ES2879631T3 - Pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington - Google Patents

Pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington Download PDF

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Eli Eyal
Esther Hagai
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la reducción del deterioro de la capacidad funcional de un paciente humano que padece la enfermedad de Huntington, en donde la composición se administra por vía oral a una dosis diaria total (TDD) de 90 mg o 135 mg o 180 mg o 225 mg por día.

Description

DESCRIPCIÓN
Pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
Antecedentes de la invención
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo mortal con un modo de herencia autosómico dominante. La enfermedad se asocia con una tríada de síntomas motores, conductuales y cognitivos. Las alteraciones motoras son la característica definitoria de la enfermedad, la corea es el síntoma motor más evidente. Aunque es útil para el diagnóstico, la corea es un mal marcador de la gravedad de la enfermedad. Más bien, la discapacidad y la gravedad de la enfermedad se correlacionan mejor con las características motoras negativas, tales como el deterioro de las habilidades motoras finas, la bradicinesia y las habilidades de coordinación motora gruesa, incluidas las dificultades del habla, la marcha y la disfunción postural (Mahant 2003).
La dopamina es ampliamente considerada como un importante neurotransmisor que modula varios aspectos de las funciones cerebrales, incluida la función motora. (Nieoullon 2003) Una señalización dopaminérgica interrumpida se ha implicado en una serie de afecciones neurológicas y psiquiátricas (Zhan 2011, Dunlop 2007) y existe una considerable evidencia clínica y preclínica que sugiere que las funciones dopaminérgicas también están comprometidas en la EH. (Kung 2007, Huot 2007)
Se recetan varios medicamentos para mejorar los problemas motores y emocionales asociados con la EH; sin embargo, la evidencia científica de la utilidad de varios fármacos en la EH es escasa. (Mestre 2009 CD006455, Mestre 2009 CD006456) Solo 1 fármaco, la tetrabenazina, que reduce la disponibilidad y transmisión de dopamina, está registrado específicamente para el tratamiento de pacientes con EH para el manejo de la corea. No se dispone de medicamentos registrados para el tratamiento de los síntomas motores multifacéticos. Como tal, existe una importante necesidad médica no satisfecha de desarrollar medicamentos para mejorar los síntomas de la EH.
Pridopidina
La pridopidina (4-[3-(metilsulfonil)fenil]-1 -propil-piperidina) (anteriormente conocida como ACR16) es un fármaco en desarrollo a partir de una nueva clase de agentes farmacéuticos, las dopidinas, que se considera que tienen propiedades estabilizantes dopaminérgicas. Los estabilizadores dopaminérgicos son compuestos que pueden mejorar y contrarrestar las funciones dependientes de la dopamina en el sistema nervioso central (SNC), esto dependerá del nivel inicial de actividad dopaminérgica. Los estabilizadores dopaminérgicos suprimen el comportamiento hiperactivo inducido por estimulantes tales como la anfetamina. Por el contrario, a niveles bajos de función de la dopamina, los estabilizadores de la dopamina mejoran la actividad conductual. Por tanto, se espera que el efecto primario de la pridopidina sobre los síntomas motores relacionados con la EH se produzca a través de las propiedades moduladoras de la transmisión de dopamina de la pridopidina. (Ponten 2010).
El documento EE. UU. 2013/0150406 A1 describe la sal hidrobromuro de pridopidina y su uso para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
M. Hedlin: "Pridopidine (Huntexil, ACR-16) - HOPES Huntington's Disease Information", Universidad de Stanford, 16 de julio de 2011, describe que la pridopidina mejora significativamente la función motora.
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la reducción del deterioro de la capacidad funcional de un paciente humano que padece la enfermedad de Huntington, en donde la composición se administra por vía oral a una dosis diaria total (TDD) de 90 mg, o 135 mg, o 180 mg o 225 mg por día
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método terapéutico.
En una modalidad, la composición se administra en una dosis de 45 mg dos veces al día, o en una dosis de 67,5 mg dos veces al día, o en una dosis de 90 mg dos veces al día, o en una dosis de 112,5 mg dos veces al día.
En una modalidad, el deterioro de la capacidad funcional del paciente se mide mediante la Evaluación Funcional (FA) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS) o la Capacidad Funcional Total (TFC) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS).
En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de pridopidina.
En una modalidad, la composición farmacéutica se administra durante al menos 12 semanas o al menos 26 semanas.
En una modalidad, el paciente humano tiene > 36 repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina.
Breve descripción de las figuras
La presente invención se ilustra además con referencia a las figuras adjuntas.
Figura 1: Esquema General del Estudio del Ejemplo 1.
Figura 2: Esquema General del Estudio del Ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la reducción del deterioro de la capacidad funcional de un paciente humano que padece la enfermedad de Huntington, en donde la composición se administra por vía oral a una dosis diaria total (TDD) de 90 mg o 135 mg, o 180 mg o 225 mg por día.
En una modalidad, se administran al paciente 135 mg, 180 mg o 225 mg de pridopidina por día.
En una modalidad, una dosis unitaria de la composición farmacéutica contiene 67,5 mg, 90 mg o 112,5 mg de pridopidina.
En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica se administra dos veces al día.
En una modalidad de la invención, se administra una cantidad igual de la composición farmacéutica en cada administración.
En una modalidad, la composición se administra en una dosis de 45 mg dos veces al día, o en una dosis de 67,5 mg dos veces al día, o en una dosis de 90 mg dos veces al día, o en una dosis de 112,5 mg dos veces al día.
En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica se administra durante al menos 12 semanas. En otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica se administra durante al menos 26 semanas.
Como se describe en la presente descripción, la composición farmacéutica puede reducir uno o más síntomas de la enfermedad de Huntington. El uno o más síntomas pueden seleccionarse entre depresión, ansiedad, deterioro de la función motora, deterioro cognitivo, un síntoma físico, un síntoma mental, un síntoma emocional, un síntoma conductual, un deterioro de la capacidad funcional del paciente y una esperanza de vida reducida.
El uno o más síntomas pueden medirse mediante la Impresión de Cambio Basada en la Entrevista del Médico más la Información del Cuidador (CIBIC-Plus), la Escala de Discapacidad Física (PDS), la Evaluación Funcional (FA) de la Escala Unificada de Clasificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS), la Impresión Clínica Global de Cambio (CGI-C), la Capacidad Funcional Total (TFC) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS), la Escala de Independencia (IS) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS), la Escala de Calidad de Vida de la EH (HD-QoL), la Escala para Caminar de Esclerosis Múltiple (MSWS-12), la Prueba de Rendimiento Físico (PPT), la puntuación de movimiento de la mano, la puntuación de marcha y equilibrio, la evaluación cuantitativa motora (Q-Motor), la evaluación levántate y anda cronometrada (TUG), la batería de evaluación cognitiva (CAB), la prueba de símbolos y dígitos (SDMT), la Prueba de Stroop de Lectura de Palabras, la Escala de Evaluación Cognitiva de Montreal Abreviada (MoCA), la evaluación dela Prueba B del Trazo o Evaluación de Problemas de Conducta-formulario corto (PBA-s). En otra modalidad, el uno o más síntomas pueden medirse mediante EQ5D-5L, Walk-12 o Prueba de Rendimiento Físico Modificado (mPPT).
También se describe que la composición farmacéutica puede reducir los síntomas de deterioro motor del paciente que se miden mediante la Puntuación motora total (TMS) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS).
También se describe que la composición farmacéutica puede reducir los síntomas de deterioro motor del paciente que se miden mediante la puntuación de Corea de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS).
También se describe que la composición farmacéutica puede reducir los síntomas de deterioro motor del paciente que se miden mediante la puntuación de Distonía de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS).
También se describe que la composición farmacéutica puede reducir los síntomas de deterioro motor del paciente que se miden mediante la Puntuación motora modificada (mMS) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS).
Esta invención, sin embargo, se refiere a la reducción del deterioro de la capacidad funcional de un paciente humano que padece la enfermedad de Huntington. En una modalidad, el deterioro de la capacidad funcional del paciente se mide mediante la Evaluación Funcional (FA) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS) o la Capacidad Funcional Total (TFC) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS).
En una modalidad, el paciente tiene al menos 21 años. En otra forma de modalidad, el paciente tiene menos de 30 años.
En una modalidad, el tratamiento puede comprender además una etapa de determinar si el paciente tiene al menos 21 años, y administrar periódicamente por vía oral la composición farmacéutica al paciente si el paciente tiene al menos 21 años. En otra modalidad, el tratamiento puede comprender además una etapa de determinar si el paciente tiene menos de 30 años y administrar periódicamente la composición farmacéutica por vía oral al paciente si el paciente tiene menos de 30 años.
En una modalidad, el tratamiento puede comprender además una etapa para determinar si el paciente tiene al menos 21 años y menos de 30 años, y administrar periódicamente por vía oral la composición farmacéutica al paciente si el paciente tiene al menos 21 años o menos de 30 años.
El paciente puede tener una puntuación UHDRS-TMS > 25 antes de comenzar el tratamiento.
El paciente puede tener un UHDRS-IS más abajo del 90 % antes de comenzar el tratamiento.
En una modalidad de la invención, el paciente tiene > 36 repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina.
La composición farmacéutica también puede comprender uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos y/o diluyentes.
En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable de pridopidina es clorhidrato de pridopidina.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable de pridopidina es bromhidrato de pridopidina.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada y estearato de magnesio como excipientes.
Las combinaciones de las modalidades descritas más arriba también están dentro del alcance de la invención. Sales Farmacéuticamente Aceptables
Los compuestos activos para uso de acuerdo con la invención pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables del compuesto de la invención.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos tales como el clorhidrato, el hidrobromuro, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato y el tolueno-p-sulfonato. Tales sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Composiciones Farmacéuticas
Si bien los compuestos para su uso de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma de compuesto crudo, se prefiere introducir los ingredientes activos, opcionalmente en forma de sales fisiológicamente aceptables, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, tampones, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales.
En una modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y usados en la técnica. El (los) portador(es) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de los mismos.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por cualquier vía conveniente que se adapte a la terapia deseada. Las vías de administración preferidas incluyen la administración oral, en particular en tabletas, cápsulas, grageas, en polvo o en forma líquida, y la administración parenteral, en particular la inyección cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. El experto en la materia puede fabricar la composición farmacéutica de la invención mediante el uso de métodos estándar y técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Pueden encontrarse más detalles sobre las técnicas de formulación y administración en la última edición de Ciencias Farmacéuticas de Remington (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Como se usa en la presente descripción, "efectiva" como una cantidad efectiva para lograr un fin significa la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica indicada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) acorde con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa de la manera de esta descripción. Por ejemplo, una cantidad eficaz para tratar un trastorno del movimiento. La cantidad efectiva específica varía con factores tales como la condición particular que se trata, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que se trata, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hubiera) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados.
Como se usa en la presente descripción, una cantidad de pridopidina medida en miligramos se refiere a los miligramos de pridopidina (4-[3-(metilsulfonil)fenil]-1 -propil-piperidina) presentes en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Por ejemplo, una dosis unitaria que contiene "90 mg de pridopidina" significa que la cantidad de pridopidina en una preparación es de 90 mg, independientemente de la forma de la preparación. Por tanto, cuando está en forma de sal, por ejemplo, clorhidrato de pridopidina, el peso de la forma de sal necesaria para proporcionar una dosis de 90 mg de pridopidina sería superior a 90 mg debido a la presencia de la sal.
Como se usa en la presente descripción, "tratar" o "tratar" abarca, por ejemplo, reducir un síntoma, inducir inhibición, regresión o estasis del trastorno y/o enfermedad. Como se usa en la presente descripción, "inhibición" de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o la complicación de la enfermedad en el sujeto.
Listado de Abreviaturas y Definiciones de Términos
Las siguientes abreviaturas se usan en esta aplicación:
EA: evento adverso; ALT: alanina aminotransferasa; AR: Autorregresivo; ARNm de Arc: ácido ribonucleico mensajero proteico asociado al citoesqueleto regulado por actividad; ARH: autorregresivo heterogéneo; AST: aspartato aminotransferasa; AUC: área bajo la curva concentración-tiempo; Bid: dos veces al día; BL = inicio del estudio; CAB: batería de evaluación cognitiva; CAG: citosina-adenosina-guanina; CDMS: sistema de gestión de datos clínicos; CFR: Código de Regulaciones Federales; CGI-C: Impresión Clínica Global de Cambio; CGI-S: Impresión Clínica Global de Gravedad; CI: intervalo de confianza; CIBIC-Plus: Impresión de Cambio Basada en la Entrevista del Médico más la Información del Cuidador; CIBIS: Impresión de Gravedad basada en la Entrevista del Médico; CIOMS: Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas; Cmáx: concentración plasmática máxima del fármaco observada; SNC: sistema nervioso central; CRF: formato de reporte de caso; CRO: organización de investigación por contrato; CS: Simetría Compuesta; CSH: Simetría de Compuestos Heterogéneos; C-SSRS: Escala de Calificación de Gravedad de Suicidio de Columbia; CYP: citocromo P450; DSM-IV TR: Manual Diagnóstico y Estadístico - Revisión del Texto de la Cuarta Edición; ECG: electrocardiograma; EM: metabolizadores rápidos; UE: Unión Europea; FA: Evaluación Funcional; FAS: conjunto de análisis completo; FDA: Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos; Freq: frecuencia de golpeteo; BPC: Buenas Prácticas Clínicas; GFV-C: variabilidad de la fuerza de agarre en la fase estática; GGT: gamma-glutamil transpeptidasa; HART: Ensayo Aleatorizado ACR16 sobre la enfermedad de Huntington; HCG: gonadotropina coriónica humana; EH: enfermedad de Huntington; HD-QoL = Calidad de Vida de la enfermedad de Huntington; ICH: Conferencia Internacional sobre Armonización; CEI: Comité de Ética Independiente; IOI: los intervalos entre inicio; IPI: intervalo entre picos; IRB: Junta de Revisión Institucional; IRT: tecnología de respuesta interactiva; IS: Escala de Independencia; ITI: intervalo entre golpes ligeros; ITT: intención de tratar; LSO: oficial de seguridad local; MAD: dosis ascendente múltiple; MedDRA: Diccionario Médico para Actividades Reguladoras; MermaiHD: estudio Multinacional Europeo Multicéntrico ACR16 en la enfermedad de Huntington; ML: Máxima probabilidad; mMS: Puntuación Motora Modificada; MoCA: evaluación cognitiva de Montreal; EM: Esclerosis múltiple; MSWS-12: Escala de Caminar de Esclerosis Múltiple; MTD: dosis máxima tolerada; NMDA: N-metil-D-aspartato; NOAEL: nivel sin efectos adversos observados; PBA-s: Evaluación de Problemas de Conducta-formulario corto; PD: farmacodinámico(s); PDS: Escala de discapacidad física; PK:
farmacocinética(s); PM: metabolizador lento; PPT: prueba de rendimiento físico; Qd: una vez al día; Q-Motor: Motor cuantitativo; QoL: Calidad de vida; QTcF: intervalo QT corregido por Fridericia; RBC: glóbulo rojo; REML: Probabilidad Máxima Restringida; SAE: evento adverso grave; DE: desviación estándar; SDMT: prueba de símbolos y dígitos; SOC: sistema de clasificación de órganos; POE: procedimiento operativo estándar; SUSAR: sospecha de reacción adversa grave inesperada; t1^ : vida media; TC = llamada telefónica; TD: duración del golpe ligero; TF: fuerza de golpeteo; TFC: Capacidad funcional total; TMS: Puntuación Motora Total; TUG: levántate y anda cronometrada; UHDRS: Escala Unificada de Calificación de la enfermedad de Huntington; ULN: límite superior del intervalo normal; EE.UU: Estados Unidos; WBC: glóbulo blanco; OMS: Organización Mundial de la Salud; OMS: Diccionario de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud (OMS); AHR: cambio respecto al inicio del estudio en la frecuencia cardíaca; AQTcF: cambio respecto al inicio del estudio en QTcF; AAHR: cambio respecto al inicio del estudio en la frecuencia cardíaca corregido con placebo; Estudio controlado con placebo de la enfermedad de Huntington; AAQTcF: cambio respecto al inicio del estudio en QTcF corregido con placebo
Estudios Clínicos
Se han completado dieciséis (16) estudios clínicos con pridopidina, que comprenden 8 estudios en sujetos sanos (de los cuales 1 estudio también incluyó pacientes con esquizofrenia), 1 estudio en pacientes con enfermedad de Parkinson, 2 estudios en pacientes con esquizofrenia (incluido el estudio mencionado más arriba), y 6 estudios en pacientes con EH (incluido 1 estudio de extensión abierto). Además, en Europa se lleva a cabo un programa de uso compasivo de la pridopidina en pacientes con EH, y en Estados Unidos (EE. UU.) y Canadá se lleva a cabo un estudio abierto de seguridad a largo plazo. Hasta el 1 de mayo de 2013, se habían inscrito 853 pacientes con EH en estudios clínicos con pridopidina, y 621 pacientes recibieron pridopidina en dosis que varían de 2o a 90 mg al día. Se han realizado tres estudios clínicos aleatorizados, con doble enmascaramiento, controlados con placebo y de grupos paralelos que investigan la eficacia y seguridad de la pridopidina en pacientes con EH. El estudio ACR16C007 exploró la eficacia de 44 mg de pridopidina una vez al día (qd) en 58 pacientes. Posteriormente, se diseñó el estudio "Ensayo aleatorizado ACR16 para la enfermedad de Huntington" (HART) (ACR16C009) para explorar la respuesta a la dosis de pridopidina en 3 dosis diarias diferentes (10, 22,5 y 45 mg dos veces al día [bid]) en 227 pacientes durante 12 semanas de tratamiento. Paralelamente, el estudio "Estudio Multinacional Europeo Multicéntrico ACR16 en la enfermedad de Huntington" (MermaiHD) (ACR16C008) investigó la eficacia y seguridad de 45 mg administrados una vez al día y bid durante 26 semanas de tratamiento en 437 pacientes.
El estudio HART (ACR16C009) demostró la eficacia dosis-dependiente de la pridopidina en el tratamiento de los síntomas motores en la EH, medidos mediante el uso de la Puntuación motora modificada (mMS) y la Puntuación motora total (TMS) de la Escala Unificada de Clasificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS). En los estudios HART y MermaiHD (ACR16C008), hubo una tendencia del efecto sobre mMS en la dosis de 45 mg bid que no alcanzó los criterios de significación preespecificados. Sin embargo, se encontraron hallazgos estadísticamente significativos sobre el TMS en los estudios HART y MermaiHD. Los efectos motores observados son congruentes con el modo de acción percibido de la pridopidina. La UHDRS-TMS y sus subescalas se han usado en estudios clínicos para otros compuestos investigados en la EH. El efecto de 2,8 a 3 puntos en la UHDRS-TMS (respecto a un valor inicial de 34 a 43 puntos en los grupos de tratamiento en los estudios MermaiHD [ACR16C008] y HART [ACR16C009]) es comparable al tamaño del efecto observado en el estudio fundamental de tetrabenazina TETRA-HD, que es el único tratamiento aprobado por la FDA para los síntomas asociados con la enfermedad de Huntington (específicamente la corea). Además, es comparable al tamaño del efecto esperado en otros estudios importantes de medicamentos destinados al alivio sintomático de los síntomas motores asociados con la EH, a saber, los estudios RID-HD y TREND-HD:
El estudio fundamental de tetrabenazina (103,004/TETRA-HD), el único tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para los síntomas asociados con la EH (específicamente la corea), mostró una mejora significativa en el límite de 3,3 puntos en la UHDRS-TMS (p = 0,075; 45 a 47 puntos al inicio del estudio). La mejora inducida por el tratamiento con tetrabenazina fue totalmente atribuible a la mejora de la corea y no se observó ningún efecto significativo sobre otros componentes motores. El estudio fue potenciado para detectar una mejora de 2,7 puntos en la puntuación total de corea (que constituye los elementos de corea en el TMS) y un efecto neutral en otros elementos de la UHDRS-TMS. (Grupo de Estudio Huntington 2006).
El estudio RID-HD de riluzol tuvo la misma potencia de efecto (2,8 puntos en la puntuación total de corea). (Grupo de estudio de Huntington 2003).
El estudio TREND-HD del ácido etil-eicosapentaenoico usó como criterio de valoración primarial una versión modificada de la UHDRS-TMS (TMS-4, que abarca la corea, la distonía y la búsqueda ocular). El estudio fue potenciado para detectar un tamaño de efecto de 2,7 a 3,2 (que depende de la longitud de repetición de citosinaadenosina-guanina [CAG]). (Grupo de Estudio Huntington 2008).
Los eventos adversos (EA) notificados con mayor frecuencia en pacientes con EH en los estudios controlados con placebo con pridopidina (ACR16C007, MermaiHD [ACR16C008] y HART [ACR16C009]) fueron caídas, diarrea, náuseas, nasofaringitis y corea de Huntington. En general, la pridopidina se toleró bien, con un perfil de EA similar al placebo. Aparte de los aumentos transitorios en la frecuencia del pulso y los niveles plasmáticos de prolactina, no se observaron cambios o tendencias clínicamente significativos para los signos vitales y/o parámetros de laboratorio. La evaluación del electrocardiograma (ECG), incluida la evaluación de la repolarización cardíaca, no demostró efectos clínicamente significativos de la pridopidina en el ECG en pacientes con Eh . En general, las frecuencias de los EA y eventos adversos graves (SAE) fueron similares entre el grupo de placebo (58,6 % y 5,2 %) y el grupo activo combinado (61,2 % y 4,9 %). La tasa de interrupción también fue similar entre el grupo placebo y el grupo activo (8,2 % y 9,2 %). Cuatro pacientes tuvieron un EA con desenlace fatal; 2 pacientes tratados con placebo y 2 pacientes tratados con pridopidina. Los eventos fatales en los pacientes tratados con pridopidina se evaluaron como no relacionados con la medicación del estudio.
La seguridad a largo plazo se examinó en 2 estudios de extensión abiertos (ACR16C008-OLP completado y HART abierto ACR16C015 en curso). En general, los perfiles de seguridad en las extensiones abiertas fueron similares a los observados en estudios previos, aleatorizados y controlados con placebo con pridopidina. Hasta la fecha (junio de 2013), se han informado 5 casos con desenlace fatal en las extensiones abiertas de los estudios MermaiHD y HART. Las muertes ocurridas en pacientes tratados con pridopidina no se consideraron relacionadas con la pridopidina (hemorragia subaracnoidea, urosepsis, suicidio consumado, neumonía por aspiración, muerte de causa desconocida e infarto de miocardio).
Estudios de Farmacología Clínica
La pridopidina tiene una absorción relativamente rápida y casi completa después de la administración oral, con valores de concentración máxima individual (Cmáx) que ocurren entre 0,5 y 4 horas después de la administración de la dosis (mediana de 1,25 a 2 horas). La ingesta de alimentos no influye en el grado de absorción de pridopidina. Después de la absorción, la pridopidina se elimina en parte por excreción urinaria y en parte por metabolismo hepático (principalmente a través de la ruta del citocromo P450 [CYP] 2D6), con una vida media (t1^ ) de aproximadamente 10 horas en estado estacionario. En los metabolizadores rápidos (ME), la pridopidina es metabolizada por CYP2D6 a 1 metabolito principal (TV-45065, anteriormente conocido como ACR30); la contribución de otras rutas enzimáticas no parece ser significativa. Por el contrario, los metabolizadores lentos (PM) dependen de la excreción renal como su principal ruta de eliminación.
En un estudio PK específico, la Cmáx y la AUC en las PM en comparación con las EM es aproximadamente 1,6 y 2,8 veces mayor después de un único día de administración de la dosis bid, respectivamente. Sin embargo, en estado estacionario, esta diferencia se reduce a 1,3 veces tanto para Cmáx como para la AUC. Un modelo de PK poblacional confirmó que, debido a la autoinhibición de CYP2D6 en los EM, el aclaramiento en los EM y los PM se acercan entre sí en el estado estacionario, pero aún difieren significativamente (9,22 L/h o 6,30 L/h en un sujeto típico EM o PM que pesa 60 kg). Debido a esta autoinhibición de CYP2D6, la fracción metabolizada disminuye con múltiples dosis y la eliminación renal se convierte en una ruta de eliminación más importante que el metabolismo polimórfico de CYP2D6. El aclaramiento renal de pridopidina en estado estacionario varía de 90 a 116 mL/min, lo que se corresponde bien con la tasa de filtración glomerular.
En un estudio PK específico, la Cmáx y la AUC en los PM en comparación con los EM es aproximadamente 1,6 veces más alta y 2,8 veces más alta después de un único día de administración de la dosis bid, respectivamente. Sin embargo, en estado estacionario, esta diferencia se reduce a 1,3 veces tanto para Cmáx como para la AUC.
