우스와 비교해 증가된 우울증-유사 행동을 보인다. 프리도피딘 (30 mg/kg)은 수중 부동 시간 (immobility time)을 단축함으로써 강제 수영 검사에서 YAC128 HD 마우스의 우울증-유사 표현형을 유의하게 개선한다 (도 3). 그 값은 평균 ± SEM으로 표시한다; n = 4 (M) WT-비히클, n = 8 (M) YAC128-비히클, n = 9 (M), n = 8 YAC128-프리도피딘; *p < 0.05, 일원식 ANOVA 및 피셔의 LSD 사후 분석.
도 4A-4C. 프리도피딘 치료는 초기 단계 (증상 발현 전)에 처치된 마우스에서 정동 기능을 개선한다. 도 4A (오픈 필드), 4B (고가 십자미로 실험) 및 4C (강제 수영 검사). YAC128 HD 마우스는 WT 마우스와 비교해 (A) 6월령에 오픈 필드에서, 그리고 (B) 8월령에는 고가 십자미로 실험에서 불안-유사 행동의 증가를 보인다. 초기 프리도피딘 처치는 YAC128 HD 마우스에서 불안-유사 표현형과 우울증-유사 표현형을 개선한다. 프리도피딘 30 mg/kg은 무대 중앙 (4A) 및 오픈 필드 (4B)에서 소비하는 시간을 연장하는데, 이는 불안-유사 행동의 감소를 의미한다. 비히클-처치 YAC128 HD 마우스는 비히클-처치 WT 마우스와 비교해 강제 수영 검사에서 부동 시간 (time spent immobile)이 증가하는 경향을 보이지만, 프리도피딘 처치는 부동 시간을 단축하였으며, 이는 프리도피딘이 우울증-유사 행동을 감소시킨다는 것을 의미한다 (4C). Veh = 비히클; Pri = 프리도피딘; M = 수컷. 그 값은 평균 ± SEM으로 표시한다; n = 4 (M) WT-비히클, n = 8 (M) YAC128-비히클, n = 9 (M), n = 8 YAC128-프리도피딘; *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, 일원식 ANOVA 및 피셔의 LSD 사후 분석; ##p < 0.01, 양측 스튜던트 t-검정.
도 5A-5B는 랫 강제 수영 검사의 실험 설계 (도 5A) 및 프리도피딘의 항-우울증 효과 (도 5B)를 도시한 것이다. 5A: 랫을 수영 시험 기간 동안 첫날 수영장 탱크에 배치한 다음 매일 프리도피딘 3 또는 15 mg/kg을 입을 통한 위관 영양법 (per os, po)으로 7일간 처치하였다. 8일에 랫을 다시 물 탱크에 넣어 부동 시간을 측정하였다. 도 5B: 프리도피딘 처치는 3 mg/kg (비-유의) 및 15 mg/kg (유의함) 둘다에서 탱크내 부동 시간의 %를 단축시키며, 이는 항-우울증 효과를 의미한다.
도 6 마우스 (NS)의 구슬 파묻기 실험 (marble burying test)에서 프리도피딘의 불안 완화 효과. 설치류에서 물체 파묻기는 불안의 지표이다. 설치류의 물체-파묻기의 저해는 약물의 불안 완화 효과를 측정하는 허용되는 모델이다 (Broekkamp et al, 1986; Treit, 1985; Treit et al, 1981). 구슬 파묻기 행위를 NMRI 수컷 마우스에서 평가한 다음 프리도피딘 1, 3, 10 또는 30 mg/kg 처치 후 30분 경과 시점에 다시 구슬 파묻기 실험을 수행하였다. 프리도피딘은 구슬 파묻기를 용량-의존적으로 저해하였으며, 이는 불안 완화 효과를 의미한다. 구슬 파묻기는 또한 강박 장애에 대한 동물 모델이다. 나타낸 데이터는 평균 저해 % ± SEM이다, *p<0.05 ANOVA.
도 7 프리도피딘을 이용한 랫 초음파 발성 (ultrasonic vocalization, USV) 검사에서 프리도피딘의 불안 완화 효과. USV는 설치류에서의 불안의 척도로 간주된다. 젊은 랫에 입을 통한 위관 영양법 (per os)에 의해 프리도피딘 30 mg/kg을 처치하였다. 랫을 먼저 바닥에 놓인 그리드를 통해 발로 전달되는 일련의 전기 충격 최대 10회에 의해 감작화 하였으며, 연속적이고 일관적인 USV 3회시 종료하였다. 다음날, 각 랫에 초기 충격을 5회 가한 다음 3분간 USV를 기록하였다. 프리도피딘 투여 후 30분 및 120분 시점에 동물 검사를 수행하였다. 프리도피딘은 랫에서 USV 기간을 유의하게 저해하였다. 나타낸 데이터는 평균 USV 시간 (초) ± SEM이다, N=랫 4마리/처리군, *p<0.05.
도 8은 Pride HD 임상 시험에서 위약 대비 프리도피딘 처치 HD 환자에서의 문제 행동 평가-축약형 (Problem Behaviors Assessment-Short, PBA-S) 척도의 개선을 도시한다. PBA-S는 우울한 기분, 불안, 무관심 및 과민성의 행동 평가를 포함한다. 그래프는 위약 및 45 mg bid 프리도피딘 처치 군에서 52주차에 베이스라인 대비 변화를 나타낸다.
도 9는 Pride HD 임상 시험에서 위약 대비 프리도피딘 처치 HD 환자에서 52주차에 PBA-S의 이니셔티브 척도 (initiative measure) 결핍의 개선을 도시한다. PBA-S는 HD 환자에서 무관심의 척도이다. 무관심은 HD 및 우울증에서 공통적인 증상이다. 그래프는 위약 및 45 mg bid 프리도피딘 처치 군에서 52주차에 베이스라인 대비 변화를 나타낸다.
도 10 실시예 3에 기술된 3상 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 임상 실험의 실험 계획. (매일 2회 (bid); 베이스라인 (BL); 실험 종료 (EoS); 조기 종료 (ET); 매일 1회 (qd); 방문 (V); 가상 방문 (VV); 주 (W). * 각 참가자에 대해, 참가자가 모든 실험 방문을 완료하였을 경우 마지막 처치 방문은 65주 또는 78주에 EoS일 것이고, 또는 참가자가 65주 전에 실험을 포기한 경우에는 조기 종료 (ST)일 것이다.
도 11 실험 계획 - 오픈-라벨 연장. (ET-조기 종료; V-방문; W-주).
도 12A-12B: B104 세포에서 BDNF 방출에 대한 프리도피딘 및 화합물 4의 상승적인 효과. B104 신경모세포종 세포를 시험 화합물과 함께 5일간 인큐베이션하였으며, BDNF 수준을 인 시추 ELISA를 이용해 평가하였다. 도 12A: 프리도피딘 농도 0.001 μM 및 화합물 4 농도 0.001 μM. 프리도피딘 단독은 BDNF 방출을 13.5% 증가시킨다. 화합물 4 단독은 BDNF 분비를 -1.5% 감소시킨다. 프리도피딘과 화합물 4의 조합은 BDNF 분비를 59.1% 증가시키며, 이 효과는 단독 투여한 화합물 2종의 효과를 합친 것보다 더 높다. 도 12B: 프리도피딘 농도 0.005 μM 및 화합물 4 농도 0.001 μM. 프리도피딘 단독은 BDNF 분비를 26.0% 증가시킨다. 화합물 4 단독은 BDNF 분비를 -1.5% 감소시킨다. 프리도피딘과 화합물 4의 조합은 BDNF 분비를 80.7% 증가시키며, 이러한 효과는 단독 투여한 화합물 2종의 효과를 합친 것보다 더 높다.
도 13: B104 세포에서 BDNF 방출에 대한 프리도피딘 및 화합물 1의 상승적인 효과. B104 신경모세포종 세포를 시험 화합물과 함께 5일간 인큐베이션하였으며, BDNF 수준을 인 시추 ELISA를 이용해 평가하였다. 프리도피딘 농도 0.01 μM 단독은 BDNF 분비를 3.4% 증가시킨다. 화합물 1 농도 1μM 단독은 BDNF 분비를 12.5% 증가시킨다. 프리도피딘과 화합물 1의 조합은 BDNF 분비를 53.1% 증가시키며, 이러한 효과는 단독 투여한 화합물 2종의 효과를 합친 것보다 더 높다.
도 1. 프리도피딘 투여. 타임라인은 헌팅턴 질환의 설치류 모델인 YAC128 마우스에서 분자, 신경해부학적 및 행동 표현형과 관련한 프리도피딘의 초기 및 후기 투여 시기를 나타낸다. 분자 및 신경해부학적 표현형은 위쪽 수평선을 따라 열거된다. 행동 표현형은 아래쪽 수평선을 따라 열거된다. 마우스의 나이, 즉 월령은 상단 선과 하단 선 사이에 표시된다.
도 2A 및 2B. 초기 및 후기 치료 실험 설계. (2A) 후기 프리도피딘 치료 실험 설계. WT 마우스에는 비히클 (ddH2O)만 투여하고, YAC128 HD 마우스에는 비히클 (ddH2O) 또는 증량식 용량으로 프리도피딘 (1주차에 10 mg/kg, 2주차에 20 mg/kg , 3-8주차에 30 mg/kg)을 투여하였다. 처치는 8월령 (증상 발현)에 개시하였으며, 2달간 지속하였다. (2B) 초기 프리도피딘 치료 실험 설계. WT 마우스에는 비히클 (ddH2O)만 투여하고, YAC128 HD 마우스에는 비히클 (ddH2O) 또는 프리도피딘 (30 mg/kg)을 투여하였다. 처치는 1.5월령 (증상 발현 전)에 개시하였으며 10.5개월간 지속하였다. (2A) 및 (2B) 행동 검사를 지정된 바와 같이 수행하였다: OF = 오픈 필드 (open field), EPM = 고가 십자미로 실험 (elevated plus maze), FST = 강제 수영 검사.
도 3: 프리도피딘은 강제 수영 검사에서 후기 (징후 발현됨) 프리도피딘 처치된 YAC128 마우스에서 우울증-유사 행동을 개선한다. YAC128 HD 마우스는 WT 마우스와 비교해 증가된 우울증-유사 행동을 보인다. 프리도피딘 (30 mg/kg)은 수중 부동 시간 (immobility time)을 단축함으로써 강제 수영 검사에서 YAC128 HD 마우스의 우울증-유사 표현형을 유의하게 개선한다 (도 3). 그 값은 평균 ± SEM으로 표시한다; n = 4 (M) WT-비히클, n = 8 (M) YAC128-비히클, n = 9 (M), n = 8 YAC128-프리도피딘; *p < 0.05, 일원식 ANOVA 및 피셔의 LSD 사후 분석.
