MX2015003608A - Combinacion de laquinimod y pridopidina para tratar trastornos neurodegenerativos. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona un método para tratar un paciente aquejado con un trastorno neurodegenerativo, por ejemplo, enfermedad de Huntington (HD), que comprende administrar al paciente laquinimod como un terapia con efectos de adición a o en combinación con pridopidina. Esta invención también proporciona un paquete y una composición farmacéutica que comprende laquinimod y pridopidina para el tratamiento de un paciente aquejado con un trastorno neurodegenerativo, por ejemplo, HD. Esta invención también proporciona laquinimod para uso como un terapia con efectos de adición o en combinación con pridopidina en el tratamiento de un paciente aquejado con un trastorno neurodegenerativo, por ejemplo, HD. Esta invención además proporciona el uso de laquinimod y pridopidina en la preparación de una combinación para el tratamiento de un paciente aquejado con un trastorno neurodegenerativo, por ejemplo, HD.

Description

COMBINACIÓN DE LAQUINIMOD Y PRIDOPIDINA PARA TRATAR TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La Enfermedad de Huntington (HD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad hereditaria del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) que se caracteriza por corea y deterioro cognitivo progresivo. Los síntomas y señales de HD se desarrollan insidiosamente, a partir de los 35-50 años pero pueden desarrollarse antes de la edad adulta. Demencia o trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, apatía, irritabilidad, anhedonia, comportamiento antisocial, trastorno bipolar o esquizofreniforme completo) pueden desarrollarse antes o simultáneamente con el trastorno de movimiento. Los síntomas de la HD incluyen también los movimientos anormales, tales como sacudidas mioclónicas o movimientos irregulares de las extremidades, un andar cadencioso, muecas faciales, ataxia e incapacidad para mantener el motor actúan (motor impersistence) como la protrusión de la lengua. Conforme la enfermedad progresa, caminar y tragar se hace más difícil y la demencia se vuelve más severa. La mayoría de los pacientes con HD eventualmente requerirá el ingreso a un instituto, y la muerte ocurre generalmente 13-15 años después de que los síntomas comienzan, generalmente debido a una infección interrecurrente (Tyagi et al., 2010; The Merck Manual).

La HD es un trastorno autosómico dominante que resulta de una mutación genética que causa la repetición anormal de la secuencia CAG del ADN que codifica para el aminoácido glutamina. La proteina huntingtina (Htt) resultante es una huntingtina mutada (mHtt) con un tramo expandido de residuos de poliglutaminas, lo que conduce a la enfermedad a través de mecanismos desconocidos (The Merck Manual).

Actualmente no existe cura para la HD. Además, la tetrabenzaina es el único medicamento actualmente aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington. Sin embargo otras terapias de apoyo están disponibles actualmente para manejar los síntomas. El tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington involucra el uso de antagonistas de la dopamina, depletores presinápticos de la dopamina, antidepresivos, tranquilizantes, benzodiacepinas ansiolíticas, anticonvulsivos y antibióticos. La corea y la agitación pueden ser parcialmente suprimidas por antipsicóticos (por ejemplo, cloropromazina 25-300 mg po id, haloperidol 5-45 mg po dos veces al día); la dosis es incrementada hasta que se producen efectos adversos no deseados o intolerables (por ejemplo, letargo, parkinsonismo). Alternativamente, puede utilizarse tetrabenazina. La dosis comienza a 12.5 mg po una vez/día, y posteriormente se incrementa (hasta 12.5 mg dos veces al día en la segunda semana, 12.5 tid en la tercera semana, hasta un total de 100 mg/dia dividido en 3 dosis) hasta que ocurren efectos adversos intolerables (por ejemplo, sedación, acatisia, parkinsonismo, depresión) o no se resuelve el corea (Tyagi et al., 2010; The Merck Manual).

Varias medicaciones incluyendo baclofen, idebenona y vitamina E han sido estudiados en ensayos clínicos con muestras limitadas. Algunas terapias experimentales para HD se han dirigido a reducir la neurotransmisión glutamatérgica por medio del receptor N-metil-D-aspartato y a impulsar la producción de energía mitocondrial. Sin embargo, actualmente ningún otro medicamento ha sido recomendado para la HD (Tyagi et al., 2010; The Merck Manual).

Pridopidina (4-(3-(Metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidina) La pridopidina (ACR16, Huntexil®, 4-[3- (metilsulfonil)fenil]-1-propil-piperidina]) es un antagonista/agonista mezclado del receptor de dopamina (Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No. 2011/0206782). La pridopidina muestra beneficios en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos incluyendo Enfermedad de Huntington (Miller & Bezprozvanny 2010).

La pridopidina actúa en los receptores D2 de dopamina centrales para mejor potencialmente la función motora voluntaria en pacientes con enfermedad de Huntington (Venuto, 2012). El método de acción todavía no se conoce precisamente pero la pridopidima puede estimular o inhibir la dopamina para normalizar el comportamiento hipo- e hiper-dopaminérgico (Miller & Bezprozvanny 2010).

Huntexil® es el nombre comercial para la pridopidina desarollada por Neurosearch, Dinamarca, para tratar trastornos del movimiento y psiquiátricos (Miller & Bezprozvanny 2010). Un ensayo clínico de Fase III MermaiHD reciente en Europa muestra beneficios a partir de un tratamiento de una dosis de 45 mg diariamente, o 90 mg diariamente (45 mg administrados dos veces al día) por 6 meses en pacientes con enfermedad de Huntington. Las cantidades de pridopidina de hasta 90 mg por día fueron bien toleradas en pacientes con enfermedad de Huntington. El punto final primario fue el efecto de Huntexil® en un subconjunto específico de síntomas motores definidos en el MS a 26 semanas y no se encontró. Sin embargo, el punto final terciario, cambios que miden UHDRS-TMS en la función motora, puntos individuales dentro del mMS (incluyendo marcha y disartria) encuentran un efecto estadísticamente importante del tratamiento (de Yebenes, 2011). El Huntexil® aminora los síntomas de la enfermedad de Huntington y puede hacer más lento el progreso de la enfermedad de Huntington (Miller & Bezprozvanny 2010). Los estudios de Fase Ilb iniciales, de ensayo HART, estudiados en los estados Unidos de América y Canadá, muestran un efecto importante en la función motora total después de dosis dos veces al día de 45 mg durante 12 semanas (NeuroSearch-El estudio HART). Los ensayos clínicos en los Estados Unidos de América están en curso para evaluar la seguridad a largo plazo y los efectos del tratamiento (Clinical Triáis: OPEN-HART, 2011).

Laguinimod El laquinimod es un compuesto sintético novedoso con alta biodisponibilidad oral que se ha sugerido como una formulación oral para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple (MS, por sus siglas en inglés) (Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005). El laquinimod y su forma de sal de sodio se describen, en la Patente de E.U.A. No.6,077,851.

El mecanismo de acción de laquinimod no se entiende completamente. Estudios animales muestran que provoca un cambio de Thl (célula 1 auxiliar T, produce citoquinas pro inflamatorias) a Th2 (célula 2 auxiliar T, produce citoquinas anti-inflamatorias) con un perfil antiinflamatorio (Yang, 2004; Brück, 2011). Otro estudio mostró (principalmente a través de la ruta NFkB) que el laquinimod indujo supresión de los genes relacionados con la presentación a antigenos y rutas inflamatorias correspondientes (Gurevich, 2010). Otros mecanismos de acción potenciales sugeridos incluyen la inhibición de la migración de leucocitos en el CNS, incremento de la integridad axonal, modulación de la producción de citoquinas, e incremento en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Runstróm, 2006; Brück, 2011).

El laquinimod mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable en dos ensayos de fase III (Los Resultados del Perfil Único de Refuerzo del Ensayo BRAVO de fase III de Laquinimod para el Tratamiento de Esclerosis Múltiple; Teva Phar a, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results).

Terapia de Combinación/Con efectos de adición No se han reportado efectos de la terapia de combinación o con efectos de adición usando laquinimod y pridopidina en pacientes que padecen de un trastorno neurodegenerativo, por ejemplo, HD.

La administración de dos fármacos para tratar una afección dada, tal como esclerosis múltiples, resulta en un número de problemas potenciales. Las interacciones in vivo entre dos fármacos son complejas. Los efectos de cualquier fármaco sencillo están relacionados a su absorción, distribución, y eliminación. Cuando se introducen dos fármacos en el cuerpo, cada fármaco puede afectar la absorción, distribución, y eliminación del otro y por lo tanto, alterar los efectos del otro. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o inducir la producción de enzimas involucradas en una ruta metabólica de eliminación del otro fármaco (Guidance for Industry, 1999). En un ejemplo, la administración combinada de GA e interferon (IFN) ha mostrado experimentalmente abolir la efectividad clínica de cualquier terapia (Brod 2000). En otro experimento, se reportó que la adición de prednisona en terapia de combinación con IFN-b antagoniza su efecto sobre-regulador. De esta manera, cuando se administran dos fármacos para tratar la misma afección, es impredecible si cada uno se complementará, no tiene efecto en, o interfiere con, la actividad terapéutica del otro en un sujeto humano.

