CN113950328A - 用于治疗亨廷顿病及其症状的包含普利多匹定及其类似物的组合物 - Google Patents

用于治疗亨廷顿病及其症状的包含普利多匹定及其类似物的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN113950328A
CN113950328A CN202080041805.4A CN202080041805A CN113950328A CN 113950328 A CN113950328 A CN 113950328A CN 202080041805 A CN202080041805 A CN 202080041805A CN 113950328 A CN113950328 A CN 113950328A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pridopidine
pharmaceutical composition
analog compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080041805.4A
Other languages
English (en)
Inventor
米甲·杰瓦
埃琳娜·贝雷洛维奇
迈克尔·海登
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prenia Neurotherapy Co ltd
Original Assignee
Prenia Neurotherapy Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US16/438,508 external-priority patent/US11090297B2/en
Application filed by Prenia Neurotherapy Co ltd filed Critical Prenia Neurotherapy Co ltd
Publication of CN113950328A publication Critical patent/CN113950328A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种治疗患有亨廷顿病和/或其症状的人类患者的方法，该方法包括向患者施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐及其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

Description

用于治疗亨廷顿病及其症状的包含普利多匹定及其类似物的 组合物
发明领域
本发明涉及一种治疗患有亨廷顿病和/或其症状的人类患者的方法，该方法包括向患者施用包含普利多匹定(pridopidine)或其药学上可接受的盐及其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
发明背景
亨廷顿病
亨廷顿病(HD)是一种具有常染色体显性遗传模式的致命的神经退行性紊乱。该疾病与运动症状、行为症状、功能症状和认知症状相关。运动障碍是该疾病的定义性特征，其中舞蹈病是最明显的运动症状。尽管对诊断有用，但是舞蹈病是疾病严重程度的不良标志。相反，功能残疾和疾病严重程度与不良运动特征最相关，所述不良运动特征诸如精细运动技能的损害、运动迟缓和粗糙运动协调技能，包括言语困难、步态和姿势功能障碍以及认知损害(1)。UHDRS-总功能能力(TFC)量表是一种由临床医师使用以评估HD疾病阶段和患者的功能的水平的经过验证且被接受的工具。UHDRS-TFC的下降与疾病进展的其他方面包括脑萎缩、运动、认知和行为功能相关(2,3)。
HD包括五个阶段：
HD1(TFC 11-13)，在发作之后0-8年。早期阶段。在家庭和工作中功能齐全，当进行日常活动时保持典型的疾病前独立水平。
HD2(TFC 7-10)，在发作后3-13年。早中期阶段。患者在工作中仍有功能，但是处于较低的能力。
HD3(TFC 3-6)，在发作之后5-16年。晚中期阶段。患者不能再从事工作或管理家庭责任。
HD4(TFC 1-2)，在发作之后9-21年。早晚期阶段。患者在该阶段不是独立的，但是仍然可以在家人或专业人士的帮助下居住在他们的家中，尽管他们的需求在扩展护理机构可以更好地被满足。
HD5(TFC 0)，在发作之后11-26年，晚期阶段。患者在日常活动中需要来自专业护理的全面支持。
许多药物被开处方以改善与HD相关的运动和情绪问题。然而，对于多种药物在HD中的有用性几乎不存在科学证据(4,5)。仅两种药物，丁苯那嗪(tetrabenazine)和氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)，被批准用于治疗HD患者的舞蹈病，但是尚未证明有疗法能够改变疾病的进行性和不可阻挡的功能下降(6,7)。因此，对于开发药物以改善HD的症状和延缓疾病进展存在显著的未满足的医疗需求。
普利多匹定
普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)是一种高度选择性S1R配体，其中Ki＝0.57nM并且S2R Ki为5450nM(8)。因此，普利多匹定对于S1R相对于S2R具有高95倍的亲和力并且是一种高度选择性S1R配体。
S1R是一种主要位于线粒体相关膜(MAM)的内质网(ER)蛋白，调节多种细胞过程，包括钙信号传导、离子通道活性和ER应激反应(9,10)。普利多匹定在若干个体内和体外HD模型中证明了由S1R介导的神经保护性质，包括针对在人类HD诱导的多能干细胞(iPSC)和小鼠HD皮质神经元中突变亨廷顿蛋白(mHTT)诱导的细胞死亡的稳健且剂量依赖性的神经保护作用(11)。在HD皮质-纹状体培养物中，普利多匹定增加脑源性神经营养因子(BDNF)转运，增强突触活性，并且促进存活前蛋白细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化(12,13)。普利多匹定还以S1R依赖性方式增强成神经细胞瘤细胞系中神经保护性脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌(15)。此外，普利多匹定恢复脊柱密度和异常的钙信号传导(14)，这些都是HD的已知的特征。此外，普利多匹定基因表达谱示出与Q175敲入(Q175 KI)HD小鼠模型相反模式的HD疾病基因表达谱(15)。
发明概述