Un modelo de PK poblacional confirmó que, debido a la autoinhibición de CYP2D6 en los EM, el aclaramiento en los EM y los PM se acercan entre sí en el estado estacionario, pero aún difieren significativamente (9,22 L/h o 6,30 L/h en un sujeto típico EM o PM que pesa 60 kg) (Población exploratoria 2012). Debido a la autoinhibición del CYP2D6, la fracción metabolizada disminuye con múltiples dosis y la eliminación renal se convierte en una ruta de eliminación más importante que el metabolismo polimórfico del CYP2D6. El aclaramiento renal de pridopidina en estado estacionario varía de 90 a 116 mL/min, lo que se corresponde bien con la tasa de filtración glomerular.
En un estudio de dosis ascendente múltiple (MAD) (ACR16C018), se investigó la tolerabilidad y seguridad de Pridopidine 45 a 90 mg bid durante 9 días en 36 sujetos sanos. El perfil de seguridad de pridopidina en los grupos de dosis de 45 y 67,5 mg bid fue similar al observado en los estudios clínicos más amplios. En general, los EA notificados con mayor frecuencia se encuentran dentro de las clases de órganos y sistemas (SOC) Trastornos del sistema nervioso, Trastornos gastrointestinales y Trastornos psiquiátricos. Los síntomas y signos psiquiátricos, tales como pesadillas, agresión, estado de ánimo depresivo, ansiedad y sueños anormales, se informaron solo al nivel de dosis de 90 mg bid y todos se consideraron relacionados con el tratamiento. La frecuencia de los mareos aumentó notablemente con la dosis de pridopidina (50 % y 35 % de los sujetos en los grupos de 90 y 67,5 mg bid, respectivamente, en comparación con el 11 % y 14 % en el grupo de 45 mg bid y placebo, respectivamente). La dosis de 90 mg bid se consideró la dosis máxima tolerada (MTD) en el estudio de dosis ascendente múltiple (MAD). En sujetos sanos se ha observado un efecto de la pridopidina sobre la duración del intervalo QT que puede ser motivo de preocupación clínica. Los resultados del estudio ACR16C018 revelaron una prolongación del intervalo QT (QTcF) corregido por Fridericia dependiente de la dosis, con un cambio medio respecto al inicio del estudio en QTcF (AAQTcF) corregido con placebo de hasta 24,8 ms en el grupo de dosis de 90 mg bid el día 9 observado 1 hora después de la dosis matutina del fármaco del estudio, correspondiente al tiempo de Cmáx.
Después de la administración de dosis múltiples de 45, 67,5 y 90 mg bid en sujetos sanos, la proporcionalidad de la dosis fue evidente para el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y Cmáx. No se dispone de información para dosis más altas; sin embargo, se espera una farmacocinética lineal (PK) debido a la baja probabilidad de saturación de la absorción oral (promedio del 98 % de biodisponibilidad absoluta y la baja probabilidad de una ruta de eliminación principal en el estado estacionario (excreción renal pasiva del fármaco inalterado).
En un estudio con voluntarios sanos con deterioro renal leve a moderado, el deterioro renal leve no afectó la farmacocinética en estado estacionario de pridopidina; sin embargo, los sujetos con deterioro renal moderado tenían valores de AUC y Cmáx más altos que los sujetos sanos compatibles en estado estable. No se han realizado estudios en pacientes con deterioro hepático y los PM representan el peor de los casos de deterioro hepático.
La pridopidina es un sustrato de CYP2D6 y, por tanto, pueden esperarse interacciones PK con fármacos que inhiben CYP2D6, aunque no más de lo que se espera de un PM. La pridopidina también es un inhibidor potente de CYP2D6, por lo que se anticipan interacciones farmacológicas con sustratos de CYP2D6 coadministrados.
Fármacos y Dosis
Los estudios MermaiHD (ACR16C008) y HART (ACR16C009) han demostrado que una dosis de Pridopidina de 45 mg bid se asocia con una mejora en la UHDRS-TMS (de aproximadamente 3 puntos en relación con el placebo) y las subpuntuaciones del dominio motor de las mismas, sin agravamiento en otros dominios de la enfermedad (cognición, comportamiento y capacidad funcional). Sin embargo, no se pudo demostrar que la magnitud del efecto de la pridopidina sobre los síntomas motores sea de importancia clínica para el paciente según lo medido por las medidas funcionales y globales evaluadas. En general, la pridopidina fue generalmente segura y tolerable a las dosis exploradas de hasta 45 mg bid en pacientes con EH.
Cabe señalar que, en el estudio MAD (ACR16C018), además de la prolongación del intervalo QT que puede ser motivo de preocupación clínica, la dosis de 90 mg bid se asoció con EA más frecuentes, en particular mareos y eventos psiquiátricos. Los eventos psiquiátricos incluyen pesadillas, agresión, estado de ánimo depresivo, ansiedad y sueños anormales). En el estudio MAD no se administró una dosis de 112,5 mg.
Tolerabilidad y Eventos Adversos
En el estudio MAD (ACR16C018), se investigó la tolerabilidad y seguridad de la pridopidina de 45 a 90 mg bid durante 9 días en 36 sujetos sanos. El perfil de seguridad de pridopidina en los grupos de dosis de 45 y 67,5 mg bid fue similar al observado en los estudios clínicos más amplios. En general, los EA notificados con mayor frecuencia se encuentran dentro de los SOC: Trastornos del sistema nervioso, Trastornos gastrointestinales y Trastornos psiquiátricos. La mayoría de los EA se consideraron leves. La dosis de 90 mg bid se consideró la MTD en el estudio MAD.
Ejemplo 1: Fase II, aleatorizado. Estudio de grupos paralelos, con doble enmascaramiento, controlado con placebo. Evaluación de la Seguridad y la Eficacia de la Pridopidina 45 mg, 67,5 mg, 90 mg y 112,5 mg Dos Veces al Día en Comparación con el Placebo para el Tratamiento Sintomático en Pacientes con Enfermedad de Huntington Propósito y Objetivos del Estudio
El presente estudio evalúa los efectos y la dosis-respuesta de 4 niveles de dosis de pridopidina (45, 67,5, 90 y 112,5 mg bid), en comparación con el placebo, sobre la mejora de la función motora en pacientes con EH después de 12 semanas de tratamiento. El estudio evalúa la eficacia y la respuesta a la dosis de pridopidina de 45 a 112,5 mg bid sobre el deterioro motor en pacientes con EH después de 12 semanas de tratamiento mediante el uso de la UHDRS-TMS.
El estudio también evalúa el efecto y la dosis-respuesta del tratamiento de 12 semanas con pridopidina en varias escalas funcionales que incluyen:
- La Impresión de Cambio Basada en la Entrevista del Médico más la Información del Cuidador (CIBIC-Plus) - La Escala de Discapacidad Física (PDS)
- La Evaluación Funcional UHDRS (FA)
Otros objetivos secundarios son los siguientes:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de un intervalo de dosis de pridopidina en pacientes con EH durante 12 semanas de tratamiento
- Explorar la PK de la pridopidina en la población de estudio
- Investigar la relación entre la exposición a la pridopidina y las medidas de resultados (por ejemplo, parámetros de eficacia clínica y de toxicidad)
Diseño del Estudio
Diseño General y Esquema de Estudio
Este es un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, de grupos paralelos, con doble enmascaramiento, controlado con placebo para comparar la eficacia y seguridad de pridopidina 45, 67,5, 90 y 112,5 mg bid en comparación con el placebo en el tratamiento del deterioro motor en la EH.
Los pacientes son igualmente aleatorizados (1:1:1:1:1) para recibir pridopidina 45, 67,5, 90 o 112,5 mg o placebo bid durante 12 semanas, incluido un período de ajuste progresivo de 4 semanas.
Los pacientes son cribados durante un período de hasta 2 semanas para determinar si son elegibles para participar en el estudio. El período de cribado incluye una historia médica y psiquiátrica completa, calificación de la Escala de Calificación de Gravedad del Suicidio de Columbia (C-SSRS), un registro de medicamentos previos, un examen físico y neurológico completo, mediciones de signos vitales, pruebas de laboratorio clínico típicas (hematología, bioquímica, análisis de orina), pruebas de embarazo en suero (si es mujer en edad fértil) y un único ECG de 12 derivaciones. El diagnóstico de EH se establece en función de las características clínicas y la presencia de > 36 repeticiones CAG en el gen de la huntingtina. Se evalúan la UHDRS-TMS y la UHDRS-IS. Además, para pre­ exponer a los participantes a las pruebas previas para medir el rendimiento inicial (y mediante esta manera reducir los efectos de la práctica), las pruebas de motor Cuantitativo (Q-Motor) y la batería de evaluación cognitiva (CAB breve) (prueba de símbolos y dígitos [SDMT], la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala de evaluación cognitiva de Montreal abreviada [MoCA] y la Prueba B del Trazo) se administran en el cribado. Los pacientes elegibles son aleatorizados para recibir el fármaco activo o placebo y se ajustan durante las primeras 4 semanas desde pridopidina 22,5 mg bid hasta la dosis final de 45, 67,5, 90 o 112,5 mg bid, según el grupo de tratamiento al que se aleatorizan, como se detalla a más abajo.
Durante el ajuste (días 0 a 27), hay 2 visitas in situ: el día 0 (inicial) y el día 14. Hay llamadas telefónicas adicionales los días 6 y 20.
En la visita inicial, antes de la primera dosis del fármaco del estudio, la Impresión de gravedad basada en entrevistas del médico (CIBIS) es calificada por un evaluador independiente, mientras que el investigador del estudio evalúa la Impresión Clínica Global de Cambio (CGI-S), el levántate y anda cronometrada (TUG), el PDS, la prueba de rendimiento físico (PPT), la UHDRS-t Ms , la UHDRS-FA, la UHDRS-IS, la Capacidad funcional total (TfC) de la UHDRS, el CAB breve y la Evaluación de Problemas de Conducta-formulario corto (PBA-s). El paciente llena la Escala para Caminar de Esclerosis Múltiple (MSWS-12) y se realizan las evaluaciones de la Escala de Calidad de Vida de la EH (HD-QoL), y Q-Motor. CIBIS, UHDRS-t MS, UHDRS-TFC y PDS deben evaluarse previo a las otras escalas. Se realizan registros del ECG de 12 derivaciones por triplicado y muestreo de PK para la determinación de los niveles de pridopidina y su principal metabolito (TV-45065, previamente llamado ACR30) antes de la primera dosis y de 1 a 2 horas después de la administración de la dosis. Las muestras de PK se recogen después de las mediciones del ECG.
Se realizan llamadas telefónicas los días 6 y 20 para investigar sobre los EA y la medicación concomitante, y para permitir el aumento de la dosis semanal al día siguiente. Durante la visita in situ el día 14, antes de la administración de la dosis en estudio, se realiza un ECG de 12 derivaciones por triplicado y se toman muestras de sangre para la toma de muestras de PK y el control de electrolitos; si se observa hipopotasemia, se interrumpe la administración de la dosis hasta que se confirmen los valores normales de electrolitos y se mantengan durante 7 días. Los signos vitales se evalúan además de investigar sobre los EA y la medicación concomitante. Se realizan ECG adicionales de 12 derivaciones por triplicado de 1 a 2 horas después de la administración de la dosis, seguidos de la obtención de la muestra PK.
Durante el período de dosis de tratamiento completo (días 28 a 84), hay un total de 4 visitas in situ los días 28, 42, 56 y 84 (o en la finalización anticipada) y una llamada telefónica el día 35. Durante la llamada telefónica del día 35, se investiga sobre los EA y la medicación concomitante. En cada una de las visitas in situ, se evalúan las variables de seguridad, incluida la evaluación del ECG por triplicado antes de la dosis y de 1 a 2 horas después de la administración de la dosis in situ (el ECG es opcional el día 56) y evaluaciones de laboratorio clínico. Además, el muestreo de PK para la determinación de los niveles de pridopidina y TV-45065 se realizan los días 28, 42 y 84 antes de la primera dosis, 1 a 2 horas después de la administración de la dosis in situ, y los días 42 y 84 también antes de salir del sitio. Cuando es concomitante con el ECG, las muestras de PK se obtienen después del registro del ECG.
Se realizan evaluaciones adicionales de ECG de 12 derivaciones in situ, a discreción de los investigadores, de 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde para los pacientes que, después de la dosis de la mañana, muestran un aumento respecto al inicio del estudio de su valor de QTcF > 50 ms. Esta medición opcional de ECG por la tarde se incluye por razones de seguridad, ya que la concentración del fármaco en estudio puede ser más alta por la tarde que por la mañana.
En los días 28, 56 y 84, además de las evaluaciones de seguridad, el CIBIC-Plus es calificado por un evaluador independiente, mientras que el investigador del estudio evalúa la UHDRS-TMS, la PDS, la Impresión Clínica Global del Cambio (CGI-C), el TUG, la PPT, la UHDRS-FA, la UHDRS-TFC, la UHDRS-IS, la CAB breve y la PBA-s. El paciente llena el MSWS-12 y se realizan las escalas HD-QoL y las evaluaciones Q-Motor.
A los pacientes que completan todas las visitas programadas se les realizan los procedimientos y evaluaciones finales en la visita final (día 84). A los pacientes que se retiran del estudio antes de completar el período de evaluación se les realizan los procedimientos y evaluaciones del día 84 en su visita final.
Hay una visita de seguimiento 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para la evaluación de la seguridad, incluida una evaluación de ECG por triplicado (opcional) y una muestra de farmacocinética. En esta visita, también se evalúan UHDRS-TMS y Q-Motor.
El esquema de estudio se presenta en la Figura 1.
Variables primarias y secundarias y criterios de valoración
La variable de eficacia primaria y el criterio de valoración de este estudio es el cambio respecto al inicio del estudio en la UHDRS-TMS (definido como la suma de todas las calificaciones de los dominios motores UHDRS) en la semana 12.
Variables Secundarias de Eficacia Funcional y Criterios de Valoración
Las variables secundarias de eficacia funcional y criterios de valoración de este estudio son las siguientes:
- Puntuación global CIBIC-Plus en la semana 12 en comparación con el inicio del estudio (calificado por un investigador independiente)
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación PDS en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-FA en la semana 12
Otras Variables de Eficacia Funcional y Criterios de Valoración
Otras variables de eficacia funcional y criterios de valoración de este estudio son las siguientes:
- CGI-C en la semana 12 en comparación con el inicio del estudio (calificado por el investigador del estudio y el paciente)
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-TFC en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-IS en la semana 12
Variables de Eficacia Exploratorias/de Otro Tipo y Criterios de Valoración
Las variables de eficacia exploratorias/de otro tipo y los criterios de valoración de este estudio son las siguientes: Escalas Globales/funcionales:
- Cambio respecto al inicio del estudio en HD-QoL en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en MSWS-12 en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en la PPT en la semana 12
Subpuntuaciones de TMS:
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación del movimiento de la mano (definida como la suma de los dominios de UHDRS, golpes ligeros con los dedos, manos pronadas-supinadas y luria [prueba de puño-manopalma]) en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación de la marcha y el equilibrio (definida como la suma de los dominios UHDRs de la marcha, la marcha en tándem y la prueba de retropulsión) en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-mMS (definido como la suma de los dominios UHDRS disartria, protrusión de la lengua, golpes ligeros con los dedos, manos pronadas-supinadas, luria, rigidez, bradicinesia, marcha, marcha en tándem, prueba de retropulsión) en la semana 12
- Porcentaje de respondedores definidos como pacientes con cambio de TMS respecto al inicio del estudio < 0 en la semana 12
Otras Evaluaciones Motoras:
- Cambio respecto al inicio del estudio en las mediciones de Q-Motor en la semana 12, incluida la digitalización (golpeteo acelerado con el dedo índice), disdiadocomotografía (golpeteo manual en pronación/supinación), manumotografía y coreomotografía (fuerza de prensión y análisis de corea) y pedomotografía (golpeteo acelerado con el pie)
- Cambio respecto al inicio del estudio en la prueba TUG en la semana 12
Evaluaciones Cognitivas/Psiquiátricas:
- Cambio respecto al inicio del estudio en la CAB breve en la semana 12: SDMT, prueba de lectura de palabras de Stroop, escala MoCA abreviada y Prueba B del Trazo
- Cambio respecto al inicio del estudio en PBA-s en la semana 12
Fármacos de Estudio y la Dosis
El fármaco del estudio (pridopidina y placebo equivalente) se administra como se describe más abajo y se resume en la Tabla 1.
Producto en Investigación y la Dosis
La pridopidina (como clorhidrato de pridopidina) se presenta como una cápsula de gelatina dura blanca, tamaño 2 que contiene 45 mg de pridopidina y una cápsula de gelatina dura blanca, tamaño 4 que contiene 22,5 mg de pridopidina.
Semanas 1 a 4: Período de ajuste
Pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con pridopidina 45 mg bid
- Los pacientes reciben 1 cápsula de 22,5 mg de pridopidina, 1 cápsula de 22,5 mg de placebo y 1 cápsula de 45 mg de placebo bid (22,5 mg bid, dosis diaria total de 45 mg de pridopidina)
Pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con pridopidina 67,5 mg bid
- Semanas 1 y 2: los pacientes reciben 1 cápsula de 22,5 mg de pridopidina, 1 cápsula de 22,5 mg de placebo y 1 cápsula de 45 mg de placebo bid (22,5 mg bid, dosis diaria total de 45 mg de pridopidina)
- Semanas 3 y 4: los pacientes reciben 1 cápsula de 45 mg de pridopidina y 2 cápsulas de 22,5 mg de placebo bid (45 mg bid, dosis diaria total de 90 mg de pridopidina)
Tabla 1: Administración de la dosis (las Cápsulas se Administran Dos Veces al Día para Administrar la Dosis Diaria Total)
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Pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con pridopidina 90 mg bid
- Semana 1: los pacientes reciben 1 cápsula de 22,5 mg de pridopidina, 1 cápsula de 22,5 mg de placebo y 1 cápsula de 45 mg de placebo bid (22,5 mg bid, dosis diaria total de 45 mg de pridopidina)
- Semana 2: los pacientes reciben 1 cápsula de 45 mg de pridopidina y 2 cápsulas de 22,5 mg de placebo bid (45 mg bid, dosis diaria total de 90 mg de pridopidina)
- Semanas 3 y 4: los pacientes reciben 1 cápsula de 45 mg de pridopidina, 1 cápsula de 22,5 mg de pridopidina y 1 cápsula de 22,5 mg de placebo bid (67,5 mg bid, dosis diaria total de 135 mg de pridopidina)
Pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con pridopidina 112,5 mg bid
- Semana 1: los pacientes reciben 1 cápsula de 22,5 mg de pridopidina, 1 cápsula de 22,5 mg de placebo y 1 cápsula de 45 mg de placebo bid (22,5 mg bid, dosis diaria total de 45 mg de pridopidina)
- Semana 2: los pacientes reciben 1 cápsula de 45 mg de pridopidina y 2 cápsulas de 22,5 mg de placebo bid (45 mg bid, dosis diaria total de 90 mg de pridopidina)
- Semana 3: los pacientes reciben 1 cápsula de 45 mg de pridopidina, 1 cápsula de 22,5 mg de pridopidina y 1 cápsula de 22,5 mg de placebo bid (67,5 mg bid, dosis diaria total de 135 mg de pridopidina)
- Semana 4: los pacientes reciben 1 cápsula de 45 mg de pridopidina y 2 cápsulas de 22,5 mg de pridopidina (90 mg bid, dosis diaria total de 180 mg de pridopidina)
Semanas 5 a 12: Período de Dosis Completo
Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con pridopidina 45 mg bid reciben 1 cápsula de 45 mg de pridopidina, 1 cápsula de 22,5 mg de placebo y 1 cápsula de 45 mg de placebo bid (dosis diaria total de 90 mg). Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con pridopidina 67,5 mg bid reciben 1 cápsula de 45 mg de pridopidina, 1 cápsula de 22,5 mg de pridopidina y 1 cápsula de 45 mg de placebo bid (dosis diaria total de 135 mg). Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con pridopidina 90 mg bid reciben 2 cápsulas de 45 mg de pridopidina y 1 cápsula de 22,5 mg de placebo bid (dosis diaria total de 180 mg).
Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con pridopidina 112,5 mg bid reciben 2 cápsulas de 45 mg de pridopidina y 1 cápsula de 22,5 mg de pridopidina bid (dosis diaria total de 225 mg).
Otros Fármacos del Estudio y la Dosis
El placebo se presenta como cápsulas blancas de gelatina dura que coinciden con las cápsulas de pridopidina de 22,5 mg o 45 mg pero que no contienen ningún ingrediente activo, solo los excipientes (celulosa microcristalina silicificada y estearato de magnesio).
Los pacientes aleatorizados para recibir placebo reciben 3 cápsulas bid, es decir, 3 cápsulas por la mañana y 3 cápsulas por la tarde (de 7 a 10 horas después de la dosis de la mañana), durante todo el período de estudio. No hay una dosis de la tarde en la visita final (día 84/finalización anticipada).
Semanas 1 a 4: Período de ajuste
Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo reciben 2 cápsulas de 22,5 mg de placebo y 1 cápsula de 45 mg de placebo bid.
Semanas 5 a 12: Período de Dosis Completo
Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo reciben 2 cápsulas de 45 mg de placebo y 1 cápsula de 22,5 mg de placebo bid.
Los procedimientos del estudio y las evaluaciones con su calendario se resumen en la Tabla 2.
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Leyenda de la tabla 2
a. Los criterios de inclusión/exclusión deben cumplirse en el cribado y revisarse el día 0 antes de que el paciente sea aleatorizado
b. Solo electrolitos
c. Prueba de embarazo en suero en el cribado; prueba de embarazo en orina en puntos temporales posteriores d. Se realiza un único ECG. Si hay evidencia de un intervalo QTcF prolongado en el cribado (definido como un intervalo QTcF de > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres), el ECG se repite dos veces y la media de las 3 mediciones de cribado se usa para determinar si el paciente es apto o no para su inclusión en el estudio.
e. ECG realizado por triplicado previo a la dosis y de 1 a 2 horas después de la administración de la dosis. Cuando es concomitante con el muestreo de PK, el ECG se registra antes de obtener la muestra de PK. Se deben realizar evaluaciones adicionales de ECG de 12 derivaciones in situ, a discreción de los investigadores, de 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde para los pacientes que, después de la dosis de la mañana, muestran un aumento respecto al inicio del estudio en su valor de QTcF > 50 ms.
f. El ECG es opcional el día 56 y se realizará a discreción del investigador cuando existan circunstancias clínicas que justifiquen un ECG adicional, por ejemplo, pacientes con un episodio previo de hipopotasemia sin prolongación del intervalo QT
g. El ECG es opcional en la visita de seguimiento, pero debe realizarse en todos los pacientes con un problema cardíaco observado previamente y/o un cambio de QTc respecto al inicio del estudio
h. Incluye el análisis de CAG, el estado del citocromo P4502D6, el síndrome genético de QT largo (evaluado solo en pacientes que experimentan una prolongación del QT después de la administración de la dosis del estudio que lleva a la interrupción del estudio) o cualquier otro análisis genético relacionado con la respuesta a la pridopidina o la enfermedad de Huntington
i. Evaluado en prioridad
j. Incluye digitomotografía (golpeteo acelerado con el dedo índice), disdiadocomotografía (golpeteo manual en pronación/supinación), manumotografía y coreomotografía (fuerza de prensión y análisis de corea) y pedomotografía (golpeteo acelerado con el pie)
k. Incluye la prueba de símbolos y dígitos, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala de evaluación cognitiva abreviada de Montreal y la prueba B del Trazo
l. En la visita inicial y en los días 14 y 28, se obtienen muestras para la determinación de los niveles de pridopidina y del metabolito TV-45065 previas a la primera dosis y de 1 a 2 horas después de la administración de la dosis en el sitio. Los días 42 y 84, se obtienen muestras previas a la primera dosis, 1 a 2 horas después de la administración de la dosis en el sitio y antes de abandonar el sitio. Cuando es concomitante con el ECG, las muestras de PK se obtienen después del registro del ECG. En la visita de seguimiento, se obtiene 1 muestra de PK. En el caso de SAE, se debe apuntar a que se recolecte un muestreo PK adicional en el momento más cercano al SAE.
m. Cada paciente recibe 3 cápsulas dos veces al día (bid), es decir, 3 cápsulas por la mañana y 3 cápsulas por la tarde (de 7 a 10 horas después de la dosis de la mañana), durante todo el período de estudio. El fármaco del estudio no se administra en la visita de finalización anticipada. En las visitas in situ, la dosis de la mañana se toma en el sitio.
Procedimientos de Cribado y Reclutamiento (Visita 0)
La visita de cribado (visita 0) se lleva a cabo no más de 2 semanas antes de la visita inicial. Los siguientes procedimientos se realizan en la visita de cribado:
- obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier otro procedimiento relacionado con el estudio
- revisar los criterios de inclusión/exclusión
- revisar historia médica y psiquiátrica
- revisar historia de medicamentos
- obtener información demográfica
- pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, análisis de orina)
- prueba de embarazo en suero solo para mujeres en edad fértil
- mediciones de signos vitales
- ECG de 12 derivaciones (sencillo); si hay evidencia de un intervalo QTcF prolongado en el cribado (definido como un intervalo QTcF de > 450 ms), el ECG se repite dos veces y la media de las 3 mediciones del cribado se usa para determinar si el paciente es apto para la inclusión en el estudio.
