CN104768545A - 雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症,尤其亨廷顿氏病 - Google Patents

雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症,尤其亨廷顿氏病 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种治疗罹患神经退化性病症，例如亨廷顿氏病的患者的方法，其包含向所述患者投与作为普多比啶的附加疗法或与普多比啶组合的雷沙吉兰。本发明同样提供一种用于治疗罹患神经退化性病症的患者的包含雷沙吉兰和普多比啶的包装和药物组合物。本发明同样提供在治疗罹患神经退化性病症的患者中用作附加疗法或与普多比啶组合使用的雷沙吉兰。本发明进一步提供雷沙吉兰和普多比啶在制备用于治疗罹患神经退化性病症的患者的组合中的用途。

Description

雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症,尤其亨廷顿氏病
本申请要求2013年9月17日申请的美国临时申请案第61/879,007号及2012年9月27日申请的美国临时申请案第61/706,711的权利，所述文献的其全部内容在此以引用的方式并入本文中。
在整个本申请中，通过第一作者和公布年份提及各个公开。这些公开的完整引用呈现在紧接权利要求书前的参考文献部分中。所引用的文献和公开的揭露内容特此以其全文引用的方式并入本申请中，以便较充分地描述截至本文中所述的发明的现有技术水平。
背景技术
亨廷顿氏病(Huntington'sdisease，HD)
亨廷顿氏病(HD)为中枢神经系统的遗传疾病，其特征为舞蹈症和进行性认知退化。HD的症状和病征不知不觉间发生，在约35到50岁始发，但可在成年期之前发生。痴呆或精神障碍(例如抑郁症、神气呆滞、易怒、快感缺乏、反社会行为、完全发作的躁郁症或类精神分裂症精神障碍)在运动障碍之前或与运动障碍同步发生。症状也包括运动异常(如肌抽跃或四肢不规则运动)、步态轻快、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能(运动保持困难)(如舌出)。随着疾病发展，行走和吞咽变得更为困难并且痴呆变得更严重。大多数HD患者最终需要寄居机构，并且死亡通常发生在症状出现之后13到15年，通常归因于间发性传染(亚吉(Tyagi)等人，2010；默克手册(TheMerckManual))。
HD为由导致DNA序列CAG的重复异常的基因突变造成的常染色体显性病，所述DNA序列CAG编码氨基酸谷氨酰胺。所得亨廷顿蛋白为多聚谷氨酰胺残基有扩展延伸的突变亨廷顿蛋白(mHtt)，从而通过未知机制产生疾病(默克手册)。
HD目前无法治愈。另外，丁苯那嗪为目前食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)审批通过的治疗亨廷顿氏病的症状的仅有药物。然而，目前可获得支持疗法以处理症状。亨廷顿氏病的症状治疗涉及使用多巴胺拮抗剂、降突触前多巴胺药、抗抑郁剂、镇定剂、抗焦虑苯并二氮呯、抗惊厥剂以及抗生素。舞蹈症和躁动可以通过抗精神病药(例如氯丙嗪25到300mg，经口，每天三次；氟哌啶醇5到45mg，经口，每天两次)部分抑制；使剂量增加直到不能忍受或不合需要的副作用(例如嗜睡、帕金森氏病)出现。或者，可使用丁苯那嗪。剂量以经口12.5mg(每天一次)开始，并且随后增加(到在第二周12.5mg(每天两次)；在第三第周12.5(每天三次)；直到总计每天100mg，分成3次剂量)直到不能忍受的副作用((例如镇静、失静症、帕金森氏病、抑郁症)出现或舞蹈症消退(亚吉等人，2010；默克手册)。
在临床试验中已由有限样品研究包含氯苯氨丁酸、艾地苯醌以及维生素E的若干药剂。HD的一些实验疗法旨在通过N-甲基-D-天冬氨酸受体降低谷氨酸能神经传递和增加粒线体能量生产。然而，目前尚无药物可推荐用于HD(亚吉等人，2010；默克手册)。
雷沙吉兰(Rasagiline)
美国专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514、7,750,051以及7,855,233揭露也被称作雷沙吉兰的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚(“R-PAI”)，以及其药物学上可接受的盐。这些美国专利也揭露出雷沙吉兰为B型酶单氨氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过抑制大脑中的MAO-B而适用于治疗帕金森氏病和多种其它病状。
以引用的方式并入的美国专利第6,126,968号、第7,572,834号以及第7,598,420号、美国专利申请12/283,022和12/283,107以及PCT公开WO95/11016和WO2006/014973揭露包含雷沙吉兰的药物组合物和其制备方法。
为指示作为初始单一疗法以及作为左旋多巴(levodopa)的附加疗法的用于治疗特发性帕金森氏病的病征和症状的市售雷沙吉兰甲磺酸盐立即释放配制品。雷沙吉兰的当前市售配制品会快速吸收，在约1小时内到达峰值血浆浓度(tmax)。雷沙吉兰的绝对生物可用性为约36％。(产品标签2006年5月)。
普多比啶(Pridopidine)
普多比啶(ACR16，4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶])为多巴胺受体混合拮抗剂/促效剂(美国2011/0206782)。普多比啶展示在治疗包括亨廷顿氏病的神经退化性病症中的益处(米勒和本普瓦尼(Miller&Bezprozvanny)2010)。
普多比啶对中心多巴胺D2受体起作用以潜在改良亨廷顿氏病患者的自发运动功能(维那托(Venuto)，2012)。仍不能准确获知起作用的方法，但普多比啶可以刺激或抑制多巴胺以校正低多巴胺能行为和高多巴胺能行为(米勒和本普瓦尼2010)。
为丹麦的神经研究公司(Neurosearch)研发的治疗运动和精神病症的普多比啶的商品名(米勒和本普瓦尼，2010)。在欧洲，当前III期MermaiHD临床试验展示从亨廷顿氏病患者中每天45mg或每天90mg(每天两次投与45mg)持续6个月的治疗中获得的益处。在亨廷顿氏病患者中普多比啶的量每天至多90mg为良好耐受的。主要终点为第26周对mMS中定义的运动症状的特定子集的影响，且并未满足。然而，第三终点、运动功能的UHDRS-TMS测量变化以及mMS内的个别条目(包括步态和发音困难)对治疗有统计上显著的影响(德·耶本(deYebenes)，2011)。会减缓亨廷顿氏病症状并且可以减缓亨廷顿氏病进展(米勒和本普瓦尼2010)。在美国和加拿大，HART试验初始IIb期研究展示在经12周每天两次45mg的剂量之后对总运动功能有显著影响(神经研究公司-HART研究)。在美国中，持续进行临床试验来分析长期安全和治疗效果(临床试验：OPEN-HART，2011)。
附加/组合疗法
尚未报导使用雷沙吉兰和普多比啶的附加或组合疗法对亨廷顿氏病患者的影响。
投与两种药物以治疗既定病状(如亨廷顿氏病)会引起多个潜在的问题。两种药物之间的体内相互作用是复杂的。任何单一药物的效果都与其吸收、分布以及消除有关。当将两种药物引入到体内时，每种药物可影响另一药物的吸收、分布和消除，并且因此改变另一药物的效果。举例来说，一种药物可以抑制、活化或诱导与消除另一药物的代谢途径有关的酶的产生(工业指南(GuidanceforIndustry),1999)。在一个实例中，实验上已显示组合投与普多比啶和干扰素(interferon，IFN)废除任一疗法的临床有效性(布罗德(Brod)2000)。在另一实验中，据报导在与IFN-β的组合疗法中添加泼尼松(prednisone)对抗其正向调节作用。因此，当投与两种药物以治疗同一病状时，不可预知每种药物在人类个体中是否将补足、不影响或干扰另一药物的治疗活性。
两种药物之间的相互作用不仅可以影响每种药物的预定治疗活性，而且所述相互作用还可以增加毒性代谢物的水平(工业指南，1999)。所述相互作用还可以加强或减轻每种药物的副作用。因此，当投与两种药物治疗一种疾病时，不可预知每种药物的负面特征将发生怎样的变化。在一个实例中，观测到那他珠单抗和干扰素β-1a的组合增加非预期副作用的风险(沃尔默(Vollmer),2008；拉迪克(Rudick)2006；克兰施米特-德马斯特斯(Kleinschmidt-DeMasters),2005；兰格-古尔德(Langer-Gould)2005)。
另外，很难精确地预知两种药物之间的相互作用的效果将在何时显明。举例来说，药物之间的代谢相互作用可在初始投与第二药物时，在两种药物达到稳态浓度之后或在停止一种药物时变得明显(工业指南，1999)。
因此，在提交时现有技术水平无法预知两种药物(尤其雷沙吉兰和普多比啶)的附加或组合疗法的效果直到可得到正式组合研究的结果。
发明内容
本发明提供一种治疗罹患神经退化性病症的人类患者的方法，其包含向患者定期投与一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶，其中所述量一起时对治疗人类患者有效。
本发明同样提供一种包装，其包含a)第一药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰和药物学上可接受的载剂；b)第二药物组合物，其包含一定量的普多比啶和药物学上可接受的载剂；以及c)一起使用所述第一和第二药物组合物治疗罹患神经退化性病症的人类患者的说明书。
本发明同样提供在治疗罹患亨廷顿氏病的患者中用作附加疗法或与普多比啶组合使用的雷沙吉兰。
本发明同样提供一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶，其用于治疗罹患神经变性病的人类患者，其中所述雷沙吉兰和所述普多比啶同步或同时投与。
本发明同样提供一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶。
本发明同样提供一种一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶在制备用于治疗罹患神经退化性病症的人类患者的组合中的用途，其中所述雷沙吉兰或其药物学上可接受的盐以及所述普多比啶同步或同时投与。
本发明同样提供一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰作为附加疗法或与普多比啶组合用于通过向个体定期投与所述药物组合物和所述普多比啶来治疗所述个体。
本发明同样提供一种药物组合物，其包含一定量的普多比啶作为附加疗法或与雷沙吉兰组合用于通过向个体定期投与所述药物组合物和所述雷沙吉兰来治疗所述个体。
具体实施方式
本发明提供一种治疗罹患神经退化性病症的人类患者的方法，其包含向患者定期投与一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶，其中所述量一起时对治疗人类患者有效。
在一个实施例中，所述量的雷沙吉兰和所述量的普多比啶一起时会比每种药剂单独投与时对治疗所述人类患者更为有效。
在一个实施例中，单独服用时的所述量的雷沙吉兰和单独服用时的所述量的普多比啶中的每一者均对治疗人类患者有效。在另一实施例中，单独服用时的所述量的雷沙吉兰或单独服用时的所述量的普多比啶对治疗人类患者无效。