도 4A-4C. 프리도피딘 치료는 초기 단계 (증상 발현 전)에 처치된 마우스에서 정동 기능을 개선한다. 도 4A (오픈 필드), 4B (고가 십자미로 실험) 및 4C (강제 수영 검사). YAC128 HD 마우스는 WT 마우스와 비교해 (A) 6월령에 오픈 필드에서, 그리고 (B) 8월령에는 고가 십자미로 실험에서 불안-유사 행동의 증가를 보인다. 초기 프리도피딘 처치는 YAC128 HD 마우스에서 불안-유사 표현형과 우울증-유사 표현형을 개선한다. 프리도피딘 30 mg/kg은 무대 중앙 (4A) 및 오픈 필드 (4B)에서 소비하는 시간을 연장하는데, 이는 불안-유사 행동의 감소를 의미한다. 비히클-처치 YAC128 HD 마우스는 비히클-처치 WT 마우스와 비교해 강제 수영 검사에서 부동 시간 (time spent immobile)이 증가하는 경향을 보이지만, 프리도피딘 처치는 부동 시간을 단축하였으며, 이는 프리도피딘이 우울증-유사 행동을 감소시킨다는 것을 의미한다 (4C). Veh = 비히클; Pri = 프리도피딘; M = 수컷. 그 값은 평균 ± SEM으로 표시한다; n = 4 (M) WT-비히클, n = 8 (M) YAC128-비히클, n = 9 (M), n = 8 YAC128-프리도피딘; *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, 일원식 ANOVA 및 피셔의 LSD 사후 분석; ##p < 0.01, 양측 스튜던트 t-검정.
도 5A-5B는 랫 강제 수영 검사의 실험 설계 (도 5A) 및 프리도피딘의 항-우울증 효과 (도 5B)를 도시한 것이다. 5A: 랫을 수영 시험 기간 동안 첫날 수영장 탱크에 배치한 다음 매일 프리도피딘 3 또는 15 mg/kg을 입을 통한 위관 영양법 (per os, po)으로 7일간 처치하였다. 8일에 랫을 다시 물 탱크에 넣어 부동 시간을 측정하였다. 도 5B: 프리도피딘 처치는 3 mg/kg (비-유의) 및 15 mg/kg (유의함) 둘다에서 탱크내 부동 시간의 %를 단축시키며, 이는 항-우울증 효과를 의미한다.
도 6 마우스 (NS)의 구슬 파묻기 실험 (marble burying test)에서 프리도피딘의 불안 완화 효과. 설치류에서 물체 파묻기는 불안의 지표이다. 설치류의 물체-파묻기의 저해는 약물의 불안 완화 효과를 측정하는 허용되는 모델이다 (Broekkamp et al, 1986; Treit, 1985; Treit et al, 1981). 구슬 파묻기 행위를 NMRI 수컷 마우스에서 평가한 다음 프리도피딘 1, 3, 10 또는 30 mg/kg 처치 후 30분 경과 시점에 다시 구슬 파묻기 실험을 수행하였다. 프리도피딘은 구슬 파묻기를 용량-의존적으로 저해하였으며, 이는 불안 완화 효과를 의미한다. 구슬 파묻기는 또한 강박 장애에 대한 동물 모델이다. 나타낸 데이터는 평균 저해 % ± SEM이다, *p<0.05 ANOVA.
도 7 프리도피딘을 이용한 랫 초음파 발성 (ultrasonic vocalization, USV) 검사에서 프리도피딘의 불안 완화 효과. USV는 설치류에서의 불안의 척도로 간주된다. 젊은 랫에 입을 통한 위관 영양법 (per os)에 의해 프리도피딘 30 mg/kg을 처치하였다. 랫을 먼저 바닥에 놓인 그리드를 통해 발로 전달되는 일련의 전기 충격 최대 10회에 의해 감작화 하였으며, 연속적이고 일관적인 USV 3회시 종료하였다. 다음날, 각 랫에 초기 충격을 5회 가한 다음 3분간 USV를 기록하였다. 프리도피딘 투여 후 30분 및 120분 시점에 동물 검사를 수행하였다. 프리도피딘은 랫에서 USV 기간을 유의하게 저해하였다. 나타낸 데이터는 평균 USV 시간 (초) ± SEM이다, N=랫 4마리/처리군, *p<0.05.
도 8은 Pride HD 임상 시험에서 위약 대비 프리도피딘 처치 HD 환자에서의 문제 행동 평가-축약형 (Problem Behaviors Assessment-Short, PBA-S) 척도의 개선을 도시한다. PBA-S는 우울한 기분, 불안, 무관심 및 과민성의 행동 평가를 포함한다. 그래프는 위약 및 45 mg bid 프리도피딘 처치 군에서 52주차에 베이스라인 대비 변화를 나타낸다.
도 9는 Pride HD 임상 시험에서 위약 대비 프리도피딘 처치 HD 환자에서 52주차에 PBA-S의 이니셔티브 척도 (initiative measure) 결핍의 개선을 도시한다. PBA-S는 HD 환자에서 무관심의 척도이다. 무관심은 HD 및 우울증에서 공통적인 증상이다. 그래프는 위약 및 45 mg bid 프리도피딘 처치 군에서 52주차에 베이스라인 대비 변화를 나타낸다.
도 10 실시예 3에 기술된 3상 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 임상 실험의 실험 계획. (매일 2회 (bid); 베이스라인 (BL); 실험 종료 (EoS); 조기 종료 (ET); 매일 1회 (qd); 방문 (V); 가상 방문 (VV); 주 (W). * 각 참가자에 대해, 참가자가 모든 실험 방문을 완료하였을 경우 마지막 처치 방문은 65주 또는 78주에 EoS일 것이고, 또는 참가자가 65주 전에 실험을 포기한 경우에는 조기 종료 (ST)일 것이다.
도 11 실험 계획 - 오픈-라벨 연장. (ET-조기 종료; V-방문; W-주).
도 12A-12B: B104 세포에서 BDNF 방출에 대한 프리도피딘 및 화합물 4의 상승적인 효과. B104 신경모세포종 세포를 시험 화합물과 함께 5일간 인큐베이션하였으며, BDNF 수준을 인 시추 ELISA를 이용해 평가하였다. 도 12A: 프리도피딘 농도 0.001 μM 및 화합물 4 농도 0.001 μM. 프리도피딘 단독은 BDNF 방출을 13.5% 증가시킨다. 화합물 4 단독은 BDNF 분비를 -1.5% 감소시킨다. 프리도피딘과 화합물 4의 조합은 BDNF 분비를 59.1% 증가시키며, 이 효과는 단독 투여한 화합물 2종의 효과를 합친 것보다 더 높다. 도 12B: 프리도피딘 농도 0.005 μM 및 화합물 4 농도 0.001 μM. 프리도피딘 단독은 BDNF 분비를 26.0% 증가시킨다. 화합물 4 단독은 BDNF 분비를 -1.5% 감소시킨다. 프리도피딘과 화합물 4의 조합은 BDNF 분비를 80.7% 증가시키며, 이러한 효과는 단독 투여한 화합물 2종의 효과를 합친 것보다 더 높다.
도 13: B104 세포에서 BDNF 방출에 대한 프리도피딘 및 화합물 1의 상승적인 효과. B104 신경모세포종 세포를 시험 화합물과 함께 5일간 인큐베이션하였으며, BDNF 수준을 인 시추 ELISA를 이용해 평가하였다. 프리도피딘 농도 0.01 μM 단독은 BDNF 분비를 3.4% 증가시킨다. 화합물 1 농도 1μM 단독은 BDNF 분비를 12.5% 증가시킨다. 프리도피딘과 화합물 1의 조합은 BDNF 분비를 53.1% 증가시키며, 이러한 효과는 단독 투여한 화합물 2종의 효과를 합친 것보다 더 높다.
본 발명은 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는데 유효한, 소정량의 프리도피딘과 유사체 (본원에 기술된 화합물 1-8)를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명은 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는데 유효한, 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 개체에 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 필요한 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는 방법을 제공한다:
다른 구현예에서, 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 이용한 본원에 기술된 방법은 S1R 조절에 의한 불안 및/또는 우울증의 완화를 포함한다.
일 구현예에서, 본 방법은 개체에서 불안을 완화한다. 일 구현예에서, 불안은 상태-특성 불안 척도 (State-Trait Anxiety Inventory, STAI), 문제 행동 평가-축약형 (PBA-S) 척도, 공포 조사법 (Fear Survey Schedule), 백 불안 척도 (Beck Anxiety Inventory, BAI), 간단한 부정적 평가 두려움 척도 (Brief Fear of Negative Evaluation Scale) - BFNE, 임상가용 PTSD 척도 (Clinician Administered PTSD Scale, CAPS), 매일 증상 평가 - 불안, 범불안 장애 7 (GAD-7), 해밀턴 불안 척도 (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A), 병원 불안 및 우울 척도 (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-A), 레보비츠 사회 불안 척도 (Leibowitz Social Anxiety Scale, LSAS), 전반적인 불안 심각도 및 손상 척도 (Overall Anxiety Severity and Impairment Scale, OASIS), 공황 장애 및 광장공포증 척도 (Panic and Agoraphobia Scale, PAS), 공황 장애 심각도 척도 (PDSS), PTSD 증상 척도 - 자가-리포터 버전, 사회 공포증 척도 (SPIN), 외상 선별 질문지, 예일-브라운 강박 척도 (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, Y-BOCS), 또는 Zung의 자가 평가 우울증 척도 (Zung Self-Rating Anxiety Scale)에 의해 측정한다.
일 구현예에서, 불안이 적어도 한 단계 (increment) 완화된다.
다른 구현예에서, 본 방법은 개체에서 우울증을 완화한다. 일 구현예에서, 우울증은 해밀턴의 우울증 평가 척도 (HAM-D), 백 우울증 척도 (BDI), 백 절망 척도 (Beck Hopelessness Scale), 역학연구센터 - 우울증 척도 (Centre for Epidemiological Studies - Depression Scale, CES-D), 환자 건강 질문지, 어린이에 대한 역학연구센터 우울증 척도 (CES-DC), 임상적으로 유용한 우울증 호전도 평가 척도 (Clinically Useful Depression Outcome Scale), 우울증 진단 척도 (Diagnostic Inventory for Depression), 에든버러 산후 우울증 척도 (Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS), 우울증 증상 평가 척도 (Inventory of Depressive Symptomatology), 노인성 우울증 척도 (Geriatric Depression Scale, GDS), 병원 불안 및 우울 척도 (Hospital Anxiety and Depression Scale), 커쳐의 청소년 우울증 척도 (Kutcher Adolescent Depression Scale, KADS), 주요 우울증 척도 (MDI), 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도 (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS), 기분 및 감정 질문지 (Mood and Feelings Questionnaire, MFQ), Zung의 자가 평가 우울증 척도 (Zung Self-Rating Anxiety Scale) 또는 코넬 치매 우울 척도 (Cornell Scale for Depression in Dementia, CSDD)에 의해 측정한다.