- examen físico y neurológico completo (incluida la talla y el peso)
- C-SSRS (versión inicial)
- UHDRS-TMS y UHDRS-IS
- Evaluaciones Q-Motor
- Pruebas de CAB breve (la SDMT, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala MoCA y la Prueba B del Trazo)
- obtener muestras de sangre para posibles análisis genéticos
- informar a los pacientes sobre las restricciones del estudio y los requisitos de cumplimiento
Procedimientos para la Visita inicial (Visita 1)
Los pacientes que cumplen con los criterios de inclusión/exclusión en el cribado (visita 0) continúan con la visita 1, cuando se realizan las evaluaciones iniciales. Los siguientes procedimientos se realizan al inicio del estudio antes de la dosis in situ:
- revisar los criterios de inclusión/exclusión
- mediciones de signos vitales
- investigar sobre los EA
- investigar sobre medicación concomitante
- pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, incluidos electrolitos, análisis de orina); los resultados de los electrolitos deben estar disponibles antes de la administración de la dosis
- ECG de 12 derivaciones por triplicado
- C-SSRS (desde la última versión de visita)
- UHDRS-TMS, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS
- CGI-S
- CIBIS, completado por un evaluador independiente
- PDS
- Prueba TUG
- PPT
- HD-QoL
- MSWS-12
- Evaluaciones Q-Motor
- Pruebas de CAB breve (la SDMT, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala MoCA y la Prueba B del Trazo)
- PBA-s
- obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma
- dispensar el fármaco del estudio (la primera dosis se toma en el sitio condicionada a que el nivel de potasio esté dentro de los intervalos normales)
- revisar el cumplimiento del estudio
Los siguientes procedimientos se realizan al inicio del estudio después de administrar la primera dosis in situ:
1) ECG de 12 derivaciones por triplicado (1 a 2 horas después de la administración de la dosis);
2) obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma (1 a 2 horas después de la administración de la dosis); las muestras se obtienen lo más cerca posible, pero después del registro del ECG. Procedimientos Durante el Tratamiento con el Fármaco del Estudio
Período de ajuste (Semanas 0 a 4)
Contacto Telefónico en las Semanas 1 y 3 (días 6 y 20)
Se contacta a los pacientes por teléfono los días 6 y 20 para evaluar la tolerabilidad al fármaco del estudio mediante la evaluación de los EA y el uso de medicación concomitante, y para permitir el aumento de la dosis semanal durante el período de ajuste (ver más arriba) que tiene lugar al día siguiente (si aplica)
Semana 3 - Día 14 (Visita 2)
Los siguientes procedimientos/evaluaciones se realizan en la semana 3 en la visita del día 14 (± 3 días) (visita 2): Antes de la Administración de la Dosis:
- investigar EA
- revisión de medicación concomitante
- pruebas de laboratorio clínico (solo electrolitos); los resultados de los electrolitos deben estar disponibles antes de la administración de la dosis
- examen físico y neurológico completo (incluido el peso)
- ECG de 12 derivaciones por triplicado
- mediciones de signos vitales
- obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma (lo más cerca posible, pero después del registro del ECG)
- obtener/dispensar el fármaco del estudio
- revisión del cumplimiento del estudio
- dosis matutina de la administración de la dosis del estudio (condicionada a que el nivel de potasio esté dentro del intervalo normal)
Después de la Administración de la Dosis:
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (1 a 2 horas después de la administración de la dosis)
- obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma 1 a 2 horas después de la administración de la dosis; Las muestras de PK se recogen lo más cerca posible, pero después del registro del ECG. Período de Dosis Completo (Semanas 5 a 12)
Semanas 5, 7 y 9: Días 28, 42 y 56 (Visitas 3, 4 y 5)
Los siguientes procedimientos/evaluaciones se realizan los días 28 (± 4 días), 42 (± 5 días) y 56 (± 5 días) en las semanas 5, 7 y 9 (visitas 3, 4 y 5):
Antes de la Administración de la Dosis:
- investigar EA
- revisión de medicación concomitante
- pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, incluidos electrolitos, análisis de orina)
- prueba de embarazo en orina solo para mujeres en edad fértil (solo los días 28 y 56)
- examen físico y neurológico completo (incluido el peso)
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (Nota: el ECG es opcional el día 56 y se realizará a discreción del investigador cuando existan circunstancias clínicas que justifiquen un ECG adicional, por ejemplo, pacientes con un episodio previo de hipopotasemia sin prolongación del intervalo QT)
- mediciones de signos vitales
- C-SSRS (desde la última versión de visita)
- Solo los días 28 y 42: obtenga una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma (lo más cerca posible, pero después del registro del ECG)
- obtener/dispensar el fármaco del estudio (solo los días 28 y 56)
- revisión del cumplimiento del estudio
- administración de la dosis del fármaco del estudio por la mañana (condicionada a que el nivel de potasio esté dentro del intervalo normal)
Después de la Administración de la Dosis:
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (1 a 2 horas después de la administración de la dosis) (Nota: el ECG es opcional el día 56 y se realizará a discreción del investigador cuando existan circunstancias clínicas que justifiquen un ECG adicional, por ejemplo, pacientes con un episodio previo de hipopotasemia sin prolongación del intervalo QT)
- Solo los días 28 y 42: obtenga una muestra de sangre de 4 mL para el ensayo de fármaco en plasma 1 a 2 horas después de la administración de la dosis; Las muestras de PK se recogen lo más cerca posible, pero después del registro del ECG.
- Solo el día 42: obtenga una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma antes de abandonar el sitio
Además, los siguientes procedimientos/evaluaciones de eficacia se realizan solo los días 28 y 56 (visitas 3 y 5) con la UHDRS- TMS, la CIBIC-Plus, la UHDRS-TFC y la PDS evaluados en prioridad: la CIBIC-Plus, la PDS, la PPT, la UHDRS-TMS, la UHDRS-FA, la UHDRS-TFC, la UHDRS-IS, la CGI-C, la prueba TUG, la HD-QoL, la MSWS-12, las evaluaciones Q-Motor, las pruebas CAB breve (la SDMT, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala MoCA abreviada y Prueba B del Trazo) y PBA-s.
Contacto telefónico en la semana 6 (día 35):
Los pacientes son contactados por teléfono el día 35 (± 3 días) para evaluar la tolerabilidad al fármaco del estudio mediante la evaluación de los EA y el uso de medicación concomitante.
Semana 12 - Día 84 (Visita 6) o Finalización Anticipada
Los siguientes procedimientos/evaluaciones se realizan el día 84 (± 7 días) en la semana 12 (visita 6) o en la visita de finalización anticipada:
Antes de la Administración de la Dosis:
- investigar EA
- revisión de medicación concomitante
- pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, incluidos electrolitos, análisis de orina)
- prueba de embarazo en orina solo para mujeres en edad fértil
- examen físico y neurológico completo (incluido el peso)
- ECG de 12 derivaciones por triplicado
- mediciones de signos vitales
- C-SSRS (desde la última versión de visita)
- obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma (lo más cerca posible, pero después del registro del ECG)
- revisión del cumplimiento del estudio
- administración de la dosis del fármaco del estudio por la mañana (condicionada a que el nivel de potasio esté dentro del intervalo normal) (Nota: el fármaco del estudio no se administra en la visita de finalización anticipada) Después de la Administración de la Dosis:
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (1 a 2 horas después de la administración de la dosis)
- obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma (1 a 2 horas después de la administración de la dosis
- en el sitio y antes de abandonar el sitio [lo más cerca posible, pero después del registro del ECG])
- obtener el fármaco del estudio
Los siguientes procedimientos/evaluaciones de eficacia se realizan el día 84 (visita 6) con la UHDRS-TMS, la CIBIC-Plus, la UHDRS-TFC y la PDS evaluado en prioridad: la CIBIC-Plus, la PDS, la PPT, la UHDRS-TMS, la UHDRS-FA, la UHDRS-TFC, la UHDRS-IS, la CGI-C, la prueba TUG, la HD-Qo, la MSWS-12, las evaluaciones Q-Motor, las pruebas CAB breve (la SDMT, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala MoCA abreviada y la Prueba B del Trazo), y la PBAs. No hay dosis por la tarde el día 84/finalización anticipada
Visita de Seguimiento
Hay una visita de seguimiento 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio (día 98, ± 7 días). Se realizan los siguientes procedimientos/evaluaciones: investigar EA, revisión de medicación concomitante, pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, análisis de orina), prueba de embarazo en orina solo para mujeres en edad fértil, examen físico y neurológico completo (incluido el peso), ECG de 12 derivaciones por triplicado opcional, se debe realizar en todos los pacientes con un problema cardíaco previamente observado y/o un cambio de QTc respecto al inicio del estudio, medición de signos vitales, UHDRS-TMS, evaluaciones de Q-Motor y obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma después de la obtener el ECG Procedimientos Posteriores al Tratamiento/Suspensión del Fármaco del Estudio
Se considera que los pacientes que participan en el estudio de conformidad con el protocolo durante al menos 12 semanas de tratamiento con doble enmascaramiento han completado el estudio.
Para los pacientes que completan el estudio o se retiran prematuramente, las evaluaciones finales se realizan en la visita de la semana 12/finalización anticipada (visita 6). Para los pacientes que no tienen una visita final dentro de los 7 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, no se realizan evaluaciones de eficacia.
Visitas No Programadas
Se realiza una visita no programada en cualquier momento durante el estudio a petición del paciente o según lo considere necesario el investigador. La fecha y el motivo de la visita no programada se registran en el CRF, así como cualquier otro dato obtenido (por ejemplo, EA, medicamentos y tratamientos concomitantes y resultados de procedimientos o pruebas). En el caso de un SAE, se obtiene una muestra de PK adicional en el momento más cercano al SAE.
Población Estudiada
La población de estudio está formada por pacientes masculinos o femeninos de edad > 21 años y peso corporal > 50 kg, con diagnósticos de EH obtenidos con la identificación de las características clínicas de EH y confirmados por la presencia de > 36 repeticiones CAG en el gen de la huntingtina. La EH debe haber sido diagnosticada cuando el paciente tenía > 18 años. Además, los pacientes tienen: 1) una suma de > 25 puntos en UHDRS-TMS en la visita de cribado, y 2) una puntuación de Independencia (IS) UHDRS < 90 % en la visita de cribado. Los pacientes son ambulatorios y tienen la capacidad de desplazarse a las visitas a la clínica.
Criterios de Inclusión de Pacientes:
Los pacientes se incluyen en el estudio solo si cumplen todos los criterios siguientes:
a. Diagnóstico de la EH basado en las características clínicas y la presencia de > 36 repeticiones CAG en el gen de la huntingtina
b. Varón o mujer > 21 años, con inicio de EH a partir de los 18 años.
c. Las mujeres en edad fértil deben cumplir mediante el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio, incluido el período de seguimiento. El control de la natalidad adecuado se define como la práctica constante de un método anticonceptivo eficaz y aceptado (anticonceptivo a base de hormonas, dispositivo intrauterino o de doble barrera, es decir, condón y diafragma, diafragma y gel o espuma espermicida). La abstinencia es un método anticonceptivo aceptable. Los varones deben cumplir mediante el uso de métodos anticonceptivos adecuados con sus parejas (como se definió más arriba) durante la duración del estudio.
d. Peso corporal > 50 kg
e. Una suma de > 25 puntos en la UHDRS-TMS en la visita de cribado
f. Puntuación UHDRS-IS más abajo del 90 % en la visita de cribado.
g. Capaz y dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito previo a que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio en la visita de cribado.
h. Dispuesto a proporcionar una muestra de sangre para análisis genéticos (incluido el análisis de CAG, el estado de CYP2D6, el síndrome de QT largo genético en pacientes que tuvieron una prolongación del QT después de la administración de la dosis del estudio o cualquier otro análisis genético relacionado con la respuesta a la pridopidina o la EH) en la visita de cribado.
i. Dispuesto y capaz de tomar medicación oral y capaz de cumplir con los procedimientos específicos del estudio. j. Ambulatorio, poder viajar al centro del estudio y, según el investigador, es probable que pueda viajar durante la duración del estudio
k. Disponibilidad y disposición de un cuidador, informante o familiar para acompañar al paciente a la clínica en las visitas del estudio mediante la evaluación CIBIC-Plus y HD-QoL
l. Para los pacientes que toman antipsicóticos, antidepresivos u otros medicamentos psicotrópicos permitidos, la administración de la dosis del medicamento debe haberse mantenido constante durante al menos 6 semanas antes del cribado y debe mantenerse constante durante el estudio.
Criterios de Exclusión de Pacientes
Los pacientes están excluidos de participar en este estudio si cumplen con alguno de los siguientes criterios: a. Un intervalo QTcF prolongado (definido como un intervalo QTcF de > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres) en el cribado o visita inicial. Si hay evidencia de un intervalo QTcF prolongado en el cribado a partir de la medición inicial (única), luego el ECG se repite dos veces y la media de las 3 mediciones de cribado se usa para determinar si el paciente es apto para su inclusión en el estudio.
b. Pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa en la visita de cribado.
c. Pacientes con historia de síndrome de QT largo o un familiar de primer grado con esta afección
d. Pacientes con historia de epilepsia o convulsiones dentro de los últimos 5 años
e. Tener otras enfermedades médicas graves (que incluyen, pero no se limitan a hipertensión no controlada, enfermedad respiratoria, incluida una forma grave de asma, enfermedad hepática, enfermedad renal, SIDA, trastorno psiquiátrico inestable u otro trastorno neurológico) que, en opinión del investigador, pueden poner al paciente en riesgo al participar en el estudio o puede influir en los resultados del estudio o afectar la capacidad del paciente para participar en el estudio
f. Pacientes con niveles séricos de potasio, magnesio y/o calcio fuera del intervalo de referencia del laboratorio central en la visita de cribado
g. Pacientes que reciben medicamentos (dentro de las últimas 6 semanas previas al cribado) que se ha demostrado que prolongan el intervalo QT o que pueden requerir tales medicamentos durante el curso del estudio, tales como, pero no se limitan a medicamentos antipsicóticos no permitidos, antidepresivos tricíclicos y/o antiarrítmicos de clase I h. Pacientes que reciben medicamentos (dentro de las últimas 6 semanas previas al cribado) que son metabolizados por CYP2D6 y tienen el potencial de reducir el umbral convulsivo
i. Aclaramiento de creatinina < 60 mL/min en el cribado, calculado mediante el uso de la ecuación de Cockcroft-Gault
j. Cualquier resultado de laboratorio de cribado anormal y clínicamente significativo que, en opinión del investigador, afecte la idoneidad del paciente para el estudio o ponga al paciente en riesgo si ingresa al estudio k. Abuso continuo de alcohol y/o drogas (dentro de los 6 meses previos al cribado) según lo definido por los criterios del Manual de Diagnóstico y Estadístico - Revisión del Texto de la Cuarta Edición (DSM-IV TR) para el abuso de sustancias
l. Pacientes con ideación suicida activa medida por una puntuación de ideación suicida más grave de 4 (Ideación Suicida Activa con Alguna Intención de Actuar, Sin Plan Específico) o 5 (Ideación Suicida Activa con Plan e Intención Específicos) en el C-SSRS
m. Pacientes con riesgo intracraneal conocido o historia de accidente cerebrovascular o hemorragia
n. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
o. Alergia conocida a cualquier ingrediente del medicamento del estudio o placebo (pridopidina, celulosa microcristalina silicificada, estearato de magnesio)
p. Exposición previa con pridopidina
q. Tratamiento con tetrabenazina dentro de las 6 semanas posteriores al cribado del estudio
r. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 6 semanas posteriores al cribado o pacientes que planean participar en otro estudio clínico que evalúe cualquier producto en investigación durante el estudio. Criterios y Procedimientos de Retiro
Cada paciente es libre de retirarse del fármaco del estudio en cualquier momento. Cada investigador también tiene derecho a retirar a un paciente del fármaco del estudio en caso de enfermedad intercurrente, EA, embarazo u otros motivos relacionados con la salud o el bienestar del paciente, o en caso de falta de cooperación.
Si un paciente decide retirarse después de la administración de los medicamentos del estudio, o si el investigador decide retirar al paciente, se hacen todos los esfuerzos para completar e informar todas las observaciones hasta el momento de la retirada. Se realiza una evaluación final completa en el momento de la retirada del paciente y se explica por qué el paciente es retirado o se retira del estudio.
Un paciente que está reclutado pero que no completa el estudio no es reemplazado.
Tratamiento de Pacientes
Administración de Fármacos del Estudio
Después de la visita inicial, los pacientes se asignan aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamiento con pridopidina o al grupo de tratamiento con placebo. Se administran seis cápsulas por vía oral (con agua) cada día; 3 cápsulas por la mañana y 3 cápsulas por la tarde (de 7 a 10 horas después de la dosis de la mañana). Las cápsulas se toman con o sin alimentos. Después del ajuste, los pacientes permanecen en su dosis aleatorizada durante la duración del estudio.
Cada paquete de medicamento contiene 3 frascos etiquetados distintos que contienen el fármaco del estudio y se proporcionan para que los pacientes los lleven a su domicilio o al centro del estudio cuando la administración de la dosis coincide con una visita del estudio.
Terapia o Medicación Previa y Concomitante
Los medicamentos que no están prohibidos durante el estudio se permiten a discreción del investigador. En la medida de lo posible, los pacientes continúan con los medicamentos ya recetados en el momento del reclutamiento; se evitan las modificaciones de dosis y la introducción de nuevos medicamentos a menos que el investigador lo considere necesario para una atención óptima al paciente.
Los sustratos de CYP2D6 no permitidos se administran solo 1 semana después de la interrupción de la pridopidina (es decir, 1 semana de lavado), para permitir la recuperación de la enzima.
Si un paciente recibe un tratamiento prohibido durante la fase aleatorizada del estudio, se le anima a continuar en el estudio y completar las visitas del estudio de acuerdo con el programa de visitas del estudio; sin embargo, es posible que sea necesario retirar al paciente del tratamiento del estudio. Si el paciente se niega a ser atendido para más visitas, se realizan las evaluaciones para la semana 12 (día 84)/finalización anticipada, en la medida de lo posible (al menos se intenta capturar información sobre los EA y la medicación concomitante).
En cada visita a la clínica después de la visita de cribado, el investigador pregunta a los pacientes si desde la visita anterior han tomado algún medicamento (que no sea el del estudio), incluidos medicamentos de venta libre, vitaminas o suplementos nutricionales o herbales.
Medicamentos Permitidos
Para los pacientes que toman antipsicóticos, antidepresivos, antiarrítmicos u otros medicamentos permitidos, la administración de la dosis del medicamento debe haberse mantenido constante durante al menos 6 semanas antes del cribado y debe mantenerse constante durante el estudio.
Los medicamentos antipsicóticos permitidos son la olanzapina, la quetiapina, el tiotixeno, la acetofenazina, la triflupromazina, la loxapina, la tiaprida, el clorprotixeno y el bromperidol. Se permiten el aripiprazol, la risperidona y la perfenazina, sujetos a reducciones de dosis.
Los medicamentos antidepresivos permitidos son la venlafaxina, la paroxetina, la duloxetina, la sertralina, el omipramol (opipramol), la butriptilina, la mianserina, la moclobemida, la tranilcipromina, el buspiron, el bupropión, la reboxetina y la dibenzepina. Se permiten la fluvoxamina, la trimipramina y la mirtazapina, sujetas a reducción de dosis.
Están permitidas como medicamentos antiarrítmicos la mexalatina y la tocainida, sujetas a reducción de dosis. Los medicamentos permitidos que reducen los umbrales de convulsiones son el baclofeno, el bupropión, la ciprofloxacina, la ciclosporina, la isoniazida, el lindano, el metilfenidato, el metronidazol, las penicilinas, la teofilina, la amantadina, la morfina, la buprenorfina, el difenoxilato, el alfentanilo, el fentanilo, el reminfentanilo, el meptazinol y la petidina.
Medicamentos prohibidos
Medicación antipsicótica
No se permiten la Ziprasidona, la clozapina, el haloperidol, la mesoridazina, la tioridazina, la pimozida, el zuclopentixol, la clorpromazina, la paliperidona, la iloperidona, la flufenazina, la proclorperazina, la trifluoperazina/trifluroperazina, el flupentixol, el benperidol, la amisulprida, y la sulpirida dentro de las 6 semanas posteriores al cribado (visita 0) y durante el estudio.
Medicación Antidepresiva:
No se permiten el litio, los antidepresivos trazadona tricíclicos/tetracíclicos, amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desipramina, maprotilina, doxepina, clomipramina, protriptilina, amoxapina y, los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina citaloprám, escitaloprám y fluoxetina dentro de las 6 semanas posteriores al cribado (visita 0) y durante el estudio.
Medicación antiarrítmica
No se permiten la disopiramida, la procainamida, la quinidina, la flecainida, la propafenona, la amiodarona, la dofetilida, la ibutilida y el sotalol dentro de las 6 semanas posteriores al cribado (visita 0) y durante el estudio.
Medicamentos que Reducen los Umbrales de las Convulsiones
No se permiten la maprotilina, la dipipanona, la dihidrocodeína, la metadona, la oxicodona, la papaveretum, la pentazocina y el tramadol dentro de las 6 semanas posteriores al cribado (visita 0) y durante el estudio
Otros Medicamentos Prohibidos
Debido a los efectos de prolongación del intervalo QT o al metabolismo por CYP2D6 en metabolitos activos, los siguientes medicamentos no están permitidos dentro de las 6 semanas posteriores al cribado (visita 0) y durante el estudio: astemizol, terfenadina, azitromicina, eritromicina, moxifloxacina, pentamidina, esparfloxacina, claritromicina, cloroquina, halofantrina, bepridil, cisaprida, domperidona, droperidol, levometadilo, metadona, codeína, tramadol, sevoflurano y tamoxifeno.
Volumen de Sangre Total Analizado
El volumen total de sangre que se estima obtener de cada paciente se detalla en la Tabla 3.
Tabla 3: Volumen de Sangre Total Obtenido de Cada Paciente
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Evaluación de la Eficacia
Excepto donde se indique, las evaluaciones de eficacia detalladas en las siguientes secciones se realizan el día 0 (visita 0, inicial), el día 28 (visita 3), el día 56 (visita 5) y el día 84 (visita 6). Las evaluaciones UHDRS-TMS y Q-Motor también se realizan en la visita de seguimiento.
Variable de Eficacia Primaria y Criterio de Valoración
La variable de eficacia primaria y el criterio de valoración es el cambio respecto al inicio del estudio en la UHDRS-TMS (definido como la suma de todas las calificaciones del dominio motor UHDRS) en la semana 12.
La UHDRS comprende una amplia evaluación de las características asociadas con la EH. (Huntington Study Group 1996) Es una herramienta de investigación que se ha desarrollado para proporcionar una evaluación uniforme de las características clínicas y el curso de la EH.
El componente TMS de la UHDRS comprende 31 evaluaciones de los 15 elementos de la UHDRS, con cada evaluación calificada en una escala de 5 puntos de 0 (normal) a 4 (máximamente anormal).
Variable de Eficacia Secundaria y Criterio de Valoración
Impresión de Cambio basada en la Entrevista del Médico más Información del Cuidador
El cambio global en la EH en la semana 12 se mide mediante el uso de la escala CIBIS al inicio del estudio (día 0) y la escala CIBIC-Plus en puntos temporales posteriores. El CIBIC-Plus (versión ADCS-CGIC) fue desarrollado, validado y se usa comúnmente en estudios de medicamentos contra la demencia en la Enfermedad de Alzheimer. (Joffres 2000)
Un evaluador independiente cuya única función en el estudio es realizar estas evaluaciones globales evalúa la severidad general de la enfermedad del paciente previo al inicio del fármaco del estudio. Esta evaluación, conocida como CIBIS, califica al paciente en una escala Likert de 7 puntos desde EH extremadamente severa hasta ningún síntoma de EH. En cada visita posterior en la que se realiza la evaluación (semanas 5, 9 y 12), el mismo evaluador independiente administra el CIBIC-Plus, pero sin conocimiento de otras evaluaciones de criterios de valoración o de los Ea experimentados por el paciente durante el estudio (para no confundir la calificación de CIBIC como una medida de eficacia o desenmascarar el estudio). El evaluador independiente no puede discutir la condición médica del paciente con el médico tratante. En cambio, el evaluador independiente considera exclusivamente las observaciones del desempeño cognitivo, funcional y conductual del paciente obtenidas al entrevistar al paciente y al cuidador. Luego, el evaluador compara esos hallazgos con la evaluación inicial. La impresión general de cambio respecto al inicio del estudio (CIBIC-Plus) se califica en una escala de 7 puntos: 1 = mejora notable; 2 = mejoría moderada; 3 = mejora mínima; 4 = sin cambios; 5 = empeoramiento mínimo; 6 = empeoramiento moderado; 7 = marcado empeoramiento; todas las evaluaciones fueron con relación al inicio del estudio. Una puntuación más alta indica un empeoramiento de la función global. En la EH, la inclusión de la información del cuidador es particularmente crítica para una evaluación global, ya que estudios previos han demostrado que los pacientes tienen una conciencia y un reconocimiento limitados de sus déficits.
