ES2639052T3 - Forma polimórfica de hidrocloruro de pridopidina - Google Patents

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Abstract

La sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina, o uno de sus solvatos, en forma cristalina, en la que la forma cristalina es la Forma II cristalina caracterizada por un diagrama de difracción de rayos X de polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 8,9, 7,7, 6,7, 6,1, 5,1, 4,9, 4,3, 4,1, 3,6.

Description

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DESCRIPCION
Forma polimorfica de hidrocloruro de pridopidina Campo tecnico
Esta invencion se refiere a una nueva forma cristalina de pridopidina, una substancia farmaceutica actualmente en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Mas espedficamente, la invencion proporciona la Forma II polimorfica de la sal de hidrocloruro de pridopidina, un procedimiento para la preparacion de esta forma polimorfica, composiciones farmaceuticas que comprenden la Forma II polimorfica, y metodos de uso de esta forma polimorfica.
Antecedentes de la tecnica
El polimorfismo en ciencia de materiales es la capacidad de un material solido para existir en mas de una forma cristalina, teniendo cada forma diferentes orientaciones y/o conformaciones de las moleculas en la red cristalina. El polimorfismo es importante en el desarrollo de ingredientes farmaceuticos, debido a que cada polimorfo presenta un conjunto unico de propiedades quimicofisicas, debido a las diferencias de disposicion estructural en los cristales. De este modo, la solubilidad y velocidad de disolucion pueden variar entre polimorfos, conduciendo a potenciales diferencias de biodisponibilidad. Ademas, las propiedades mecanicas tales como fluidez y compactabilidad, que afectan a las propiedades de procesado de un compuesto, pueden ser diferentes. La estabilidad y vida util de un compuesto tambien puede depender del polimorfo escogido. Por estas razones, es valioso buscar la existencia de diferentes formas polimorficas y para caracterizar las formas descubiertas. Tener diferentes formas polimorficas para elegir proporciona nuevas oportunidades para mejorar el rendimiento de un producto farmaceutico.
El resultado polimorfico de una smtesis qmmica esta determinado por las condiciones de cristalizacion tales como la eleccion de disolvente(s), velocidad de adicion del disolvente, temperatura, velocidad de agitacion, nivel de super- saturacion y nivel de impurezas. Por consiguiente, diferentes procedimientos de cristalizacion pueden dar lugar a diferentes polimorfos. Los polimorfos tambien tienen diferentes estabilidades y se pueden convertir espontaneamente de una forma a otra.
Los polimorfos se pueden distinguir entre sf por una variedad de tecnicas. Los polimorfos exhiben distintas propiedades espectroscopicas y se pueden identificar usando espectroscopia infrarroja, espectroscopia raman, y espectroscopia 13C-RMN. Debido al hecho de que cada forma de cristal difracta los rayos X de diferentes maneras, la difractometna de rayos X de polvo (XRPD) tambien se puede usar para la identificacion. Ademas, los metodos termicos tales como la calorimetna diferencial de barrido (DSC) y el analisis termogravimetrico (TGA) pueden proporcionar informacion unica para un polimorfo particular.
La pridopidina, es decir la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina, es una substancia farmacologica actualmente en desarrollo clmico para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. La sal de hidrocloruro de 4-(3- metanosulfonil-fenil)-1 -propilpiperidina y un metodo para su smtesis se describe en el documento WO 01/46145. En el documento WO 2006/040155 se describe un metodo alternativo para la smtesis de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1- propilpiperidina. Cuando se siguen estas rutas de smtesis da como resultado una fase cristalina con un punto de fusion de 199°C. Esta fase cristalina se denomina Forma I.
La Forma I de hidrocloruro de pridopidina cristaliza en el grupo espacial ortorrombico Pna2-i, con los parametros de red a = 10,5 A, b = 23,1 A, c = 6,9 A, a = 90°C, p = 90°C, y = 90°C y volumen de celda 1682 A3. La Forma I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo que tiene el espaciado d caractenstico mostrado en la Tabla 1, a continuacion, o un difractograma substancialmente como se representa en la Fig. 1; un termograma de DSC substancialmente como se muestra en la figura 2, que tiene una endotema con un inicio de alrededor de199°C; un espectro de IR substancialmente como se representa en la figura 3; y un termograma TGA substancialmente como se representa en la figura 4.