在一个实施例中，神经退化性病症为三核苷酸重复病症。在另一实施例中，神经退化性病症为多聚谷氨酰胺病。在另一实施例中，神经退化性病症为蛋白质病。在另一实施例中，神经退化性病症为帕金森氏病、阿茲海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)或亨廷顿氏病。
在一个实施例中，神经退化性病症为亨廷顿氏病。
在一个实施例中，所述量的雷沙吉兰和所述量的普多比啶一起时对降低人类患者的神经退化性病症的症状有效。在另一实施例中，所述症状为抑郁症、焦虑症、运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情感症状、行为症状、患者的功能能力障碍或寿命缩减。在另一实施例中，所述症状为运动功能障碍。在另一实施例中，所述运动功能障碍为运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态、做鬼脸、运动失调、维持运动行为不能、手部动作或平衡。
在一个实施例中，患者的运动功能通过统一亨廷顿氏病等级量表(UHDRS，TMS)或来源于统一亨廷顿氏病等级量表(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)来评估。在另一实施例中，在基线处患者的mMS评分为10或大于10。
在一个实施例中，雷沙吉兰为雷沙吉兰甲磺酸盐。
在一个实施例中，雷沙吉兰的投与实质上先于普多比啶的投与。在另一实施例中，普多比啶的投与实质上先于雷沙吉兰的投与。
在一个实施例中，雷沙吉兰的投与为在投与普多比啶之后0分钟到48小时。在另一实施例中，雷沙吉兰的投与为在投与普多比啶之后3到5小时。在另一实施例中，普多比啶的投与为在投与雷沙吉兰之后0分钟到48小时。在另一实施例中，普多比啶的投与为在投与雷沙吉兰之后3到5小时。
在一个实施例中，人类患者在开始雷沙吉兰疗法之前接受普多比啶疗法。在另一实施例中，人类患者在开始普多比啶疗法之前接受雷沙吉兰疗法。
在一个实施例中，投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良至少30％。在另一实施例中，投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良至少50％。在另一实施例中，投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良大于100％。在另一实施例中，投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良大于300％。在另一实施例中，投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良大于1000％。
在一个实施例中，雷沙吉兰通过经口投与来投与。
在一个实施例中，雷沙吉兰是每天投与。在另一实施例中，雷沙吉兰每天投与超过一次。在另一实施例中，雷沙吉兰每天投与少于一次。
在一个实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为小于0.5毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为0.01到20.0毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为0.1到2.5毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为0.25到2.0毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为0.5到2.0毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为0.25毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为0.5毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为1.0毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为1.5毫克/天。在另一实施例中，所投与的雷沙吉兰的量为2.0毫克/天。
在一个实施例中，普多比啶通过经口投与来投与。
在一个实施例中，普多比啶通过经鼻、吸入、皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、鼻内、经颊、经阴道、经直肠、眼内、鞘内、局部或皮内途径投与。
在一个实施例中，普多比啶是每天投与。在另一实施例中，普多比啶每天投与超过一次。在另一实施例中，普多比啶每天投与少于一次。
在一个实施例中，所投与的普多比啶的量为0.1到1000毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为大于135毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为180到225毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为20到180毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为30到120毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为45到90毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为0.1到70毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为10到80毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为1、5、15、20、30、50、100或300mg。
在一个实施例中，所投与的普多比啶的量为约45毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为45毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为小于45毫克/天。
在一个实施例中，所投与的普多比啶的量为约90毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为90毫克/天。在另一实施例中，所投与的普多比啶的量为小于90毫克/天。
在一个实施例中，普多比啶的投与以一半量一天两次实现。
在一个实施例中，普多比啶的投与以每5到9天一次实现。
在一个实施例中，在定期投与开始时将量不同于预定剂量的起始剂量投与一段时间。在另一实施例中，起始剂量为预定剂量的量的两倍。在另一实施例中，起始剂量为预定剂量的量的一半。
在一个实施例中，更包括投与抗抑郁剂、精神药物、抗精神病药、胺磺必利(amisulpride)、氟哌啶醇、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、舒必利(sulpiride)或泰必利(tiapride)。
在一个实施例中，定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续至少3天。在另一实施例中，定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续超过30天。在另一实施例中，定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续超过42天。在另一实施例中，定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续8周或超过8周。在另一实施例中，定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续至少12周。在另一实施例中，定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续至少24周。在另一实施例中，定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续超过24周。在另一实施例中，定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续6个月或超过6个月。
本发明提供一种包装，其包含a)第一药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰和药物学上可接受的载剂；b)第二药物组合物，其包含一定量的普多比啶和药物学上可接受的载剂；以及c)一起使用所述第一和第二药物组合物治疗罹患神经退化性病症的人类患者的说明书。
在一个实施例中，神经退化性病症为亨廷顿氏病。
在一个实施例中，第一药物组合物、第二药物组合物或第一与第二药物组合物呈气雾剂或可吸入粉末的形式。
在一个实施例中，第一药物组合物、第二药物组合物或第一与第二药物组合物呈液体形式。
在一个实施例中，第一药物组合物、第二药物组合物或第一与第二药物组合物呈固体形式。
在一个实施例中，第一药物组合物、第二药物组合物或第一与第二药物组合物呈胶囊形式。
在一个实施例中，第一药物组合物、第二药物组合物或第一与第二药物组合物呈片剂形式。
在一个实施例中，第一药物组合物进一步包含甘露糖醇。
在一个实施例中，第一药物组合物进一步包含填充剂。
在一个实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量小于0.5mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为0.01到20.0mg。在另一实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量为0.1到2.5mg。在另一实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量为0.25到2.0mg。在另一实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量为0.5到2.0mg。在另一实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量为0.25mg。在另一实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量为0.5mg。在另一实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量为1.0mg。在另一实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量为1.5mg。在另一实施例中，第一组合物中雷沙吉兰的量为2.0mg。
