JP2020533296A - 薬物誘発性ジスキネジアを治療するためのプリドピジン - Google Patents

Abstract

本発明は、レボドパ誘発性ジスキネジアを含む薬物誘発性運動障害に罹患した対象を治療する方法であって、対象を治療するのに有効な量のプリドピジンを、対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。本発明はさらに、レボドパ誘発性ジスキネジアを含む薬物誘発性運動障害を発症するリスクのある対象を治療する方法を提供する。本発明はまた、これらの方法を実施するのに適した医薬組成物、及びそのような医薬組成物を含有するパッケージを提供する。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年９月８日出願の米国特許仮出願第６２／５５６、３１４号、及び、２０１８年３月２８日出願の米国特許仮出願第６２／６４９、１８４号に基づく優先権を主張するものである。上記両出願の開示内容は、参照により本明細書中に援用される。

薬物誘発性ジスキネジア

ジスキネジアは、身体の一部が、けいれんしたり、ねじれるような動きをしたり、くねくねした動きをしたりする、異常な不随意運動である。ジスキネジアには様々な種類があり、舞踏病、ジストニア、ミオクローヌス、振戦、及び発作性遅発型（晩期発症型）に分類することができる。薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、中枢神経系におけるドーパミン神経伝達や、例えばセロトニン、アドレナリン及びアセチルコリン神経伝達などの他の神経伝達を調節する様々な薬剤によって誘発され得る。ＤＩＭＤを誘発する薬剤の主要なグループには、とりわけ、うつ剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗菌剤、抗不整脈剤、気分安定剤、胃腸薬などが含まれる。これらの運動障害としては、これに限定しないが、パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、舞踏病、ジストニア、振戦、静座不能、アテトーシス、ミオクローヌス、またはチックが挙げられる。

パーキンソン病及びレボドパ誘発性ジスキネジア

パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質緻密部ドーパミン作働性ニューロンの消失、及び、その後の線条体へのドーパミン作働性入力の消失を特徴とする変性疾患である。変性プロセスが進行すると、運動機能障害を緩和するためにドーパミン補充療法が必要となる。

ジスキネジアは、パーキンソン病（ＰＤ）でよく見られ、（ａ）疾患プロセス自体から生じるジスキネジアと、（ｂ）パーキンソン病の症状を治療するために投与されたレボドパの副作用であるジスキネジア（レボドパ誘発性運動障害（ＬＩＤ））とに分類される（Ｃｕｂｏ：２００１）。

パーキンソン病患者の運動機能障害を緩和するのに最も効果的な薬剤であるレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）は、慢性使用によるジスキネジアの発症に関連している。Ｌ‐ＤＯＰＡ誘発性運動障害（ＬＩＤ）は、ＰＤにおけるドーパミン補充療法の主要合併症である（「ＰＤ−ＬＩＤ」；Ｋｕｍａｒ：２００５、Ｍａｎｓｏｎ：２０１２、Ｐｏｅｗｅ：２００９）。他のドーパミン作動薬治療も、ＰＤ患者においてジスキネジアを誘発する可能性がある。

レボドパ誘発性ジスキネジアは、ＰＤ患者の大部分で発生し、初期では軽度であるが、運動機能、言語、協調、及び社会活動を妨げる複雑で重度の障害に進行する。ＬＩＤは、パーキンソン病患者の生活の質（ＱＯＬ）に悪影響を与える恐れがある。

ピークドーズジスキネジアは、最も一般的なジスキネジアである。ピークドーズジスキネジアは、レボドパ由来ドーパミンが脳内でピークに達している間に生じるが、それ以外の場合は、患者は有益な反応（オン状態）を得られている。ピークドーズジスキネジアは、ドーパミン作動薬の増量により悪化し、ドーパミン作動薬の減量により軽減する。一部の患者は二相性ジスキネジアを示すが、これは、レボドパ由来ドーパミン濃度が増加または減少し、患者が「オン」状態と、「オフ」状態との間でシフトしているときに生じる。

ＬＩＤの治療及び予防ストラテジーには、低用量のレボドパを使用すること、パーキンソン病の初期治療として他のドーパミン作動薬を使用すること、アマンタジン、非定型抗精神病薬、及び脳神経外科が含まれる。

６−ＯＨＤＡ損傷ラットモデル（Ｐｏｎｔｅｎ：２０１３）を使用して、ＰＤにおけるＬ−ＤＯＰＡの運動合併症を低減させるためのプリドピジンの可能性が報告されている。このラット６−ＯＨＤＡ研究のデータは、約６７．５ｍｇ以下の低用量のプリドピジンが、ＰＤ‐ＬＩＤに対して有効である可能性を示唆している。

７例の進行期パーキンソン病（ＰＤ）患者における１日１回の低用量プリドピジン（２０〜１００ｍｇ／日，平均用量５７ｍｇ／日）のオープンラベル、非対照、自己評価のパイロット研究が報告されている（Ｔｅｄｒｏｆｆ：２００４）。この研究は、ＰＤ患者のＬＩＤ治療のガイダンスは提供しない。この研究は、「正規の抗パーキンソン病薬」が何であるかについて言及することなく開示されているため、ＰＤ患者のＬＩＤ治療に対するプリドピジンの効果を客観的に評価するための対照研究は実施されていない。

プリドピジン

プリドピジン（以前は、ＡＣＲ１６、Ｈｕｎｔｅｘｉｌ（登録商標））は、ハンチントン病患者の治療用の開発中の薬剤である。プリドピジンの化学名は、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジンであり、その化学物質登録番号は、ＣＡＳ３４６６８８−３８−８（ＣＳＩＤ：７９７１５０５、２０１６）である。また、リドピジン塩酸塩の化学物質登録番号は、８８２７３７−４２−０（ＣＳＩＤ：２５９４８７９０、２０１６）である。

プリドピジンは複雑な結合プロファイルを示し、シグマ−１受容体（σ１ＲまたはＳ１Ｒ）に対しては高親和性で結合し（内部研究；Ｓａｈｌｈｏｌｍ：２０１３）、他の中枢神経系標的、例えば、ドーパミン、セロトニン、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ７受容体；アドレナリンα１、アドレナリンα２Ａ及びα２Ｃ受容体、ドーパミンＤ３及びドーパミンＤ２（Ｄ２Ｒ）受容体；及び、ムスカリンＭ２受容体とヒスタミンＨ３受容体などに対しては低親和性で結合する（内部研究；Ｐｏｎｔｅｎ：２０１３）。

プリドピジンは、活動亢進を抑制するか、または機能低下を改善することによって、運動活性を調節することが分かっている。プリドピジンの神経保護特性は、Ｓ１Ｒに対するプリドピジンの高親和性に起因することが示唆されている。一方、プリドピジンの運動活性は主に、ドーパミンＤ２受容体に対する拮抗作用を含む、プリドピジンの中程度親和性標的によって仲介されることが示唆されている（Ｐｏｎｔｅｎ：２０１０、Ｓａｈｌｈｏｌｍ：２０１５）。

Ｓ１Ｒは、脳における細胞分化、神経可塑性、神経保護、及び認知機能に関与する小胞体（ＥＲ）シャペロンタンパク質である。近年、ラット線条体のトランスクリプトーム分析により、プリドピジン治療が、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ドーパミン受容体１（Ｄ１Ｒ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、及びセリン−トレオニンキナーゼタンパク質キナーゼＢ（Ａｋｔ）／ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路（神経可塑性と生存を促進し、ＨＤで障害されることが知られている）の発現を活性化することが分かった。プリドピジンは、神経芽細胞腫細胞株中で、神経保護の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌をＳ１Ｒ依存的に向上させることが分かった（Ｇｅｖａ：２０１６）。

レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、及び、薬物誘発性ジスキネジアを含む他の薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に対する有効な治療に対するニーズが依然として存在する。

本発明は、高用量のプリドピジンが、ＰＤ−ＬＩＤを含む薬物誘発性ジスキネジアの症状の治療に有効であるというインビボ研究の証拠に少なくとも部分的に基づいている。

この証拠は、ＨＤ患者の運動機能改善における高用量のプリドピジンの有効性の欠如を考慮すると、とりわけ驚くべきものである。

本発明は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）に罹患している対象を治療するための方法であって、ＬＩＤを治療するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、パーキンソン病（ＰＤ）以外のパーキンソン症候群に罹患している対象におけるＬＩＤを治療するための方法であって、ＬＩＤを治療するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明はまた、レボドパ以外の薬剤、例えば、抗うつ剤または抗精神病剤によって誘発されたジスキネジアを治療するための方法であって、ジスキネジアを治療するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明はさらに、薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するための方法を提供する。本発明はさらに、ＤＩＭＤに罹患した対象を治療するための方法であって、ＤＩＭＤを治療するのに有効な量のプリドピジンを対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、ＤＩＭＤに罹患した対象の治療に使用されるプリドピジンを提供する。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、ジスキネジアを含む。いくつかの実施形態では、ジスキネジアは、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）である。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、抗うつ剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗菌剤、抗不整脈剤、気分安定剤、胃腸薬、またはそれらの任意の組み合わせから選択される薬物によって誘発される。特定の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）がＤＩＭＤを誘発することが知られている（Ｇｅｒｂｅｒ：１９９８）。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、舞踏病、ジストニア、振戦、静座不能、アテトーシス、ミオクローヌス、またはチックから選択される。

本発明はさらに、レボドパ治療の副作用を患っている対象を治療するための方法であって、対象を治療するのに有効な量のプリドピジンを、対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、レボドパ治療を必要とする患者におけるレボドパ治療の副作用の治療に使用されるプリドピジンを提供する。

本発明はさらに、レボドパ誘発性ジスキネジアに罹患したヒト対象を治療するための方法であって、所定量のレボドパと、所定量のプリドピジンまたはその塩とを、ヒト対象に定期的に投与するステップを含み、レボドパの量、及び、プリドピジンまたはその塩の量は、それらを同時に投与したときに、ヒト対象を治療するのに有効な量である、方法を提供する。さらに、レボドパにより誘発されたジスキネジアの治療に使用するための、レボドパと併用されるプリドピジンを提供する。本発明の方法及び使用のいくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン症候群に罹患した患者である。本発明の方法及び使用のいくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン病に罹患した患者である。

本発明はさらに、レボドパ誘発性ジスキネジアを含む薬物誘発性運動障害を発症するリスクのある対象を治療するための方法であって、ＬＩＤの発症を遅延させるか、またはＬＩＤを発症するリスクを低下させるのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法を提供する。

ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法及び使用のいくつかの実施形態、または、ＬＩＤを発症するリスクのある対象を治療するための方法及び使用のいくつかの実施形態では、プリドピジンの投与量は１００〜４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、プリドピジンの投与量は、１１２．５ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日である。

ＬＩＤを治療するための方法及び使用のいくつかの実施形態、または、ＬＩＤを発症するリスクのある対象を治療するための方法及び使用のいくつかの実施形態では、達成されるＡＵＣ_０−２４は、１２、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２０、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２５、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、または２９、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌである。

本発明はまた、パッケージであって、（ａ）所定量のレボドパ、及び薬学的に許容される担体を含有する第１の薬学的組成物と、（ｂ）所定量のプリドピジン、及び薬学的に許容される担体を含有する第２の薬学的組成物とを備えたパッケージを提供する。さらなる実施形態では、本発明のパッケージは、（ｃ）ＬＩＤまたはＤＩＭＤに罹患したヒト対象を治療するための第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の併用使用に関する説明書をさらに含む。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、プリドピジン塩基として提供される。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、プリドピジン塩、例えば、プリドピジンＨＣｌとして提供される。

本発明はまた、レボドパ誘発性運動障害に罹患したヒト対象を治療するのに用いられる薬剤の製造のための、所定量のレボドパまたはその薬学的に許容される塩と、所定量のプリドピジンとの使用であって、所定量のレボドパまたはその薬学的に許容される塩と所定量のプリドピジンとが、同時にまたは同時期に投与される使用を提供する。本発明はまた、レボドパ誘発性運動障害に罹患したヒト対象を治療するのに用いられる薬剤の製造のための、所定量のアマンタジン、またはレボドパ及びアマンタジンと、所定量のプリドピジンとの使用であって、所定量のアマンタジン、またはレボドパ及びアマンタジンと、所定量のプリドピジンとが、同時にまたは同時期に投与される使用を提供する。

本発明はまた、医薬組成物であって、レボドパ誘発性ジスキネジアに罹患した対象を治療するために追加療法としてまたはプリドピジンと組み合わせて使用される所定量のレボドパを含有し、対象に定期的に投与される薬学的組成物を提供する。

本発明はまた、医薬組成物であって、レボドパ誘発性ジスキネジアに罹患した対象を治療するために追加療法としてまたはレボドパ及び／またはアマンタジンと組み合わせて使用される所定量のプリドピジンを含有し、対象に定期的に投与される薬学的組成物を提供する。

本発明の方法、使用、及び組成物のさらなる別の実施形態では、ＰＤに罹患した対象におけるジスキネジアは、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）のスコアによって定量化される。ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳスコアの増加は、パーキンソン病の症状の進行を表し、所定期間での総ＵＰＤＲＳスコアの増加の増分はパーキンソン病症状の進行速度を表す（Ｇｏｅｔｚ：２００７、Ｇｏｅｔｚ：２００８ａ）。いくつかの実施形態では、ＰＤに罹患した対象におけるジスキネジアは、ＰＤホームダイアリー尺度を使用して定量化される。本発明の方法、使用、及び組成物の他の実施形態では、ＰＤに罹患していない対象におけるジスキネジアは、例えば、統一ジスキネジア評価尺度（ＵｄｙｓＲＳ）またはＡＩＭＳ評価尺度によって定量化される（Ｇｏｅｔｚ：２００８ｂ、Ｅｃｄｅｕ：１９７６）。