Tabla 1
Espaciados d, hidrocloruro de pridopidina Forma I cristalina
8,6
7,2 6,2 5,8 5,2 4,3 4,0 3,9 3,6 3,2
El perfil de sorcion de vapor dinamico (DVS) muestra que la Forma I es no higroscopica por debajo del 80% de HR, pero delicuescente en exceso de 80% de HR (figura 5). La TGA muestra que la Forma I es una forma no solvatada (Figura 4). La Forma I es muy soluble en lfquidos acuosos con solubilidad en agua por encima de 200 mg/ml.
Las distribuciones de tamano y forma de partmula para la Forma I se investigaron usando analisis de imagenes y se presentan en la Tabla 2 a continuacion. El D50 es 21 mm, y el D10 y D90 son 9 y 42 pm, respectivamente. La relacion de aspecto (AR) se obtiene dividiendo la dimension mas larga de las partmulas entre la mas corta. Dado que la AR50
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es 3,1 las partfculas son de forma de aguja. Tabla 2
Tamano de partfcula (pm)
D10 9
D50
21
D90
42
AR10 1,6
Relacion de aspecto
AR50 3,1
AR90 5,8
La densidad aparente y la densidad compactada de la Forma I son 0,212 g/ml + 2,2% y 0,264 g/ml + 1,1%, respectivamente.
Se realizo una busqueda de polimorfos de hidrocloruro de pridopidina, incluyendo diversos metodos de cristalizacion tales como la suspension en disolventes organicos, la evaporacion de disolvente, la cristalizacion por enfriamiento, el enfriamiento por choque y la adicion de anti-disolvente. Se empleo una amplia seleccion de disolventes para incrementar la probabilidad de encontrar nuevas formas polimorficas. Sin embargo, no se descubrieron mas formas que la Forma I conocida en la busqueda.
Sumario de la invencion
El descubrimiento de nuevas formas polimorficas de una substancia farmacologica proporciona nuevas oportunidades para mejorar las caractensticas de rendimiento del farmaco. Los parametros cruciales tales como el punto de fusion, la higroscopicidad y la cristalinidad son de capital Importancia en la seleccion de la forma mas apropiada del farmaco. Ademas, las propiedades intensivas tales como tamano y forma de partfcula pueden afectar a la fabricacion de un producto farmaceutico.
La pridopidina se esta desarrollando en forma de una sal de hidrocloruro, y la presente invencion se refiere a la Forma II cristalina de la sal de hidrocloruro. Esta forma cristalina no se descubrio durante el desarrollo de las smtesis descritas en los documentos WO 01/46145 y WO 2006/040155, anteriormente, y no se encontro en una busqueda de polimorfos que, como se describe anteriormente, se diseno para facilitar la cristalizacion de nuevas formas solidas. De este modo, la existencia de la Forma II no era obvia.
Segun la presente invencion, se identifica un nuevo polimorfo de la sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)- 1-propil-piperidina, y se proporciona un procedimiento para su preparacion.
En otro aspecto, las composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de la sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina segun la invencion, junto con uno o mas adyuvantes, excipientes, vehuculos y/o diluyentes.
Visto desde otro aspecto, la invencion se refiere al hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina de la invencion para su uso como medicamento.
Otros objetivos de la invencion seran evidentes para la persona experta en la tecnica a partir de la siguiente descripcion detallada y ejemplos.
Descripcion detallada de la invencion
La pridopidina es un estabilizante dopaminergico actualmente en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. La substancia farmacologica es una base debil en la forma de una amina terciaria con un valor de pKa calculado de 8,9.
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4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina; pridopidina
Se descubrio una nueva forma cristalina de hidrocloruro de pridopidina, Forma II, durante el analisis DSC de la Forma I. Para algunos lotes de la Forma I, el termograma DSC mostraba una endoterma extra con un inicio a alrededor de 210°C, siguiendo la endoterma de fusion de la Forma I a alrededor de 199°C (Figura 6). Esto indicaba la existencia de una nueva fase cristalina. Para aislar esta fase cristalina, se calento una muestra de Forma I a 203°C, seguido de enfriamiento. La XRPD del solido resultante mostro que se habfa formado una nueva forma solida, y esta forma ha sido denominada Forma II.