No sólo la interacción entre dos fármacos afecta la actividad terapéutica pretendida de cada fármaco, sino que la interacción puede incrementar los niveles de metabolitos tóxicos (Guidance for Industry, 1999). La interacción también puede intensificar o disminuir los efectos colaterales de cada fármaco. Por lo tanto, durante la administración de dos fármacos para tratar una enfermedad, es impredecible que cambio ocurrirá en el perfil del lado negativo de cada fármaco. En un ejemplo, la combinación de natalizumab e interferon b-la se observó que incrementa el riesgo de efectos colaterales inanticipados. (Voller, 2008; Rudick 2006; Kleinschmidt-DeMasters, 2005; Langer-Gould 2005).

Adicionalmente, es difícil predecir exactamente cuando los efectos de la interacción entre los dos fármacos se manifestarán. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre fármacos pueden volverse aparentes durante la administración inicial del segundo fármaco, después de que los dos han alcanzado una concentración de estado de estudio o durante la descontinuación de uno de los fármacos (Guidance for Industry, 1999).

Por lo tanto, el estado de la téenica al momento de la presentación es que los efectos de una terapia de combinación o con efectos de adición de dos fármacos, en particular laquinimod y pridopidina, no pueden predecirse hasta que estén disponibles resultados de un estudio de combinación formal.

SUMARIO DE LA INVENCION Esta invención proporciona un método para tratar un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo que comprende administrar periódicamente al paciente una cantidad de laquini od y una cantidad de pridopidina, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al paciente humano.

Esta invención también proporciona un paquete que comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y un portador farmacéuticamente aceptable; (b) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina y un portador farmacéuticamente aceptable; y (c) instrucciones para el uso de las primera y segunda composiciones farmacéuticas en conjunto para tratar un paciente humano aquejado con una enfermedad neurodegenerativa.

Esta invención también proporciona laquinimod para uso como un terapia con efectos de adición o en combinación con pridopidina en el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina para el uso en el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo, en donde el laquinimod y la pridopidina son para administrarse simultáneamente o contemporáneamente.

Esta invención también proporciona el uso de una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina en la preparación de una combinación para el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo en donde el laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la pridopidina se administran simultáneamente o contemporáneamente.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en el tratamiento de un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo como un terapia con efectos de adición o en combinación con pridopidina al administrar periódicamente la composición farmacéutica y la pridopidina al sujeto.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina para el uso en el tratamiento de un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo como un terapia con efectos de adición o en combinación con laquinimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el laquinimod al sujeto.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo que comprende administrar periódicamente al paciente una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al paciente humano.

En una modalidad de la presente invención, la cantidad de laquinimod y la cantidad de pridopidina cuando se toman juntos es más efectiva para tratar al paciente humano que cuando cada agente se administra solo. En otra modalidad, cada una de la cantidad de laquinimod cuando se toma sola, y la cantidad de pridopidina cuando se toma sola es efectiva para tratar al paciente humano. En otra modalidad, ya sea la cantidad de laquinimod cuando se toma sola, la cantidad de pridopidina cuando se toma sola, o cada una de tal cantidad cuando se toma sola no es efectiva para tratar al paciente humano.

En una modalidad, el trastorno neurodegenerativo es un trastorno repetido trienucleótido. En otra modalidad, el trastorno neurodegenerativo es una enfermedad de poliglutamina. En otra modalidad, el trastorno neurodegenerativo es una proteinopatía. En otra modalidad, el trastorno neurodegenerativo es mal de Par inson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de Huntington. Aún en otra modalidad, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.

En una modalidad, la cantidad de laquinimod y la cantidad de pridopidina cuando se toman juntos es efectiva para reducir un síntoma del trastorno neurodegenerativo en el paciente humano. En otra modalidad, el síntoma es depresión, ansiedad, discapacidad de función motora, insuficiencia cognitiva, un síntoma físico, un síntoma mental, un síntoma emotivo, un síntoma de comportamiento, insuficiencia de la capacidad funcional del paciente o esperanza de vida reducida. En otra modalidad, el síntoma es discapacidad de la función motora. En otra modalidad, la discapacidad de la función motora es movimientos anormales, movimientos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, andar, muecas faciales, ataxia, incapacidad para sostener acción motora, movimiento o balance de la mano. En otra modalidad, la función motora del paciente se evalúa por UHDRS, TMS o el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). Aún en otra modalidad, el paciente tiene un registro mMS de 10 o mayor en el valor de referencia.

En una modalidad de la presente invención, la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por al menos 20%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por al menos 30%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por al menos 50%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por más del 100%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por más del 300%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por más del 1000%.

En una modalidad, el paciente humano recibe terapia de laquinimod antes de iniciar terapia de pridopidina. En otra modalidad, la administración de laquinimod precede sustancialmente la administración de pridopidina. En otra modalidad, el paciente humano recibe terapia de pridopidina antes de iniciar la terapia de laquinimod. En otra modalidad, la administración de pridopidina precede sustancialmente la administración de laquinimod.

En una modalidad, la administración de laquinimod es 0 minutos hasta 48 horas después de la administración de pridopidina. En otra modalidad, la administración de laquinimod es 3-5 horas después de la administración de pridopidina. En otra modalidad, la administración de pridopidina es 0 minutos hasta 48 horas después de la administración de laquinimod. En otra modalidad, la administración de pridopidina es 3-5 horas después de la administración de laquinimod.

En una modalidad, el laquinimod es laquinimod sódico. En otra modalidad, el laquinimod se administra por medio de administración oral. En otra modalidad, el laquinimod se administra diariamente. En otra modalidad, el laquinimod se administra más frecuente que una vez al dia. En otra modalidad, el laquinimod se administra menos frecuente que una vez al dia.

En una modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es menos de 0.6 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.1-40.0 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.1-2.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.25-2.0 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.5-1.2 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.25 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.3 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.6 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 1.0 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 1.2 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 1.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 2.0 mg/dia.

En una modalidad, la pridopidina se administra oralmente. En otra modalidad, la pridopidina se administra a través de una ruta nasal, por inhalación, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal, vaginal, rectal, intraocular, intratecal, tópica o intradérmica. En otra modalidad, la pridopidina se administra diariamente. En otra modalidad, la pridopidina se administra más frecuente que una vez al día. En otra modalidad, la administración de pridopidina se efectúa dos veces al día. En otra modalidad, la pridopidina se administra menos frecuente que una vez al día.

En una modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 0.1-1000 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es mayor que 135 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 180-225 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 20-180 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 50-180 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 30-120 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 0.1-70 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 10-80 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 45-90 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 45 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es 90 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es alrededor de 45 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es alrededor de 90 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es menos de 90 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina administrada es menos de 45 mg/día.

En una modalidad, una dosis cargada de una cantidad diferente de la dosis pretendida se administra por un periodo de tiempo al inicio de la administración periódica. En otra modalidad, la dosis cargada es el doble de la cantidad de la dosis pretendida. En otra modalidad, la dosis cargada es la mitad de la cantidad de la dosis pretendida.

En una modalidad, el método comprende además la administración de un antidepresivo, un fármaco psicotrópico, un antipsicótico, amisulprida, haloperidol, olanzapina, risperidona, sulpirida, o tiaprida. En una modalidad, la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por al menos 3 días. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por más de 30 días. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por más de 42 días. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por 8 semanas o más. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por al menos 12 semanas. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por al menos 24 semanas. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por más de 24 semanas. Aún en otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por 6 meses o más.

Esta invención también proporciona un paquete que comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y un portador farmacéuticamente aceptable; (b) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina y un portador farmacéuticamente aceptable; y (c) instrucciones para el uso de las primera y segunda composiciones farmacéuticas en conjunto para tratar un paciente humano aquejado con una enfermedad neurodegenerativa. En una modalidad, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en la forma de un aerosol o polvo que se inhala. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma liquida. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma sólida. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma de cápsula. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma de comprimido. En otra modalidad, los comprimidos se recubren con un recubrimiento que inhibe que el oxigeno entre en contacto con el núcleo. En otra modalidad, el recubrimiento comprende un polímero celulósico, un antiadherente, un potenciador de brillo, o pigmento.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además manitol. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además un agente alcalinizante. En otra modalidad, el agente alcalinizante es meglumina.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además un agente de reducción de oxidación. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica es estable y libre de un agente alcalinizante o un agente de reducción de oxidación. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica está libre de un agente alcalinizante y libre de un agente de reducción de oxidación. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica es estable y libre de desintegrante.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además un lubricante. En otra modalidad, el lubricante está presente en la composición como partículas sólidas. En otra modalidad, el lubricante es fumarato de estearilo sódico o estearato de magnesio.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además un rellenador. En otra modalidad, el rellenador está presente en la composición como partículas sólidas. En otra modalidad, el rellenador es lactosa, monohidrato de lactosa, almidón, isomalt, manitol, glicolato de almidón sódico, sorbitol, lactosa secada por atomizado, lactosa anhidrosa, o una combinación de los mismos. Aún en otra modalidad, el rellenador es manitol o monohidrato de lactosa.