일 구현예에서, 우울증이 적어도 한 단계 완화된다.
다른 구현예에서, 개체는 불안 장애를 앓고 있다. 일 구현예에서, 불안 장애는 범불안 장애 (GAD), 공황 장애, 공포 장애, 사회 공포증, 광장 공포증 또는 외상- 및 스트레스-관련 장애이다. 추가의 구현예에서, 외상- 및 스트레스-관련 장애는 급성 스트레스 장애 (ASD) 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)이다.
다른 구현예에서, 개체는 우울 장애를 앓고 있다. 일 구현예에서, 우울 장애는 주요 우울 장애, 지속성 우울 장애, 월경전 불쾌 장애, 기타 우울 장애, 다른 의학적인 상태로 인한 우울 장애, 물질/약물-유발성 우울 장애, 주산기 우울증, 주산기-개시 우울증, 계절성 정동 장애 또는 정신병적 우울증이다.
일 구현예에서, 개체는 신경퇴행성 질환을 앓고 있다. 다른 구현예에서, 개체는 헌팅턴 질환을 앓고 있다. 추가의 구현예에서, 개체는 1기 또는 2기 헌팅턴 질환을 앓고 있다. 일 구현예에서, 개체는 1기 헌팅턴 질환을 앓고 있다. 다른 구현예에서, 개체는 2기 헌팅턴 질환을 앓고 있다.
다른 구현예에서, 개체는 초기 단계의 헌팅턴 질환을 앓고 있다.
일 구현예에서, 개체는 헌팅틴 유전자에 CAG 반복을 36개 이상 가진다. 다른 구현예에서, 개체는 헌팅틴 유전자에 CAG 반복을 44개 이상 가진다.
일부 구현예에서, 개체는 증상 발현 전 상태 (presymptomatic)이다. 다른 구현예에서, 개체는 증상 발현 상태 (symptomatic)이다.
일 구현예에서, 본 방법은 초기 단계 헌팅턴 질환을 앓고 있는 개체에서 불안 완화를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 방법은 다음 중 어느 하나를 앓고 있는 개체에서 우울증 완화를 포함한다: 1기 헌팅턴 질환, 2기 헌팅턴 질환, 3기 헌팅턴 질환, 4기 헌팅턴 질환 및 5기 헌팅턴 질환.
일 구현예에서, 개체는 인간 개체이다.
일 구현예에서, 주기적인 투여는 경구이다.
일 구현예에서, 1일당 프리도피딘 22.5 내지 315 mg을 개체에 투여한다. 다른 구현예에서, 1일당 프리도피딘 22.5 mg, 45 mg, 67.5, mg, 90 mg, 100 mg, 112.5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg 또는 315 mg을 개체에 투여한다.
일 구현예에서, 프리도피딘 함량은 프리도피딘 단위 용량 (unit dose) 22.5 mg, 45 mg, 67.5, mg, 90 mg, 100 mg, 112.5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg 또는 315 mg에 의해 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법에서 이용하기 위한 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은, 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 (daily dose) 0.5 - 315 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태 (dosage unit form)는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 0.5 - 10 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 10 - 22.5 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 22.5 - 315 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 10 - 315 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 0.5- 50 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 22.5 - 315 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 45 - 250 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 45 - 135 mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 용량 90 - 315 mg으로 투여한다.
일 구현예에서, 단위 용량을 매일 1회 투여한다.
다른 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 2주 동안 투여한다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 2주 내지 6주 동안 투여한다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 2주 내지 8주 동안 투여한다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 2주 내지 12주 동안 투여한다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 26주 초과, 적어도 52주, 적어도 54주, 적어도 78주, 적어도 104주 또는 이 보다 긴 기간 동안 투여한다.
일 구현예에서, 단위 용량을 일일 1회보다 많은 횟수로 투여한다. 다른 구현예에서, 단위 용량을 1일당 2회로 투여한다.
일 구현예에서, 프리도피딘은 프리도피딘 하이드로클로라이드 형태이다.
일 구현예에서, 불안 및/또는 우울증이 적어도 12개월간 완화된다.
또한, 본 발명은 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는데 이용하기 위한 프리도피딘을 제공한다.
일 구현예에서, 개체는 불안으로만 진단되었다. 다른 구현예에서, 개체는 불안 증상 하나 이상을 겪고 있으며, 증상 하나 이상은 초조, 심장 두근거림, 과호흡, 심각한 발한, 근육 경련, 쇠약, 기면, 불면증, 구역질, 반복적인 행동 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 개체는 우울증으로만 진단되었다. 다른 구현예에서, 개체는 우울증 증상 하나 이상을 겪고 있으며, 우울증 증상 하나 이상은 우울한 기분, 쾌락 불감증, 낮은 에너지 수준, 죄의식, 정신운동지체, 동요, 자살 생각, 집중력 결핍 및 우유부단, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
또한, 본 발명은 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하는 약제를 제조하기 위한 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
또한, 본 발명은 개체에서 불안 및/또는 우울증을 완화하기 위한, 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
또한, 본 발명은 개체에서 불안 및/또는 우울증의 완화에 이용하기 위한 프리도피딘을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 본 출원에 기술된 바와 같이 유전자 발현을 조절하는데 유효한 소정량의 프리도피딘을 투여하는 것을 포함하는 헌팅턴 질환을 앓고 있는 개체에서 유전자 발현을 조절하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 개체에서 바이오마커의 발현을 평가하여 프리도피딘에 대한 임상적인 반응성을 예측하는 것을 포함하고, 바이오마커가 본 출원에 기술된 바와 같은 유전자인, 헌팅턴 질환을 앓고 있는 개체에서 프리도피딘 요법에 대한 임상 반응성을 예측하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 방법은 바이오마커가 개체에서 상향 조절되면 프리도피딘에 대해 긍정적인 임상 반응을 예측하는 것을 추가로 포함한다.
다른 구현예에서, 본 방법은 바이오마커가 개체에서 억제되면 프리도피딘에 대해 긍정적인 임상 반응을 예측하는 것을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 바이오마커의 발현이 참조 값보다 높다면 그 개체는 프리도피딘 반응자로서 식별된다. 다른 구현예에서, 바이오마커의 발현 수준이 참조 값보다 낮다면 그 개체는 프리도피딘 반응자로서 식별된다.
다른 구현예에서, 개체가 프리도피딘 반응자로 식별되면, 이후 그 개체에 프리도피딘을 포함하는 약학적 조성물을 투여한다.
전술한 구현예들의 조합 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
전술한 구현예들에서, 본원에 기술된 각 구현예는 다른 기술된 구현예 각각에도 적용가능한 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 방법 구현예에 언급된 요소들은 본원에 기술된 약학적 조성물, 패키지 및 용도 구현예에서도 이용될 수 있으며, 그 반대도 성립한다.
본 발명의 방법에 이용하기 위한 약학적 조성물:
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 4 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 5 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 6 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 7 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 8 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 1, 화합물 4, 이의 약제학적으로 허용가능한 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 4 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 4 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용하며, 여기서 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 사이트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 또는 톨루엔-p-설포네이트 염이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화합물 1-8의 염 중 하나 이상을 포함하며, 여기서 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 사이트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 또는 톨루엔-p-설포네이트 염이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 약학적 조성물을 이용하며, 여기서 조성물은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.5 내지 315 mg으로 포함하는 경구 투여량 단위이다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 0.5 내지 10 mg을 포함한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 10 내지 22.5 mg을 포함한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 22.5 내지 45 mg을 포함한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 45 내지 250 mg을 포함한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 45 내지 135 mg을 포함한다. 다른 구현예에서, 경구 투여량 단위 형태는 프리도피딘 90 내지 315 mg을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이용하며, 여기서 프리도피딘과 하나 이상의 화합물 1-8 간의 중량비는 1:0.001 내지 1:0.1 범위이다. 다른 구현예에서, 프리도피딘과 하나 이상의 화합물 1-8 간의 중량비는 1:0.005 내지 1:0.1 범위이다. 다른 구현예에서, 프리도피딘과 하나 이상의 화합물 1-8 간의 중량비는 1:0.001 내지 1:0.005 범위이다.
다른 구현예에서, 조성물에서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.001% w/w 내지 10% w/w이다. 다른 구현예에서, 조성물에서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.001% w/w 내지 0.05% w/w이다. 다른 구현예에서, 조성물에서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.001% w/w 내지 0.5% w/w이다. 다른 구현예에서, 조성물에서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.001% w/w 내지 0.15% w/w이다. 다른 구현예에서, 조성물에서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01% w/w 내지 0.15% w/w이다. 다른 구현예에서, 조성물에서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01% w/w 내지 0. 5% w/w이다. 다른 구현예에서, 조성물에서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01% w/w 내지 1% w/w이다.
본 발명에 따라 이용하기 위한 화합물은 화합물의 본래 (raw)의 형태로 투여할 수 있지만, 선택적으로 생리학적으로 허용가능한 염 형태로, 보강제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제, 및/또는 기타 통상적인 약제학적 보조제 중 하나 이상과의 약학적 조성물로 활성 성분을 도입하는 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 본 발명은 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 당해 기술 분야에서 공지되고 이용되는 기타 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼용가능하며 이의 수여체에 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 원하는 요법에 적합한 임의의 통상적인 경로에 의해 투여할 수 있다. 바람직한 투여 경로로는 경구 투여, 특히 정제, 캡슐제, 드라그제, 산제 또는 액체 형태의 경구 투여, 및 비경구 투여, 특히 피부, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 포함한다. 본 발명의 방법에서 이용하기 위한 약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 액체 용액 또는 액체 현탁제로 제형화된 경구 투여량 단위이다.
용어
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않은 한, 아래 용어들은 각각 아래 기술된 정의를 가질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "개체에 투여하는"은 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 병리학적 병태와 관련한 증상을 완화, 치유 또는 낮추기 위해 개체 약물요법, 약물 또는 개선방안의 조제 또는 적용을 제공하는 것을 의미한다. 경구 투여는 개체에 본 화합물을 투여하는 한가지 방식이다.