Por consiguiente, en su primer aspecto, la invencion proporciona una nueva forma cristalina, Forma II, de sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonilfenil)-1-propil-piperidina, o uno de sus solvatos, caracterizada porque tiene un diagrama de difraccion de rayos X de polvo con reflexiones correspondientes a los valores de espaciado d 8,9, 7,7, 6,7, 6,1, 5,1, 4,9, 4,3, 4,1 y 3,6.
En una realizacion preferida, la forma II cristalina se proporciona en una forma anhidra.
La Forma II cristalina de la invencion se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo que tiene los espaciados d mostrados en la Tabla 3, a continuacion, o un difractograma substancialmente como se representa en la Figura 7.
Tabla 3
Espaciados d, hidrocloruro de pridopidina, Forma II cristalina
8,9
7,7 6,7 6,1 5,1 4,9 4,3 4,1 3,6
En una realizacion preferida, la Forma II cristalina de la invencion se puede caracterizar por tener un termograma de DSC substancialmente como se muestra en la Fig. 8.
En una realizacion preferida, la Forma II cristalina de la invencion se puede caracterizar por tener una endoterma con un inicio a alrededor de 210°C, tal como se obtiene con DSC.
En una realizacion preferida, la Forma II cristalina de la invencion se puede caracterizarse por tener un espectro de IR substancialmente como se representa en la figura 9.
En una realizacion preferida, la Forma II cristalina de la invencion se puede caracterizarse por tener un termograma de TGA substancialmente como se representa en la figura 10.
La Forma II cristaliza en el grupo espacial monoclmico P2-i/c con los parametros de red a = 12,2A, b = 13,5A, c = 10,2A, a = 90°C, p = 91,1°C, y = 90°C y volumen de celda de 1.685 A3. El perfil de sorcion de vapor dinamico (DVS) muestra que la Forma II es no higroscopica por debajo del 80% de HR, pero delicuescente en exceso de 80% de HR (Fig. 11). La TGA muestra que la Forma II es una forma no solvatada (figura 10) y el analisis de Karl Fisher confirmo la naturaleza anhidra de la sal. La solubilidad de la Forma II a temperatura ambiente no se pudo determinar, ya que la Forma II se transforma rapidamente en la Forma I cuando se expone al disolvente.
Solo una forma polimorfica es termodinamicamente estable a una temperatura dada. Por lo tanto, es de interes determinar que polimorfo es el mas estable a temperatura ambiente, y como la relacion de estabilidad entre los polimorfos se ve afectada por un cambio de temperatura. La estabilidad a temperatura ambiente se determino exponiendo ambas formas al disolvente para formar una suspension. Cuando se expone al disolvente, la Forma II se transforma rapidamente en la Forma I, y de esta forma se concluye que la Forma I es la forma estable a temperatura ambiente.
Se investigo la estabilidad termodinamica relativa de las formas en funcion de la temperatura basada en datos termicos. Segun la regla del calor de fusion propuesta por Burger & Ramberger (Burger A y Ramberger R: On the polymorphism of pharmaceuticals and other molecular crystals; I. Mikrochim. Acta. II 1979 259-271), los polimorfos estan enantiotropicamente relacionados, ya que la Forma II tiene un punto de fusion mas alto y un calor de fusion mas bajo que la Forma I. La Forma I tiene un punto de fusion de 199°C y un calor de fusion de 34,8 KJ/mol, mientras que la Forma II tiene un punto de fusion de 210°C y un calor de fusion de 32,0 KJ/mol, como se determina por DSC.
En una realizacion preferida, la sal cristalina de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina de la invencion se caracteriza por tener un termograma de DSC substancialmente como se muestra en la figura 8, y por tener una endoterma con un inicio de alrededor de 210°C.
Cuando dos formas estan enantiotropicamente relacionadas, es de interes determinar la temperatura de transicion (Tt) para ser capaces de controlar el resultado de la smtesis y el proceso farmaceutico. Lian Yu (Yu L: Infering thermodynamic stability relationship of polymorphs from melting data; J. Pharm. Sci. 1995 84 966-974) ha propuesto un modelo en el que la Tt se puede calcular en base a puntos de fusion y calores de fusion. Aplicando este metodo,
se obtuvo una Tt de 127°C. Para confirmar este hallazgo experimentalmente, se llevo a cabo un experimento de siembra, en el que se suspendieron mezclas de las dos formas en un disolvente organico durante 4 horas a varias temperatures.