在一个实施例中，第二组合物中普多比啶的量为0.1到1000mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为20到180mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为30到120mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为45到90mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为0.1到70mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为10到80mg。
在一个实施例中，第二组合物中普多比啶的量为约45mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为45mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为小于45mg。
在一个实施例中，第二组合物中普多比啶的量为约90mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为90mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为小于90mg。
在一个实施例中，第二组合物中普多比啶的量为1、5、15、20、30、50、100或300mg。
本发明同样提供在治疗罹患亨廷顿氏病的患者中用作附加疗法或与普多比啶组合使用的雷沙吉兰。
本发明同样提供一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶，其用于治疗罹患神经变性病的人类患者，其中所述雷沙吉兰和所述普多比啶同步或同时投与。
在一个实施例中，神经退化性病症为亨廷顿氏病。
本发明同样提供一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶。
在一个实施例中，药物组合物呈液体形式。在另一实施例中，药物组合物呈固体形式。在另一实施例中，药物组合物呈胶囊形式。在另一实施例中，药物组合物呈片剂形式。
在一个实施例中，药物组合物进一步包含甘露糖醇。
在一个实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为小于0.5mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为0.01到20.0mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为0.1到2.5mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为0.25到2.0mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为0.5到2.0mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为0.25mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为0.5mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为1.0mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为1.5mg。在另一实施例中，组合物中雷沙吉兰的量为2.0mg。
在一个实施例中，组合物中普多比啶的量为0.1到1000mg。在另一实施例中，组合物中普多比啶的量为20到180mg。在另一实施例中，组合物中普多比啶的量为30到120mg。在另一实施例中，组合物中普多比啶的量为45到90mg。在另一实施例中，组合物中普多比啶的量为0.1到70mg。在另一实施例中，组合物中普多比啶的量为10到80mg。在一个实施例中，组合物中普多比啶的量为1、5、15、20、30、50、100或300mg。
在一个实施例中，组合物中普多比啶的量为约45mg。在另一实施例中，组合物中普多比啶的量为45mg。在另一实施例中，第二组合物中普多比啶的量为小于45mg。
在一个实施例中，组合物中普多比啶的量为约90mg。在另一实施例中，组合物中普多比啶的量为90mg。在另一实施例中，组合物中普多比啶的量为小于90mg。
本发明同样提供一种一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶在制备用于治疗罹患神经退化性病症的人类患者的组合中的用途，其中所述雷沙吉兰或其药物学上可接受的盐以及所述普多比啶同步或同时投与。
本发明同样提供一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰作为附加疗法或与普多比啶组合用于通过向个体定期投与所述医药组合物和所述普多比啶来治疗所述个体。
本发明同样提供一种药物组合物，其包含一定量的普多比啶作为附加疗法或与雷沙吉兰组合用于通过向个体定期投与所述医药组合物和所述雷沙吉兰来治疗所述个体。
本发明同样提供一种治疗性包装，其分配给或用于分配给罹患神经退化性病症或呈现临床孤立综合症的个体，其包含：a)一或多个单位剂量，所述单位剂量各包含：i)一定量的雷沙吉兰，以及ⅱ)一定量的普多比啶，其中所述单位剂量中所述各别量的所述雷沙吉兰和所述普多比啶在向所述个体投与时对治疗所述个体有效；以及b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含指导使用所述包装治疗所述个体的标签。
在如本文所述的方法、药物组合物、包装以及用途中，雷沙吉兰可为部分或完全富含氘的。在一实施例中，雷沙吉兰的氘富含度不小于约10％。在另一实施例中，雷沙吉兰的氘富含度不小于约50％。在另一实施例中，雷沙吉兰的氘富含度不小于约90％。在另一实施例中，雷沙吉兰的氘富含度不小于约98％。富含氘型雷沙吉兰描述于美国申请公开2012-0101168中，所述文献在此以全文引用的方式并入本申请中。
在如本文所述的方法、药物组合物、包装以及用途中，普多比啶可为部分或完全富含氘的。在一实施例中，普多比啶的氘富含度不小于约10％。在另一实施例中，普多比啶的氘富含度不小于约50％。在另一实施例中，普多比啶的氘富含度不小于约90％。在另一实施例中，普多比啶的氘富含度不小于约98％。富含氘型普多比啶描述于例如PCT国际申请公开第WO2012/028635号和第WO2011/107583号中，所述文献在此以全文引用的方式并入本申请中。
对于前述实施例来说，本文中所揭露的每个实施例预期适用于其它所揭露的实施例中的每一者。另外，封装和药物组合物实施例中所列举的要素可用于本文所述的方法和用途实施例中。
普多比啶
普多比啶混合物、组合物、其制造方法、其用于治疗多种病状的用途以及对应剂量和方案描述于例如PCT国际申请公开第WO2001/46145号、第WO2011/107583号、第WO2006/040155号、美国专利申请公开2011/0206782、美国专利申请公开2010/0197712中，每一所述文献在此以全文引用的方式并入本申请中。
雷沙吉兰
也被称作雷沙吉兰的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚(“R-PAI”」为具有以下化学结构的小分子：
已报导雷沙吉兰为B型酶单氨氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过抑制大脑中的MAO-B而适用于治疗帕金森氏病和多种其它病状。
雷沙吉兰的药物学上可接受的盐、雷沙吉兰甲磺酸盐以及其制备的方法已描述于美国专利第7,855,233号中，所述文献的全部内容在此以引用的方式并入。
结晶雷沙吉兰和其制备方法已描述于美国专利第7,750,051号、第7,968,749号中，所述文献的全部内容在此以引用的方式并入。
延时释放雷沙吉兰配制品已描述于美国申请公开第2009/0181086号、第2010/0189790号、第2010/0189788号、第2010/0189787号及第2010/0189791号中，每一所述文献的全部内容在此以引用的方式并入。
片剂可以含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解性试剂(崩解剂)、着色剂、调味剂、引流剂和熔融剂。举例来说，关于以片剂或胶囊的单位剂型经口投与，活性药物组分可以与经口无毒的药物学上可接受的惰性载剂组合，所述惰性载剂如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素等。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米淀粉、天然和合成胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、聚维酮(povidone)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石等。分解者(崩解剂)包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、三仙胶、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠等。
可以用于配制本发明的经口剂型的技术、药物学上可接受的载剂和赋形剂的特定实例描述于例如美国专利第7,589,208号、PCT国际申请公开第WO2005/074899号、第WO2007/047863号和第WO2007/146248号中。
用于制造适用于本发明的剂型的一般技术和组合物描述于以下参考文献中：现代药剂学(ModernPharmaceutics),第9章和第10章(班克和罗兹(Banker&Rhodes)编,1979)；药物剂型：片剂(PharmaceuticalDosageForms:Tablets)(利伯曼(Lieberman)等人,1981)；安塞尔(Ansel),药物剂型的介绍(IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms),第2版(1976)；雷明顿氏药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences),第17版(马克出版公司(MackPublishingCompany),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1985)；药物科学的进展(AdvancesinPharmaceuticalSciences)(大卫甘德顿(DavidGanderton),特雷弗琼斯(TrevorJones)编,1992)；药物科学的进展第7卷(大卫甘德顿,特雷弗琼斯,詹姆斯麦吉尼蒂(JamesMcGinity)编,1995)；用于药物剂型的水性聚合包衣(AqueousPolymericCoatingsforPharmaceuticalDosageForms)(药物和药物科学，系列36(DrugsandthePharmaceuticalSciences,Series36))(詹姆斯麦吉尼蒂编,1989)；药物颗粒载剂：治疗应用：药物和药物科学(PharmaceuticalParticulateCarriers:TherapeuticApplications:DrugsandthePharmaceuticalSciences),第61卷(阿兰罗兰(AlainRolland)编,1993)；向胃肠道的药物递送(DrugDeliverytotheGastrointestinalTract)(埃利斯霍伍德(EllisHorwood)著,生物科学(BiologicalSciences))；药物技术系列(SeriesinPharmaceuticalTechnology)(J.G.哈迪(J.G.Hardy),S.S.戴维斯(S.S.Davis),克莱夫G.威尔逊(CliveG.Wilson)编)；现代药剂学药物和药物科学(ModernPharmaceuticsDrugsandthePharmaceuticalSciences),第40卷(吉尔伯特S.班克(GilbertS.Banker),克里斯多佛T.罗兹(ChristopherT.Rhodes)编)。这些参考文献在此以其全文引用的方式并入本申请中。