본원에 사용된 바와 같이, mg으로 측정되는 프리도피딘의 "함량" 또는 "용량"은 조제물의 형태와 상관없이 조제물에 존재하는 프리도피딘 (4-[3-(메틸설포닐)페닐]-1-프로필-피페리딘)의 mg을 의미한다. 예를 들어, "프리도피딘 90 mg"을 함유한 단위 용량은 조제물의 형태와 무관하게 조제물 내 프리도피딘의 함량이 90 mg인 것을 의미한다. 즉, 염 형태, 예를 들어 프리도피딘 하이드로클로라이드 염 형태일 경우, 프리도피딘 90 mg의 용량을 제공하는데 필요한 염 형태의 중량은 염의 존재로 인해 90 mg보다 높을 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "단위 용량", "단위 용량들" 및 "단위 투약 형태(들)"은 단일한 약물 투여 실체/실체들을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 수치 값 또는 범위 맥락에서 "약"은 언급하거나 또는 주장하는 수치 값 또는 범위에 대한 ±10%를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효한" 목표를 달성하는데 유효한 함량에서와 같이 본원의 방식으로 이용하였을 경우, 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하는 과도한 유해한 부작용 (예, 독성, 자극 또는 알레르기 반응) 없이 지정된 치료학적 반응을 달성하기에 충분한 구성성분의 양, 예를 들어, 인지 결함을 치료하는데 유효한 양을 의미한다. 구체적인 유효량은 치료 중인 특정 병태, 환자의 신체 상태, 치료 중인 포유류의 유형, 치료 기간, (있다면) 병행 요법의 특성 및 채택된 구체적인 제형 및 화합물 또는 이의 유도체의 구조와 같은 이러한 인자들에 따라 다양하다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료한다" 또는 "치료하는"은, 예를 들어, 장애 및/또는 질환, 예를 들어 우울증의 저해, 퇴행 또는 정지의 유도, 또는 질환 또는 장애의 중증도 완화, 약화, 억제, 저해, 감소, 증상의 소거 또는 실질적인 소거 또는 개선을 망라한다.
본원에 사용된 바와 같이, 개체에서 질환 진행 또는 질환 합병증의 "저해"는 개체에서 질환 진행 및/또는 질환 합병증의 방지, 지연 또는 감소를 의미한다. 이는, 비-제한적으로, 인지 장애, 지적 장애, 학습 장애 (예를 들어, 새로운 기술을 배우는데 어려움이 있음), 발달 지연 (예를 들어, 동일 연령의 다른 어린이와 동일한 시기에 앉거나, 걷거나 또는 말하지 못함), 사회적 및 행동 문제 (예, 눈 맞춤, 불안, 주의 집중 어려움, 손 펄럭거림 (hand flapping), 생각없이 행동하고 말하는 행위, 매우 활동적인 행위), 불안 및 과잉 행위, 감각 자극에 대한 과민성, 위장 기능 변동, 자폐증 증상 (예를 들어, 수줍음, 눈맞춤 곤란, 및 경증의 경우 사회적 불안에서부터 중증인 경우 손 펄럭거림, 손 깨물기 및 보존적 말하기 (preservative speech)), 주의력 결핍 및 과잉 행동, 행동 장애 (예를 들어, 과민성, 공격성 및 자해 행동), 발작, 강박 행동 및 위장 기능 변동을 비롯하여, 예를 들어, 개체에서 증상 하나 이상의 진행 지연을 포함한다.
일부 구현예에서, 불안 증상으로는 비-제한적으로 초조, 심장 두근거림, 과호흡, 과도한 발한, 근육 경련, 쇠약, 기면, 불면증, 구역질, 반복적인 행동 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 우울증 증상으로는 비-제한적으로 우울한 기분, 쾌락 불감증, 낮은 에너지 수준, 죄의식, 정신 운동 지체, 동요, 자살 생각, 집중력 저하, 우유부단 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하여 과도한 유해한 부작용 (예, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 지칭한다. 이는 본 발명의 화합물을 개체에 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁화제 또는 비히클일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "프리도피딘"은 프리도피딘 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 유도체, 예를 들어 프리도피딘 및 염의 중수소-농화된 버전을 의미한다. 중수소-농화된 프리도피딘 및 염, 그리고 이의 제조 방법은 미국 출원 공개번호 2013-0197031, 2016-0166559 및 2016-0095847에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각의 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
특정 구현예에서, 프리도피딘은 HCl 염 또는 타르트레이트 염과 같이 약제학적으로 허용가능한 염이다. 바람직하게는, 본 발명의 임의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같이, 프리도피딘은 이의 하이드로클로라이드 염의 형태이다.
"중수소-농화된"은 화합물의 임의 적절한 부위에서의 중수소 풍부도가 소정량의 화합물에서 그 부위에서 자연적으로 발생하는 중수소 풍부도보다 높은 것을 의미한다. 자연적으로 발생하는 중수소 분포율은 약 0.0156%이다. 따라서, "중수소-농화된" 화합물에서, 이의 적절한 임의 부위에서의 중수소 풍부도는 0.0156%보다 높으며, 0.0156% 초과 내지 100% 범위일 수 있다. 중수소-농화된 화합물은 수소를 중수소로 교체하거나 또는 중수소-농화된 출발 물질로 화합물을 합성함으로써 수득할 수 있다.
투여량 단위는 정제, 캡슐제, 환제, 산제 및 과립제와 같은 경구 투약 형태용으로 제조될 수 있다. 투여량 단위는 정맥내 투여 형태용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로
허용가능한
염
본 발명에 따라 이용하기 위한 활성 화합물은 의도한 투여에 적합한 임의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태로는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 (즉, 생리학적으로) 허용가능한 염, 및 프리- 또는 프로-드럭 형태를 망라한다.
"이의 염"은 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본 화합물의 염이다. 이와 관련하여 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적 용도로 적합한 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기 및 유기 산 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 개시된 공정에 의해 제조할 수 있다. 이러한 염을 제조하는 한가지 수단은 본 발명의 화합물에 무기 염기를 처리함에 의한 것이다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 예로는, 비-제한적으로, 무독성의 무기 및 유기 산 부가 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 사이트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-설포네이트 등이 있다. 이러한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 개시된 공정에 의해 제조할 수 있다.
불안 평가 척도
본원에 열거된 불안 평가 척도는 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 백 불안 척도 (BAI)는 합산하여 총점 0-63을 구하는 21개의 문항으로 구성된 불안 측정법으로, 0-9점은 일반적으로 정상 또는 불안 없음으로 간주되고; 10-18점은 일반적으로 경미한 내지 중등도의 불안을 의미하는 것으로 간주되고; 19-29점은 일반적으로 중등도 내지 중증의 불안을 의미하는 것으로 간주되고; 30-63점은 일반적으로 중증 불안을 의미하는 것으로 간주된다 (Julian 2011). 다른 불안 평가 척도로는 7개의 문항으로 구성된 병원 불안 및 우울 척도-불안 (HADS-A)이 있다 (Julian 2011). 이 척도는 일반적인 불안의 규모를 평가하고, 이를 이용해 불안 증상을 검출하고 그 정도를 측정할 수 있다 (Julian 2011). HADS-A에서 총점은 0-21점 범위일 수 있으며, 점수 해석에는 다음과 같은 지침이 권장된다: 0-7점: 정상 또는 불안 없음, 8-10점: 경미한 불안, 11-14점: 중등도의 불안, 및 12-21점: 중증 불안 (Julian 2011). 또 다른 불안 평가 척도는 Spitzer 2006, Hamilton 1959, Leary 1983, Heimberg 1999, Norman 2006, Zigmond 1983 및 Connor 2000에 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "적어도 한 단계 불안 완화"는 하나 이상의 특정한 불안 평가 척도에 의한 측정에서 환자의 불안이 줄어드는 것을 의미한다. 예를 들어, STAI는 2개의 하위 검사, 불안 상태 척도 (S-불안) 및 불안 특성 척도 (T-불안)로 구성된 불안 평가 척도이다 (Julian 2011). 각 하위 검사에서 점수 범위는 20-80으로, 점수가 높을수록 불안이 큰 것을 의미한다 (Julian 2011). 즉, 개체는 STAI 완료 후 40-160점을 수득하게 된다. 개체의 불안은, 개체의 STAI 점수가 1점 이상 감소한다면, 적어도 한 단계 완화된 것이다.
환자 불안은 또한 다음과 같은 불안 평가 척도에 의해 측정할 수 있다: 상태-특성 불안 척도 (STAI), 공포 조사법, 백 불안 척도 (BAI), 간단한 부정적 평가 두려움 척도 - BFNE, 임상가용 PTSD 척도 (CAPS), 매일 증상 평가 - 불안, 범불안 장애 7 (GAD-7), 해밀턴 불안 척도 (HAM-A), 병원 불안 및 우울 척도 (HADS-A), 레보비츠 사회 불안 척도 (LSAS), 전반적인 불안 심각도 및 손상 척도 (OASIS), 공황 장애 및 광장공포증 척도 (PAS), 공황 장애 심각도 척도 (PDSS), PTSD 증상 척도 - 자가-리포터 버전, 사회 공포증 척도 (SPIN), 외상 선별 질문지, 예일-브라운 강박 척도 (Y-BOCS), 및 Zung의 자가-평가 불안 척도
우울증 평가 척도
본원에 열거된 우울증 평가 척도는 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 해밀턴 우울증 평가 척도 (HAM-D)를 이용해 환자의 우울증 정도를 확인할 수 있다. HAM-D는 문항 21개가 열거되어 있지만, 점수는 처음 17개의 문항을 토대로 산정하고, 0-6점은 정상으로 간주되고, 7-17점은 경미한 우울증으로 간주되고, 18-24점은 중등도의 우울증으로 간주되고, 25 이상은 중증 우울증으로 간주된다 (Cusin 2009). 다른 우울증 평가 척도는 Bech 2001, Bech 2006, Strik 2001 및 Cusin 2009에 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "적어도 한 단계 우울증 완화"는 하나 이상의 특정한 우울증 평가 척도에 의한 측정시 환자의 우울증이 감소하는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 기술된 HAM-D 척도에서, 개체의 우울증은 개체의 HAM-D 점수가 1점 이상 감소하면, 적어도 한 단계 완화된다.
환자의 우울증은 또한 다음과 같은 우울증 평가 척도에 의해 측정할 수 있다: 해밀턴의 우울증 평가 척도 (HAM-D), 백의 우울증 척도 (BDI), 백의 절망 척도, 역학연구센터 - 우울증 척도 (CES-D), 환자 건강 질문지, 어린이에 대한 연학연구센터 우울증 척도 (CES-DC), 임상적으로 유용한 우울증 호전도 평가 척도, 우울증 진단 척도, 에든버러 산후 우울증 척도 (EPDS), 우울증 증상 평가 척도, 노인성 우울증 척도 (GDS), 병원 불안 및 우울 척도, 커쳐의 청소년 우울증 척도 (KADS), 주요 우울증 척도 (MDI), 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도 (MADRS), 기분 및 감정 질문지 (MFQ), Zung의 자가 평가 우울증 척도, 또는 코넬 치매 우울 척도 (CSDD).