図１〜図３は、ハンチントン病の歴史的研究におけるプリドピジンの効果を示す。図１Ａは、ＭｅｒｍａｉＨＤ研究での、最大の解析対象集団における、４５ｍｇｂｉｄ（１日２回投与）のプリドピジンの、総運動スコア（ＴＭＳ）に対する効果を示すグラフである。上側の線は、プラセボ治療の結果を示し、下側の線は、４５ｍｇｂｉｄのプリドピジンによる治療の結果を示す。 図１Ｂは、ＨＡＲＴ研究での、最大の解析対象集団における、４５ｍｇｂｉｄのプリドピジンの、総運動スコア（ＴＭＳ）に対する効果を示すグラフである。上側の線は、プラセボ治療の結果を示し、下側の線は、４５ｍｇｂｉｄのプリドピジンによる治療の結果を示す。 図２は、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ研究での５２週目の早期ＨＤ患者（ベースラインＴＦＣ≧１１）における、総運動スコア（ＴＭＳ）のベースラインからの変化に対する４５ｍｇ／日ｂｉｄまたは１１２．５ｍｇ／日ｂｉｄのプリドピジンの効果を示す棒グラフである。ベースラインからのＴＭＳの減少は、改善を示す（グラフの下の表）。 図３は、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ研究での治療群別の５２週目の最大の解析対象集団における、総機能能力（ＴＦＣ）のベースラインからの変化に対する４５ｍｇｂｉｄまたは１１２．５ｍｇｂｉｄのプリドピジンの効果を示す棒グラフである。ベースラインからのＴＦＣの増加は改善を示す（グラフの下の表）。 図４は、４５ｍｇのプリドピジンの単回投与前（上側のパネル）と単回投与後（下側のパネル）の健常ボランティアの脳における、プリドピジンによるＳ１Ｒ占有率を示すＰＥＴスキャン画像である。 図５〜図１０は、２つの研究における確立された運動合併症を有するＭＰＴＰ損傷非ヒト霊長類（ＮＨＰ）モデルにおいて、高用量のＬ−ＤＯＰＡと組み合わせたプリドピジンの効果を示す。各図は、プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの有益な抗Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ効果に対して影響を与えることなく、高用量Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発される舞踏病様及びジストニア性ジスキネジアを含むＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアを減少させることを示すデータを提供する。図５Ａは、ジスキネジアの０〜６時間の経時変化を示すグラフである（研究２）。プリドピジンは、高用量Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発された、確立されたジスキネジアを減少させる。Ｙ軸は、ジスキネジアの重症度を示し、Ｘ軸は、０〜６時間の経時変化を示す。 図５Ｂは、ジスキネジアの０〜２時間の累積を示す棒グラフである（研究２）。プリドピジンは、高用量Ｌ−ＤＯＰＡによって誘発された、確立されたジスキネジアを減少させる。Ｙ軸は、ジスキネジアの重症度を示し、Ｘ軸は、プリドピジンの用量を示す。 図６Ａは、パーキンソン病障害の０〜６時間の経時変化を示すグラフである。プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果を減少させない（研究２）。Ｙ軸は、パーキンソン病の重症度を示し、Ｘ軸は、経時変化を示す。三角形：ビヒクル／ビヒクル（Ｌ−ＤＯＰＡなし、プリドピジンなし）投与動物；丸印：Ｌ−ＤＯＰＡ／ビヒクル、または、Ｌ−ＤＯＰＡ／プリドピジン投与動物。 図６Ｂは、パーキンソン病障害の０〜２時間の累積を示す棒グラフである。プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果を減少させない（研究２）。Ｙ軸は、パーキンソン病の重症度であり、Ｘ軸は、プリドピジンの用量を示す。 図７Ａは、ジスキネジアの０〜６時間の経時変化を示すグラフである（研究１）。プリドピジンは、高用量Ｌ−ＤＯＰＡによって誘発された、確立されたジスキネジアを減少させる。Ｙ軸は、ジスキネジアの重症度を示し、Ｘ軸は経時変化を示す。 図７Ｂは、ジスキネジアの０〜２時間の累積を示す棒グラフである（研究１）。プリドピジンは、高用量のＬ−ＤＯＰＡによって誘発された、確立されたジスキネジアを減少させる。Ｙ軸は、ジスキネジアの重症度であり、Ｘ軸は、プリドピジン用量を示す。 図８Ａは、パーキンソン病障害の０〜６時間の経時変化を示すグラフである。プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果を減少させない（研究１）。Ｙ軸は、パーキンソン症候群（パーキンソン病障害）の重症度、Ｘ軸は、経時変化を示す。 図８Ｂは、パーキンソン病障害の０〜２時間の累積を示す棒グラフである。プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果を減少させない（研究１）。Ｙ軸は、パーキンソン病の重症度であり、Ｘ軸は、プリドピジンの用量を示す。 図９Ａは、プリドピジンが、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジストニアを減少させることを示すグラフである（研究２）。Ｙ軸は、ジストニアの重症度を示し、Ｘ軸は、０〜６時間の経時変化を示す。 図９Ｂは、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発されたジストニア（０〜２時間の累積）に対するプリドピジンの効果を示す棒グラフである（研究２）。プリドピジンは、高用量のＬ−ＤＯＰＡにより誘発された、確立されたジストニアを減少させる。 図９Ｃは、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジストニア（０〜２時間の累積）に対するプリドピジンの効果を示す棒グラフである（研究１）。プリドピジンは、高用量のＬ−ＤＯＰＡによって誘発された、確立されたジストニアを減少させる。Ｙ軸は、ジストニアの重症度を示し、Ｘ軸は、プリドピジンの用量を示す。 図９Ｄは、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性舞踏病（０〜２時間の累積）に対するプリドピジンの効果を示す棒グラフである（研究１）。プリドピジンは、高用量Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性舞踏病を減少させる。Ｙ軸は、舞踏病の重症度を示し、Ｘ軸は、プリドピジンの用量を示す。 図１０は、持続時間及びオンタイムのクオリティに対するプリドピジンの効果を示す棒グラフである（研究２）。

本発明は、対象を治療するための有効量のプリドピジンを対象に定期的に投与するステップを含む、薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療する方法を提供する。本発明はさらに、ＤＩＭＤを治療するための有効量のプリドピジンを、ＤＩＭＤ治療を必要とする対象に定期的に投与するステップを含む、ＤＩＭＤを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、ジスキネジアを含む。

一実施形態では、ジスキネジアは、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）である。

本発明はまた、対象を治療するための有効量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む、レボドパ治療の副作用に罹患した対象を治療する方法を提供する。

別の実施形態では、治療は、レポドパの副作用を軽減することを含む。一実施形態では、副作用は、ジスキネジアである。

いくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン症候群に罹患している患者である。一実施形態では、対象は、パーキンソン病患者である。別の実施形態では、対象は、進行期パーキンソン病患者である。さらなる実施形態では、患者は、パーキンソン病以外のパーキンソン症候群に罹患している患者である。

一実施形態では、対象は、レボドパで同時に治療されている。

一実施形態では、プリドピジン及びレボドパは同時に投与される。別の実施形態では、プリドピジン及びレボドパは合剤される。別の実施形態では、プリドピジン及びレボドパは、別個の医薬製剤として連続的に投与される。

一実施形態では、プリドピジンの量は、レボドパ治療に関連する症状を緩和または軽減するのに有効な量である。いくつかの実施形態では、症状は、異常な動き、ミオクローヌス発作、四肢の不規則動作、歩行失調、しかめ面、運動失調、動作、手の動き若しくはバランスの維持困難である。別の実施形態では、症状は、舞踏病様のピークドーズジスキネジア、またはジストニア様のピークドーズジスキネジアである。別の実施形態では、症状は、レボドパによって誘発されるバッドクオリティ・オンタイム（bad quality on-time）である。

一実施形態では、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）（統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）２００８、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）で測定して、レボドパ誘発性ジスキネジアの症状が、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも５０％改善される。

一実施形態では、レボドパの抗パーキンソン作用が、所定量のプリドピジンの影響を受けない。

一実施形態では、対象におけるジスキネジアは、１以上の以下の評価尺度によって定量化される：ＵｄｙｓＲＳ、ＵＰＤＲＳ、またはＡＩＭＳ（統一ジスキネジア評価尺度（ＵｄｙｓＲＳ）、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）：「status and recommendations」２００３，Ｅｃｄｅｕ，１９７６、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）。別の実施形態では、患者は、ベースラインで１０以上のＵＤｙｓＲＳスコアまたはＵＰＤＲＳスコアを有していた。

いくつかの実施形態では、薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、抗うつ剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗菌剤、抗不整脈剤、気分安定剤、胃腸薬、またはそれらの任意の組み合わせから選択される薬物によって誘発される。ＤＩＭＤは、パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、舞踏病、ジストニア、振戦、静座不能、アテトーシス、ミオクローヌス、またはチックから選択され得る。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、パーキンソン症候群である。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、遅発性ジスキネジアである。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、薬物誘発性ジストニアである。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、振戦である。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、静座不能である。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、アテトーシスである。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、ミオクローヌスである。いくつかの実施形態では、ＤＩＭＤは、チックである。

一実施形態では、プリドピジンは、経口投与により投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、覚醒の６０分以内に投与され、２回目の用量は６〜１０時間後に投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１日３回投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジン塩の形態で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジン塩酸塩（プリドピジンＨＣｌ）の形態で投与される。

ＬＩＤ治療を必要とするＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法または使用では、プリドピジンは、１１２．５ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日の用量で対象に投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１００〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２００〜３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１００〜３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２００〜３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１００〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、３００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、３５０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇの用量で、１日３回投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの用量で、１日２回投与される。好ましい実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、１日２回投与される。

ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、２００ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、３００ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、３５０ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、４００ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法または使用の好ましい実施形態では、特定用量のプリドピジンが、２回の等用量で投与される。

ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法または使用の好ましい実施形態では、達成されるＡＵＣ_０−２４が、２５、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌである。

ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための方法または使用の或る実施形態では、ＬＩＤ治療を必要とする患者に投与されるプリドピジンの量は、１２、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２０、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２５、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２９、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、１５、０００〜４５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、１５、０００〜４０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２０、０００〜５５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２０、０００〜４５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２０、０００〜４０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２０、０００〜３０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、または、約１３、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約１４、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約１５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約１６、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約１７、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約１８、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約１９、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２１、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２２、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２３、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２４、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２６、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２７、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２８、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２９、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３１、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３２、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３３、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３４、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３６、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３７、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３８、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約３９、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４１、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４２、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４３、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４４、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４６、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４７、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４８、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４９、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５１、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５２、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５３、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５４、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５６、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５７、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５８、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５９、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、もしくは約６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌより高いＡＵＣ_０−２４血漿レベルを達成する量である。いくつかの実施形態では、プリドピジンを必要とする対象に投与されるプリドピジンの量は、２５、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２９、０００〜５９、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、もしくは２９、０００〜５０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、または、約２５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２６、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２７、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２８、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約２９、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４４、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４５、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約４６、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、約５１、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、もしくは約５２、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣ_０−２４血漿レベルを達成する量である。

患者がＬＩＤに罹患しているいくつかの実施形態では、本方法は、治療有効量のレボドパを対象に投与するステップをさらに含む。

ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、２２．５ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、６７．５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１２．５ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日の用量で対象に投与される。

ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、４５ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、９０ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、１３５ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、１８０ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、２００ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、２２５ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、２５０ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、３００ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、３５０ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、４００ｍｇ／日の用量で投与される。ＰＤ患者におけるＬＩＤ以外のＤＩＭＤを治療するための方法または使用の好ましい実施形態では、プリドピジンは、２回の等用量で、毎日投与される。

例えば対象がＬＩＤに罹患しているいくつかの実施形態では、本方法は、治療有効量の第２の化合物を対象に投与するステップをさらに含み、第２の化合物は、レボドパ及び／またはアマンタジンである。いくつかの実施形態では、プリドピジン及びレボドパが対象に投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジン及びアマンタジンが対象に投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジン、レボドパ及びアマンタジンが対象に投与される。一実施形態では、プリドピジン及び第２の化合物（例えば、レボドパ、アマンタジン、または、レボドパ及びアマンタジン）は、１単位用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジン及び第２の化合物は、２以上の単位用量で投与される。

一実施形態では、第２の化合物は、アマンタジンである。別の実施形態では、アマンタジンは、１０〜４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、アマンタジンは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１３７ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２７４ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、アマンタジンは、経口投与される。

別の実施形態では、第２の化合物は、レボドパである。別の実施形態では、レボドパは、例えば、１以上の分割量で、２５０〜６，０００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、レボドパは、１以上の分割量で、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日、１、０００ｍｇ／日、１、５００ｍｇ／日、２、０００ｍｇ／日、２、５００ｍｇ／日、３、０００ｍｇ／日、３、５００ｍｇ／日、４、０００ｍｇ／日、４、５００ｍｇ／日、５、０００ｍｇ／日、５、５００ｍｇ／日、または６、０００ｍｇ／日の用量で投与される。

一実施形態では、プリドピジン及び第２の化合物は、同時に投与される。別の実施形態では、第２の化合物の投与は、プリドピジンの投与に実質的に先行して行われる。別の実施形態では、プリドピジンの投与は、第２の化合物の投与に実質的に先行して行われる。別の実施形態では、対象は、プリドピジンによる治療の開始前に、アマンタジンによる治療またはレボドパによる治療を受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジンによる治療の開始の、少なくとも２４週間前、２８週間前、４８週間前、または５２週間前に、アマンタジンによる治療またはレボドパによる治療を受けている。別の実施形態では、対象は、アマンタジンによる治療またはレボドパによる治療の開始前に、プリドピジンによる治療を受けている。別の実施形態では、対象は、アマンタジンによる治療またはレボドパによる治療の開始の、少なくとも２４週間前、２８週間前、４８週間前、または５２週間前に、プリドピジンによる治療を受けている。

一実施形態では、単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の各々が、対象を治療するのに有効な量である。別の実施形態では、単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の一方または両方は、対象を治療するのに有効な量ではない。別の実施形態では、単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の一方または両方は、対象を治療するのに効果が低い量である。

一実施形態では、プリドピジンは、第２の化合物に対して補助的に投与される。他の実施形態では、第２の化合物は、プリドピジンに対して補助的に投与される。

一実施形態では、意図される用量とは異なる量の負荷投与量が、プリドピジンの定期的投与の開始時に所定期間にわたって投与される。別の実施形態では、負荷投与量は、意図される用量の２倍の用量である。別の実施形態では、負荷投与量は、意図される用量の半分の用量である。

本発明は、レボドパ誘発性ジスキネジアに罹患したヒト対象を治療するための方法であって、所定量のレボドパと、所定量のプリドピジンとをヒト対象に定期的に投与するステップを含み、レボドパの量、及び、プリドピジンの量は、それらを同時に投与したときに、ヒト対象を治療するのに有効な量である、方法を提供する。

一実施形態では、レボドパ誘発性ジスキネジアは、ピークドーズジスキネジアである。別の実施形態では、レボドパ誘発性ジスキネジアは、二相性ジスキネジアである。

一実施形態では、レボドパの量、及び、プリドピジンの量は、それらを同時に投与したときに、ヒト対象におけるレボドパ誘発性ジスキネジアの症状を軽減するのに有効な量である。別の実施形態では、症状は、異常な動き、ミオクローヌス発作、四肢の不規則動作、歩行失調、しかめ面、運動失調、または、動作、手の動き若しくはバランスの維持困難である。別の実施形態では、対象はＰＤに罹患しており、対象の運動機能は、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）から派生した合計運動スコア（ＴＭＳ）または修正運動スコア（ｍＭＳ）を用いて評価される。さらに別の実施形態では、患者は、ベースラインで１０以上のｍＭＳスコアを有していた。別の実施形態では、対象は、ＰＤパーキンソン症候群以外のパーキンソン症候群に罹患しており、対象の運動機能は、ＵＤｙｓＲＳによって評価される。

本発明の一実施形態では、レボドパ及びプリドピジンの投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアの症状が、少なくとも１０％改善される。本発明の一実施形態では、レボドパ及びプリドピジンの投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアの症状が、少なくとも２０％改善される。別の実施形態では、レボドパ及びプリドピジンの投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアの症状が、少なくとも３０％改善される。別の実施形態では、レボドパ及びプリドピジンの投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアの症状が、少なくとも５０％改善される。別の実施形態では、レボドパ及びプリドピジンの投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアの症状が、少なくとも１００％改善される。別の実施形態では、レボドパ及びプリドピジンの投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアの症状が、３００％以上改善される。

一実施形態では、ヒト対象は、プリドピジンによる治療の開始前に、レボドパによる治療を受けている。別の実施形態では、レボドパ及び／またはアマンタジンの投与は、プリドピジンの投与に、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年先行して行われる。

一実施形態では、レボドパは、経口投与により投与される。別の実施形態では、レボドパは、毎日投与される。別の実施形態では、レボドパは、１日２回以上投与される。別の実施形態では、レボドパは、１日１回未満投与される。

一実施形態では、レボドパは、約５０〜８００ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態では、プリドピジンは、経口投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、鼻腔、吸入、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、頬側、膣内、直腸内、眼内、くも膜下腔内、局所、または皮内経路を介して投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、毎日投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１日２回以上投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１日２回投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１日１回未満投与される。

ＬＩＤの治療において使用するためのＬＩＤの治療の実施形態では、プリドピジンは、１００〜１、０００ｍｇ／日を超えた用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１１２．５〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１８０〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１５０〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１５０〜３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１８０〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２００〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１８０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２２５ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、３００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、４００ｍｇ／日の用量で投与される。

ＬＩＤ以外のＤＩＭＤの治療において使用するためのＬＩＤ以外のＤＩＭＤの治療の実施形態では、プリドピジンは、１０〜１、０００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２０〜１８０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、５０〜１８０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、３０〜１２０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１５０〜１、０００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１８０〜１、０００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１５０〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１５０〜３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１８０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、９０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、約４５ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、約９０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態では、本方法は、第２の化合物の投与をさらに含み、第２の化合物は、抗うつ剤、向精神薬、抗精神病剤、抗てんかん剤、アミスルプリド、ハロペリドール、オランザピン、リスペリドン、スルピリド、またはチアプリドである。一実施形態では、第２の化合物及びプリドピジンは、少なくとも３日間継続して定期的に投与される。別の実施形態では、第２の化合物及びプリドピジンは、３０日を超えて継続して定期的に投与される。別の実施形態では、第２の化合物及びプリドピジンは、４２日を超えて継続して定期的に投与される。別の実施形態では、第２の化合物及びプリドピジンは、８週間以上継続して定期的に投与される。別の実施形態では、第２の化合物及びプリドピジンは、少なくとも１２週間継続して定期的に投与される。別の実施形態では、第２の化合物及びプリドピジンは、少なくとも２４週間継続して定期的に投与される。別の実施形態では、第２の化合物及びプリドピジンは、２４週間を超えて継続して定期的に投与される。さらに別の実施形態では、第２の化合物及びプリドピジンは、６ヶ月間、または１２ヶ月以上継続して定期的に投与される。