揭露一种使用雷沙吉兰与普多比啶治疗罹患亨廷顿氏病的个体的方法，其提供比每一单独药剂更为有效的治疗。先前已表明雷沙吉兰用于亨廷顿氏病的用途(丁普尔夫(Dimpfel)，2011)。然而，发明人出乎意料地发现对于治疗亨廷顿氏病雷沙吉兰和普多比啶的组合比每一单独药剂尤其有效。
术语
如本文中所用，并且除非另有说明，否则以下术语中的每一者都应具有下文所阐述的定义。
如本文中所用，“雷沙吉兰”意指雷沙吉兰碱或其药物学上可接受的盐。
如本文所使用，雷沙吉兰的“药物学上可接受的盐”包含柠檬酸盐、丹宁酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐以及硫酸盐。对于制备本发明化合物的药物学上可接受的酸加成盐，可通过常规方法在存在合适溶剂的情况下使游离碱与所需酸反应。
如本文所使用，如以毫克为单位测量的雷沙吉兰的“量”或“剂量”是指制剂中存在的雷沙吉兰的毫克数，无论制剂为何种形式。“1.0mg雷沙吉兰的剂量”意指制剂中雷沙吉兰的量是1.0mg，不论制剂为何种形式。因此，当呈盐形式时，例如雷沙吉兰甲磺酸盐，由于存在其它盐离子，故提供1.0mg雷沙吉兰剂量所需的盐形式的重量为大于1.0mg(例如1.56mg)。
如本文中所用，“约”在数值或范围的情形中意指所列举或所要求的数值或范围的±10％。
如本文中所用，“组合”意指通过同步或同时投与用于治疗中的试剂的集合。同步投与係指投与雷沙吉兰和普多比啶的掺合物(真正的混合物、悬浮液、乳液或是其它物理组合)。在这种情况下，组合可以是仅在投与之前合并的雷沙吉兰与普多比啶的掺合物或各别容器。同时投与是指同时或在彼此足够接近的时间各别投与雷沙吉兰和普多比啶，使得相对于单独的雷沙吉兰或普多比啶的活性观测到协同活性。
如本文中所用，“附加”或“附加疗法”意指用于疗法中的试剂的集合，其中接受疗法的个体开始一或多种试剂的第一治疗方案，随后除了所述第一治疗方案之外，开始一或多种不同试剂的第二治疗方案，以使得并非所有用于治疗的试剂都同时开始。举例来说，向已经接受普多比啶疗法的患者增加雷沙吉兰疗法。
如本文所使用，当涉及一定量的雷沙吉兰和/或普多比啶时「有效」是指当以本发明的方式使用时，足以产生所需治疗反应而无过度不良副作用(如毒性、刺激或过敏反应)且与合理的效益/风险比率相匹配的雷沙吉兰和/或普多比啶的数量。
“向个体投与”或“向(人类)患者投与”意指向个体/患者给出、分配或施用药品、药物或治疗以减轻、治愈或减少与例如病理病状的病状相关的症状。
如本文所使用的“治疗”涵盖例如诱导疾病或病症(例如亨廷顿氏病)的抑制、消退或停滞，或减轻、抑止、抑制、降低疾病或病症的严重程度，将其消除或实质上消除，或改善其症状。
在个体中“抑制”疾病进展或疾病并发症意指在个体中预防或减少疾病进展和/或疾病并发症。
如本文所使用，“罹患神经退化性病症的个体”意指临床上已诊断患有神经退化性病症的个体。
如本文所使用，“基线”处的个体是投与雷沙吉兰之前的个体。
HD患者的运动功能可通过统一亨廷顿氏病等级量表(UHDRS)运动评分或来源于UHDRS总运动评分(UHDRS，TMS)的“改良运动评分(mMS)”来评估。UHDRS为HSG已研发以提供临床特征和HD的病程的统一评估的研究工具。改良运动评分为由UHDRS运动评分的31个条目中的19个条目组成的UHDRS的改良形式。改良运动评分由如动作迟缓、僵硬、手功能、眼睛运动以及步态的负面运动特征组成。不包括在mMS中但包括在UHDRS总运动评分(TMS)中的12个条目包括舞蹈症和肌肉张力不足，其在其进展上可以不同于mMS的19个条目。UHDRS描述于例如亨廷顿氏研究组(HuntingtonStudyGroup)(1996)，“统一亨廷顿氏病等级量表：可靠度和一致性”，运动病症(MovementDisorders)11(2):136-142中，所述文献在此以全文引用的方式并入本申请中。
与神经退化性病症相关的“症状”包括神经退化性病症相关的任何临床或实验室表现并且不限于个体可以感觉或观察到的表现。举例来说，亨廷顿氏病的症状包含(但不限于)患者的mMS、通过例如UHDRS-TMS所测量的运动功能、认知功能、焦虑症或抑郁症。如本文所使用的症状“的改良”或“改良”症状是指与基线相比或与不接受治疗的对照个体相比患者的症状的有利变化。
如本文所使用，“实质上继续进行投与”如本文所用意指投与一种药剂先于另一药剂；并且两种药剂并且同步或同时投与。
如本文所使用，“多聚谷氨酰胺病”涵盖特征为编码长谷氨酰胺重复序列的CAG三联体重复序列扩展的任何遗传病症，其包括(但不限于)亨廷顿氏病、脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA)以及齿状核红核苍白球路易体萎缩。柴(Chai)等人(1999)“热冲击蛋白质(Hsp)分子伴侣在多聚谷氨酰胺病中的作用的分析(AnalysisoftheRoleofHeatShockProtein(Hsp)MolecularChaperonesinPolyglutamineDisease)”，神经科学杂志(JournalofNeuroscience)19(23):10338-10347，所述文献在此以全文引用的方式并入本申请中。
如本文所使用，“蛋白质病”涵盖由蛋白质的错误折叠和/或凝集引起的任何疾病。
“药物学上可接受的载剂”是指适合用于人类和/或动物而无不当的不良副作用(如毒性、刺激以及过敏反应)、与合理的效益/风险比相称的载剂或赋形剂。其可以是药物学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介，用于向个体递送本发明化合物。
应理解，当提供参数范围时，本发明同样提供在所述区间内的所有整数和其十分之一。举例来说，“0.1到2.5毫克/天”包括0.1毫克/天、0.2毫克/天、0.3毫克/天等，直到2.5毫克/天。
参考以下实验细节将更好地理解本发明，但所属领域的技术人员将容易了解，详述的特定实验仅为说明如在随附的权利要求书中更充分描述的本发明。
实验细节
实例1：亨廷顿氏病的动物模型
HD的大多数动物模型属于两大类，基因类和非基因类。历史上，非基因模型占据了HD研究领域，并且典型地通过兴奋毒性机制或通过破坏粒线体机构诱导细胞死亡。喹啉酸和卡英酸已经是HD的啮齿动物与灵长类动物模型中两种最常用的兴奋毒性剂(拉马斯瓦米(Ramaswamy)，2007)。新兴分子技术使基因试图捕获HD的遗传性质的鼠类模型和最近大鼠模型能够发育。存在两个主要类别的基因小鼠模型，转基因小鼠模型和基因嵌入小鼠模型。转基因小鼠由在小鼠基因组中无规插入一部分含有多聚谷氨酰胺重复序列的人类htt基因产生，其表现可通过不同促进剂驱动。或者，在小鼠htt基因座中在染色体7上“基因嵌入”一部分人类htt基因致使产生基因嵌入小鼠。转基因模型包括转基因小鼠模型R6/2、R6/1、N171-82Q、YAC以及转基因大鼠。基因嵌入模型包括HdhQ92小鼠、HdhQ111小鼠、CAG140小鼠以及CAG15O小鼠(拉马斯瓦米，2007)。
实例1.1：HD的毒素模型
喹啉酸(QA)大鼠模型定期投与一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶。定期投与雷沙吉兰和普多比啶对在大鼠中预防或减弱体重减轻、减缓、抑制或逆转运动、认知或行为症状的进展；改良旋转测试、步态测试、扣合测试以及户外测试的效能；减缓、抑制或逆转大脑中神经退化的进展；以及延长存活期比投与相同重复剂量的单独普多比啶或单独雷沙吉兰时更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3-硝基-丙酸(3-NP)大鼠模型定期投与一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶。定期投与雷沙吉兰和普多比啶对在大鼠中预防或减弱体重减轻、减缓、抑制或逆转运动、认知或行为症状的进展；改良旋转测试、步态测试、扣合测试以及户外测试的效能；减缓、抑制或逆转大脑中神经退化的进展；以及延长存活期比投与相同重复剂量的单独普多比啶或单独雷沙吉兰时更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
实例1.2：HD的转基因模型
R6/2小鼠模型定期投与一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶。定期投与雷沙吉兰和普多比啶对在小鼠中预防或减弱体重减轻、减缓、抑制或逆转运动、认知或行为症状的进展；改良旋转测试、步态测试、扣合测试以及户外测试的效能；减缓、抑制或逆转大脑中神经退化的进展；以及延长存活期比投与相同重复剂量的单独普多比啶或单独雷沙吉兰时更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
实例1.3：HD的基因嵌入小鼠模型
CAG150小鼠模型定期投与一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶。定期投与雷沙吉兰和普多比啶对在小鼠中预防或减弱体重减轻、减缓、抑制或逆转运动、认知或行为症状的进展；改良旋转测试、步态测试、扣合测试以及户外测试的效能；减缓、抑制或逆转大脑中神经退化的进展；以及延长存活期比投与相同重复剂量的单独普多比啶或单独雷沙吉兰时更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
实例2：治疗亨廷顿氏病的附加疗法
对于已接受普多比啶(45mg，每天一次；或45mg，一天两次)的罹患HD的人类患者，周期性经口投与雷沙吉兰(1.0毫克/天)作为附加疗法提供临床上有意义的优点并且比单独投与普多比啶(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
对于已接受雷沙吉兰(1.0毫克/天)的罹患HD的人类患者，定期投与普多比啶(45mg，每天一次；或45mg，一天两次)作为附加疗法提供临床上有意义的优点并且比单独投与雷沙吉兰(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
附加疗法同样对治疗患者有效(提供至少附加作用或超过附加作用)而无过度不良副作用或不影响治疗的安全性：
1.附加疗法对改良抑郁症、镇静以及焦虑症的症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
2.附加疗法对减缓、抑制或逆转运动功能和认知障碍的进展有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3.附加疗法对降低包括运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态轻快、步态障碍、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能的运动症状的严重性有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