Escala de Discapacidad Física
La PDS se usa durante el estudio como medida de discapacidad. Los pacientes se puntúan en una escala de 10 ("Postura fija que requiere atención total: gastrotomía, cateterismo") a 100 ("Normal; sin evidencia de enfermedad"). (Myers 1991)
Evaluaciones Funcionales de la UHDRS
La escala FA de la UHDRS evalúa la funcionalidad en 25 tareas de la vida diaria (por ejemplo, "¿Podría el paciente tener un empleo remunerado en su trabajo habitual?"). Cada pregunta se responde con "sí" o "no".
Otras Variables de Eficacia Funcional y Criterios de Valoración
Otras variables de eficacia y criterios de valoración se describen más abajo.
Impresión Clínica Global de Severidad y Cambio
CGI-S se evalúa al inicio del estudio (día 0) y CGI-C se usa en todos los puntos temporales posteriores (días 28, 56 y 84) para evaluar los cambios respecto al inicio del estudio.
La escala CGI-S se diseñó inicialmente para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con trastornos mentales (Guy 1976), pero ahora se usa ampliamente en una variedad de enfermedades. El investigador califica la severidad de la enfermedad en una escala de 7 puntos (1 = normal, nada enfermo a 7 = entre los pacientes más extremadamente enfermos). La evaluación se basa en el juicio del investigador, respaldada por una entrevista completa y semiestructurada paciente/cuidador. La escala CGI-C mide el cambio en el estado clínico del paciente desde un punto específico en el tiempo, mediante el uso de una escala de 7 puntos, que va de 1 (mucho mejor) a 7 (mucho peor), con una puntuación de 4 que indica sin cambio.
Capacidad Funcional Total de la UHDRS
La escala TFC de la UHDRS evalúa 5 dominios funcionales asociados con la discapacidad (ocupación, finanzas, tareas domésticas, actividades de la vida diaria y nivel de cuidado).
Escala de Independencia de la UHDRS
La escala de independencia de la UHDRS es una escala de calificación en la que el grado de independencia del paciente se da en porcentaje, desde el 10 % (alimentación por sonda, cuidado en cama total) hasta el 100 % (sin necesidad de cuidados especiales). Las puntuaciones deben terminar en 0 o 5 (por ejemplo, 10 %, 15 %, 20 %, etc.). Los pacientes con una puntuación UHDRS-IS > 90 % en la visita de cribado no son elegibles para el estudio.
Variables de Eficacia Exploratorias/de Otro Tipo
Escalas Globales/Funcionales
Calidad de Vida de la Enfermedad de Huntington
El HD-QoL es un instrumento estandarizado para medir la calidad de vida relacionada con la salud. (Hocaoglu 2012) Es una medida específica de la enfermedad validada diseñada para la EH y puede proporcionar una puntuación resumida de la calidad de vida relacionada con la salud en general, así como puntuaciones en varias escalas discretas. HD-QoL es para personas que viven con EH; esto incluye a las personas que están en riesgo de EH, las personas que dieron positivo en la prueba del gen de la huntingtina pero que no presentan síntomas, y también a las personas en las etapas tempranas y tardías de la enfermedad. HD-QoL puede usarse en todo el espectro de EH. Escala para caminata de esclerosis múltiple
MSWS-12 se desarrolló originalmente para medir el impacto de la esclerosis múltiple (EM) en la marcha. Sin embargo, como otras afecciones neurológicas discapacitantes afectan la capacidad de una persona para caminar, se adaptó para convertirse en una medida genérica de la marcha y la movilidad. Contiene 12 elementos que describen el impacto de la EM en la marcha que se generaron a partir de 30 entrevistas a pacientes con EM, opiniones de expertos y revisión de la literatura. (Hobart 2003)
Prueba de Rendimiento Físico
La PPT cuantifica el desempeño del paciente en tareas físicas. (Reuben 1990, Hocaoglu 2012) Es una prueba estandarizada de 9 elementos que mide el desempeño del paciente en tareas funcionales. Los pacientes tienen 2 oportunidades para completar cada uno de los 9 elementos, y se permiten dispositivos de asistencia para las tareas que requieren una posición de pie (elementos 6 a 9). Tanto la velocidad como la precisión con la que los pacientes completan los elementos se tienen en cuenta durante la puntuación. La puntuación máxima de la prueba es 36, y las puntuaciones más altas indican un mejor rendimiento.
Subpuntuaciones de la puntuación motora total
Puntuación de movimiento de la mano UHDRS
La puntuación del movimiento de la mano se define como la suma de los golpes ligeros con los dedos de los dominios UHDRS, manos pronadas-supinadas y luria (prueba de puño-mano-palma).
Puntuación de marcha y equilibrio UHDRS
La puntuación de la marcha y el equilibrio se define como la suma de los dominios UHDRS marcha, marcha en tándem y prueba de retropulsión.
Escala Motor Modificada UHDRS
La UHDRS-mMS se define como la suma de los siguientes dominios de UHDRS-TMS: disartria, protrusión de la lengua, golpes ligeros con los dedos, manos pronadas-supinadas, luria, rigidez, bradicinesia, marcha, marcha en tándem y prueba de retropulsión.
Proporción de Respondedores de TMS
El porcentaje de respondedores, definido como pacientes con cambio de TMS respecto al inicio del estudio < 0 en la semana 12.
Otras Evaluaciones Motoras
Evaluaciones Motoras Cuantitativas
Las evaluaciones Q-Motor se realizan solo en aquellos sitios que tienen acceso a los dispositivos necesarios para realizar las evaluaciones y, cuando este es el caso, solo en aquellos pacientes que son capaces de realizar las evaluaciones.
Los déficits motores pueden evaluarse objetivamente mediante el uso de diferentes evaluaciones Q-Motor. Todas las evaluaciones de Q-Motor se basan en la aplicación de transductores de fuerza precalibrados y con temperatura controlada y sensores de posición tridimensionales con una sensibilidad muy alta y confiabilidad prueba-reprueba en sesiones y sitios en un estudio clínico multicéntrico. Por lo tanto, las mediciones Q-Motor tienen como objetivo reducir la sensibilidad limitada de las escalas de calificación clínica categórica, la variabilidad intra- e interevaluador y los efectos placebo observados en escalas tales como UHDRS-TMS. Además, las evaluaciones Q-Motor permiten el seguimiento objetivo de los efectos secundarios motores no deseados en los estudios clínicos.
Las tareas detalladas en las secciones más abajo se han seleccionado para su uso en el estudio actual. La transferencia de datos se realiza mediante el uso de una plataforma segura basada en la web, lo que permite un control de calidad y un seguimiento de datos centralizados y continuos. El análisis de datos se realiza con enmascaramiento y automatizado como se describe en el SAP.
Digitomotografía (Golpeteo Acelerado con el Dedo Índice)
El paciente coloca su mano sobre un reposamanos con su dedo índice colocado sobre un transductor de fuerza. Las grabaciones comienzan después de los entrenamientos. Se indica al paciente que golpee ligeramente con el dedo lo más rápido posible entre 2 señales auditivas. El comienzo de un golpe ligero se define como un aumento de la fuerza en 0,05 N más arriba del nivel máximo inicial. El golpe ligero finaliza cuando desciende a 0,05 N antes de que se alcance de nuevo el nivel máximo inicial. La duración y la variabilidad de las duraciones del golpe ligero (TD), los intervalos entre inicio (IOI), los intervalos entre picos (IPI) y los intervalos entre los golpes ligeros (ITI) son las medidas de resultado exploratorias para el golpeteo acelerado. Además, la variabilidad de los picos de las fuerzas de golpeteo (TF) se calcula como coeficiente de variación, y se determina la frecuencia de golpeteo (Freq), es decir, el número de golpes ligeros entre los inicios del primer y el último golpe ligero dividido por el tiempo intermedio. Se realizan cinco ensayos de 10 segundos de duración con cada mano.
Disdiadocomotografía (Golpeteo Manual en Pronación/Supinación)
Esta tarea evalúa la regularidad de los golpes ligeros de mano que se realizan al alternar entre la palma y la superficie dorsal de la mano al realizar un movimiento repetitivo de pronación/supinación. La fuerza y la duración de los golpes ligeros manuales se registran de manera similar a la tarea de golpeteo acelerad. Un tono marca el inicio y el final de una evaluación. Se realizan cinco ensayos de 10 segundos de duración con cada mano.
Manumotografía y coreomotografía (fuerza de agarre y análisis de la corea) Esta tarea evalúa la coordinación de las fuerzas de agarre isométricas en el agarre de precisión entre el pulgar y el índice. Las fuerzas de agarre se evalúan durante el inicio del agarre, el transporte de objetos y en una fase de sujeción estática. Se indica a los pacientes que agarren y levanten un dispositivo equipado con un transductor de fuerza y un sensor de posición tridimensional en el agarre de precisión entre el pulgar y el índice y que lo mantengan estable junto a un marcador de 10 cm de altura. Se registran las fuerzas de agarre y la posición y orientación tridimensional del objeto. Las fuerzas de agarre isométricas medias y la variabilidad de la fuerza de agarre en la fase estática (expresada como coeficiente de variación = desviación estándar [SD]/media * 100) (GFV-C) se calculan durante un período de 15 segundos que comienza 8 segundos después del primer tono de señalización. Se realizan cinco ensayos de 20 segundos de duración con cada mano. La corea se evalúa al calcular un "índice de posición" y un "índice de orientación". El inicio y el final de la evaluación se señalan con un tono de indicación.
Pedomotografía (Golpeteo Acelerado con el Pie)
El paciente coloca un pie en el dispositivo para el pie de manera que la bola del pie quede colocada sobre un transductor de fuerza. Las grabaciones comienzan después de los entrenamientos. Se indica al paciente que golpee ligeramente con el pie lo más rápido posible entre 2 señales auditivas. El comienzo de un golpe ligero se define como un aumento de la fuerza en 0,05 N más arriba del nivel máximo inicial. El golpe ligero finaliza cuando bajó a 0,05 N antes de que se alcance nuevamente el nivel máximo inicial. La duración y variabilidad de TD, IOI, IPI e ITI son las medidas de resultado exploratorias para el golpeteo acelerado. Además, la variabilidad del pico de TF se calcula como coeficiente de variación, y se determina la frecuencia de golpeteo, es decir, el número de golpes ligeros entre los inicios del primer y el último golpe ligero dividido por el tiempo intermedio. Se realizan cinco ensayos de 10 segundos de duración con cada pie.
Prueba levántate y anda cronometrada
La TUG es una prueba sencilla que se usa para evaluar la movilidad de una persona y requiere un equilibrio tanto estático como dinámico. Usa el tiempo que una persona tarda en levantarse de una silla, caminar 3 metros, darse la vuelta, volver a la silla y sentarse. Durante la prueba, se espera que la persona use su calzado habitual y utilice las ayudas para la movilidad que normalmente necesitaría. La TUG se usa con frecuencia en la población anciana, ya que es fácil de administrar y generalmente puede ser completado por la mayoría de los adultos mayores. La prueba es rápida, no requiere equipo o capacitación especial y se incluye fácilmente como parte del examen médico de rutina. (Podsiadlo 1991) Se ha recomendado el uso de la prueba TUG junto con UHDRS para estudios clínicos de HD. (Rao 1991)
Batería de Evaluación Cognitiva
Las siguientes secciones describen las pruebas que forman parte del CAB breve.
Prueba de Símbolos y Dígitos
La SDMT es una prueba de papel/lápiz que requiere que los pacientes miren una clave que empareja símbolos específicos con los dígitos del 1 al 9, y luego miren una serie de símbolos y completen los números correspondientes que faltan.
Prueba de Lectura de Palabras de Stroop
La prueba de interferencia de Stroop mide la capacidad del paciente para concentrarse y evitar distracciones. (Stroop 1935) La prueba consta de 3 elementos; nombrar rectángulos de color (rojo, verde o azul), leer palabras de colores escritas en negro y nombrar el color de la tinta de las palabras de colores incongruentes. Cada prueba consta de 100 estímulos presentados en una tarjeta. La prueba se califica como el número de respuestas correctas realizadas en 45 segundos.
Escala de Evaluación Cognitiva de Montreal (parcial) La MoCA es una prueba de lápiz y papel disponible de forma gratuita, diseñada como una prueba de cribado de deterioro cognitivo leve. (Bezdicek 2013) Incluye evaluaciones de la función visuoespacial y ejecutiva, la memoria, la atención, el lenguaje, la abstracción, el recuerdo retardado (opcional) y la orientación. Para este estudio, se usa una versión abreviada del MoCA, es decir, el parcial del MoCA (que incluye 3 subelementos - memoria, lenguaje y fluidez - que se evalúan)
Pruebas del Trazo A y B
En la Prueba del Trazo de pistas, parte A, el paciente ve una pantalla dispersa de números en círculos y tiene que "conectar los puntos" al trazar una línea que atraviesa cada número en orden secuencial y creciente. La Prueba del Trazo, parte B, es similar, excepto que el paciente debe alternar entre letras y números (A-1-B-2-C-3, etc.). (Bowie 2006) El Trazo A se usa solo como parte del entrenamiento.
Evaluación de Problemas de Conducta: Formulario Corto
Debido a la prominencia de los síntomas psiquiátricos en la EH, se recomienda que el formulario PBA-s se utilice en todos los estudios de EH con cualquier necesidad de evaluación del comportamiento como una pantalla completa de los síntomas psiquiátricos más comunes en la EH. (Craufurd 2001, Kingma 2008) Los PBA-s también incluyen preguntas sobre el comportamiento suicida, una preocupación particular en la EH. La PBA-s se basa en el mismo conjunto de síntomas conductuales básicos que las preguntas conductuales UHDRS, que se usaron anteriormente como medida psiquiátrica global en la mayoría de los estudios de EH. El PBA-s tiene preguntas más detalladas y una guía más específica sobre la administración y la puntuación
El PBA-s es una breve entrevista semiestructurada que cubre las manifestaciones conductuales y psiquiátricas más comunes de la EH. La entrevista no se limita a un solo constructo, sino que cubre varios dominios amplios de síntomas relevantes para la EH, que comprende 11 elementos: estado de ánimo bajo, ideación suicida, ansiedad, irritabilidad, ira/comportamiento agresivo, pérdida de motivación, pensamiento o comportamiento perseverante, comportamientos obsesivos-compulsivos, pensamiento paranoico, alucinaciones, comportamiento sugestivo de desorientación. Cada síntoma se clasifica según la gravedad en una escala de 5 puntos de acuerdo con criterios de puntuación detallados que corresponden aproximadamente a lo siguiente: 0 = "en absoluto"; 1 = trivial; 2 = leve; 3 = moderado (que interrumpe las actividades cotidianas) y 4 = severo o intolerable. Cada síntoma también se puntúa por su frecuencia en una escala de 5 puntos de la siguiente manera: 0 = síntoma ausente; 1 = menos de una vez por semana; 2 = al menos una vez a la semana; 3 = la mayoría de los días (hasta y con la inclusión de una parte de cada día); y 4 = todo el día, todos los días. Las puntuaciones de gravedad y frecuencia se multiplican para producir una "puntuación de PBA" general para cada síntoma.
Evaluación de la Seguridad
Eventos Adversos
Definición de Evento Adverso
Un evento adverso (EA) es cualquier evento médico adverso en un paciente al que se le administra un producto farmacéutico, independientemente de si tiene una relación causal con este tratamiento.
En este estudio, cualquier EA que ocurra después de que el paciente del estudio clínico haya firmado el formulario de consentimiento informado debe registrarse e informarse como EA.
Por lo tanto, un EA puede ser cualquier signo físico, síntoma o parámetro de laboratorio desfavorable e involuntario que se desarrolle o empeore en gravedad durante el curso del estudio, o un empeoramiento significativo de la enfermedad en estudio o de cualquier enfermedad concurrente, ya sea que se considere o no relacionado con el fármaco del estudio. Una nueva condición o el empeoramiento de una condición preexistente se considera un EA. Las condiciones crónicas estables (tal como la artritis) que están presentes antes del ingreso al estudio y no empeoran durante el estudio no se consideran EA.
El empeoramiento de la enfermedad en estudio se mide mediante escalas UHDRS y CAB y debe registrarse como un EA solo si la presentación y/o el resultado son más graves de lo que normalmente se esperaría del curso normal de la enfermedad en un paciente en particular.
En consecuencia, un EA puede incluir cualquiera de los siguientes:
- enfermedades intercurrentes
- lesiones físicas
- eventos posiblemente relacionados con la medicación concomitante
- empeoramiento significativo (cambio en la naturaleza, gravedad o frecuencia) de los síntomas de la enfermedad en estudio u otras afecciones preexistentes. (Nota: una afección registrada como preexistente que sea intermitentemente sintomática [por ejemplo, dolor de cabeza] y que ocurra durante el estudio debe registrarse como un EA.)
- interacciones farmacológicas
- eventos que ocurren durante los procedimientos de diagnóstico o durante cualquier fase de lavado del estudio - las anomalías de las pruebas de laboratorio o de diagnóstico que provocan la retirada del paciente del estudio, están asociadas con signos y síntomas clínicos o un SAE, o requieren tratamiento médico o estudios diagnósticos adicionales, o el investigador las considera clínicamente significativas. Nota: Los resultados anormales de las pruebas de laboratorio en la visita de cribado que impiden a un paciente ingresar al estudio o recibir el tratamiento del estudio no se consideran EA, pero se evalúan para monitorear los datos de los pacientes que no cumplen con los criterios del cribado.
- todos los eventos de posible lesión hepática inducida por fármacos con hiperbilirrubinemia (definida como aspartato aminotransferasa [AST] o alanina aminotransferasa [ALT] > 3 veces el límite superior del intervalo normal [ULN], más bilirrubina > 2 veces el ULN o Proporción Normalizada International > 1,5) o los eventos de la Ley de Hy requieren el cese inmediato del tratamiento del estudio y su notificación como un SAE. Los eventos de la Ley de Hy se definen de la siguiente manera:
■ El fármaco causa lesión hepatocelular, generalmente mostrada por elevaciones más frecuentes de 3 veces o mayores más arriba del ULN de ALT o AST que el agente de control (no hepatotóxico) o el placebo.
■ Entre los pacientes que muestran tales elevaciones de aminotransferasas, a menudo con aminotransferasas mucho mayores de 3 * ULN, algunos pacientes también muestran elevación de la bilirrubina sérica total a > 2 * ULN, sin hallazgos iniciales de colestasis (actividad de fosfatasa alcalina sérica > 2 * ULN).
■ No puede encontrarse ninguna otra razón para explicar la combinación de aumento de la aminotransferasa y la bilirrubina sérica total, tales como hepatitis viral A, B o C, enfermedad hepática aguda o preexistente, u otro fármaco capaz de causar la lesión observada.
Eventos Adversos Graves
Definición de Evento Adverso Grave
Un SAE es un EA que se produce a cualquier dosis y que da lugar a cualquiera de los siguientes resultados o acciones:
1) muerte,
2) un EA potencialmente mortal (es decir, el paciente estaba en riesgo inmediato de muerte por el evento en el momento en que ocurrió); no incluye un evento que, si hubiera ocurrido en una forma más severa, podría haber causado la muerte
3) la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización existente significa que el ingreso hospitalario y/o la prolongación de la estancia hospitalaria fueron necesarios para el tratamiento de un EA, o que se produjeron como consecuencia del evento. Las hospitalizaciones programadas para un procedimiento electivo o para el tratamiento de una afección preexistente que no ha empeorado durante la participación en el estudio no se consideran SAE.
4) discapacidad o incapacidad persistente o significativa (se refiere a una interrupción sustancial de la capacidad de uno para realizar las funciones de la vida normal)
5) una anomalía congénita/defecto congénito
6) un evento médico importante que puede no resultar en la muerte, poner en peligro la vida o requerir hospitalización, pero puede poner en peligro al paciente y puede requerir intervención médica para prevenir 1 de los resultados enumerados en esta definición. Ejemplos de tales eventos son el tratamiento intensivo en una sala de emergencias o en el hogar para el broncoespasmo alérgico; discrasias sanguíneas o convulsiones que no resultan en hospitalización; o el desarrollo de dependencia o abuso de drogas. Nota: Cualquier sospecha de transmisión de un agente infeccioso a través de un medicamento se considera un evento médico importante.
Un EA que no cumple con ninguno de los criterios de gravedad enumerados más arriba se considera un EA no grave
Retiro Debido a un Evento Adverso
Cualquier paciente que experimente un EA puede ser retirado del estudio en cualquier momento a discreción del investigador. Si un paciente se retira total o parcialmente debido a un EA, se obtiene una muestra de sangre para medir las concentraciones del fármaco del estudio.
El paciente es monitoreado a discreción del investigador (por ejemplo, hasta que el evento se haya resuelto o estabilizado, hasta que el paciente sea derivado al cuidado de un profesional de la salud o hasta que se determine una causa no relacionada con el fármaco del estudio o está hecho el procedimiento del estudio). El investigador debe informar al Monitor Médico lo antes posible de todos los pacientes que sean considerados para retiro debido a los EA. Se deben proporcionar informes adicionales cuando se soliciten.
Tolerabilidad
La tolerabilidad se evalúa en términos del número (%) de pacientes que no completaron el estudio y el número (%) de pacientes que no completaron el estudio debido a los eA.
El embarazo
Todos los embarazos (embarazos en mujeres que participan en el estudio y en parejas de hombres que participan en el estudio) que ocurran durante el estudio, o dentro de los 14 días posteriores a la finalización del estudio, deben notificarse como un SAE.
Se retira a cualquier paciente que quede embarazada durante el estudio. Todas las pacientes (o parejas de pacientes) que quedan embarazadas son monitoreadas hasta la finalización o terminación del embarazo. Si el embarazo continúa a término, el resultado (salud del bebé hasta las 8 semanas de edad), incluida la interrupción espontánea o voluntaria, los detalles del nacimiento y la presencia o ausencia de cualquier defecto congénito, anomalías congénitas o complicaciones maternas y neonatales, se informa al patrocinador. Cualquier complicación del embarazo se considera un EA o un SAE, según corresponda.
Si el embarazo no continúa a término, se toma 1 de las siguientes acciones: Para un aborto espontáneo, considerar como un SAE; para un aborto electivo debido a anomalías del desarrollo, considérelo como un SAE; y/o para un aborto electivo que no se deba a anomalías del desarrollo, no considerar como un SAE.
Pruebas de Laboratorio Clínico
Todos los resultados de las pruebas de laboratorio clínico fuera del intervalo de referencia son interpretados por el investigador como pertenecientes a 1 de las siguientes categorías:
1) empeoramiento anormal pero no clínicamente significativo
2) empeoramiento anormal y clínicamente significativo
Se registra y monitorea un resultado de prueba de laboratorio que ha empeorado significativamente (según el criterio médico) con respecto al resultado inicial. Un EA incluye una anomalía en una prueba de laboratorio o de diagnóstico (una vez confirmada mediante la repetición de la prueba) que da como resultado el retiro del paciente del estudio, el cese temporal o permanente del tratamiento con el fármaco del estudio, o el tratamiento médico o el diagnóstico adicional.
Las pruebas de laboratorio clínico (química sérica que incluye electrolitos, hematología y análisis de orina) se realizan en el cribado (visita 0), al inicio del estudio (visita 1), el día 14 (visita 2; solo electrolitos), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4), el día 56 (visita 5), el día 84 o la finalización anticipada (visita 6), y en la visita de seguimiento. Las pruebas de laboratorio específicas se realizan como se enumera más abajo.
Química del Suero
Se realizan las siguientes pruebas de química sérica:
calcio; fósforo; sodio; magnesio; potasio; cloruro; bicarbonato o dióxido de carbono; glucosa; nitrógeno ureico en sangre; creatinina; colesterol; ácido úrico; ALT; AST, lactato deshidrogenasa; gamma-glutamil transpeptidasa (GGT); fosfatasa alcalina; creatina fosfoquinasa (en caso de creatina fosfoquinasa elevada, se debe medir la fracción MB); proteína total, albúmina; bilirrubina total; bilirrubina directa; bilirrubina indirecta; y prolactina.
Hematología
Se realizan las siguientes pruebas de hematología:
Hemoglobina; hematocrito; recuento de glóbulos rojos (RBC); recuento de plaquetas; recuento de glóbulos blancos (WBC) y recuento diferencial; recuento absoluto de neutrófilos; recuento absoluto de linfocitos; recuento absoluto de eosinófilos; recuento absoluto de monocitos; recuento absoluto de basófilos; y recuento absoluto de linfocitos atípicos.