Despues de la suspension, la identidad de la fase solida resultante se determino mediante XRPD. A temperatures 5 por debajo de125°C, el resultado polimorfico era la Forma I, y por encima de 130°C el resultado era la Forma II. Por consiguiente, el estudio indica que las Formas I y II estan enantiotropicamente relacionadas, siendo la Forma I la forma mas estable a temperatura ambiente y siendo la Forma II la forma mas estable a temperaturas por encima de 127°C.
Las distribuciones de tamano y forma de partfcula para la Forma II se investigaron usando analisis de imagenes y se 10 presentan en la Tabla 4 a continuacion. El D50 es 170 mm, y el D10 y D90 son 49 y 363 mm, respectivamente. La relacion de aspecto (AR) se obtiene dividiendo la dimension mas larga de las partfculas entre la dimension mas corta. Dado que la AR50 para la Forma II es de 1,6 comparado con 3,1 para la Forma I, los cristales de la Forma II son menos en forma de aguja que los cristales de Forma I. Esto puede ser una ventaja en cuanto a procesado farmaceutico, donde se sabe que las partfculas en forma de aguja afectan al flujo y a las propiedades de compresion 15 del polvo.
Tabla 4
Tamano de partfcula (pm)
D10 49
D50
170
D90
363
AR10 1,1
Relacion de aspecto
AR50 1,6
AR90 2,9
La densidad aparente y la densidad compactada de la Forma II son 0,382 g/ml + 0,3% y 0,486 g/ml + 1,1%, respectivamente, que es mucho mayor que las densidades de la Forma I (vease Tabla 2). Esto puede tener 20 implicacion, por ejemplo, durante la formulacion de capsulas, en la que se podnan usar capsulas de gelatina dura mas pequenas para administrar la misma cantidad de Forma II en comparacion con la Forma I.
Metodos de Preparacion
La Forma II del hidrocloruro de pridopidina es termodinamicamente estable por encima de 127°C, y por consiguiente debena ser posible preparar la Forma II por recristalizacion de la Forma I a temperatura elevada. Sin embargo, los 25 intentos de preparar la Forma II por recristalizacion de la Forma I a temperaturas por encima de 127°C sin adicion de cristales de siembra de Forma II no tuvieron exito.
Para preparar con exito la Forma II era necesario producir cristales de siembra de la Forma II calentando Forma I solida a 203°C para permitir la fusion de la Forma I y la recristalizacion a la Forma II, seguido de enfriamiento. Esto se hizo en un horno de TGA. Los cristales de siembra preparados de esta manera se usaron para preparar la Forma 30 II. La Forma I se disolvio en 1,2-diclorobenceno a 165°C para formar una disolucion transparente. Se anadieron los cristales de siembra de Forma II y la disolucion sembrada se dejo cristalizar a 165°C. La suspension formada se filtro a 150°C y los cristales se secaron a vacfo.
Actividad biologica
Los documentos WO 01/46145, WO 01/46146, WO 2005/121087, WO 2007/042295 WO 2008/127188 y WO 35 2008/155357 describen todos 4-fenil-N-alquil-piperazinas y 4-fenil-N-alquil-piperidinas substituidas, que se afirma
que son moduladores de neurotransmision de dopamina, y que son utiles en el tratamiento de smtomas de varios trastornos del sistema nervioso central. La sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina de la invencion se considera util para las mismas indicaciones medicas que se describen en estas publicaciones.
Las indicaciones neurologicas contempladas segun estas publicaciones incluyen el tratamiento de la enfermedad de 40 Huntington y otros trastornos del movimiento, asf como trastornos del movimiento inducidos por farmacos.
Por lo tanto, en una realizacion preferida, la invencion se refiere al uso de la sal de hidrocloruro de 4-(3- metanosulfonil-fenil)-1 -propilpiperidina de la invencion para uso como un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
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Composiciones farmaceuticas
Visto desde otro aspecto, la invencion proporciona sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonilfenil)-1-propilpiperidina, o uno de sus solvatos, en forma cristalina (Forma II), para uso como medicamentos. Por lo tanto, en otro aspecto, la invencion proporciona nuevas composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de la invencion.