在一种实施方案中，本发明涉及一种用于改善、维持或减少患有亨廷顿病的人类患者的功能能力的损害的方法，该方法包括向人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及至少一种式1-式7的类似物化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而改善、维持或减少人类患者的功能能力的损害。在其他实施方案中，该组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及类似物化合物1或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，该组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和类似物化合物1或其药学上可接受的盐以及类似物化合物4及其药学上可接受的盐。
在一种实施方案中，本发明涉及一种改善、维持或减少患有亨廷顿病的人类患者的运动功能损害的方法，该方法包括向人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及至少一种类似物化合物1-7或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而改善、维持或减少人类患者的运动功能损害。在其他实施方案中，该组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及类似物化合物1或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，该组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和类似物化合物1或其药学上可接受的盐以及类似物化合物4及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，类似物化合物1-7在下文中表示：
Figure BDA0003394503390000041
附图简述
被视为本发明的主题在本说明书的结束部分中被特别地指出并被清楚地要求保护。然而，当与附图一起阅读时，可以通过参考以下详细描述最好地理解本发明的关于组织和操作方法两者连同其目的、特征和优点，在附图中：
图1描绘了在通过施用与化合物1组合的普利多匹定对早期HD患者进行26周治疗后，TFC相对于基线的变化。
发明详述
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下，没有详细地描述熟知的方法、程序和组分，以免使本发明模糊。
在一种实施方案中，本发明涉及一种用于治疗人类患者的亨廷顿病或其症状的方法，该方法包括向人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及至少一种式1-式7的类似物化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而改善、维持或减少人类患者的功能能力的损害。在另一种实施方案中，普利多匹定是普利多匹定HCl盐。
在一种实施方案中，本发明涉及一种用于改善、维持或减少患有亨廷顿病的人类患者的功能能力的损害的方法，该方法包括向人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及至少一种式1-式7的类似物化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而改善、维持或减少人类患者的功能能力的损害。在另一种实施方案中，普利多匹定是普利多匹定HCl盐。
在一种实施方案中，本发明涉及一种改善、维持或减少患有亨廷顿病的人类患者的运动功能损害的方法，该方法包括向人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及至少一种类似物化合物1-7或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而改善、维持或减少人类患者的运动功能损害。在另一种实施方案中，普利多匹定是普利多匹定HCl盐。
在一些实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括：
Figure BDA0003394503390000061
在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物1。在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物1和类似物化合物4。在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物2。在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物3。在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物4。在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物5。在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物6。在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物7。在其他实施方案中，本发明的方法中使用的类似物化合物包括类似物化合物1、类似物化合物2、类似物化合物3、类似物化合物4、类似物化合物5、类似物化合物6、类似物化合物7或其药学上可接受的盐或其任何组合。
在其他实施方案中，药物组合物包含在90.0％w/w-99.95％w/w之间的普利多匹定或其药学上可接受的盐以及在0.05％w/w-10％w/w之间的类似物化合物中的每一种或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，药物组合物包含多达10％w/w的类似物化合物中的每一种或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，药物组合物包含在0.05％w/w-1％w/w之间的类似物化合物中的每一种或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，药物组合物包含在0.5％w/w-2％w/w之间的类似物化合物中的每一种或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含在0.05％w/w-0.5％w/w之间的类似物化合物中的每一种或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.5％w/w的类似物化合物。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.5％w/w的类似物化合物1或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.5％w/w的类似物化合物4或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.15％w/w的类似物化合物1或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.15％w/w的类似物化合物2或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.15％w/w的类似物化合物3或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.15％w/w的类似物化合物4或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.15％w/w的类似物化合物5或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.15％w/w的类似物化合物6或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物包含不多于0.15％w/w的类似物化合物7或其药学上可接受的盐。