En una modalidad, el paquete comprende además un desecante. En otra modalidad, el desecante es gel de sílice.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica es estable tiene un contenido de humedad de no más de 4%. En otra modalidad, laquinimod está presente en la composición como partículas sólidas. En otra modalidad, el paquete es un paquete sellado que tiene una permeabilidad a la humedad de no más de 15 mg/día por litro. En otra modalidad, el paquete sellado es un paquete blister en el cual la permeabilidad a humedad máxima es no más de 0.005 mg/dia. En otra modalidad, el paquete sellado es una botella. En otra modalidad, la botella está cerrada con un revestimiento de inducción por calor. En otra modalidad, el paquete sellado comprende una botella HDPE. En otra modalidad, el paquete sellado comprende un agente que absorbe el oxigeno. Aún en otra modalidad, el agente que absorbe el oxigeno es hierro.

En una modalidad de la presente invención, la cantidad de laqum imod en la primera composición es menos de 0.6 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-40.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.1-2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.25-2.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.5-1.2 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.25 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.3 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.6 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.2 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 2.0 mg.

En una modalidad de la presente invención, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 0.1-1000 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 10-600 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 0.1-70 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 10-80 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 20-180 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 30-120 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 45-90 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 45 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 90 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es alrededor de 45 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es alrededor de 90 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es menos de 90 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es menos de 45 mg. Aún en otra modalidad, la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 1, 5, 15, 20, 30, 50, 100, o 300 mg.

Esta invención también proporciona laquinimod para uso como un terapia con efectos de adición o en combinación con pridopidina en el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina para el uso en el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo, en donde el laquinimod y la pridopidina son para administrarse simultáneamente o contemporáneamente. En una modalidad, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina. En una modalidad, la composición farmacéutica está en la forma de un aerosol o polvo que se inhala. En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma liquida. En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma sólida. En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma de cápsula. En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma de comprimido.

En una modalidad, los comprimidos se recubren con un recubrimiento que inhibe que el oxigeno entre en contacto con el núcleo. En otra modalidad, el recubrimiento comprende un polímero celulósico, un antiadherente, un potenciador de brillo, o pigmento.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además manitol. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende además un agente alcalinizante. En otra modalidad, el agente alcalinizante es meglumina. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un agente de reducción de oxidación.

En una modalidad la composición farmacéutica está libre de un agente alcalinizante o un agente de reducción de oxidación. En otra modalidad, la composición farmacéutica está libre de un agente alcalinizante y libre de un agente de reducción de oxidación.

En una modalidad, la composición farmacéutica es estable y libre de desintegrante. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende además un lubricante. En otra modalidad, el lubricante está presente en la composición como partículas sólidas. En otra modalidad, el lubricante es fumarato de estearilo sódico o estearato de magnesio.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además un rellenador. En otra modalidad, el rellenador está presente en la composición como partículas sólidas. En otra modalidad, el rellenador es lactosa, monohidrato de lactosa, almidón, isomalt, manitol, glícolato de almidón sódico, sorbitol, lactosa secada por atomizado, lactosa anhidrosa, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el rellenador es manitol o monohidrato de lactosa.

En una modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es menos de 0.6 g. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-40.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.25-2.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.5-1.2 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.25 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.3 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.6 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 1.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 1.2 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 1.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 2.0 mg.

En una modalidad de la presente invención, la cantidad de pridopidina es 0.1-1000 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 10-600 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 0.1-70 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 10-80 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 20-180 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 30-120 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 45-90 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 45 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 90 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es alrededor de 45 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es alrededor de 90 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es menos de 90 mg. En otra modalidad, la cantidad de pridopidina es menos de 45 mg. Aún en otra modalidad, la cantidad de pridopidina es 1, 5, 15, 20, 30, 50, 100, o 300 mg.

Esta invención también proporciona el uso de una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina en la preparación de una combinación para el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo en donde el laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la pridopidina se administran simultáneamente o contemporáneamente.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en el tratamiento de un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo como una terapia con efectos de adición o en combinación con pridopidina al administrar periódicamente la composición farmacéutica y la pridopidina al sujeto.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina para el uso en el tratamiento de un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo como una terapia con efectos de adición o en combinación con laquinimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el laquinimod al sujeto.

En los métodos, composiciones farmacéuticas, paquetes, y usos como se describe en la presente, el laquinimod puede estar parcialmente o completamente enriquecido con deuterio. En una modalidad, laquinimod tiene un enriquecimiento con deuterio de no menos de alrededor del 10%. En otra modalidad, laquinimod tiene un enriquecimiento con deuterio de no menos de alrededor del 50%. En otra modalidad, laquinimod tiene un enriquecimiento con deuterio de no menos de alrededor del 90%. En otra modalidad, laquinimod tiene un enriquecimiento con deuterio de no menos de alrededor del 98%. Las formas de enriquecimiento con deuterio de laquinimod se describen en por ejemplo, Patente E.U.A. No.8,252,933 y Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No.2010/0055072, que se incorporan por ello para referencia en sus totalidades en esta solicitud.

En los métodos, composiciones farmacéuticas, paquetes, y usos descritos en la presente, la pridopidina puede estar parcialmente o completamente enriquecida con deuterio. En una modalidad, pridopidina tiene un enriquecimiento con deuterio de no menos de alrededor del 10%. En otra modalidad, pridopidina tiene un enriquecimiento con deuterio de no menos de alrededor del 50%. En otra modalidad, pridopidina tiene un enriquecimiento con deuterio de no menos de alrededor del 90%. En otra modalidad, pridopidina tiene un enriquecimiento con deuterio de no menos de alrededor del 98%. Las formas de enriquecimiento con deuterio de pridopidina se describen en por ejemplo, Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nos. WO 2012/028635 y WO 2011/107583, que se incorporan por ello para referencia en sus totalidades en esta solicitud.

Esta invención también proporciona un paquete terapéutico para despachar a, o para el uso en despachar a, un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo o que presenta un síndrome clínicamente aislado, que comprende: a) una o más dosis unitarias, cada una de tal dosis unitaria comprende: i) una cantidad de laquinimod y ii) una cantidad de pridopidina, en donde las cantidades respectivas del laquinimod y de pridopidina en la dosis unitaria son efectivas, durante la administración concomitante al sujeto, para tratar el sujeto, y b) un recipiente farmacéutico terminado de este, el recipiente contiene la dosis unitaria o dosis unitarias, el recipiente contiene además o comprende etiquetado que dirige el uso del paquete en el tratamiento del sujeto.

Para las modalidades anteriores, cada modalidad descrita en la presente se contempla como que es aplicable a cada una de las otras modalidades descritas. Además, los elementos recitados en las modalidades del paquete y composición farmacéutica, pueden usarse en el método y modalidades de uso descritas en la presente.

Pridopidina Las mezclas de pridopidina, composiciones, el proceso para la fabricación de la misma, el uso de la misma para el tratamiento de varias afecciones, y las correspondientes dosificaciones y regímenes se describen en, por ejemplo, Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nos. WO 2001/46145, WO 2011/107583, WO 2006/040155, Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No.2011/0206782, Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No.2010/0197712, cada una de las cuales se incorpora por ello para referencia en sus totalidades en esta solicitud.

Laquinimod Las mezclas de laquinimod, composiciones, y el proceso para la elaboración de los mismos se describen en, por ejemplo, Patente de E.U.A. No.6,077,851, Patente de E.U.A. No. 7,884,208, Patente de E.U.A. No.7,989,473, Patente de E.U.A. No.8,178,127, Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2010-0055072, Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2012-0010238, y Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2012-0010239, cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia en sus totalidades en esta solicitud.

El uso de laquinimod para tratamiento de varias afecciones, y las dosificaciones y reqimenes correspondientes, se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,077,851 (esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, trastorno respiratorio inflamatorio, aterosclerosis, apoplejía, y enfermedad de Alzhemier) , Publicación de solicitud de E.U.A. No.2011-0027219 (enfermedad de Crohn), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2010-0322900 (esclerosis múltiple recidivante/remitente), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2011-0034508 (enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)), Publicación de solicitud de E.U.A. No.2011-0218179 (nefritis lúpica activa), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2011-0218203 (artritis reumatoide), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2011-0217295 (artritis lúpica activa), y Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2012-0142730 (reducción de la fatiga, mejora de la calidad de vida, y proporción de neuroprotección en pacientes con MS), cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia en sus totalidades en esta solicitud.

Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod como se utiliza en esta solicitud incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, zinc, aluminio y hierro. Las formulaciones de sal de laquinimod y el proceso para preparar las mismas se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 7,589,208 y Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2005/074899, que se incorporan en la presente a manera de referencia en esta solicitud.

El laquinimod se puede administrar en mezcla con diluyentes, extendedores, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (colectivamente referidos en la presente como un portador farmacéuticamente aceptable) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma propuesta de administración y como consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad puede estar en una forma adecuada para la administración oral. El laquinimod se puede administrar solo pero se mezcla generalmente con un portador farmacéuticamente aceptable, y se co-administra en la forma de un comprimido o cápsula, liposoma, o como un polvo aglomerado. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. La cápsula o comprimido se puede formular fácilmente y se puede elaborar fácilmente para deglución o masticado; otras formas sólidas incluyen gránulos, y polvos a granel.