本発明はまた、パッケージであって、（ａ）所定量のレボドパ、及び薬学的に許容される担体を含有する第１の医薬組成物と、（ｂ）所定量のプリドピジン、及び薬学的に許容される担体を含有する第２の医薬組成物と、任意選択で、（ｃ）レボドパ誘発性ジスキネジアに罹患したヒト対象を治療するための第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の併用使用に関する説明書と、を備えた、パッケージを提供する。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌである。

本パッケージの一実施形態では、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物、または、第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の両方は、錠剤の形態である。一実施形態では、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物、または、第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の両方は、エアゾールまたは吸入可能な粉末の形態である。別の実施形態では、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物、または、第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の両方は、液体の形態である。別の実施形態では、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物、または、第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の両方は、固体の形態である。別の実施形態では、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物、または、第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の両方は、カプセルの形態である。

本パッケージの実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、４５〜４０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、７５〜４００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、９０〜４００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、１１２．５〜４００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、１５０〜３５０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、１８０〜４００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、２２５〜４００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、７５〜４００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、４５ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、７５ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、約９０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、約１１２．５ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、１２５ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、１５０ｍｇである。さらに別の実施形態では、第２の組成物におけるプリドピジンの用量は、２００ｍｇである。

本発明はまた、神経変性障害に罹患したヒト対象の治療において、追加療法としてまたはプリドピジンと組み合わせて使用されるアマンタジンを提供する。

本発明はまた、所定量のレボドパ及び／またはアマンタジンと、所定量のプリドピジンとを含有する医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、エアゾールまたは吸入可能な粉末の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、液体の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、固体の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、カプセルの形態である。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態である。

本発明の一実施形態では、プリドピジンは、１００〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１１０〜４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１３５〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２５０〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１３５〜１８０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１８０〜３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１３５ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、１８０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２２５ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、２５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、３００ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、３５０ｍｇ／日の用量で投与される。別の実施形態では、プリドピジンは、４００ｍｇ／日の用量で投与される。本発明はまた、レボドパ誘発性ジスキネジアに罹患したヒト対象を治療するために組み合わせて調整された、所定量のレボドパ及び／またはアマンタジン、及び所定量のプリドピジンの使用を提供し、レボドパ及び／またはアマンタジン、またはその薬学的に許容される塩と、プリドピジンとは、同時に、または同時期に投与される。

本発明はまた、医薬組成物及びプリドピジンを対象に定期的に投与することによって、追加療法として、またはプリドピジンと組み合わせてレボドパ誘発性ジスキネジアに罹患した対象の治療に使用するための、所定量のレボドパ及び／またはアマンタジンを含有する医薬組成物を提供する。

本発明はまた、医薬組成物、及び、レボドパ及び／またはアマンタジンを対象に定期的に投与することによって、追加療法として、または、レボドパ及び／またはアマンタジンと組み合わせてレボドパ誘発性ジスキネジアに罹患した対象の治療に使用するための、所定量のプリドピジンを含有する医薬組成物を提供する。

前述の実施形態について、本明細書に開示された各実施形態は、開示された他の実施形態の各々に適用可能であると企図される。例えば、方法の実施形態において列挙された要素は、本明細書に記載の医薬組成物、パッケージ、及び使用の実施形態において使用することができ、逆もまた同様である。

本明細書で説明した方法及び使用の様々な要素のすべての組み合わせ、サブコンビネーション、及び交換が想定されており、本発明の範囲内である。

用語

本明細書で使用するとき、かつ、特に明記しない限り、以下の用語の各々は、以下に記載する定義を有する。

冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、非限定的である。例えば、「本発明（the method）」には、語句の意味の最も広い定義が含まれ、複数の方法であり得る。

本明細書で使用するとき、目的を達成するために有効な量における「有効」という用語は、指示された治療反応を得るために十分な成分の量を意味する。例えば、パーキンソン病（ＰＤ）患者においてＬＩＤの症状を軽減するために有効な量である。特定の有効量は、治療される特定の状態、患者の身体状態、治療される哺乳動物の種類、治療期間、併用療法の性質（存在する場合）、並びに、使用される特定の製剤及び化合物またはその誘導体の構造などの要因によって異なる。好ましい実施形態では、有効量の治療用化合物の投与は、過度の副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）がなく、本開示の方法で使用したとき、理にかなった利益／リスク比に見合う。

いくつかの実施形態では、組成物、使用、及び方法を用いて、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を治療することができる。ＬＩＤは、長期間レボドパを使用しているＰＤ患者に存在する可能性がある。「オフタイム」とは、ＰＤ患者のレボドパ薬がＰＤ患者にとって最早効果がなく、パーキンソン病の症状の少なくとも一部が回復したときである。ＰＤ症状の再発には、例えば、緩慢、硬直または振戦、及び、時には完全な不動（無動）または部分的な不動（運動緩慢）が含まれ得る。「オンタイム」とは、ＰＤ患者のレボドパ薬が効果を発揮し、パーキンソン病の症状が概して十分に制御されている時間である。バッドクオリティ・オンタイムとは、ＰＤ患者の薬物が効果的でない、例えば、患者は薬を服用し、ジスキネジアが無効にされている期間である。

３つの形態のジスキネジアは、レボドパによる治療後の経過及び症状に基づいて分類されている；（ｉ）ピークドーズジスキネジア（ＬＩＤの最も一般的な形態であり、高Ｌ−ＤＯＰＡ血漿レベルと相関している）、（ｉｉ）二相性ジスキネジア（血漿レボドパレベルの上昇及び下降によって発生し、この形態は通常、ジストニア様またはバリスティック（ballistic）であり、Ｌ−ＤＯＰＡの低下には反応しない）、及び（ｉｉｉ）オフ期間のジストニア（Ｌ−ＤＯＰＡの血漿レベルが低いときに、Ｌ−ＤＯＰＡの完全な効果が始まる前に発生する無動（アキネジア）に関連する）（Ｂａｒｇｉｏｔａｓ、２０１３）。

本明細書で使用するとき、「治療する」または「治療すること」は、症状の軽減、障害及び／または疾患の阻害、退行、または停止の誘発を包含する。本明細書中で使用するとき、対象における疾患の進行または疾患合併症の「阻害」とは、対象における疾患の進行及び／または疾患合併症の防止または軽減を意味する。一実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象によって認識され得ない少なくとも１つの物理的パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の、物理的（例えば、認識可能な症状の安定化）調節、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）調節のいずれか、またはその両方での調節を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症の遅延を指す。

「対象」にはヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、文脈上反対のことが明確に示されない限り、本明細書では互換的に使用される（例えば、健康なヒトのボランティアに関して）。一実施形態では、対象は、ヒトの成人である。一実施形態では、対象は、７０ｋｇの体重を有するヒトの成人である。

「対象への投与」または「（ヒト）患者への投与」とは、病的状態などの状態に関連した症状を緩和、治癒、または軽減するための、薬剤、薬物、または治療薬の対象／患者への提供、分配、または適用を意味する。経口投与は、本化合物を対象に投与する１つの方法である。投与は、定期的な投与であり得る。

本明細書で使用するとき、「定期的投与」は、一定期間で分離された繰り返し／周期的投与を意味する。投与間の期間は、一貫して時々であることが好ましい。定期的投与は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、毎週、週２回、週３回、週４回などの投与を含むことができる。

本明細書で使用するとき、「補助的に」は、例えば、１次化合物の有効性もしくは安全性の向上、またはその活性の促進のための、１次化合物と併せた追加の化合物による治療または投与を意味する。

本明細書で使用するとき、「プリドピジン」は、プリドピジン塩基またはその薬学的に許容される塩、及び誘導体、例えば、プリドピジン及び塩の重水素濃縮バージョンを意味する。重水素濃縮プリドピジン及び塩、並びにそれらの調製方法の例は、米国特許出願公開第２０１３−０１９７０３１号、同第２０１６−０１６６５５９号、及び同第２０１６−００９５８４７号に見出され、これらの各々の内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。特定の実施形態では、プリドピジンは、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容される塩として提供される。本明細書に記載される本発明の任意の実施形態において、プリドピジンは、その塩酸塩の形態であることが好ましい。プリドピジン混合物、組成物、その製造方法、様々な状態の治療のためのその使用、並びに、対応する用量及び治療計画は、例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００１／４６１４５号、同第ＷＯ２０１１／１０７５８３号、同第ＷＯ２００６／０４０１５５号、米国特許出願公開第２０１１／０２０６７８２号、同第２０１０／０１９７７１２号に記載され、これらの各々の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。

本明細書で使用するとき、ミリグラムで測定されるプリドピジンの「量」または「用量」は、製剤の形態に関係なく、調整物、用量または１日の用量に存在する誘導体化されていないプリドピジン塩基のミリグラムを指す。「２００ｍｇのプリドピジンの用量」は、調整物中のプリドピジンの量が、製剤の形態に関わらず、天然に存在する同位体分布を有する２００ｍｇの非誘導体化プリドピジン塩基を提供するのに十分であることを意味する。したがって、プリドピジン塩酸塩などの塩の形態である場合、非誘導体化プリドピジン塩基の用量２００ｍｇを提供するために必要な塩の形態の質量は、追加の塩イオンの存在に起因して、２００ｍｇを超える。同様に、重水素濃縮誘導体の形態の場合、天然に存在する同位体分布を有する非誘導体化プリドピジン塩基の用量２００ｍｇを提供するのに必要な誘導体化された形態の質量は、追加の重水素の存在に起因して、２００ｍｇを超える。例を挙げると、プリドピジンＨＣｌの質量をプリドピジン塩基の質量に変換するための係数は、０．８８５である（例えば、１ｍｇのプリドピジンＨＣｌｘ０．８８５ｍｇのプリドピジン塩基）。したがって、１１２．９９ｍｇ／日の用量のプリドピジンＨＣｌは、１００ｍｇの用量のプリドピジン塩基に相当する。

本明細書に開示される任意の範囲によって、その範囲内の１００分の１、１０分の１、及び整数のすべての単位量が本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、例えば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３・・・０．０９；０．１；０．２・・・０．９；及び１、２...４９ｍｇの単位量が本発明の実施形態として含まれることを意味する。本明細書で開示される任意の範囲の時間（すなわち、数週間、数ヶ月、または数年）は、範囲内のすべての日数及び／または週数の時間の長さが本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、例えば、３〜６ヶ月は、３ヶ月と１日、３ヶ月と１週間、及び４ヶ月が本発明の実施形態として含まれることを意味する。

明確にするために、本明細書で別個の実施形態の文脈で説明されている本開示の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されている本開示の様々な特徴は、別個に、または任意のサブコンビネーションで提供されてもよい。さらに、範囲内で明言された値への言及は、その範囲内の、それぞれの値を包含する。

リストが提示される場合、特に明記されない限り、そのリストの個々の要素、及びそのリストのすべての組み合わせは、別個の実施形態として解釈されるべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「ＡまたはＢ」、「ＡまたはＣ」、「ＢまたはＣ」または、「Ａ、Ｂ、またはＣ」を含むものとして解釈されるべきである。

本明細書で使用するとき、「レボドパ」は、Ｌ−３、４−ジヒドロキシフェニルアラニン（レボドパすなわちＬ−ＤＯＰＡ）レボドパ、またはその薬学的に許容される塩、ならびに誘導体を意味する。

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、薬物、例えば、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後の、薬物の最大の血漿、血清または血中濃度を指す。

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_ｍｉｎ」という用語は、薬物、例えば、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後の、薬物の最小の血漿、血清または血中濃度を指す。

本明細書で使用するとき、「Ｔ_ｍａｘ」という用語は、薬物、例えば、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後の、薬物の最大の血漿、血清または血中濃度（「Ｃ_ｍａｘ」）に到達するのに必要な時間を指す。

本明細書で使用するとき、「ＡＵＣ」という用語は、血漿、血清または血中濃度対時間曲線下の面積を指す。「ＡＵＣ_０−ｔ」は、血漿、血清または血中濃度対時間曲線下の面積を指し、ｔ（時間）は、最後に測定されたタイムポイントである。「ＡＵＣ_{ｉｎｆｉｎｉｔｙ}」は、血漿、血清または血中濃度対無限大に外挿される時間曲線下の面積を指す。ＡＵＣ_{２４、ｓｓ}は、定常状態での０〜２４時間の濃度時間曲線下の面積を指す。単位はｈ・ｎｇ／ｍｌとして表示される。

薬学的に許容される塩

本発明にしたがって使用するための活性化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供されてもよい。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、及びプレドラッグ形態またはプロドラッグ形態が含まれる。

「その塩」は、化合物の酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾された本化合物の塩である。この点において、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的使用に適した本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機及び有機の酸または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られ、かつ説明されている方法によって形成され得る。そのような塩を調製する１つの手段は、本発明の化合物を無機塩基で処理することである。

薬学的に許容される付加塩の例には、非限定的に、非毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−酒石酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、アセテート、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、エナンテート、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。そのような塩は、当該技術分野でよく知られ、説明されている方法によって形成することができる。特定の実施形態では、プリドピジンは、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容される塩として提供される。本明細書に記載される本発明の任意の実施形態において、プリドピジンは、その塩酸塩の形態であることが好ましい。「重水素に富む」は、化合物の任意の関連部位における重水素の存在量が、所定量の化合物において、その部位に天然に存在する重水素の存在量より多いことを意味する。天然に存在する重水素の分布は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮」化合物では、関連部位のいずれかでの重水素の存在量は、０．０１５６％を超え、０．０１５６％〜１００％の範囲、例えば、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または１００％であり得る。重水素濃縮化合物は、水素を重水素と交換するか、または、化合物を重水素濃縮の出発物質と合成することによって得られる。いくつかの実施形態では、方法、使用、パッケージ及びキットは、重水素化プリドピジンを含む。

医薬組成物

本発明にしたがって使用するための化合物は、原料のままの化合物の形態で投与され得るが、任意選択で、生理学的に許容される塩の形態で、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／または他の通常の医薬補助剤とともに、有効成分を医薬組成物中に導入することが好ましい。

一実施形態では、本発明は、活性化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは誘導体、及び１以上の薬学的に許容される担体、並びに、任意選択で、当該技術分野で既知でありかつ使用される、他の治療及び／または予防成分を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ、その受容者に有害ではないという意味において「許容できる」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の都合のよい経路で投与され得る。好ましい投与経路には、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、または液体形態での経口投与と、特に皮膚、皮下、筋肉内または静脈内注射、例えば注入などの、非経口投与とが含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準的な方法及び従来の技術を使用することによって、当業者が製造することができる。必要に応じて、活性成分の徐放をもたらすように適合された組成物が使用されてもよい。

追加療法／併用療法

本発明が活性化合物と追加の１以上の治療及び／または予防成分との組み合わせを含む場合、本発明の組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルとともに、同時または同時期の投与用に製剤化され得る。これは、２または３以上の活性化合物の組み合わせが投与されてもよいことを意味する。
−同一の医薬製剤の一部である組み合わせとして、２以上の活性化合物が同時に投与される、または
−２以上の単位の組み合わせとして、それぞれが活性物質の１つとともに、同時または同時期に投与される可能性が生じる。

２つの薬物間のインビボの相互作用は複雑である。単一の薬物の効果は、その吸収、分布、及び排出に関連している。２つの薬物が体内に導入されると、各薬物は、他方の薬物の吸収、分布、及び排出に影響を及ぼし、したがって、他方の薬物の効果を変化させ得る。例えば、ある薬物は、他の薬物の排出の代謝経路に含まれる酵素の産生を阻害、活性化、または誘導し得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。

２つの薬物間の相互作用がそれぞれの薬物の意図した治療活性に影響を与えるだけでなく、相互作用は、毒性代謝物のレベルを増加させ得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。相互作用はまた、それぞれの薬物の副作用を強めるか、または、弱め得る。したがって、疾患を治療するために２つの薬物を投与すると、各薬物のマイナス面のプロファイルにどのような変化が起こるかは予測できない。

さらに、２つの薬物間の相互作用の影響がいつ現れるかを正確に予測することは困難である。例えば、薬物間の代謝相互作用は、２番目の薬物の最初の投与時、２つの薬物が定常状態の濃度に達した後、または、１つの薬物の中止時に明らかになり得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。

一例では、酢酸グラチラマー（ＧＡ）とインターフェロン（ＩＦＮ）との併用投与は、いずれかの治療の臨床的有効性を無効にすることが実験的に示されている（Ｂｒｏｄ、２０００）。別の実験では、ＩＦＮ−βとの併用療法におけるプレドニゾンの追加が、そのアップレギュレータ効果に拮抗することが報告された。したがって、２つの薬物が同一の状態を治療するために投与される場合、それぞれが、ヒト対象において他方の治療活性を補完するか、影響がないか、または干渉するかどうかは予測できない。