Aunque un compuesto de la invencion para uso en terapia se puede administrar en la forma de un compuesto qmmico en bruto, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiologicamente aceptable, en una composicion farmaceutica junto con uno o mas adyuvantes, excipientes, vetnculos, tampones, diluyentes y/u otros auxiliares farmaceuticos habituales.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden en particular formular como se describe en el documento WO 01/46145.
Se pueden encontrar mas detalles sobre las tecnicas para la formulacion y administracion en la ultima edicion de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
La dosis administrada, por supuesto, se debe ajustar cuidadosamente a la edad, peso y estado del individuo a tratar, asf como la via de administracion, forma de dosificacion y regimen, y el resultado deseado, y la dosis exacta, por supuesto, deben ser determinados por el medico.
La dosis real depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se esta tratando, y esta dentro de la discrecion del medico, y se puede variar por valoracion de la dosis para las circunstancias particulares de esta invencion para producir el efecto terapeutico deseado. Sin embargo, actualmente se contempla que las composiciones farmaceuticas que contienen de alrededor de 1 a alrededor de 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferentemente de alrededor de 10 a alrededor de 100 mg, lo mas preferentemente de alrededor de 25 a alrededor de 50 mg, son apropiadas para tratamientos terapeuticos. La dosis diaria se administrara preferentemente en dosis individuales de 1 a 4 veces al dfa.
Metodos de Terapia
En otro aspecto, la invencion proporciona el uso de la Forma II cristalina de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil- fenil)-1 -propilpiperidina para el tratamiento, prevencion o alivio de un trastorno mediado por dopamina del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, cuyo uso comprende la etapa de administrar a dicho cuerpo de animal vivo que lo necesite una cantidad terapeuticamente efectiva de la sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1- propil-piperidina de la invencion.
En una realizacion preferida, el trastorno mediado por la dopamina es la enfermedad de Huntington.
Breve descripcion de los dibujos
La presente invencion se ilustra adicionalmente con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Fig. 1 muestra un diagrama de difraccion de rayos X de polvo caractenstico de la Forma I de hidrocloruro de pridopidina cristalina;
La Fig. 2 muestra un termograma de DSC caractenstico de la Forma I de hidrocloruro de pridopidina cristalina;
La Fig. 3 muestra un espectro de FT-IR caractenstico de la Forma I de hidrocloruro de pridopidina cristalina;
La Fig. 4 muestra un termograma de TGA caractenstico de la Forma I de hidrocloruro de pridopidina cristalina;
La Fig. 5 muestra un perfil caractenstico de sorcion de vapor dinamico (DVS) de la Forma I de hidrocloruro de pridopidina cristalina en el intervalo de humedad relativa 0-95%;
La Fig. 6 muestra un termograma de DSC de la Forma I de hidrocloruro de pridopidina cristalina, en el que estan presentes las endotermas caractensticas de la Forma I (199°C) y de la Forma II (210°C);
La Fig. 7 muestra un diagrama de difraccion de rayos X de polvo caractenstico de la Forma II de hidrocloruro de pridopidina cristalina;
La Fig. 8 muestra un termograma de DSC caractenstico de la Forma II de hidrocloruro de pridopidina cristalina;
La Fig. 9 muestra un espectro de FT-IR caractenstico de la Forma II de hidrocloruro de pridopidina cristalina;
La Fig. 10 muestra un termograma de TGA caractenstico de la Forma II de hidrocloruro de pridopidina cristalina; y
La figura 11 muestra un perfil caractenstico de sorcion de vapor dinamico (DVS) de la forma II de hidrocloruro de pridopidina cristalina en el intervalo de humedad relativa 0-95%.