Los comprimidos pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes (desintegradores), agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de inducción de flujo, y agentes de fusión. Por ejemplo, para la administración oral en la forma unitaria de dosificación de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metil-celulosa, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidón de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sodio, talco y similares. Los desintegradores (desintegrantes) incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón de sodio y similares.

Los ejemplos específicos de las téenicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular las formas de dosificación orales de la presente invención se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 7,589,208, Publicación de Solicitud Internacional de PCT Nos. WO 2005/074899, WO 2007/047863, y 2007/146248. Estas referencias en sus totalidades se incorporan en la presente a manera de referencia en esta solicitud.

Las técnicas y composiciones generales para elaborar las formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capitulo 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman y colaboradores., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds),; Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol.40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds). Estas referencias en sus totalidades se incorporan en la presente a manera de referencia en esta solicitud.

Se describe un método para tratar un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo, por ejemplo, HD, usando laquinimod como un efecto de adición o en combinación con prodopidina que proporciona un tratamiento más eficaz que cada agente solo. El uso de laquinimod para ciertos trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y enfermedad de Alzhei er se han sugerido previamente en, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No.2011- 0034508. Sin embargo, los inventores han encontrado sorprendentemente que la combinación de laquinimod y pridopidina es particularmente efectiva para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como HD en comparación con cada agente solo.

Términos Como se utiliza en la presente, y al menos que se establezca de otra manera, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición expuesta a continuación.

Como se utiliza en la presente, "laquinimod" significa ácido de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se utiliza en la presente, una "cantidad" o "dosis" de laquinimod como es medido en miligramos se refiere a los miligramos de ácido de laquinimod presente en una preparación, sin considerar la forma de la preparación. Una "dosis de 0.6 mg de laquinimod" significa la cantidad de ácido de laquinimod en una preparación de 0.6 mg, sin considerar la forma de la preparación. De esta manera, cuando está en la forma de una sal, por ejemplo una sal de sodio de laquinimod, el peso de la forma de sal necesario para proporcionar una dosis de 0.6 mg de laquinimod seria mayor que 0.6 mg (por ejemplo, 0.64 mg) debido a la presencia del ion de sal adicional.

Como se utiliza en la presente, "alrededor" en el contexto de un valor o intervalo numérico significa +10% del valor o intervalo numérico citado o reclamado.

Como se usa en la presente, una composición que está "libre" de una entidad química significa que la composición contiene, ya sea en todo, una cantidad de la entidad química que no se evita a través de la entidad química que no es parte de la formulación y no se agregó afirmativamente durante cualquier parte del proceso de fabricación. Por ejemplo, una composición que está "libre" de un agente alcalinizante, si se presenta en todo, es un componente menor de la composición en peso. Preferiblemente, cuando una composición está "libre" de un componente, la composición comprende menos de 0.1 % en peso, 0.05 % en peso, 0.02 % en peso, o 0.01 % en peso del componente.

Como se usa en la presente, "agente alcalinizante" se usa intercambiablemente con el término "componente de reacción alcalina" o "agente alcalino" y se refiere a cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable que neutraliza protones en, y eleva el pH de, la composición farmacéutica en la cual se usa.

Como se usa en la presente, "agente de reducción de oxidación" se refiere a un grupo de químicos que incluye un "antioxidante", un "agente de reducción" y un "agente quelante".

Como se usa en la presente, "antioxidante" se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de tocoferol, metionina, glutationa, tocotrienol, dimetil glicina, betaina, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, turmerin, vitamina E, palmitato de ascorbilo, tocoferol, mesilato de deteroxima, metil parabeno, etil parabeno, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, propil galato, metabisulfito de sodio o potasio, sulfito de sodio o potasio, alfa tocoferol o derivados de los mismos, ascorbato de sodio, edentato disódico, BHA (hidroxianisol butilado), una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los compuestos mencionados, y mezclas de los mismos.

El término "antioxidante" como se usa en la presente también se refiere a Flavonoides tales como aquellos seleccionados el grupo de quercetina, morina, naringenina y hesperetina, taxifolin, afzelin, quercitrina, miricitrina, genisteina, apigenina y biocanina A, flavona, flavopiridol, isoflavonoides tal como el isoflavonoide de soya, genisteina, catecinas tal como catecina epigalocatecina galato del té, flavonol, epicatecina, hesperetina, crisina, diosmina, hesperidina, luteolina, y rutina.

Como se usa en la presente, "agente de reducción" se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuesto que contiene tiol, tioglicerol, mercaptoetanol, tioglicol, tiodiglicol, cisteina, tioglucosa, ditiotreitol (DTT), ditio-bis-maleimidoetano (DTME), 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (BHT), ditionita de sodio, bisulfito de sodio, formamidina metabisulfito de sodio, y bisulfito de amonio.

Como se usa en la presente, "agente quelante" se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de penicilamina, trientina, N,N'-dietilditiocarbamato (DDC), 2,3,2'-tetraamina (2,3,2'-tet), neocuproina, N,N,N',N'-tetraquis(2-piridilmetil)etilendiamina (TPEN), 1,10-fenantrolina (PHE), tetraetilenpentamina, trietilentetraamina y tris (2-carboxietil)fosfina (TCEP), ferrioxamina, CP94, EDTA, deferoxainina B (DFO) como la sal de metansulfonato (también conocida como desferrioxanilna B mesilato (DFOM)), desferal de Novartis (previamente Ciba-Giegy) , y apoferritina.

Como se usa en la presente, una composición farmacéutica es "estable" cuando la composición conserva la estabilidad/integridad física y/o la estabilidad/integridad química del ingrediente farmacéutico activo durante el almacenamiento. Adicionalmente, la "composición farmacéutica estable" se caracteriza por su nivel de productos de degradación que no excede el 5% a 40°C/75%RH después de 6 meses o 3% a 55°C/75% RH después de dos semanas, comparado con su nivel en tiempo cero.

Como se usa en la presente, "combinación" significa un ensamble de reactivos para uso en terapia ya sea por administración simultánea o contemporánea. La administración simultánea se refiere a la administración de una mezcla (si es una mezcla real, una suspensión, una emulsión u otra combinación física) de laquinimod y pridopidina. En este caso, la combinación puede ser la mezcla o recipientes separados de laquinimod y pridopidina que se combinan justo antes de la administración. La administración contemporánea se refiere a la administración separada de laquinimod y pridopidina al mismo tiempo, o en momentos suficientemente cercanos en conjunto de manera que se observa una actividad sinérgica con relación a la actividad de ya sea laquinimod o pridopidina solo.

Como se usa en la presente, "con efectos de adición" o "terapia con efectos de adición" significa un ensamble de reactivos para uso en terapia, en donde el sujeto que recibe la terapia comienza un primer régimen de tratamiento de uno o más reactivos antes de iniciar el segundo régimen de tratamiento de uno o más reactivos diferentes además del primer régimen de tratamiento, de manera que todos los reactivos usados en la terapia comienzan al mismo tiempo. Por ejemplo, agregar terapia de laquinimod a un paciente que ya recibe terapia de pridopidina.

Como se utiliza en la presente, "efectivo" cuando se refiere a una cantidad de laquinimod y/o pridopidina se refiere a la cantidad de laquinimod que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable cuando se utiliza en la manera de esta invención.

"Que se administra al sujeto" o "que se administra al paciente (humano)" significa la entrega de, dispensación de, o aplicación de medicinas, fármacos o remedios a un sujeto/paciente para aliviar, curar o reducir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo una afección patológica.

"Que trata" como se utiliza en la presente abarca, por ejemplo, que induce inhibición, regresión o estasis de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, enfermedad de Huntington, o reduce, suprime, inhibe, reduce la gravedad de, elimina o sustancialmente elimina, o mejora un síntoma de la enfermedad o trastorno.

"Inhibición" de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o complicación de la enfermedad en el sujeto.

Un "síntoma" asociado con una enfermedad o trastorno incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con la enfermedad o trastorno y no se limita a lo que el sujeto puede sentir u observar. Por ejemplo, un síntoma de la enfermedad de Huntington incluye, pero no se limita a, un mMS del paciente, función motora como se mide por, por ejemplo, el UHDRS-TMS, función cognitiva, ansiedad y depresión. "Cura de" o "curar" un síntoma como se usa en la presente se refiere a un cambio favorable en los síntomas del paciente comparado con el valor de referencia o comparado con un sujeto de control que no recibe el tratamiento.

Como se usa en la presente, "administración que procede sustancialmente" significa que la administración de un agente se precede de otro agente; y los dos agentes no se administran simultáneamente o contemporáneamente.

Como se usa en la presente, "un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo" significa un sujeto quien ha sido diagnosticado clínicamente para tener el trastorno neurodegenerativo.

Como se usa en la presente, un sujeto en "valor de referencia" es un sujeto antes de la administración de laquinimod o pridopidina.

"Enfermedad de poliglutamina" como se usa en la presente abarca cualquiera de los trastornos hereditarios caracterizados por una repetición triple CAG expandida que codifica para una repetición de glutamina larga que incluye, pero no se limita a enfermedad de Huntington, atrofia muscular espinobulbar (SBMA), y atrofia palidoluisiana dentatorubral. Chai et al. (1999) "Analysis of the Role of Heat Shock Protein (Hsp) Molecular Chaperones in Polyglutamine Disease," Journal of Neuroscience 19(23):10338-10347, que se incorpora por ello para referencia en su totalidad en esta solicitud.