在一种实施方案中，本发明涉及(i)一种用于治疗人类患者的亨廷顿病或其症状的方法；(ii)一种用于改善、维持或减少人类患者的功能能力的损害的方法；(iii)一种改善、维持或减少人类患者的运动功能损害的方法；这些方法包括向人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及类似物化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一种实施方案中，普利多匹定是普利多匹定HCl盐。
在一种实施方案中，本发明涉及(i)一种用于治疗人类患者的亨廷顿病或其症状的方法；(ii)一种用于改善、维持或减少人类患者的功能能力的损害的方法；(iii)一种改善、维持或减少人类患者的运动功能损害的方法；这些方法包括向人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐、类似物化合物1或其药学上可接受的盐以及类似物化合物4或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一种实施方案中，普利多匹定是普利多匹定HCl盐。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及至少一种类似物化合物1-7或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一种实施方案中，类似物化合物是类似物化合物1或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，类似物化合物包括类似物化合物1和类似物化合物4或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，药物组合物被每天施用两次。在另一种实施方案中，在每次施用时，等量的药物组合物被施用。在另一种实施方案中，药物组合物以10mg和150mg之间的普利多匹定和以组合物的0.05％w/w-10％w/w之间的浓度的至少一种类似物化合物1-7的日剂量被施用。
在另一种实施方案中，药物组合物以10mg和150mg之间的普利多匹定和每一种以组合物的不多于0.5％w/w的浓度的至少一种类似物化合物1-7的日剂量被施用。
在另一种实施方案中，药物组合物以10mg和120mg之间的普利多匹定和以组合物的0.05％w/w-10％w/w之间的浓度的至少一种类似物化合物1-7的日剂量被施用。在另一种实施方案中，药物组合物以10mg和100mg之间的普利多匹定和以组合物的0.05％w/w-10％w/w之间的浓度的至少一种类似物化合物1-7的日剂量被施用。在另一种实施方案中，药物组合物以10mg和90mg之间的普利多匹定和以组合物的0.05％w/w-10％w/w之间的浓度的至少一种类似物化合物1-7的日剂量被施用。在另一种实施方案中，药物组合物以10mg和80mg之间的普利多匹定和以组合物的0.05％w/w-10％w/w之间的浓度的至少一种类似物化合物1-7的日剂量被施用。在另一种实施方案中，药物组合物以100mg和150mg之间的普利多匹定和以组合物的0.05％w/w-10％w/w之间的浓度的至少一种类似物化合物1-7的日剂量被施用。在另一种实施方案中，药物组合物以10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg或它们之间的任何范围的普利多匹定和以组合物的0.05％w/w-10％w/w之间的浓度的至少一种类似物化合物1-7的日剂量被施用。在另一种实施方案中，药物组合物以45mg普利多匹定b.i.d(每天两次)和以组合物的0.05％w/w-10％w/w之间的浓度的至少一种类似物化合物1-7的剂量被施用。
在本发明的方法的实施方案中，药物组合物被施用持续至少12周。在本发明的方法的另一种实施方案中，药物组合物被施用持续至少26周。在本发明的方法的另一种实施方案中，药物组合物被施用持续至少52周。在本发明的方法的另一种实施方案中，药物组合物被施用持续至少65周。在本发明的方法的另一种实施方案中，药物组合物被施用持续至少78周。在本发明的方法的另一种实施方案中，药物组合物被施用持续1年、2年、3年、4年或5年。
在本发明的方法的实施方案中，治疗包括改善、维持或减少亨廷顿病的一种或更多种症状的损害。在实施方案中，一种或更多种症状选自由以下组成的组：抑郁、功能能力的损害、焦虑、运动功能损害、认知损害、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者的功能能力的损害和减少的寿命。
在实施方案中，一种或更多种症状通过以下来测量：基于临床医师访谈的变化印象加上护理者输入(Clinician’s Interview-based Impression of Change plusCaregiver Input)(CIBIC-Plus)、身体残疾评分(PDS)、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)功能评估(FA)、临床总体变化印象(Clinical Global Impression of Change)(CGI-C)、临床医师总体严重程度印象(Clinician Global Impression of Severity)(CGI-S)、患者总体变化印象(PGI-C)、患者总体严重程度印象(PGI-S)、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)总功能能力(TFC)、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)独立性评分(IS)、HD-生活质量量表(HD-QoL)、多发性硬化症步行量表(MSWS-12)、身体能力测试(PPT)、手部运动评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估、计时起立行走(timed up and go)(TUG)评估、认知评估成套测试(cognitive assessment battery)(CAB)、符号数字模式测试(SDMT)、Stroop单词阅读测试(SWR)、简短的蒙特利尔认知评估(MoCA)量表、完成连线测试B评估(Trail Making Test Bassessment)、综合的统一亨廷顿病评定量表(cUHDRS)、亨廷顿病健康指数(HD-HI)或问题行为评估-简表(PBA-s)。在另一种实施方案中，一种或更多种症状通过EQ-5D-5L、Walk-12或修改的身体能力测试(mPPT)来测量。