4.附加疗法对改良患者的手运动、步态以及平衡有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
5.如通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表总运动评分(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)所评估，附加疗法对减缓或预防患者的运动功能退化或改良患者的运动功能有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
6.附加疗法对改良患者的功能能力有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
7.附加疗法对降低、预防HD的精神、情感以及行为症状的进展或逆转HD的精神、情感以及行为症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
8.附加疗法对延长患者的寿命有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
9.附加疗法并不产生如镇静和抑郁症的任何明显副作用。
实例3：治疗亨廷顿氏病的附加疗法
对于已接受普多比啶(67.5mg，每天一次；或67.5mg，一天两次)的罹患HD的人类患者，周期性经口投与雷沙吉兰(1.0毫克/天)作为附加疗法提供临床上有意义的优点并且比单独投与普多比啶(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
对于已接受雷沙吉兰(1.0毫克/天)的罹患HD的人类患者，定期投与普多比啶(67.5mg，每天一次；或67.5mg，一天两次)作为附加疗法提供临床上有意义的优点并且比单独投与雷沙吉兰(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
附加疗法同样对治疗患者有效(提供至少附加作用或超过附加作用)而无过度不良副作用或不影响治疗的安全性：
1.附加疗法对改良抑郁症、镇静以及焦虑症的症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
2.附加疗法对减缓、抑制或逆转运动功能和认知障碍的进展有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3.附加疗法对降低包括运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态轻快、步态障碍、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能的运动症状的严重性有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
4.附加疗法对改良患者的手运动、步态以及平衡有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
5.如通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表总运动评分(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)所评估，附加疗法对减缓或预防患者的运动功能退化或改良患者的运动功能有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
6.附加疗法对改良患者的功能能力有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
7.附加疗法对降低、预防HD的精神、情感以及行为症状的进展或逆转HD的精神、情感以及行为症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
8.附加疗法对延长患者的寿命有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
9.附加疗法并不产生如镇静和抑郁症的任何明显副作用。
实例4：治疗亨廷顿氏病的附加疗法
对于已接受普多比啶(90mg，每天一次；或90mg，一天两次)的罹患HD的人类患者，周期性经口投与雷沙吉兰(1.0毫克/天)作为附加疗法提供临床上有意义的优点并且比单独投与普多比啶(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
对于已接受雷沙吉兰(1.0毫克/天)的罹患HD的人类患者，定期投与普多比啶(90mg，每天一次；或90mg，一天两次)作为附加疗法提供临床上有意义的优点并且比单独投与雷沙吉兰(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
附加疗法同样对治疗患者有效(提供至少附加作用或超过附加作用)而无过度不良副作用或不影响治疗的安全性：
1.附加疗法对改良抑郁症、镇静以及焦虑症的症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
2.附加疗法对减缓、抑制或逆转运动功能和认知障碍的进展有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3.附加疗法对降低包括运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态轻快、步态障碍、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能的运动症状的严重性有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
4.附加疗法对改良患者的手运动、步态以及平衡有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
5.如通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表总运动评分(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)所评估，附加疗法对减缓或预防患者的运动功能退化或改良患者的运动功能有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
6.附加疗法对改良患者的功能能力有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
7.附加疗法对降低、预防HD的精神、情感以及行为症状的进展或逆转HD的精神、情感以及行为症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
8.附加疗法对延长患者的寿命有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
9.附加疗法并不产生如镇静和抑郁症的任何明显副作用。
实例5：治疗亨廷顿氏病的附加疗法
对于已接受普多比啶(112.5mg，每天一次；或112.5mg，一天两次)的罹患HD的人类患者，周期性经口投与雷沙吉兰(1.0毫克/天)作为附加疗法提供临床上有意义的优点并且比单独投与普多比啶(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
对于已接受雷沙吉兰(1.0毫克/天)的罹患HD的人类患者，定期投与普多比啶(112.5mg，每天一次；或112.5mg，一天两次)作为附加疗法提供临床上有意义的优点并且比单独投与雷沙吉兰(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
附加疗法同样对治疗患者有效(提供至少附加作用或超过附加作用)而无过度不良副作用或不影响治疗的安全性：
1.附加疗法对改良抑郁症、镇静以及焦虑症的症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
2.附加疗法对减缓、抑制或逆转运动功能和认知障碍的进展有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3.附加疗法对降低包括运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态轻快、步态障碍、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能的运动症状的严重性有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
4.附加疗法对改良患者的手运动、步态以及平衡有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
5.如通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表总运动评分(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)所评估，附加疗法对减缓或预防患者的运动功能退化或改良患者的运动功能有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
6.附加疗法对改良患者的功能能力有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
7.附加疗法对降低、预防HD的精神、情感以及行为症状的进展或逆转HD的精神、情感以及行为症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
8.附加疗法对延长患者的寿命有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
9.附加疗法并不产生如镇静和抑郁症的任何明显副作用。
实例6：治疗亨廷顿氏病的组合疗法
HD为特征为运动不协调和运动无法控制、认知退化以及行为和/或心理问题的致命神经变性病。经典的HD症状发作典型地发生在中年，但所述疾病同样出现在儿童及老年人中。疾病进展的特征在于运动控制、认知以及精神稳定性渐进降低并且一般在临床诊断的15到25年内导致死亡。
HD为遗传疾病，通过常染色体显性遗传传播。染色体4上所见的有缺陷的基因使得产生聚集在中枢神经系统(CNS)中的突变蛋白质亨廷顿蛋白(Htt)，并且导致HD发病。在美国和欧洲，HD的发病率为每100,000人约10人。目前只在美国销售的适用于HD的产品为丁苯那嗪，其对非舞蹈病症状和疾病进展无影响，并且与如自杀和抑郁症的严重副作用有关。在HD的替代治疗的研发中仍有明显未满足的医学需求。
(普多比啶/ACR16)为研发用于HD中手运动、平衡以及、步态障碍的症状治疗的药物候选物。在美国、欧洲以及加拿大，先前试验表明患有HD的患者的明显症状缓解，包括手运动改良并且步态和平衡改良。观测到这些结果，而无在如精神安定剂和丁苯那嗪(tetrabenzine)的其它疗法下所见的任何副作用，如镇静和抑郁症。