したがって、出願時の最新技術では、正式な組み合わせの研究結果が出るまで、２つの薬物、特にレボドパ及びプリドピジン、またはアマンタジン及びプリドピジンの追加療法または併用療法の影響は予測できなかった。

本明細書で使用するとき、「組み合わせ」は、同時または同時期の投与のいずれかによる治療において使用するための試薬の集合を意味する。同時投与は、プリドピジンと第２の化合物（たとえば、レボドパ、アマンタジン、またはレボドパとアマンタジンとの組み合わせ）との混合物（真の混合物、懸濁液、エマルション、または他の物理的組み合わせ）の投与を指す。この場合、組み合わせは、プリドピジン及び第２の化合物の混合物、または、投与直前に組み合わされる別個の容器のプリドピジン及び第２の化合物であってもよい。同時期の投与または併用投与は、プリドピジンと第２化合物とを、同時に、または、プリドピジン単独または第２化合物単独のいずれかの活性と比較して相乗活性が観察される十分に近い時間に、もしくは各薬剤の個々の治療効果を重複させるのに十分に近い一時的に近接した時間に投与することを指す。

本明細書で使用するとき、「追加」または「追加療法」は、治療を受ける対象が、１以上の試薬の第２の治療計画を第１の治療計画に加えて開始する前に、１以上の試薬の第１の治療計画を開始し、治療で使用されるすべての試薬が同時に開始されるわけではない治療を意味する。例えば、既にレボドパ療法を受けているパーキンソン病患者に、プリドピジン、または、プリドピジン及びアマンタジンの療法を追加する。ＦＤＡは、近頃、パーキンソン病に罹患した患者のＬＩＤを治療するための徐放性アマンタジン（Ｇｏｃｏｖｒｉ（登録商標）、以前はＡＤＳ−５１０２）を承認した。

本明細書で使用するとき、「アマンタジン」は、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに誘導体、例えば、重水素濃縮バージョンのアマンタジン及び塩を意味する。アマンタジンは、参照により本明細書に組み入れられるＰｒｅｓｃｒｉｂｅｒｓ'Ｄｉｇｉｔａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されている（例えば、アマンタジンＰＤＲ２０１７）。本明細書で使用されるアマンタジンは、アマンタジン塩基、または任意のその薬学的に許容される塩を指す。

一実施例では、対象に、アマンタジンの徐放性製剤を夕方に投与してもよく、プリドピジンを１日に２回または３回、例えば朝及び午後に投与してもよい。一実施例では、アマンタジンの即時放出製剤は、朝及び午後に投与され、プリドピジンは、朝、午後、及び夕方に投与される。必要に応じて、レボドパが対象に投与される。

パーキンソン病（ＰＤ）は、運動に影響を与える神経系の進行性障害である。ＰＤは、米国の高齢者に影響を与える２番目に一般的な進行性神経変性障害であり、米国の人口が高齢化するにつれて有病率が増加すると予測されている。この疾患は、中脳の黒質（ＳＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンの病態生理学的消失または変性、及びニューロンのレビー小体の発達の結果である。ＰＤは、運動症状と非運動症状との両方によって特徴付けられる。ＰＤ患者は、一般的に、安静時振戦、硬直、運動緩慢、及び前屈（猫背の）姿勢を示すが、神経行動障害（うつ病、不安症）、認知障害（認知症）、及び自律神経機能障害（例えば、起立障害及び多汗症）も示す。根本的な分子病因には、複数の経路及びメカニズム：α−シヌクレインのタンパク質恒常性、ミトコンドリア機能、酸化ストレス、カルシウム恒常性、軸索輸送、神経炎症が含まれる。ジスキネジアは、様々な異常な不随意運動が単一または複数の現象として現れ得る多動性運動障害を指し、一般的に、覚醒中に現れ、睡眠中に止まる。

硬直及び運動緩慢に加えて、特定の種類のジスキネジア、例えば振戦は、ＰＤに関連し、かつ、ＰＤをあまり一般的ではない他の障害と区別する特徴であり得る。ジスキネジア及びＰＤの他の特徴は、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の一部として測定される（Ｇｏｅｔｚ、２００７；Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ、２００３；その内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる）。

ドーパミン（ＤＡ）前駆体Ｌ−ＤＯＰＡ（レボドパとしても知られている）は、４０年以上にわたってＰＤの最も効果的な治療であったが、この治療に対する反応は疾患の進行とともに変化し、ほとんどの患者は、治療から数年以内に、Ｌ−ＤＯＰＡによるジスキネジア及び運動変動を発症する。

ＰＤの症状は、最も一般的にレボドパで治療される。しかしながら、レボドパの使用は、レボドパによって引き起こされるジスキネジアを併発することが多く、その有益な効果が軽減される。レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の特徴は、ＰＤジスキネジアの特徴とは異なり、舞踏病、ジストニア、静座不能、アテトーシス、チックを含む。ＰＤのジスキネジアは、一般的な意味で、ＰＤに関連する運動障害を指す場合がある。一方、ＬＩＤはＬ−ＤＯＰＡの投与に関連し、舞踏病、ジストニア、静座不能、アテトーシス、チック、ミオクローヌスを含む。静座不能及びジストニアは、Ｌ−ＤＯＰＡで治療されていないＰＤ患者には見られない。ＬＩＤのこれらの特定のジスキネジア機能は、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）によって測定される。主観的ジスキネジア及び客観的ジスキネジアの両方の評価を有するＵＤｙｓＲＳは、舞踏病及びジストニア運動などの特徴を含むＬＩＤのすべての側面を評価する（Ｇｏｅｔｚ、２０１３、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる）。

ＬＩＤの発症の基になるメカニズムは、大脳基底核におけるニューロンの進行性変性とレボドパ治療による慢性ドーパミン作動性刺激との間の相互作用を含む。ＬＩＤの基になるメカニズムは完全には理解されていないが、ドーパミン（ＤＡ）伝達のシナプス前障害及びシナプス後障害の両方が関与している。シナプス前因子は、脳内のレボドパ及びＤＡの変動レベルの生成に寄与し、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）の消失と、生理学的ＤＡストレージ及び放出部位の消失とを含む。シナプス後の分子メカニズムは、ドーパミン受容体のトラフィッキング、シグナル伝達、及び過感受性の変化と、線条体ニューロンの構造的及び分子的変化と、大脳基底核の活動の変化とを含む。グルタミン酸作動性システム、セロトニン作動性ニューロン、及び、その他の神経調節物質（ノルアドレナリン、アセチルコリン、オピオイド、及びカンナビノイド）などの非ドーパミン作動性調節システムも、ＬＩＤに関与している。ジスキネジアの病因に関与する追加の機能的及び構造的変化は、星状細胞による血管内皮増殖因子発現レベルの調節、及び、アデノシンＡ２Ａ受容体の過剰活性化が含まれる。グルタミン酸の細胞外レベルの変化、及びグルタミン酸トランスポーター遺伝子発現レベルの変化は、運動障害を有する動物の大脳基底核構造において観察されている。総合的に考えると、これらの機能的変化はジスキネジアの発生及び発現の背後の複雑な多因子メカニズムを指し、それにより、これらの運動合併症の管理の困難性を説明することができる（Ｄａｎｅａｕｌｔ、２０１３において報告されている）。

ＬＩＤは、薬物誘発性運動障害の最も一般的な原因である。しかしながら、薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、ドーパミン神経伝達、並びに、セロトニン、アドレナリン及びアセチルコリンなどの中枢神経系の他の神経伝達を調節するいくつかの種類の薬剤によって誘発される。ＤＩＭＤの原因となる薬物の主なグループには、特に、抗うつ薬、抗精神病薬（神経弛緩薬）、抗てんかん薬、抗菌薬、抗不整脈薬、気分安定剤、及び胃腸薬が含まれる。これらの運動障害には、パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、舞踏病、ジストニア、振戦、静座不能、ミオクローヌス、またはチックなどが含まれ得る。「パーキンソン病のレボドパ誘発性ジスキネジア」、「レボドパ誘発性ジスキネジア」、または「ＬＩＤ」という用語は、レボドパ療法に起因する異常な筋肉活動障害を指し、この障害は、無秩序もしくは過度の運動（「多動」または「ジスキネジア」と呼ばれる）、緩慢さ、または、運動の欠如（「運動低下」、「運動緩慢」または「無動」と呼ばれる）のいずれかによって特徴付けられている。ＬＩＤには、舞踏病、バリズム、ジストニア、静座不能、チック、ミオクローヌスなどのレボドパ療法に起因する不随意運動が含まれる。レボドパ誘発性ジスキネジアの最も一般的なタイプは、舞踏病及びジストニアであり、これらは同時に存在する場合が多い（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、２００１）。レボドパ投与との関係に基づいて、レボドパ誘発性ジスキネジアは、ピークドーズ、二相性、オフ状態、オン状態、及び変動ジスキネジアに分類される。ピークドーズジスキネジアは、ＬＩＤの最も一般的な形態であり、レボドパのピーク血漿（及び、おそらく高い線条体の）レベルに関連している。それらは、頭、体幹、及び手足、時には呼吸筋を含む。用量を減少させることにより、しばしばパーキンソン症候群の悪化を犠牲にして、それらを改善することができる。ピークドーズジスキネジアは、通常、舞踏病様であるが、後期にはジストニアが重なり得る。二相性ジスキネジアは、血漿レボドパレベルが上昇または下降すると発症するが、ピークレベルでは発症しない。二相性ジスキネジアは、Ｄ−Ｉ−Ｄ（ジスキネジア改善ジスキネジア）とも呼ばれる。Ｄ−Ｉ−Ｄは、一般的にジストニア様であるが、舞踏病及び混合パターンが発生し得る。それらはレボドパの用量の減少に反応せず、むしろ、高用量のレボドパで改善し得る。「オフ」状態のジストニアは、血漿レボドパレベルが低いとき（例えば、朝）に発症する。「オフ」状態のジストニアは、通常、片足の痛みを伴う痙攣として発生する純粋なジストニアである。「オフ」状態のジストニアは、は、レボドパ療法に反応する。ＬＩＤのまれな形態には、「オン」状態のジストニア（レボドパのレベルが高いときに発生）、及び変動ジスキネジア（完全に予測不可能なパターン）が含まれる。

他の薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）

薬物誘発性ジストニアは、ねじれ運動または異常姿勢（あるいはそれらの組み合わせ）であり、急性または遅発性の不随意の四肢の動き、顔のゆがみ（しかめ面）、頸部ジストニア、注視発作、リズミカルな舌の突出、顎の開閉、痙攣性発音障害、ならびに、まれに、喘鳴及び呼吸困難として現れ得る。

薬物誘発性の遅発性ジスキネジアには、複数の運動障害に似た不随意運動が含まれる。遅発性という用語は、薬物曝露後のある時点で状態が発生することを示すために「遅い」を意味し、ジスキネジア及びジストニアという用語は、関与する運動のタイプを表す。ＴＤの病態生理学的メカニズムは不明であるが、ドーパミン受容体を遮断することによって作用する神経遮断薬（例えば、アモキサピン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、クロザピンの１つの注目すべき例外）の長期投与により、過敏症、または脳の大脳基底核におけるドーパミン受容体のアップレギュレーションが生じると考えられている（例えば、Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｃａｎ Ｊ．Ｐｓｙｃｈ、３９：５７６を参照）。ドーパミン反応を増加または増強する薬物、特に間接ドーパミンアゴニストは、障害を悪化させ、そのような薬物の神経弛緩療法における使用は、通常避けられる（Ｂｅｚｃｈｉｂｎｙｋ−Ｂｕｔｌｅｒ＆Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｃａｎ Ｊ．Ｐｓｙｃｈ、３９：７４、１９９４）。

薬物誘発性の静座不能（落ち着きのなさ、及び、脚の特徴的な運動）は、抗精神病剤及び抗うつ剤の使用によって引き起こされる最も不快な錐体外路の副作用の１つである。

薬物誘発性のトゥレット症候群（ＴＳ）は、反復性の不随意運動または不随意発声を伴う神経障害である。これらの不随意運動は、チックとして知られている。最も一般的なチックのいくつかは、他の目の運動、ならびに、しかめ面、肩をすくめること、及び頭や肩の痙攣の中でも特に、瞬きである。これらのいくつかが互いに組み合わされて、より複雑なチックが生じ得る。いくつかのチックには自傷行為が含まれるが、ごく一部の人（１０〜１５％）のみに生じる。

運動障害（ＤＩＭＤ）を誘発し得る薬物の非限定的な例には、以下のうちいずれかが含まれる（括弧内には米国の商品名）：アセトヘナジン（Ｔｉｎｄａｌ）、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ）、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（Ｐｅｒｍｉｔｉｌ、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ）、ロキサピン（Ｌｏｘｉｔａｎｅ、Ｄａｘｏｌｉｎ）、メソリダジン（Ｓｅｒｅｎｔｉｌ）、メタクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、モリンドン（Ｌｉｎｄｏｎｅ、Ｍｏｂａｎ）、ペルファンジン（Ｔｒｉｌａｆｒｏｍ、Ｔｒｉａｖｉｌ）、ピペラセタジン（Ｑｕｉｄｅ）、プロクロルペルジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ、Ｃｏｍｂｉｄ）、プロマジン（Ｓｐａｒｉｎｅ）、プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、チエチルペラジン（Ｔｏｒｅｃａｎ）、チオリダジン（Ｍｅｌｌａｒｉｌ）、チオチキセン（Ｎａｖａｎｅ）、トリフルオペラジン（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）、トリフルプロマジン（Ｖｅｓｐｒｉｎ）、及びトリメプラジン（Ｔｅｍａｒｉｌ）。

本明細書で使用するとき、所定量のプリドピジン（または、プリドピジン及び第２の化合物）を指すときの「有効」は、所望の治療応答を得るために十分なプリドピジンの量（または、プリドピジン及び第２の化合物の量）を指す。

いくつかの実施形態では、プリドピジンはロキサピン（Ｌｏｘｉｔａｎｅ、Ｄａｘｏｌｉｎ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはメソリダジン（Ｓｅｒｅｎｔｉｌ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはメタクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、モリンドン（Ｌｉｎｄｏｎｅ、Ｍｏｂａｎ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはペルファンジン（Ｔｒｉｌａｆｒｏｍ、Ｔｒｉａｖｉｌ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはピペラセタジン（Ｑｕｉｄｅ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはプロクロルペルジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ、Ｃｏｍｂｉｄ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはプロマジン（Ｓｐａｒｉｎｅ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンは、プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはチエチルペラジン（Ｔｏｒｅｃａｎ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはチオリダジン（Ｍｅｌｌａｒｉｌ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはチオチキセン（Ｎａｖａｎｅ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはトリフルオペラジン（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはトリフルプロマジン（Ｖｅｓｐｒｉｎ）とともに投与される。いくつかの実施形態では、プリドピジンはトリメプラジン（Ｔｅｍａｒｉｌ）とともに投与される。

パーキンソン病評価尺度

パーキンソン症候群を含む運動障害に罹患した対象、及びＰＤ患者の不随意運動を測定するために、いくつかの評価尺度が開発された。例えば、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）は、治療されたパーキンソン病に多くの場合関連する不随意運動を評価するために開発された（統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）、２００８、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる）。ＵＤｙｓＲＳは、様々な身体領域におけるジスキネジアの強度、患者が日常生活のタスクを実行するときにジスキネジアによって引き起こされる障害の程度、及び、ジスキネジアによる障害の患者の認識を測定する。以下の２つの主要なセクションが存在する。
（ａ）履歴セクション［パート１（オン・ジスキネジア）、及びパート２（オフ・ジストニア）］
（ｂ）客観的セクション［パート３（障害）、及びパート４（能力低下）］

オン・ジスキネジアは、舞踏病様運動及びジストニア様運動を指し、「薬が効いているときに発生する痙攣、またはねじれ運動」として患者に説明される。

オフ・ジストニアは、「パーキンソン病の薬を服用していないとき、または薬が効いていないときに発生する痛みを伴う痙攣または引きつり」として患者に説明される。

ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ、すなわち、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度は、治療前後のＰＤ患者の症状を評価する際に多くの場合使用される評価尺度の別の例である（Ｇｏｅｔｚ、２００８ａ、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる）。