在一些实施方案中，运动功能损害通过以下来测量：综合的统一亨廷顿病评定量表(cUHDRS)、亨廷顿病健康指数(HD-HI)、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)总运动评分(TMS)、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)修改的运动评分(mMS)、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)-肌张力障碍评分、多发性硬化症步行量表(MSWS-12)、身体能力测试(PPT)、手部运动评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估或计时起立行走(TUG)评估。
在本发明的方法的实施方案中，治疗包括减少患者的运动损害症状，该运动损害症状通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)总运动评分(TMS)来测量。
在本发明的方法的实施方案中，治疗包括减少患者的运动损害症状，该运动损害症状通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分来测量。
在本发明的方法的实施方案中，治疗包括减少患者的运动损害症状，该运动损害症状通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)-肌张力障碍评分来测量。
在本发明的方法的实施方案中，治疗包括减少患者的运动损害症状，该运动损害症状通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)修改的运动评分(mMS)来测量。
在本发明的方法的实施方案中，患者为至少21岁。在本发明的方法的另一种实施方案中，患者小于30岁。
在方法的一些实施方案中，HD患者是成人患者。在上文公开的方法的一些实施方案中，HD患者是早期阶段HD患者(TFC 7-13)。在一些实施方案中，患者是1阶段HD(HD1，TFC11-13)患者或2阶段HD(HD2，TFC7-10)患者。在一些实施方案中，患者是HD1患者，并且正在经历HD的一种或更多种症状。在一些实施方案中，HD患者不是预先显现的HD患者。在一些实施方案中，患者具有7-13或至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、13或7-10或11-13的基线TFC评分。
在本发明的方法的实施方案中，患者在开始治疗之前具有≥20的UHDRS-TMS评分。
在本发明的方法的实施方案中，患者在开始治疗之前具有低于或等于90％的UHDRS-IS。
在本发明的方法的实施方案中，患者在亨廷顿蛋白基因中具有≥36个CAG重复。在上文公开的方法的一些实施方案中，HD患者已经被诊断为在亨廷顿蛋白基因中具有至少36个CAG重复。
在实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐是普利多匹定盐酸盐。在另一种实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐是普利多匹定氢溴酸盐。
在一些实施方案中，本发明的方法使用普利多匹定或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，药学上可接受的盐选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐(saccharate)、异烟酸盐、乙酸盐、阿康酸盐(aconate)、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、思波酸盐(embonate)、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐和甲苯-对-磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在另一种实施方案中，盐是HCl盐。
在一些实施方案中，本发明的方法使用类似物化合物1-7或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，药学上可接受的盐选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、思波酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐和甲苯-对-磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在另一种实施方案中，盐是HCl盐。
在一些实施方案中，用于本发明的方法的药物组合物包含一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在实施方案中，药学上可接受的载体或赋形剂选自由以下组成的组：粘合剂、填充剂、增塑剂、助流剂和润滑剂及其混合物。
在实施方案中，粘合剂选自由以下组成的组：淀粉、预胶化淀粉、聚环氧乙烷、纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
在实施方案中，填充剂选自由以下组成的组：微晶纤维素、糖球、乳糖、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、磷酸氢钙或磷酸三钙、硫酸钙、淀粉、retalac及其混合物。
在实施方案中，填充剂是微晶纤维素并且是硅化的微晶纤维素。
在实施方案中，填充剂是乳糖。在另一种实施方案中，填充剂是微晶纤维素和乳糖的混合物，并且其中微晶纤维素是硅化的微晶纤维素。在实施方案中，填充剂是微晶纤维素并且是硅化的微晶纤维素。
在实施方案中，药物组合物包含硅化的微晶纤维素和硬脂酸镁作为赋形剂。
在实施方案中，润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯及其混合物。
在实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在实施方案中，助流剂选自由以下组成的组：淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石粉及其混合物。
在实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。