Análisis de Orina
El análisis de orina incluye pruebas para lo siguiente:
Proteína; glucosa; cetonas; sangre (hemoglobina); pH; gravedad específica; esterasa de leucocitos; microscópico; bacterias; glóbulos rojos; leucocitos; moldes y cristales.
Pruebas de Embarazo
La prueba de suero de gonadotropina coriónica humana (HCG) se realiza a todas las mujeres en edad fértil en el cribado (visita 0). Las pruebas de orina de HCG se realizan para todas las mujeres en edad fértil en el día 28 (visita 3), el día 56 (visita 5), el día 84 o la finalización anticipada (visita 6), en la visita de seguimiento y si está clínicamente indicado en cualquier otro momento. Se retira a cualquier paciente que quede embarazada durante el estudio.
Signos Vitales
Los signos vitales se miden en el cribado (visita 0), al inicio del estudio (visita 1), el día 14 (visita 2), el día 28 (visita 3) , el día 42 (visita 4), el día 56 (visita 5), el día 84 o la finalización anticipada (visita 6) y en la visita de seguimiento. Los signos vitales incluyen los siguientes: pulso, presión arterial, temperatura corporal.
Antes de medir el pulso y la presión arterial, el paciente debe estar en una posición y en reposo durante al menos 5 minutos. Cuando corresponda, las mediciones deben tomarse previo a la extracción de sangre para las evaluaciones de laboratorio clínico. Se debe usar el mismo brazo cada vez que se miden los signos vitales de un paciente determinado. Para cualquier hallazgo anormal de signos vitales, la medición debe repetirse lo antes posible. Cualquier valor de los signos vitales que el investigador considere un cambio clínicamente significativo (empeoramiento) con respecto a un valor inicial se considera un EA y se monitoriza.
Electrocardiografía
Se realiza un único ECG de 12 derivaciones en reposo en el cribado (visita 0). Si hay evidencia de un intervalo QTcF prolongado en el cribado (definido como un intervalo QTcF de > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres), el ECG se repite dos veces y la media de las 3 mediciones de cribado se usa para determinar si el paciente es apto o no para su inclusión en el estudio.
Los ECG se realizan por triplicado previo a la administración de la dosis in situ y de 1 a 2 horas después de la administración de la dosis in situ al inicio del estudio (visita 1), el día 14 (visita 2), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4) y el día 84 o
Finalización Anticipada (visita 6). A discreción del investigador, las mediciones del ECG de 12 derivaciones también pueden realizarse el día 56 (visita 5) cuando existan circunstancias clínicas que justifiquen un ECG adicional, por ejemplo, pacientes con un episodio previo de hipopotasemia sin prolongación del intervalo QT.
Se deben realizar evaluaciones adicionales de ECG de 12 derivaciones, a discreción de los investigadores, de 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde para los pacientes que, después de la dosis de la mañana, muestran un aumento respecto al inicio del estudio en su QTcF > 50 ms. El valor de QTcF producido por la máquina a partir del ECG matutino se compara con el QTcF inicial informado por el proveedor de ECG central; si el cambio es > 50 ms, se realizan las evaluaciones del ECG de la tarde. Esta medición opcional de ECG por la tarde se incluye por razones de seguridad, ya que la concentración del fármaco en estudio puede ser más alta por la tarde que por la mañana. El ECG también se realiza por triplicado en la visita de seguimiento solo para pacientes con un problema cardíaco observado previamente y/o un cambio de QTc respecto al inicio del estudio.
Cuando corresponda, las mediciones de ECG deben tomarse previo a las mediciones de los signos vitales y la extracción de sangre para evaluaciones de laboratorio clínico o farmacocinéticas.
Un médico calificado del proveedor de ECG central es responsable de interpretar el ECG. Sin embargo, cada ECG debe revisarse inmediatamente en el sitio para detectar cualquier prolongación del QTcF de posible preocupación clínica y permitir la administración de la dosis. Cualquier hallazgo en el ECG que sea juzgado por el investigador o el médico del proveedor de ECG central como un cambio clínicamente significativo (empeoramiento) en comparación con un valor inicial se considera un EA, se registra en la documentación fuente y se transcribe en el CRF, y se monitorea como se describe.
Exámenes Físicos y Neurológicos
Los exámenes físicos y neurológicos, incluido el peso, se realizan en el cribado (visita 0), al inicio del estudio (visita 1), el día 14 (visita 2), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4), el día 56 (visita 5), el día 84 o finalización anticipada (visita 6) y en la visita de seguimiento. Cualquier hallazgo en el examen físico o neurológico que el investigador considere un cambio clínicamente significativo (empeoramiento) en comparación con un valor inicial se considera un EA y se supervisa.
La talla se mide solo en la visita de cribado.
Otras medidas y variables de seguridad
Terapia o medicación concomitante
La terapia concomitante o el uso de medicamentos se monitorea durante todo el estudio.
Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia
La C-SSRS se usa para calificar el grado de ideación suicida del paciente en una escala que va desde "sin ideación suicida" hasta "ideación suicida activa con plan e intención específicos". (Posner 2011) La C-SSRS se completa en el cribado (visita 0), al inicio del estudio (visita 1), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4), el día 56 (visita 5) y el día 84 o finalización anticipada (visita 6). Los pacientes con ideación suicida activa, medida por una puntuación de 4 o 5 en el C-SSRS en la visita de cribado, no son elegibles para el estudio.
Evaluación de farmacocinética y farmacogenómica
Variables farmacocinéticas
La medición de PK primaria es la determinación de la concentración plasmática de pridopidina. Las concentraciones también se incorporan en un modelo de PK poblacional de pridopidina y se calcula la exposición individual para los pacientes del estudio (Cmáx y AUC).
Manipulación y muestreo de sangre
Se obtienen muestras de sangre (4 mL cada una) para la determinación de las concentraciones plasmáticas mediante venopunción o catéter permanente en la mañana antes de la administración de la dosis del estudio en las siguientes visitas:
Período de ajuste:
- Día 0 (inicio del estudio): antes de la dosis y 1 a 2 horas después de la dosis
- Día 14: antes de la dosis y 1 a 2 horas después de la dosis
Período de Dosis de Tratamiento Completo:
- Día 28: antes de la dosis y 1 a 2 horas después de la dosis
- Día 42: antes de la dosis, 1 a 2 horas después de la dosis y antes de abandonar el sitio
- Día 84: antes de la dosis, 1 a 2 horas después de la dosis y antes de abandonar el sitio
- Visita de seguimiento
Se extraen un total de 13 muestras de cada paciente para el análisis PK. En el caso de un SAE, el objetivo es obtener una muestra PK adicional en el momento más cercano posible al SAE. La fecha y hora de cada muestra PK y las fechas y horas de la última administración de la dosis previo a cualquier muestra PK recogida se registran en la documentación fuente y se transcriben en el CRF. Cuando la evaluación del ECG se programa al mismo tiempo que la obtención de sangre, el ECG se realiza antes de la obtención de sangre.
Las muestras se obtienen en tubos que contienen etilendiaminotetraacetato de potasio. Inmediatamente después de la obtención, las muestras se enfrían y centrifugan dentro de 45 minutos a aproximadamente 4 °C a 1500 * g durante 15 minutos. Luego, el plasma se transfiere a 2 tubos de polipropileno (primera alícuota [Conjunto A] y respaldo [Conjunto B]) y se almacena más abajo de -20 °C hasta el bioanálisis.
Análisis de Muestras
Las muestras se analizan mediante el uso de un método validado apropiado para la pridopidina y su principal metabolito TV-45065 (anteriormente llamado ACR30). Los límites inferiores de cuantificación de pridopidina y TV-45065 en plasma son aproximadamente de 1,6 a 1,8 ng/mL y de 1,5 a 1,9 ng/mL, respectivamente. Puede realizarse un nuevo análisis de la muestra incurrido.
Variables farmacogenómicas
Se obtiene una muestra de sangre (6 mL) en la visita de cribado para posibles análisis genéticos. Los análisis incluyen repeticiones de CAG, estado de CYP2D6 y síndrome genético de QT largo (evaluado solo en pacientes que experimentan una prolongación del QT después de la administración de la dosis del estudio que conduce a la interrupción del estudio) o cualquier otro análisis genético relacionado con la respuesta a la pridopidina o la EH. Las muestras farmacogenéticas se envían al laboratorio dentro de las 72 horas posteriores a la obtención en el ambiente. Si la extracción de ADN no se realiza en el laboratorio dentro de las 24 horas, las muestras deben almacenarse a -70 °C hasta que se realice la extracción de ADN. Después de la extracción de ADN, las muestras se almacenan a -20 °C o -70 °C.
Estadísticas
Diseño del estudio y aleatorización
Se trata de un estudio de grupos paralelos, con doble enmascaramiento, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con pridopidina en pacientes con EH. Los pacientes se asignan aleatoriamente para recibir tratamiento con pridopidina en una dosis de 45, 67,5, 90 o 112,5 mg bid o un placebo equivalente en una proporción de 1:1:1:1:1.
Consideraciones sobre el tamaño de la muestra y la potencia
Aproximadamente 50 pacientes por grupo permiten una potencia del 80 % para detectar un efecto beneficioso de 4,5 puntos o más en el cambio respecto al inicio del estudio en el TMS de un grupo de pridopidina activa en comparación con placebo, que asume una SD de 7,8 (según lo estimado del estudio MermaiHD [ACR16C008]) y error tipo I del 5 %.
Población por intención de tratar
La población por intención de tratar (ITT) incluye a todos los pacientes aleatorizados. En esta población, el tratamiento se asigna en función del tratamiento al que se asignó a los pacientes aleatoriamente, independientemente del tratamiento que recibieron realmente.
Población de Seguridad
La población de seguridad incluye a todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos 1 dosis del fármaco del estudio. En esta población, el tratamiento se asigna en función del tratamiento que los pacientes realmente reciben, independientemente del tratamiento al que fueron asignados aleatoriamente.
Población Farmacocinética
La población de farmacocinética incluye a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio y tenían suficientes resultados de concentración plasmática disponibles para permitir el análisis PK previsto. Los pacientes se asignan al tratamiento realmente recibido independientemente de la asignación de tratamiento.
Conjunto de Análisis Completo (FAS)
El conjunto de análisis completo (FAS) incluye a todos los pacientes de la población ITT que reciben al menos 1 dosis del fármaco del estudio y tienen al menos 1 evaluación de eficacia posterior al inicio del estudio.
Conjunto de Análisis de Analizadores
El conjunto de análisis de finalizadores incluye a todos los pacientes de la población ITT que completaron el estudio. Convenciones de Manejo de Datos
Para todas las variables, solo los datos observados de los pacientes se usan en los análisis estadísticos. Se usan modelos de mediciones repetidas para estimar los efectos del tratamiento al final del tratamiento con doble enmascaramiento.
Población de Estudio
La población ITT se usa para todos los resúmenes de la población del estudio, a menos que se indique lo contrario. Los resúmenes se presentan por grupo de tratamiento y para todos los pacientes. La población de seguridad se usa para las variables de seguridad. La FAS se usa para las variables de eficacia. La variable de eficacia primaria se analiza también en el conjunto de análisis de Completers.
Disposición del Paciente
Los datos de los pacientes examinados, los pacientes examinados, pero no tratados, los pacientes de la población de seguridad y fAs , los pacientes que completan el estudio y los pacientes que se retiran del estudio se resumen mediante el uso de estadísticas descriptivas. Los datos de los pacientes que se retiran del estudio también se resumen por motivo de retiro mediante el uso de estadísticas descriptivas.
Características Demográficas e iniciales
Se examinan las características demográficas e iniciales de los pacientes para evaluar la comparabilidad de los grupos de tratamiento y se resumen mediante el uso de estadísticas descriptivas. Para las variables continuas, se proporcionan estadísticas descriptivas (número, media, SD, error estándar, mediana, mínimo y máximo). Para las variables categóricas, se proporcionan recuentos y porcentajes de pacientes. Las categorías de datos faltantes se presentan si es necesario.
Análisis de Eficacia
Variable de Eficacia Primaria
La variable de eficacia primaria para este estudio es el cambio respecto al inicio del estudio en la UHDRS-TMS en la semana 12.
Variables de Eficacia Funcional Secundarias
- Puntuación global CIBIC-Plus en la semana 12 en comparación con el inicio del estudio (calificado por un investigador independiente)
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación PDS en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-FA en la semana 12
Otras Variables de Eficacia Funcional
- CGI-C en la semana 12 en comparación con el inicio del estudio (calificado por el investigador del estudio y el paciente)
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-TFC en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-IS en la semana 12
Variables Exploratorias/Otras
Escalas Globales/Funcionales:
- Cambio respecto al inicio del estudio en HD-QoL en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en MSWS-12 en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en la PPT en la semana 12
Subpuntuaciones de TMS:
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación del movimiento de la mano en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación de la marcha y el equilibrio en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-mMS en la semana 12
- Porcentaje de respondedores definidos como pacientes con cambio de TMS respecto al inicio del estudio < 0 en la semana 12 Otras Evaluaciones Motoras:
- Cambio respecto al inicio del estudio en las mediciones de Q-Motor en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en la prueba TUG en la semana 12
Evaluaciones Cognitivas/Psiquiátricas:
- Cambio respecto al inicio del estudio en el CAB breve en la semana 12
- Cambio respecto al inicio del estudio en PBA-s en la semana 12
Método de Análisis Planificado
El FAS se usa para todos los análisis de eficacia. Los resúmenes se presentan por grupo de tratamiento.
Análisis de Eficacia Primaria
El cambio respecto al inicio del estudio en TMS se analiza mediante el uso de un modelo de medidas repetidas (procedimiento SAS® MIXED con subcomando REPEATED). El modelo incluye los siguientes efectos fijos: semana categórica en el ensayo por interacción de tratamiento, centro, uso o no uso de neurolépticos y puntuación de TMS inicial. Se usa la matriz de covarianza no estructurada para observaciones repetidas dentro de los pacientes. En caso de que el modelo no converja, se usa el método de estimación de Máxima Probabilidad (ML) en lugar del ML restringido predeterminado (REML). Si el modelo aún no converge entonces se usa una estructura de covarianza más simple con menos parámetros, de acuerdo con el siguiente orden: Autorregresivo Heterogéneo (1) (ARH (1)), Simetría Compuesta Heterogénea (CSH), Autorregresivo (1) (AR (1)), y Simetría Compuesta (CS). Se comparan las medias en la visita de la semana 12 del cambio respecto al inicio del estudio en el TMS entre los grupos de tratamiento activo y el grupo de placebo.
Análisis de Variables Secundarias de Eficacia Funcional
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia se analizan de la misma forma que el criterio de valoración primaria de la eficacia, excepto que la evaluación del criterio de valoración de la eficacia al inicio del estudio se incluya en el modelo en lugar del TMS inicial. Para la CIBIC-Plus, la puntuación CIBIS al inicio del estudio se incluye en el modelo en lugar del TMS inicial.
Otros análisis de variables de eficacia funcional
Los otros criterios de valoración de la eficacia funcional se analizan de la misma manera que el criterio de valoración primaria de la eficacia, excepto que la evaluación del criterio de valoración de la eficacia al inicio del estudio se incluya en el modelo en lugar del TMS inicial. Para CGI-C, la puntuación CGI-S al inicio del estudio se incluye en el modelo en lugar del TMS inicial.
Análisis de eficacia exploratorios/de otro tipo
Los otros criterios de valoración de eficacia exploratorios/de otro tipo se analizaron de la misma manera como el criterio de valoración de eficacia primaria, excepto que la evaluación de la eficacia del criterio de valoración al inicio del estudio se incluya en el modelo en lugar del TMS inicial.
Análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos
Se desarrolla un modelo PK/PD para describir la relación entre exposición y UHDRS-TMS. El modelo consta de los siguientes elementos: (i) función estructural que relaciona UHDRS-TMS, exposición a pridopidina (dosis, AUC) y tiempo; (ii) componentes de la varianza que caracterizan la variabilidad entre pacientes en los parámetros del modelo; (iii) componentes de la varianza que caracterizan la variabilidad residual. La evaluación y selección de modelos se basan en diagnósticos de modelos estándar, criterios de bondad de ajuste y evaluaciones basadas en simulación (por ejemplo, verificaciones predictivas posteriores). Se intentan modelos similares de PK/PD para los criterios de valoración secundarios de eficacia.
Agrupación de pequeños centros
Los centros con un número bajo de pacientes se agrupan según la región geográfica. La variable central agrupada se usa en todos los modelos estadísticos que incluyen el centro como covariable.
Comparaciones múltiples y multiplicidad
El método Step-Up de Hochberg para múltiples comparaciones entre los grupos de tratamiento y se usan múltiples criterios de valoración secundarios para mantener el nivel de error de tipo I del experimento a un nivel del 5 %. En primer lugar, se aplica el método de Hochberg para las 4 comparaciones de las 4 dosis activas con el placebo. Luego, cualquier dosis estadísticamente significativa continúa hasta ser probada para los 3 criterios de valoración secundarios mediante el uso del método de Hochberg.
Variables y Análisis de Seguridad
Variables de Seguridad
La seguridad y tolerabilidad generales del tratamiento con pridopidina se evalúan a lo largo del estudio mediante la evaluación de los EA y las siguientes variables de seguridad adicionales:
- pruebas de laboratorio clínico
- signos vitales
- ECG de 12 derivaciones
Análisis de Seguridad
Todos los EA se codifican mediante el uso del Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA). Cada paciente se cuenta solo una vez en cada término preferido o categoría de SOC para los análisis de seguridad. Se presentan resúmenes de todos los EA (generales y por gravedad), los EA que el investigador determina que están relacionados con el tratamiento del estudio (es decir, posibilidad razonable) (definido como relacionado o con relación faltante) (general y por gravedad), los EA graves y los EA que provocan la retirada del estudio. Los resúmenes se presentan por grupo de tratamiento y para todos los pacientes. Se presentan listados de pacientes con SAE y EA que conducen a la retirada.
Los cambios en los datos de laboratorio y de medición de signos vitales se resumen de forma descriptiva. Todos los valores se comparan con límites preespecificados para identificar cambios o valores potencialmente significativos desde el punto de vista clínico, y se enumeran tales valores.
El uso de medicamentos concomitantes se resume por clase terapéutica mediante el uso de estadísticas descriptivas. Los medicamentos concomitantes incluyen todos los medicamentos que se toman mientras el paciente recibe tratamiento con el fármaco del estudio.
Para las variables continuas, se proporcionan estadísticas descriptivas (n, media, SD, error estándar, mediana, mínimo y máximo) para los valores reales y los cambios respecto al inicio del estudio hasta cada punto temporal. Para las variables categóricas, se proporcionan recuentos y porcentajes de pacientes. También se proporcionan resúmenes descriptivos de los EA, retiros de pacientes debido a EA y valores anormales potencialmente significativos desde el punto de vista clínico (laboratorio clínico o signos vitales) basados en criterios predefinidos. Análisis farmacocinético
Los datos de concentración plasmática de pridopidina y el principal metabolito TV-45065 se presentan mediante estadísticas descriptivas por dosis de pridopidina y también por estado de metabolismo CYP2D6.
Las concentraciones también se incorporan en un modelo PK poblacional de pridopidina y se calcula la exposición individual para los pacientes del estudio (Cmáx y AUC). Se realiza una correlación entre Cmáx/AUC y las medidas de eficacia y seguridad. También pueden realizarse otros análisis exploratorios y análisis de covariables adicionales. Resultados
Se observan cambios estadísticamente significativos respecto al inicio del estudio en TMS, después de 12 semanas de administración de pridopidina a 67,5 mg, 90 mg y 112,5 mg bid. Alternativamente, se observan cambios estadísticamente significativos en las subpuntuaciones del dominio motor preespecificadas del protocolo. Estos cambios indican que la administración de pridopidina en las dosis especificadas permite el tratamiento exitoso del deterioro motor en pacientes afectados por la e H. También se observa un cambio respecto al inicio del estudio para las variables secundarias de eficacia y los criterios de evaluación y otras variables funcionales y criterios de evaluación descritos en la presente descripción, lo que indica que la pridopidina administrada en las dosis especificadas permite el tratamiento del deterioro motor, mental, funcional o cognitivo en pacientes afectados por la EH.
Ejemplo 2: Una Fase II. Determinación de Dosis, Aleatorizado, Grupo Paralelo, con doble enmascaramiento. Estudio Controlado con Placebo, que Evalúa la Seguridad y Eficacia de la Pridopidina 45 mg, 67,5 mg, 90 mg y 112,5 mg Dos veces al Día en Comparación con el Placebo para el Tratamiento Sintomático en Pacientes con Enfermedad de Huntington
El presente estudio evalúa la eficacia de la pridopidina de 67,5 a 112,5 mg dos veces al día (bid) sobre el deterioro motor en pacientes con EH después de 26 semanas de tratamiento mediante el uso de la Escala Unificada de Clasificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS) Puntuación motora yotal (TMS). El estudio también evalúa el efecto de 26 semanas de tratamiento con pridopidina de 67,5 a 112,5 mg bid en la prueba de rendimiento físico (PPT). El estudio también (i) evalúa la seguridad y tolerabilidad de un intervalo de dosis de pridopidina en pacientes con EH durante 26 semanas de tratamiento, (ii) explora la farmacocinética (PK) de la pridopidina en la población de estudio e (iii) investiga la relación entre exposición a pridopidina y medidas de resultado (por ejemplo, eficacia clínica y parámetros de toxicidad)
Diseño del Estudio
Diseño General y Esquema de Estudio
Se trata de un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, de grupos paralelos, con doble enmascaramiento, controlado con placebo para comparar la eficacia y seguridad de pridopidina 45, 67,5, 90 y 112,5 mg bid en comparación con el placebo en el tratamiento del deterioro motor en la EH. El nivel de dosis de 45 mg no se incluye formalmente en los análisis de eficacia. Se inscribieron un total de aproximadamente 300 pacientes (60 pacientes dentro de cada grupo de tratamiento).
Los pacientes son igualmente aleatorizados como en el Ejemplo 1. Los pacientes se seleccionan como en el Ejemplo 1.
Durante el ajuste (días 0 a 27), hay 2 visitas in situ: el día 0 (inicial) y el día 14. Hay llamadas telefónicas adicionales los días 6 y 20. En la visita inicial, el procedimiento es el mismo que en el Ejemplo 1, excepto que (i) el investigador del estudio evalúa el PPT y (ii) UHDRS-TMS y PPT se evalúan previo a las otras escalas.
Se realizan llamadas telefónicas los días 6 y 20 para investigar sobre los EA y la medicación concomitante, y para permitir el aumento de la dosis semanal al día siguiente. Durante la visita in situ el día 14, antes de la dosis de la tarde del fármaco en estudio, se toma una muestra de sangre para controlar los electrolitos; si se observa hipopotasemia, se interrumpe la administración de la dosis hasta que se confirmen los valores normales de electrolitos y se mantengan durante 7 días. Los signos vitales se evalúan además de investigar sobre los EA y la medicación concomitante. Se realizan doce ECG de derivación por triplicado 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde del fármaco del estudio el día 14; seguido de la recogida de una muestra de PK.
Durante el período de dosis de tratamiento completo (días 28 a 182), hay un total de 7 visitas in situ los días 28, 42, 56, 84, 112, 140 y 182 (o en la finalización anticipada) y una llamada telefónica el día 35. Las visitas y los procedimientos durante el período completo de dosis se programan alrededor de la dosis de la tarde, con la excepción del día 182, donde solo se administra la dosis de la mañana. Durante la llamada telefónica del día 35, se investiga sobre los EA y la medicación concomitante. En cada una de las visitas in situ, se evalúan las variables de seguridad, incluida la evaluación del ECG por triplicado antes y 1 a 2 horas después de la administración de la dosis en el sitio (el ECG es opcional el día 56) y evaluaciones de laboratorio clínico. Las muestras de PK para la determinación de los niveles de pridopidina y TV 45065 se realizan los días 28, 42 y 112 (antes y 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde), los días 84 y 140 (1 a 2 horas después de la dosis de la tarde). y el día 182 (antes de la dosis de la mañana). Cuando es concomitante con el ECG, las muestras de PK se obtienen después del registro del ECG.
En los días 28, 56, 84, 112, 140 y 182, además de las evaluaciones de seguridad, el CIBIC Plus es calificado por un evaluador independiente, mientras que el investigador del estudio evalúa la UHDRS-TMS, la PPT, la PDS, el Clinical Global Impresión de cambio (CGI C), la TUG, la PPT, la UHDRS FA, la UHDRS TFC, la UHDRS IS, la CAB breve y la PBA s. El paciente llena el MSWS 12 y se realizan las escalas HD QoL y las evaluaciones Q-Motor. PPT y UHDRS-TMS y PPT se evalúan previo las otras escalas
A los pacientes que completan todas las visitas programadas se les realizan los procedimientos y evaluaciones finales en la visita final (día 182). A los pacientes que se retiran del estudio antes de completar el período de evaluación se les realizan los procedimientos y evaluaciones del día 112 en su visita final.