本文揭露除普多比啶之外使用雷沙吉兰或与普多比啶组合使用雷沙吉兰治疗HD。
向罹患HD的人类患者周期性经口投与雷沙吉兰(1.0毫克/天)与普多比啶(45mg，每天一次；或45mg，一天两次)组合比单独投与普多比啶时或单独投与雷沙吉兰时(以相同剂量)对治疗患者的功效增加(提供至少附加作用或超过附加作用)。组合疗法同样对治疗患者有效(提供至少附加作用或超过附加作用)而无过度不良副作用或不影响治疗的安全性。
按以下方式组合疗法提供临床上有意义的优点并且比雷沙吉兰或普多比啶单独投与(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
1.组合疗法对改良抑郁症、镇静以及焦虑症的症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
2.组合疗法对减缓、抑制或逆转运动功能和认知障碍的进展有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3.组合疗法对降低包括运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态轻快、步态障碍、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能的运动症状的严重性有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
4.组合疗法对改良患者的手运动、步态以及平衡有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
5.如通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表总运动评分(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)所评估，附加疗法对减缓或预防患者的运动功能退化或改良患者的运动功能有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
6.组合疗法对改良患者的功能能力有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
7.组合疗法对降低、预防HD的精神、情感以及行为症状的进展或逆转HD的精神、情感以及行为症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
8.组合疗法对延长患者的寿命有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
9.组合疗法并不产生如镇静和抑郁症的任何明显副作用。
实例7：治疗亨廷顿氏病的组合疗法
本文揭露除普多比啶之外使用雷沙吉兰或与普多比啶组合使用雷沙吉兰治疗HD。
向罹患HD的人类患者周期性经口投与雷沙吉兰(1.0毫克/天)与普多比啶(67.5mg，每天一次；或67.5mg，一天两次)组合比单独投与普多比啶时或单独投与雷沙吉兰时(以相同剂量)对治疗患者的功效增加(提供至少附加作用或超过附加作用)。组合疗法同样对治疗患者有效(提供至少附加作用或超过附加作用)而无过度不良副作用或不影响治疗的安全性：
按以下方式组合疗法提供临床上有意义的优点并且比雷沙吉兰或普多比啶单独投与(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
1.组合疗法对改良抑郁症、镇静以及焦虑症的症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
2.组合疗法对减缓、抑制或逆转运动功能和认知障碍的进展有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3.组合疗法对降低包括运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态轻快、步态障碍、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能的运动症状的严重性有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
4.组合疗法对改良患者的手运动、步态以及平衡有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
5.如通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表总运动评分(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)所评估，附加疗法对减缓或预防患者的运动功能退化或改良患者的运动功能有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
6.组合疗法对改良患者的功能能力有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
7.组合疗法对降低、预防HD的精神、情感以及行为症状的进展或逆转HD的精神、情感以及行为症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
8.组合疗法对延长患者的寿命有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
9.组合疗法并不产生如镇静和抑郁症的任何明显副作用。
实例8：治疗亨廷顿氏病的组合疗法
本文揭露除普多比啶之外使用雷沙吉兰或与普多比啶组合使用雷沙吉兰治疗HD。
向罹患HD的人类患者周期性经口投与雷沙吉兰(1.0毫克/天)与普多比啶(90mg，每天一次；或90mg，一天两次)组合比单独投与普多比啶时或单独投与雷沙吉兰(以相同剂量)时对治疗患者提供增加的功效(提供至少附加作用或超过附加作用)。组合疗法同样对治疗患者有效(提供至少附加作用或超过附加作用)而无过度不良副作用或不影响治疗的安全性：
按以下方式组合疗法提供临床上有意义的优点并且比雷沙吉兰或普多比啶单独投与(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
1.组合疗法对改良抑郁症、镇静以及焦虑症的症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
2.组合疗法对减缓、抑制或逆转运动功能和认知障碍的进展有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3.组合疗法对降低包括运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态轻快、步态障碍、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能的运动症状的严重性有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
4.组合疗法对改良患者的手运动、步态以及平衡有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
5.如通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表总运动评分(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)所评估，附加疗法对减缓或预防患者的运动功能退化或改良患者的运动功能有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
6.组合疗法对改良患者的功能能力有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
7.组合疗法对降低、预防HD的精神、情感以及行为症状的进展或逆转HD的精神、情感以及行为症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
8.组合疗法对延长患者的寿命有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
9.组合疗法并不产生如镇静和抑郁症的任何明显副作用。
实例9：治疗亨廷顿氏病的组合疗法
本文揭露除普多比啶之外使用雷沙吉兰或与普多比啶组合使用雷沙吉兰治疗HD。
向罹患HD的人类患者周期性经口投与雷沙吉兰(1.0毫克/天)与普多比啶(112.5mg，每天一次；或112.5mg，一天两次)组合比单独投与普多比啶时或单独投与雷沙吉兰(以相同剂量)时对治疗患者提供增加的功效(提供至少附加作用或超过附加作用)。组合疗法同样对治疗患者有效(提供至少附加作用或超过附加作用)而无过度不良副作用或不影响治疗的安全性：
按以下方式组合疗法提供临床上有意义的优点并且比雷沙吉兰或普多比啶单独投与(以相同剂量)时对治疗患者更为有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
1.组合疗法对改良抑郁症、镇静以及焦虑症的症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
2.组合疗法对减缓、抑制或逆转运动功能和认知障碍的进展有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
3.组合疗法对降低包括运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态轻快、步态障碍、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能的运动症状的严重性有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
4.组合疗法对改良患者的手运动、步态以及平衡有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
5.如通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表总运动评分(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)所评估，附加疗法对减缓或预防患者的运动功能退化或改良患者的运动功能有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
6.组合疗法对改良患者的功能能力有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
7.组合疗法对降低、预防HD的精神、情感以及行为症状的进展或逆转HD的精神、情感以及行为症状有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
8.组合疗法对延长患者的寿命有效(提供至少附加作用或超过附加作用)。
9.组合疗法并不产生如镇静和抑郁症的任何明显副作用。
参考文献