Ejemplos
La invencion se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Preparacion de la Forma II de pridopidina
5 Para preparar la Forma II a una escala mas grande (gramos) era necesario producir primero cristales de siembra de la Forma II a escala de mg. Esto se realizo calentando la Forma I solida a 203°C para permitir la fusion de la Forma I y la subsecuente recristalizacion a la Forma II, seguido de enfriamiento. Esto tuvo lugar en un horno de TGA. De este modo, se prepararon aproximadamente 10 mg de la Forma II. Para preparar la Forma II, se disolvieron 15 g de la Forma I de pridopidina en 375 ml de 1,2-diclorobenceno con calentamiento a reflujo a alrededor de 180°C. Se 10 formo una disolucion transparente a alrededor de 165°C. La disolucion se transfirio a un bano de aceite de 165°C y se anadieron cristales de semilla de la Forma II de pridopidina. La agitacion se inicio tan pronto como los cristales iniciales comenzaron a crecer. En 30 minutos, la temperatura se redujo a 150°C. Despues de otros 30 minutos, la suspension se filtro a 150°C, seguido de lavado con heptano. Los cristales se secaron a vacfo: p.f. 210°C. Los resultados de un analisis de CHN se presentan en la Tabla 5, a continuacion.
15 1H RMN (DMSO-da): 0,93 (3H, t), 1,73-1,79 (2H, m), 2,00-2,13 (4H, m), 2,96-3,06 (5H, m), 3,23 (3H, s), 3,54-3,57 (2H, m), 7,61-7,67 (2H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 10,52 (1H, bs)
Tabla 5
Analisis elemental
Resultado % peso/peso (n=2)
Elemento
C H N
Contenido teorico. Pridopidina anhidra
56,68 7,61 4,41
Medido
56,30 7,61 4,30
Ejemplo 2
20 Busqueda de polimorfos de pridopidina
Se realizo una busqueda de polimorfos de pridopidina para ver si se podfan formar formas solidas alternativas a la Forma I por varios metodos de cristalizacion usando varios disolventes. Se aplicaron los siguientes disolventes y mezclas de disolventes.
Etanol
Etanol:agua 90:10
Acetona
Acetona:agua 90:10
Sulfoxido de dimetilo (DMSO)
N,N-dimetilacetamida (DMA)
N-metilpirrolidona (NMP)
1-butanol
2-propanol
Tolueno
Tetrahidrofurano (THF)
Acetonitrilo
Acetonitrilo:agua 90:10
Acetato de etilo
5
10
15
20
25
30
A continuacion se da una descripcion de cada experimento Suspension en disolventes
Se anadio una cantidad de partida de la pridopidina a viales de plastico Eppendorf pequenos y transparentes. Se anadio el disolvente/mezcla disolvente apropiado y el vial se puso en un rotamixer durante la noche. Si se podfa observar una disolucion transparente en ese momento, se anadio mas compuesto y se volvio a colocar el vial en el rotamixer. Esto se continuo hasta que se podfa observar una disolucion que contiene pridopidina solida en todos los viales. El tiempo de equilibrio total era de 7 dfas. El precipitado seco se examino por XRPD.
Evaporacion de disolvente
Los sobrenadantes generados durante los experimented de suspension se cubrieron con parafilm perforado y se dejaron a temperatura ambiente en la oscuridad. Los disolventes de alto punto de ebullicion se evaporaron en un horno de vacte a 40°C. Los precipitados secos se analizaron por XRPD.
Cristalizacion por enfriamiento
Se prepararon disoluciones saturadas de pridopidina en buenos disolventes a 50°C usando un bano de agua. Las disoluciones se cubrieron y dejaron en el refrigerador durante una semana. Los precipitados secos se analizaron por XRPD.
Enfriamiento de choque
Las disoluciones saturadas de pridopidina se prepararon en buen disolvente a 50°C usando un bano de agua. Las disoluciones se enfriaron bruscamente colocandolas en una mezcla de sal-hielo seco durante unos pocos minutos. Si la precipitacion no ocurrio instantaneamente, las disoluciones se mantuvieron en el congelador hasta el dfa siguiente. El sobrenadante se retiro y se analizo el material seco por XRPD.
Precipitacion con no disolvente
Se prepararon disoluciones saturadas de pridopidina en buenos disolventes a 50°C usando un bano de agua. A estas disoluciones, se anadieron gota a gota no disolventes frtes (temperatura ambiente) hasta que se duplico el volumen de la disolucion. El sobrenadante se retiro y el material seco se analizo por XRPD.