"Proteinopatía" como se usa en la presente abarca cualquier enfermedad causada por un mal plegado y/o agregación de proteínas.

Una función motora del paciente con HD puede evaluarse por el registro motor de escala de clasificación de enfermedad de Huntington unificado (UHDRS) o "registro motor modificado (mMS)" derivado del registro motor total UHDRS. UHDRS es una herramienta de investigación que se ha desarrollado por el Huntington Study Group (HSG) para proporcionar una evaluación uniforme de las características clínicas y curso de la HD. El registro motor modificado es una versión modificada de UHDRS hecha de 19 puntos de los 31 puntos en el registro motor UHDRS. El registro motor modificado se hace de características motoras negativas tales como bradicinesia, rigidez, función manual, movimiento de los ojos, y andar. Los 12 puntos no son incluidos en el mMS pero se incluyen en el registro motor UHDRS incluyendo corea y distonia, que pueden diferir en su progreso de los 19 puntos del mMS. El UHDRS se describe en, por ejemplo, Huntington Study Group (1996) "Unified Huntington's Disease Rating Scale: Reliability and Consistency" Movement Disorders 11(2):136-142, que se incorpora por ello para referencia en su totalidad en esta solicitud.

Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o recipiente que es adecuado para el uso con humanos y/o animales y efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable. Puede ser un solvente farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o vehículo, para suministrar los presentes compuestos al sujeto.

Se entiende que donde se proporciona un intervalo de parámetros, todos los números enteros dentro de este intervalo, y décimas de los mismos, también se proporcionan por la invención. Por ejemplo, "0.1-2.5 mg/día" incluye 0.1 mg/día, 0.2 mg/día, 0.3 mg/día, etc., hasta 2.5 mg/día.

Esta invención se entenderá mejor por referencia a los detalles experimentales que siguen, pero aquellas personas expertas en la téenica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen a partir de ahora.

EJEMPLOS Detalles Experimentales EJEMPLO 1: MODELOS ANIMALES DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON La mayoría de los modelos animales de HD caen en dos amplias categorías, genética y no genética. Históricamente, los modelos no genéticos han dominado el campo de la investigación en HD, e inducen típicamente la muerte celular ya sea por mecanismo excitotóxicos o por disrupción de la maquinaria de la mitocondria. El ácido quinolínico y el ácido cainico han sido dos de los agentes excitotóxicos más comúnmente usados tanto en modelos de roedores como de primates de la HD (Ramaswamy, 2007). La tecnología molecular emergente ha permitido el desarrollo de modelos murino genéticos y, más recientemente, modelos de rata que intentan capturar la naturaleza hereditaria de la HD. Hay dos principales categorías de modelos genéticos de ratón, transgénico y con genes insertados. Los ratones transgénicos resultan de la inserción aleatoria de una porción de un gen humano htt, que contiene la repetición de poliglutamina, en el genoma del ratón, la expresión del cual puede activarse por promotores diferentes. De manera alterna, "la inserción de genes o transgénesis" de una porción del gen humano htt en el lugar del gen de ratón htt sobre el cromosoma 7 resulta en la creación de ratones con inserción de genes. Los modelos transgénicos incluyen el modelo de ratones transgénicos R6/2, R6/1, N171-82Q, YAC, y rata transgénica. Los modelos con genes insertados incluyen ratón HdhQ92, ratón HdhQlll, ratón CAG140 y ratón CAG150 (Ramaswamy, 2007).

Ejemplo 1 .1 : Modelos de toxinas de HD A un modelo de rata con ácido quinolinico (QA) se le administra periódicamente una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina. La administración periódica de laquinimod y pridopidina es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prevenir o atenuar la pérdida de peso, aminorar, inhibir, o revertir el avance de síntomas motores, cognitivos o del comportamiento, mejorar el desempeño en la prueba rotarod, prueba de marcha, prueba de agarre, y prueba de campo abierto, aminorar, inhibir, o revertir el avance de neurodegeneración en el cerebro, y prolongar la supervivencia en la rata, que cuando solo pridopidina o solo laquinimod se administra a la misma dosis repetitiva.

A un modelo de rata con ácido 3-nitro-propiónico (3-NP) se le administra periódicamente una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina. La administración periódica de laquinimod y pridopidina es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prevenir o atenuar la pérdida de peso, aminorar, inhibir, o revertir el avance de síntomas motores, cognitivos o del comportamiento, mejorar el desempeño en la prueba rotarod test, prueba de marcha, prueba de agarre, y prueba de campo abierto, aminorar, inhibir, o revertir el avance de neurodegeneración en el cerebro, y prolongar la supervivencia en la rata, que cuando solo pridopidina o solo laquinimod se administra a la misma dosis repetitiva.

Ejemplo 1 .2 : Modelos transgénicos de HD A un modelo de ratón R6/2 se le administra periódicamente una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina. La administración periódica de laquinimod y pridopidina es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prevenir o atenuar la pérdida de peso, aminorar, inhibir, o revertir el avance de síntomas motores, cognitivos o del comportamiento, mejorar el desempeño en la prueba rotarod, prueba de marcha, prueba de agarre, y prueba de campo abierto, aminorar, inhibir, o revertir el avance de neurodegeneración en el cerebro, y prolongar la supervivencia en el ratón, que cuando solo pridopidina o solo laquinimod se administra a la misma dosis repetitiva.

Ejemplo 1.3 : Modelos de ratón con genes insertados de HD A un modelo de ratón CAG150 se le administra periódicamente una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina. La administración periódica de laquinimod y pridopidina es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prevenir o atenuar la pérdida de peso, aminorar, inhibir, o revertir el avance de síntomas motores, cognitivos o del comportamiento, mejorar el desempeño en la prueba rotarod, prueba de marcha, prueba de agarre, y prueba de campo abierto, aminorar, inhibir, o revertir el avance de neurodegeneración en el cerebro, y prolongar la supervivencia en el ratón, que cuando solo pridopidina o solo laquinimod se administra a la misma dosis repetitiva.

EJEMPLO 2: TERAPIA CON EFECTOS DE ADICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/día) como una terapia con efectos de adición para un paciente humano que padece de HD quien ya está recibiendo pridopidina (45 mg una vez al día o 45 mg dos veces al día) proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando pridopidina se administra sola (a la misma dosis).

La administración periódica de pridopidina (45 mg una vez al día o 45 mg dos veces al día) como una terapia con efectos de adición para un paciente humano que padece de HD quien ya está recibiendo laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando se administra solo el laquinimod (a la misma dosis).

Las terapias con efectos de adición también proporcionan eficacia (proporcionan al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos colaterales adversos indebidos o que afecten la seguridad del tratamiento: 1. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los síntomas de depresión, sedación y ansiedad. 2. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir, inhibir o revertir el avance de la función motora y el deterioro cognitivo. 3. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir la severidad de los síntomas motores incluyendo movimientos anormales, espasmos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, marcha rítmica, perturbaciones en la marcha, gestos faciales, ataxia, e incapacidad de mantener una acción motora. 4. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los movimientos de las manos del paciente, marcha y balance. 5. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir o prevenir el deterioro de, o mejorar la función motora del paciente según se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). 6. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar la capacidad funcional del paciente. 7. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir, prevenir el avance de, o revertir los síntomas mentales, emocionales y de comportamiento de la HD. 8. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prolongar la expectativa de vida de un paciente. 9. La terapia con efectos de adición no produce ningunos efectos colaterales importantes tales como sedación y depresión.

EJEMPLO 3: TERAPIA CON EFECTOS DE ADICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/dia o 1.2 mg/dia) como una terapia con efectos de adición para un paciente humano que padece de HD quien ya está recibiendo pridopidina (67.5 mg una vez al día o 67.5 mg dos veces al día) proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando pridopidina se administra sola (a la misma dosis).

La administración periódica de pridopidina (67.5 mg una vez al día o 67.5 mg dos veces al día) como una terapia con efectos de adición para un paciente humano que padece de HD quien ya está recibiendo laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/dia) proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando se administra solo el laquinimod (a la misma dosis).

Las terapias con efectos de adición también proporcionan eficacia (proporcionan al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos colaterales adversos indebidos o que afecten la seguridad del tratamiento: 1. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los sintomas de depresión, sedación y ansiedad. 2. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir, inhibir o revertir el avance de la función motora y el deterioro cognitivo. 3. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir la severidad de los sintomas motores incluyendo movimientos anormales, espasmos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, marcha rítmica, perturbaciones en la marcha, gestos faciales, ataxia, e incapacidad de mantener una acción motora. 4. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los movimientos de las manos del paciente, marcha y balance. 5. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir o prevenir el deterioro de, o mejorar la función motora del paciente según se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). 6. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar la capacidad funcional del paciente. 7. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir, prevenir el avance de, o revertir los síntomas mentales, emocionales y de comportamiento de la HD. 8. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prolongar la expectativa de vida de un paciente. 9. La terapia con efectos de adición no produce ningunos efectos colaterales importantes tales como sedación y depresión.