Hay una visita de seguimiento 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para la evaluación de la seguridad, incluida una evaluación de ECG por triplicado (opcional) y una muestra de PK. En esta visita, también se evalúan UHDRS TMS y Q Motor. Los pacientes que completen este estudio pueden tener la oportunidad de participar en un estudio de extensión abierto.
El esquema de estudio del Ejemplo 2 se presenta en la Figura 2.
Variables primarias y secundarias y criterios de valoración
La variable de eficacia primaria y el criterio de valoración de este estudio es el cambio respecto al inicio del estudio en la UHDRS TMS (definido como la suma de todas las calificaciones de los dominios motores UHDRS) en la semana 26. La variable secundaria de eficacia y el criterio de valoración es el cambio respecto al inicio del estudio en el PPT en la semana 26.
Otras Variables de Eficacia y Criterios de Valoración
Otras variables de eficacia y criterios de valoración de este estudio son las siguientes:
Escalas Funcionales Globales:
- Puntuación global CIBIC-Plus en la semana 26 en comparación con el inicio del estudio (calificado por un investigador independiente)
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación PDS en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS FA en la semana 26
- CGI C en la semana 26 en comparación con el inicio del estudio (calificado por el investigador del estudio y el paciente)
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS TFC en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS IS en la semana 26
Escalas Globales/funcionales:
- Cambio respecto al inicio del estudio en HD QoL en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en MSWS 12 en la semana 26
Subpuntuaciones de TMS:
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación del movimiento de la mano (definida como la suma de los dominios de UHDRS, golpes ligeros con los dedos, manos pronadas-supinadas y luria [prueba de puño-manopalma]) en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación de la marcha y el equilibrio (definida como la suma de los dominios UHDRs de la marcha, la marcha en tándem y la prueba de retropulsión) en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS mMS (definido como la suma de los dominios UHDRS disartria, protrusión de la lengua, golpes ligeros con los dedos, manos pronadas-supinadas, luria, rigidez, bradicinesia, marcha, marcha en tándem, prueba de retropulsión) en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en la corea de UHDRS en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en la distonía UHDRS en la semana 26
- Respondedores, definidos como pacientes con cambio de TMS UHDRS respecto al inicio del estudio < 0 en la semana 26
Otras Evaluaciones Motoras:
- Cambio respecto al inicio del estudio en las mediciones de Q Motor en la semana 26, incluida la digitalización (golpeteo acelerado con el dedo índice), disdiadocomotografía (golpeteo manual en pronación/supinación), manumotografía y coreomotografía (fuerza de prensión y análisis de corea) y pedomotografía (golpeteo acelerado con el pie)
- Cambio respecto al inicio del estudio en la prueba TUG en la semana 26
Evaluaciones Cognitivas/Psiquiátricas:
- Cambio respecto al inicio del estudio en la CAB breve en la semana 26: SDMT, Reconocimiento de Emociones, Prueba del Trazo, HVLT-R, Golpeteo a Ritmo a 3 Hz, OTS
- Cambio respecto al inicio del estudio en PBA-s en la semana 26
Variables de Seguridad y Criterios de Valoración
Las variables de seguridad y los criterios de valoración incluyen lo siguiente:
- EA a lo largo del estudio
- Cambios respecto al inicio del estudio en QTcF y otros parámetros del ECG a lo largo del estudio
- Laboratorio de seguridad clínica (química clínica, hematología y análisis de orina) durante todo el estudio - Cambios respecto al inicio del estudio de C-SSRS a lo largo del estudio
- Signos vitales a lo largo del estudio
Variables de Tolerabilidad y Criterios de Valoración
Las variables de tolerabilidad y los criterios de valoración incluyen lo siguiente:
- el número (%) de pacientes que no completaron el estudio
- el número (%) de pacientes que no completaron el estudio debido a los EA
Variables Farmacocinéticas y Criterios de Valoración
La medición de PK primaria es la determinación de la concentración plasmática de pridopidina. Las concentraciones también se incorporan en un modelo PK de población de pridopidina y se calcula la exposición individual para los pacientes del estudio (Cmáx y AUC).
Aleatorización y enmascaramiento
La aleatorización se realiza mediante tecnología de respuesta interactiva (IRT) mediante el uso de aleatorización dinámica para equilibrar los grupos de tratamiento dentro de los centros y el uso o no uso de neurolépticos. Los pacientes se asignan por igual a los 5 grupos de tratamiento del estudio (4 grupos de tratamiento activo y placebo, proporción de asignación de 1:1:1:1:1). Los tamaños de las cápsulas de pridopidina difieren entre las dosis de 22,5 y 45 mg, por lo tanto, según el grupo de tratamiento, se proporcionan 2 tamaños diferentes de cápsulas de placebo, para mantener el enmascaramiento. El empaque de todos los paquetes de tratamiento es idéntico en apariencia para mantener el enmascaramiento durante cada período de estudio. Los investigadores, el patrocinador y cualquier personal involucrado en la evaluación, monitoreo, análisis y gestión de datos de los pacientes (excluido el personal designado de la Cadena de Suministros Clínicos) no conocen la asignación del paciente hasta que la base de datos se bloquee para el análisis y se revele la asignación del tratamiento.
Fármacos de Estudio y la Dosis
El fármaco del estudio (pridopidina y el placebo equivalente) se administra como se describe más abajo y como se resume en la Tabla 4.
Producto en Investigación y la Dosis
La pridopidina se proporciona como en el Ejemplo 1 y el procedimiento del período de ajuste es el mismo que en el Ejemplo 1. El período de dosis completo es el mismo que en el Ejemplo 1, excepto que es desde la semana 4 (Solo el día 28) hasta la semana 26 en lugar de desde la semana 5 hasta la 12. Los Otros Fármacos del Estudio y la Dosis en el Ejemplo 2 son los mismos que en el Ejemplo 1.
Duración de la Participación del Paciente
Para cada paciente, la duración de la participación es de hasta 30 semanas, que consta de un período de cribado de hasta 2 semanas, un período de tratamiento con doble enmascaramiento aleatorizado de 26 semanas (compuesto por un ajuste de la dosis de 4 semanas y un período de dosis completo de 22 semanas), y un período de seguimiento de 2 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. La duración total del estudio es de aproximadamente 15 meses.
Procedimientos del Estudio
Los procedimientos del estudio y las evaluaciones con su calendario se resumen en la Tabla 5.
Tabla 4: Administración de la Dosis (las Cápsulas se Administran Dos Veces al Día para Administrar la Dosis Diaria Total)
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Leyenda de la Tabla 5
a. Los criterios de inclusión/exclusión deben cumplirse en el cribado y revisarse el día 0 antes de que el paciente sea aleatorizado
b. Solo electrolitos
c. Prueba de embarazo en suero en el cribado (con prueba de orina si es necesario para la confirmación); prueba de embarazo en orina en puntos temporales posteriores. Una lectura indeterminada de la prueba de embarazo en suero debe revisarse dos veces y la paciente debe ser referida a un ginecólogo si es necesario.
d. En el cribado, se realiza un único ECG. Si hay evidencia de un intervalo QTcF prolongado en el cribado (definido como un intervalo QTcF de > 450 ms), el ECG se repite dos veces y la media de las 3 mediciones del cribado se usa para determinar si el paciente es apto o no para la inclusión en el estudio.
e. En la visita inicial, el QTcF previo a la dosis se determina mediante el promedio de 3 ECG (dentro de 10 a 20 minutos uno del otro), cada uno por triplicado (en total 9 registros). Se realiza un ECG después de la dosis por triplicado 1 a 2 horas después de la primera administración de la dosis. Las muestras de PK se recogen previo y 1 a 2 horas después de la administración de la primera dosis en el sitio. Cuando es concomitante con el ECG, las muestras de PK se obtienen después del registro del ECG.
f. Se realizó un ECG por triplicado previo y 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde.
g. El ECG es opcional el día 56 y se realizará a discreción del investigador cuando existan circunstancias clínicas que justifiquen un ECG adicional, por ejemplo, pacientes con un episodio previo de hipopotasemia sin prolongación del intervalo QT
h. El día 182, se obtiene una muestra de ECG y PK por triplicado antes de la última dosis del estudio (mañana). i. El ECG es opcional en la visita de seguimiento, pero debe realizarse en todos los pacientes con un problema cardíaco observado previamente y/o un cambio de QTc respecto al inicio del estudio
j. Incluye el análisis de CAG, el estado del citocromo P4502D6, el síndrome genético de QT largo (evaluado solo en pacientes que experimentan una prolongación del QT después de la administración de la dosis del estudio que lleva a la interrupción del estudio) o cualquier otro análisis genético relacionado con la respuesta a la pridopidina o la enfermedad de Huntington
k. Evaluado en prioridad
l. Incluye digitomotografía (golpeteo acelerado con el dedo índice), disdiadocomotografía (golpeteo manual en pronación/supinación), manumotografía y coreomotografía (fuerza de prensión y análisis de corea) y pedomotografía (golpeteo acelerado con el pie)
m. Incluye la prueba de símbolos y dígitos, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala de evaluación cognitiva abreviada de Montreal y la prueba B del Trazo
n. Los días 14, 84 y 140, las muestras de PK se recogen 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde. Cuando es concomitante con el ECG, las muestras de PK se obtienen después del registro del ECG.
o. Los días 28, 42 y 112, se recogen muestras de PK antes y 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde. Cuando es concomitante con el ECG, las muestras de PK se obtienen después del registro del ECG.
p. En la visita de seguimiento, se obtiene 1 muestra de PK. En el caso de SAE, se debe apuntar a que se recolecte un muestreo PK adicional en el momento más cercano al SAE. Cuando es concomitante con el ECG, las muestras de PK se obtienen después del registro del ECG.
q. Solo Obtención.
r. Cada paciente recibe 3 cápsulas dos veces al día (bid), es decir, 3 cápsulas por la mañana y 3 cápsulas por la tarde (de 7 a 10 horas después de la dosis de la mañana), durante todo el período de estudio. El fármaco del estudio no se administra en la visita de finalización anticipada. En las visitas al sitio, la dosis de la tarde se toma en el sitio. Los procedimientos para la detección y la inscripción (visita 0) son los mismos que en el ejemplo 1, excepto que en lugar del procedimiento para "obtener una muestra de sangre para posibles análisis genéticos", el procedimiento es "obtener una muestra de sangre para análisis CAG, estado del metabolizador CYP2D6, tiempo genético Síndrome de QT (para la determinación en pacientes que tuvieron una prolongación de QT después de la administración de la dosis del estudio), o cualquier otro análisis genético potencial relacionado con la respuesta de pridopidina o la EH" Los procedimientos para la visita inicial (visita 1) son los mismos que en el Ejemplo 1, excepto que los procedimientos adicionales se realizan antes de la dosis in situ y la UHDRS-TMS y la PPT deben evaluarse previo a las otras escalas:
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (realizado después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino); el QTcF previo a la dosis se determina mediante el promedio de 3 ECG (dentro de 10 a 20 minutos uno del otro), cada uno por triplicado (en total 9 lecturas), y
- CIBIS, UHDRS-TMS, UHDRS TFC y PDS se evalúan previo a las otras escalas.
Además, un paciente que no cumpla con los criterios de ingreso al estudio sobre la base de los resultados de las evaluaciones iniciales y no esté inscrito en el estudio no se considerará nuevamente para el cribado. Los pacientes que se consideraron aceptables para el estudio sobre la base de sus resultados de UHDRS TMS y UHDRS-IS en el cribado no se excluyen del estudio según sus resultados de UHDRS TMS y UHDRS-IS al inicio del estudio.
Los procedimientos para la visita inicial (visita 1) después de la administración de la primera dosis in situ son los mismos que en el Ejemplo 1, excepto que el ECG de 12 derivaciones por triplicado (1 a 2 horas después de la administración de la dosis) (realizado después de al menos 5 minutos de reposo supino).
Procedimientos durante el tratamiento con el fármaco del estudio
Período de ajuste (Semanas 0 a 4)
Contacto Telefónico en las Semanas 1 y 3 (días 6 y 20)
Se contacta con los pacientes por teléfono los días 6 y 20 para evaluar la tolerabilidad al fármaco del estudio mediante la evaluación de los Ea y el uso de medicación concomitante, y para permitir el aumento de la dosis semanal durante el período de ajuste (ver más arriba) que tiene lugar al día siguiente (si aplicable).
Semana 2 - Día 14 (Visita 2)
Los siguientes procedimientos/evaluaciones se realizan en la semana 2 en la visita del día 14 (± 3 días) (visita 2): Administración de la Dosis Antes de la Tarde:
- investigar EA
- revisión de medicación concomitante
- pruebas de laboratorio clínico (solo electrolitos); Los resultados de los electrolitos están disponibles antes de la administración de la dosis
- examen físico y neurológico completo (incluido el peso)
- mediciones de signos vitales
- obtener/dispensar el fármaco del estudio
- revisión del cumplimiento del estudio
Administración de la Dosis de la Tarde Siguiente:
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (1 a 2 horas después de la administración de la dosis) (realizado después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino)
- obtener una muestra de sangre de 4 mL para el ensayo de fármaco en plasma 1 a 2 horas después de la administración de la dosis; Las muestras de PK se recogen lo más cerca posible, pero después del registro del ECG. Período de Dosis Completo (Semanas 4 a 26)
Semanas 4, 6, 8, 12, 16 y 20- días 28, 42, 56, 84, 112 y 140 (visitas 3 a 8)
Los siguientes procedimientos/evaluaciones se realizan junto con la administración de la dosis de la tarde los días 28 (± 4 días), 42 (± 5 días), 56 (± 5 días), 84 (± 7 días), 112 (± 7 días) y 140 (± 7 días), en las semanas 4, 6, 8, 12, 16 y 20 (visitas 3 a 8):
Administración de la Dosis Antes de la Tarde:
- investigar EA
- revisión de medicación concomitante
- pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, incluidos electrolitos, análisis de orina)
Días 28, 56, 84, 112 y 140 únicamente: prueba de embarazo en orina para mujeres en edad fértil únicamente - examen físico y neurológico completo (incluido el peso)
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (realizado después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino) (Nota: el ECG es opcional el día 56 y se realiza a discreción del investigador cuando existan circunstancias clínicas que justifiquen un ECG adicional, por ejemplo, pacientes con un episodio anterior de hipopotasemia sin prolongación del intervalo QT)
- mediciones de signos vitales
- C-SSRS (desde la última versión de visita)
Días 28, 42 y 112 únicamente: obtenga una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma (lo más cerca posible, pero después del registro del ECG)
Días 28, 56, 84, 112 y 140 únicamente: obtener/dispensar el fármaco del estudio
- revisión del cumplimiento del estudio
Administración de la Dosis de la Tarde Siguiente:
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (1 a 2 horas después de la administración de la dosis) (realizado después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino) (Nota: el ECG es opcional el día 56 y se realiza a discreción del investigador cuando existan circunstancias clínicas que justifiquen una ECG, por ejemplo, pacientes con un episodio previo de hipopotasemia sin prolongación del intervalo QT)
- Días 28, 42, 84, 112 y 140 únicamente: obtenga una muestra de sangre de 4 mL para el ensayo de fármaco en plasma 1 a 2 horas después de la administración de la dosis; Las muestras de PK se recogen lo más cerca posible, pero después del registro del ECG.
Además, los siguientes procedimientos/evaluaciones de eficacia se realizan solo en los días 28, 56, 84, 112 y 140, ya sea antes o después de la dosis de la tarde (con la hora de la evaluación registrada en el CRF), con la UHDRS-TMS y la PPT evaluados en prioridad: la UHDRS-TMS, la PPT, la CIBIC-Plus, la PDS, la UHDRS-FA, la UHDRS-TFC, la UHDRS-IS, la CGI-C, la prueba TUG, HD-QoL, MSWS-12, las evaluaciones Qmotor, la prueba CAB breve (la SDMT, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala MoCA abreviada y la Prueba B del Trazo), la PBA-s Contacto telefónico en la Semana 5 (día 35)
Los pacientes son contactados por teléfono el día 35 (± 3 días) para evaluar la tolerabilidad al fármaco del estudio mediante la evaluación de los eA y el uso de medicación concomitante.
Semana 26 - Día 182 (Visita 9) o Finalización Anticipada
Los siguientes procedimientos/evaluaciones se realizan el día 182 (± 7 días) en la semana 26 (visita 9) o en la visita de finalización anticipada:
Antes de la Administración de la Dosis:
- investigar EA
- revisión de medicación concomitante
- pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, incluidos electrolitos, análisis de orina)
- prueba de embarazo en orina para mujeres en edad fértil únicamente
- examen físico y neurológico completo (incluido el peso)
- ECG de 12 derivaciones por triplicado (realizado después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino) - mediciones de signos vitales
- C-SSRS (desde la última versión de visita)
- obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma (lo más cerca posible, pero después del registro del ECG)
- revisión del cumplimiento del estudio
- administración de la dosis del fármaco del estudio por la mañana (condicionada a que el nivel de potasio esté dentro del intervalo normal) (Nota: el fármaco del estudio no se administrará en la visita de finalización anticipada) Después de la Administración de la Dosis:
- obtener el fármaco del estudio restante
Los siguientes procedimientos/evaluaciones de eficacia se realizan el día 182 (visita 9), antes o después de la administración de la dosis (con la hora de la evaluación registrada en el CRF), con la UHDRS-TMS y la PPT se evalúan con prioridad: la UHDRS-TMS, la PPT, la CIBIC-Plus, la PDS, la UHDRS-FA, la UHDRS-TFC, la UHDRS-IS, la CGI-C, la prueba TUG, la HD-Qo, la MSWS-12, las evaluaciones Q-Motor, las pruebas CAB breve (la SDMT, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la escala MoCA abreviada y la Prueba B del Trazo), la PBA-s
No hay dosis por la tarde el día 182/finalización anticipada.
Visita de Seguimiento
Hay una visita de seguimiento 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio (día 196, ± 7 días). Se realizan los siguientes procedimientos/evaluaciones:
- investigar EA
- revisión de medicación concomitante
pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, análisis de orina)
- prueba de embarazo en orina para mujeres en edad fértil únicamente
- examen físico y neurológico completo (incluido el peso)
- ECG de 12 derivaciones triplicado opcional (realizado después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino), se debe realizar a todos los pacientes con un problema cardíaco previamente observado y/o un cambio de QTc clínicamente significativo respecto al inicio del estudio
mediciones de signos vitales
UHDRS-TMS
Evaluaciones Q-Motor
- obtener una muestra de sangre de 4 mL para el análisis de fármacos en plasma después de la obtención del ECG
Procedimientos posteriores al tratamiento/Suspensión del fármaco del estudio
Se considera que los pacientes que participan en el estudio de conformidad con el protocolo durante al menos 26 semanas de tratamiento con doble enmascaramiento han completado el estudio.
Para los pacientes que completan el estudio o se retiran prematuramente, las evaluaciones finales se realizan en la semana 26/visita de finalización anticipada (visita 9). Para los pacientes que no tienen una visita final dentro de los 7 días posteriores a su última dosis del fármaco del estudio, no se realizan evaluaciones de eficacia.
Las Secciones relativas a Visitas No programadas, Población Estudiada son las mismas en el Ejemplo 2 que en el Ejemplo 1.
Selección y retirada de pacientes
Los criterios de inclusión/exclusión se documentan a lo largo del proceso de cribado y el investigador documenta la revisión de los criterios de inclusión/exclusión previa a la aleatorización. Los pacientes que cumplen con los criterios de inclusión/exclusión en la visita inicial. Si un paciente ya no cumple con los criterios de inclusión/exclusión iniciales, el sujeto no es elegible para el estudio. Los valores de laboratorio iniciales no se conocen hasta después de la aleatorización; si hay un hallazgo en los valores de laboratorio iniciales que hacen que el sujeto no sea elegible para el estudio, el sitio lo revisa con el Monitor médico.
Los Criterios de Inclusión de Pacientes, los Criterios de Exclusión de Pacientes y los Criterios y Procedimientos de Retirada del Ejemplo 2 son los mismos que en el Ejemplo 1.
Sin embargo, en el Ejemplo 2 se añade lo siguiente a los criterios:
- "Pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa en la visita de cribado" se define de la siguiente manera:
(i) evento cardíaco significativo (por ejemplo, infarto de miocardio), angina de pecho o episodio de insuficiencia cardíaca congestiva con síntomas > clasificación de Grado 2 de la New York Heart Association dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización, o presencia de enfermedad cardíaca que, en opinión del investigador, aumentó el riesgo de arritmia ventricular, (ii) historia de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular) que fue sintomático o requirió tratamiento (Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos de Grado 3), fibrilación auricular sintomática o incontrolada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática, (iii) presencia de bloqueo de rama izquierda.
La ecuación de Cockcroft Gault se define como (140 edad) * masa (kg) * [0,85 si es mujer] / 72 * creatinina sérica (mg/dL)
La sección de Tratamiento de pacientes/Fármacos de estudio administrados en el Ejemplo 1 se sigue en el Ejemplo 2.
Las secciones o procedimientos con respecto a (i) Terapia o medicación previa y concomitante, (ii) Medicación permitida y (iii) Medicación prohibida en el Ejemplo 1 se siguen en el Ejemplo 2. Sin embargo, además, si, a juicio del investigador, se requiere un cambio de uso o dosis de medicación antipsicótica durante el estudio, esto se registra en el CRF y se comenta con el monitor médico. Además, el Bupropión es un fármaco antidepresivo que puede administrarse a los pacientes del estudio. Aunque no se esperan interacciones farmacocinéticas entre bupropión y pridopidina, el bupropión se asocia con convulsiones en aproximadamente el 0,4 % (4/1000) de los pacientes tratados con dosis de hasta 450 mg/día. Esta incidencia de convulsiones puede exceder la de otros antidepresivos comercializados hasta en 4 veces (etiqueta Wellbutrin). El análisis retrospectivo de la experiencia clínica obtenida con bupropión sugiere que el riesgo de convulsiones puede minimizarse si la dosis diaria total de bupropión no supera los 450 mg, la dosis diaria se administra 3 veces al día (cada dosis única no debe superar los 150 mg, y la tasa de incremento de la dosis es muy gradual.
Volumen Total de Sangre
El volumen total de sangre que se estima obtener de cada paciente se detalla en la Tabla 6
Tabla 6 : Volumen de Sangre Total Obtenido de Cada Paciente
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Evaluación de la Eficacia
Excepto donde se indique, las evaluaciones de eficacia detalladas en las siguientes secciones se realizan el día 0 (visita 0, inicial), el día 28 (visita 3), el día 56 (visita 5), el día 84 (visita 6), el día 112 (visita 7), día 140 (visita 8) y día 182 (visita 9). Excepto en el día 0, las evaluaciones de eficacia pueden tener lugar antes o después de la dosis de la tarde, registrándose la hora de la evaluación en el CRF. Las evaluaciones UHDRS-TMS y Q-Motor también se realizan en la visita de seguimiento.
La Variable de Eficacia Primaria y el criterio de valoración del ejemplo 2 son los mismos que en el ejemplo 1.
Variable de Eficacia Secundaria y Criterio de Valoración
Prueba de Rendimiento Físico
La PPT se describe en el Ejemplo 1. La variable secundaria del análisis de eficacia para este estudio es el cambio respecto al inicio del estudio en el PPT en la semana 26
Otras variables de eficacia y criterios de valoración
Otras variables de eficacia y criterios de valoración se describen en las siguientes secciones.
Impresión de Cambio Basada en la Entrevista del Médico más la Información del Cuidador
El cambio global en la EH en la semana 26 se mide como se describe en el Ejemplo 1.
En cada visita posterior en la que se realiza la evaluación (visitas 3, 5, 6, 7, 8 y 9), el CIBIC-Plus se administra como se describe en el Ejemplo 1. Sin embargo, para los propósitos de este estudio, se recomienda que un cuidador sea alguien que atienda al paciente al menos 2 a 3 veces por semana durante al menos 3 horas por ocasión, y el investigador juzgará la idoneidad del cuidador. Siempre que sea posible, la misma persona actúa como cuidador del paciente durante todo el estudio. Si esto no es posible, un paciente preferentemente no tiene más de 2 cuidadores durante todo el estudio.
Escala de Discapacidad Física
La PDS se usa durante el estudio como se describe en el Ejemplo 1.
Evaluaciones Funcionales de UHDRS
La escala FA de la UHDRS evalúa la funcionalidad como en el Ejemplo 1.
Impresión Clínica Global de Severidad y Cambio
CGI-S se evalúa al inicio del estudio (día 0) y CGI-C se usa en todos los puntos temporales posteriores (visitas 3, 5, 6, 7, 8 y 9) para evaluar los cambios respecto al inicio del estudio. El CGI-S y CGI-C se describen en el Ejemplo 1. Capacidad Funcional Total UHDRS
La escala TFC de la UHDRS evalúa 5 dominios funcionales asociados con la discapacidad (ocupación, finanzas, tareas domésticas, actividades de la vida diaria y nivel de cuidado).