PBA
-S-검사
다른 구현예에서, PBA-S는 우울증 및 불안을 측정하는 방법이다.
헌팅턴 질환에 대한 문제 행동 평가-축약형 (PBA-s)은 HD에서 행동 이상의 심각도와 빈도를 평가하기 위해 특수 고안된 면담법이다. PBA-S는 우울한 감정, 불안, 무관심 및 과민성의 행동 평가를 포함한다. 이 척도는 HD 임상 시험에서 널리 이용되고 있으며, 우울증 및 불안 등의 행동 증상을 선별하는 척도로 권장된다 (Mestre et al, MDS 2016).
HD의 정신과적 증상의 현저성으로 인해, HD에서 가장 흔한 정신과 증상에 대한 포괄적인 선별로서 PBA-s 형태를 모든 HD 연구들에서 사용하는 것이 권장되고 있다 (Craufurd 2001, Kingma 2008). 또한, PBA-s는 HD에서 특히 우려되는 자살 행동에 관한 질문을 포함한다. PBA-s는 이전에 대부분의 HD 연구들에서 글로벌 정신과적 측정법으로서 사용된 UHDRS 행동 질문과 동일한 코어 행동 증상 세트를 토대로 한다. PBA-s는 투여 및 점수 평가를 위한 보다 상세한 질문과 더 구체적인 지침을 가진다.
PBA-s는 HD의 가장 흔한 행동 및 정신과적 증상을 망라하는 간단한 세미-구조화된 면담법이다. 면담은 단일한 구조에 국한되지 않고, 오히려 문항 11개로 구성된 HD 관련한 몇가지 광범위한 증상 부문을 망라한다: 울적한 기분, 자살 생각, 불안, 과민성, 분노/공격적인 행동, 동기 상실, 반복적 사고 또는 행동, 강박 행동, 편집증적 사고, 환각, 방향 감각 상실을 암시하는 행동. 각 증상은 대략적으로 다음과 같은 상세한 점수 평가 기준에 따라 5점 척도로 그 심각성을 평가한다: 0 = "전혀 없음"; 1 = 사소함; 2 = 약함; 3 = 보통 (일상 활동 방해) 및 4 = 심각 또는 참을 수 없음. 각 증상은 또한 다음과 같이 5점 척도로 빈도에 대해 점수를 매긴다: 0 = 증상 없음; 1 = 주당 1회 미만; 2 = 주당 1회 이상; 3 = 대부분의 일자 (최대 거의 매일); 4 = 온종일, 매일. 심각도 점수와 빈도 점수를 곱해 각 증상에 대한 전체 'PBA 점수'를 구한다.
HD 환자에서 행동 문제를 평가하기 위한 PBA-S 점수의 신뢰성은 TRACK-HD 관찰 연구에서 환자 732명에서 조사되었다. 이 연구는 PBA-s가 우울한 기분, 불안 및 무관심 행동 문제를 HD에서 평가하는 신뢰할 수 있는 도구라는 강력한 증거를 제시하였다 (Callaghan et al, J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2015).
HD에서 행동 문제 평가에서 PBA-s의 신뢰성은 또한 HD 환자 152명 대 건강한 대조군 56명에서 조사된 바 있다. HD 환자는 대조군보다 무관심, 우울증 및 과민성을 더 강하게 나타내었다. 이 연구는 또한 PBA-s가 무관심, 우울증 및 과민성을 평가하기 위한 신뢰할 수 있고 민감한 도구인 것으로, 결론 내렸다 (Kingma et al, Gen Hosp Psychiatry. 2008).
새로운 HD 연구 실험에 대한 효율적인 개발을 보조하기 위해, 국립 신경계 장애 및 뇌졸중 연구소 (NINDS)에서는 HD 측정 선별에 대한 권고안을 발표하였다. NINDS는, PBA-s가 HD에서 신뢰성 및 타당성이 뒷받침되었을 뿐 아니라 HD에서 변화에 대한 반응성을 측정하는 민감한 측정법인 것으로 확인되었으므로, UHDRS 행동 시험 대신 PBA-s 척도를 행동 평가에 사용할 것을 권고하였다 (Carlozzi et al, J Huntingtons Dis. 2014).
강제 수영 검사 (FST)-실험
강제 수영 검사 (FST)는 설치류에서 우울증-유사 행동 연구에서 가장 흔히 사용되는 분석법 중 하나이다. 설치류 (마우스 또는 랫)를 물로 채워진 용기에 넣으면, 먼저 탈출을 시도하겠지만 결국에는 절망 행동의 척도를 반영하는 것으로 간주되는 부동 (immobility)을 보일 것이다. 이 검사는 주요 우울증 성향에 역할을 하는 것으로 입증된 스트레스에 동물을 노출하므로, 광범위하게 사용되고 있다. 또한, FST는 음식물 섭취 변화, 수면 이상 및 약물 금단으로 유발되는 쾌락 불감증 등의 인간에서 우울증에 의해 영향을 받거나 또는 달라지는 인자들을 일부 공유하는 것으로 확인된 바 있다. 또한, 이를 적합한 선별 검사로 만드는 광범위한 항우울제에 대한 이의 민감도가 이의 높은 예측 타당도로 이어지는 가장 중요한 특징 중 하나이다.
구슬 파묻기-실험
구슬 파묻기 실험은 불안 또는 강박 장애 (OCD) 행동을 묘사하기 위해 과학 연구에서 사용되는 동물 모델이다. 이는 랫 및 마우스가 유해하거나 또는 무해한 물체를 자신의 침상에 파묻을 것이라는 관찰에 근거한다. 설치류를 구슬이 있는 우리에 넣으면 구슬을 파묻을 것이다. 이런 행동은 불안 관련 또는 OCD 행동으로 간주된다. 설치류에 불안 또는 OCD를 치료하기 위해 사용하는 약물을 주사하였을 때, 파묻는 구슬의 양은 줄어든다. 이 실험은 또한 항우울제에 민감하다.
초음파 발성 (
USV
)-실험
마우스 신생아에서, 초음파 발성 실험은 새끼-어미 쌍의 초기 의사 소통 행동으로서, 그리고 회피 정서 상태의 신호로서 연구되었다. 마우스 성체 암컷 및 수컷은 여러가지 실험/사회적 상황에서 복잡한 초음파 발성 패턴을 보인다. 이러한 발성들은 모두 마우스 수명 전반에 걸친 행동 표현형에 대한 점점 유용한 분석법이 되고 있으며, 초음파 패턴의 변형이 신경발달 장애에 대한 마우스 모델 수종에서 보고된 바 있다. 이 실험은 검사 화합물의 불안 완화 특성을 감지하는 신뢰할 수 있는 방법이다.
실험 세부 사항
실시예
1:
헌팅턴 질환에 대한
트랜스제닉
YAC128
마우스 모델에서
프리도피딘
평가
프리도피딘은 현재 헌팅턴 질환 (HD) 및 ALS에 대해 임상 개발 중에 있다.
본 연구는 HD의 트랜스제닉 YAC128 마우스 모델을 이용해 프리도피딘의 효능과 작동 기전을 조사하였다 (Garcia-Miralles 2016). 프리도피딘을 발병 동물에 질환의 초기 단계 (1.5월령) 또는 후기 단계 (8월령) 시점에 투여하였다. 초기 치료 코호트의 경우 동물을 비히클 또는 30 mg/kg 프리도피딘을 10.5개월 동안 투여하는 2개의 군으로 나누었다. 후기 코호트의 경우 프리도피딘을 0 mg/kg 또는 증량식 용량 (1주차 10 mg/kg, 2주차 20 mg/kg, 3-8주차 30 mg/kg)으로 투여하는 2개의 군으로 동물을 나누었다. 프리도피딘 처치 동물은 일련의 행동 검사를 이용해 평가하였다. 동물에서 프리도피딘의 장기 처치시 YAC128 HD 마우스에서 불안-유사 및 우울증-유사 표현형이 개선되는 것으로 드러났다.
재료 및 방법:
동물. FVB/N 계통에서 유지된, CAG 반복체 128개와 함께 전장 인간 HTT (헌팅틴) 전이유전자를 발현하는 YAC128 HD 마우스 암컷 및 수컷 (line 53)를 이용하였다. 마우스는 Biological Resource Centre (Agency for Science, Technology and Research, ASTAR)에서 사육하였으며, 혼합 유전자형 한배새끼와 함께 군으로 수용하였다. 동물은 12시간 명 주기 (09:00에 조명을 켬) 하에 클린 시설에서 유지시켰으며, 음식물과 물에 자유롭게 접근 가능하게 하였다. 실험은 ASTAR (Institutional Animal Care and Use Committee at the Biomedical Sciences Institute)로부터 허가를 받았으며 허가된 지침에 따라 수행하였다.
프리도피딘의 투여. 프리도피딘을 멸균수에 용해하였다. 프리도피딘 및 비히클은 입을 통한 위관 영양법에 의해 5일/주로 초기 치료 코호트의 경우 10.5개월간, 후기 치료 코호트의 경우 8주간 매일 투여하였다. 마우스에 비히클 (멸균수) 또는 30 mg/kg 프리도피딘을 부피 4 mL/kg으로 투여하였다. 정확한 용량을 유지하기 위해 2주 간격으로 동물 체중을 측정하였다.
실험 설계.
후기 치료 코호트: 질병이 진행된 시점 (8월령)에 동물에 프리도피딘을 투여하였다. 마우스는 이 월령 시점에 선조체 위축과 상당한 행동 결함을 나타낸다. 동물은 프리도피딘을 0 mg/kg 또는 증량식 용량 (1주차 10 mg/kg, 2주차 20 mg/kg, 3-8주차 30 mg/kg)으로 투여하는 2개의 군으로 나누었다. 9.5월령에 강제 수영 검사를 수행하였다. 10월령에 행동 검사를 완료한 후 마우스를 희생시켰다.
초기 치료 코호트: 프리도피딘을 질환의 초기 시점 (1.5월령)에 동물 (2가지 코호트)에 투여하였다. 마우스를 3개의 군으로 나누었다. YAC128 HD 마우스 군에는 프리도피딘을 용량 30 mg/kg으로 제공하고, 나머지 군 WT 마우스 및 YAC128 HD 마우스에는 동일 부피로 비히클을 제공하였다. 한 코호트는 2월령부터 시작해 2달마다 행동 검사를 수행하였다. 마우스에서 정신과 기능을 검사하였다 (오픈 필드, 고가 십자미로 실험 및 강제 수영 검사). 검사는 약물을 투여하기 전날 하루 중 정해진 시점에 수행하였다.