EJEMPLO 4 : TERAPIA CON EFECTOS DE ADICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/dia) como una terapia con efectos de adición para un paciente humano que padece de HD quien ya está recibiendo pridopidina (90 mg una vez al día o 90 mg dos veces al día) proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando pridopidina se administra sola (a la misma dosis).

La administración periódica de pridopidina (90 mg una vez al día o 90 mg dos veces al día) como una terapia con efectos de adición para un paciente humano que padece de HD quien ya está recibiendo laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando se administra solo el laquinimod (a la misma dosis).

Las terapias con efectos de adición también proporcionan eficacia (proporcionan al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos colaterales adversos indebidos o que afecten la seguridad del tratamiento: 1. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los síntomas de depresión, sedación y ansiedad. 2. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir, inhibir o revertir el avance de la función motora y el deterioro cognitivo. 3. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir la severidad de los síntomas motores incluyendo movimientos anormales, espasmos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, marcha rítmica, perturbaciones en la marcha, gestos faciales, ataxia, e incapacidad de mantener una acción motora. 4. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los movimientos de las manos del paciente, marcha y balance. 5. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir o prevenir el deterioro de, o mejorar la función motora del paciente según se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). 6. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar la capacidad funcional del paciente. 7. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir, prevenir el avance de, o revertir los síntomas mentales, emocionales y de comportamiento de la HD. 8. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prolongar la expectativa de vida de un paciente. 9. La terapia con efectos de adición no produce ningunos efectos colaterales importantes tales como sedación y depresión.

EJEMPLO 5: TERAPIA CON EFECTOS DE ADICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTQN La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/día) como una terapia con efectos de adición para un paciente humano que padece de HD quien ya está recibiendo pridopidina (112.5 mg una vez al día o 112.5 mg dos veces al día) proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando pridopidina se administra sola (a la misma dosis).

La administración periódica de pridopidina (112.5 mg una vez al día o 112.5 mg dos veces al día) como una terapia con efectos de adición para un paciente humano que padece de HD quien ya está recibiendo laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando se administra solo el laquinimod (a la misma dosis).

Las terapias con efectos de adición también proporcionan eficacia (proporcionan al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos colaterales adversos indebidos o que afecten la seguridad del tratamiento: 1. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los síntomas de depresión, sedación y ansiedad. 2. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir, inhibir o revertir el avance de la función motora y el deterioro cognitivo. 3. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir la severidad de los síntomas motores incluyendo movimientos anormales, espasmos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, marcha rítmica, perturbaciones en la marcha, gestos faciales, ataxia, e incapacidad de mantener una acción motora. 4 . La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los movimientos de las manos del paciente, marcha y balance. 5. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir o prevenir el deterioro de, o mejorar la función motora del paciente según se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). 6. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar la capacidad funcional del paciente. 7. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir, prevenir el avance de, o revertir los síntomas mentales, emocionales y de comportamiento de la HD. 8. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prolongar la expectativa de vida de un paciente. 9. La terapia con efectos de adición no produce ningunos efectos colaterales importantes tales como sedación y depresión.

EJEMPLO 6: TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTTNGTON La HD es una enfermedad neurodegenerativa fatal caracterizada por movimientos descordinados e incontrolables, deterioro cognitivo, y problemas de conducta y/o psicológicos. El comienzo clásico de los síntomas de la HD se presenta típicamente a mediana edad, pero la enfermedad también se manifiesta en niños y en los adultos mayores. El avance de la enfermedad se caracteriza por una declinación gradual en el control motor, cognición, y estabilidad mental, y resulta generalmente en el fallecimiento dentro de 15-25 años a partir del diagnóstico inicial.

La HD es una enfermedad genética, transmitida por medio de herencia dominante autosomal. El gen defectuoso, que se encuentra en el cromosoma 4, provoca la producción de una proteína mutante, huntingtina (Htt), la cual se agrega en el sistema nervioso central (CNS) y resulta en la patogénesis de la HD. La prevalencia de la HD es de aproximadamente 10 por 100,000 en los E.U.A. y en Europa. El único producto actualmente comercializado en los Estados Unidos, indicado para HD es tetrabenazina, que no tiene efecto sobre los síntomas no coreicos y el avance de la enfermedad, y se asocia con efectos colaterales serios tales intención de suicidio y depresión. Necesidades médicas importantes no atendidas permanecen en el desarrollo de tratamientos alternos para la HD.

El Huntexil® (pridopidina/ACRl6) es un candidato a fármaco que está desarrollándose para el tratamiento sintomático de los movimientos en las manos, balance y perturbaciones en la marcha en la HD. Los ensayos previos en Estados Unidos, Europa y Canadá demuestran un alivio sintomático importante para los pacientes con HD incluyendo movimientos mejorados en las manos y marcha y balance mejorados. Estos resultados se observaron sin ningunos efectos colaterales tales como sedación y depresión observados con otras terapias tales como neurolépticos y tetrabenzina.

Se describe en la presente el uso de laquinimod además de, o en combinación con pridopidina para el tratamiento de HD.

La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/día) en combinación con pridopidina (45 mg una vez al día o 45 mg dos veces al día) a un paciente humano que padece de HD, proporciona una eficacia creciente (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando pridopidina se administra sola o cuando laquinimod se administra solo (a la misma dosis). La terapia de combinación también proporciona eficacia (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos colaterales adversos indebidos o que afecten la seguridad del tratamiento.

La terapia de combinación proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando laquinimod o pridopidina se administra solo (a la misma dosis) de la siguiente manera: 1. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los síntomas de depresión, sedación y ansiedad. 2. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir, inhibir o revertir el avance de la función motora y el deterioro cognitivo. 3. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo! en reducir la severidad de los sintomas motores incluyendo movimientos anormales, espasmos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, marcha rítmica, perturbaciones en la marcha, gestos faciales, ataxia, e incapacidad de mantener una acción motora. 4 . La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los movimientos de las manos del paciente, marcha y balance. 5. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir o prevenir el deterioro de, o mejorar la función motora del paciente según se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). 6. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar la capacidad funcional del paciente. 7 . La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir, prevenir el avance de, o revertir los síntomas mentales, emocionales y de comportamiento de la HD. 8. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prolongar la expectativa de vida de un paciente. 9. La terapia de combinación no produce ningunos efectos colaterales importantes tales como sedación y depresión.

EJEMPLO 7: TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Se describe en la presente el uso de laquinimod además de, o en combinación con pridopidina para el tratamiento de HD.

La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/dia) en combinación con pridopidina (67.5 mg una vez al día o 67.5 mg dos veces al dia) a un paciente humano que padece de HD proporciona una eficacia creciente (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando pridopidina se administra solo o cuando laquinimod se administra solo (a la misma dosis). La terapia de combinación también proporciona eficacia (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos colaterales adversos indebidos o que afecten la seguridad del tratamiento.

La terapia de combinación proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando laquinimod o pridopidina se administra solo (a la misma dosis) en la siguiente manera: 1. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los síntomas de depresión, sedación y ansiedad. 2. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir, inhibir o revertir el avance de la función motora y el deterioro cognitivo. 3. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir la severidad de los síntomas motores incluyendo movimientos anormales, espasmos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, marcha rítmica, perturbaciones en la marcha, gestos faciales, ataxia, e incapacidad de mantener una acción motora. 4. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los movimientos de las manos del paciente, marcha y balance. 5. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir o prevenir el deterioro de, o mejorar la función motora del paciente según se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). 6. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar la capacidad funcional del paciente. 7. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir, prevenir el avance de, o revertir los síntomas mentales, emocionales y de comportamiento de la HD. 8. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prolongar la expectativa de vida de un paciente. 9. La terapia de combinación no produce ningunos efectos colaterales importantes tales como sedación y depresión.

EJEMPLO 8: TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Se describe en la presente el uso de laquinimod además de, o en combinación con pridopidina para el tratamiento de HD.

La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/dia o 1.2 mg/día) en combinación con pridopidina (90 mg una vez al dia o 90 mg dos veces al dia) a un paciente humano que padece de HD proporciona una eficacia creciente (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando pridopidina se administra solo o cuando laquinimod se administra solo (a la misma dosis). La terapia de combinación también proporciona eficacia (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos colaterales adversos indebidos o que afecten la seguridad del tratamiento.

La terapia de combinación proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando laquinimod o pridopidina se administra solo (a la misma dosis) de la siguiente manera: 1. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los síntomas de depresión, sedación y ansiedad. 2. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir, inhibir o revertir el avance de la función motora y el deterioro cognitivo. 3. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir la severidad de los síntomas motores incluyendo movimientos anormales, espasmos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, marcha rítmica, perturbaciones en la marcha, gestos faciales, ataxia, e incapacidad de mantener una acción motora. 4. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los movimientos de las manos del paciente, marcha y balance. 5. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir o prevenir el deterioro de, o mejorar la función motora del paciente según se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). 6. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar la capacidad funcional del paciente. 7. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir, prevenir el avance de, o revertir los síntomas mentales, emocionales y de comportamiento de la HD. 8. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prolongar la expectativa de vida de un paciente. 9. La terapia de combinación no produce ningunos efectos colaterales importantes tales como sedación y depresión.