1.美国临床试验注册网站(ClinicalTrials.gov)-亨廷顿氏病的症状治疗中普多比啶(ACR16)的非盲延伸研究(OPEN-HART)(Open-label Extension Study of Pridopidine(ACR16)in the Symptomatic Treatment of Huntington Disease(OPEN-HART))，2012年9月26日检索<http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01306929？term＝NCT01306929&rank＝1>。
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5.神经搜索网站(NeurosSearch website)，2012年9月24日检索，<http://neurosearch.com/Default.aspx？ID＝8172>。
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9.PCT国际申请公开第WO 2007/047863号,在2007年4月26日公布。
10.PCT国际申请公开第WO 2007/146248号，2007年12月21日公布，国际申请日2007年6月12日。
11.波特罗伯特(Porter,Robert S.)(2011年)，亨廷顿氏病，诊断和治疗的默克手册(The Merck manual of diagnosis and therapy)(第19版)，第1763到1765页。
12.拉马斯瓦米等人(20070“亨廷顿氏病的动物模型(Animal Models of Huntington'sDisease)”ILAR杂志，48(4):356-373。
13.亚吉等人，(2010)“亨廷顿氏病的症状治疗和处理：综述(Symptomatic Treatmentand Management of Huntington's Disease:An Overview)”，全球药理学杂志(Global Journalof Pharmacology)，4(1):06-12。
14.PCT国际申请公开WO 2012-028635，2012年3月8日公布。
15.美国专利申请公开第2011-0206782号，2011年8月25日公布(张(Zhang))。
16.美国专利申请公开第2012-0101168号，2012年4月26日公布(巴哈尔(Bahar)等人)。
17.美国专利第7,884,208号，2011年2月8日颁布，(夫伦克尔(Frenkel)等人)。
18.美国专利第7,815,942号，2010年10月19日颁布(佩斯金(Peskin)等人)。
19.维那托(Venuto)等人，(2012)“治疗亨廷顿氏病的药理学方法(PharmacologicApproaches to the Treatment of Huntington's Disease)”，运动病症(Movement Disorders)27(1):31。

Claims (123)

1.一种治疗罹患神经退化性病症的人类患者的方法，其包含定期向患者投与一定量的雷沙吉兰(rasagiline)和一定量的普多比啶(pridopidine)，其中所述量一起时对治疗所述人类患者有效。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述量的雷沙吉兰和所述量的普多比啶一起时比每种药剂单独投与时对治疗所述人类患者更为有效。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中单独服用时的所述量的雷沙吉兰和单独服用时的所述量的普多比啶中的每一者均对治疗所述人类患者有效。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中单独服用时的所述量的雷沙吉兰或单独服用时的所述量的普多比啶对治疗人类患者无效。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中所述神经退化性病症为多聚谷氨酰胺病。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述神经退化性病症为蛋白质病。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述神经退化性病症为帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)或亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述神经退化性病症为亨廷顿氏病。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述量的雷沙吉兰和所述量的普多比啶一起时对降低所述人类患者的所述神经退化性病症的症状有效。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述症状为抑郁症、焦虑症、运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情感症状、行为症状、患者的功能能力障碍或寿命缩减。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述症状为运动功能障碍。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述运动功能障碍为运动异常、肌抽跃、四肢不规则运动、步态、做鬼脸、运动失调、维持运动行为不能、手部动作或平衡。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者的运动功能通过来源于统一亨廷顿氏病等级量表(UHDRS，TMS)的改良运动评分(mMS)来评估。
14.根据权利要求12所述的方法，其中在基线处所述患者的mMS评分为10或大于10。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的方法，其中雷沙吉兰为雷沙吉兰甲磺酸盐。
16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中所述雷沙吉兰的投与实质上先于所述普多比啶的投与。
17.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中所述普多比啶的投与实质上先于投与雷沙吉兰的投与。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述人类患者在开始雷沙吉兰疗法之前接受普多比啶疗法。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述人类患者在开始普多比啶疗法之前接受雷沙吉兰疗法。
20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的方法，其中所述投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良至少30％。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良至少50％。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良大于100％。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良大于300％。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述投与雷沙吉兰和普多比啶使神经退化性病症的症状改良大于1000％。
25.根据权利要求1到24中任一权利要求所述的方法，其中所述雷沙吉兰通过经口投与来投与。
26.根据权利要求1到25中任一权利要求所述的方法，其中所述雷沙吉兰是每天投与。
27.根据权利要求1到25中任一权利要求所述的方法，其中所述雷沙吉兰每天投与超过一次。
28.根据权利要求1到25中任一权利要求所述的方法，其中所述雷沙吉兰每天投与少于一次。
29.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为小于0.5毫克/天。
30.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为0.01到20.0毫克/天。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为0.1到2.5毫克/天。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为0.25到2.0毫克/天。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为0.5到2.0毫克/天。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为0.25毫克/天。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为0.5毫克/天。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为1.0毫克/天。
37.根据权利要求30所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为1.5毫克/天。
38.根据权利要求30所述的方法，其中所投与的雷沙吉兰的量为2.0毫克/天。
39.根据权利要求1到38中任一权利要求所述的方法，其中所述普多比啶通过经口投与来投与。
40.根据权利要求1到38中任一权利要求所述的方法，其中所述普多比啶通过经鼻、吸入、皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、鼻内、经颊、经阴道、经直肠、眼内、鞘内、局部或皮内途径投与。
41.根据权利要求1到40中任一权利要求所述的方法，其中普多比啶是每天投与。
42.根据权利要求1到40中任一权利要求所述的方法，其中所述普多比啶每天投与超过一次。
43.根据权利要求1到40中任一权利要求所述的方法，其中所述普多比啶每天投与少于一次。
44.根据权利要求1到40中任一权利要求所述的方法，其中所投与的普多比啶的量为0.1到1000毫克/天。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所投与的普多比啶的量为20到180毫克/天。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所投与的普多比啶的量为30到120毫克/天。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所投与的普多比啶的量为45到90毫克/天。
48.根据权利要求44所述的方法，其中所投与的普多比啶的量为45毫克/天。
49.根据权利要求44所述的方法，其中所投与的普多比啶的量为90毫克/天。
50.根据权利要求1到49中任一权利要求所述的方法，其中普多比啶的投与以一半所述量一天两次实现。
51.根据权利要求1到49中任一权利要求所述的方法，其中普多比啶的投与以每5到9天一次实现。
52.根据权利要求1到51中任一权利要求所述的方法，其中在定期投与开始时将量不同于预定剂量的起始剂量投与一段时间。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述起始剂量为预定剂量的量的两倍。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述起始剂量为预定剂量的量的一半。