在实施方案中，治疗包括减少患者的运动损害症状，该运动损害症状通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)总运动评分(TMS)来测量。
在实施方案中，治疗包括减少患者的运动损害症状，该运动损害症状通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)修改的运动评分(mMS)来测量。
在实施方案中，治疗包括减少患者的运动损害症状，该运动损害症状通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分来测量。
在实施方案中，治疗包括减少患者的运动损害症状，该运动损害症状通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)-肌张力障碍评分来测量。
在实施方案中，治疗包括减少亨廷顿病的一种或更多种症状。
根据本发明的用于使用的活性化合物可以以适合于预期的施用的任何形式提供。合适的形式包括本发明的化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐形式、氘代形式以及前药或药物前体(pre-or prodrug)形式。
药物组合物
虽然根据本发明的用于使用的化合物可以以原始化合物的形式被施用，但是优选的是将活性成分(任选地以生理学上可接受的盐的形式)与一种或更多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药物助剂一起引入药物组合物中。
在实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含活性化合物、其药学上可接受的盐或衍生物，连同其一种或更多种药学上可接受的载体，以及任选地本领域已知和使用的其他治疗性和/或预防性成分。载体(carrier(s))必须在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。
本发明的药物组合物可以通过适合期望的疗法的任何方便的途径施用。优选的施用途径包括口服施用，特别是以片剂、以胶囊、以珠、小片剂、多颗粒、以粉末或以液体形式；以及肠胃外施用，特别是皮肤、眼、滴眼剂、皮下、肌内或静脉内注射。本发明的药物组合物可以由技术人员通过使用适合于期望的制剂的标准方法和常规技术来制造。当需要时，可以采用适于给予活性成分的持续释放的组合物。
在一些实施方案中，多颗粒或多单位剂型是离散的、小的、重复的药物颗粒单位，其可以具有或可以不具有类似的药物释放模式。
关于用于制剂和施用的技术的另外的细节可以在最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中找到。
如本文所使用的，“有效的”作为以有效实现目的的量意指当以本公开内容的方式使用时，足以产生指示的治疗响应而没有过度的不良副作用(诸如毒性、刺激或过敏反应)的与合理的益处/风险比相称的的组分的量。例如，有效治疗运动紊乱的量。具体的有效量随以下因素而变化：诸如被治疗的特定状况、患者的身体状况、被治疗的哺乳动物的类型、治疗的持续时间、同时疗法(如果有的话)的性质和所采用的具体制剂以及化合物或其衍生物的结构。
如本文所使用的，如以毫克测量的普利多匹定的量指的是制品中存在的普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)的毫克数，而不管制品的形式如何。例如，包含“90mg普利多匹定”的单位剂量意指制品中普利多匹定碱的量为90mg，而不管制品的形式如何。因此，当呈盐的形式，例如普利多匹定盐酸盐时，由于盐的存在，提供90mg普利多匹定的剂量所需的盐形式的重量将大于90mg。
如本文所使用的，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”涵盖例如减少紊乱和/或疾病的症状、诱导紊乱和/或疾病的抑制、消退或停滞紊乱和/或疾病。如本文所使用的，受试者的疾病进展或疾病并发症的“抑制”意指预防或减少受试者的疾病进展和/或疾病并发症。
术语的缩写和定义的清单
以下缩写在整个本申请中使用：
AE：不良事件；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AR：自回归；Arc mRNA：活性调节的细胞骨架相关蛋白信使核糖核酸；ARH：异质自回归；AST：天冬氨酸氨基转移酶；AUC：在浓度-时间曲线下的面积；Bid：每天两次；BL＝基线；CAB：认知评估成套测试；CAG：胞嘧啶-腺苷-鸟嘌呤；CDMS：临床数据管理系统；CFR：联邦法规法典；CGI-C：临床总体变化印象；CGI-S：临床总体严重程度印象；CI：置信区间；CIBIC-Plus：基于临床医师访谈的变化印象加上护理者输入；CIBIS：基于临床医师访谈的严重程度印象；CIOMS：国际医学科学组织理事会；Cmax：最大观察到的血浆药物浓度；CNS：中枢神经系统；CRF：病例报告表；CRO：合同研究组织；CS：复合对称性；CSH：异质复合对称性；C-SSRS：哥伦比亚-自杀严重程度评定量表；CYP：细胞色素P450；DSM–IV TR：诊断和统计手册-第四版文本修订；ECG：心电图；EM：强代谢型；EU：欧洲联盟；FA：功能评估；FAS：全分析集；FDA：美国食品和药物管理局；Freq：敲击频率；GCP：良好的临床实践；GFV-C：在静态阶段中的握力可变性；GGT：γ-谷氨酰转肽酶；HART：亨廷顿病ACR16随机试验；HCG：人类绒毛膜促性腺激素；HD：亨廷顿病；HD-QoL＝亨廷顿病生活质量；ICH：国际协调会议；IEC：独立伦理委员会；IOI：发作间间期；IPI：峰间间期；IRB：机构审查委员会；IRT：互动响应技术；IS：独立性评分；ITI：敲击间间期；ITT：意向治疗；LSO：当地安全官员；MAD：多次上升剂量；MedDRA：监管活动医学词典；MermaiHD：亨廷顿病的多国欧洲多中心ACR16研究；ML：最大似然；mMS：修改的运动评分；MoCA：蒙特利尔认知评估；MS：多发性硬化症；MSWS-12：多发性硬化症步行量表；MTD：最大耐受剂量；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；NOAEL：未观察到不良作用的水平；PBA-s：问题行为评估-简表；PD：药效动力学；PDS：身体残疾量表；PK：药代动力学；PM：弱代谢型；PPT：身体能力测试；Qd：每天一次；Q-Motor：定量运动；QoL：生活质量；QTcF：弗里德里希校正的QT间期；RBC：红细胞；REML：限制性最大似然；SAE：严重不良事件；SD：标准偏差；SDMT：符号数字模式测试；SOC：系统器官分类；SOP：标准操作程序；SUSAR：疑似非预期严重不良反应；t1/2：半衰期；TC＝电话呼叫；TD：敲击持续时间；TF：敲击力；TFC：总功能能力；TMS：总运动评分；TUG：计时起立行走；UHDRS：统一亨廷顿病评定量表；ULN：正常范围的上限；US：美国；WBC：白细胞；WHO：世界卫生组织；WHODD：世界卫生组织(WHO)药物词典；ΔHR：心率相对于基线的变化；ΔQTcF：QTcF相对于基线的变化；ΔΔHR：安慰剂校正的心率相对于基线的变化；ΔΔHD：安慰剂对照研究—亨廷顿病；ΔΔQTcF：安慰剂校正的QTcF相对于基线的变化。