EJEMPLO 9: TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Se describe en la presente el uso de laquinimod además de, o en combinación con pridopidina para el tratamiento de HD.

La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/dia o 1.2 mg/dia) en combinación con pridopidina (112.5 mg una vez al día o 112.5 mg dos veces al día) a un paciente humano que padece de HD proporciona una eficacia creciente (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando pridopidina se administra solo o cuando laquinimod se administra solo (a la misma dosis). La terapia de combinación también proporciona eficacia (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos colaterales adversos indebidos o que afecten la seguridad del tratamiento.

La terapia de combinación proporciona una ventaja clínicamente importante y es más efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando laquinimod o pridopidina se administra solo (a la misma dosis) de la siguiente manera: 1. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los síntomas de depresión, sedación y ansiedad. 2. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir, inhibir o revertir el avance de la función motora y el deterioro cognitivo. 3. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir la severidad de los síntomas motores incluyendo movimientos anormales, espasmos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, marcha rítmica, perturbaciones en la marcha, gestos faciales, ataxia, e incapacidad de mantener una acción motora. 4. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar los movimientos de las manos del paciente, marcha y balance. 5. La terapia con efectos de adición es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en disminuir o prevenir el deterioro de, o mejorar la función motora del paciente según se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS). 6. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en mejorar la capacidad funcional del paciente. 7. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en reducir, prevenir el avance de, o revertir los síntomas mentales, emocionales y de comportamiento de la HD. 8. La terapia de combinación es efectiva (proporciona al menos un efecto aditivo o más de un efecto aditivo) en prolongar la expectativa de vida de un paciente. 9. La terapia de combinación no produce ningunos efectos colaterales importantes tales como sedación y depresión.

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No. 5,981,589, emitida el 9 de noviembre de 1999 (Konfino et al 63. Patente E.U.A. No. 6,048,898, emitida el 11 de abril de 2000 (Konfino et al). 64. Patente E.U.A. No. 6,054,430, emitida el 25 de abril de 2000 (Konfino et al). 65. Patente E.U.A. No. 6,077,851, emitida el 20 de junio de 2000 (Bjork et al). 66. Patente E.U.A. No. 6,214,791, emitida el 10 de abril de 2001 (Arnon et al). 67. Patente E.U.A. No. 6,342,476, emitida el 29 de enero de 2002 (Konfino et al). 68. Patente E.U.A. No.6,362,161, emitida el 26 de marzo de 2002 (Konfino et al). 69. Patente E.U.A. No. 7,566,767, emitida el 28 de julio de 2009 (Strominger et al.). 70. Patente E.U.A. No. 7,589,208, emitida el 15 de septiembre de 2009 (Jansson et al). 71. Patente E.U.A. No. 7,884,208, emitida el 8 de febrero de 2011 (Frenkel et al.). 72. Patente E.U.A. No. 7,989,473, emitida el 2 de agosto de 2011 (Patashnik et al.). 73. Patente E.U.A. No. 8,178,127, emitida el 15 de mayo de 2012 (Safadi et al.). 74. Patente E.U.A. No. 8,252,993, emitida el 28 de agosto de 2012 (Gant y Shahbaz). 75. Venuto et al., (2012) "Pharmacologic Approaches to the Treatment of Huntington's Disease," Movement Disorders 27(1): 31 76. Vollmer et al. (2008) "Pridopidine after induction therapy with mitoxantrone in relapsing múltiple sclerosis" Múltiple Sclerosis, 00:1-8. 77. Yang et al., (2004) "Laquini od (ABR-215062) suppresses the development of experimental autoimune encephalomyelitis, modulates the Thl/Th2 balance and induces the Th3 cytokine TGF-b in Lewis rats", J. Neuroimmunol.156:3- 9. 78. Yong (2002) "Differential mechanisms of action of interferon-b and pridopidine in MS" Neurology, 59:1-7. 79. Yong (2002) "Differential mechanisms of action of interferon-b and pridopidine in MS" Neurology, 59:1-7.

Claims (176)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo, caracterizado porque comprende administrar periódicamente al paciente una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al paciente humano.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de laquinimod y la cantidad de pridopidina cuando se toman juntos es más efectiva para tratar al paciente humano que cuando cada agente se administra solo.

3. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque cada una de la cantidad de laquinimod cuando se toma sola, y la cantidad de pridopidina cuando se toma sola es efectiva para tratar al paciente humano.

4. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque ya sea la cantidad de laquinimod cuando se toma sola, la cantidad de pridopidina cuando se toma sola, o cada una de tal cantidad cuando se toma sola no es efectiva para tratar al paciente humano.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el trastorno neurodegenerativo es una enfermedad de poliglutamina.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el trastorno neurodegenerativo es un proteinopatía.

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el trastorno neurodegenerativo es mal de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de Huntington.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la cantidad de laquinimod y la cantidad de pridopidina cuando se toman juntos es efectiva para reducir un síntoma del trastorno neurodegenerativo en el paciente humano.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el síntoma es depresión, ansiedad, discapacidad de función motora, insuficiencia cognitiva, un síntoma físico, un síntoma mental, un síntoma emotivo, un síntoma de comportamiento, insuficiencia de la capacidad funcional del paciente o esperanza de vida reducida.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el síntoma es discapacidad de la función motora.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la discapacidad de la función motora es movimientos anormales, movimientos mioclónicos, movimientos irregulares de las extremidades, andar, muecas faciales, ataxia, incapacidad para sostener acción motora, movimiento o balance de la mano.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la función motora del paciente se evalúa por el registro motor modificado (mMS) derivado del Registro Motor Total, Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS, TMS).

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paciente tiene un registro mMS de 10 o mayor en el valor de referencia.

15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por al menos 20%.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15 caracterizado porque la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por al menos 30%.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado porque la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por al menos 50%.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por más del 100%.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por más del 300%.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la administración de laquinimod y pridopidina corrige un síntoma del trastorno neurodegenerativo por más del 1000%.

21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el paciente humano recibe terapia de laquinimod antes de iniciar terapia de pridopidina.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la administración de laquinimod precede sustancialmente la administración de pridopidina.

23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque el paciente humano recibe terapia de pridopidina antes de iniciar terapia de laquinimod.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la administración de pridopidina precede sustancialmente la administración de laquinimod.

25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque laquinimod es laquinimod sódico.

26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque el laquinimod se administra por medio de administración oral.

27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque el laquinimod se administra diariamente.

28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque el laquinimod se administra más frecuente que una vez al día.

29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque el laquinimod se administra menos frecuente que una vez al dia.

30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es menos de 0.6 mg/día.

31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.1-40.0 mg/dia.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.1-2.5 mg/dia.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.25-2.0 mg/dia.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.5-1.2 mg/día.

35. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.25 mg/dia.

36. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.3 mg/día.

37. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.5 mg/dia.

38. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.6 mg/dia.

39. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 1.0 mg/dia.

40. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 1.2 mg/dia.

41. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 1.5 mg/dia.

42. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 2.0 mg/dia.

43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque pridopidina se administra oralmente.

44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque pridopidina se administra a través de una ruta nasal, por inhalación, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal, vaginal, rectal, intraocular, intratecal, tópica o intradérmica.

45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado porque la pridopidina se administra diariamente.

46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado porque la pridopidina se administra más frecuente que una vez al día.

47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la administración de pridopidina se efectúa dos veces al día.

48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado porque la pridopidina se administra menos frecuente que una vez al día.

49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es 20-180 mg/día.

50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es 30-120 mg/dia.

51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es 45-90 mg/dia.

52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es 45 mg/día.

53. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es 90 mg/día.

54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es menos de 90 mg/día.

55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es menos de 45 mg/día.

56. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55, caracterizado porque una dosis cargada de una cantidad diferente de la dosis pretendida se administra por un periodo de tiempo al inicio de la administración periódica.

57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la dosis cargada es el doble de la cantidad de la dosis pretendida.

58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la dosis cargada es la mitad de la cantidad de la dosis pretendida.

59. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-58, caracterizado además porque comprende la administración de un antidepresivo, un fármaco psicotrópico, un antipsicótico, amisulprida, haloperidol, olanzapina, risperidona, sulpirida, o tiaprida.

60. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por al menos 3 dias.

61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por más de 30 días.

62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por más de 42 dias.

63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por 8 semanas o más.

64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por al menos 12 semanas.

65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por al menos 24 semanas.

66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por más de 24 semanas.

67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y pridopidina continúa por 6 meses o más.

68. Un paquete, caracterizado porque comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y un portador farmacéuticamente aceptable; (b) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina y un portador farmacéuticamente aceptable; y (c) instrucciones para el uso de las primera y segunda composiciones farmacéuticas en conjunto para tratar un paciente humano aquejado con una enfermedad neurodegenerativa.

69. El paquete de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.

70. El paquete de conformidad con las reivindicaciones 68 o 69, caracterizado porque la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en la forma de un aerosol o polvo que se inhala.