統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の合計スコアは、パーキンソン病の症状のレベルまたは重症度を表す。これは、治療中の有効性の変数におけるベースラインからの変化を測定するために使用される。ＵＰＤＲＳは４パートのテストで構成されている。パート１〜４には、合計４２の項目が含まれている。パート１〜３の各項目は０〜４の範囲のスコアに応じ、０は障害が存在しないことを表し、４は障害の程度が最も高いことを表す。各調査訪問でのパート１〜４の合計によって、合計ＵＰＤＲＳスコアが得られる。パート１、２、及び４は履歴情報である。パート１は、精神状態、行動、及び気分を評価するように設計されている（項目１〜４）。パート２（項目５〜１７）は、日常生活の活動に関連し、話し方、嚥下、手書きなどに言及している。パート３（項目１８〜３１）は、訪問時の運動検査であり、顔の表情、振戦、硬直などに関連している。パート４（項目３２〜４２）は、治療の合併症に関連し、ジスキネジアの能力低下及び痛み、オンオフ期間などに関する質問が含まれている。

ＤＩＭＤの治療におけるプリドピジンの有効性を評価するために、以下の測定値が使用され得る：盲検中央映像評価（blinded central video rating）によって評価された、ベースラインから長期治療の終了（５４週目）までの異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）スコア（項目１〜７）の変化；臨床的全般印象度の変化（ＣＧＩＣ）に基づく、長期治療の終了時（５４週目）に治療が成功した対象の割合（治療の成功は「大いに、または非常に改善した」と定義されている）；この研究のベースラインから長期治療の終了（５４週目）までの、修正された頭頸部ジストニア（ＣＤＱ−２４）スコアの変化；この研究のベースラインから長期治療の終了（５４週目）までにＡＩＭＳスコアが５０％以上減少した対象の割合；患者の全般印象度の変化（ＰＧＩＣ）に基づく、長期治療の終了時（５４週目）に治療が成功した対象の割合（治療の成功は「大いに、または非常に改善した」と定義されている）；この研究のベースラインから長期治療の終了（５４週目）までのＡＩＭＳスコアの変化率；この研究のベースラインから長期治療の終了（５４週目）までのＡＩＭＳスコアの変化に基づく、盲検中央映像評価によって評価したときの、ベースラインから１０％の改善から、ベースラインから９０％の改善までの範囲の、１０％ポイント刻みでの応答者の累積比率。ハウザーＰＤ日誌は、ＰＤ患者のオン／オフ時間を評価するための貴重なツールである（Ｈａｕｓｅｒ、２００４）。

ＵＰＤＲＳ、ＡＩＭＳ、及びＵＤｙｓＲＳなどの評価尺度は、例えば、国際パーキンソン病・運動障害学会を通じて、または、運動障害の分野の当業者から入手することができる。

すべての研究について、患者及び独立した評価者は、独立して盲検化されていてもよく、盲検化されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、患者及び評価者は盲検化されている。

レボドパ誘発性ジスキネジアに関連する「症状」は、レボドパ誘発性ジスキネジアに関連する臨床的兆候または実験的兆候を含み、対象が感じられること、または観察できることに限定されない。例えば、ＬＩＤの症状には、これらに限定しないが、例えば、舞踏病、バリズム、ジストニア、チック、またはミオクローヌスなどの不随意運動が含まれる。対象は、１以上の症状を経験してもよい。例えば、舞踏病及びジストニアは、多くの場合併発する。チックまたは常同症を含む他の症状が現れていてもよい。

本明細書で使用するとき、症状の「改善」もしくは「改善すること」、または「回復」は、ベースラインと比較したとき、または、治療を受けていない対照の対象と比較したときの、患者の症状の好ましい変化を指す。本明細書で使用するとき、「投与に実質的に先行する」は、ある薬剤の投与が別の薬剤に先行し、かつ、２つの薬剤は同時に、または同時期に投与されないことを意味する。

「薬学的に許容される担体」は、理にかなった利益／リスク比に見合う、過度の有害な副作用（毒性、刺激、アレルギー反応など）のない、ヒト及び／または動物での使用に適した担体または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体は、本化合物を対象に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、またはビヒクルであり得る。

パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、及びその１０分の１もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」には、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日など、最大２．５ｍｇ／日までが含まれる。

以下の番号付けされた条項は、本発明の様々な態様及び特徴を定義する。

１．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するための方法であって、対象を治療するのに有効な量のプリドピジンを、対象に定期的に投与するステップを含む、方法。

２．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、ジスキネジアを含む、条項１に記載の方法。

３．ジスキネジアは、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）である、条項２に記載の方法。

４．治療は、レボドパの副作用を軽減することを含む、条項３に記載の方法。

５．対象は、パーキンソン病患者である、条項３に記載の方法。

６．対象は、進行期パーキンソン病患者である、条項５に記載の方法。

７．対象は、レボドパで同時に治療されている、条項３〜６のいずれかに記載の方法。

８．プリドピジン及びレボドパは同時に投与される、条項７に記載の方法。

９．プリドピジン及びレボドパは合剤される、条項７に記載の方法。

１０．プリドピジン及びレボドパは、別個の医薬製剤として連続的に投与される、条項７に記載の方法。

１１．対象に投与されるプリドピジンの量は、レボドパ治療に関連する症状を緩和または軽減するのに有効な量である、条項３〜１０のいずれかに記載の方法。

１２．症状は、異常な動き、ミオクローヌス発作、四肢の不規則動作、歩行失調、しかめ面、運動失調、または、動作、手の動き若しくはバランスの維持困難である、条項１１に記載の方法。

１３．症状は、舞踏病様のピークドーズジスキネジア、または、ジストニア様のピークドーズジスキネジアである、条項１１に記載の方法。

１４．症状は、レボドパによって誘発されるバッドクオリティ・オンタイム（bad quality on-time）である、条項１１に記載の方法。

１５．プリドピジンの投与により、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳまたはＵＤｙｓＲＳで測定して、レボドパ誘発性運動障害の症状が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも５０％改善される、条項１１〜１４のいずれかに記載の方法。

１６．レボドパの抗パーキンソン作用が、対象に投与される所定量のプリドピジンの影響を受けない、条項３〜１５のいずれかに記載の方法。

１７．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、抗うつ剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗菌剤、抗不整脈剤、気分安定剤、胃腸薬、またはそれらの任意の組み合わせから選択される薬物によって誘発される、条項１に記載の方法。

１８．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、舞踏病、ジストニア、振戦、静座不能、アテトーシス、ミオクローヌス、またはチックから選択される、条項１７に記載の方法。

１９．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、遅発性ジスキネジアである、条項１８に記載の方法。

２０．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、薬物誘発性ジストニアである、条項１８に記載の方法。

２１．対象の運動障害は、ＵＤｙｓＲＳまたはＵＰＤＲＳによって評価される、条項２〜１６、及び１９のいずれかに記載の方法。

２２．患者は、ベースラインで１０以上のＵＤｙｓＲＳスコアまたはＵＰＤＲＳスコアを有していた、条項２１に記載の方法。

２３．プリドピジンは、経口投与により投与される、条項１〜２２のいずれかに記載の方法。

２４．プリドピジンは、毎日投与される、条項１〜２３のいずれかに記載の方法。

２５．プリドピジンは、１日２回または１日３回投与される、条項１〜２３のいずれかに記載の方法。

２６．プリドピジンは、プリドピジン塩の形態で投与される、条項１〜２５のいずれかに記載の方法。

２７．プリドピジン塩は、プリドピジン塩酸塩である、条項２６に記載の方法。

２８．プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、１００ｍｇ／日以上の用量で投与される、条項１〜２７のいずれかに記載の方法。

２９．プリドピジンは、１００〜４００ｍｇ／日の用量で投与される、条項２８に記載の方法。

３０．プリドピジンは、１３５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日の用量で投与される、条項１〜２９のいずれかに記載の方法。

３１．プリドピジンは、１３５〜２２５ｇ／日の用量で投与される、条項１〜２９のいずれかに記載の方法。

３２．プリドピジンは、４５〜１８０ｍｇ／日、１３５〜４００ｍｇ／日、または、１５０〜３００ｍｇ／日の用量で投与される、条項２８に記載の方法。

３３．プリドピジンは、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日の用量で投与される、条項２８に記載の方法。

３４．治療有効量の第２の化合物を対象に投与するステップをさらに含み、第２の化合物は、レボドパ、アマンタジン、または、レボドパとアマンタジンとの組み合わせである、条項３〜１６、及び２１〜３３のいずれかに記載の方法。

３５．プリドピジン及び第２の化合物は、１単位用量で投与される、条項３４に記載の方法。

３６．プリドピジン及び第２の化合物は、２以上の単位用量で投与される、条項３４に記載の方法。

３７．第２の化合物は、アマンタジンである、条項３４〜３６のいずれかに記載の方法。

３８．アマンタジンは、１０〜４００ｍｇの用量で投与される、条項３４〜３６のいずれかに記載の方法。

３９．アマンタジンは、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１３７ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２７４ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与される、条項３４〜３６のいずれかに記載の方法。

４０．アマンタジンは、経口投与される、条項３４〜３９のいずれかに記載の方法。

４１．第２の化合物は、レボドパである、条項３４〜４０のいずれかに記載の方法。

４２．プリドピジン及び第２の化合物は同時に投与される、条項３４〜４１のいずれかに記載の方法。

４３．第２の化合物の投与は、プリドピジンの投与に実質的に先行して行われる、条項３４〜４１のいずれかに記載の方法。

４４．プリドピジンの投与は、第２の化合物の投与に実質的に先行して行われる、条項３４〜４１のいずれかに記載の方法。

４５．対象は、プリドピジンによる治療の開始前に、第２の化合物による治療を受けている、条項３４〜４１のいずれかに記載の方法。

４６．対象は、プリドピジンによる治療の開始の、少なくとも２４週間前、２８週間前、４８週間前、または５２週間前に、第２の化合物による治療を受けている、条項４５に記載の方法。

４７．対象は、アマンタジンによる治療の開始前に、プリドピジンによる治療を受けている、条項３４〜４４のいずれかに記載の方法。

４８．対象は、アマンタジンによる治療の開始の、少なくとも２４週間前、２８週間前、４８週間前、または５２週間前に、プリドピジンによる療法を受けている、条項４７に記載の方法。

４９．単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の各々が、対象を治療するのに有効な量である、条項３４〜４８のいずれかに記載の方法。

５０．単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の一方または両方は、対象を治療するのに有効な量ではない、条項３４〜４８のいずれかに記載の方法。

５１．単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の一方または両方は、対象を治療するのに効果が低い量である、条項３４〜４４のいずれかに記載の方法。

５２．プリドピジンは、第２の化合物に対して補助的に投与される、条項３４〜４８のいずれかに記載の方法。

５３．第２の化合物は、プリドピジンに対して補助的に投与される、条項３４〜４８のいずれかに記載の方法。

５４．意図される用量とは異なる量の負荷投与量が、プリドピジンの定期的投与の開始時に所定期間にわたって投与される、条項１〜５３のいずれかに記載の方法。

５５．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するための医薬組成物であって、治療有効量のプリドピジンを含有する医薬組成物。

５６．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するのに用いられる薬剤の製造のための、所定量のプリドピジンの使用。

５７．パッケージであって、
（ａ）所定量のプリドピジンを含有する医薬組成物と、
（ｂ）薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するための医薬組成物の使用に関する説明書と、
を備えた、パッケージ。

５８．対象にディスペンスするための、または対象にディスペンスするのに使用するための治療用パッケージであって、
（ａ）１以上の単位用量製剤であって、各単位用量製剤が、対象に投与されたときに対象の薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）を治療するのに有効な量のプリドピジンを含有する、単位用量製剤と、
（ｂ）１以上の単位用量製剤を収容し、かつ、薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した患者の治療における当該パッケージの使用を説明するラベルを含む、完成品の医薬容器と、
を備えた、治療用パッケージ。

５９．パッケージであって、
（ａ）所定量のプリドピジン、及び薬学的に許容される担体を含有する第１の医薬組成物と、
（ｂ）所定量の第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する第２の医薬組成物と、任意選択で、
（ｃ）薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するための第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の併用使用に関する説明書と、
を備えた、パッケージ。

６０．所定量の第２の化合物及び所定量のプリドピジンが、同時にまたは同時期に投与されるように調製された、条項５９に記載のパッケージ。

６１．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患している対象にディスペンスするための、または該対象にディスペンスするのに使用される治療用パッケージであって、
（ａ）１以上の単位用量製剤であって、各単位用量製剤が、
（ｉ）所定量のプリドピジン、及び、
（ｉｉ）所定量の第２の化合物を含有し、
各単位用量製剤中のプリドピジン及び第２の化合物の各量が、対象に併用投与されたときに対象を治療するのに有効な量である、１以上の単位用量製剤と、
（ｂ）１以上の単位用量製剤を収容し、かつ、患者の治療における当該パッケージの使用を説明するラベルを含む、完成品の医薬容器と、
を備えた、治療用パッケージ。

６２．医薬組成物であって、所定量のプリドピジンと、所定量のアマンタジンとを含有する医薬組成物。

６３．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するのに使用される医薬組成物であって、プリドピジンとアマンタジンとが同時に、同時期に、または併用して投与されるように調製された、医薬組成物。

６４．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するのに有用な、単位用量製剤形態の医薬組成物であって、
（ａ）所定量のプリドピジンと、
（ｂ）所定量の第２の化合物と、を含有し、
当該医薬組成物中の第２の化合物及びプリドピジンの各量が、１以上の単位用量製剤で対象に併用投与したときに対象を治療するのに有効な量である、医薬組成物。

６５．薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象の治療において、第２の化合物に対する追加療法として使用される医薬組成物であって、所定量のプリドピジンを含有する医薬組成物。

本出願の全体を通して、様々な文献は、筆頭著者名及び刊行年によって言及される。それらの参照文献の全ては、本明細書の最後に列挙する。それらの参照文献の開示内容の全体は、本発明が関係する分野の最新技術をより完全に説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、下記の実施例によって示されており、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。様々な変更が本発明の精神及び範囲に含まれることを理解されたい。

実験の詳細

例１：ＭｅｒｍａｉＨＤ、ＨＡＲＴ、及びＰＲＩＤＥ−ＨＤ臨床試験の歴史的結果

プリドピジンは、ハンチントン病（ＨＤ）患者の運動症状の治療薬として、３件の大規模臨床試験で評価されている。最初の２つの臨床試験であるＭｅｒｍａｉＨＤ及びＨＡＲＴにより、４５ｍｇのプリドピジンをＨＤ患者に１日２回（ｂｉｄ）投与すると（９０ｍｇ／日）、ハンチントン病統一評価尺度（ＵＨＤＲＳ）で測定した総運動スコア（ＴＭＳ）が有意に改善されることが実証された（図１ＡはＭｅｒｍａｉＨＤ、図１ＢはＨＡＲＴの試験結果）。上側の灰色の線はプラセボを示し、下側の黒色の線は、４５ｍｇのプリドピジンの１日２回（ｂｉｄ）の投与を示す（de Yebenes 2011; Huntington Study Group HART investigators 2013：この全内容は参照により本明細書に組み込まれる）。

これらの結果に基づき、高用量のプリドピジンは、ＨＤ運動症状の軽減において、低用量のプリドピジンよりも効果的であると仮定した。ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、予備的な第２相用量範囲試験である、５２週間の二重盲検プラセボ対照試験として実施し、これにより、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１４／２０５２２９号及び同ＷＯ２０１８／０３９４７７号に開示された先行試験で用いられた用量よりも高用量である、４５〜１１２．５ｍｇのプリドピジンの１日２回投与の有効性及び安全性を評価した。主要転帰は、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳで評価した運動機能に対するプリドピジン効果であり、疾患ステージを評価するための最も広く受け入れられているツールである全機能（ＴＦＣ）を含む探索エンドポイントを測定した（Shoulson and Fahn 1979; Marder 2000）。ＰＲＩＤＥ−ＨＤ研究では、４５ｍｇのプリドピジンの１日２回投与により治療した患者は、ＨＡＲＴ及びＭｅｒｍａｉＨＤと同様のＴＭＳ改善を示した。しかしながら、高用量のプリドピジン（６７．５ｇ以上の１日２回投与）はいずれも、プラセボまたは４５ｍｇのプリドピジンの１日２回投与と比較して、有効性の改善を示さなかった。