프리도피딘을 질환의 초기 단계 (1.5월령) 또는 후기 단계 (8월령)부터 시작해 입을 통한 위관 영양법에 의해 동물에 주당 5일간 투여하였다. 표 1은 초기 단계 질환 코호트 (1.5 mo old YAC128 HD 마우스)에 대한 치료 프로토콜을 나타낸다. 표 2는 후기 단계 질환 코호트 (8 mo old YAC128 HD 마우스)에 대한 치료 프로토콜을 나타낸다.
| 프리도피딘 초기 치료 군 | ||||
| 유전자형 | 프리도피딘 용량 (mg/kg) | 성별 | 개체수 | 총 N/처치 |
| WT | 0 | F | 10 | 20 |
| M | 10 | |||
| YAC128 | 0 | F | 10 | 20 |
| M | 10 | |||
| YAC128 | 30 | F | 10 | 20 |
| M | 10 | |||
| 프리도피딘 후기 치료 군 | ||||||
| 유전자형 | 프리도피딘 용량 (mg/kg) | 성별 | 개체수 | 총 N/처치 | ||
| WT | 0 | 0 | 0 | F | 3 | 12 |
| M | 9 | |||||
| YAC128 | 0 | 0 | 0 | F | 3 | 9 |
| M | 9 | |||||
| YAC128 | 10 | 20 | 30 | F | 3 | 10 |
| M | 7 | |||||
정동 기능 검사
불안-유사 행동 검사. 오픈-필드 (OF) 및 고가 십자미로 실험 (EPM) 검사를 이용해 설치류에서 불안-유사 행동을 평가하였다. OF에서 무대 중앙에서 소비한 시간 및 EPM에서 미로의 개방된 팔 구역에서 소비한 시간을 불안-유사 행동의 척도로 간주하였다.
우울증-유사 행동 검사. 포솔트 강제 수영 검사 (FST)를 이용해 설치류에서 우울증-유사 행동을 평가하였다. 부동 시간을 우울증-유사 행동의 척도로 간주하였다. 각 마우스에서 부동 점수는 수동 점수 평가에 의해 결정하였다.
결과
프리도피딘 용량 30 mg/kg은 HD YAC128 마우스에서 불안-유사 행동 및 우울증-유사 행동에 대해 유익한 효과를 나타내었다. 개선은 질환 코스 내내 관찰되었으며, 6월령 및 8월령에는 불안-유사 표현형이 감소하고, 12월령에는 우울증-유사 행동이 개선되었다.
행동 성과 개선은 프리도피딘의 짧은 반감기와 검사 일자에 행동 분석을 완료한 후 프리도피딘을 투여하였다는 사실을 감안하면, 급성 효과인 것으로는 보이지 않는다. 아울러, 처치한 WT 마우스에서는 그 효과가 관찰되지 않았으므로, 이러한 효과는 HD-특이적인 것으로 보인다 (데이터 도시 안함). 대조적으로, 질환이 명확하게 나타난 후기 시점에 프리도피딘을 마우스에 투여하였을 경우, 우울증-유사 행동의 개선이 두드러졌지만 기능적인 이점은 제한적이었다.
이러한 사실은, 프리도피딘의 초기 투여가 YAC128 HD 마우스에서 불안 완화 및 항우울 특성을 발휘하며, 따라서 정신과적 증상을 치료하는데 이용할 수 있음을, 보여준다. 이러한 데이터는 또한 증상이 나타난 YAC128 HD 마우스에서 프리도피딘의 후기 투여가 우울증-유사 표현형을 치료하는데 효과적임을 보여준다.
실시예
2:
프리도피딘을
이용한 랫 강제 수영 검사에서 항-우울증 효과 (도 5A 및 5B).
6주령의 스프레그-다울리 수컷 랫을 이용하였다. 랫은 1일차에 사전 검사하여, 5분 검사 기간 동안 안정적이고 긴 부동 시간을 확보하였다. 그 후, 프리도피딘 3 또는 15 mg/kg을 입을 통한 위관 영양법으로 7일간 매일 랫에 처치하였다. 8일차에, 프리도피딘 투여 후 30분에 랫에 FST를 실시하였다. 프리도피딘은 랫의 부동 시간을 3 및 15 mg/kg 군 각각에서 38% 및 58% 감소시켰다 (도 5B). 이는 랫에서의 프리도피딘의 항-우울증 효과를 의미한다. 본 실시예는 프리도피딘이 우울증 행동에 대한 유망한 치료학적 표적임을 입증해준다.
실시예
3:
프리도피딘은
마우스 (NS) 구슬 파묻기 실험에서 불안 완화 효과를 나타낸다 (도 6).
불안 완화 약물이 파묻는 기간 및 정도를 낮추므로, 설치류에서 물체 파묻기의 저해가 불안 동물 모델로서 제안되었다 (Broekkamp et al, 1986; Treit, 1985; Treit et al, 1981).
재료 및 방법
동물
NMRI 마우스 수컷 (체중 20-36 g)을 온도 (20±2℃) 및 습도 (50-60%) 제어되는 콜로니 룸에 비-반전 12 (6-18 on)/12 h 명-야 사이클 하에 5개의 군으로 수용하였으며, 실제 실험시를 제외하고는 음식물과 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 각 약물 용량에 대해 마우스 8마리를 사용하였으며, 비히클-처치 대조군에는 마우스 16마리를 사용하였다. 동물은 실험 계획에 따라 동시에 운영하는 검사 상자 4개 중 하나에 할당하였다.
절차
약물 적용 (프리도피딘) 후 30분 경과 시점에, 마우스를 각각 톱밥 베딩 물질이 5 cm 채워진 오픈 박스 (L 44 cm, W 43 cm, H 52 cm)에 넣어 30분간 두었다. 깨끗한 유리 구슬 (직경 2 cm) 25개를 톱밥 위에 고르게 두었다. 톱밥으로 덮인 구슬 갯수를 계수하였다. 실험자는 또한 일반 활동 (움직임 활동)에 대한 명백한 저해를 동물에서 관찰하였다. 실험은 8:30에서 12.00 a.m.에 수행하였다.
약물
프리도피딘은 p.o. 적용하기 위해 5% 아라비아 검에 현탁하였다 (적용 부피 1 ml/체중 kg).
결과
프리도피딘 처치 결과, 검사한 모든 용량들에서 구슬-파묻기가 용량-의존적인 방식으로 저해되었다 (도 6). 1 mg/kg에서는 8% 저해가 확인되고; 3 mg/kg에서는 49% 저해가 확인되고; 10 mg/kg에서는 62% 저해가 확인되고; 30 mg/kg에서는 73% 저해가 확인되었다.
구슬 파묻기는 또한 강박 장애에 대한 동물 모델이다.
실시예
4:
프리도피딘은
랫 초음파 발성 (
USV
) 검사에서 불안 완화 효과를 나타낸다 (도 7).
젊은 랫에서의 초음파 발성 (USV) 검사는 동물에서 불안 완화-유사 효과를 감지하기 위해 사용되는 다양한 동물 모델들 중에서도 가장 견고한 불안 동물 모델 중 하나이다.
재료 및 방법
동물
스프레그-다울리 랫 수컷 (체중 270-400 g)을 온도 (20±2℃) 및 습도 (50-60%)가 제어되는 콜로니 룸에 비-반전 12 (6-18 on)/12 h 명-야 사이클 하에 2개의 군으로 수용하였으며, 실제 실험 시점을 제외하고는 음식물과 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 각 약물 용량 및 비히클-처치 대조군에는 마우스 4마리를 할당하였다.
절차
도처에 개시된 바와 같이 (Bartoszyk GD (1998) Life Sci 22: 649-663; 및 Bartoszyk GD, (1997) Eur J Pharmacol 322: 147-153), USV는 발-충격 (0.5초간 0.2 mA 스크램블형 충격)을 전달하기 위한 그리드 바닥의 소음-차단 검사 챔버 (W 24 cm, L 22 cm, H 22 cm)에서 측정하였다. USV는 마이크로폰에 의해 기록하고, 인터페이스에 의해 처리해 USV 신호를 선별하여 수득한 신호를 자동 처리를 위해 디지털화하였다. 프라이밍 단계에서, 검사 챔버에 각 랫을 배치하였다. 2분 후, 0.3초간 1.8 mA로 일련의 충격을 최대 10회 (시험)로, 20초 비-충격 간격을 두고 검사 챔버의 그리드 바닥을 통해 전달하였다. 비-충격 기간에 초음파 발성 (22 ± 5 kHz)의 발생을 자동적으로 기록하였으며, 초음파 발성의 지속 기간을 즉시 계산하였다. 프라이밍 기간은, 랫이 3회 연속 시도에서 또는 10차 시도 후 적어도 10초간 지속적으로 발성하였을 경우에, 종료하였다. 3회 연속 시도에서 USV로 반응하지 않는 랫은 검사에서 제외하였다. 다음날 수행한 실제 검사에서는, 검사 챔버에서 각 랫에 초기 충격을 5회 가하였으며 (0.3초간 1.8 mA, 20초간 비-충격 간격), USV (22 + 4 kHz)의 지속 기간을 다음 3분 동안 기록하였다. 동물에 프리도피딘을 투여한 다음 30분 및 120분 시점에 반복 검사하였다.
약물
프리도피딘은 p.o. 적용하기 위해 5% 아라비아 검에 현탁하였다 (적용 부피 10 ml/체중 kg).
결과
프리도피딘 30 mg/kg을 경구 투여한 후 30분 및 120분 경과 시점에 젊은 랫에서 USV가 현저하게 저해되었다 (도 7).
실시예
5:
프리도피딘은
비-HD 설치류 불안 모델에서
효과적이다
불안 증상을 보인 설치류에 프리도피딘을 주기적으로 (예를 들어, 매일 또는 매일 2회) 투여하였다. 설치류 모델의 예는 고가 십자미로 실험 (EPM)에서 행동을 토대로 선별한 HAB 랫; 시러큐스 고 및 저 회피 랫 (yracuse High and Low Avoidance rats); 모즐리 (Maudsley) 반응성/비반응성 계통; 쓰쿠바 (Tsukuba) 고 및 저 감정 랫 (Tsukuba High and Low Emotional rat), 및 플로리파 H 및 L 계열 (Floripa H and L line) 불안 및 우울증의 랫 모델을 포함한다. 셔틀 박스에서 이원식 회피 반사 (two-way avoidance response)에 대한 습득 불량을 기반으로 선별한 RLA (Roman Low-Avoidance) 랫은 고 특성 불안-정서 반응 (high trait anxiety-emotionality)의 모델로서 간주한다. 랫 및 마우스를 선택적으로 사육하면, 유전적 결정 요인 등의 불안-관련 신경생물학적 연관성을 발견할 확률이 개선되고, 유전자-환경 상호작용 연구가 가능해진다 (Steimer 2011).