Compresion
Se lleno polvo de pridopidina en el molde de una prensa hidraulica para IR. El molde se coloco en la prensa y el polvo se comprimio durante 24 horas a 10 T. El material comprimido se analizo por XRPD.
Los analisis de XRPD mostraron que todo el material formado era la Forma I.
Ejemplo 3
Metodos analfticos
Difraccion de rayos X de polvo
Los experimentos de difraccion de rayos X de polvo (XRPD) se realizaron usando un difractometro Bruker D8 Advance configurado como se indica a continuacion:
Goniometro
Teta-teta
Geometna
Geometna Bragg-Brentano
Rendija primaria
Rendija soller de 1,0 mm y 2,5°
Colimador secundario
Rendija soller de 1,0 mm y 2,5°
Rendija del detector
0,1 mm
Monocromador
Filtro de Ni
Detector
Contador de centelleo
Intervalo de barrido
3-30°, 2 teta
Velocidad de barrido
5 s/paso, 0,020° 2Teta/paso
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Radiacion
CuK
Generador
40 kV, 40 mA
Platina
9 posiciones, modo de giro
La muestra se coloco sobre un portamuestras de monocristal de silicio de fondo cero en una pelfcula delgada de vaselina. Los difractogramas se adquirieron usando el Bruker "XRD Commander", ver. 2.6.1, y se evaluo utilizando "Bruker Evaluation", ver. 11,0,0,3.
Siguiendo este procedimiento se obtuvieron los espaciados d mostrados en la Tabla 3, y el difractograma mostrado en la Fig. 7.
Calorimetna diferencial de barrido
Se realizaron experimentos de calorimetna diferencial de barrido (DSC) en un calonmetro diferencial de barrido Mettler Toledo DSC 821e, usando el paquete de software Mettler-Toledo StarE ver. 9.2. La muestra (aproximadamente 3 mg) se calento en una bandeja de aluminio agujereada de 30°C a 300°C a 10°C/min. El DSC se purgo continuamente con nitrogeno seco, y se calibro rutinariamente con indio y zinc.
Siguiendo este procedimiento se obtuvo el termograma de DSC mostrado en la Fig.8.
Analisis termogravimetrico
Los experimentos de analisis termogravimetrico (TGA) se realizaron en un Mettler Toledo TGA/SDTA 851e. La muestra (aproximadamente 10 mg) se calento en un crisol de Al abierto de 30°C a 300°C a 10°C/min. El TGA se purgo continuamente con nitrogeno seco y se calibro rutinariamente con indio y aluminio. Los datos se evaluaron usando el paquete de software Mettler-Toledo StarE ver. 9.2.
Siguiendo este procedimiento se obtuvo el termograma de TGA mostrado en la Fig. 10.
Espectroscopfa infrarroja por transformada de Fourier
Los experimentos de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) se realizaron en un instrumento de FTIR Perkin-Elmer Spectrum One equipado con una unidad de reflexion total atenuada (ATR) Goldengate suministrada por Specac. El sistema se controlo usando software Spectrum Ver. 5.0.1. Las muestras (aproximadamente 1-2 mg) se colocaron directamente sobre la superficie de diamante de la unidad ATR y el yunque presionado firmemente contra la muestra. Las muestras se analizaron en la region de numeros de onda 4000-600 cm-1. El instrumento se calibro rutinariamente con filtros internos de poliestireno.
Siguiendo este procedimiento se obtuvo el espectro de FT-IR de la Forma II de hidrocloruro de pridopidina cristalina mostrada en la Fig. 9.
Valoracion de Karl Fischer
Las determinaciones de agua usando las valoraciones de Karl Fischer (KF) se realizaron usando un Metrohm KF 756 KF Coulometer equipado con un electrodo generador sin diafragma. El valorador estaba equipado con un horno Metrohm 832 KF Thermoprep. La muestra se peso en pequenos viales de vidrio de HPLC, se sello y se introdujo en el horno (130°C). Aqu se uso una aguja para perforar el septo de caucho del vial de HPLC y se uso un gas portador seco (N2) para transportar el agua liberada via la tubena caliente a la camara de valoracion.
Antes de la valoracion de la muestra, se valoraron una serie de blancos para determinar el nivel del blanco. Los resultados se corrigieron automaticamente con el valor del blanco. El instrumento se controlo rutinariamente usando estandares solidos con contenido de agua certificado.