非常に早期のＨＤ患者（ステージ１のＨＤ、ベースラインＴＦＣ≧１１）における５２週での事後分析により、４５ｍｇの１日２回投与による治療は、２６週または５２週でのプラセボ治療と比較して、ベースラインからのＴＭＳ変化に改善傾向があることが明らかになった。しかしながら、高用量（１１２．５ｍｇ、１日２回投与（ｂｉｄ））では、プラセボと比較して、改善は観察されなかった（図２、５２週）。ＴＭＳの減少（すなわち、負の値の増加）は、改善を示す。

事前に設定されたＴＦＣの探索エンドポイントでは、４５ｍｇのプリドピジンの１日２回投与を受けた患者は、プラセボ投与患者と比較して、５２週間後のＴＦＣスコアの減少が有意に少なかった［差：０．８７（９５％信頼区間：０．２９−１．４５）、公称：ｐ＝０．００３］（図３）。この場合も、高用量（＞９０ｍｇ、ｂｉｄ）は、ＴＦＣ減少の改善を示さなかった。ＴＦＣの増加（すなわち、値の増加）は、改善を示す。

ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験により、ＨＤ患者の治療効果は、プラセボの場合と同様に、高用量では失われるという結論に達した。

例２：ヒト陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究

第１相非盲検研究は、即時放出型（ＩＲ）プリドピジンの経口投与の２時間後の健常ボランティア（ＨＶ）及びハンチントン病（ＨＤ）患者のヒト脳における、シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）とドーパミン２受容体（Ｄ２Ｒ）の占有率を評価することを目的とする。

トレーサ（Ｓ）−（−）−［１８Ｆ］フルスピジン（Ｂｒｕｓｔ、２０１４）を使用して、Ｓ１Ｒの標的結合及び占有率を評価し、［１８Ｆ］ファリプリド（Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ、２０１０）トレーサを使用して、Ｄ２Ｒの標的結合及び占有率を評価した。Ｓ１Ｒの占有率の評価には、０．５、１、５、２２．５、４５、及び９０ｍｇの用量のプリドピジンを用い、Ｄ２Ｒの占有率の評価には９０ｍｇの用量のプリドピジンを用いた。

コルチコイドの血漿中濃度の日内変動の潜在的影響に関連するばらつきを最小限に抑えるため、個々の走査及び再走査セッションは、すべての対象で、１日の中の同じ時間に実施した。

本研究は、トレーサの初回投与の８週間前までのスクリーニング期間から構成され、Ｔ１三次元磁化準備型高速収集グラジェントエコー（３Ｄ−ＭＰＲＡＧＥ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン（来院１）、４週間までの研究期間（来院２、来院３）、及び、追跡調査来院（来院４）を含む。研究期間中、被験者は、来院２でベースラインＰＥＴ検査（ＰＥＴセッション１）を受け、その後、来院３でプリドピジンの単回経口投与後に治療後ＰＥＴ検査（ＰＥＴセッション２）を受けた。各用量のコホートは、４人までの被験者を含む。各用量のコホートの被験者の全員は、同じ用量が投与されるようにする。なお、研究の適応的デザインに応じて、コホート内の各被験者の用量レベルを変更することも可能である

結果：

画像分析の結果により、健常ボランティアにおけるＳ１Ｒ占有率が、４５及び９０ｍｇのプリドピジンでは約１００％、１ｍｇの低用量プリドピジンでは約４０％であることが分かった。これは、非常に低い用量であっても、Ｓ１Ｒ占有率が予想外に高いことを示す。

さらに、９０ｍｇの用量レベルのプリドピジンでは、ＨＶ患者とＨＤ患者との間で、薬物誘発性Ｓ１Ｒ占有率に差異は観察されなかった。図４は、４５ｍｇのプリドピジンの単回投与前（明るい組織、上側パネル）、及び単回投与後（下側パネル）の健常ボランティアの脳における、プリドピジンによるＳ１Ｒ占有率を示すＰＥＴスキャンである。

９０ｍｇのプリドピジン用量では、Ｄ２Ｒ遮断は最小限（３％）であり、これは境界線の有意であり、定量的に無視できる。

ＤＩＭＤなどの複雑な病状におけるプリドピジンの有益な効果は、Ｓ１Ｒ及び低親和性ドーパミン受容体（すなわち、Ｄ２Ｒ）の両方との相互作用により仲介される。

ヒトＰＥＴデータによると、４５ｍｇのプリドピジンの１日２回投与は、Ｓ１Ｒを選択的に占有し、低親和性標的は占有しない。ＬＩＤに関与する低親和性ＣＮＳ受容体を調節するために、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において、約１００〜１７５ｍｇの１日２回投与の用量（２００〜３５０ｍｇ／日）のプリドピジンを試験した。これらの用量は、２９、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ以上でＡＵＣ_０−２４レベルに達し、これにより、低親和性受容体を標的にする。

例３：パーキンソン病の非ヒト霊長類（ＮＨＰ）モデル

６−ＯＨＤＡ損傷ラットモデルを使用して、ＰＤにおけるＬ−ＤＯＰＡの運動合併症を低減させるためのプリドピジンの潜在力が報告されている（Ｐｏｎｔｅｎ、２０１３）。２５μｍｏｌ／ｋｇ（８ｍｇ／ｋｇに相当）の用量で投与されたプリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性の向反回転の感作を減少させ、かつ、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソンの利益の減少は示さなかった。ラットにおける８ｍｇ／ｋｇのプリドピジン投与は、約１２０００ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣ_０−２４レベルをもたらし、これは、ヒトにおける６７．５ｍｇの１日２回投与によって実現されるＡＵＣ_０−２４レベル（１２８６５ｈ・ｎｇ／ｍｌ）にほぼ相当する。ヒトのＰＥＴデータとプリドピジンのＰＫプロファイルとに基づいて、ヒトにおける６７．５ｍｇの１日２回投与は、４５ｍｇの１日２回投与と同様の効果を示し、ドーパミン受容体の最小占有率（ＤＡＲ）でＳ１Ｒを完全に占有すると推定される。

Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせた、パーキンソン症候群、ジスキネジア（舞踏病、ジストニア）、及びオンタイムのクオリティ（quality of on-time）に対する、薬動動態（ＰＫ）プロファイル及びプリドピジン（７、１５、２０、３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ（経口投与））の影響を、安定性及び再現性を有するＬＩＤに罹患している８匹のメスのＭＰＴＰ損傷マカクで評価した。プリドピジンの血漿レベルと、Ｓ１Ｒ／Ｄ２Ｒ受容体の占有率との間の相関を、ＰＫデータ及びインビトロ／インビボ結合データの両方を使用して評価した。

この研究は、２つの別個の実験で実施した。第１の研究では、Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせた７及び２０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンの、ＭＰＴＰ損傷マカクに対する効果を評価した。第２の研究では、Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせた１５、２０及び３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンについて試験した。第１の研究（研究１）では、プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの１時間前に投与した。第２の研究（研究２）では、プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの２時間前に投与した。

材料及び方法

水溶性の高い塩酸プリドピジン（ＨＣｌ）（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン塩酸塩）、ＭＷ ３１７．８７ｇ／ｍｏｌを得た。インビボＰＫ及び動態研究のために、塩酸塩に対する補正を実施することなく、滅菌水中にプリドピジンを調製した。プリドピジンを、１ｍｌ／ｋｇ体重の用量で投与した。

インビトロ結合：インビトロ結合研究は、ユーロフィン・パンラブス・タイワン社（Eurofins Panlabs Taiwan、Ltd.）において、σ１、σ２、アドレナリンα２Ｃ、α２Ａ、ドーパミンＤ３、ドーパミンＤ２、セロトニン作動性５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ７、ヒスタミンＨ３、ムスカリンＭ２、ＮＭＤＡ、５−ＨＴ６、及びタキキニンＮＫ１受容体などの部位に対するプリドピジンの親和性のＩＣ５０／Ｋｉ値を、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）、及びセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）と共に評価するために実施した。受容体への特異的リガンド結合は、過剰の非標識リガンドの存在下で測定した非特異的結合と、総結合との間の差として定義された。ＩＣ５０値は、ＭａｔｈＩＱ（ＴＭ）（ID Business Solutions Ltd、英国）を使用した非線形最小二乗回帰分析により決定した。阻害定数（Ｋｉ）値は、チェン−プルソフの式を用いて、試験した化合物の観察されたＩＣ５０、分析に使用した放射性リガンドの濃度、及びリガンドのＫＤの履歴値（Eurofins Panlabs、 Inc.で実験的に得た）を使用して算出した。競合結合曲線の勾配を定義するヒル係数（ｎＨ）を、ＭａｔｈＩＱ（ＴＭ）を使用して算出した。ヒル係数が１．０と有意に異なることから、結合置換は、単一結合部位では質量作用の法則に従わないことが示唆された。

マカクにおけるプリドピジンの薬物動態プロファイリング

血液採取：治療、投与、及び血漿採取の当日に、マカクをケージから出して、個々の霊長類チェアに座らせた。４種類の用量のプリドピジン（７、１５、２０、３０ｍｇ／ｋｇ、Ｎ＝８／用量）を強制経口投与し、薬物投与の１０分前（ｔ＝−１０分）、１０分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、及び２４時間後に、薬物濃度分析のための９つの血液試料を採取した。全８匹の動物は、それぞれ１週間の間隔で隔てられた非無作為化漸増用量デザインに従って、４つの処置のそれぞれを受けた。血液試料（０．５ｍｌ）をＫ２−ＥＤＴＡ試験管（Becton Dickinson、カナダ国オンタリオ州ミシサガ）に入れ、４°Ｃ、１５００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて、血漿をプリドピジンについて分析した。

マカク血漿中のプリドピジンの生物分析：プリドピジン、及びその内部標準である、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（プロピルｄ７）−ピペリジン−１−イウムクロリドを、以下のように、ＥＤＴＡ血漿からアセトニトリル中への液−液抽出により抽出した。１〜１０ｎｇ／ｍｌの内部標準（ＩＳ）を含むアセトニトリル８０μｌに、２０μｌの血漿のアリコートを添加した。１３０００ｒｐｍで８分間遠心分離した後、上清７０μｌを単離し、滅菌水７０μｌに添加した。最後に、１〜１０μｌの混合物のアリコートを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。すべての生物学的分析作業において、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（プロピルｄ７）−ピペリジン−１−イウムクロリドを、内部標準物質として使用した。簡単に説明すると、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析は、ＣＴＣ−ＨＴＳオートサンプラー（スイス国ツヴィンゲン）及びカラムオーブンを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤポンプで実施した。ＭＳ／ＭＳシステムは、エレクトロスプレーイオン化プローブを備えたＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ−４０００質量分析計であった（カナダ国トロント）。検体のクロマトグラフィ分離を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラムで行った。直線性は、２〜１０００ｎｇ／ｍｌであり、ＬＬＯＱは、２ｎｇ／ｍｌであった。プリドピジンの精度値は、すべての検量線で１５％未満であり、各ＱＣサンプルセットの＞７５％であった。すべてのＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３を使用した血管外投与のための非コンパ−トメントモデリングにより、スケージュール時点から±５％以内の公称時間に従って個々の動物ごとに算出した。最初の定量可能な濃度の前のサンプリング時間または時間０での定量下限（ＢＬＱ）値以下は、０（ゼロ）として扱った。プロファイルの最後に発生するＢＬＱ値は、欠測値として扱った。終末消失半減期（ｔ_１／２）は、ｌｎ（２）／λｚとして算出した。最大観察血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、及び、Ｃ_ｍａｘに達する時間（最大ｔ^ｍａｘ）は、濃度−時間データから直接得た。投与後０時間から２４時間までの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−２４）は、線形台形線法形対数補間回帰分析によって算出した。

また、プリドピジンの薬物動態プロファイルを、経口投与後２４時間までの複数の時点で採取した血漿試料で特性化した。齧歯類及び霊長類のこれらの及び他のＰＫデータを使用して、血漿プリドピジンレベルと中枢Ｓ１Ｒ／Ｄ２／３Ｒ受容体占有率との関係を評価した。

ＭＰＴＰ損傷マカクにおける動態評価

動物：本研究では、８匹のカニクイザル（Macaca fascicularis、８〜１４歳、３．０〜４．８ｋｇ、Suzhou Xishan-Zhongke Laboratory Animal Company、PRC）を使用した。新鮮な果実、霊長類ペレット、及び水は、動態評価の数日前の（午後５時からの）夜間絶食時以外は自由に利用できた。飼育室は、同性の動物のみを収容し、１２時間の明暗サイクル（午前７時に点灯）、２０〜２５°Ｃに保った。

ＭＰＴＰ投与と運動合併症の発症：動物に、ＭＰＴＰ（０．２ｍｇ／ｋｇを０．９％滅菌食塩水に溶解させた、Sigma-Aldrich、カナダ国オンタリオ州オークビル）を、８〜３０日間にわたって毎日１回皮下注射した。その後、パーキンソン症候群を少なくとも９０日間にわたって発症させ、その間、必要に応じて、動物が中等度の障害レベルから顕著な障害レベルに達するまでＭＰＴＰを追加投与した。ＭＰＴＰの平均累積投与量は、３３．３ｍｇであった。ＭＰＴＰ病変は、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動合併症の誘発開始前に、最低でも６０日間安定化させた。舞踏病型及びジストニア性運動障害の両方を含むＬＩＤは、少なくとも４か月間の長期間のＬ−ＤＯＰＡ治療（２５ｍｇ／ｋｇ、ＭＤｏｐａｒ（ＴＭ）、Ｒｏｃｈｅ、Ｌ−ＤＯＰＡ：ベンセラジド、比４：１）により誘発された。これ同じ期間に動物を実験環境に順応させ、（椅子に拘束した状態で）血液試料を提供し、かつ、経口、静脈内または皮下経路による投与を受けるように訓練した。

Ｌ−ＤＯＰＡ用量決定：用量決定観察を行い、最適な抗パーキンソン作用（しかし、障害性ジスキネジアにより損なわれる）を生じさせることを意図するＬ−ＤＯＰＡ（ＬＤｈ）（３０〜３５ｍｇ／ｋｇの範囲、平均３２．１ｍｇ／ｋｇ）の用量を求めた。この用量のＬ−ＤＯＰＡに対する応答を、連続的なＬ−ＤＯＰＡ投与における各動物における安定性及び再現性を確実にするために評価した。

治療：急性チャレンジ無作為デザインを用いた２つの独立した実験で、プリドピジンの抗運動障害ポテンシャルの評価を行った。第１の研究（研究１）では、Ｌ−ＤＯＰＡ（ＬＤ、ＰＯ（経口投与））を、単独で、または、２つの用量のプリドピジン（７ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）と組み合わせて評価した。第２の研究（研究２）では、Ｌ−ＤＯＰＡ（ＬＤ、ＰＯ）を、単独で、または、３つの用量のプリドピジン（１５、２０、３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）と組み合わせて評価した。どちらの研究でも、動態観察の前日に、午後５時から一晩絶食した。動態評価の当日に、治療薬を、ホームケージに収容した動物に投与した。その後、動態評価のために、動物を観察ケージに移した。ＰＫ群の結果に基づいて、ビヒクル／プリドピジンを、ビヒクル／Ｌ−ＤＯＰＡの６０分前（研究１）または１２０分前（研究２）に、互いに関連して、及び動態観察の開始のために投与することにした。パーキンソン病障害、ジスキネジア、抗パーキンソン病効果（オンタイム）のクオリティ及び期間、並びに活性に与える治療の効果を、６時間（ｈ）の期間にわたって評価及び分析した。

パーキンソン病障害、ジスキネジア（舞踏病、ジストニア）、及び活性の評価：動物を、個別の観察ケージ（１．５ｍ×１．０ｍ×１．１ｍ）に移し、各動物の動態をＨＤビデオに記録した。パーキンソン症候群及びジスキネジアの臨床的対応物（ＵＰＤＲＳｐｔ．ＩＩＩ、及び、ＵＤｙｓＲＳ）から適合された、パーキンソン症候群及びジスキネジアの評価尺度を用いて、治療を盲検化した運動障害神経科医による事後分析により記録を評価した。上述したような全パーキンソン病障害の評価基準（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、２０１３）を、運動範囲のスコア（０〜４のスコア）、運動緩慢（０〜３）、姿勢（０〜２）、及び覚醒（０〜１）を加えることにより求めた。ジスキネジアは、舞踏病またはジストニアのいずれかの最大値を表し、０：欠如、１：軽度、２：中等度、３：顕著、または４：重度としてスコア化された。パーキンソン病障害及びジスキネジアを１０分毎に５分間評価した。各５分間の観察期間における最も代表的なスコアを用いた。経時変化分析のために、各時間のスコアを、全観察期間（０〜６時間）にわたって合計した。この結果、パーキンソン病障害及びジスキネジアの測定値は、０〜６時間での可能な最大スコア（重度と同等である）は、それぞれ３６０及び１４４であった。