55.根据权利要求1到54中任一权利要求所述的方法，其进一步包含投与抗抑郁剂、精神药物、抗精神病药、胺磺必利(amisulpride)、氟哌啶醇、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、舒必利(sulpiride)或泰必利(tiapride)。
56.根据权利要求1到55中任一权利要求所述的方法，其中所述定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续至少3天。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续超过30天。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续超过42天。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续8周或超过8周。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续至少12周。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续至少24周。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续超过24周。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述定期投与雷沙吉兰和普多比啶持续6个月或超过6个月。
64.一种包装，其包含
(a)第一药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰及药物学上可接受的载剂；
(b)第二药物组合物，其包含一定量的普多比啶和药物学上可接受的载剂；以及
(c)一起使用所述第一和第二药物组合物治疗罹患神经退化性病症的人类患者的说明书。
65.根据权利要求64所述的包装，其中所述神经退化性病症为亨廷顿氏病。
66.根据权利要求64所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所述第一与第二药物组合物呈气雾剂或可吸入粉末的形式。
67.根据权利要求64所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所述第一与第二药物组合物呈液体形式。
68.根据权利要求64所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所述第一与第二药物组合物呈固体形式。
69.根据权利要求68所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所述第一与第二药物组合物呈胶囊形式。
70.根据权利要求68所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物或所述第一与第二药物组合物呈片剂形式。
71.根据权利要求64到70中任一权利要求所述的包装，其中所述第一药物组合物进一步包括甘露糖醇。
72.根据权利要求64到71中任一权利要求所述的包装，其中所述第一药物组合物进一步包括填充剂。
73.根据权利要求64到71中任一权利要求所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量小于0.6mg。
74.根据权利要求64到71中任一权利要求所述的包装，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为0.01到20.0mg。
75.根据权利要求74所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量为0.1到2.5mg。
76.根据权利要求75所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量为0.25到2.0mg。
77.根据权利要求76所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量为0.5到2.0mg。
78.根据权利要求74所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量为0.25mg。
79.根据权利要求74所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量为0.5mg。
80.根据权利要求74所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量为1.0mg。
81.根据权利要求74所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量为1.5mg。
82.根据权利要求74所述的包装，其中所述第一组合物中雷沙吉兰的量为2.0mg。
83.根据权利要求64到82中任一权利要求所述的包装，其中所述第二组合物中普多比啶的量为0.1到1000mg。
84.根据权利要求83所述的包装，其中所述第二组合物中普多比啶的量为20到180mg。
85.根据权利要求83所述的包装，其中所述第二组合物中普多比啶的量为30到120mg。
86.根据权利要求83所述的包装，其中所述第二组合物中普多比啶的量为45到90mg。
87.根据权利要求83所述的包装，其中所述第二组合物中普多比啶的量为45mg。
88.根据权利要求83所述的包装，其中所述第二组合物中普多比啶的量为90mg。
89.一种雷沙吉兰，其在治疗人罹患亨廷顿氏病的类患者中作为附加疗法或与普多比啶组合使用。
90.一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶，其用于治疗罹患神经变性病的人类患者，其中所述雷沙吉兰和所述普多比啶同步或同时投与。
91.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述神经退化性病症为亨廷顿氏病。
92.一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶。
93.根据权利要求90到92中任一权利要求所述的药物组合物，其呈液体形式。
94.根据权利要求90到92中任一权利要求所述的药物组合物，其呈固体形式。
95.根据权利要求94所述的药物组合物，其呈胶囊形式。
96.根据权利要求94所述的药物组合物，其呈片剂形式。
97.根据权利要求90到96中任一权利要求所述的药物组合物，其进一步包含甘露糖醇。
98.根据权利要求90到97中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量小于0.6mg。
99.根据权利要求90到98中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为0.01到20.0mg。
100.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为0.1到2.5mg。
101.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为0.25到2.0mg。
102.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为0.5到2.0mg。
103.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为0.25mg。
104.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为0.5mg。
105.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为1.0mg。
106.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为1.5mg。
107.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述组合物中雷沙吉兰的量为2.0mg。
108.根据权利要求90到107中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物中普多比啶的量为0.1到1000mg。
109.根据权利要求108所述的药物组合物，其中所述组合物中普多比啶的量为20到180mg。
110.根据权利要求108所述的药物组合物，其中所述组合物中普多比啶的量为30到120mg。
111.根据权利要求108所述的药物组合物，其中所述组合物中普多比啶的量为45到90mg。
112.根据权利要求108所述的药物组合物，其中所述组合物中普多比啶的量为45mg。
113.根据权利要求108所述的药物组合物，其中所述组合物中普多比啶的量为90mg。
114.一种一定量的雷沙吉兰和一定量的普多比啶在制备用于治疗罹患神经退化性病症的人类患者的组合中的用途，其中所述雷沙吉兰或其药物学上可接受的盐以及所述普多比啶同步或同时投与。
115.一种药物组合物，其包含一定量的雷沙吉兰作为附加疗法或与普多比啶组合用于通过向罹患神经退化性病症的个体定期投与所述药物组合物和所述普多比啶来治疗所述个体。
116.一种药物组合物，其包含一定量的普多比啶作为附加疗法或与雷沙吉兰组合用于通过向罹患神经退化性病症的个体定期投与所述药物组合物和所述雷沙吉兰来治疗所述个体。
117.根据权利要求1到44或50到63中任一权利要求所述的方法，其中所投与的普多比啶的量大于135毫克/天。
118.根据权利要求1到44、50到63或117中任一权利要求所述的方法，其中所投与的普多比啶的量为180到225毫克/天。
119.根据权利要求1到15、17到63或117到118中任一权利要求所述的方法，其中所述雷沙吉兰的投与在投与所述普多比啶之后0分钟到48小时。
120.根据权利要求1到15、17到63或117到118中任一权利要求所述的方法，其中所述雷沙吉兰的投与在所述普多比啶投与之后3到5小时。
121.根据权利要求1到16、18到63或117到118中任一权利要求所述的方法，其中所述普多比啶的投与在投与所述雷沙吉兰之后0分钟到48小时。
122.根据权利要求1到16、18到63或117到118中任一权利要求所述的方法，其中所述普多比啶的投与在投与所述雷沙吉兰之后3到5小时。
123.一种治疗性包装，其分配给或用于分配给罹患神经退化性病症或呈现临床孤立综合症的个体，其包含：
a)一或多个单位剂量，所述单位剂量各包含：
i)一定量的雷沙吉兰，以及
ii)一定量的普多比啶
其中所述单位剂量中所述各自量的所述雷沙吉兰和所述普多比啶在向所述个体共同投与时对治疗所述个体有效，以及
b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述一或多个单位剂量，所述容器进一步含有或包含指导使用所述包装治疗所述个体的标签。
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