프리도피딘의 투여는 불안 치료에 효과적이다. 프리도피딘의 투여는 불안 증상을 줄이는데 효과적이다.
실시예
6:
프리도피딘은
Pride-HD에서 문제 행동 평가-축약형 (
PBA
-S)를 개선한다 (도 8 및 9).
문제 행동 평가-축약형 (PBA-s) 척도는 불안, 우울증 및 무관심 등의 정신과적 증상의 척도이다. PBA-s는 HD에서 행동 이상의 심각도 및 빈도를 평가하기 위해 특수 고안된 면담법이다. PBA-S는 우울한 기분, 불안, 무관심 및 과민성의 행동 평가를 포함한다. 이 척도는 HD 임상 시험에서 널리 이용되고 있으며, 우울증 및 불안 등의 행동 증상을 선별하는 척도로 권장되고 있다. Pride-HD 임상 시험에서 HD 환자의 PBA-S에 대한 프리도피딘의 효과를 평가하였다. 52주 후, -2.13 unit로 개선되는 경향이 입증되었다 (p=0.0603)(도 8). PBA-S의 이니셔티브 부척도 (initiative subscale)의 결여는 HD 환자에서 무관심의 척도이다. 무관심은 HD와 우울증의 공통적인 증상이다. 프리도피딘 처치시 -1.27 unit으로 개선되는 경향이 나타났으며, PBA-S에서 이니셔티브 척도의 결여가 관찰되었다 (p=0.0704) (도 9).
실시예 7: 불안 또는 우울증을 앓고 있는 환자 치료에 대한 프리도피딘의 효능 평가.
불안 또는 우울증으로 진단된 환자에게 프리도피딘을 주기적으로 (예를 들어, 매일 또는 매일 2회) 투여한다. 환자는 불안 또는 우울증 증상을 보인다. 프리도피딘은 정맥내 또는 경구로 투여한다. 프리도피딘의 투여는 환자를 치료하는데 효과적이다. 또한, 프리도피딘의 투여는 우울증 또는 불안 증상 하나 이상을 낮추는데 효과적이다. 프리도피딘의 투여는 환자의 재활을 촉진하는데 효과적이다.
프리도피딘의 투여는 환자의 정동 기능의 재활을 촉진하는데 효과적이다. 또한 프리도피딘의 투여는 환자의 행동 기능의 재활을 촉진하는데 효과적이다. 또한 프리도피딘의 투여는 환자의 정서적 기능의 재활을 촉진하는데 효과적이다. 또한 프리도피딘의 투여는 환자의 정신과적 기능의 재활을 촉진하는데 효과적이다. 피리도피딘의 투여는 또한 환자의 감각 기능의 재활을 촉진하는데 효과적이다.
실시예 8: 초기 단계의 헌팅턴 질환을 가진 환자에서 프리도피딘의 효능 및 안전성을 평가하는, III 상 무작위 이중-맹검, 위약 대조, 병렬 부문, 다기관 연구.
목적
제안된 3상 연구는 초기 단계 HD (TFC 7-13)를 앓고 있는 성인 환자에서 용량 45 mg을 bid으로 투여하여 프리도피딘의 효능 및 안전성을 평가하기 위한, 65-78주, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약 대조군, 병렬 군 실험이다. 평가는 질환 초기-단계 참가자들에서 HD의 전체 기능적 역량, 운동 및 행동 특징에 대한 것일 것이다.
방법
본 연구는 선별 기간; 2주 적정 기간; 63주, 이중-맹검, 전체-용량 (full-dose) 처치 기간; 및 가변적인 이중-맹검, 전체-용량 처치 기간 최대 78주와, 2주간의 추적 기간으로 구성된다.
참가자들은 선별 시점에 UHDRS-TFC 점수 ≥7로 정의되는 1-2기 HD 환자일 것이다. 아울러, 참가자는 선별 시점에 UHDRS-독립 지표 (Independence scale, IS) 점수가 ≤90%이고, UHDRS-TMS는 ≥20이어야 한다.
선별 기간에 환자로부터 고지에 입각한 동의를 구하고, 이후 실험 참여 적격성을 확인하기 위한 평가를 수행한다. HD의 병기는 UHDRS TFC 척도에 의해 확정한다. TMS 및 UHDRS-IS를 평가한다.
적격 환자는 베이스라인 방문 및 베이스라인 평가를 위해 방문하도록 요청한다. 실험 참여 시점에 적격한 것으로 남아있는 환자는 처치 군 2종 중 하나로 무작위 (1:1 비율) 지정될 것이다: 45 mg bid 프리도피딘 또는 위약 bid. 프리도피딘 투여로 할당된 환자의 경우, 첫 2주간 프리도피딘 45 mg qd부터 시작해 최종 용량 45 mg bid으로 용량을 적정한다.
전체 실험 설계:
선별 기간 다음으로, 2주 적정 기간, 63주 이중-맹검 전체-용량 유지 처치 기간 및 이후 가변적인 이중-맹검 처치 기간 최대 13주 (총 최대 78주; 주 실험)으로 구성된, 65-78주의 이중-맹검 치료 기간이 후속될 예정이다.
1일에 (베이스라인 방문), 적격 참가자는 활성 부문 (프리도피리딘 45 mg bid) 또는 대조군 (위약) 부문으로 1:1 비율로 무작위 지정한다.
1일부터 시작해 적정 기간 동안 참가자들 모두 OS 당 시험 약물 캡슐 1개를, 매일 1회 (qd)로 2주간 오전에 자가 복용하게 될 것이다. 그 후, 63주 동안 (전체-용량 유지 이중-맹검 처치 기간) 시험 약물을 오전 및 오후에 PO bid로 복용하게 될 것이다. 유지 기간 (63주)을 완료한 참가자는 최대 13주의 가변적인 이중-맹검 기간으로 계속 진행하거나, 또는 무작위 배정된 마지막 참가자들이 65주 치료를 완료할 때까지 계속 진행하며, 가장 먼저 발생하는 상황에 따른다.
오픈 라벨 확장 (Open Label Extension, OLE)은 2주 상향 적정 기간 및 유지 기간으로 구성될 것이다. 상향-적정 기간에는 참가자는 2주간 오전에 프리도피딘 45 mg 캡슐 1개를 PO, qd로 자가 복용하게 된다. 이후에는 오전 및 오후에 프리도피딘을 PO, bid로 복용하게 된다.
아래 표 3은 참가자 및 실험 군을 나타내고, 도 10은 주 실험의 실험 계획을 나타내고, 도 11은 오픈 라벨 확장 (OLE)의 실험 계획을 나타낸다.
| 처치 | 용량 및 투여 용법 | 참가자 수 | |
|
적정 기간
(2주) |
유지 기간
(65-78주) |
||
| 활성 - 프리도피딘 | 45 mg 캡슐, PO, qd | 45 mg 캡슐, PO, bid (총 매일 용량 90 mg) |
240 |
| 대조군 - 매칭되는 위약 | 캡슐, PO, qd | 캡슐, PO, bid | 240 |
프리도피딘
투여 제형, 투여 경로, 강도 및 수준
프리도피딘 45 mg이 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐 형태로 제공된다. 적정 기간은 2주간 45 mg 캡슐 qd 투여 (처방; 오전 투여)를 포함하며, 그 다음으로 총 일일 용량 90 mg으로 45 mg 캡슐을 bid로 복용하는 (오전에 캡슐 1개, 오전 투여 후 7-10시간 경과시 오후에 캡슐 1개) 주요 전체-용량 처치 기간이 후속된다.
일차
엔드포인트
평가할 일차 효능 엔드포인트는 위약 투여 환자와 비교해 프리도피딘 45 mg bid 투여 환자에서 베이스라인 대비 65주까지의 UHDRS-TFC 변화이다.
2차 및 탐색적
엔드포인트
2차 엔드포인트는 다음을 포함한다: (a) UHDRS-TFC에서 베이스라인으로부터 65주까지 악화되지 않은 (변화 ≥ 0점) 참가자의 비율, (b) UHDRS-TMS (Total Motor Score)의 베이스라인 대비 65주까지의 변화, (c) 정량적 운동 (Q-Motor) 손가락 태핑 (디지토모토그래피)의 베이스라인 대비 65주까지의 변화, (d) Composite UDHRS (cUHDRS) 총점에 대한 베이스라인 대비 65주까지의 변화, (e) UHDRS-TFC 점수에 대한 베이스라인 대비 52주까지의 변화, (f) UHDRS-TMS 점수에 대한 베이스라인 대비 52주까지의 변화, (g) 65주차에 CGI-C (Clinical Global Impression of Change)에 대한 베이스라인 대비 악화되지 않은 참가자의 비율, (h) UHDRS-TFC 점수에 대한 베이스라인 대비 78주까지의 변화, (i) PBA-s에 대한 베이스라인 대비 26주, 52주, 65주 및 78주까지의 변화, (j) PBA-s 이니셔티브 결핍에 대한 베이스라인 대비 26주, 52주, 65주 및 78주까지의 변화.
인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 문제 행동 평가 (PBA) 총점에 의해 측정할 수 있다. 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 또한 문제 행동 평가-축약형 (PBA-s)에 의해 측정할 수도 있다. 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 우울한 기분에 대한 문제 행동 평가에 의해 측정할 수 있다. 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 과민성에 대한 문제 행동 평가에 의해 측정할 수 있다. 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 이니셔티브 결핍 또는 무관심에 대한 문제 행동 평가에 의해 측정할 수 있다. 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 무관심 부-항목에 대한 문제 행동 평가에 의해 측정할 수 있다. 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 무관심 평가 척도 (AES)에 의해 측정할 수 있다. 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 강박에 대한 문제 행동 평가에 의해 측정할 수 있다. 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 방향 상실 행동에 대한 문제 행동 평가에 의해 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자의 행동 및/또는 정신과적 상태는 문제 행동 평가 단축형 무관심 부-항목 또는 문제 행동 평가-축약형 (PBA-s)에 측정한다.
실시예
9:
프리도피딘과
화합물 1 또는
프리도피딘과
화합물 4의 상승적인 효과
화합물 1 및 화합물 4는 둘다 B104 신경모세포종 세포로부터 BDNF 분비에 대해 프리도피딘의 상승적인 효과를 발휘한다.