Escala de Independencia UHDRS
La escala de independencia de la UHDRS se describe en el Ejemplo 1.
Escalas globales/funcionales
Calidad de vida de la enfermedad de Huntington
La HD-QoL se describe en el Ejemplo 1.
Escala para caminata de esclerosis múltiple
MSWS-12 se describe en el Ejemplo 1.
Subpuntuaciones de puntuación motora total
Puntuación de movimiento de la mano UHDRS
La puntuación del movimiento de la mano se describe en el Ejemplo 1.
Puntuación de marcha y equilibrio UHDRS
La puntuación de la marcha y el equilibrio se describe en el Ejemplo 1.
Escala motora modificada UHDRS
La UHDRS-mMS se define como la suma de los siguientes dominios de UHDRS-TMS: disartria, protrusión de la lengua, golpes ligeros con los dedos, manos pronadas-supinadas, luria, rigidez, bradicinesia, marcha, marcha en tándem y prueba de retropulsión.
UHDRS-Corea
En la UHDRS, la corea máxima se puntúa de 0 (ausente) a 4 (marcado/prolongado) en cada uno de los siguientes elementos: cara, boca, tronco, extremidad superior derecha, extremidad superior izquierda, extremidad inferior derecha y extremidad inferior izquierda. La corea máxima es la suma de todas las puntuaciones.
UHDRS-Distonía
En la UHDRS, la distonía máxima se puntúa de 0 (ausente) a 4 (marcada/prolongada) en cada uno de los siguientes elementos: tronco, extremidad superior derecha, extremidad superior izquierda, extremidad inferior derecha y extremidad inferior izquierda. La distonía máxima es la suma de todas las puntuaciones.
Proporción de respondedores de TMS
El porcentaje de respondedores, definido como pacientes con cambio de UHDRS-TMS respecto al inicio del estudio < 0 en la semana 26.
Otras Evaluaciones Motoras
Evaluaciones Motoras Cuantitativas
Las evaluaciones de Q-Motor se describen en el Ejemplo 1.
Digitomotografía (Golpeteo Acelerado con el Dedo Índice)
La evaluación de la digitalización (golpeteo acelerado con el dedo índice) se describe en el ejemplo 1.
Disdiadocomotografía (Golpeteo Manual en Pronación/Supinación)
La evaluación de la digitalización (Golpeteo Manual en Pronación/Supinación) se describe en el ejemplo 1.
Manumotografía y coreomotografía (Fuerza de Agarre y Análisis de la Corea)
Esta tarea se describe en el Ejemplo 1.
Pedomotografía (Golpeteo Acelerado con el Pie)
Esta evaluación se describe en el Ejemplo 1.
Prueba Levántate y anda cronometrada
El TUG se describe en el Ejemplo 1.
Batería de Evaluación Cognitiva
Las siguientes secciones describen las pruebas que forman parte de la CAB.
Prueba de Símbolos y Dígitos
La SDMT es una prueba de lápiz y papel de velocidad psicomotora y memoria de trabajo. Los participantes ven una 'clave' en la parte superior de la página que contiene símbolos emparejados con números. El resto de la página muestra filas de símbolos y el participante tiene 90 segundos para escribir el número correspondiente que coincide con cada símbolo.
Reconocimiento de Emociones
El reconocimiento de emociones de las expresiones faciales de las emociones se examina mediante el uso de presentaciones computarizadas de fotografías que representan 6 emociones básicas o una expresión neutra. Se pide a los participantes que indiquen la emoción expresada en cada fotografía mediante la selección entre las palabras miedo, disgusto, feliz, triste, sorpresa, enojo y neutral (10 estímulos por emoción).
Pruebas del Trazo A y B
En la Prueba del Trazo, la parte A se describe en el ejemplo 1. El Trazo A se usa solo como parte del entrenamiento. Prueba de Aprendizaje Verbal de Hopkins, Revisada
El HVLT-R ofrece una breve evaluación del aprendizaje verbal y la memoria (reconocimiento y recuerdo). Es fácil de administrar y puntuar y es bien tolerado incluso por personas con discapacidad significativa. Su uso ha sido validado con poblaciones con trastornos cerebrales (por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer, EH, trastornos amnésicos) como medida del aprendizaje verbal y la memoria. Cada formulario consta de una lista de 12 sustantivos (objetivos) con 4 palabras extraídas de cada una de las 3 categorías semánticas. Las categorías semánticas difieren entre las 6 formas, pero las formas son muy similares en sus propiedades psicométricas. Las puntuaciones brutas se derivan del Recuerdo Total, el Recuerdo Retardado, la Retención (% retenido) y un Índice de Discriminación de Reconocimiento. El HVLT-R tiene una alta confiabilidad de prueba-reprueba, y su validez de constructo, concurrente y discriminante han sido bien establecidos.
Prueba de Golpeteo a Ritmo
La función psicomotora se evalúa en una prueba de Golpeteo a Ritmo. Los participantes golpean ligeramente los botones izquierdo y derecho del mouse, mientras alternan los pulgares, a 3,0 Hz. Primero escuchan un tono presentado a la frecuencia de golpeteo deseada y luego comienzan a hacer golpeteo hasta el tono. Después de 11 golpes ligeros con el tono, se interrumpe la repetición del tono y los participantes intentan hacer el golpeteo al mismo ritmo hasta el final de la prueba (31 golpes ligeros más tarde).
Medias One Touch de Cambridge (OTS)
La OTS es una tarea de planificación espacial que da una medida de la función del lóbulo frontal. La OTS es una variante de la tarea de Medias de Cambridge y exige más memoria de trabajo, ya que el participante tiene que visualizar la solución. Al igual que con Medias de Cambridge, al participante se le muestran 2 pantallas que contienen 3 bolas de colores. Las pantallas se presentan de tal manera que pueden percibirse fácilmente como pilas de bolas de colores sostenidas en medias o calcetines suspendidos de una viga. Esta disposición hace que los conceptos tridimensionales involucrados sean evidentes para el participante y encaja con las instrucciones verbales. Hay una fila de casillas numeradas en la parte inferior de la pantalla. El administrador de la prueba primero demuestra al participante cómo usar las bolas en la pantalla inferior para copiar el patrón en la pantalla superior y completa 1 problema de demostración, donde la solución requiere 1 movimiento. Luego, el participante debe completar 3 problemas más, 1 de cada 2 movimientos, 3 movimientos y 4 movimientos. A continuación, al participante se le muestran más problemas, y debe trabajar en su cabeza cuántos movimientos requieren las soluciones a estos problemas, luego tocar el cuadro apropiado en la parte inferior de la pantalla para indicar su respuesta.
Evaluación de Problemas de Conducta: Formulario Corto
La atención visual y el cambio de tareas se evalúan mediante el uso de la Prueba del Trazo, que consta de 25 círculos en una hoja de papel estándar. Para los Trazos A, los participantes deben conectar, lo más rápido posible, círculos que contienen números en orden numérico ascendente. Para los Trazos B, los participantes deben conectar, lo más rápido posible, círculos que contienen números y letras, se alternarán los números y letras en orden ascendente (por ejemplo, 1, A, 2, B, 3, C, etc.). El Trazo A se usa solo como parte del entrenamiento.
Evaluación de la Seguridad
En este Ejemplo (Ejemplo 2), la seguridad es evaluada por personal calificado del estudio mediante la evaluación de lo siguiente: EA informados, resultados de pruebas de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales, hallazgos del ECG, hallazgos de exámenes físicos y neurológicos (incluido el peso corporal) y el uso concomitante de medicamentos.
Durante el estudio, un Comité de Seguridad independiente revisa los datos de seguridad acumulados en 2 ocasiones: La primera revisión se produce 6 semanas después de que se hayan inscrito 10 pacientes de cada grupo de tratamiento (es decir, un total de 50 pacientes). La segunda revisión se produce 6 semanas después de que se hayan inscrito aproximadamente 20 pacientes de cada grupo de tratamiento (es decir, un total de 100 pacientes). El Comité de Seguridad está compuesto por médicos independientes con experiencia en el campo terapéutico relevante (es decir, al menos un cardiólogo y un neurólogo) y otros expertos relevantes, tales como un estadístico y un experto en PK. Tienen derecho a recomendar la interrupción de 1 o más grupos de tratamiento por razones de seguridad.
E ve n to s A d v e rs o s y Retirada Debido a un Evento Adverso
Consulte la sección de eventos adversos y la Sección de Retiro Debido a un Evento Adverso en el Ejemplo 1.
Pruebas de Laboratorio Clínico
Todas las pruebas de laboratorio clínico se realizan como se describe en la sección Pruebas de laboratorio clínico en el Ejemplo 1, con la excepción de la línea de tiempo más abajo.
Las pruebas de laboratorio clínico (química sérica que incluye electrolitos, hematología y análisis de orina) se realizan en el cribado (visita 0), al inicio del estudio (visita 1), el día 14 (visita 2; solo electrolitos), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4), el día 56 (visita 5), el día 84 (visita 6), el día 112 (visita 7), el día 140 (visita 8), el día 182 (visita 9) o finalización anticipada, y en la visita de seguimiento.
Pruebas de Embarazo
La prueba de suero de gonadotropina coriónica humana (HCG) se realiza a todas las mujeres en edad fértil en el cribado (visita 0). Las pruebas de orina de HCG se realizan para todas las mujeres en edad fértil en el día 28 (visita 3), el día 56 (visita 5), el día 84 (visita 6), el día 112 (visita 7), el día 140 (visita 8), el día 182 (visita 9) o finalización anticipada, en la visita de seguimiento y si está clínicamente indicado en cualquier otro momento. Una lectura indeterminada de la prueba de embarazo en suero debe revisarse dos veces y la paciente debe ser referida a un ginecólogo si es necesario. Se retira a cualquier paciente que quede embarazada durante el estudio.
Signos Vitales
Los signos vitales se miden en el cribado (visita 0), al inicio del estudio (visita 1), el día 14 (visita 2), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4), el día 56 (visita 5), el día 84 (visita 6), el día 112 (visita 7), el día 140 (visita 8), el día 182 (visita 9) o finalización anticipada, y en la visita de seguimiento. Los signos vitales incluyen los siguientes: pulso, presión sanguínea, temperatura corporal y se siguen los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Electrocardiografía
Se realiza un único ECG de 12 derivaciones en reposo después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino en el cribado (visita 0). Si hay evidencia de un intervalo QTcF prolongado en el cribado (definido como un intervalo QTcF de > 450 ms), el ECG se repite dos veces y la media de las 3 mediciones del cribado se usa para determinar si el paciente es apto para la inclusión en el estudio.
En la visita inicial, el QTcF previo a la dosis se determina mediante el promedio de 3 ECG (dentro de 10 a 20 minutos uno del otro), cada uno por triplicado (en total 9 registros). Se realiza un ECG después de la dosis por triplicado 1 a 2 horas después de la primera administración de la dosis.
Los ECG se realizan por triplicado previo a la administración de la dosis in situ y de 1 a 2 horas después de la administración de la dosis in situ en el día 14 (visita 2), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4), el día 84 (visita 6), el día 112 (visita 7), el día 140 (visita 8). El día 182 (visita 9) o de finalización anticipada, se realiza un ECG por triplicado antes de la dosis de la mañana. A discreción del investigador, las mediciones del ECG de 12 derivaciones también se realizan el día 56 (visita 5) cuando existen circunstancias clínicas que justifican un ECG adicional, por ejemplo, pacientes con un episodio previo de hipopotasemia sin prolongación del intervalo QT.
El ECG también se realiza por triplicado en la visita de seguimiento solo para pacientes con un problema cardíaco observado previamente y/o un cambio de QTc respecto al inicio del estudio.
El paciente está en posición supina y descansa durante al menos 5 minutos previo a cada medición de ECG. Cuando corresponda, las mediciones de ECG se toman previo a las mediciones de los signos vitales y la extracción de sangre para las evaluaciones de laboratorio clínico o Pk .
Un médico calificado del proveedor de ECG central es responsable de interpretar el ECG. Sin embargo, cada ECG debe revisarse inmediatamente en el sitio para detectar cualquier prolongación del QTcF de posible preocupación clínica y permitir la administración de la dosis. La evaluación del (de los) ECG del cribado para su inclusión en el estudio puede realizarse localmente, es decir, no se requiere la interpretación del proveedor de ECG central para su inclusión. Cualquier hallazgo del ECG que sea juzgado por el investigador o el médico del proveedor de ECG central como un cambio clínicamente significativo (empeoramiento) en comparación con un valor inicial se considera un EA, se registra en la documentación fuente y se transcribe en el CRF y se monitorea.
Exámenes físicos y neurológicos
Los exámenes físicos y neurológicos, incluido el peso, se realizan en el cribado (visita 0), al inicio del estudio (visita 1), el día 14 (visita 2), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4), el día 56 (visita 5), el día 84 (visita 6), el día 112 (visita 7), el día 140 (visita 8), el día 182 (visita 9) o finalización anticipada, y en la visita de seguimiento. Cualquier hallazgo de un examen físico o neurológico que el investigador considere un cambio clínicamente significativo (empeoramiento) en comparación con un valor inicial se considera un EA, se registra en el CRF y se monitorea. La talla se mide solo en la visita de cribado.
Otras medidas y variables de seguridad
La terapia concomitante o el uso de medicamentos se monitorea durante todo el estudio.
Escala de Calificación de Severidad de Suicidio de Columbia (C-SSRS)
El C-SSRS se usa para calificar el grado de ideación suicida del paciente en una escala que va desde "sin ideación suicida" hasta "ideación suicida activa con plan e intención específicos" (Posner 2011). El C-SSRS se completa en el cribado (visita 0), al inicio del estudio (visita 1), el día 28 (visita 3), el día 42 (visita 4), el día 56 (visita 5), el día 84 (visita 6), el día 112 (visita 7), el día 140 (visita 8) y el día 182 (visita 9) o la finalización anticipada. Los pacientes con ideación suicida activa, medida por una puntuación de 4 o 5 en el C-SSRS en la visita de cribado, no son elegibles para el estudio.
Evaluación de Farmacocinética y Farmacogenómica
Las variables farmacocinéticas se describen en el ejemplo 1.
Manipulación y muestreo de sangre
Se obtienen muestras de sangre (4 mL cada una) para la determinación de las concentraciones plasmáticas mediante venopunción o catéter permanente en la mañana antes de la administración de la dosis del estudio en las siguientes visitas:
Período de ajuste
- Día 0 (inicio del estudio): previo y 1 a 2 horas después de la primera dosis
- Día 14-1 a 2 horas después de la dosis de la tarde
Período de Dosis de Tratamiento Completo
- Día 28: dosis antes de la tarde y 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde
- Día 42 - dosis antes de la tarde y 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde
- Día 84 -1 a 2 horas después de la dosis de la tarde
- Día 112 - dosis antes de la tarde y 1 a 2 horas después de la dosis de la tarde
- Día 140 -1 a 2 horas después de la dosis de la tarde
- Día 182 - previo a la dosis de la mañana
- Visita de seguimiento
Se extraen un total de 13 muestras de cada paciente para el análisis PK.
En el caso de un SAE, se obtiene una muestra PK adicional en el momento más cercano posible al SAE.
La fecha y hora de cada muestra PK y las fechas y horas de la última administración de la dosis previo a cualquier muestra Pk recogida se registran en la documentación fuente y se transcriben en el CRF. Solo las desviaciones importantes (> 5 %) de los puntos temporales programados para la toma de muestras de sangre se comentan en la página respectiva del CRF.
Cuando la evaluación del ECG se programa al mismo tiempo que la obtención de sangre, el ECG se realiza antes de la obtención de sangre.
Las muestras se obtienen en tubos que contienen etilendiaminotetraacetato de potasio. Inmediatamente después de la obtención, las muestras se enfrían y centrifugan dentro de 45 minutos a aproximadamente 4 °C a 1500 * g durante 15 minutos. A continuación, el plasma se transfiere a 2 tubos de polipropileno (primera alícuota [Conjunto A] y respaldo [Conjunto B]) y se almacena más abajo de -20 °C hasta el bioanálisis.
Análisis de muestras
Las muestras se analizan como se describe en el Ejemplo 1.
Variables farmacogenómicas
Se obtiene una muestra de sangre (10 mL) en 2 tubos plásticos de ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA) en la visita de cribado para análisis genéticos. Los análisis incluyen repeticiones de CAG, estado de CYP2D6 y síndrome genético de QT largo (evaluado solo en pacientes que experimentan una prolongación del QT después de la administración de la dosis del estudio que lleva a la interrupción del estudio) o cualquier otro análisis genético relacionado con la respuesta a la pridopidina o la EH. Los análisis de las repeticiones de CAG de la muestra de cribado no se usan para evaluar la elegibilidad para el estudio; que se evalúa mediante el uso de datos históricos.
Las muestras farmacogenéticas se envían al laboratorio dentro de las 72 horas posteriores a la obtención en el ambiente. Si la extracción de ADN no se realiza en el laboratorio dentro de las 24 horas, las muestras se almacenan a -70 °C hasta que se realiza la extracción de ADN. Después de la extracción de ADN, las muestras se almacenan a -20 °C o -70 °C.
Resumen del Análisis de Eficacia
Variable de Eficacia Primaria
La variable de eficacia primaria para este estudio es el cambio respecto al inicio del estudio en la UHDRS-TMS en la semana 26.
Variable de eficacia secundaria
La variable secundaria del análisis de eficacia para este estudio es el cambio respecto al inicio del estudio en el PPT en la semana 26.
Otras Variables de Eficacia
Escalas Funcionales Globales:
- Puntuación global CIBIC-Plus en la semana 26 en comparación con el inicio del estudio (calificado por un investigador independiente)
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación PDS en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-FA en la semana 26
- CGI-C en la semana 26 en comparación con el inicio del estudio (calificado por el investigador del estudio y el paciente)
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-TFC en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-IS en la semana 26
Escalas globales/funcionales:
- Cambio respecto al inicio del estudio en HD-QoL en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en MSWS-12 en la semana 26
Subpuntuaciones de TMS:
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación del movimiento de la mano en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación de la marcha y el equilibrio en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-mMS en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-Corea en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-Distonía en la semana 26
- Respondedores, definidos como pacientes con cambio de UHDRS-TMS respecto al inicio del estudio < 0 en la semana 26
Otras Evaluaciones Motoras:
- Cambio respecto al inicio del estudio en las mediciones de Q-Motor en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en la prueba TUG en la semana 26
Evaluaciones Cognitivas/Psiquiátricas:
- Cambio respecto al inicio del estudio en la CAB breve en la semana 26
- Cambio respecto al inicio del estudio en PBA-s en la semana 26
Análisis de Eficacia Primaria
El grupo de dosis de pridopidina de 45 mg bid en comparación con el placebo es una comparación puente con los estudios heredados de pridopidina (ACR16C008 [MermaiHD] y ACR16C009 [HART]), donde la dosis de pridopidina de 45 mg bid fue la dosis máxima.
Además, cualquier grupo de tratamiento que se suspende debido a problemas de seguridad no se prueba formalmente para determinar su eficacia y por lo tanto, no se controla el error tipo I.
El cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-TMS se analiza mediante el uso de un modelo de medidas repetidas (procedimiento SAS® MIXED con subcomando REPEATED). El modelo incluye los siguientes efectos fijos: semana categórica en estudio por interacción de tratamiento, centro, uso o no uso de neurolépticos y puntuación UHDRS-TMS iniciales. Se usa la matriz de covarianza no estructurada para observaciones repetidas dentro de los pacientes. En caso de que el modelo no converja, se usa el método de estimación de Máxima Probabilidad (ML) en lugar del ML restringido predeterminado (REML). Si el modelo aún no converge entonces se usa una estructura de covarianza más simple con menos parámetros, de acuerdo con el siguiente orden: Autorregresivo Heterogéneo (1) [ARH(1)], Simetría Compuesta Heterogénea (CSH), Autorregresivo (1) (AR (1)) y Simetría Compuesta (CS). Las medias estimadas en la visita de la semana 26 del cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-TMS se comparan entre los grupos de tratamiento activo (los grupos de: 67,5, 90 o 112,5 mg bid que no se suspenden debido a problemas de seguridad) y el grupo de placebo.
Análisis de Sensibilidad
Un análisis de sensibilidad para evaluar si el efecto observado en UHDRS-TMS es impulsado por la subpuntuación de UHDRS-TMS de corea, la subpuntuación de distonía UHDRS-TMS o la subpuntuación de movimientos involuntarios (corea distonía) UHDRS-TMS es realizado de acuerdo con lo siguiente:
Se calculan tres variables:
- El cambio respecto al inicio del estudio hasta la semana 26 en la suma de los elementos de la UHDRS-TMS excepto los elementos de Corea
- El cambio respecto al inicio del estudio hasta la semana 26 en la suma de los elementos de UHDRS-TMS excepto los elementos de distonía
- El cambio respecto al inicio del estudio hasta la semana 26 en la suma de los elementos de UHDRS-TMS excepto los elementos de corea y distonía
Estas variables se analizan de la misma forma que el criterio de valoración primaria de eficacia, excepto que la evaluación de la variable al inicio del estudio se incluye en el modelo en lugar de la UHDRS-TMS inicial.
Análisis de Variables de Eficacia Secundaria
Cualquier dosis estadísticamente significativa que se observe en el análisis primario continúa para ser probada para el criterio de valoración secundario a un nivel alfa del 5 %.
El cambio respecto al inicio del estudio en PPT se analiza mediante el uso de un modelo de medidas repetidas (procedimiento SAS® MIXED con subcomando REPEATED). El modelo incluye los siguientes efectos fijos: semana categórica en estudio por interacción de tratamiento, centro, uso o no uso de neurolépticos y puntuación de PPT inicial. Se usa la matriz de covarianza no estructurada para observaciones repetidas dentro de los pacientes. En caso de que el modelo no converja, se usa el método de estimación ML en lugar del REML predeterminado. Si el modelo aún no converge, se usa una estructura de covarianza más simple con menos parámetros, de acuerdo con el siguiente orden: ARH (1), CSH, AR (1) y CS. Se comparan las medias estimadas en la visita de la semana 26 del cambio respecto al inicio del estudio en el PPT entre los grupos de tratamiento activo y el grupo de placebo.
Otros Análisis de Variables de Eficacia
Las probabilidades de respondedores se comparan entre los grupos activos y el grupo placebo mediante el uso de análisis de regresión logística (procedimiento SAS® LOGISTIC) estratificado por país mediante el uso del subcomando STRATA con los siguientes efectos: grupo de tratamiento, uso o no uso de neurolépticos y puntuación UHDRS-TMS inicial.
Los otros criterios de valoración de la eficacia se analizan de la misma forma que el criterio de valoración de criterios de eficacia primaria, excepto que la evaluación del criterio de valoración de la eficacia al inicio del estudio se incluya en el modelo en lugar de la puntuación UHDRS-TMS inicial.
Para CIBIC-Plus, la puntuación CIBIS al inicio del estudio se incluye en el modelo en lugar de la puntuación UHDRS-TMS inicial.
Para CGI-C, la puntuación CGI-S al inicio del estudio se incluye en el modelo en lugar de la puntuación UHDRS-TMS inicial.
Análisis de Respuesta a la Exposición
Se realiza una correlación entre Cmáx/AUC y las medidas de eficacia y seguridad.
Agrupación de Pequeños Centros
Se agrupan los centros con un número bajo de pacientes La variable de centro agrupado se usa en todos los modelos estadísticos que incluyen el centro como covariable.
Múltiples Comparaciones y Multiplicidad
El método Step-Up de Hochberg para comparaciones múltiples entre grupos de tratamiento en combinación con el método jerárquico entre el criterio de valoración primaria de eficacia y el criterio de valoración secundario de eficacia se usa para mantener el nivel de error de tipo I experimental en un nivel del 5 %.
El grupo de dosis de pridopidina de 45 mg bid en comparación con el placebo es una comparación puente con los estudios heredados de pridopidina (ACR16C008 [MermaiHD] y ACR16C009 [HART]), donde la dosis de pridopidina de 45 mg bid fue la dosis máxima. Por lo tanto, solo se realizan un máximo de 3 comparaciones de dosis múltiples con placebo y se controlan el error de tipo I en este estudio: 67,5, 90 y 112,5 mg bid. En primer lugar, se aplica el método de Hochberg para las comparaciones de las 3 (o menos) dosis activas (67,5, 90 y 112,5 mg bid) con el placebo. Luego, mediante el uso del método jerárquico, cualquier dosis estadísticamente significativa continúa para ser probada para el criterio de valoración secundario a un nivel alfa del 5 %.
Además, cualquier grupo de tratamiento que se suspende debido a problemas de seguridad no se prueba formalmente para determinar su eficacia y, por lo tanto, no se controla el error tipo I.