抗パーキンソン症候群作用（オンタイム）の持続時間は、運動緩慢スコアが０である期間（分）と定義した。加えて、様々な重度のジスキネジアに関連するオンタイムの期間を、以下のようにして算出した。障害性ジスキネジアを有しているオンタイムである「バッドなオンタイム」の期間は、ジスキネジアのスコアが２よりも大きく、かつ、運動緩慢スコアが０である期間（分）として算出した。一方、障害性ジスキネジアを有していないオンタイムである「グッドなオンタイム」は、ジスキネジアのスコアが２以下であり、かつ、運動緩慢のスコアが０である期間（分）として算出した。

統計分析：期間、及びオンタイムのクオリティの評価から得られたデータを平均±ｓ．ｅ．ｍ．としてプロットした。これらのデータについての統計分析は、パラメータ反復測定１方向または２方向のＡＮＯＶＡを適宜使用し、続いて、ホルム−シダック多重比較検定を用いて実施した。パーキンソン症候群障害及びジスキネジアの測定データは、適切な場合には、中央値スコアのみ（経時変化）、またはボックスアンドウィスカ−プロット（累積合計）としてグラフ化した。パーキンソン症候群障害及びジスキネジアの経時データは、ＥｘｃｅｌのＲＡＮＫＡＶＧ機能を使用して、すべての治療にわたって、各動物に最初にランク付けした。これらの変換されたデータをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ ７．０２）で分析し、非反復測定２方向ＡＮＯＶＡ、及びそれに続くホルム−シダック多重比較検定を行った。累積障害及びジスキネジアのデータは、フリードマン検定、及びそれに続くダン多重比較検定を用いて分析した。

結果

インビトロでのプリドピジン受容体結合プロファイル。

プリドピジン結合は、材料及び方法の欄で説明したように、放射性リガンド結合分析で評価した。インビトロ結合アッセイは、新規の受容体に対して、かつ、以前に報告されたプリドピジンの標的の検証として実施した。プリドピジンは、Ｓ１Ｒに対して最も高い親和性を有し、ＩＣ５０は０．１４μＭ（１４０ｎＭ）であった。また、プリドピジンは、マイクロモルの範囲で、セロトニン（または、５−ヒドロキシトリプタミン［５−ＨＴ］、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、及び５−ＨＴ７）；アドレナリン作動性α−１、アドレナリン作動性α−２Ａ及びα−２Ｃ；ドーパミンＤ３；ムスカリン様Ｍ２；ヒスタミンＨ３を含む他の受容体に対して、低親和性結合を示す（下記の表１を参照）。ドーパミンＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）に対するプリドピジンの結合は、無視できる程度であるか、または全く検出されなかった。ＮＭＤＡＲ、５−ＨＴ６、タキキニンＮＫ１、ドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）、ノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）及びセロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）を含む追加的な標的を試験したが、結合は観察されなかった。

ＩＣ_５０＝５０％阻害濃度、Ｋｉ＝チェン−プルソフの式を用いて算出した阻害定数、ｎＨ＝ＭａｔｈＩＱＴＭを用いて算出した、競合結合曲線の傾きを定義するＨｉｌｌ係数。

ＭＰＴＰ損傷マカクにおけるプリドピジンの薬物動態プロファイル

評価したすべてのプリドピジン用量（７、１５、２０及び３０ｍｇ／ｋｇ）は、良好な許容性を示した。７、１５、２０及び３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンの経口投与は、３８４、９５２、１４８７及び２６７６ｎｇ／ｍｌ（それぞれ、１．４、３．４、５．３及び９．５μＭに相当する）の幾何平均Ｃｍａｘ値、並びに、１２１４、４９０５、８２０７、及び２２９８７ｎｇ・ｈ／ｍｌ（それぞれ、１７．５、４．３、２９．２及び８１．８ｈ＊μＭに相当）のＡＵＣ_０−２４値に関連している。

Ｓ１Ｒ及び中等度親和性受容体の占有率は、下記の表２に示すように、（ｉ）ヒト及びげっ歯類の受容体に対するプリドピジンの既知の結合親和性、（ｉｉ）公開されているラット（Ｓａｈｌｈｏｌｍ、２０１５）及び非ヒト霊長類（ＮＨＰ）におけるインビボＰＥＴイメージング、及び、（ｉｉｉ）様々な種におけるプリドピジンの広範な薬物動態プロファイル、を用いて評価した。

ｎｓ：非有意、＊／＊＊／＊＊＊は、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１またはＰ＜０．００１ ｃｆ．ビヒクル処理、ホルム−シダック検定を用いた２方向ＲＭ−ＡＮＯＶＡ、または、ダン検定を用いたフリードマン検定を表す。

ヒト以外の霊長類（ＮＨＰ）のデータは、以下の考察に最も関連している。経口プリドピジン用量の関数としてのラット及びＮＨＰのＣｍａｘ値は、ここに示したデータに加えて、（補足的な）内部累積ＰＫデータに基づいている。ラットσ１Ｒ及びＤ２Ｒ占有率データは、３及び１５ｍｇ／ｋｇ（Ｓａｈｌｈｏｌｍ、２０１５）でのインビボ測定値に基づいており、ＮＨＰのＤ２Ｒ占有率データは、特異的Ｄ２Ｒリガンド１１Ｃ−ラクロプリドによるインビボのＰＥＴイメージングに基づいている。ＮＨＰσ１Ｒ占有率データは、ヒトσ１Ｒに対する既知の特異的なσ１Ｒトレーサである３Ｈ−フルスピジンのインビトロ結合研究から外挿した。

低用量（７、１５ｍｇ／ｋｇ）では、プリドピジンの効果は主にＳ１Ｒにより仲介されるが、高用量（３０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）（研究１）では、プリドピジンはＳ１Ｒに結合するだけでなく、プリドピジンのより複雑な活性が、追加的な低親和性受容体への結合により開始されると推測される。

経口投与したプリドピジンは、評価したすべての用量で、良好な許容性を示した。プリドピジンとＬＤｈとの急性併用が、パーキンソン病障害、ジスキネジア（ジストニック及び舞踏病様を含む）、並びに、持続時間及びオンタイムのクオリティに与える効果を図５〜図１０に示す。

表３は、研究２のジスキネジアについて図５Ａに示した６時間のデータ（経時変化）を示す。プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡ高値によって誘発された確実なジスキネジアを減少させる。

プリドピジンは、ＭＰＴＰ病変マカクにおける、確実なＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアを減少させる。

プリドピジンは、ＬＤｈにより誘発されたジスキネジアの有意なかつ用量依存的な減少をもたらした。６時間にわたる経時変化を調べた結果、ジスキネジアのレベルに対する併用治療の有意な効果が明らかになったが（Ｆ（３、２８）＝４．９８１、Ｐ＝０．００６８）、時間（Ｆ（５、１４０）＝０、Ｐ＞０．９９９９）、または、治療と時間との相互作用（Ｆ（１５、１４０）＝０．９５９５、Ｐ＝０．５０１１）に対する効果は明らかにならなかった（２方向、ＲＭ−ＡＮＯＶＡ）。プリドピジンと併用した場合、ＬＤｈに応答して、観察開始後の第１の時間（２０ｍｇ／ｋｇ）、及び、第１の時間と２番目の時間（３０ｍｇ／ｋｇ）において、ＬＤｈ−ビヒクル治療と比較して、ジスキネジアの有意な減少があった。中央値レベルは中等度と顕著との間（２０ｍｇ／ｋｇ）、または、軽度と中等度との間（３０ｍｇ／ｋｇ）にある（すべて、Ｐ＜０．０５）（表３）。観察開始後２時間にわたって累積されたジスキネジア量の評価（０〜２時間）は、プリドピジン併用治療が、ＬＤｈにより誘発されたジスキネジアのレベルに与える有意な効果を明らかにした（０〜２時間；フリードマン統計量（ＦＳ）＝１１．６６、Ｐ＝０．００８７、図５Ｂ）。高用量プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ）を併用したＬＤｈ投与動物におけるジスキネジアの中央値レベルは、ＬＤｈ−ビヒクル後に見られた中央値レベルと比較して７１％減少し、中央値レベルは軽度（非障害）以下であった（Ｐ＜０．０１）。

図６Ａの経時変化（０〜６時間）、及び図６Ｂの棒グラフ（０〜２時間累積）は、パーキンソン病障害のレベルを示す。プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果を減少させなかった（研究２）。

表４は、図６Ａ（研究２）に示すように、すべての用量でのプリドピジンによる追加治療の結果、Ｌ−ＤＯＰＡ投与動物におけるパーキンソン症候群に有意な変化がなかったことを示す。

ジスキネジア（図５）及びパーキンソン症候群障害（図６）のレベルを６時間にわたって評価し（図５Ａ及び図６Ａ）、ピーク効果を０〜２時間にわたって累積した（図５Ｂ及び図６Ｂ）。データは、中央値（表３及び表４）及び個々の値（図５及び図６）である。全治療群でＮ＝８であった。＊／＊＊／＊＊＊は、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１またはＰ＜０．００１ ｃｆ．ビヒクル処理、ホルム−シダック検定を用いた２方向ＲＭ−ＡＮＯＶＡ（表３及び表４）、または、ダン検定を用いたフリードマン検定（図５及び図６）を表す。

研究１のデータ：研究１において、プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発されたジスキネジアを有意にかつ用量依存的に減少させた（図７Ａ及び図７Ｂ）。図７Ａは、全６時間の経間変化を示し、図７Ｂは、Ｌ−ＤＯＰＡ投与後に累積した０〜２時間の個々の動物を示す棒グラフである。この減少は、Ｌ−ＤＯＰＡのオンタイムの総期間、または抗パーキンソン病効果の程度に変化がない場合に観察された。低用量のプリドピジン（７ｍｇ／ｋｇ）は、観察の最初の２時間で、Ｌ−ＤＯＰＡにより得られた抗パーキンソン病効果の中等度の減少をもたらした（研究１、データは図示せず）。

プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの有益な抗パーキンソン効果を減少させなかった（図８Ａ及び図８Ｂ）。図８Ａは、全６時間の経時変化を示し、図８Ｂは、Ｌ−ＤＯＰＡ後の０〜２時間の個々の動物を示す棒グラフである。

データは、中央値（図７Ａ、図８Ａ）及び個々の値（図７Ｂ及び図８Ｂ）である。全治療群でＮ＝８であった。＊／＊＊／＊＊＊は、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１またはＰ＜０．００１ ｃｆ．ビヒクル処理、ホルム−シダックＰＨＴによる２元分散分析（図７Ａ及び図８Ａ）、ダンのＰＨＴによるフリードマン検定（図７Ｂ及び図８Ｂ）を表す。参考（統計分析には含まれていないが、▲はビヒクル−ビヒクル処理に対応するデータを示す）。

Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジストニア及び舞踏病に対するプリドピジンの効果

プリドピジンは、ＬＤｈにより誘発されたＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジストニアのレベルを有意にかつ用量依存的な減少をもたらした。６時間にわたる経時変化を調べた結果、ジストニアのレベルに対する併用治療の有意な効果（Ｆ（３、２８）＝７．０１７、Ｐ＝０．００１２）が明らかとなったが、時間（Ｆ（５、１４０）＝０、Ｐ＞０．９９９９）、または、治療と時間との相互作用（Ｆ（１５、１４０）＝０．９７３５、Ｐ＝０．４８６３）に対する効果は明らかにならなかった（２方向、ＲＭ−ＡＮＯＶＡ、図９Ａ、表５）。

ｎｓ：非有意、＊／＊＊／＊＊＊は、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１またはＰ＜０．００１ ｃｆ．ビヒクル処理、ホルム−シダック検定を用いた２方向ＲＭ−ＡＮＯＶＡ、または、ダン検定を用いたフリードマン検定を表す。

プリドピジンと併用した場合、ＬＤｈに応答して、観察開始後の第１の時間（２０及び３０ｍｇ／ｋｇ）、及び、第２の時間と第３の時間（３０ｍｇ／ｋｇ）において、ＬＤｈ−ビヒクル治療と比較して、ジストニアの有意な減少を明らかになった。中央値レベルは、中等度と顕著との間（２０ｍｇ／ｋｇ）、または、軽度と中等度との間（３０ｍｇ／ｋｇ）にある（すべてのＰ＜０．０５）。０〜２時間の間に累積したジストニアのレベルの評価は、ＬＤｈ投与により誘発されたジストニアのレベルに対するプリドピジン併用治療の有意な効果を明らかにした（０〜２時間；フリードマン統計（ＦＳ）＝１１．８８、Ｐ＝０．００７８、図９Ｂ）。高用量プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ）と併用したＬＤｈ投与動物におけるジストニアの中央値レベルは、ＬＤｈ−ビヒクル後に見られた中央値レベルと比較して減少し（７２％）、ジスキネジアの中央値レベルは軽度（非障害）以下であった（Ｐ＜０．０１）。

プリドピジンは、用量依存的に、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジストニアを有意に減少させた（研究１）。図９Ｃは、Ｌ−ＤＯＰＡ投与後の０〜２時間における累積ジストニア濃度、及びプリドピジンによる０〜２時間にわたるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジストニア濃度の有意なかつ用量依存的な減少を示す。

プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性舞踏病を有意に減少させた。図９Ｄ（研究１）は、Ｌ−ＤＯＰＡ投与後の０〜２時間の累積舞踏病レベル、及びプリドピジンによる０〜２時間の期間にわたるＬ−ＤＯＰＡ誘発性舞踏病レベルの有意なかつ用量依存的な減少を示す。

研究２の動物は、低い舞踏病のベースラインレベルを示すため、舞踏病への影響を評価するために適切に出力されなかった。

プリドピジンが、持続時間とオンタイムのクオリティに及ぼす影響

プリドピジンは、オンタイムの総持続時間に変化をもたらさなかったが、ＬＤｈに関連するオンタイムのクオリティを改善した（図１０；黒：「バッドな」オンタイム、白：「グッドな」オンタイム、ｙ軸＝分）。このように、プリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果の持続時間に対して悪い影響を与えず、むしろ、（非障害性ジスキネジア及び障害性ジスキネジアにそれぞれ関連するオンタイムの）「グッドな」または「バッドな」オンタイム・クオリティを変化させた。具体的には、６時間の観察期間にわたって評価したところ、治療の効果はなかったが（Ｆ（３、２１）＝１．６５９、Ｐ＝０．２０６２）、オンタイムサブタイプ（「グッドな」または「バッドな」の合計；Ｆ（２、１４）＝１８．２９、Ｐ＝０．０００１）、及び、治療とサブタイプとの相互作用（Ｆ（６、４２）＝２．８８７、Ｐ＝０．０１９０）は、期間とオンタイムのクオリティに対して有意な効果を奏した（２方向、ＲＭ−ＡＮＯＶＡ、図１０）。事後のホルム−シダックの分析では、ＬＤｈ−ビヒクル投与後に観察されたものと比較して、いずれの用量のプリドピジンと併用しても、全てのオンタイムの持続時間、または、ＬＤｈに応答する「グッドな」オンタイム・クオリティの割合のいずれにも差異がないことが明らかになった。これとは対照的に、プリドピジンは、３０ｍｇ／ｋｇ用量の投与後、ビヒクル処理と比較して、「バッドな」オンタイム・クオリティの６０％の有意な減少が生じることが明らかになった（それぞれ、６６分、ｃｆ．１６８分、Ｐ＜０．０１）。

考察

本研究で用いたカニクイザルを、ＭＰＴＰによりパーキンソン病様にした。この投与（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、２０１３）によって生じた病変の程度は、進行したパーキンソン病患者や、ロバストなパーキンソン症候群に罹患した一般的なＭＰＴＰ病変動物において観察される程度に相当する。本研究の一部として使用されたＬ−ＤＯＰＡの用量は、一般的には約３時間の持続時間で最大の抗パーキンソン病効果をもたらしたが、これは、Ｌ−ＤＯＰＡによって誘発された運動障害（中等度以上のレベル）によって損なわれた。実際、Ｌ−ＤＯＰＡ効果の持続時間は、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害の持続時間と同様であった。臨床現場で投与されたＬ−ＤＯＰＡのこれらの用量は、ヒト等価用量（ＨＥＤ）で補正した場合でも、ＭＰＴＰ病変マカクに投与された用量よりも、一般的にｍｇ／ｋｇベースで低かった。このことは、ＰＤ患者に投与した場合に、臨床的に関連するＬ−ＤＯＰＡ用量で達成された血漿薬物動態プロファイルと同等の血漿薬物動態プロファイルを提供することを示す（Ｄｉｚｄａｒ、１９９９；Ｈｕｏｔ、２０１２）。