实施例
实施例1：
类似物化合物对S1R具有选择性
结合亲和力研究使用本发明的若干种类似物化合物进行。化合物以1.0E-09M至1.0E-04M之间的多个浓度测试。每种化合物类似物与S1R和与S2R的结合被计算为对每种靶特异性的放射性标记的配体的结合的抑制百分比。发现所有类似物都是S1R配体并且对S1R也具有高度选择性，示出与S2R的低结合或无结合。
表1：
Figure BDA0003394503390000161
*来自Johnson等人2019。
这些结果支持了普利多匹定和类似物化合物1-7的组合用于治疗HD和/或改善、维持或减少患有亨廷顿病的人类患者的功能能力的损害和/或改善、维持或减少患有亨廷顿病的人类患者的运动功能损害的用途。
实施例2：
使用本发明的普利多匹定和类似物化合物的组合的功能能力
图1呈现了早期阶段HD患者在45mg b.i.d(每天两次)普利多匹定和类似物化合物1的26周治疗之后的总功能能力(TFC)结果。
表2呈现了使用普利多匹定+类似物化合物1的TFC的结果。如通过使用该组合可以看到的，在第26周时有较小TFC下降。
表2：早期阶段HD患者使用与类似物1组合的45mg b.i.d普利多匹定的在第26周时TFC相对于基线的变化。
Figure BDA0003394503390000171
实施例3
使用本发明的普利多匹定和类似物化合物的组合的功能能力的子域
表3：TFC子域的早期HD患者(基线TFC 7-13)的从基线到第26周的变化：资产、日常生活活动(ADL)、家务事、护理水平和职业。
Figure BDA0003394503390000172
*SE指的是标准误差。
表3呈现了在用安慰剂和45mg b.i.d(每天两次)普利多匹定加上化合物1治疗26周之后，构成早期阶段HD患者的总功能能力(TFC)的五个子域的结果。负变化指示恶化。在所有5个子域中，安慰剂示出与用普利多匹定+化合物1治疗的患者相比更强的下降。
相对于示出-0.03分的最小下降的普利多匹定+化合物1，ADL的安慰剂相对于基线的变化为-0.27分(普利多匹定+化合物1相对于安慰剂的差异为0.24，p＝0.012)。在资产方面，相对于-0.04的普利多匹定+化合物1的最小变化，安慰剂相对于基线恶化了-0.24分(普利多匹定+化合物1相对于安慰剂的差异为0.2，p＝0.085)。在护理水平方面，与+0.01分的普利多匹定+化合物1组的观察到的维持相比，安慰剂组恶化了-0.04分。家务事：与相对于基线-0.08分变化的普利多匹定+化合物1组的最小变化相比，安慰剂相对于基线下降-0.13分。类似的，在职业方面，相对于-0.08分的普利多匹定+化合物1组的最小变化，安慰剂组示出相对于基线的-0.12下降。
引用的参考文献：
1.Mahant N，McCusker EA，Byth K，Graham S.Huntington’sdisease：Clinicalcorrelates of disability and progression.Neurology.2003；
2.Tabrizi SJ，Reilmann R，Roos RAC，Durr A，Leavitt B，Owen G，etal.Potential endpoints for clinical trials in premanifest and earlyHuntington’s disease in the TRACK-HD study：Analysis of 24 month observationaldata.Lancet Neurol.2012；
3.Tabrizi SJ，Scahill RI，Owen G，DurrA，Leavitt BR，Roos RA，etal.Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest andearly-stage Huntington’s disease in the TRACK-HD study：Analysis of 36-monthobservational data.Lancet Neurol.2013；
4.Mestre T，Ferreira J，Coelho MM，Rosa M，Sampaio C.Therapeuticinterventions for disease progression in Huntington’s disease.CochraneDatabase of Systematic Reviews.2009.
5.Mestre T，Ferreira J，Coelho MM，Rosa M，Sampaio C.Therapeuticinterventionsfor symptomatic treatment in Huntington’s disease.CochraneDatabase of Systematic Reviews.2009.
6.Frank S，Testa CM，Stamler D，Kayson E，Davis C，Edmondson MC，etal.Effect of deutetrabenazine on chorea among patients with huntingtondisease：A randomized clinical trial.JAMA-J Am Med Assoc.2016；
7.Shen V，Clarence-Smith K，Hunter C，Jankovic J.Safety and Efficacy ofTetrabenazine and Use of Concomitant Medications During Long-Term，Open-LabelTreatment of Chorea Associated with Huntington’s and Other Diseases.TremorOther Hyperkinet Mov(N Y).2013；
8.Johnston TH，Geva M，Steiner L，Orbach A，Papapetropoulos S，Savola J-M，etal.Pridopidine，a clinic-ready compound，reduces 3，4-dihydroxyphenylalanine-induced dyskinesia in Parkinsonian macaques.Mov Disord[Intemet].2018 Dec 21[cited 2019Mar 11]；Available from：http：//doi.wiley.com/10.1002/mds.27565
9.Hayashi T，Su T-.The Sigma Receptor：Evolution of the Concept inNeuropsychopharmacology.Curr Neuropharmacol.2005；3(4)：267-80.