Variables y Análisis de Seguridad
Variables de Seguridad
La seguridad y tolerabilidad generales del tratamiento con pridopidina se evalúan a lo largo del estudio mediante la evaluación de los EA y las siguientes variables de seguridad adicionales:
- pruebas de laboratorio clínico
- signos vitales
- ECG de 12 derivaciones
- C-SSRS
Análisis de Seguridad
Todos los EA se codifican mediante el uso del Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA). Cada paciente se cuenta solo una vez en cada término preferido o categoría de SOC para los análisis de seguridad. Se presentan resúmenes de todos los EA (en general y por gravedad), los EA que el investigador determina que están relacionados con el tratamiento del estudio (definido como relacionado o con relación faltante) (general y por gravedad), los EA graves y los EA que causan la retirada del estudio. Los resúmenes se presentan por grupo de tratamiento y para todos los pacientes. Se presentan listados de pacientes con SAE y EA que conducen a la retirada.
Los cambios en los datos de laboratorio y de medición de signos vitales se resumen de forma descriptiva. Todos los valores se comparan con límites preespecificados para identificar cambios o valores potencialmente significativos desde el punto de vista clínico, y se enumeran tales valores.
El uso de medicamentos concomitantes se resume por clase terapéutica mediante el uso de estadísticas descriptivas. Los medicamentos concomitantes incluyen todos los medicamentos que se toman mientras el paciente recibe tratamiento con el fármaco del estudio.
Para las variables continuas, se proporcionan estadísticas descriptivas (n, media, SD, error estándar, mediana, mínimo y máximo) para los valores reales y los cambios respecto al inicio del estudio hasta cada punto temporal. Para las variables categóricas, se proporcionan recuentos y porcentajes de pacientes. También se proporcionan resúmenes descriptivos de los EA, retiros de pacientes debido a EA y valores anormales potencialmente significativos desde el punto de vista clínico (laboratorio clínico o signos vitales) basados en criterios predefinidos. Si algún paciente muere durante el estudio, se proporciona una lista de muertes y toda la información relevante se analiza en la historia del paciente incluido en el informe del estudio clínico.
Análisis farmacocinético
Los datos de concentración plasmática de pridopidina y el principal metabolito TV-45065 se presentan mediante estadísticas descriptivas por dosis de pridopidina y también por estado de metabolismo CYP2D6. Las concentraciones también se incorporan en un modelo PK poblacional de pridopidina y se calcula la exposición individual para los pacientes del estudio (Cmáx y AUC).
Resultados
Se observan cambios estadísticamente significativos respecto al inicio del estudio en UHDRS-TMS después de 26 semanas de administración de pridopidina a 67,5 mg, 90 mg y 112,5 mg bid. Alternativamente, se observan cambios estadísticamente significativos en las subpuntuaciones del dominio motor preespecificadas del protocolo. Estos cambios indican que la administración de pridopidina en las dosis especificadas permite el tratamiento exitoso del deterioro motor en pacientes afectados por la e H. También se observa un cambio respecto al inicio del estudio para las variables secundarias de eficacia y los criterios de evaluación y otras variables funcionales y criterios de evaluación descritos en la presente descripción, lo que indica que la pridopidina administrada en las dosis especificadas permite el tratamiento del deterioro motor, mental, funcional o cognitivo en pacientes afectados por la EH.
Ejemplo 3: Una Fase II. Determinación de Dosis, Aleatorizado. Grupo Paralelo, con doble enmascaramiento. Estudio Controlado con Placebo. Evaluación de la Seguridad y la Eficacia de la Pridopidina 45 mg, 67,5 mg, 90 mg y 112,5 mg Dos Veces al Día en Comparación con el Placebo para el Tratamiento Sintomático en Pacientes con Enfermedad de Huntington
El ejemplo 3 es idéntico al ejemplo 2, excepto en lo siguiente. Si hay alguna descripción entre los procedimientos del Ejemplo 2 y los procedimientos enumerados más abajo, se siguen los procedimientos más abajo para el Ejemplo 3. La Prueba de rendimiento físico modificado (mPPT) se usa en lugar de la Prueba de rendimiento físico (PPT). Se usa la escala Walk-12 en lugar de la Escala para Caminar de Esclerosis Múltiple (MSWS).
La evaluación EQ5D o EQ5D-5L se realiza (al menos): en la visita inicial y en la visita 9 (día 182). En los días 28, 56, 84, 112, 140 y 182, se evalúa la UHDRS-TMS y la mPPT.
En los días 28, 84 y 182, además de las evaluaciones de seguridad y la UHDRS-TMS y la mPPT, se califica la CIBIC-Plus y la PDS, la CGI-C, la Prueba TUG, la UHDRS-FA, la UHDRS-TFC, la UHDRS-IS y la PBA-s. Preferentemente, la UHDRS-TMS y la mPPT se evalúan previo a las otras escalas. El paciente completa el Walk-12 y se realizan evaluaciones Q-Motor. La UHDRS-FA, la UHDRS-TFC y la UHDRS-IS también se realizan el día 140 la CAB solo se realiza los días 84 y 182. Las escalas HD-QoL y EQ5D se completan solo el día 182.
Las diferencias en los procedimientos enumerados en la Tabla 5 y las partes relevantes del Ejemplo 2 del Ejemplo 3 son las siguientes: La PBA-s, la CIBIC-Plus, la PDS, la CGI-C, la MSWSWalk-12 y la Prueba TuG se realizan en las siguientes visitas: inicial (V1); semana 4 (V3), semana 12 (V6) y semana 26/terminación anticipada (V9). Escala HD-QoL realizada al inicio del estudio (V1) y semana 26/terminación anticipada (V9). La escala EQ5D-5L se realiza al inicio del estudio (vl) y semana 26/terminación anticipada (V9). Las evaluaciones de Q-motor se realizan en el cribado (V0), al inicio del estudio (V1); semana 4 (V3), semana 12 (V6) y semana 26/terminación anticipada (V9) y seguimiento. La batería de evaluación cognitiva se realiza en las siguientes visitas: cribado (V0); al inicio del estudio (V1); semana 12 (V6) y semana 26/terminación anticipada (V9).
Los días 28, 56, 84, 112 y 140, se realizan los siguientes procedimientos/evaluaciones de eficacia, en prioridad, antes o después de la dosis de la tarde (con la hora de la evaluación registrada): la UHDRS-TMS y la mPPT. Además de la UHDRS-TMS y la mPPT, los siguientes procedimientos/evaluaciones de eficacia se realizan solo en los días 28 y 84, ya sea antes o después de la dosis de la tarde (con la hora de la evaluación registrada), con la UHDRS-TMS y la mPPT evaluados en prioridad: la CIBIC-Plus, la PDS, la UHDRS-FA, la UHDRS-TFC, la UHDRS-IS (la UHDRS-FA, la UHDRS-TFC, la UHDRS-IS también se realizan el día 140), CGI-C, la Prueba TUG, la Walk-12, las evaluaciones de Q-Motor y PBA-s. Además, las pruebas CAB (la SDMT, el Reconocimiento de Emociones, la Prueba del Trazo, HVLT-R, el Golpeteo a Ritmo a 3 Hz, la OTS) se realizan solo el día 84.
La abstinencia es un método anticonceptivo aceptable solo cuando este es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (calendario, sintotérmico, métodos posteriores a la ovulación), la abstinencia (coitus interruptus) y el método de amenorrea de la lactancia (MELA) no son métodos anticonceptivos aceptables.
Las evaluaciones de eficacia primaria y secundaria (UHDRS-TMS y mPPT) se realizan el día 0 (visita 0, inicial), el día 28 (visita 3), el día 56 (visita 5), el día 84 (visita 6), el día 112 (visita 7), el día 140 (visita 8) y el día 182 (visita 9). Las evaluaciones exploratorias de eficacia se realizan solo en el día 0 (visita 0, inicial), el día 28 (visita 3), el día 84 (visita 6) y el día 182 (visita 9); aparte del CAB, que se realiza solo en el día 0 (visita 0, inicial), el día 84 (visita 6) y el día 182 (visita 9); y la UHDr S FA, la UHDRS TFC y la UHDRS IS que también se realizan el día 140. Excepto en el día 0, las evaluaciones de eficacia se realizan antes o después de la dosis de la tarde y se registra la hora de la evaluación. La UHDRS-TMS y la mPPT se evalúan con prioridad sobre otros criterios de valoración de eficacia exploratorios. Las evaluaciones UHDRS-TMS y Q-Motor también se realizan en la visita de seguimiento.
La variable secundaria del análisis de eficacia para este estudio es el cambio respecto al inicio del estudio en la mPPT en la semana 26. (Marrón 2000)
La mPPT cuantifica el desempeño del paciente en tareas físicas (Brown 2000). Es una prueba estandarizada de 9 elementos que mide el desempeño del paciente en tareas funcionales. Se permiten dispositivos de asistencia para las tareas que requieren una posición de pie (elementos 6 a 9). Tanto la velocidad como la precisión con la que los pacientes completan los elementos se tienen en cuenta durante la puntuación. La puntuación máxima de la prueba es 36, y las puntuaciones más altas indican un mejor rendimiento.
La Escala para Caminar de Esclerosis Múltiple (MSWS-12) se adaptó para convertirse en una medida genérica de caminar y movilidad y se renombró como Walk-12.
La versión de 3 niveles EQ-5D (EQ-5D-3L) se introdujo en 1990 (EuroQol Group 1990). Consiste esencialmente en el sistema descriptivo EQ-5D y la escala analógica visual EQ (EQ VAS). El sistema descriptivo EQ-5D-3L comprende las siguientes 5 dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión.
Al desarrollar el 5L, se mantuvo la estructura de 5 dimensiones del EQ-5D-3L original, pero los niveles en cada dimensión se expandieron a 5 niveles basados en estudios cualitativos y cuantitativos realizados por el Grupo EuroQol. Las indicaciones para cada una de las dimensiones son: sin problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas graves y problemas extremos/imposibilitados. La EQ-VAS es aún una parte integral del EQ-5D-5L, pero se ha adaptado para que sea más fácil de usar. Se le pide al encuestado que indique su estado de salud al marcar (o colocar una cruz) en la casilla junto a la declaración más apropiada en cada una de las 5 dimensiones. La EQ VAS registra la salud autoevaluada del encuestado en una escala analógica visual vertical en la que los criterios de valoración se etiquetan como 'Mejor estado de salud imaginable' y 'Peor estado de salud imaginable'. Esta información puede usarse como una medida cuantitativa de los resultados de salud a juzgar por los encuestados individuales. Cabe señalar que los números 1-3 no tienen propiedades aritméticas y no deben usarse como puntuación cardinal. Los pacientes pueden completar el EQ5D con la ayuda de un cuidador/informante si es necesario.
Las evaluaciones CAB pueden o no realizarse.
Con respecto al HVLT-R, las puntuaciones brutas se derivan de las pruebas de aprendizaje 1-3 (es decir, Recuerdo Total) y la prueba 4 (por ejemplo, Prueba de Recuerdo Retardado).
Los nuevos síntomas de la EH o el deterioro de los síntomas previamente existentes deben registrarse como EA solo si la presentación y/o el resultado son más graves de lo que normalmente se esperaría del curso normal de la enfermedad en un paciente en particular.
Se realiza un análisis de sensibilidad adicional para el cambio respecto al inicio del estudio en UHDRS-TMS en la población FUAS, incluidas las observaciones de eficacia medidas después de la interrupción del fármaco del estudio.
El cambio respecto al inicio del estudio en HD-QoL y en EQ5D-5L en la semana 26/finalización anticipada se analiza mediante el uso de un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA). El modelo incluye los siguientes efectos fijos: tratamiento, centro, uso o no uso de neurolépticos y puntuación de HD-QoL o EQ5D-5L inicial. La última observación trasladada (LOCF) se aplica a estos criterios de valoración para sujetos que terminaron anticipadamente.
Resultados
Se observan cambios estadísticamente significativos respecto al inicio del estudio en UHDRS-TMS después de 26 semanas de administración de pridopidina a 67,5 mg, 90 mg y 112,5 mg bid. Alternativamente, se observan cambios estadísticamente significativos en las subpuntuaciones del dominio motor preespecificadas del protocolo. Estos cambios indican que la administración de pridopidina en las dosis especificadas permite el tratamiento exitoso del deterioro motor en pacientes afectados por la e H. También se observa un cambio respecto al inicio del estudio para las variables secundarias de eficacia y los criterios de evaluación y otras variables funcionales y criterios de evaluación descritos en la presente descripción, lo que indica que la pridopidina administrada en las dosis especificadas permite el tratamiento del deterioro motor, mental, funcional o cognitivo en pacientes afectados por la EH.
Referencias citadas:
Mahant N, McCusker EA, Byth K, Graham S; Grupo de Estudio de Huntington. Huntington's disease: clinical correlates of disability and progression. Neurology. 28 de octubre de 2003;61(8):1085-92.
Nieoullon A, Coquerel A. Dopamine: a key regulator to adapt action, emotion, motivation and cognition. Curr Opin Neurol. Diciembre de 2003;16 Supl 2:S3-9.
Zhan L, Kerr JR, Lafuente MJ, Maclean A, Chibalina MV, Liu B, Burke B, Bevan S, Nasir J. Altered expression and coregulation of dopamine signalling genes in schizophrenia and bipolar disorder. Neuropathol Appl Neurobiol. Febrero de 2011;37(2):206-19.
Dunlop BW, Nemeroff CB. The role of dopamine in the pathophysiology of depression. Arch Gen Psychiatry. Marzo de 2007;64(3):327-37.
Kung VW, Hassam R, Morton AJ, Jones S. Dopamine-dependent long term potentiation in the dorsal striatum is reduced in the R6/2 mouse model of Huntington's disease. Neuroscience. 8 de junio de 2007;146(4):1571-80.
Huot P, Lévesque M, Parent A. The fate of striatal dopaminergic neurons in Parkinson's disease and Huntington's chorea. Brain. Enero de 2007; 130(Pt 1):222-32.
Mestre T, Ferreira J, Coelho MM, Rosa M, Sampaio C. Therapeutic interventions for disease progression in Huntington's disease. Cochrane Database Syst Rev. 8 de julio de 2009;(3):CD006455.
Mestre T, Ferreira J, Coelho MM, Rosa M, Sampaio C. Therapeutic interventions for symptomatic treatment in Huntington's disease. Cochrane Database Syst Rev. 8 de julio de 2009;(3):CD006456.
Ponten H, Kullingsjo J, Lagerkvist S, Martin P, Pettersson F, Sonesson C, Waters S, Waters N. In vivo pharmacology of the dopaminergic stabilizer pridopidine. Eur J Pharmacol. 10 de octubre de 2010;644(1-3):88-95.
Dyhring T, Nielsen E0, Sonesson C, Pettersson F, Karlsson J, Svensson P, Christophersen P, Waters N. The dopaminergic stabilizers pridopidine (ACR16) and (-)-OSU6162 display dopamine D(2) receptor antagonism and fast receptor dissociation properties. Eur J Pharmacol. 25 de febrero de 2010;628(1-3):19-26.
Natesan S, Svensson KA, Reckless GE, Nobrega JN, Barlow KB, Johansson AM, Kapur S. The dopamine stabilizers (S)-(-)-(3-methanesulfonyl-phenyl)-1-propyl-piperidine [(-)- OSU6162] and 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-propylpiperidine (ACR16) show high in vivo D2 receptor occupancy, antipsychotic-like efficacy, and low potential for motor side effects in the rat. J Pharmacol Exp Ther. agosto de 2006;318(2):8l0-8.
Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 1963; 20:140-4.
Waters S, Pettersson F, Dyhring T, Sonesson C, Tedroff J, Waters N et al. Pharmacology of the dopaminergic stabilizer pridopidine (ACRl6). Clin Genet 2009;76(S1):74 (Resumen D10).
Cepeda C, Cummings DM, André VM, Holley SM, Levine MS. Genetic mouse models of Huntington's disease: focus on electrophysiological mechanisms. ASN Neuro. 7 de abril de 2010;2(2):e00033.
Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci. 1986;9:357-81.
Huntington Study Group. Tetrabenazine as antichorea therapy in Huntington disease: a randomized controlled trial. Neurology. 14 de febrero de 2006;66(3):366-72.
Huntington Study Group. Dosage effects of riluzole in Huntington's disease: a multicenter placebo-controlled study. Neurology. 9 de diciembre de 2003;61(11):1551-6.
Huntington Study Group TREND-HD Investigators. Randomized controlled trial of ethyleicosapentaenoic acid in Huntington disease: the TREND-HD study. Arch Neurol. Diciembre de 2008;65 (12):1582-9.
Exploratory Population Pharmacokinetic Modeling and Simulations With Pridopidine (Report Number: CP-13-013). Pharsight Consulting Services, 10 de julio de 2013.
Wellbutrin label
Huntington Study Group. Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord. Marzo de 1996;11(2):136-42.
Reuben DB, Siu AL. An objective measure of physical function of elderly outpatients. The Physical Performance Test. J Am Geriatr Soc. octubre de 1990;38(10):1105-12.
Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinician interview-based impression of change (Plus): methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr. Septiembre de 2000;12(3):403-13. Myers RH, Sax DS, Koroshetz WJ, Mastromauro C, Cupples LA, Kiely DK, Pettengill FK, Bird ED. Factors associated with slow progression in Huntington's disease. Arch Neurol. Agosto de 1991;48(8):800-4.
Guy W. Clinical Global Impression: ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Publication ADM-76-338, US Department of Health, Education, and Welfare Washington DC: US Government Printing Office. 1976: 217-22. Hocaoglu MB, Gaffan EA, Ho AK. The Huntington's Disease health-related Quality of Life questionnaire (HDQoL): a disease-specific measure of health-related quality of life. Clin Genet. Febrero de 2012;81(2):117-22.
Hobart JC, Riazi A, Lamping DL, Fitzpatrick R, Thompson AJ. Measuring the impact of MS on walking ability: the 12-Item MS Walking Scale (MSWS-12). Neurology. 14 de enero de 2003;60(1):31-6.
Podsiadlo D, Richardson S. The timed "Up & Go": a test of basic functional mobility for frail elderly persons. J Am Geriatr Soc. febrero de 1991;39(2):142-8.
Rao AK, Muratori L, Louis ED, Moskowitz CB, Marder KS. Clinical measurement of mobility and balance impairments in Huntington's disease: validity and responsiveness. Gait Posture. Abril de 2009; 29(3):433-6.
Stroop JR. Studies of interference in serial verbal reactions. J Exp Psychol 1935;18:643-62.
Bezdicek O, Majerova V, Novak M, Nikolai T, Ruzicka E, Roth J. Validity of the Montreal Cognitive Assessment in the detection of cognitive dysfunction in Huntington's disease. Appl Neuropsychol Adult. 2013; 20(1):33-40.
Bowie CR, Harvey PD. Administration and interpretation of the Trail Making Test. Nat Protocol. 2006;1(5):2277-81.
Craufurd D, Thompson JC, Snowden JS. Behavioral changes in Huntington Disease. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. Octubre-diciembre de 2001;14(4):219-26.
Kingma EM, van Duijn E, Timman R, van der Mast RC, Roos RA. Behavioural problems in Huntington's disease using the Problem Behaviours Assessment. Gen Hosp Psychiatry. 2008 marzo-abril; 30(2):155-6
Posner K, Brown GK, Stanley B, Brent DA, Yershova KV, Oquendo MA, Currier GW, Melvin GA, Greenhill L, Shen S, Mann JJ. The Columbia-Suicide Severity Rating Scale: initial validity and internal consistency findings from three multisite studies with adolescents and adults. Am J Psychiatry. Diciembre de 2011;168(12):1266-77.
Brown M, Sinacore DR, Binder EF, Kohrt WM. Physical and performance measures for the identification of mild to moderate frailty. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. junio de 2000;55A(6):M350-5.
The EuroQol Group. EuroQol-a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 1990;16:199-208.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la reducción del deterioro de la capacidad funcional de un paciente humano que padece la enfermedad de Huntington, en donde la composición se administra por vía oral a una dosis diaria total (TDD) de 90 mg o 135 mg o 180 mg o 225 mg por día.
2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición se administra a una dosis de 45 mg dos veces al día, o a una dosis de 67,5 mg dos veces al día, o a una dosis de 90 mg dos veces al día o a una dosis de 112,5 mg dos veces al día.
3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el deterioro de la capacidad funcional del paciente se mide mediante la Evaluación Funcional (FA) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS) o la Capacidad Funcional Total (TFC) de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRS).
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de pridopidina.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la composición farmacéutica se administra formalmente durante al menos 12 semanas o al menos 26 semanas.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el paciente humano tiene > 36 repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
NZ608120A (en) 2010-09-03 2014-12-24 Ivax Int Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
WO2013086425A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 IVAX International GmbH The hydrobromide salt of pridopidine
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
WO2015112601A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 IVAX International GmbH Modified release formulations of pridopidine
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
US9796673B2 (en) 2014-12-22 2017-10-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh L-tartrate salt of pridopidine
US11471449B2 (en) * 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
WO2016138130A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating alzheimer's disease
CA2993183A1 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pridopidine base formulations and their use
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
CA3015512C (en) 2016-02-24 2024-01-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
JP7278210B2 (ja) * 2016-08-24 2023-05-19 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用
CA3151507C (en) * 2016-08-24 2024-05-28 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
WO2018053287A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of pridopidine for the treatment of anxiety and depression
CN109982686A (zh) 2016-09-16 2019-07-05 普瑞尼亚医疗发展有限公司 普利多匹定用于治疗rett综合征的用途
US12102627B2 (en) 2016-09-16 2024-10-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating rett syndrome
AU2018210145B2 (en) 2017-01-20 2023-06-29 Agency For Science, Technology And Research Use of pridopidine for the treatment of fragile X syndrome
EP3668509B1 (en) * 2017-08-14 2022-11-16 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine
CA3073568A1 (en) * 2017-08-30 2019-03-07 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. High concentration dosage forms of pridopidine
US12036213B2 (en) 2017-09-08 2024-07-16 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating drug induced dyskinesias
WO2019050775A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Teva Pharmaceuticals International Gmbh PRIDOPIDINE FOR THE TREATMENT OF DYSKINESIC INDUCED BY A MEDICINAL PRODUCT
EA202193190A1 (ru) * 2019-06-12 2022-03-24 Прилиния Ньюротерапьютикс Лтд. Композиция, включающая придопидин и его аналог, для лечения болезни гентингтона и ее симптомов
US20220346699A1 (en) * 2019-09-17 2022-11-03 Hoffmann-La Roche Inc. Improvements in Personalized Healthcare for Patients with Movement Disorders
WO2022094565A1 (en) * 2020-10-28 2022-05-05 Buck Institute For Research On Aging N-propargylglycine: a unique inhibitor of proline dehydrogenase with brain-enhancing mitohormesis properties capable of mitigating neurodegenerative disorders

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
WO2005053703A1 (en) 2003-12-02 2005-06-16 Leslie James Sheldon Combination therapy for dementia, depression and apathy
AU2005293754B2 (en) 2004-10-13 2011-07-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-N-propyl-piperidine
EP1815857A1 (en) 2006-02-02 2007-08-08 LEK Pharmaceuticals D.D. A pharmaceutical composition comprising perindopril
EP2146961B1 (en) 2007-04-12 2014-01-29 IVAX International GmbH N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
US8669048B2 (en) 2008-06-24 2014-03-11 Parkinson's Institute Pluripotent cell lines and methods of use thereof
US8384755B2 (en) 2009-08-26 2013-02-26 Intouch Technologies, Inc. Portable remote presence robot
US20110206782A1 (en) 2010-02-24 2011-08-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of dopamine receptor
WO2011107583A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
NZ608120A (en) 2010-09-03 2014-12-24 Ivax Int Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
BR112014005389A8 (pt) * 2011-09-07 2018-04-03 Ivax Int Gmbh Sal cloridrato de 4- (3-metanossulfonil-fenil) -1- propil-piperidina em uma forma cristalina, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e usos do dito sal
WO2013086425A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 IVAX International GmbH The hydrobromide salt of pridopidine
US9744155B2 (en) 2012-03-28 2017-08-29 Ixcela, Inc. IPA as a therapeutic agent, as a protective agent, and as a biomarker of disease risk
CA2869145A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
CA2884781A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod and pridopidine for treating neurodegenerative disorders
CN104768545A (zh) 2012-09-27 2015-07-08 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症,尤其亨廷顿氏病
WO2015112601A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 IVAX International GmbH Modified release formulations of pridopidine
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
US9796673B2 (en) 2014-12-22 2017-10-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh L-tartrate salt of pridopidine
WO2016138135A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sigma-1 receptor modulators for treating huntington's disease
WO2016138130A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating alzheimer's disease
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
CA2993183A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pridopidine base formulations and their use
WO2017048457A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Combination of laquinimod and pridopidine to treat multiple sclerosis
JP7278210B2 (ja) 2016-08-24 2023-05-19 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用
CA3151507C (en) 2016-08-24 2024-05-28 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
WO2018053287A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of pridopidine for the treatment of anxiety and depression
CN109982686A (zh) 2016-09-16 2019-07-05 普瑞尼亚医疗发展有限公司 普利多匹定用于治疗rett综合征的用途
WO2018053275A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of pridopidine for the treatment of familial dysautonomia

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