プリドピジンの細胞標的を種々のインビトロ結合アッセイで評価した。プリドピジンは、シグマ−１受容体に対して最も高い親和性で結合し（Ｓ１Ｒ、ＩＣ５０〜１００ｎＭの結合）、上述の標的であるドーパミンＤ２Ｒ（ＩＣ５０〜１０μＭ）及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン［５−ＨＴ］、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、及び５−ＨＴ７）；アドレナリン作動性α−１、アドレナリン作動性α−２Ａ及びα−２Ｃ；ドーパミンＤ３；ムスカリンＭ２を含むいくつかの他の中枢神経系（ＣＮＳ）受容体標的（これらはすべて、中マイクロモルの範囲である）と比べて、約１００倍高い親和性を示す。

評価したすべての用量（７、１５、２０及び３０ｍｇ／ｋｇ）のプリドピジンは、良好な許容性を示した。７、１５、２０及び３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンの経口投与は、３８４、９５２、１４８７及び２６７６ｎｇ／ｍｌ（それぞれ、１．４、３．４、５．３及び９．５μＭに相当する）の幾何平均Ｃｍａｘ値、並びに、１２１４、４９０５、８２０７と２２９８７ｎｇ・ｈ／ｍｌ（それぞれ、１７．５、４．３、２９．２及び８１．８ｈ＊μＭに相当する）のＡＵＣ_０−２４値と関連している。受容体の占有率は、（ｉ）ヒト及びげっ歯類のＳ１Ｒ及びＤ２Ｒに対するプリドピジンの既知の結合親和性、（ｉｉ）ラット、ＮＨＰ、及びヒトにおけるインビボＰＥＴイメージング、及び、（ｉｉｉ）様々な種における薬物動態プロファイル、を用いて評価した。効果がない低用量（７ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ（研究１）、並びに、影響の傾向を示したが有意ではなかった２０ｍｇ／ｋｇ（研究２））の後に観察された血漿暴露は、８０％を超えるＳ１Ｒ占有率と関連するが、約１０％の占有率との低親和性ドーパミン受容体の関与は無視できると予想される。高用量（３０ｍｇ／ｋｇ（研究１では２０ｍｇ／ｋｇ））での血漿曝露は、Ｓ１Ｒを飽和させ（８０％を超える占有率）、低親和性ドーパミン受容体の占有率を増加させる（約４０％）と予想される。

ＭＰＴＰ病変ＮＨＰにおいて、高用量のプリドピジンは、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果を損なうことなく、ＬＩＤの有意なかつ有意義な減少をもたらした。複雑な薬理学が、ＬＩＤに対するプリドピジンの有効性の根底にあると考えられる。

ＨＤで観察されたこととは対照的に、低用量のプリドピジンの投与はＬＩＤに対して無効であったが、高用量のプリドピジンはＰＤ−ＮＨＰモデルでのＬＩＤの減少において有益な効果を示した。これとは対照的に、ＨＤでは、低用量ではプリドピジンが有益であるが、高用量では有益性は認められなかった。これらの研究は、ＰＤ患者におけるＬＩＤを含むジスキネジアとＤＩＭＤの治療のための高用量プリドピジンの使用を支持するデータを提供する。

例４：ＰＤ患者におけるＬＩＤを治療するための療法

すでにレボドパが投与されている、ＬＩＤに罹患したヒト対象に対する追加療法としてのプリドピジン（１００ｍｇ／日を超える用量、例えば、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日）の定期的な経口投与は、ＬＩＤの症状の軽減において臨床的に有意義な利点を提供する。

この療法は、過度の副作用または治療の安全性に影響を及ぼすことなく患者を治療する上で有効である。
１．この療法は、ジスキネジア症状の改善に有効である。
２、この療法は、鎮静状態、抑うつなどの重大な副作用を伴わない。
３．この療法は、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果に影響を及ぼさない。
４．この療法は、レボドパにより誘発される「バッドな」オンタイム・クオリティを改善する。

例５：ＰＤ患者のＬＩＤを治療するための追加療法

すでにレボドパが投与されている、ＬＩＤに罹患したヒト対象に対する追加療法としてのプリドピジン（４５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、または１８０ｍｇ／日）の定期的な経口投与は、臨床的に有意義な利点を提供し、（同量での）プリドピジン単独投与の場合よりも患者の治療においてより効果的である（少なくとも相加効果またはそれ以上の効果を提供する）。

また、この追加療法は、過度の副作用または治療の安全性に影響を及ぼすことなく患者を治療する上で有効である（少なくとも相加効果またはそれ以上の効果を提供する）。
１．この追加療法は、ジスキネジア症状の改善に有効である（少なくとも相加効果またはそれ以上の効果を提供する）。
２．この追加療法は、鎮静状態、抑うつなどの重大な副作用を伴わない。

例６：ＤＩＭＤの治療

抗うつ剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗菌剤、抗不整脈剤、気分安定剤、胃腸薬のうちの少なくとも１つの薬剤の投与をすでに受けているか受けたことのあるＤＩＭＤに罹患しているヒト被験者に対する追加治療として、プリドピジン（４５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日または１８０ｍｇ／日）を定期的に経口投与することは、患者の治療において臨床的に有意義な利点を提供する。

この治療法はまた、過度の副作用または治療の安全性に影響を及ぼすことなく患者を治療する上で有効である。
１．この療法は、ＤＩＭＤの症状の一部または全部を改善するのに有効である（少なくとも相加効果またはそれ以上の効果を提供する）。
２．この療法は、鎮静状態、抑うつなどの重大な副作用を伴わない。

（参照文献）
"Huntexil（登録商標）", The NeurosSearch website, retrieved September 24, 2012, http://neurosearch.com/Default.aspx?ID=8172.
Amantadine PDR 2017 Amantadine hydrochloride - Drug Summary, PDR (Prescribers' Digital Reference), http://www.pdr.net/drug-summary/Amantadine-Hydrochloride-Tablets-amantadine-hydrochloride-2441 and http://www.pdr.net/drug-summary/Amantadine-Hydrochloride-Capsules-amantadine-hydrochloride-1475 accessed September 7, 2017.
Bargiotas P. and Konitsiotis S. 2013. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: emerging treatments. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 9:1605-1617
Brod et al. 2000 Combination therapy with glatiramer acetate (copolymer‐1) and a type I interferon (IFN-α) does not improve experimental autoimmune encephalomyelitis. Annals of Neurology, 47:127-131.
Brust et al. 2014. Molecular Imaging of σ1 Receptors In Vivo: Current Status and Perspectives. Curr. Med. Chem. 21, 35-69.
CSID:25948790, www.chemspider.com/Chemical-Structure.25948790.html (accessed 23:27, Jul 15, 2016).
CSID:7971505, www.chemspider.com/Chemical-Structure.7971505.html (accessed 23:33, Jul 15, 2016).
Cubo et al.2001. Early morning off-medication dyskinesias, dystonia, and choreic subtypes. Arch. Neurol. 58(9):1379-1382.
Daneault, J-F. 2013. Drug-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Should success in clinical management be a function of improvement of motor repertoire rather than amplitude of dyskinesia? BMC Medicine, 11:76.
Dizdar, N., et al., 1999. Human pharmacokinetics of L-3,4-dihydroxyphenylalanine studied with microdialysis. Clin Chem 45, 1813-1820.
Ecdeu, GW. 1976. Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) Assessment Manual for Psychopharmacology: Revised (DHEW publication number ADM 76-338).
Rockville, MD, US Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse and Mental Health Administration, NIMH Psychopharmacology Research Branch, Division of Extramural Research Programs, 1976: 534-7.
Gerber PE, Lynd LD. 1998. Selective serotonin-reuptake inhibitor-induced movement disorders. Ann Pharmacother 32: 692-698 Geva M, et al., 2016. Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease. Hum Mol Genet. 25(18):3975-3987.
Goetz et al; 2007. Movement Disorder Society‐sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS‐UPDRS): Process, format, and clinimetric testing plan. Movement Disorders 22(1):41-7.
Goetz et al; 2008a. Movement Disorder Society‐sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS‐UPDRS): Scale Presentation and Clinimetric Testing Results. Movement Disorders 23(15):2129-2170.
Goetz, et al. 2008b. The Unified Dyskinesia Rating Scale: Presentation and Clinimetric Profile. Movement Disorders 23(16):2398-2403.
Goetz, et al, 2013 Which Dyskinesia Scale Best Detects Treatment Response? Movement Disorders 28(3):341-346 Hauser, et al. 2004. Parkinson's disease home diary: Further validation and implications for clinical trials. Movement Dis. 19(12): 1409-1413.
Huot, P, et al, 2012. L-DOPA pharmacokinetics in the MPTP-lesioned macaque model of Parkinson's disease. Neuropharmacology 63, 829-836.
Huot P, et al. 2013 The pharmacology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Pharmacol Rev 65: 171-222.
Jenner, P. 2008. Molecular mechanisms of L-DOPA-induced dyskinesia. Nature Reviews Neuroscience 9: 665-677.
Johnston, TH et al. and Lee, CS. 2001. "Levodopa-induced dyskinesia: Mechanisms and management " BCMJ 43(4), 206-9.
Johnston, TH, et al, 2013. TC-8831, a nicotinic acetylcholine receptor agonist, reduces L-DOPA-induced dyskinesia in the MPTP macaque. Neuropharmacology 73, 337-347.
Kumar, N., et al,. 2005 Levodopa-dyskinesia incidence by age of Parkinson's disease onset. Mov Disord . 20, 342-344.
Manson, A., et al,. 2012 Levodopa-induced-dyskinesias clinical features, incidence, risk factors, management and impact on quality of life. J Parkinsons Dis 2, 189-198.
Marder K, et al. 2000. Rate of functional decline in Huntington's disease. Neurology 54:452-458.
Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson's Disease. 2003. Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS): status and recommendations. Movement Disorders 18(7):738-50.
National Research Council Institute for Laboratory Animal, R., Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. National Academies Press (US). Copyright 1996 by the National Academy of Sciences. All rights reserved., Washington (DC).
Poewe, W., Mahlknecht, P., 2009. The clinical progression of Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord.15 Suppl 4, S28-32.
Ponten H, et al. 2010. In vivo pharmacology of the dopaminergic stabilizer pridopidine. Eur J Pharmacol. 644(1-3):88-95.
Ponten H, et al. 2013. The dopaminergic stabilizer pridopidine decreases expression of L-DOPA-induced locomotor sensitisation in the rat unilateral 6-OHDA model. Eur J Pharmacol. . 698(1-3):278-85.
Sahlholm K, et al. 2013. The dopamine stabilizers ACR16 and (-)-OSU6162 display nanomolar affinities at the σ-1 receptor. Mol Psychiatry. 18:12-14.
Sahlholm K, et al. 2015. Pridopidine selectively occupies sigma-1 rather than dopamine D2 receptors at behaviorally active doses. Psychopharmacol (Berl) 232(18):3443-3453.
Shoulson and Fahn. 1979. Huntington disease: clinical care and evaluation. Neurology 29:1-3.
Slifstein et al. 2010. Striatal and Extrastriatal Dopamine Release Measured With PET and [F-18] Fallypride. Synapse 64(5):350-62.
Tedroff, J, et al. 2004. A pilot study of the novel dopamine stabiliser ACR16 in advanced Parkinson's disease. Movement Disorders, Vol. 19, Suppl. 9, P565.
Thanvi, B. et al. 2007. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: clinical features, pathogenesis, prevention and treatment. Postgrad Med J; 83:384-388.
米国特許第ＲＥ４６１１７号明細書
米国特許第７、９２３、４５９号明細書
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１４／２０５２２９号
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１７／０１５６０９号
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／０３９４７７号

Claims (36)

1. 薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するための方法であって、
   前記対象を治療するのに有効な量のプリドピジンを、前記対象に定期的に投与するステップを含む、方法。
2. 前記薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、ジスキネジアを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記ジスキネジアは、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）である、請求項２に記載の方法。
4. 前記プリドピジンは、１００〜４００ｍｇ／日、１１２．５ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、または、４００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項３に記載の方法。
5. 達成されるＡＵＣ_０−２４が、１２、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、２０、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、または、２５、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌである、請求項３または４に記載の方法。
6. 前記対象は、パーキンソン病に罹患している、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
7. 前記対象は、パーキンソン病以外のパーキンソン症候群に罹患している、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
8. 前記対象は、レボドパで同時に治療されている、請求項３〜７のいずれかに記載の方法。
9. 前記プリドピジン及び前記レボドパは同時に投与される、請求項８に記載の方法。
10. 前記プリドピジン及び前記レボドパは合剤される、請求項９に記載の方法。
11. 前記プリドピジン及び前記レボドパは、別個の医薬製剤として連続的に投与される、請求項８に記載の方法。
12. 前記プリドピジンの量は、レボドパ治療に関連する症状を緩和または軽減するのに有効な量である、請求項３〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記症状は、異常な動き、ミオクローヌス発作、四肢の不規則動作、歩行失調、しかめ面、運動失調、ジストニア様のピークドーズジスキネジア、または、動作、手の動き若しくはバランスの維持困難である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記症状は、レボドパによって誘発されるバッドクオリティ・オンタイムである、請求項１２に記載の方法。
15. 前記プリドピジンの投与により、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳまたはＵＤｙｓＲＳで測定して、レボドパ誘発性運動障害の症状が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも５０％改善される、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
16. 前記プリドピジンは、経口投与により投与される、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
17. 前記プリドピジンは、１日２回または１日３回投与される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
18. 前記プリドピジンは、プリドピジン塩の形態で投与される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
19. 前記プリドピジン塩は、プリドピジン塩酸塩である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、２００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
21. 前記プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、３００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
22. 前記プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、３５０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
23. 前記プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌの形態で、４００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
24. 前記プリドピジンは、１日２回、等用量で投与される、請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。
25. 達成されるＡＵＣ_０−２４が、２５、０００〜６０、０００ｈ・ｎｇ／ｍｌである、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
26. 前記薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、抗うつ剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗菌剤、抗不整脈剤、気分安定剤、胃腸薬、またはそれらの任意の組み合わせから選択される薬物によって誘発される、請求項１に記載の方法。
27. 前記薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、舞踏病、ジストニア、振戦、静座不能、アテトーシス、ミオクローヌス、またはチックから選択される、請求項１に記載の方法。
28. 前記薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）は、遅発性ジスキネジアまたは薬物誘発性ジストニアである、請求項２７に記載の方法。
29. 前記プリドピジンは、４５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１２．５ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、または、４００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法。
30. 前記プリドピジンは、１日２回、等用量で投与される、請求項２６〜２９のいずれかに記載の方法。
31. パッケージであって、
    （ａ）所定量のプリドピジンを含有する医薬組成物と、
    （ｂ）薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するための前記医薬組成物の使用に関する説明書と、
    を備えた、パッケージ。
32. パッケージであって、
    （ａ）所定量のプリドピジン、及び薬学的に許容される担体を含有する第１の医薬組成物と、
    （ｂ）所定量の第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する第２の医薬組成物と、任意選択で、
    （ｃ）薬物誘発性運動障害（ＤＩＭＤ）に罹患した対象を治療するための前記第１の医薬組成物及び前記第２の医薬組成物の併用使用に関する説明書と、
    を備えた、パッケージ。
33. 前記薬物誘発性運動障害は、レボドパ誘発性ジスキネジアである、請求項３１または３２に記載のパッケージ。
34. レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を発症するリスクのある対象を治療するための方法であって、
    レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の発症を遅延させるか、またはレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を発症するリスクを低下させるのに有効な量のプリドピジンを、前記対象に定期的に投与するステップを含む、方法。
35. 前記対象は、パーキンソン病の治療のためのレボドパの投与を受けている、請求項３４に記載の方法。
36. 前記対象は、パーキンソン病以外のパーキンソン症候群の治療のためのレボドパの投与を受けている、請求項３４に記載の方法。

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