Medidas de la Sorcion de Vapor dinamica
Las medidas de sorcion de vapor dinamica (DVS) se llevaron a cabo usando un Q5000 SA de TA instruments.
Los experimentos se realizaron en dos ciclos de sorcion/desorcion entre 0% HR y 95% HR. Antes del primer ciclo de sorcion, la muestra se equilibro a 20% de HR y se registro el peso inicial. Las muestras se analizaron en una bandeja de aluminio. La humedad se redujo hasta 0% de HR y la muestra se seco hasta que el peso se habfa estabilizado dentro de un lfmite dado. La temperatura se mantuvo constante a 25°C. El tiempo maximo de paso era de 720 min. El flujo de gas era de 200 cm3/min.
Siguiendo este procedimiento se obtuvieron los perfiles de DVS mostrados en la Fig. 11.
Mediciones de CHN
Las mediciones de CHN se realizaron en el Mikroanalytisk Laboratorium, Kemisk Institut, Universidad de Copenhague, usando un analizador Flash EA 1112.
Se pesaron aproximadamente dos miligramos de compuesto en un vaso pequeno de estano y se insertaron en la 5 camara de combustion. Los gases resultantes se recogieron en una columna y se analizaron por cromatograffa de gases. Los analisis se realizaron por duplicado.
Analisis de imagenes
El analisis microscopico se llevo a cabo usando un microscopio Zeiss Axiolab (Carl Zeiss, Gottingen, Alemania).
Se captaron fotomicrograffas usando una camara digital DeltaPix y la version 1.6 del software Deltapix (Maaloev, 10 Dinamarca). Se uso un objetivo de ampliacion 5x (1,626 pm/pixel) sin aceite de inmersion y un objetivo de ampliacion 40x (0,208 pm/pixel) con parafina lfquida como aceite de inmersion. El tamano de partfcula se determino usando software Motic Image Plus 2.0 (Motic Group Inc, China), calibrado con imagenes de escalas de referencia tomadas con los objetivos usados. La distribucion de tamano de partfcula y la distribucion de la relacion de aspecto se calcularon usando Matlab version 2009b (Mathworks Inc., EE.Uu.).
15 Densidad aparente y densidad compactada
Las determinaciones de densidad se realizaron como se describe en Ph. Eur. 2.9.34. El metodo se modifico ya que la cantidad de muestra colocada en el cilindro de vidrio volumetrico de 250 ml era de 50,0 g y se realizaron 2.500 compactaciones a 100 compactaciones/minuto. Las medidas se realizaron por triplicado.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. La sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina, o uno de sus solvatos, en forma cristalina, en la que la forma cristalina es la Forma II cristalina caracterizada por un diagrama de difraccion de rayos X de polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 8,9, 7,7, 6,7, 6,1, 5,1, 4,9, 4,3, 4,1, 3,6.
  2. 2. La sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina segun la reivindicacion 1, en la que la forma cristalina es anhidra.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de la sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina, o su solvato, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, junto con uno o mas adyuvantes, excipientes, vehmulos y/o diluyentes.
  4. 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 3, en la que la cantidad terapeuticamente efectiva de 4-(3- metanosulfonil-fenil)-1 -propil-piperidina es de 1 mg a 500 mg.
  5. 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 3, en la que la cantidad terapeuticamente efectiva de 4-(3- metanosulfonil-fenil)-1 -propil-piperidina es de 10 mg a 100 mg.
  6. 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 3, en la que la cantidad terapeuticamente efectiva de 4-(3- metanosulfonil-fenil)-1 -propil-piperidina es de 25 mg a 50 mg.
  7. 7. La sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina segun una cualquiera de las
    reivindicaciones 1-2 o la composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6 para uso en el
    alivio de un smtoma, el tratamiento o la prevencion, de un trastorno mediado por dopamina.
  8. 8. La sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina segun una cualquiera de las
    reivindicaciones 1-2 o la composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6 para uso en el
    alivio de un smtoma, o el tratamiento, de la enfermedad de Huntington.
  9. 9. El uso de la sal de hidrocloruro de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para la fabricacion de un medicamento para el alivio de un smtoma, el tratamiento o la prevencion de un trastorno mediado por dopamina
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