10.Su TP，Hayashi T，Maurice T，Buch S，Ruoho AE.The sigma-1 receptorchaperone as an inter-organelle signaling modulator.Trends in PharmacologicalSciences.2010.
11.Eddings CR，Arbez N，Akimov S，Geva M，Hayden MR，Ross CA.Pridopidineprotects neurons from mutant-huntingtin toxicity via the sigma-1receptor.Neurobiol Dis.2019；
12.Ionescu A，Gradus T，Altman T，Maimon R，Saraf Avraham N，Geva M，etal.Targeting the Sigma-1 Receptor via Pridopidine Ameliorates CentralFeatures of ALS Pathology in a SOD1G93A Model.Cell Death Dis[Internet].2019；10(3)：210.Available from：http：//www.nature.com/articles/s41419-019-1451-2
13.Smith-Dijak AI，Nassrallah WB，ZhangLYJ，Geva M，Hayden MR，RaymondLA.Impairment and restoration of homeostatic plasticity in cultured corticalneurons from a mouse model of huntington disease.Front Cell Neurosci.2019；
14.Ryskamp D，Wu J，Geva M，Kusko R，Grossman I，Hayden M，et al.The sigma-1 receptor mediates the beneficial effects of pridopidine in a mouse model ofHuntington disease.Neurobiol Dis[Internet].2017 Jan[cited 2019 Mar 12]；97(PtA)：46-59.Available from：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27818324
15.Geva M，Kusko R，Soares H，Fowler KD，Birnberg T，Barash S，etal.Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in HuntingtonDisease.Hum Mol Genet[Intemet].2016[cited 2019 Mar 12]；25(18)：3975-87.Available from：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27466197。

Claims (28)

1.一种改善、维持或减少患有亨廷顿病的人类患者的功能能力的损害的方法，包括向所述人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及至少一种式1-式7的类似物化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而改善、维持或减少所述人类患者的功能能力的损害；其中所述类似物化合物由以下结构表示：
Figure FDA0003394503380000011
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及类似物化合物1或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐、类似物化合物1或其药学上可接受的盐以及类似物化合物4或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含多达10％w/w的所述类似物化合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类患者在亨廷顿蛋白基因中具有≥36个CAG重复。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物被每天施用两次。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在每次施用时，等量的所述药物组合物被施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中人类患者的功能能力通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)总功能能力(TFC)来测量。
9.根据权利要求1所述的方法，其中包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述药物组合物以每天10mg和90mg之间的剂量被施用。
10.根据权利要求1所述的方法，其中包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述药物组合物以每天90mg的剂量被施用。
11.根据权利要求10所述的方法，其中包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述药物组合物以每天45mg b.i.d.的剂量被施用。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、思波酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐和甲苯-对-磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是HCl盐。
14.一种改善、维持或减少患有亨廷顿病的人类患者的运动功能损害的方法，包括向所述人类患者口服施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及至少一种类似物化合物1-7或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而改善、维持或减少所述人类患者的运动功能损害；其中所述类似物化合物由以下结构表示：
Figure FDA0003394503380000031
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及类似物化合物1或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐、类似物化合物1或其药学上可接受的盐以及类似物化合物4或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物包含多达10％w/w的所述类似物化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述运动功能损害通过统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)总运动评分(TMS)、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)修改的运动评分(mMS)、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分、统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)-肌张力障碍评分、多发性硬化症步行量表(MSWS-12)、身体能力测试(PPT)、手部运动评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估或计时起立行走(TUG)评估来测量。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述运动功能损害包括手指运动描述(快速食指敲击)、轮替运动描述(旋前/旋后手敲击)、手部运动描述和舞蹈运动描述(握力和舞蹈病分析)和脚运动描述(快速脚敲击)。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述人类患者在开始治疗之前具有≥20的UHDRS-TMS评分。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述人类患者在亨廷顿蛋白基因中具有≥36个CAG重复。
22.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物被每天施用两次。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在每次施用时，等量的所述药物组合物被施用。
24.根据权利要求14所述的方法，其中包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述药物组合物以每天10mg和90mg之间的剂量被施用。
25.根据权利要求14所述的方法，其中包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述药物组合物以每天90mg的剂量被施用。
26.根据权利要求25所述的方法，其中包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的所述药物组合物以每天45mg b.i.d.的剂量被施用。
27.根据权利要求14所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、思波酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐和甲苯-对-磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是HCl盐。
CN202080041805.4A 2019-06-12 2020-06-12 用于治疗亨廷顿病及其症状的包含普利多匹定及其类似物的组合物 Pending CN113950328A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/438,508 2019-06-12