화합물 1 및 화합물 4는 표 4에 나타낸 바와 같이 Sigma-1 수용체에 대해 선택적인 결합성 (S1R, 화합물 1의 경우 Ki=0.37 μM, 화합물 4의 경우 Ki=2.9 μM)을 나타내지만, Sigma-2 수용체에는 결합하지 않는다 (S2R, 화합물 1 및 4 둘다 Ki>100 μM).
| 화합물 | S1R Ki ( μM ) | S2R Ki ( μM ) | S1R 배수 선택성 ( S2R / S1R ) |
| 프리도피딘 | 0.057 | 5.45 | 96 |
| 화합물 1 | 0.37 | >100 | >270 |
| 화합물 4 | 2.9 | >100 | >35 |
| Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd.에서 수행한 시험관내 결합 분석. 특이적인 리간드 결합은 비-표지된 리간드가 과량 존재하는 조건에서 결정하였다. 저해 상수 ( Ki )는 시험관내 결합 분석으로부터 Cheng Prusoff 등식 (Cheng and Prusoff 1973)을 이용해 계산하였다. 소스: Johnston et al, 2019 (Johnston et al. 2019) 및 NC20-PHARM-2. | |||
즉, 화합물 1 및 화합물 4는 S1R에 대해 높은 친화성을 가진 반면 S2R에는 친화성이 없다 (Ki >100).
뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF)의 수준 저하는 신경퇴행성 장애의 병인에 핵심적인 역할을 담당하고, 이의 수준은 헌팅턴 질환 (HD), 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 (Zuccato and Cattaneo 2009) 및 레트 증후군 (Katz 2014)과 같은 신경퇴행성 장애 및 신경발달 장애에서 감소한다.
프리도피딘은 인 시추 ELISA 분석을 이용한 결과 랫 신경모세포종 세포에서 BDNF 분비를 용량 의존적으로 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 효과는, S1R의 약리학적 저해가 프리도피딘의 효과를 무력화하므로, S1R의 활성화에 의해 매개되는 것이다 (Geva, Birnberg, et al. 2016).
화합물 1 또는 화합물 4를 프리도피딘과 함께 효과를 조사한 결과, 본 출원인은 예측하지 못한 상승적인 효과를 확인하게 되었다. 이러한 효과는 BDNF in-situ ELISA 분석에서 관찰된 바 있다 (Geva, Kusko, et al. 2016).
즉, 아래 기술한 BDNF 분비에 대한 상승적인 효과는 프리도피딘과 화합물 1 및 화합물 4의 치료학적 효과와 직접적으로 관련되어 있다.
하기 데이터는 놀랍게도, 예기치 못하게도, 프리도피딘이 BDNF 분비에 대해 화합물 4 또는 화합물 1과 함께 상승적인 효과를 나타냄을 입증해준다.
BDNF
분비에 대한 화합물 4와
프리도피딘의
상승적인 효과
프리도피딘 단독은 BDNF 분비를 0.001 μM 농도에서 +13.6%, 0.005 μM 농도에서 +26%로 대조군 비처리 세포와 비교해 증가를 유도한다. 화합물 4는 농도 0.001 μM에서 단독으로 비처리 대조군 세포와 비교해 BDNF 분비에 대해 효과가 없었다 (-1.5%). 그러나, 프리도피딘 및 화합물 4는 함께 BDNF 분비에 대해 예측하지 못한 상승적인 효과를 발휘하였다.
- 프리도피딘 0.001 μM + 화합물 4는 0.001 μM 농도에서 대조군 비처리 세포와 비교해 BDNF 분비를 59.1% 증가하도록 유도하였다 (도 12A).
- 프리도피딘 0.005 μM + 화합물 4는 0.001 μM 농도에서 대조군 비처리 세포와 비교해 BDNF 분비를 80.7% 증가하도록 유도하였다 (도 12B).
프리도피딘과 화합물 4의 조합물의 효과는 각 화합물의 개별 효과들을 합한 것보다 높으며, 이는 BDNF 분비에 대한 놀라운 상승적인 효과를 의미한다. 그 결과를 도시하며, 그 값은 비처리 대조군 대비 변화 퍼센트 (%)이다.
BDNF
분비에 대한 화합물 1과
프리도피딘의
상승적인 효과
프리도피딘 단독은 BDNF 분비를 0.01 μM 농도에서 +3.4%로, 대조군 비처리 세포와 비교해 증가를 유도하였다. 화합물 1은 농도 1 μM에서 단독으로 대조군과 비교해 BDNF 분비를 +12.5%로 증가시켰다. 그러나, 프리도피딘 및 화합물 1은 함께 BDNF 분비에 대해 상승적인 효과를 나타내었다 (+53.1%).
- 프리도피딘 (0.01 μM) + 화합물 1 (1 μM)은 대조군 비처리 세포와 비교해 BDNF 분비를 53.1% 증가하도록 유도하였다 (도 13).
재차, 이들 결과는 조합 투여시 그 효과 (+53.1%)가 각 화합물의 개별 효과를 합한 것보다 높아, 프리도피딘과 화합물 1의 놀라운 예측하지 못한 상승적인 효과를 입증해준다.
따라서, 본 출원인은, 화합물 1 및 화합물 4가 S1R에 대해 선택적인 결합 친화성을 가지며, 아울러 프리도피딘과 함께 BDNF 분비에 대해 놀라운 예측하지 못한 상승적인 효과를 가짐을, 입증하였다.
Claims (41)
- 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 1-8 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 개체에서 불안, 우울증 또는 이들의 조합을 완화하는데 유효한 약학적 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 불안, 우울증 또는 이들의 조합을 완화하는 방법:
,
,
,
,
,
,
또는
- 제1항에 있어서, 상기 불안은 상태-특성 불안 척도 (STAI), 공포 조사법, 백 불안 척도 (BAI), 간단한 부정적 평가 두려움 척도 - BFNE, 임상가용 PTSD 척도 (Clinician Administered PTSD Scale, CAPS), 매일 증상 평가 - 불안, 범불안 장애 7 (GAD-7), 해밀턴 불안 척도 (HAM-A), 병원 불안 및 우울 척도 (HADS-A), 레보비츠 사회 불안 척도 (LSAS), 전반적인 불안 심각도 및 손상 척도 (OASIS), 공황 장애 및 광장공포증 척도 (PAS), 공황 장애 심각도 척도 (PDSS), PTSD 증상 척도 - 자가-리포터 버전, 사회 공포증 척도 (SPIN), 외상 선별 질문지, 예일-브라운 강박 척도 (Y-BOCS), PBA-S, 구슬 파묻기, 초음파 발성 또는 Zung의 자가-평가 불안 척도에 의해 측정되는, 방법..
- 제2항에 있어서, 상기 불안이 적어도 한 단계 (increment) 완화되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 우울증은 해밀턴의 우울증 평가 척도 (HAM-D), 백의 우울증 척도 (BDI), 백의 절망 척도, 역학연구센터 - 우울증 척도 (CES-D), 환자 건강 질문지, 어린이에 대한 연학연구센터 우울증 척도 (CES-DC), 임상적으로 유용한 우울증 호전도 평가 척도, 우울증 진단 척도, 에든버러 산후 우울증 척도 (EPDS), 우울증 증상 평가 척도, 노인성 우울증 척도 (GDS), 병원 불안 및 우울 척도, 커쳐의 청소년 우울증 척도 (KADS), 주요 우울증 척도 (MDI), 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도 (MADRS), 기분 및 감정 질문지 (MFQ), Zung의 자가 평가 우울증 척도, 강제 수영 검사, 또는 코넬 치매 우울 척도 (CSDD)에 의해 측정되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 우울증이 적어도 한 단계 (increment) 완화되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개체는 불안 장애를 앓고 있는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 불안 장애가 범불안 장애 (GAD), 공황 장애, 공포 장애, 사회 공포증, 광장 공포증, 외상-관련 장애 또는 스트레스-관련 장애인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 외상-관련 장애 및 스트레스-관련 장애가 급성 스트레스 장애 (ASD) 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개체가 우울 장애를 앓고 있는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 우울 장애가 주요 우울 장애, 지속성 우울 장애, 월경전 불쾌 장애, 기타 우울 장애, 다른 의학적인 상태로 인한 우울 장애, 물질/약물-유발성 우울 장애, 주산기 우울증, 주산기-개시 우울증, 계절성 정동 장애 또는 정신병적 우울증인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개체가 신경퇴행성 질환을 앓고 있는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개체가 헌팅턴 질환을 앓고 있는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 개체가 초기 단계의 헌팅턴 질환을 앓고 있는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 개체가 1기 또는 2기 헌팅턴 질환을 앓고 있는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 개체는 헌팅틴 유전자에 CAG 반복체가 36개 이상 존재하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 개체는 헌팅틴 유전자에 CAG 반복체가 44개보다 더 많은 수로 존재하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 개체가 증상 발현 전 상태인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 개체는 증상 발현된 상태인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 방법이 초기 단계의 헌팅턴 질환을 앓고 있는 개체에서의 불안 완화를 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 방법이 1기 헌팅턴 질환, 2기 헌팅턴 질환, 3기 헌팅턴 질환, 4기 헌팅턴 질환 및 5기 헌팅턴 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 개체에서의 우울증 완화를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개체는 불안으로만 진단된, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 개체는 하나 이상의 불안 증상을 겪고 있으며, 하나 이상의 증상이 초조, 심장 두근거림, 과호흡, 심각한 발한, 근육 경련, 쇠약, 기면, 불면증, 구역질, 반복적인 행동 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개체는 우울증으로만 진단된, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 개체는 하나 이상의 우울증 증상을 겪고 있으며, 하나 이상의 우울증 증상이 우울한 기분, 쾌락 불감증, 낮은 에너지 수준, 죄의식, 정신운동지체, 동요, 자살 생각, 집중력 결핍 및 우유부단, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 1, 화합물 4, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 프리도피딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 4 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 프리도피딘 염을 포함하고, 상기 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 사이트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 또는 톨루엔-p-설포네이트 염인, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 프리도피딘을 0.5 - 315 mg으로 포함하는 경구 투여량 단위 (oral dosage unit)를 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 경구 투여량 단위 형태가 프리도피딘을 0.5-10 mg 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 경구 투여량 단위 형태가 프리도피딘을 10-22.5 mg 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 경구 투여량 단위 형태가 프리도피딘을 22.5-45 mg 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 경구 투여량 단위 형태가 프리도피딘을 45-250 mg 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 경구 투여량 단위 형태가 프리도피딘을 45-135 mg 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 경구 투여량 단위 형태가 프리도피딘을 90-315 mg 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 프리도피딘 및 화합물 1-8 중 하나 이상의 중량비가 1:0.001 내지 1:0.1 범위인, 방법.
- 제36항에 있어서, 프리도피딘 및 화합물 1-8 중 하나 이상의 중량비가 1:0.005 내지 1:0.1 범위인, 방법.
- 제36항에 있어서, 프리도피딘 및 화합물 1-8 중 하나 이상의 중량비가 1:0.001 내지 1:0.005 범위인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 경구 투여량 단위가 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 액체 용액제 또는 액체 현탁제로서 제형화된, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 매일 1회 또는 매일 2회 이상으로 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일당 2회로 투여되는 방법.
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