71. El paquete de conformidad con las reivindicaciones 68 o 69, caracterizado porque la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma liquida.

72. El paquete de conformidad con las reivindicaciones 68 o 69, caracterizado porque la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma sólida.

73. El paquete de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma de cápsula.

74. El paquete de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma de comprimido.

75. El paquete de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque los comprimidos se recubren con un recubrimiento que inhibe que el oxigeno entre en contacto con el núcleo.

76. El paquete de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el recubrimiento comprende un polímero celulósico, un antiadherente, un potenciador de brillo, o pigmento.

77. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-76, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además manitol.

78. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-77, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además un agente alcalinizante.

79. El paquete de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el agente alcalinizante es meglumina.

80. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-79, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además un agente de reducción de oxidación.

81. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-77, caracteri zado porque la primera composición farmacéutica es estable y libre de un agente alcalinizante o un agente de reducción de oxidación.

82. El paquete de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque la primera composición farmacéutica está libre de un agente alcalinizante y libre de un agente de reducción de oxidación.

83. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-82, caracterizado porque la primera composición farmacéutica es estable y libre de desintegrante.

84. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-83, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además un lubricante.

85. El paquete de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el lubricante está presente en la composición como partículas sólidas.

86. El paquete de conformidad con las reivindicaciones 84 o 85, caracterizado porque el lubricante es fumarato de estearilo sódico o estearato de magnesio.

87. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-86, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además un rellenador.

88. El paquete de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el rellenador está presente en la composición como partículas sólidas.

89. El paquete de conformidad con las reivindicaciones 87 o 88, caracterizado porque el rellenador es lactosa, monohidrato de lactosa, almidón, isomalt, manitol, glicolato de almidón sódico, sorbitol, lactosa secada por atomizado, lactosa anhidrosa, o una combinación de los mismos.

90. El paquete de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el rellenador es manitol o monohidrato de lactosa.

91. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-90, caracterizado además porque comprende un desecante.

92. El paquete de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el desecante es gel de sílice.

93. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-92, caracterizado porque la primera composición farmacéutica es estable tiene un contenido de humedad de no más de 4%.

94. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-93, caracterizado porque laquinimod está presente en la composición como partículas sólidas.

95. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-94, caracterizado porque el paquete es un paquete sellado que tiene una permeabilidad a la humedad de no más de 15 mg/día por litro.

96. El paquete de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el paquete sellado es un paquete blíster en el cual la permeabilidad a humedad máxima es no más de 0.005 mg/día.

97. El paquete de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el paquete sellado es una botella.

98. El paquete de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la botella está cerrada con un revestimiento de inducción por calor.

99. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95-98, caracterizado porque el paquete sellado comprende una botella HDPE.

100. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95-99, caracterizado porque el paquete sellado comprende un agente que absorbe el oxigeno.

101. El paquete de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el agente que absorbe el oxigeno es hierro.

102. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69-101, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es menos de 0.6 mg.

103. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69-102, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-40.0 mg.

104. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.1-2.5 mg.

105. El paquete de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.25-2.0 mg.

106. El paquete de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.5-1.2 mg.

107. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.25 mg.

108. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.3 mg.

109. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.5 mg.

110. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.6 mg.

111. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.0 mg.

112. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.2 mg.

113. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.5 mg.

114. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 2.0 mg.

115. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-114, caracterizado porque la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 20-180 mg.

116. El paquete de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 30-120 mg/dia.

117. El paquete de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 45-90 mg/dia.

118. El paquete de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 45 mg/dia.

119. El paquete de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque la cantidad de pridopidina en la segunda composición es 90 mg/dia.

120. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-114, caracterizado porque la cantidad de pridopidina en la segunda composición es menos de 90 mg/dia.

121. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-114, caracterizado porque la cantidad de pridopidina en la segunda composición es menos de 45 mg/dia.

122. Laquinimod, caracterizado porque es para uso como un terapia con efectos de adición o en combinación con pridopidina en el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo.

123. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina para el uso en el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo, caracterizado porque el laquinimod y la pridopidina son para administrarse simultáneamente o contemporáneamente.

124. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 123, caracterizada porque el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.

125. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina.

126. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-125, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma de un aerosol o polvo que se inhala.

127. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-125, caracterizada porque está en forma líquida.

128. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-125, caracterizada porque está en forma sólida.

129. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-125, caracterizada porque está en forma de cápsula.

130. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-125, caracterizada porque está en forma de comprimido.

131. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 130, caracterizada porque los comprimidos se recubren con un recubrimiento que inhibe que el oxigeno entre en contacto con el núcleo.

132. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 131, caracterizada porque el recubrimiento comprende un polímero celulósico, un antiadherente, un potenciador de brillo, o pigmento.

133. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-132, caracterizada además porque comprende manitol.

134. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-133, caracterizada además porque comprende un agente alcalinizante.

135. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 134, caracterizada porque el agente alcalinizante es meglumina.

136. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-135, caracterizada además porque comprende un agente de reducción de oxidación.

137. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-133, caracterizada porque está libre de un agente alcalinizante o un agente de reducción de oxidación.

138. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 137, caracterizada porque está libre de un agente alcalinizante y libre de un agente de reducción de oxidación.

139. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-138, caracterizada porque es estable y libre de desintegrante.

140. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-139, caracterizada además porque comprende un lubricante.

141. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 140, caracterizada porque el lubricante está presente en la composición como partículas sólidas.

142. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 140 o 141, caracterizada porque el lubricante es fumarato de estearilo sódico o estearato de magnesio.

143. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-142, caracterizada además porque comprende un rellenador.

144. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 143, caracterizada porque el rellenador está presente en la composición como partículas sólidas.

145. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 143 o 144, caracterizada porque el rellenador es lactosa, monohidrato de lactosa, almidón, isomalt, manitol, glicolato de almidón sódico, sorbitol, lactosa secada por atomizado, lactosa anhidrosa, o una combinación de los mismos.

146. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 145, caracterizada porque el rellenador es manitol o monohidrato de lactosa.

147. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-146, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es menos de 0.6 mg.

148. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-146, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-40.0 mg.

149. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-2.5 mg.

150. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 149, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.25-2.0 mg.

151. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 150, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.5-1.2 mg.

152. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.25 mg.

153. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.3 mg.

154. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.5 mg.

155. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.6 mg.

156. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 1.0 mg.

157. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 1.2 mg.

158. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 1.5 mg.

159. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 148, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 2.0 mg.

160. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-159, caracterizada porque la cantidad de pridopidina en la composición es 20-180 mg.

161. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 160, caracterizada porque la cantidad de pridopidina en la composición es 30-120 mg/dia.

162. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 161, caracterizada porque la cantidad de pridopidina en la composición es 45-90 mg/dia.

163. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 162, caracterizada porque la cantidad de pridopidina en la composición es 45 mg/día.

164. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 162, caracterizada porque la cantidad de pridopidina en la composición es 90 mg/día.

165. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-159, caracterizada porque la cantidad de pridopidina en la composición es menos de 90 mg/dia.

166. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 123-159, caracterizada porque la cantidad de pridopidina en la composición es menos de 45 mg/dia.

167. Uso de una cantidad de laquinimod y una cantidad de pridopidina en la preparación de una combinación para el tratamiento de un paciente humano aquejado con un trastorno neurodegenerativo, en donde el laquinimod o la sal f rmacéuticamente aceptable del mismo y la pridopidina se administran simultáneamente o contemporáneamente.

168. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod para el uso en el tratamiento de un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo como un terapia con efectos de adición o en combinación con pridopidina al administrar periódicamente la composición farmacéutica y la pridopidina al sujeto.

169. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de pridopidina para el uso en el tratamiento de un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo como un terapia con efectos de adición o en combinación con laquinimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el laquinimod al sujeto.

170. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48 o 56-67, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es mayor que 135 g/día.

171. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, 56-67, o 170, caracterizado porque la cantidad de pridopidina administrada es 180-225 mg/dia.

172. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, 25-67, o 170-171, caracterizado porque la administración de laquinimod es 0 minutos hasta 48 horas después de la administración de pridopidina.

173. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, 25-67, o 170-171, caracterizado porque la administración de laquinimod es 3-5 horas después de la administración de pridopidina.

174. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, 23-67, o 170-171, caracterizado porque la administración de pridopidina es 0 minutos hasta 48 horas después de la administración de laquinimod.

175. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, 23-67, o 170-171, caracterizado porque la administración de pridopidina es 3-5 horas después de la administración de laquinimod.

176. Un paquete terapéutico para despachar a, o para el uso en despachar a, un sujeto aquejado con un trastorno neurodegenerativo o que presenta un síndrome clínicamente aislado, caracterizado porque comprende: a) una o más dosis unitarias, cada una de tal dosis unitaria comprende: i) una cantidad de laquinimod y ii) una cantidad de pridopidina en donde las cantidades respectivas del laquinimod y la pridopidina en la dosis unitaria son efectivas, durante la administración concomitante al sujeto, para tratar el sujeto, y b) un recipiente farmacéutico terminado de este, el recipiente contiene la dosis unitaria o dosis unitarias, el recipiente contiene además o que comprende etiquetado que dirige el uso del paquete en el tratamiento del sujeto.