US16/438,508 US11090297B2 (en) 2013-06-21 2019-06-12 Pridopidine for treating huntington's disease
PCT/IL2020/050654 WO2020250234A1 (en) 2019-06-12 2020-06-12 Composition comprising pridopidine and analog thereof for treating huntington disease and symptoms thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113950328A true CN113950328A (zh) 2022-01-18

Family

ID=73782137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080041805.4A Pending CN113950328A (zh) 2019-06-12 2020-06-12 用于治疗亨廷顿病及其症状的包含普利多匹定及其类似物的组合物

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP3982963A4 (zh)
JP (2) JP7436524B2 (zh)
CN (1) CN113950328A (zh)
AU (1) AU2020293739B2 (zh)
BR (1) BR112021024744A2 (zh)
CA (1) CA3137633A1 (zh)
CL (1) CL2021003312A1 (zh)
EA (1) EA202193190A1 (zh)
IL (1) IL288940A (zh)
MX (1) MX2021015338A (zh)
WO (1) WO2020250234A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4232033A1 (en) * 2020-10-20 2023-08-30 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine and analogs for the treatment of anxiety and depression
CN118649245A (zh) * 2024-08-16 2024-09-17 北京市疾病预防控制中心 聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备治疗亨廷顿舞蹈症的产品中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130150406A1 (en) * 2011-12-08 2013-06-13 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
CN104768545A (zh) * 2012-09-27 2015-07-08 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症,尤其亨廷顿氏病
US20150374677A1 (en) * 2014-06-30 2015-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Analogs of pridopidine, their preparation and use
CN105592848A (zh) * 2013-06-21 2016-05-18 梯瓦制药国际有限责任公司 高剂量普利多匹定用于治疗亨廷顿舞蹈症的用途
CN107106875A (zh) * 2014-11-05 2017-08-29 霍里森罕见药有限公司 使用半胱胺组合物治疗亨廷顿氏病的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107583A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
MX2015003608A (es) * 2012-09-27 2015-06-05 Teva Pharma Combinacion de laquinimod y pridopidina para tratar trastornos neurodegenerativos.
CA3151507C (en) * 2016-08-24 2024-05-28 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130150406A1 (en) * 2011-12-08 2013-06-13 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
CN104768545A (zh) * 2012-09-27 2015-07-08 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症,尤其亨廷顿氏病
CN105592848A (zh) * 2013-06-21 2016-05-18 梯瓦制药国际有限责任公司 高剂量普利多匹定用于治疗亨廷顿舞蹈症的用途
US20150374677A1 (en) * 2014-06-30 2015-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Analogs of pridopidine, their preparation and use
CN106456618A (zh) * 2014-06-30 2017-02-22 泰华制药工业有限公司 普多比啶类似物，其制备及用途
US20190030016A1 (en) * 2014-06-30 2019-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Analogs of pridopidine, their preparation and use
CN107106875A (zh) * 2014-11-05 2017-08-29 霍里森罕见药有限公司 使用半胱胺组合物治疗亨廷顿氏病的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024016113A (ja) 2024-02-06
EP3982963A1 (en) 2022-04-20
EP3982963A4 (en) 2023-06-21
EA202193190A1 (ru) 2022-03-24
WO2020250234A1 (en) 2020-12-17
AU2020293739A1 (en) 2021-12-16
BR112021024744A2 (pt) 2022-03-22
AU2020293739B2 (en) 2023-11-30
CA3137633A1 (en) 2020-12-17
JP2022535929A (ja) 2022-08-10
CL2021003312A1 (es) 2022-08-26
MX2021015338A (es) 2022-01-18
JP7436524B2 (ja) 2024-02-21
IL288940A (en) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3209298B1 (en) Compositions for treating insomnia
KR20110133602A (ko) 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 즉시 방출 제약 조성물
JP2024016113A (ja) ハンチントン病及びその症状を治療するためのプリドピジン及びその類似体を含む組成物
US20200113883A1 (en) Durable treatment with 4-aminopyridine in patients with demyelination
US20200188309A1 (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
CN110691593B (zh) 脊髓小脑变性症预防或治疗剂
CN116473962A (zh) 脑萎缩预防或治疗剂
KR20220110731A (ko) 치매에서의 glp-1 수용체 작용제
JPWO2018221728A1 (ja) アルツハイマー型認知症予防または治療剤
CN113811296A (zh) 用src激酶抑制剂治疗纤维化疾病或病症或间质性肺病的方法
AU2020358156B2 (en) Method for treating HIV with cabotegravir and rilpivirine
EP4335438A1 (en) Combination therapy with vildagliptin and metformin
CA3074563A1 (en) Sublingual epinephrine tablets
JP4230524B2 (ja) ２型糖尿病治療用の併用医薬
CA2753754C (en) Methods for treating schizophrenia
KR100709531B1 (ko) 당뇨병성 합병증의 예방 또는 진전저지용 의약조성물
KR102372408B1 (ko) 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
WO2023214314A1 (en) Vodobatinib for reducing progression of parkinson's disease
KR20220108123A (ko) 치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료
WO2024081168A1 (en) Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis
KR20200068643A (ko) Fgfr 선택적 티로신 키나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination