KR20160055122A - 헌팅턴병 치료를 위한 고 용량 프리도피딘의 용도 - Google Patents

헌팅턴병 치료를 위한 고 용량 프리도피딘의 용도 Download PDF

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테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하루에 135mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 하루에 90mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 프리도피딘 히드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료 방법을 더 제공한다.

Description

헌팅턴병 치료를 위한 고 용량 프리도피딘의 용도{USE OF HIGH DOSE PRIDOPIDINE FOR TREATING HUNTINGTON'S DISEASE}
본 출원은 2013년 6월 21일자 출원된 미국 가 출원 제61/837,928호, 및 2013년 9월 13일자 출원된 미국 가 출원 제61/877,832호의 우선권을 주장하며, 그의 전체 내용은 참고로 본원에서 통합된다.
이 출원 전반에 걸쳐, 다양한 공보는 간행물의 주 저자 및 연도에 의해 언급된다. 이들 공보에 대한 완전한 인용은 청구항 바로 전의 참조 섹션에 제시되어있다. 참조 섹션에 인용된 공보의 개시 내용은 본원에 기술된 본 발명의 날짜에서의 기술 상태를 더 완전하게 기술하기 위하여 본 출원에 그의 전체가 참고로 통합된다.
발명의 배경
헌팅턴병
헌팅턴병(HD)은 유전의 상염색체 우위가 있는 치명적인 신경 퇴행성 질환이다. 그 질환은 운동, 행동, 및 인지 증상의 트라이어드와 연관된다. 운동 장애는 가장 분명한 운동 증상인 무도증과 함께, 질환의 특징을 정의한다. 진단에 유용하지만, 무도증은 질병 중증도의 빈약한 마커이다. 오히려, 장애 및 질병 중증도는 말하기 어려움, 보행, 및 자세 기능장애를 포함하는 미세 운동 기술, 운동 완서, 및 전체 운동 조정력 기술에서의 장애와 같은 부정적인 운동 특징과 가장 밀접한 상관 관계가 있다(Mahant 2003).
도파민은 운동 기능을 포함하는 뇌 기능의 여러 양상을 조절하는 중요한 신경전달물질로서 광범위하게 간주 된다.(Nieoullon 2003) 중단된 도파민 신호는 많은 신경 및 정신 상태에 연루되어 있으며,(Zhan 2011, Dunlop 2007) 도파민 기능도 또한 HD로 손상되는 것을 암시하는 상당한 임상 및 전임상 증거가 있다.(Kung 2007, Huot 2007)
많은 치료제가 HD와 연관된 운동 및 정서적인 문제점을 완화시키기 위해 처방되지만; HD에서 다양한 약물의 유용성에 대한 과학적 증거는 불량하다.(Mestre 2009 CD006455, Mestre 2009 CD006456) 단지 하나의 약물, 도파민 가용성 및 전달을 감소시키는 테트라베나진이, 무도증의 관리를 위한 HD 환자의 치료를 위해 특별히 등록되어 있다. 다각적인 운동 증상의 관리에 사용할 수 있는 등록된 약물은 없다. 따라서, HD 증상을 완화하는 치료제의 개발을 위해 상당한 충족되지 않은 의학적 필요성이 있다.
프리도피딘
프리도피딘(4-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필-피페리딘)(이전에 ACR16으로 알려져 있음)은 약제학적 제제의 새로운 부류로 개발하에 있는 약물인, 도피딘이며, 이것은 도파민성 안정화 특성이 있는 것으로 간주 된다. 도파민성 안정제는 도파민성 활성의 초기 레벨에 따라, 중추 신경계(CNS)에서 도파민 의존 기능을 증진 및 방해 양자를 할 수 있는 화합물이다. 도파민성 안정제는 암페타민과 같은 각성제에 의해 유도된 활동과잉 행위를 억제한다. 그에 반해, 낮은 레벨의 도파민 기능에서, 도파민 안정제는 행동 활동을 증진한다. HD-관련 운동 증상에 대한 프리도피딘의 주 효과는 따라서 프리도피딘의 도파민 전달 조절 특성을 통해 발생하는 것으로 예상된다.(Ponten 2010)
발명의 간단한 설명
본 발명은 하루에 135mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 하루에 90mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 프리도피딘 히드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료 방법을 더 제공한다.
몇몇 도면의 간단한 설명
본 발명은 첨부한 도면을 참고로 하여 더 설명된다.
도 1: 실시예 1의 전체적인 연구 도식.
도 2: 실시예 2의 전체적인 연구 도식.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하루에 135mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료 방법을 제공한다.
실시양태에서, 하루에 180mg 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 하루에 135mg, 180mg 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여된다.
실시양태에서, 약제학적 조성물의 단위 용량이 90mg 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물의 단위 용량이 67.5mg, 90mg, 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유한다.
본 발명은 하루에 90mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 프리도피딘 히드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료 방법을 더 제공한다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하루에 2회 투여된다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 각각의 투여에서 동량의 약제학적 조성물이 투여된다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 약제학적 조성물이 12주 이상 동안 투여된다. 본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 26주 이상 동안 투여된다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 헌팅턴병의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 증상은 우울증, 불안, 운동 기능 장애, 인지 장애, 신체 증상, 정신 증상, 정서적 증상, 행동 증상, 환자의 기능적 능력의 장애 및 감소된 수명으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 하나 이상의 증상은 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입(Clinician's Interview-based Impression of Change plus Caregiver Input)(CIBIC-Plus), 신체 장애 점수(PDS), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS), 기능 평가(FA), 임상적인 글로벌 인상의 변화(Clinical Global Impression of Change)(CGI-C), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 기능적 능력(TFC), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 독립 점수(IS), HD-삶의 질 척도(HD-Quality of Life scale)(HD-QoL), 다발성 경화증 보행 척도(Multiple Sclerosis Walking Scale)(MSWS-12), 신체 능력 테스트(Physical Performance Test)(PPT), 손동작 점수(hand movement score), 보행 및 균형(gait and balance) 점수, 정량적 운동(Quantitative motor)(Q-Motor) 평가, 타임드 업 앤 고우(timed up and go)(TUG) 평가, 인지 평가 종합검사(cognitive assessment battery)(CAB), 기호 숫자 모덜리티 테스트(symbol digit modalities test)(SDMT), 스트룹 단어 읽기 테스트(Stroop word reading test), 단축 몬트리올 인지 평가(abbreviated Montreal cognitive assessment)(MoCA) 척도, 트레일 메이킹 테스트(Trail Making Test) B 평가, 또는 문제 행동 평가-단기 형태(PBA-s)에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 증상은 EQ5D-5L, 보행-12, 또는 변형된 신체 능력 테스트(mPPT)에 의해 측정된다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 운동 점수(TMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-무도증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-근육긴장이상증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 변형된 운동 점수(mMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 환자는 21세 이상이다. 본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 환자는 30세 미만이다.
실시양태에서, 방법은 환자가 21세 이상인지의 여부를 결정하고, 환자가 21세 이상이면 환자에게 약제학적 조성물을 주기적으로 경구 투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 환자가 30세 미만인지의 여부를 결정하고, 환자가 30세 미만이면 환자에게 약제학적 조성물을 주기적으로 경구 투여하는 단계를 더 포함한다.
실시양태에서, 방법은 환자가 21세 이상 30세 미만인지의 여부를 결정하고, 환자가 21세 이상 30세 미만이면 환자에게 약제학적 조성물을 주기적으로 경구 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 환자는 치료 시작 전에 UHDRS-TMS 점수 ≥25를 갖는다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 환자는 치료 시작 전에 90% 미만의 UHDRS-IS를 갖는다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 환자가 헌팅틴 유전자에서 ≥36 CAG 반복을 갖는다.
본 발명은 112.5mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 아쥬반트, 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 더 제공한다.
실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 프리도피딘 히드로클로라이드이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 프리도피딘 히드로브로마이드이다.
실시양태에서, 약제학적 조성물은 부형제로서 규화된 미결정 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명은 하루에 135mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 약제학적 조성물이 환자에게 주기적으로 경구 투여되는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 더 제공한다.
실시양태에서, 하루에 180mg 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여된다.
실시양태에서, 약제학적 조성물의 단위 용량이 90mg 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유한다.
본 발명은 하루에 90mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여 되도록 약제학적 조성물이 환자에게 주기적으로 경구 투여되는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 프리도피딘 히드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 더 제공한다.
실시양태에서, 하루에 135mg, 180mg 또는 225mg이 환자에게 투여된다.
실시양태에서, 약제학적 조성물의 단위 용량이 67.5mg, 90mg, 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유한다.
실시양태에서, 약제학적 조성물이 하루에 2회 투여된다.
실시양태에서, 동량의 약제학적 조성물이 각각의 투여에 투여된다.
실시양태에서, 약제학적 조성물이 12주 이상 동안 정식으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물이 26주 이상 동안 정식으로 투여된다.
실시양태에서, 치료가 하나 이상의 헌팅턴병 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 하나 이상의 증상이 우울증, 불안, 운동 기능 장애, 인지 장애, 신체 증상, 정신 증상, 정서적 증상, 행동 증상, 환자의 기능적 능력의 장애 및 감소된 수명으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 하나 이상의 증상이 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입(CIBIC-Plus), 신체 장애 점수(PDS), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 기능 평가(FA), 임상적인 글로벌 인상의 변화(CGI-C), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 기능적 능력(TFC), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 독립 점수(IS), HD-삶의 질 척도(HD-QoL), 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12), 신체 능력 테스트(PPT), 손동작 점수, 보행 및 균형 점수, 정량적 운동(Q-Motor) 평가, 타임드 업 앤 고우(TUG) 평가, 인지 평가 종합검사(CAB), 기호 숫자 모덜리티 테스트(SDMT), 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 몬트리올 인지 평가(MoCA) 척도, 트레일 메이킹 테스트 B 평가, 또는 문제 행동 평가-단기 형태(PBA-s)에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서 하나 이상의 증상은 EQ5D-5L, 보행-12, 또는 변형된 신체 능력 테스트(mPPT)에 의해 측정된다.
실시양태에서, 치료는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 운동 점수(TMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 치료는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 변형된 운동 점수(mMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 치료는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-무도증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 치료는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-근육긴장이상증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 약제학적 조성물은 21세 이상의 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 30세 미만의 환자에게 투여된다.
실시양태에서, 약제학적 조성물은 치료 시작 전에 UHDRS-TMS 점수 ≥25를 갖는 환자에게 투여된다.
실시양태에서, 약제학적 조성물은 치료 시작 전에 90% 미만의 UHDRS-IS를 갖는 환자에게 투여된다.
실시양태에서, 약제학적 조성물은 헌팅틴 유전자에서 ≥36 CAG 반복을 갖는 환자에게 투여된다.
본 발명은 하루에 135mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 약제가 환자에게 주기적인 경구 투여를 위해 제제화 되는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자 치료를 위한 약제의 제조에서 소정량의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
실시양태에서, 하루에 180mg 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 약제가 환자에게 주기적인 경구 투여하기 위해 제제화된다.
실시양태에서, 약제가 90mg 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유하도록 제제화 된다.
본 발명은 하루에 90mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 약제가 환자에게 주기적인 경구 투여를 위해 제제화 되는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자 치료를 위한 약제의 제조에서 소정량의 프리도피딘 히드로클로라이드의 용도를 더 제공한다.
실시양태에서, 약제는 하루에 135mg, 180mg, 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 환자에게 주기적인 경구 투여를 위해 제제화된다.
실시양태에서, 약제가 67.5mg, 90mg, 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유하도록 제제화된다.
실시양태에서, 약제가 하루에 2회 투여하기 위해 제제화 된다.
실시양태에서, 치료가 하나 이상의 헌팅턴병 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 하나 이상의 증상은 우울증, 불안, 운동 기능 장애, 인지 장애, 신체 증상, 정신 증상, 정서적 증상, 행동 증상, 환자의 기능적 능력의 장애 및 감소된 수명으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 하나 이상의 증상은 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입(CIBIC-Plus), 신체 장애 점수(PDS), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 기능 평가(FA), 임상적인 글로벌 인상의 변화(CGI-C), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 기능적 능력(TFC), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 독립 점수(IS), HD-삶의 질 척도(HD-QoL), 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12), 신체 능력 테스트(PPT), 손동작 점수, 보행 및 균형 점수, 정량적 운동(Q-Motor) 평가, 타임드 업 앤 고우(TUG) 평가, 인지 평가 종합검사(CAB), 기호 숫자 모덜리티 테스트(SDMT), 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 몬트리올 인지 평가(MoCA) 척도, 트레일 메이킹 테스트 B 평가, 또는 문제 행동 평가-단기 형태(PBA-s)에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 증상은 EQ5D-5L, 보행-12, 또는 변형된 신체 능력 테스트(mPPT)에 의해 측정된다.
실시양태에서, 치료는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 운동 점수(TMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 치료는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 변형된 운동 점수(mMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 치료는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-무도증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 치료는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-근육긴장이상증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함한다.
실시양태에서, 약제는 21세 이상의 환자에게 투여하기 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 약제는 30세 미만의 환자에게 투여하기 위해 제제화된다.
실시양태에서, 약제는 치료 시작 전에 UHDRS-TMS 점수 ≥25를 갖는 환자에게 투여하기 위해 제제화된다.
실시양태에서, 약제는 치료 시작 전에 90% 미만의 UHDRS-IS를 갖는 환자에게 투여하기 위해 제제화된다.
실시양태에서, 약제는 헌팅틴 유전자에서 ≥36 CAG 반복을 갖는 환자에게 투여하기 위해 제제화된다.
상술한 실시양태의 조합도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염
본 발명에 따라 사용하기 위한 활성 화합물은 의도되는 투여를 위해 적당한 형태로 제공될 수 있다. 적당한 형태는 약제학적으로(즉 생리학적으로) 허용 가능한 염, 및 본 발명의 화합물의 예비-(pre-) 또는 프로드럭(prodrug) 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 부가염의 예는, 제한함이 없이, 비독성 무기 및 유기산 부가염 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 술페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-술포네이트, 등을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 공지되고 기술된 방법에 의해 형성될 수있다.
약제학적 조성물
본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 원료 형태로 투여되지만, 하나 이상의 아쥬반트, 부형제, 담체, 완충제, 희석제, 및/또는 다른 통상적인 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물 내에 활성 성분, 임의로 생리학적으로 허용 가능한 염의 형태로 도입되는 것이 바람직하다.
실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 그러므로, 및, 임의로, 당업계에서 공지 및 사용되는 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상용성이 있으며 그의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 의미에서 "허용 가능한" 이어야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 치료에 적합한 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여, 특히 정제, 캡슐, 당의정, 분말, 또는 액체 형태, 및 비경구 주사, 특히 피부, 피하, 근육 내, 또는 정맥 주사를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에 의해 원하는 제형으로 적당한 표준 방법 및 종래 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 원하는 경우, 활성성분의 서방성을 제공하도록 맞추어진 조성물이 사용될 수 있다.
제형 및 투여를 위한 기술에 대한 추가의 상세한 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)의 최신판에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 바의, 목적을 달성하는 효과적인 양으로서의 "유효"는 본 발명의 방식으로 사용될 때, 합리적인 실익/위험 비로 적합한 유해한 부작용(예컨대 독성, 자극 또는 알레르기 반응)없이 지시된 치료 반응을 얻기에 충분한 성분의 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량은 동작 장애를 치료한다. 구체적인 유효량은 치료되는 특정 상태, 환자의 신체 상태, 치료될 포유 동물의 타입, 치료 기간, 병행 요법(있는 경우)의 성질, 및 사용된 특정 제형 및 화합물 또는 그의 유도체의 구조와 같은 요인에 따라 변한다.
본원에서 사용된 바의, 밀리그램으로 측정된 프리도피딘의 양은 제제의 형태에 관계없이 제제 중에 존재하는 프리도피딘(4-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필-피페리딘)의 밀리그램을 의미한다. 예를 들어, "90mg 프리도피딘"을 함유하는 단위 용량은 제제 중의 프리도피딘의 양이 제제의 형태에 관계없이 90mg임을 의미한다. 그러므로, 염의 형태, 예컨대 프리도피딘 히드로클로라이드일 때, 90mg 프리도피딘의 용량을 제공하기 위해 필요한 염 형태의 중량은 염의 존재로 인하여 90mg 초과일 것이다.
본원에서 사용된 바의, "치료" 또는 "치료하는"은 예컨대, 장애 및/또는 질환의 저해, 퇴행, 또는 정체를 유도하는 증상의 감소를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상에서 질환 진행 또는 질환 합병증의 "저해"는 대상에서 질환 진행 및/또는 질환 합병증의 예방 또는 감소를 의미한다.
용어의 약어 및 정의의 목록
하기 약어가 본 출원 전체에서 사용된다:
AE: 유해 사례; ALT: 알라닌 아미노트랜스퍼라아제; AR: 자기회귀; Arc mRNA: 활성-제어 세포골격-관련 단백질 메신저 핵산; ARH: 불균일 자기회귀; AST: 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제; AUC: 농도-시간 곡선 하의 면적; Bid: 하루에 2회; BL = 베이스라인; CAB: 인지 평가 종합검사; CAG: 시토신-아데노신-구아닌; CDMS: 임상 데이터 관리 시스템; CFR: 연방 규정의 코드; CGI-C: 임상적인 글로벌 인상의 변화; CGI-S: 임상적인 글로벌 인상의 중증도; CI: 신뢰 구간; CIBIC-Plus: 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입; CIBIS: 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 중증도; CIOMS: 국제의학기구 협의회(Council for International Organizations of Medical Sciences); Cmax: 관측된 최대 혈장 약물 농도; CNS: 중추 신경계; CRF: 증례 기록지; CRO: 계약 연구 조직(contract research organization); CS: 화합물 대칭; CSH: 불균일 화합물 대칭; C-SSRS: 콜롬비아-자살 위험성 평가 척도; CYP: 시토크롬 P450; DSM-IV TR: 진단 및 통계 편람-제4판 텍스트 개정(Diagnostic and Statistical Manual-Fourth Edition Text Revision); ECG: 심전도; EM: 광범위 대사제; EU: 유럽 연합; FA: 기능 평가; FAS: 전체 분석 세트; FDA: 미국 식품 의약국; Freq: 태핑 주파수; GCP: 임상 시험 실시 기준(Good Clinical Practice); GFV-C: 정지상에서 그립력 가변성(grip force variability in the static phase); GGT: 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제; HART: 헌팅턴병 ACR16 무작위 시험; HCG: 인간 융모성 성선자극호르몬; HD: 헌팅턴병; HD-QoL=헌팅턴병 삶의 질; ICH: 국제 화합 콘퍼런스(International Conference on Harmonisation); IEC: 독립적 윤리 위원회(Independent Ethics Committee); IOI: 인터 발병 간격(inter onset interval); IPI: 인터 피이크 간격; IRB: 기관 감사 위원회(Institutional Review Board); IRT: 대화형 응답 기술(interactive response technology); IS: 독립 점수; ITI: 인터 탭 간격; ITT: 인텐트-투-트리트(intent-to-treat); LSO: 지역 안전 요원; MAD: 복합 상승 용량(multiple ascending dose); MedDRA: 규제 활동에 대한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities); MermaiHD: 헌팅턴병의 다국적 유럽의 다기관 ACR16 연구(Multinational European Multicentre ACR16 Study in Huntington's Disease); ML: 최대 가능성; mMS: 변형된 운동 점수; MoCA: 몬트리올 인지 평가; MS: 다발성 경화증; MSWS-12: 다발성 경화증 보행 척도; MTD: 최대 내약 용량(maximum tolerated dose); NMDA: N-메틸-D-아스파르테이트; NOAEL: 유해 효과 레벨이 관측되지 않음; PBA-s: 문제 행동 평가-단기 형태; PD: 약력학; PDS: 신체 장애 척도; PK: 약동학; PM: 약한 대사제(poor metabolizer); PPT: 신체 능력 테스트; Qd: 하루에 한번; Q-Motor: 정량적 운동; QoL: 삶의 질; QTcF: 프리데리시아-보정 QT 간격(Fridericia-corrected QT interval); RBC: 적혈구; REML: 제한된 최대 가능성; SAE: 심각한 유해 사례(serious adverse event); SD: 표준 편차; SDMT: 기호 숫자 모덜리티 테스트; SOC: 시스템 기관 분류(system organ class); SOP: 표준 작업 절차; SUSAR: 의심되는 예상치 못한 심각한 유해 반응(suspected unexpected serious adverse reaction); t1/2: 반감기; TC=전화 통화; TD: 탭 기간(tap duration); TF: 태핑력(tapping force); TFC: 총 기능적 능력; TMS: 총 운동 점수; TUG: 타임드 업 앤 고우; UHDRS: 통합 헌팅턴병 평가 척도; ULN: 정상 범위의 상한; US: 미국; WBC: 백혈구; WHO: 세계 보건 기구; WHO: 약물 세계 보건 기구(WHO) 약물 사전; ΔHR: 베이스라인으로부터 심박수의 변화; ΔQTcF: 베이스라인으로부터 QTcF의 변화; ΔΔHR: 베이스라인으로부터 심박수의 플라시보-보정 변화; 플라시보-대조 연구-헌팅턴병; ΔΔQTcF: 베이스라인으로부터 QTcF의 플라시보-보정 변화.
임상 연구
건강한 대상에서 8 연구(이중 1 연구는 또한 정신분열증 환자를 포함함), 파킨슨병 환자에서 1 연구, 정신분열증 환자에서 2 연구(상술한 연구 포함), 및 HD 환자에서 6 연구(1 오픈-라벨 연장 연구 포함)를 포함하는, 16 임상 연구가 프리도피딘으로 완료되었다. 또한, HD 환자의 프리도피딘에 대한 동정 사용 프로그램은 유럽에서 진행되고 있으며, 오픈-라벨, 장기간 안정성 연구는 미국(US) 및 캐나다에서 진행되고 있다. 2013년 5월 1일자에 853명의 HD환자가 프리도피딘을 사용하는 임상 연구에 가입함에 따라, 621명의 환자가 매일 20 내지 90mg 범위의 용량으로 프리도피딘을 수용한다.
HD 환자의 프리도피딘의 효능 및 안전성을 조사하는 3 무작위, 이중 맹검, 플라시보-대조, 평행 군 임상 연구가 수행되었다. 연구 ACR16C007은 58명의 환자에게서 하루 1회(qd) 44mg 프리도피딘의 효능을 탐구하였다. 후속하여, "헌팅턴병 ACR16 무작위 시험"(HART) 연구(ACR16C009)는 치료 12주 동안 227명의 환자에게 3가지 상이한 일일 용량(10, 22.5, 및 45mg 하루에 2회[bid])으로 살펴보는 프리도피딘의 투약-반응을 탐구하도록 설계되었다. 이와 동시에, "헌팅턴병의 다국적 유럽의 다기관 ACR16 연구"(MermaiHD) 연구(ACR16C008)는 437명 환자의 26주간의 치료에서 qd 및 bid로 제공된 45mg의 효능 및 안전성을 조사하였다.
HART 연구(ACR16C009)는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)로부터 변형된 운동 점수(mMS) 및 총 운동 점수(TMS)를 사용하여 측정된 HD의 운동 증상 치료에서 프리도피딘의 용량-의존 효능을 나타낸다. HART 및 MermaiHD(ACR16C008) 연구에서, 미리 지정된 유의한 기준에 도달하지 않는 45mg bid 용량에서 mMS의 효과에 대한 경향이 있었다. 그러나, TMS에 대한 통계적으로 유의한 결과는 HART 및 MermaiHD 연구 양자에서 발견되었다. 보이는 운동 효과는 프리도피딘 작용의 인지 모드와 일치한다. UHDRS-TMS 및 이의 하위 척도는 HD에서 조사된 다른 화합물에 대한 임상 연구에서 사용되어 왔다. UHDRS-TMS(MermaiHD [ACR16C008] 및 HART [ACR16C009] 연구의 치료 군에 걸쳐 34 내지 43의 베이스라인으로부터)에 대한 2.8 내지 3 포인트의 효과는 헌팅턴병-연관 증상(구체적으로 무도증)에 대하여 오직 FDA-승인된 치료인 테트라베나진 TETRA-HD의 중추적인 연구에서 관측되는 효과 크기에 필적한다. 또한, 그것은 HD와 연관된 운동 증상의 증상 완화를 목적으로 하는 치료제의 기타 주 연구, 즉 RID-HD 및 TREND-HD 연구에서 예상되는 효과 크기에 필적한다.
HD-연관된 증상(구체적으로 무도증)에 대하여 오직 식품 의약국(FDA)-승인된 치료인 테트라베나진(103,004/TETRA-HD)의 중추적인 연구는 UHDRS-TMS(p=0.075; 베이스라인에서 45 내지 47 포인트)에 대하여 3.3 포인트의 경계선 유의한 향상을 나타내었다. 테트라베나진 치료에 의해 유도된 개선은 무도증의 개선에 전적으로 기인할 수 있으며, 다른 운동 구성 요소에 대하여 유의한 효과는 관측되지 않았다. 연구는 전체 무도증 점수(TMS에 대한 무도증 항목을 구성함)의 2.7-포인트 향상 및 다른 UHDRS-TMS 항목의 중립적인 효과의 검출로 고무되었다.(Huntington Study Group 2006).
릴루졸의 RID-HD 연구는 동일한 효과 크기(전체 무도증 점수에 대하여 2.8 포인트)로 고무되었다.(Huntington Study Group 2003).
에틸-에이코사펜타에노산의 TREND-HD 연구는 그의 일차 종말점으로서 UHDRS-TMS의 변형된 버전(TMS-4, 무도증, 근육긴장이상증 및 안구 추적 포함)을 사용하였다. 연구는 2.7 내지 3.2의 효과 크기(시토신-아데노신-구아닌 [CAG] 반복 길이 의존)의 검출로 고무되었다.(Huntington Study Group 2008).
프리도피딘을 사용한 플라시보-대조 연구(ACR16C007, MermaiHD [ACR16C008], 및 HART [ACR16C009])에서 HD 환자의 가장 빈번하게 보고된 유해 사례(AEs)는 추락(fall), 설사, 오심, 비인두염 및 헌팅턴 무도증이었다. 프리도피딘은 플라시보와 유사한 AE 프로파일과 함께 일반적으로 우수한 내약성이 있다. 맥박수 및 프로락틴 혈장 레벨에서 일시적인 증가 외에도, 임상적으로 유의한 변화 또는 경향은 활력 징후 및/또는 실험실 파라미터에 대하여 관측되지 않았다. 심장 재분극의 평가를 포함하는 심전도(ECG) 평가는, HD 환자에서 ECG에 대한 프리도피딘의 임상적으로 유의한 효과를 나타내지 않았다. AEs 및 심각한 유해 사례(SAEs)의 전체 빈도는 플라시보 군(58.6% 및 5.2%)과 결합 활성 군(61.2% 및 4.9%)간에 유사하였다. 중단 비율도 또한 플라시보 군과 활성 군(8.2% 및 9.2%)이 유사하였다. 4명의 환자는 치명적인 결과가 있는 AE를 갖는다; 2명의 환자는 플라시보로 치료되고, 2명의 환자는 프리도피딘으로 치료되었다. 프리도피딘으로 치료된 환자에서의 치명적인 사례는 약제 연구와 관련이 없는 것으로 평가되었다.
장기간 안전성은 2 오픈-라벨 연장 연구(완료된 ACR16C008-OLP 및 진행중인 ACR16C015-오픈 HART)에서 시험되었다. 일반적으로 오픈-라벨 연장에서 안전성 프로파일은 프리도피딘을 사용한 이전의 무작위 플라시보-대조 연구에서 볼 수 있는 것과 유사하였다. 지금까지(2013년 6월), 치명적인 결과를 갖는 5가지 경우는 MermaiHD 및 HART 연구의 오픈-라벨 연장에서 보고되었다. 프리도피딘으로 치료된 환자에서 발생하는 사망은 프리도피딘과 관련이 없는 것으로 간주 되었다(지주막하 출혈, 요로성 패혈증, 완성된 자살, 흡인성 폐렴, 원인을 알 수 없는 사망, 및 심근 경색).
임상 약리학 연구
프리도피딘은 투약 후 0.5 내지 4시간의 사이(1.25 내지 2시간의 중앙)에서 발생하는 개별 최대 농도(Cmax) 값으로 경구 투여 후 비교적 신속하고 거의 완전한 흡수를 갖는다. 식품 섭취는 프리도피딘의 흡수의 정도에 영향을 주지 않는다.
흡수 후, 프리도피딘은 부분적으로 소변 배설에 의해 및 부분적으로 정상 상태에서 대략적으로 10시간의 평균 반감기(t1/2)를 갖는 간 대사(일차적으로 시토크롬 P450 [CYP] 2D6 경로를 통해)에 의해 제거된다. 광범위 대사제(EMs)에서, 프리도피딘은 CYP2D6에 의해 1 주요 대사물질(TV-45065, 이전에 ACR30으로서 알려짐)로 대사되며; 다른 효소 경로로부터의 기여도는 유의하지 않을 것으로 보인다. 반대로, 약한 대사제(PM)는 그들의 주요 제거 경로로서 신장 배설에 의존한다.
전용 PK 연구에서, EMs과 비교된 PMs 중의 Cmax 및 AUC는 각기 단일 bid 투약일 후 대략적으로 1.6- 및 2.8-배 더 높다. 정상 상태에서, 그러나, 이러한 차이는 Cmax 및 AUC 양자에 대하여 1.3-배로 감소된다. 집단 PK모델은, Ems 중의 CYP2D6의 자동 저해로 인하여, EMs 및 PMs 에서의 클리어런스가 정상 상태에서 서로 접근하지만, 이들은 여전히 유의하게 상이함이 확인되었다(전형적인 EM 또는 PM 대상 체중 60kg에서 9.22 L/h 또는 6.30 L/h). CYP2D6의 자동 저해로 인하여, 대사된 분획은 복합 용량으로 감소하며, 신장의 제거는 다형성 CYP2D6 대사보다 더 중요한 제거 경로가 된다. 정상 상태에서 프리도피딘의 신장 클리어런스는 사구체 여과속도에 잘 대응하는 90 내지 116mL/분 범위이다.
전용 PK 연구에서, EMs와 비교되는 PMs의 Cmax 및 AUC는 대략적으로 각기 단일 bid 투약일 후 1.6-배 및 2.8-배 더 높다. 정상 상태에서, 그러나, 이러한 차이는 Cmax 및 AUC 양자에 대하여 1.3-배 감소된다.
집단 PK 모델은 EMs에서 CYP2D6의 자동 저해로 인하여, EMs 및 PMs 에서의 클리어런스는 정상 상태에서 서로 접근 하지만, 이들은 여전히 유의하게 상이함이 확인된다(전형적인 EM 또는 PM 대상 중량 60kg에서 9.22 L/h 또는 6.30 L/h)(Exploratory Population 2012). CYP2D6의 자동 저해로 인하여, 대사된 분획은 복합 용량으로 감소하며, 신장의 제거는 다형성 CYP2D6 대사보다 더 중요한 제거 경로가 된다. 정상 상태에서 프리도피딘의 신장 클리어런스는 사구체 여과 속도에 잘 대응하는 90 내지 116mL/분 범위이다.
복합 상승 용량(MAD) 연구(ACR16C018)에서, 9일 동안 프리도피딘 45 내지 90mg bid의 내약성 및 안전성은 36명의 건강한 대상에서 조사되었다. 45 및 67.5mg bid 용량군에서 프리도피딘의 안전성 프로파일은 더 큰 임상 연구에서 관측되는 것과 유사하였다. 전체적으로, 가장 빈번하게 보고된 AEs는 시스템 기관 분류(SOCs)에 속하는 신경계 장애, 위장 장애 및 정신 장애이다. 정신 증상 및 징후, 예컨대 악몽, 공격성, 우울 기분, 불안, 및 비정상적인 꿈은 90mg bid 용량 레벨에서만 보고되어있으며, 이들은 모두 치료에 관련된 것으로 간주 되었다. 어지럼증의 빈도는 프리도피딘 용량과 함께 현저하게 증가되었다(각기 90 및 67.5mg bid 아암 (arms)에서 대상의 50% 및 35%, 대(versus) 각기 45mg bid 및 플라시보 아암에서, 11% 및 14%). 90mg bid 용량은 복합 상승 용량(MAD) 연구에서 최대 내약 용량(MTD)으로 간주 되었다.
임상 문제일 수 있는 QT 간격 기간에서 프리도피딘의 효과는 건강한 대상에서 관측되었다. ACR16C018 연구의 결과는 Cmax 시간에 상응하는 연구 약물 아침 투약 1시간 후에 관측된, 9일에 90mg bid 투약 군에서 24.8msec 이하의 QTcF(ΔΔQTcF)의 베이스라인으로부터의 평균 플라시보-보정 변화와 함께, 용량-의존 프리데리시아-보정 QT 간격(QTcF) 연장을 나타낸다.
건강한 대상에서 45, 67.5 및 90mg bid의 다중 투약에 따라, 용량 비례는 농도 시간 곡선 하의 면적(AUC) 및 Cmax에 대하여 명백하였다. 고 용량에 대하여 어떠한 정보도 사용할 수 없지만, 선형 약동학(PK)은 정상 상태(변화되지 않은 약물의 수동 신장 배설)에서 낮은 확률의 경구 흡수 포화(평균 98% 절대 생체이용률) 및 낮은 확률의 주요 제거 경로로 인하여 예상된다.
경미한 내지는 중등도의 신장 장애를 갖는 건강한 지원자의 연구에서, 경미한 신장 장애는 프리도피딘의 정상 상태 약동학에 영향을 주지 않았지만; 중증도의 신장 장애를 갖는 대상은 정상 상태에서 건강한 대상과의 매칭보다 더 높은 AUC 및 Cmax 값을 갖는다. 간 손상 환자의 연구는 수행되어 있지 않지만, PMs는 간 손상에 대한 최악의 경우의 시나리오를 나타낸다.
프리도피딘은 CYP2D6 기질이며 따라서 PK 상호작용은 PM에서 예상되는 것보다 더하지는 않지만 CYP2D6을 저해하는 약물로 예상될 수 있다. 프리도피딘은 또한 강한 CYP2D6 저해제이며, 따라서 동시 투여된 CYP2D6 기질과의 약물-약물 상호작용이 예측된다.
약물 및 복용량
연구 MermaiHD(ACR16C008) 및 HART(ACR16C009)는 프리도피딘 45mg bid 용량이 질환의 다른 도메인(인지, 행동, 및 기능적 능력)의 악화 없이 UHDRS-TMS(플라시보에 대하여 대략 3 포인트) 및 이의 운동 도메인 하위 점수의 향상과 연관됨을 나타낸다. 그러나, 운동 증상에 대한 프리도피딘 효과의 크기는 평가된 기능 및 글로벌 측정에 의해 측정된 바와 같이 환자에게 임상적 유의성을 나타내지 않았다. 전체적으로, 프리도피딘은 일반적으로 HD 환자에게 45mg 이하 bid의 탐구 용량에서 안전하고 내성이 있었다.
MAD 연구(ACR16C018)에서, 임상 문제일 수 있는 QT 연장 이외에, 90mg bid의 용량은, 더 빈번히 AEs, 특히 어지럼증 및 정신 의학 사례와 연관되어 있음을 주목해야 한다. 정신 의학 사례는 악몽, 공격성, 우울 기분, 불안, 및 비정상적인 꿈을 포함한다. 112.5mg의 용량은 MAD 연구에서 투여되지 않았다.
내약성 및 유해 사례
MAD 연구(ACR16C018)에서, 9일 동안 프리도피딘 45 내지 90mg bid의 내약성 및 안전성은 36명의 건강한 대상에서 조사되었다. 45 및 67.5mg bid 투약군에서 프리도피딘의 안전성 프로파일은 더 큰 임상 연구에서 관측되는 것과 유사하였다. 전체적으로, 가장 빈번하게 보고된 AEs는 SOCs 내에 있는 신경계 장애, 위장 장애 및 정신 장애이었다. AEs의 대부분은 경미한 것으로 간주 되었다. 90mg bid 투약은 MAD 연구에서 MTD로 간주 되었다.
실시예 1: 헌팅턴병 환자의 증상 치료를 위한 플라시보에 대한 하루 2회 프 리도피딘 45mg, 67.5mg, 90mg, 및 112.5mg의 안전성 및 효능을 평가하는 상 II, 무작위, 평행 군, 이중 맹검 , 플라시보 -대조 연구
연구의 목적 및 목표
본 연구는 치료 12주 후 HD 환자의 운동 기능 개선에 대한 플라시보와 비교된 4 투약 레벨의 프리도피딘(45, 67.5, 90, 및 112.5mg bid)의 효과 및 투약-반응을 평가한다. 이 연구는 UHDRS-TMS를 사용하여 치료 12주 후 HD 환자의 운동 장애에 대한 프리도피딘 45 내지 112.5mg bid의 효능 및 투약-반응을 평가한다.
연구는 또한 하기를 포함하는 다양한 기능 척도에 대한 프리도피딘을 사용한 12주 치료의 효과 및 투약-반응을 평가한다:
- 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입(CIBIC-Plus)
- 신체 장애 척도(PDS)
- UHDRS 기능 평가(FA)
다른 2차 목표는 하기이다:
- 12주의 치료 동안 HD 환자에서의 프리도피딘 용량의 범위의 안전성 및 내약성 평가
- 연구 집단에서 프리도피딘의 PK 탐구
- 프리도피딘에 노출 및 결과 측정(예컨대, 임상 효능 및 독성 파라미터) 간의 관계 조사
연구 설계
일반 설계 및 연구 도식
이것은 HD의 운동 장애 치료에서 플라시보에 대한 프리도피딘 45, 67.5, 90, 및 112.5mg bid의 효능 및 안전성을 비교하는 다기관, 다국적기업의, 무작위, 평행 군, 이중 맹검, 플라시보-대조 연구이다.
환자는 4-주 진행 적정기간을 포함하는, 12주 동안 프리도피딘 45, 67.5, 90, 또는 112.5mg 또는 플라시보 bid를 동등하게 무작위(1:1:1:1:1)로 수용하도록 한다.
환자는 연구에 참여할 자격이 있는지 결정하기 위하여 최대 2주의 기간동안 스크리닝된다. 스크리닝 기간은 포괄적인 의료 및 정신의학 병력, 콜롬비아-자살 위험성 평가 척도(C-SSRS)의 평가, 이전 약제의 기록, 전체 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후의 측정, 전형적인 임상 연구실 테스트(혈액학, 생화학, 소변검사), 혈청 임신 테스트(가임기 여성의 경우), 및 단일 12-유도 ECG를 포함한다. HD의 진단은 임상 특징 및 헌팅틴 유전자에서 ≥36 CAG 반복의 존재로 달성된다. UHDRS-TMS 및 UHDRS-IS가 평가된다. 또한, 베이스라인 성능을 측정하기 전에 시험에 참가자를 사전 노출하기 위하여(그리고 이 방식으로 연습 효과를 감소시키기 위하여), 정량적 운동(Q-Motor) 및 인지 평가 종합검사(CAB 브리프) 테스트(기호 숫자 모덜리티 테스트[SDMT], 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 몬트리올 인지 평가 [MoCA] 척도 및 트레일 메이킹 테스트 B)가 스크리닝에서 집행된다. 적격 환자는 무작위로 활성 약물 또는 플라시보를 수용하도록 하며 하기에서 상세히 기술되는 무작위의 치료 아암에 따라 프리도피딘 22.5mg bid로부터 45, 67.5, 90, 또는 112.5mg bid의 최종 투약으로 첫 번째 4주 동안 적정되었다.
적정 동안(0 내지 27일), 2회의 현장 방문이 있다: 0일(베이스라인) 및 14일. 6 및 20일에 추가의 전화 통화가 있다.
베이스라인 방문에서, 연구 약물의 첫 번째 투약 전에, 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 중증도(CIBIS)는 독립적인 평가자에 의해 평가되며, 한편 연구 조사자는 임상적인 글로벌 인상의 중증도(CGI-S), 타임드 업 앤 고우(TUG) 테스트, PDS, 신체 능력 테스트(PPT), UHDRS-TMS, UHDRS-FA, UHDRS-IS, UHDRS 총 기능적 능력(TFC), CAB 브리프, 및 문제 행동 평가-단기 형태(PBA-s)를 평가한다. 환자는 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12) 및 HD-삶의 질 척도(HD-QoL)를 채우며, Q-Motor 평가가 수행된다. CIBIS, UHDRS-TMS, UHDRS-TFC, 및 PDS는 다른 척도 전에 평가되어야 한다. 삼중 12-유도 ECG 기록 및 프리도피딘 및 그의 주요 대사물질(TV- 45065, 이전에 ACR30으로 지칭됨)의 레벨을 구하기 위한 PK 샘플링은 제1 투약 전 및 용량 투여 1 내지 2시간 후에 수행된다. PK 샘플은 ECG 측정 후에 수집된다.
6일 및 20일의 전화 통화는 AEs 및 병용 치료제에 관한 조사가 수행되며, 그 다음 날에 주간 용량 증가를 허용한다. 14일에 현장 방문 동안, 연구 약물의 투여 전, 12-유도 ECG가 삼중으로 수행되며 혈액 샘플은 PK 샘플링 및 전해질 모니터링을 위하여 취하고; 저칼륨혈증이 관측되면, 정상적인 전해질 값이 확인되고 7일간 유지될 때까지 투약은 중단된다. 활력 징후는 AEs 및 병용 치료제에 관한 조사 이외에도 평가된다. 추가의 12-유도 ECGs는 용량 투여 1 내지 2시간 후 삼중으로 수행되며, 이어서 PK 샘플을 수집한다.
전체 치료 투약 기간(28일 내지 84일) 동안, 28, 42, 56, 및 84일에서(또는 조기 종료에서) 전체 4회의 현장 방문 및 35일에 전화 통화가 있다. 35일에 전화 통화 동안, AEs 및 병용 치료제에 관한 조사가 수행된다. 각각의 현장 방문에서, 투약 전 및 현장에서 용량 투여 1 내지 2시간 후(ECG는 임의로 56일이다)에 삼중 ECG 평가, 및 임상 실험실 평가를 포함하는 안전성 변수가 평가된다. 또한, 프리도피딘 및 TV-45065의 레벨을 구하기 위하여 PK 샘플링은 28, 42 및 84일에 첫 번째 투약 전, 현장에서 용량 투여 1 내지 2시간 후, 및 42 및 84일에 현장을 떠나기 전에 수행된다. ECG와 병용할 때, PK 샘플은 ECG 기록 후에 수집된다.
추가의 12-유도 ECG 평가는 아침 투약 후 그들의 QTcF 값이 >50 msec로 베이스라인으로부터의 증가를 나타내는 환자에 대하여 오후 투약 1 내지 2시간 후 조사자의 재량으로 현장에서 수행된다. 이러한 임의의 오후 ECG 측정은 연구 약물의 농도가 아침보다 오후에 더 높을 수 있기 때문에 안전성의 이유로 포함된다.
28, 56, 및 84일에, 안전성 평가 이외에, CIBIC-Plus가 독립적인 평가자에 의해 평가되며, 한편 연구 조사자는 UHDRS-TMS, PDS, 임상적인 글로벌 인상의 변화(CGI-C), TUG, PPT, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS, CAB 브리프, 및 PBA-s를 평가한다. 환자는 MSWS-12 및 HD-QoL 척도를 채우며 Q-Motor 평가가 수행된다.
모든 예약 방문을 완료한 환자는 최종 절차가 있으며, 평가는 최종 방문(84일)에서 수행된다. 평가 기간 완료 전 연구에서 탈퇴한 환자는 84일 절차가 있으며, 평가는 그들의 최종 방문에서 수행된다.
삼중 ECG 평가(임의)를 포함하는 안정성 평가를 위한 연구 약물 및 PK 샘플의 마지막 투약 2주 후 후속 조치 방문이 있다. 이 방문에서, UHDRS-TMS 및 Q-Motor도 또한 평가된다.
연구 도식은 도 1에 나타낸다.
일차 및 이차 변수 및 종말점
이 연구에 대한 일차 효능 변수 및 종말점은 12주에서 UHDRS-TMS(모든 UHDRS 운동 도메인 평가의 합으로서 정의됨)의 베이스라인으로부터 변화된다.
이차 기능적 효능 변수 및 종말점
이 연구에 대한 이차 기능적 효능 변수 및 종말점은 하기와 같다:
- 베이스라인과 비교된 12주에서 CIBIC-Plus 글로벌 점수(독립적인 조사자에 의해 평가됨)
- 12주에서 PDS 점수의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 UHDRS-FA의 베이스라인으로부터의 변화
다른 기능적 효능 변수 및 종말점
이러한 연구를 위한 다른 기능적 효능 변수 및 종말점은 하기와 같다:
- 베이스라인과 비교된 12주에서 CGI-C(연구 조사자 및 환자에 의해 평가됨)
- 12주에서 UHDRS-TFC의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 UHDRS-IS의 베이스라인으로부터의 변화
탐구/다른 효능 변수 및 종말점
이러한 연구를 위한 탐구/다른 효능 변수 및 종말점은 하기와 같다:
글로벌/기능적 척도:
- 12주에서 HD-QoL의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 MSWS-12의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 PPT의 베이스라인으로부터의 변화
TMS 하위 점수:
- 12주에서 손동작 점수(UHDRS 도메인인 손가락 탭, 내전-외전 손 및 루리아 [주먹 손바닥 시험]의 합으로 정의됨)의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 보행 및 균형 점수(UHDRS 도메인인 보행, 탠덤 보행 및 후방 돌진 풀 테스트의 합으로 정의됨)의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 UHDRS-mMS(UHDRS 도메인인 구음장애, 혀 돌출, 손가락 탭, 내전-외전 손, 루리아, 강직성, 운동 완서, 보행, 탠덤 보행, 후방 돌진 풀 테스트의 합으로 정의됨)의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 베이스라인으로부터 TMS 변화≤0를 갖는 환자로서 정의된 응답자의 퍼센트
다른 운동 평가:
- 디지토모토그래피(digitomotography)(가속 집게 손가락 태핑), 디스디아도초모토그래피(dysdiadochomotography)(내전/외전 손 태핑), 마누모토그래피(manumotograhy) 및 초레오모토그래피(choreomotography)(그립력 및 무도증 분석) 및 페도모토그래피(pedomotography)(가속 발 태핑)을 포함하는 12주에서 Q-Motor 측정의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 TUG 테스트의 베이스라인으로부터의 변화
인식/정신의학 평가:
- 12주에서 CAB 브리프의 베이스라인으로부터의 변화: SDMT, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 MoCA 척도 및 트레일 메이킹 테스트 B
- 12주에서 PBA-s의 베이스라인으로부터의 변화
연구 약물 및 복용량
연구 약물(프리도피딘 및 매칭 플라시보)은 하기 기술되고 요약된 표 1에서 요약된 바와 같이 투여된다.
임상시험용 제품 및 복용량
프리도피딘(프리도피딘 히드로클로라이드로서)은 백색 경질 젤라틴 캡슐, 45mg 프리도피딘을 함유하는 크기 2 및 백색 경질 젤라틴 캡슐, 22.5mg 프리도피딘을 함유하는 크기 4로서 제공된다.
1 내지 4주: 적정기간
환자는 프리도피딘 45mg bid 치료 아암에 무작위 배정된다.
- 환자는 1 캡슐의 22.5mg 프리도피딘, 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 및 1 캡슐의 45mg 플라시보 bid(22.5mg bid, 45mg 프리도피딘의 총 일일 용량)를 수용한다
환자는 프리도피딘 67.5mg bid 치료 아암에 무작위 배정된다.
- 1 및 2주: 환자는 1 캡슐의 22.5mg 프리도피딘, 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 및 1 캡슐의 45mg 플라시보 bid(22.5mg bid, 45mg 프리도피딘의 총 일일 용량)를 수용한다.
- 3 및 4주: 환자는 1 캡슐의 45mg 프리도피딘 및 2 캡슐의 22.5mg 플라시보 bid(45mg bid, 90mg 프리도피딘의 총 일일 용량)을 수용한다.
Figure pct00001
환자는 프리도피딘 90mg bid 치료 아암에 무작위 배정된다.
- 1주: 환자는 1 캡슐의 22.5mg 프리도피딘, 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 및 1 캡슐의 45mg 플라시보 bid(22.5mg bid, 45mg 프리도피딘의 총 일일 용량)을 수용한다.
- 2주: 환자는 1 캡슐의 45mg 프리도피딘 및 2 캡슐의 22.5mg 플라시보 bid(45mg bid, 90mg 프리도피딘의 총 일일 용량)을 수용한다.
- 3 및 4주: 환자는 1 캡슐의 45mg 프리도피딘, 1 캡슐의 22.5mg 프리도피딘 및 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 bid(67.5mg bid, 135mg 프리도피딘의 총 일일 용량)을 수용한다.
환자는 프리도피딘 112.5mg bid 치료 아암에 무작위 배정된다.
- 1주: 환자는 1 캡슐의 22.5mg 프리도피딘, 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 및 1 캡슐의 45mg 플라시보 bid(22.5mg bid, 45mg 프리도피딘의 총 일일 용량)을 수용한다.
- 2주: 환자는 1 캡슐의 45mg 프리도피딘 및 2 캡슐의 22.5mg 플라시보 bid(45mg bid, 90mg 프리도피딘의 총 일일 용량)을 수용한다.
- 3주: 환자는 1 캡슐의 45mg 프리도피딘, 1 캡슐의 22.5mg 프리도피딘 및 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 bid(67.5mg bid, 135mg 프리도피딘의 총 일일 용량)을 수용한다.
- 4주: 환자는 1 캡슐의 45mg 프리도피딘 및 2 캡슐의 22.5mg 프리도피딘(90mg bid, 180mg 프리도피딘의 총 일일 용량)을 수용한다
5 내지 12주: 전체 투약 기간
프리도피딘 45mg bid 치료 아암에 무작위 배정된 환자는 1 캡슐의 45mg 프리도피딘, 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 및 1 캡슐의 45mg 플라시보 bid(90mg의 총 일일 용량)를 수용한다.
프리도피딘 67.5mg bid 치료 아암에 무작위 배정된 환자는 1 캡슐의 45mg 프리도피딘, 1 캡슐의 22.5mg 프리도피딘 및 1 캡슐의 45mg 플라시보 bid(135mg의 총 일일 용량)를 수용한다.
프리도피딘 90mg bid 치료 아암에 무작위 배정된 환자는 2 캡슐의 45mg 프리도피딘 및 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 bid(180mg의 총 일일 용량)를 수용한다.
프리도피딘 112.5mg bid 치료 아암에 무작위 배정된 환자는 2 캡슐의 45mg 프리도피딘 및 1 캡슐의 22.5mg 프리도피딘 bid(225mg의 총 일일 용량)를 수용한다.
다른 연구 약물 및 복용량
플라시보는 22.5mg 또는 45mg 프리도피딘 캡슐에 매칭하지만 활성 성분은 함유하지 않고, 오로지 부형제(규화된 미결정 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘)만을 함유하는 백색 경질 젤라틴 캡슐로서 존재한다.
플라시보에 무작위 배정된 환자는 전체 연구기간 동안 3 캡슐 bid, 즉, 아침에 3 캡슐 및 오후(아침 투약 7 내지 10시간 후)에 3 캡슐을 수용한다. 최종 방문에서 오후 투약은 없다(84일/조기 종료).
1 내지 4주: 적정기간
플라시보 아암에 무작위 배정된 환자는 2 캡슐의 22.5mg 플라시보 및 1 캡슐의 45mg 플라시보 bid를 수용한다.
5 내지 12주: 전체 투약 기간
플라시보 아암에 무작위 배정된 환자는 2 캡슐의 45mg 플라시보 및 1 캡슐의 22.5mg 플라시보 bid를 수용한다.
연구 절차 및 평가는 타이밍과 함께 표 2에 요약한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
표 2 범례
a 포함/제외 기준은 환자가 무작위 배정되기 전 0일에 스크리닝 및 검토에 부합되어야 한다.
b 전해질로만
c 스크리닝에서 혈청 임신 테스트; 이후의 시점에서 소변 임신 테스트
d 단일 ECG가 수행된다. 스크리닝에서 연장된 QTcF 간격의 증거가 있다면(남성에 대하여 >450 msec 또는 여성에 대하여 >470 msec의 QTcF 간격으로서 정의됨) ECG는 2회 반복되고, 3 스크리닝 측정의 평균은 환자가 연구에 포함하기에 적당한지의 여부를 결정하기 위해 사용된다.
e 투약 전 및 오후 투약 1 내지 2시간 후에 ECG는 삼중으로 수행된다. PK 샘플링과 병용할 때, ECG는 PK 샘플 수집 전에 기록된다. 추가의 12-유도 ECG 평가는 아침 투약 후 그들의 QTcF 값이 >50 msec로 베이스라인으로부터의 증가를 나타내는 환자에 대하여 오후 투약 1 내지 2시간 후 조사자의 재량으로 현장에서 수행되어야 한다.
f ECG는 추가의 ECG를 정당화하는 임상적 상황, 예를 들어, QT 연장 없이 저칼륨혈증의 이전 에피소드를 갖는 환자가 있는 경우, 조사자의 재량으로 임의로 56일에 수행된다.
g ECG는 후속 조치 방문에서 임의적이지만, 이전에 관측된 심장 문제 및/또는 베이스라인으로부터의 QTc 변화가 있는 모든 환자에 대하여 수행되어야 한다.
h CAG 분석, 시토크롬 P450 2D6 상태, 유전적 긴 QT 증후군(연구 중단을 유도하는 연구 약물 투여에 이은 QT 연장을 경험하는 환자 에서만 평가됨), 또는 프리도피딘 반응 또는 헌팅턴병 관련된 다른 유전자 분석 포함
i 우선순위로 평가됨
j 디지토모토그래피(가속 집게 손가락 태핑), 디스디아도초모토그래피(내전/외전 손 태핑), 마누모토그래피 및 초레오모토그래피(그립력 및 무도증 분석) 및 페도모토그래피(가속 발 태핑) 포함
k 기호 숫자 모덜리티 테스트, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 몬트리올 인지 평가 척도, 및 트레일 메이킹 테스트 B 포함
l 베이스라인 방문 및 14 및 28 일에, 프리도피딘 및 TV-45065 대사물질의 레벨을 구하기 위한 샘플은 첫 번째 투약 전 및 현장에서 용량 투여 1 내지 2시간 후에 수집된다. 42 및 84일에, 샘플은 첫 번째 투약 전, 현장에서 용량 투여 1 내지 2시간 후, 및 현장을 떠나기 전에 수집된다. ECG와 병용할 때, PK 샘플은 ECG 기록 후에 수집된다. 후속 조치 방문에서, 1 PK 샘플이 수집된다. SAE의 경우, 추가의 PK 샘플링은 SAE에 가장 가까운 시간에서 수집하는 것을 목표로 하여야한다.
m 모든 환자는 전체 연구기간 동안 하루에 2회 3 캡슐(bid), 즉, 아침에 3 캡슐 및 오후(아침 투약 7 내지 10시간 후)에 3 캡슐을 수용한다. 연구 약물은 조기 종료 방문에서 투여되지 않는다. 현장 방문에서, 아침 용량은 현장에서 섭취한다.
스크리닝 및 가입을 위한 절차(방문 0)
스크리닝 방문(방문 0)은 베이스라인 방문 전 2주 이내에 발생한다. 하기 절차는 스크리닝 방문에서 수행된다:
- 다른 연구-관련 절차가 수행되기 전에 서면의 사전 동의를 얻음
- 포함/제외 기준 검토
- 의료 및 정신의학 병력 검토
- 약물치료 병력 검토
- 인구통계 정보 수집
- 임상 실험실 테스트(혈액학, 생화학, 소변검사)
- 가임기 여성에 대해서만 혈청 임신 테스트
- 활력 징후 측정
- 12-유도 ECG(단일); 스크리닝에서 연장된 QTcF 간격의 증거(>450 msec의 QTcF 간격으로서 정의)가 있다면 ECG는 2회 반복되며, 3 스크리닝 측정의 평균은 환자가 연구에 포함하기에 적당한 지의 여부를 결정하기 위해 사용된다.
- 전체 신체 및 신경학적 검사(키 및 체중 포함)
- C-SSRS(베이스라인 버전)
- UHDRS-TMS 및 UHDRS-IS
- Q-Motor 평가
- CAB 브리프 테스트(SDMT, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 MoCA 척도 및 트레일 메이킹 테스트 B)
- 잠재적인 유전자 분석을 위한 혈액 샘플 수집
- 연구 제한 및 준수 요건을 환자에게 알림
베이스라인 방문을 위한 절차(방문 1)
스크리닝(방문 0)에서 포함/제외 기준에 부합하는 환자는 베이스라인 평가가 수행될 때 방문 1을 계속한다. 하기 절차는 현장에서 투약 전에 베이스라인에서 수행된다:
- 포함/제외 기준 검토
- 활력 징후 측정
- AEs에 대한 조사
- 병용 치료제에 관한 조사
- 임상 실험실 테스트(혈액학, 전해질을 포함하는 생화학, 소변검사); 전해질에 대한 결과는 투약 전에 사용할 수 있어야한다
- 삼중의 12-유도 ECG
- C-SSRS(마지막 방문 버전 이후)
- UHDRS-TMS, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS
- CGI-S
- CIBIS, 독립적인 평가자에 의해 종료
- PDS
- TUG 테스트
- PPT
- HD-QoL
- MSWS-12
- Q-Motor 평가
- CAB 브리프 테스트(SDMT, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 MoCA 척도 및 트레일 메이킹 테스트 B)
- PBA-s
- 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플을 수득함
- 연구 약물 분배(칼륨 레벨이 정상 범위 내에 있다는 조건으로 현장에서 첫 번째 용량이 섭취된다)
- 연구 준수 검토
하기 절차는 현장에서 첫 번째 용량 투여 후 베이스라인에서 수행된다:
1) 삼중의 12-유도 ECG(용량 투여 1 내지 2시간 후);
2) 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플 수득(용량 투여 1 내지 2시간 후); 샘플은 ECG 기록 후 이지만, 가능한 가깝게 수집된다.
연구 약물 치료 동안의 절차
적정기간(0 내지 4 주 )
1 및 3주에 전화 연락(6 및 20일)
환자는 AEs 및 병용 치료제 사용의 평가를 통한 연구 약물에 대한 내약성을 평가하고, (해당되는 경우) 다음날에 일어나는 적정기간 동안 주간 용량 증가(상기 참조)를 허용하도록 6일 및 20일에 전화로 연락된다.
3주 - 14일(방문 2)
하기 절차/평가는 14일(±3일) 방문에 3주에서 수행된다(방문 2):
투약 전:
- AE 조사
- 병용 치료제 검토
- 임상 실험실 테스트(전해질로만); 전해질에 대한 결과는 투약 전에 사용할 수 있어야 한다
- 전체 신체 및 신경학적 검사(체중 포함)
- 삼중 12-유도 ECG
- 활력 징후 측정
- 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플 수득(샘플은 ECG 기록 후 이지만, 가능한 가까움)
- 연구 약물 수집/분배
- 연구 준수 검토
- 연구 약물 투여의 아침 용량(칼륨 레벨에 대한 조건은 정상 범위 내임)
투약 후:
- 삼중 12-유도 ECG(용량 투여 1 내지 2시간 후)
- 용량 투여 1 내지 2시간 후 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플 수득; PK 샘플은 ECG 기록 후 이지만, 가능한 가깝게 수집된다.
전체 투약 기간 (5 내지 12주)
5, 7, 및 9주- 28, 42, 및 56일(방문 3, 4, 및 5)
하기 절차/평가는 5주, 7주, 및 9주에서 28일(±4 일), 42일(±5 일), 및 56일(±5 일)에 수행된다(방문 3, 4, 및 5):
투약 전:
- AE 조사
- 병용 치료제 검토
- 임상 실험실 테스트(혈액학, 전해질을 포함하는 생화학, 소변검사)
- 가임기 여성에 대해서만 소변 임신 테스트(28 및 56일만)
- 전체 신체 및 신경학적 검사(체중 포함)
- 삼중 12-유도 ECG(주의: ECG는 추가의 ECG를 정당화하는 임상적 상황, 예컨대, QT 연장 없이 저칼륨혈증의 이전 에피소드를 갖는 환자가 있는 경우, 조사자의 재량으로 임의로 56일에 수행된다.)
- 활력 징후 측정
- C-SSRS(마지막 방문 버전 이후)
- 28 및 42일에만: 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플 수득(ECG 기록 후 이지만, 가능한 가까움)
- 연구 약물 수집/분배(28 및 56일에만)
- 연구 준수 검토
- 아침 연구 약물 용량 투여(칼륨 레벨에 대한 조건은 정상 범위 내임)
-
투약 후:
- 삼중 12-유도 ECG(용량 투여 1 내지 2시간 후)(주의: ECG는 추가의 ECG를 정당화하는 임상적 상황, 예컨대, QT 연장 없이 저칼륨혈증의 이전 에피소드를 갖는 환자가 있는 경우, 조사자의 재량으로 임의로 56일에 수행된다.)
- 28 및 42일에만: 용량 투여 1 내지 2시간 후 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플 수득함; PK 샘플은 ECG 기록 후 이지만, 가능한 가깝게 수집된다.
- 42일에만: 현장에서 떠나기 전에 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플 수득함
또한, 하기 효능 절차/평가는 UHDRS-TMS, CIBIC-Plus, UHDRS-TFC, 및 우선순위로 평가된 PDS: CIBIC-Plus, PDS, PPT, UHDRS-TMS, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS, CGI-C, TUG 테스트, HD-QoL, MSWS-12, Q-Motor 평가, CAB 브리프 테스트(SDMT, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 MoCA 척도 및 트레일 메이킹 테스트 B), 및 PBA-s를 사용하여 28 및 56일에만 수행된다(방문 3 및 5).
6주에 전화 연락(35일):
환자는 AEs 및 병용 치료제 사용의 평가를 통한 연구 약물에 대한 내약성을 평가하기 위해 35일(±3일)에 전화로 연락된다.
12주 - 84일(방문 6) 또는 조기 종료
하기 절차/평가는 12주(방문 6)의 84일(±7일)에 또는 조기 종료 방문에서 수행된다:
투약 전:
- AE 조사
- 병용 치료제 검토
- 임상 실험실 테스트(혈액학, 전해질을 포함하는 생화학, 소변검사)
- 가임기 여성에 대해서만 소변 임신 테스트
- 전체 신체 및 신경학적 검사(체중 포함)
- 삼중 12-유도 ECG
- 활력 징후 측정
- C-SSRS(마지막 방문 버전 이후)
- 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플 수득함(ECG 기록 후 이지만, 가능한 가까움)
- 연구 준수 검토
- 아침 연구 약물 용량 투여(칼륨 레벨에 대한 조건은 정상 범위 내임)(주의: 연구 약물은 조기 종료 방문이라면 투여 되지 않는다)
투약 후:
- 삼중 12-유도 ECG(용량 투여 1 내지 2시간 후)
- 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플을 수득함(투약 1 내지 2시간 후
- 현장에서, 및 현장을 떠나기 전투여[ECG 기록 후 이지만, 가능한 가까움])
- 연구 약물 수집
하기 효능 절차/평가는 UHDRS-TMS, CIBIC-Plus, UHDRS-TFC, 및 우선순위로 평가된 PDS: CIBIC-Plus, PDS, PPT, UHDRS-TMS, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS, CGI-C, TUG 테스트, HD-QoL, MSWS-12, Q-Motor 평가, CAB 브리프 테스트(SDMT, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 MoCA 척도 및 트레일 메이킹 테스트 B), 및 PBAs를 사용하여 84일(방문 6)에 수행된다. 84일/조기 종료에서 오후 투약은 없다.
후속 조치 방문
연구 약물의 마지막 투약 2주 후 후속 조치 방문이 있다(98일, ±7일). 하기 절차/평가가 수행된다: AE 조사, 병용 치료제 검토, 임상 실험실 테스트(혈액학, 생화학, 소변검사), 가임기 여성에 대해서만 소변 임신 테스트, 전체 신체 및 신경학적 검사(체중 포함), 임의의 삼중 12-유도 ECG는 이전에 관측된 심장 문제 및/또는 베이스라인으로부터의 QTc 변화가 관측된 모든 환자에 대하여 수행되어야 하며, 활력 징후 측정, UHDRS-TMS, Q-Motor 평가, 및 ECG 수집 후 혈장 약물 검정을 위한 4-mL 혈액 샘플 수득.
연구 약물 치료 /중단 후 절차
12주 이상의 이중 맹검 치료에 대한 프로토콜을 준수하여 연구에 참여한 환자는 연구를 완료한 것으로 간주한다.
연구를 완료 또는 조기에 탈퇴한 환자에 대하여, 최종 평가는 12주/조기 종료 방문(방문 6)에서 수행된다. 연구 약물의 마지막 투약 후 7일 이내에 최종 방문을 갖지 않는 환자에 대하여, 효능 평가는 수행되지 않는다.
예약되지 않은 방문
예약되지 않은 방문은 환자의 요청 또는 조사자가 필요하다고 인정하는 경우 연구 동안 언제라도 수행된다. 예약되지 않은 방문에 대한 날짜 및 이유는 수득된 기타 데이터뿐만 아니라 CRF에 기록된다(예컨대, AEs, 병용 치료제 및 치료, 및 절차 또는 테스트로부터의 결과). SAE의 경우에, 추가의 PK 샘플은 SAE에 가장 가까운 시간에서 수집된다.
연구된 집단
연구 집단은 HD 임상 특징의 식별로 얻어지며 헌팅틴 유전자에서 ≥36 CAG 반복의 존재로 확인된 HD 진단을 갖는 연령 ≥21세 및 체중 ≥50 kg인 남성 또는 여성 환자로 구성된다. HD는 환자가 연령 >18세일 때 진단되어야 한다. 또한, 환자는: 1) 스크리닝 방문시 UHDRS-TMS에 대하여 ≥25 포인트의 합, 및 2) 스크리닝 방문시 UHDRS 독립 점수(IS) <90%를 갖는다. 환자는 외래이며 병원 방문을 할 수 있는 능력을 갖는다.
환자 포함 기준:
환자는 하기 기준에 모두 부합된다면 연구에 포함된다:
a. 임상 특징 및 헌팅틴 유전자에서 ≥36 CAG 반복의 존재를 근거로 한 HD의 진단
b. 18세 이후 HD가 발병된 연령 ≥21세의 남성 또는 여성
c. 가임기 여성은 후속 조치 기간을 포함하여 연구기간에 걸쳐 적절한 출산 조절 사용을 준수하여야 한다. 적절한 출산 조절은 효과적이고 허용된 피임 방법의 실행으로 구성된 바와 같이 정의된다 (호르몬-기반, 자궁내 장치, 또는 이중 장벽 피임, 즉, 콘돔 및 다이아프램, 다이아프램 및 살정자 젤 또는 발포체). 금욕은 허용 가능한 피임 방법이다. 남성은 연구기간에 걸쳐 (상기에서 정의된 바와 같이) 자신의 파트너와 적절한 출산 조절 사용을 준수하여야 한다.
d. 체중 ≥50 kg
e. 스크리닝 방문에서 UHDRS-TMS에 대하여 ≥25 포인트의 합
f. 스크리닝 방문에서 90% 미만의 UHDRS-IS 점수.
g. 스크리닝 방문에서 수행된 연구 관련 절차 전에 서면 사전 동의를 제공할 수 있으며 의향이 있음.
h. 스크리닝 방문시에 유전자 분석(CAG 분석, CYP2D6 상태, 연구 약물 투여에 이은 QT 연장을 갖는 환자의 유전적 긴 QT 증후군, 또는 프리도피딘 반응 또는 HD와 관련된 다른 유전자 분석 포함)을 위한 혈액 샘플을 제공할 의향이 있음.
i. 연구의 구체적인 절차를 준수하기 위해 경구용 치료제를 복용할 수 있으며 의향이 있음.
j. 외래, 연구 센터를 다닐 수 있으며, 연구기간 동안 계속해서 다닐 수 있을 것인지 조사자에 의해 판단됨.
k. CIBIC-Plus 및 HD-QoL을 평가하는 연구 방문에서 병원에 환자와 동반할 수 있는 간병인, 정보제공자 또는 가족 구성원의 가용성 및 의향이 있음
l. 항정신병, 항우울 또는 다른 정신과 치료제의 복용이 허용된 환자에 대하여, 치료제의 투약은 스크리닝 전 6주 이상 동안 일정하게 유지하여야 하며 연구 동안 일정하게 유지하여야 한다.
환자 제외 기준
환자가 하기 기준에 부합된다면 이 연구의 참여에서 제외된다:
a. 스크리닝 또는 베이스라인 방문에서 연장된 QTcF 간격(남성에 대하여 >450msec의 QTcF 간격 또는 여성에 대하여 >470msec 로서 정의됨). 초기(단일) 측정으로부터 스크리닝에서 연장된 QTcF 간격의 증거가 있다면, ECG는 2회 반복되고, 3 스크리닝 측정의 평균은 환자를 연구에 포함시키는 것이 적당한지의 여부를 결정하기 위해 사용된다.
b. 스크리닝 방문 시 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자.
c. 긴 QT 증후군 또는 이 상태와 관련된 제1급 병력이 있는 환자.
d. 지난 5년 이내에 뇌전증 또는 발작의 병력이 있는 환자.
e. 조사자의 견해로 연구에 참여할 때 환자가 위험할 수 있거나 또는 연구의 결과에 영향을 줄 수 있거나 또는 연구에 참여하는 환자의 능력에 영향을 줄 수 있는 다른 심각한 의학적 질병(이것으로 제한되는 것은 아니지만 비조절성 고혈압, 심한 천식 형태를 포함하는 호흡기 질환, 간 질환, 신장 질환, AIDS, 불안정한 정신 또는 다른 신경계 장애를 포함)이 있음.
f. 스크리닝 방문시에 중앙 실험실의 참고 범위 밖의 혈청 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘 레벨을 갖는 환자.
g. 이것으로 제한되는 것은 아니지만 항정신 치료제, 삼환계 항우울제 및/또는 클래스 I 항부정맥제를 허용하지 않는 것과 같은 연구 과정 동안 이러한 치료제가 필요할 수 있거나 또는 연장 QT 간격으로 입증된 치료제를 (스크리닝 전 지난 6주 이내에) 수용하는 환자.
h. CYP2D6에 의해 대사화되고 잠재적인 발작 역치의 감소가 있는 치료제를 (스크리닝 전 지난 6주 이내에) 수용하는 환자
i. 콕크로프트-가울트 방정식을 사용하여 계산된, 스크리닝에서 크레아티닌 클리어런스 <60 mL/분
j. 조사자의 견해에서, 연구에 대한 환자의 적합성에 영향을 주거나 또는 그/그녀가 연구에 가입된다면 환자가 위험에 처하게 되는 임상적으로 유의한, 비정상적인, 스크리닝 실험실 결과
k. 물질 남용에 대한 기준인 문헌 『Diagnostic and Statistical Manual-Fourth Edition Text Revision(DSM-IV TR)』에 정의된 바와 같은 지속적인 알콜 및/또는 약물 남용(스크리닝 이전 6개월 이내).
l. C-SSRS에 대하여 가장 심각한 자살 충동 점수 4(구체적인 계획 없이, 어떤 행위를 하려고 하는 활동적인 자살 충동) 또는 5(구체적인 계획 및 의도로 활동적인 자살 충동)에 의해 측정된 바와 같은 활동적인 자살 충동이 있는 환자.
m. 뇌졸증 또는 출혈의 공지된 두개내(intracranial) 위험 또는 병력이 있는 환자.
n. 임신 또는 수유중인 여성
o. 연구 치료제 또는 플라시보(프리도피딘, 규화된 미결정 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘)의 성분에 대한 공지의 알레르기
p. 프리도피딘으로 사전 노출
q. 연구 스크리닝의 6주 내에 테트라베나진으로 치료
r. 스크리닝 6주 내에 임상시험용 제품으로 치료 또는 연구 동안 임상시험용 제품을 평가하는 또 다른 임상 연구에 참여할 계획이 있는 환자.
탈퇴 기준 및 절차
각각의 환자는 항상 연구 약물에서 자유롭게 탈퇴된다. 각각의 조사자는 또한 병발성 질병, AEs, 임신, 또는 환자의 건강 또는 웰빙에 관한 다른 이유의 경우 또는 협조가 부족한 경우 연구 약물로부터 환자를 탈퇴시킬 권리를 갖는다.
환자가 연구 약물(들)의 투여 후 탈퇴하기로 결정하거나, 또는 조사자가 환자를 탈퇴시키기로 결정한다면, 모든 활동은 완료된 것이며 탈퇴 전까지 모든 관찰은 보고된다. 환자 탈퇴시의 완전한 최종 평가가 만들어지며 환자가 탈퇴 또는 연구로부터 탈퇴된 이유에 대하여 설명이 주어진다.
가입되어 있지만 연구를 완료하지 않은 환자는 대체되지 않는다.
환자의 치료
투여된 연구 약물
베이스라인 방문에 따라, 환자는 4 프리도피딘 치료 아암 중 하나 또는 플라시보 치료 아암에 무작위로 할당된다. 6개의 캡슐은 매일 경구(물과 함께) 투여된다; 아침에 3개의 캡슐 및 오후에 3개의 캡슐(아침 투약 후 7 내지 10 시간). 캡슐은 식품과 함께 또는 없이 복용된다. 적정에 이어, 환자는 연구 기간 동안 그들의 무작위 복용량으로 남아있는다.
각각의 치료제 팩은 연구 약물을 함유하는 3개의 별개의 라벨된 병을 함유하며 집에서, 또는 투약이 연구 방문과 일치할 때 연구 센터에서 복용할 수 있도록 환자에게 제공된다.
선행 및 병용 요법 또는 약물치료
연구 동안 금지되지 않은 약물치료는 조사자의 재량으로 허용된다. 가능한 한, 환자는 가입시 이미 처방된 약물치료를 계속할 수 있으며; 용량 변형 및 새로운 약물치료의 도입은 조사자에 의해 최적의 환자 케어를 위해 필요하다고 인정되지 않는 한 기피된다.
허용되지 않는 CYP2D6 기질은 프리도피딘 중단(즉, 1-주 워시아웃) 후 1주에만 투여되어, 효소 복구를 허용한다.
환자가 연구의 무작위 상 동안 금지된 치료를 받았다면, 그/그녀는 연구에서 계속해서 권장되며 연구에 따라 연구 방문을 완료한다.
방문 일정; 그러나, 환자는 연구치료로부터 탈퇴할 필요가 있을 수 있다. 환자가 보일 수 있는 추가의 방문을 거부한다면, 12주 평가(84일)/조기 종료가 가능한 멀리까지 수행된다(적어도 AEs 및 병용 약물치료에 대한 정보를 포착하려는 시도).
스크리닝 방문 후 각각의 병원 방문에서, 조사자는 이전 방문 이후 처방전 없이 살 수 있는 치료제, 비타민, 또는 허브 또는 영양 보충제를 포함하는 치료제(연구 약물 이외의)의 복용 여부를 환자에게 묻는다.
허용된 치료제
허용된 항정신병제, 항우울제, 항부정맥제, 또는 다른 치료제를 복용한 환자에 대하여, 치료제의 투약은 스크리닝 전 6주 이상 동안 일정하게 유지되어야 하며, 연구 동안 일정하게 유지되어야 한다.
허용된 항정신병 치료제는 올란자핀, 퀘티아핀, 티오틱센, 아세토페나진, 트리플루프로마진, 록사핀, 타이아프라이드, 클로르프로틱센, 및 브롬페리돌이다. 아리피프라졸, 리스페리돈, 및 페르페나진은 용량 감소가 되도록 허용된다.
허용된 항우울 치료제는 벤라팍신, 파록세틴, 둘록세틴, 세르트랄린, 오미프라몰(오피프라몰), 부트립틸린, 미안세린, 모클로베미드, 트라닐시프로민, 부스피론, 부프로피온, 레복세틴, 및 디벤제핀이다. 플루복사민, 트리미프라민, 및 미르타자핀은 용량 감소가 되도록 허용된다.
멕살라틴 및 토카이니드가 용량 감소가 되도록 하는 항부정맥제 치료제로 허용된다.
발작 역치를 저하하는 허용된 치료제는 바클로펜, 부프로피온, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 이소니아지드, 린덴, 메틸페니데이트, 메트로니다졸, 페니실린, 테오필린, 아만타딘, 모르핀, 부프레노르핀, 디펜옥실레이트, 알펜타닐, 펜타닐, 레미펜타닐, 멥타지놀, 및 페티딘이다.
금지된 치료제
항정신병 치료제
지프라시돈, 클로자핀, 할로페리돌, 메소리다진, 티오리다진, 피모지드, 주클로펜틱솔, 클로르프로마진, 팔리페리돈, 일로페리돈, 플루페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진/트리플루로페라진, 플루펜틱솔, 벤페리돌, 아미설프라이드, 및 설피리드는 스크리닝 6주 내에(방문 0) 및 연구 동안 허용되지 않는다.
항우울 치료제
리튬, 트리시클릭/테트라시클릭 항우울제 트라조돈, 아미트리프틸린, 노르트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 마프로틸린, 독세핀, 클로미프라민, 프로트립틸린, 및 아목사핀 및, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 시탈로프람, 에스시탈로프람, 및 플루옥세틴은 스크리닝 6주 내에(방문 0) 및 연구 동안 허용되지 않는다.
항부정맥 치료제
디소피라미드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 플레카이니드, 프로파페논, 아미오다론, 도페틸리드, 이부틸리드 및 소탈롤은 스크리닝 6주 내에(방문 0) 및 연구 동안 허용되지 않는다.
발작 역치 저하용 치료제
마프로틸린, 디피파논, 디하이드로코데인, 메타돈, 옥시코돈, 파파베레툼, 펜타조신, 및 트라마돌은 스크리닝 6주 내에(방문 0) 및 연구 동안 허용되지 않는다.
기타 금지된 치료제
QT 연장 효과 또는 활성 대사물질로의 CYP2D6에 의한 대사로 인하여, 하기 치료제는 스크리닝 6주 내에(방문 0) 및 연구 동안 허용되지 않는다: 아스테미졸, 테르페나딘, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 목시플록사신, 펜타미딘, 스파르플록사신, 클라리트로마이신, 클로로퀸, 할로판트린, 베프리딜, 시사프라이드, 돔페리돈, 드로페리돌, 레보메타딜, 메타돈, 코데인, 트라마돌, 세보플루란, 및 타목시펜.
시험된 총 혈액 부피
각각의 환자로부터 수집되어 평가된 혈액의 총 혈액의 부피는 표 3에 상세히 기술된다.
각각의 환자로부터 수집된 총 혈액 부피
평가 타입 수집된 샘플의 수 샘플 당 부피 평가를 위한 총 부피
약동학 13 4mL 52mL
혈청 화학 8 10.5mL 84mL
혈액학 7 3mL 21mL
CAG 테스팅 1 4mL 4mL
CYP2D6 유전자형 1 6mL 6mL
총 167mL
CAG = 시토신-아데노신-구아닌; CYP2D6 = 시토크롬 P450 2D6
효능의 평가
명시된 경우를 제외하고, 하기의 섹션에서 상세하게 기술된 효능 평가는 0일(방문 0, 베이스라인), 28일(방문 3), 56일(방문 5), 및 84일(방문 6)에 수행된다. UHDRS-TMS 및 Q-Motor 평가도 또한 후속 조치 방문에서 수행된다.
일차 효능 변수 및 종말점
일차 효능 변수 및 종말점은 12주에서 UHDRS-TMS(모든 UHDRS 운동 도메인 평가의 합으로서 정의됨)의 베이스라인으로부터 변화이다.
UHDRS는 HD와 연관된 특징의 광범위한 평가를 포함한다.(Huntington Study Group 1996) 그것은 HD의 과정 및 임상 특징의 균일한 평가를 제공하기 위해 개발된 연구 도구이다.
UHDRS의 TMS성분은 각각의 평가가 0(정상) 내지 4(최대로 비정상)의 5-포인트 척도로 평가된 UHDRS의 15 항목으로부터 31 평가를 포함한다.
이차 효능 변수 및 종말점
임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입
12주에서 HD의 글로벌 변화는 베이스라인(0일)에서 CIBIS 척도 및 후속하는 시점에서 CIBIC-Plus 척도를 사용하여 측정된다. CIBIC-Plus(버전 ADCS-CGIC)가 전개, 검증되었으며, 알츠하이머병에서 항치매 약물의 연구에 일반적으로 사용된다.(Joffres 2000)
연구 역할만을 하는 독립적인 평가자는 연구 약물의 개시 전에 환자의 전체적인 질병 중증도를 평가하는 이러한 글로벌 평가를 수행한다. CIBIS로 공지된 이 평가는, 극단적으로 중증 HD로부터 증상이 없는 HD의 7-포인트 리커트 척도에 따라 환자를 평가한다. 평가가 수행되는 각각의 후속 조치 방문(5, 9, 및 12주)에서, (효능 측정으로서 CIBIC의 평가를 혼동하지 않게 하기 위하여 또는 연구를 언블라인드 하도록 하기 위하여) 연구 동안 환자에 의해 경험된 AEs 또는 다른 종말점 평가의 지식 없이 CIBIC-Plus는 동일한 독립적인 평가자에 의해 관리된다. 독립적인 평가자는 치료 의사와 환자의 의료 상태에 관한 토론을 허용하지 않는다. 그 대신, 독립적인 평가자는 독점적으로 환자 및 간병인 간의 인터뷰를 통해 얻은 환자의 인지적, 기능적, 및 행동 성능의 관찰을 배타적으로 고려한다. 그 후 평가자는 베이스라인 평가와 이들 조사결과를 비교한다. 베이스라인(CIBIC-Plus)으로부터 전체적인 인상의 변화는 7-포인트 척도로 평가된다: 1 = 뚜렷한 개선; 2 = 중간적인 개선; 3 = 최소 개선; 4 = 변화없음; 5 = 최소 악화; 6 = 중간적인 악화; 7 = 뚜렷한 악화; 모든 평가는 베이스라인을 기준으로 한 것이다. 더 높은 점수는 글로벌 기능의 악화를 나타낸다. HD에서, 선행 연구는 환자가 그들 장애의 인식 및 인지가 한정되는 것으로 나타났으므로, 간병인 투입의 포함은 글로벌 평가에 특히 중요하다.
신체 장애 척도
PDS는 장애의 척도로서 연구 동안 사용된다. 환자는 10("토탈 케어-위절개술, 카테터 삽입이 필요한 고정된자세") 내지 100("정상; 질환의 증거 없음") 척도로 채점된다.(Myers 1991)
UHDRS 기능 평가
UHDRS의 FA 척도는 일상 생활의 25 작업에서 기능성을 평가한다(예컨대, "환자는 그/그녀의 익숙한 일에서 유급 고용에 종사할 수 있는가?"). 각각의 질문은 "예" 또는 "아니오"로 대답된다.
다른 기능적 효능 변수 및 종말점
다른 효능 변수 및 종말점은 하기에서 상세히 기술된다.
임상적인 글로벌 인상의 중증도 및 변화
CGI-S는 베이스라인(0일)에서 평가되고 CGI-C는 베이스라인으로부터의 변화를 평가하기 위하여 모든 후속하는 시점(28, 56, 및 84일)에서 사용된다.
CGI-S 척도는 초기에는 정신 장애가 있는 환자의 치료 반응을 평가하도록 설계되었지만(Guy 1976) 현재는 광범위한 범위의 질병에 사용된다. 질병 중증도는 7-포인트 척도(1=정상 (전혀 아프지 않음) 내지 7 = 가장 극단적으로 아픈 환자 중에서) 상에서 조사자에 의해 평가된다. 평가는 포괄적인, 반-구조의 환자/간병인 인터뷰에 의해 지지된 조사자 판단을 근거로 한다. CGI-C 척도는 변화를 나타내지 않는 점수 4가 있는 1(매우 많이 개선됨) 내지 7(매우 많이 악화됨) 범위의 7-포인트 척도를 사용하여, 특정 시점으로부터 환자의 임상 상태의 변화를 측정한다.
UHDRS 총 기능적 능력
UHDRS의 TFC 척도는 장애와 연관된 5 기능적 도메인을 평가한다(직업, 재정, 가사 노동, 일상 생활의 활동, 및 케어 수준).
UHDRS 독립 척도
UHDRS의 독립 척도는 환자의 독립의 정도를 10%(튜브 공급, 토탈 베드 케어) 내지 100%(특별한 케어가 필요하지 않음)의 백분율로 주어진 평가 척도이다. 점수는 0 또는 5(예컨대, 10%, 15%, 20% 등)로 끝나야 한다. 스크리닝 방문에서 UHDRS-IS 점수 >90%를 갖는 환자는 연구에 대하여 자격이 없다.
탐구/다른 효능 변수
글로벌/기능 척도
헌팅턴병의 삶의 질
HD-QoL은 건강-관련 삶의 질을 평가하기 위한 표준화 기구이다(Hocaoglu 2012) 그것은 HD를 위하여 설계된 질병 특이적 측정을 검증하는 것이며, 여러 별개의 척도에 대한 점수뿐만 아니라 전체적인 건강 관련 삶의 질의 요약 점수를 제공할 수 있다. HD-QoL은 HD를 갖고 사는 사람들에 관한 것이며; 이것은 HD의 위험이있는 사람들, 증상은 없지만 헌팅틴 유전자에 대하여 양성으로 테스트된 사람들, 및 또한 질환의 초기 내지는 말기 단계의 사람들을 포함한다. HD-QoL은 HD의 전체 범위에 걸쳐 사용될 수 있다.
다발성 경화증 보행 척도
MSWS-12는 보행시 다발성 경화증(MS)의 영향을 측정하기 위해 원래 개발되었다. 그러나, 다른 사용할 수 없는 신경 상태가 사람의 보행능에 영향을 주므로, 그것은 보행 및 이동성의 일반적인 측정이 되도록 채택되었다. 그것은 30 MS 환자 인터뷰, 전문가의 의견, 및 문헌 검토로부터 발생된 보행에 대한 MS의 영향을 기술하는 12 항목을 함유한다.(Hobart 2003)
신체 능력 테스트
PPT는 신체 작업에서 환자의 행동을 정량화한다.(Reuben 1990, Hocaoglu 2012) 그것은 기능적인 작업에 대한 환자의 행동을 측정하는 표준화된 9-항목 테스트이다. 환자는 각각의 9항목을 완료하기 위하여 2회의 기회가 주어지며, 보조 장치가 서 있는 위치를 필요로 하는 작업에 대하여 허용된다(항목 6 내지 9). 환자가 항목을 완료하는 속도 및 정확성 모두는 채점 동안 고려된다. 더 높은 점수는 더 우수한 행동을 나타내며, 시험의 최대 점수는 36이다.
총 운동 점수 하위 점수
UHDRS 손동작 점수
손동작 점수는 UHDRS 도메인인 손가락 탭, 내전-외전 손 및 루리아(주먹 손바닥 시험)의 합으로 정의된다.
UHDRS 보행 및 균형 점수
보행 및 균형 점수는 UHDRS 도메인인 보행, 탠덤 보행 및 후방 돌진 풀 테스트의 합으로 정의된다.
UHDRS 변형된 운동 척도
UHDRS-mMS는 UHDRS-TMS로부터 하기의 도메인의 합으로서 정의된다: 구음장애, 혀 돌출, 손가락 탭, 내전-외전 손, 루리아, 강직성, 운동 완서, 보행, 탠덤 보행, 및 후방 돌진 풀 테스트.
응답자의 TMS 비율
응답자의 백분율은, 12주에서 베이스라인으로부터의 TMS 변화 ≤0을 갖는 환자로서 정의된다.
다른 운동 평가
정량적 운동 평가
Q-Motor 평가는 평가를 수행하기 위해 필요한 장치에 접근하는 현장에서만 수행되며, 이 경우, 평가를 수행할 수 있는 환자만이 평가된다.
운동 결핍은 상이한 Q-Motor 평가를 사용하여 객관적으로 평가될 수 있다. 모든 Q-Motor 평가는 미리 보정 및 온도 제어된 힘 변환기의 적용 및 매우 높은 민감도를 갖는 3-차원 위치 센서 및 다기관 임상 연구에서 세션 및 현장에 걸친 테스트-리테스트 신뢰도를 근거로 한다. Q-Motor 측정은 그러므로 카테고리에 속하는 임상 평가 척도의 제한된 민감도, 인트라- 및 인터- 평가자 가변성, 및 UHDRS-TMS와 같은 척도에서 관측된 플라시보 효과의 감소를 목적으로 한다. 또한, Q-Motor 평가는 임상 연구에서 의도하지 않은 운동 부효과의 객관적인 모니터링을 허용한다.
하기 섹션에서 상세하게 기술되는 작업은 현재 연구에 사용하기 위해 선택된다. 데이터 전송은 연속 중앙 집중식 데이터 모니터링 및 품질 관리를 허용 하는 안전한 웹 기반의 플랫폼을 사용하여 수행된다. 데이터 분석은 SAP에서 기술된 바와 같이 맹검 및 자동화로 수행된다.
디지토모토그래피(가속 집게 손가락 태핑)
환자는 힘 변환기 상에 위치한 그들의 집게 손가락과 함께 손 받침대 위에 그들의 손을 놓는다. 기록은 실제로 시행이 된 후 시작된다. 환자는 2 청각 큐 사이에서 가능한 신속하게 손가락 탭을 하도록 지시를 받는다. 탭의 시작은 최대 베이스라인 레벨 위에서 0.05N 힘의 상승으로서 정의된다. 탭은 최대 베이스라인 레벨이 다시 도달하기 전에 0.05N으로 떨어질 때 종료된다. 탭 기간(TD), 인터 발병 간격(IOI), 인터 피이크 간격(IPI), 및 인터 탭 간격(ITI)의 지속 기간 및 가변성은 가속 태핑에 대한 탐구 결과 측정이다. 또한, 피이크 태핑력(TF)의 가변성은 변동 계수, 및 태핑 주파수(Freq)로서 계산된다, 즉, 그 사이를 시간으로 나눈 마지막 탭과 첫 번째 탭의 개시 사이의 탭의 수가 구하여진다. 10초 지속기간의 다섯 시험은 각각의 손으로 수행된다.
디스디아도초모토그래피(내전/외전 손 태핑)
이 작업은 손 등의 표면 및 손바닥 사이에서 교대로 반복적인 내전/외전 동작이 수행될 때 손 탭의 규칙성을 평가한다. 손 탭의 힘 및 지속기간은 가속 태핑 작업과 유사하게 기록된다. 톤은 평가의 시작 및 종결 신호를 준다. 10초 지속기간의 다섯 시험은 각각의 손으로 수행된다.
마누모토그래피 및 초레오모토그래피(그립력 및 무도증 분석) 이 작업은 엄지 및 집게 손가락 사이의 정밀 그립에서 아이소메트릭 그립력의 조정력을 평가한다. 그립력은 그립 개시, 물체 이송 및 정적 유지 단계 동안 평가된다. 환자는 엄지 및 집게 손가락 사이에 정밀한 그립으로 3-차원 위치 센서 및 힘 변환기가 구비된 장치를 꽉 잡아 올리며, 그것을 10-cm 높이 마커에 안정적인 인접을 유지하도록 지시를 받는다. 그립력 및 3-차원 위치 및 물체의 배향이 기록된다. 정적 단계에서 평균 이소메트릭 그립력 및 그립력 가변성(변동 계수 = 표준 편차[SD]/평균 x 100으로 표현됨)(GFV-C)는 첫번째 큐잉 톤 후 8초에서 시작하여 15초 기간 동안 계산된다. 20초 지속 기간동안 다섯 시험은 각각의 손으로 수행된다. 무도증은 "위치 인덱스" 및 "방향 인덱스"를 계산하여 평가된다. 평가의 출발 및 종결은 큐잉 톤에의해 신호화 된다.
페도모토그래피(가속 발 태핑)
환자는 엄지발가락 아래쪽의 동그란 부분을 힘 변환기 상에 위치하도록 발 장치 위에 발을 놓는다. 기록은 실제로 시행 후 시작한다. 환자는 2 청각 큐 사이에서 가능한 신속하게 발로 탭을 하도록 지시를 받는다. 탭의 시작은 최대 베이스라인 레벨 위에서 0.05N 힘의 상승으로서 정의된다. 탭은 최대 베이스라인 레벨이 다시 도달하기 전에 0.05N으로 떨어질 때 종료된다. TD, IOI, IPI, 및 ITI의 지속 기간 및 가변성은 가속 태핑을 위한 탐구 결과 측정이다. 또한, 피이크 TF의 가변성은 변동 계수, 및 태핑 Freq로서 계산된다, 즉, 그 사이를 시간으로 나눈 마지막 탭과 첫 번째 탭의 개시 사이의 탭의 수가 구하여진다. 10초 지속 기간의 다섯 시험은 각각의 발로 수행된다.
타임드 업 앤 고우 테스트
TUG는 사람의 이동성을 평가하기 위해 사용되는 간단한 테스트이며, 정적 및 동적 균형 모두가 필요하다. 그것은 사람이 의자에서 일어나서, 3m 보행하고, 돌아서, 다시 의자 쪽으로 보행하고, 앉는 시간을 사용한다. 테스트 동안, 사람은 그들의 일반 신발을 신고 일반적으로 필요할 수 있는 이동성 보조를 사용할 것으로 예상된다. TUG는 관리가 용이하고 일반적으로 대부분의 노인이 완료할 수 있으므로, 노인 집단에서 자주 사용된다. 테스트는 신속하며, 특별한 장비 또는 훈련이 필요하지 않고, 일상적인 의료 검사의 일부로서 용이하게 포함된다(Podsiadlo 1991) UHDRS와 함께 TUG 테스트의 사용은 HD의 임상 연구를 위하여 권장되고 있다.(Rao 1991)
인지 평가 종합검사
하기 섹션은 CAB 브리프의 일부인 테스트를 기술한다.
기호 숫자 모덜리티 테스트
SDMT는 환자가 숫자 1 내지 9와 특정 심볼이 쌍을 이루는 key를 보고, 그 후 일련의 심볼을 보며 상응하는 누락하는 수를 채우는 것이 필요한 종이/연필 테스트이다.
스트룹 단어 읽기 테스트
스트룹 간섭 시험은 환자의 집중력 및 주의 산만을 물리치는 능력을 측정한다(Stroop 1935) 시험은 3 항목으로 구성된다; 색 사각형을 명명(적색, 녹색, 또는 청색), 흑색으로 쓰여진 색 단어를 읽음, 및 부적합한 색 단어의 잉크색을 명명. 각각의 테스트는 카드상에 존재하는 100개의 자극을 포함한다. 시험은 45초 이내에 이루어진 정확한 반응의 수로서 채점된다.
몬트리올 인지 평가 척도(Partial) MoCA는 경미한 인지 장애를 위한 스크리닝으로서 설계된, 자유롭게 이용할 수 있는 종이 및 연필 테스트이다.(Bezdicek 2013) 그것은 시공간 및 집행 기능, 기억, 주의, 언어, 추상화, 지연된 회상(임의), 및 방향의 평가를 포함한다. 이 연구를 위하여, 단축 버전의 MoCA, 즉, MoCA 일부(평가되는 3 하위-항목 - 기억, 언어, 및 유창성 -을 포함)가 사용된다.
트레일 메이킹 테스트 A 및 B
트레일 메이킹 테스트, 파트 A에서, 환자는 흩어져 표시되어 있는 원안의 숫자를 보고 순차적인 오름 순의 각각의 숫자를 통과하는 선을 추적하여 "점을 연결" 하여야 한다. 트레일 메이킹 테스트, 파트 B는 환자가 문자 및 숫자를 교대(A-1-B-2-C-3, 등)로 한다는 것만 제외하고 유사하다.(Bowie 2006) 트레일 A는 단지 트레이닝의 일부로서 사용된다.
문제 행동 평가-단기 형태
HD의 현저한 정신증상으로 인하여, HD의 가장 일반적인 정신 증상을 위한 포괄적인 스크린으로서 행동 평가에 필요한 모든 HD 연구에 PBA-s 형태가 사용될 것이 권장된다.(Craufurd 2001, Kingma 2008) PBA-s는 또한 HD에서 특히 우려하는, 자살 행동에 관한 문제를 포함한다. PBA-s는 대부분의 HD 연구에서 글로벌 정신 측정으로서 이전에 사용된 UHDRS 행동 문제로서의 핵심 행동 증상의 동일한 세트를 근거로 한다. PBA-s는 관리 및 채점에 대하여 보다 상세한 질문 및 보다 구체적인 지침을 갖는다.
PBA-s는 HD의 가장 일반적인 행동 및 정신 징후를 커버하는 반-구조적인 간단한 인터뷰이다. 인터뷰는 단일 구성체로 제한되는 것은 아니며, 오히려 하기 11개 항목을 포함하는, HD 관련의 여러 광범위한 증상 도메인을 커버한다: 기분 쳐짐, 자살 충동, 불안, 과민성, 분노/공격적 행동, 동기부여의 손실, 보존의 생각 또는 행동, 강박적인 행동, 편집증적 사고, 환각, 방향감각 상실을 암시하는 행동. 각각의 증상은 대략적으로 하기에 해당하는 상세한 채점 기준에 따라 5-포인트 척도로 중증도에 대하여 평가된다: 0 = "전혀 없음"; 1 = 대단치 않음; 2 = 경미함; 3 = 보통(일상적인 활동 방해) 및 4 = 중증 또는 견딜 수 없음. 각각의 증상은 또한 하기와 같이 5-포인트 척도로 빈도에 대하여 채점한다: 0 = 증상 없음; 1 = 주 1회 미만; 2 = 주 1회 이상; 3 = 대부분의 날(최대 및 매일의 일부분 포함); 및 4 = 하루 종일, 매일. 중증도 및 빈도 점수는 곱하여져서 각각의 증상에 대하여 전체적으로 'PBA 점수'를 생성한다.
안전성의 평가
유해 사례
유해 사례의 정의
유해 사례(AE)는 치료와 인과 관계를 가지고 있는가의 여부에 상관없이 약제학적 제품이 투여된 환자의 부적당한 의료 발생이다.
이 연구에서, AE 발생은 임상 연구 환자가 사전 동의 형태를 서명한 후 AE로서 기록 및 보고되어야 한다.
AE는 그러므로 연구 과정 동안 중증도의 전개 또는 악화는 바람직하지 않은 및 의도하지 않은 신체 징후, 증상, 또는 실험실 파라미터, 또는 연구 하의 질환 또는 연구 약물과 관련되었는 지의 여부에 상관없이 동시발생 질환의 유의한 악화일 수 있다. 새로운 상태 또는 기존 상태의 악화는 AE로 간주한다.
연구에 가입하기 전에 존재하고 연구 동안 악화 되지 않는 안정한 만성 상태(예컨대 관절염)는 AEs로 간주되지 않는다.
연구 하에 질환의 악화는 UHDRS 척도 및 CAB에 의해 측정되며, 프레젠테이션 및/또는 결과가 특정 환자에서 질환의 일반적인 과정으로부터 일반적으로 예상될 수 있는 것보다 더 심각한 경우에만 AE로서 기록되어야 한다.
따라서, AE는 하기를 포함할 수 있다:
- 병발성 질병
- 신체 손상
- 가능한 병용 치료제와 관련된 사례
- 연구 하의 질환의 증상 또는 다른 기존 상태의 유의한 악화(본성, 중증도, 또는 빈도의 변화).(주의: 간헐적 증상 [예컨대, 두통]이며 연구 동안 발생하는 기존으로서 기록된 상태는 AE로서 기록되어야 한다.)
- 약물 상호작용
- 진단 절차 동안 또는 연구의 워시아웃 단계 동안 발생하는 사례
- 연구로부터의 환자의 탈퇴를 초래하는 실험실 또는 진단 테스트 비정상은 임상 징후 및 증상 또는 SAE와 연관되거나, 또는 의료 치료 또는 추가의 진단상의 워크업이 필요하거나, 또는 조사자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주된다. 주의: 스크리닝 방문에서, 연구에 가입하거나 또는 연구 치료를 수용하는 환자를 제외하는 비정상적인 실험실 테스트 결과는 AEs로서 간주되지 않지만, 스크리닝 기준에 부합되지 않는 환자로부터의 모니터링 데이터는 평가된다.
- 고빌리루빈혈증이 있는 가능한 약물-유도 간 손상의 모든 사례(아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제[AST] 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라아제[ALT] ≥3 배 정상 범위의 상한 [ULN], 플러스 빌리루빈 ≥2 배 ULN 또는 국제 정상화 비율 >1.5로서 정의됨) 또는 Hy 법칙(Hy's Law) 사례는 즉각적인 연구 치료 중단이 필요하며 SAE로서 보고한다. Hy 법칙 사례는 하기와 같이 정의된다:
■ 약물은 일반적으로 (비간독성) 대조제 또는 플라시보 보다 ALT 또는 AST의 ULN 위의 더 빈번한 3배 이상의 상승에 의해 나타나는 간세포 손상을 야기한다.
■ 종종 3 x ULN보다 훨씬 큰 아미노트랜스퍼라아제가 있는, 이러한 아미노트랜스퍼라아제 상승을 나타내는 환자 중에서, 일부 환자는 또한 담즙울혈(혈청 알칼리 포스파타아제 활성 >2xULN)의 초기결과 없이, >2 x ULN으로의 혈청 총 빌리루빈의 상승을 나타낸다.
■ 증가된 아미노트랜스퍼라아제 및 혈청 총 빌리루빈의 조합, 예컨대 바이러스성 간염 A, B, 또는 C, 기존 또는 급성 간 질환, 또는 관측된 손상을 유발할 수 있는 또 다른 약물을 설명하기 위한 다른 이유는 발견할 수 없다.
심각한 유해 사례
심각한 유해 사례의 정의
SAE는 하기 결과 또는 작용을 초래하는 임의의 용량에서 발생하는 AE이다:
1) 사망,
2) 생명을 위협하는 AE(즉, 환자는 그것이 발생함에 따라 사례로부터 즉각적인 사망의 위험이 있다);는 더 심각한 형태로 발생하는, 사망을 야기할 수 있는 사례는 포함하지 않는다.
3) 입원환자의 입원 기간 또는 기존 입원 기간의 연장은 병원 입원 환자의 입원 및/또는 입원 기간의 연장이 AE의 치료를 위해 필요하며, 또는 이들이 사례의 결과로서 발생하였음을 의미한다. 대기 절차를 위해 또는 연구에 참여하는 동안 악화되지 않았던 기존 상태의 치료를 위한 예정된 입원은 SAEs로 간주되지 않는다.
4) 영구 또는 유의한 장애 또는 무력(정상 생활 기능을 수행하는 능력의 상당한 중단을 의미함)
5) 선천성 기형/출생 결함
6) 사망을 초래하지 않지만, 생명을 위협할 수 있는, 또는 입원을 필요로 하지만, 환자를 위태롭게 할 수 있으며, 이 정의에서 나열된 결과 중 하나를 방지하도록 의료 개입이 필요할 수 있는 중요한 의료 사례. 이러한 사례의 예는 알레르기성 기관지 경련; 입원을 초래하지 않는 혈액병 또는 경련; 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 전개에 대하여 집 또는 응급실에서의 집중 치료이다. 주의: 의약품을 통한 감염원의 의심되는 전달이 중요한 의료 사례로 간주된다.
상기에서 나열된 심각성에 대한 기준에 부합되지 않는 AE는 심각하지 않은 AE로서 간주된다.
유해 사례로 인한 탈퇴
AE를 경험한 환자는 조사자의 재량으로 언제라도 연구에서 탈퇴될 수 있다. 환자가 AE의 이유로 전체적으로 또는 부분적으로 탈퇴된다면, 혈액 샘플은 연구 약물 농도의 측정을 위해 수득된다.
환자는 조사자의 재량으로 모니터된다(예컨대, 사례가 해결 또는 안정화될 때 까지, 환자가 건강 케어 전문가의 케어라고 언급될 때 까지, 또는 연구 약물 또는 연구 절차와 관련없는 원인의 판정이 이루어질 때까지). 조사자는 AEs로 인하여 탈퇴를 고려하는 모든 환자에 대한 의료 모니터를 가능한 신속하에 알려야한다. 추가의 보고서는 필요시 제공되어야 한다.
내약성
내약성은 연구를 완료하지 못한 환자의 수(%) 및 AEs로 인하여 연구를 완료하지 못한 환자의 수(%)의 관점으로 평가된다.
임신
연구 동안, 또는 연구 완료 14일 이내에 발생하는 모든 임신(연구에 참여하는 여성 및 연구에 참여하는 남성의 파트너의 임신)은 SAE로서 보고된다.
연구 동안 임신이 되는 환자는 탈퇴된다. 임신이 된 모든 환자(또는 환자의 파트너)는 임신의 완료 또는 종료에 모니터된다. 임신이 기간에 계속되면, 자연 또는 자발적인 낙태, 출생의 세부 사항, 및 출생 결함의 존재 또는 부재, 선천성 비정상, 또는 산모 및 신생아 합병증을 포함하는 결과(최대 8주령의 유아의 건강)는 스폰서에게 보고된다. 임신의 합병증은 적절한 경우 AE 또는 SAE로 간주된다.
임신이 기간에 계속되지 않는다면, 하기 작용중 하나가 취하여 진다: 자연 유산에 대하여, SAE로서 간주한다; 발달 이상으로 인한 선택 낙태에 대하여, SAE로서 간주한다; 및/또는 발달 이상으로 인한 것이 아닌 선택 낙태에 대하여, SAE로 간주하지 않는다.
임상 실험실 테스트
기준 범위 밖의 모든 임상 실험실 테스트 결과는 하기 카테고리 중의 1에 속하는 것으로서 조사자에 의해 해석된다:
1) 임상적으로 유의한 악화는 없으나 비정상
2) 비정상 및 임상적으로 유의한 악화
베이스라인 결과로부터 (의학적 판단에 따라) 유의하게 악화된 실험실 테스트 결과는 기록 및 보고된다. AE는 연구로부터의 환자의 탈퇴, 연구 약물 치료 또는 의료 치료의 일시적 또는 영구적 중단, 또는 추가의 진단상의 워크업을 초래하는 실험실 또는 진단 시험 이상(일단 반복 시험에 의해 확인됨)을 포함한다.
임상 실험실 테스트(전해질, 혈액학 및 소변검사를 포함하는 혈청 화학)은 스크리닝(방문 0), 베이스라인(방문 1), 14일(방문 2; 전해질로만), 28일(방문 3), 42일(방문 4), 56일(방문 5), 84일 또는 조기 종료(방문 6), 및 후속 조치 방문에서 수행된다.
특정 실험실 테스트는 하기 나열되는 바와 같이 수행된다.
혈청 화학
하기 혈청 화학 테스트가 수행된다:
칼슘; 인; 나트륨; 마그네슘; 칼륨; 클로라이드; 비카르보네이트 또는 이산화탄소; 글루코오스; 혈중 요소 질소; 크레아티닌; 콜레스테롤; 요산; ALT; AST; 락테이트 데하이드로게나제; 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT); 알칼리 포스파타아제; 크레아틴 포스포키나아제(상승된 크레아틴 포스포키나아제의 경우, MB 분획을 측정하여야 한다); 총 단백질, 알부민; 총 빌리루빈; 직접 빌리루빈; 간접 빌리루빈; 및 프로락틴.
혈액학
하기 혈액학 테스트가 수행된다:
헤모글로빈; 헤마토크리트; 적혈구(RBC)수; 혈소판수; 백혈구(WBC) 수 및 차등 계수; 절대 호중구 수; 절대 림프구 수; 절대 호산구 수; 절대 단핵구 수; 절대 호염구 수; 및 절대 비정형 림프구 수.
소변검사
소변검사는 하기에 대한 테스트를 포함한다:
단백질; 글루코오스; 케톤; 혈액(헤모글로빈); pH; 비중; 백혈구 에스테라아제; 현미경; 박테리아; RBCs; WBCs; 캐스트; 및 결정.
임신 테스트
인간 융모성 성선자극호르몬(HCG) 혈청 시험은 스크리닝(방문 0)에서 출산 연령의 모든 여성에 대하여 수행된다. HCG 소변 시험은 28일(방문 3), 56일(방문 5), 84일 또는 조기 종료(방문 6), 후속 조치 방문, 및 임상적으로 다른 시간에 나타내는 경우 출산 연령의 모든 여성에 대하여 수행된다. 연구 동안 임신이 되는 환자는 탈퇴된다.
활력 징후
활력 징후는 스크리닝(방문 0), 베이스라인(방문 1), 14일(방문 2), 28일(방문 3), 42일(방문 4), 56일(방문 5), 84일 또는 조기 종료(방문 6), 및 후속 조치 방문에서 측정된다. 활력 징후는 하기를 포함한다: 맥박, 혈압, 체온.
맥박 및 혈압이 측정되기 전, 환자는 적어도 5분 동안 휴식하는 상태이어야 한다. 해당되는 경우, 측정은 임상 실험실 평가를 위해 혈액을 빼기 전에 취하여야 한다. 동일한 아암은 활력 징후가 주어진 환자에 대하여 측정하는 각 시간에 사용되어야 한다. 비정상 활력 징후의 발견을 위하여, 측정은 가능한 신속하게 반복되어야 한다. 베이스라인 값으로부터 임상적으로 유의한 변화(악화)로서 조사자에 의해 판단된 활력 징후 값은 AE로 간주되고 모니터된다.
심전도검사
단일 휴식 12-유도 ECG는 스크리닝(방문 0)에서 수행된다. 스크리닝(남성에 대하여 >450 msec 또는 여성에 대하여 >470 msec의 QTcF 간격으로서 정의됨)에서 연장된 QTcF 간격의 증거가 있다면 ECG는 2회 반복되며, 3 스크리닝 측정의 평균은 환자가 연구에 포함되는 것이 적당 한지의 여부를 결정하기 위해 사용된다.
ECGs는 현장에서 투약 전 및 베이스라인(방문 1), 14일(방문 2), 28일(방문 3), 42일(방문 4), 및 84일 또는 조기 종료(방문 6)에서 현장에서 투약 1 내지 2시간 후에 삼중으로 수행된다. 조사자의 재량으로, 추가의 ECG를 정당화하는 임상적 상황, 예컨대, QT 연장 없이 저칼륨혈증의 이전 에피소드를 갖는 환자가 있다면 12-유도 ECG 측정은 56일(방문 5)에서도 또한 수행될 수 있다.
추가의 12-유도 ECG 평가는 아침 투약 후 그들의 QTcF 값이 >50 msec로 베이스라인으로부터의 증가를 나타내는 환자에 대하여 오후 투약 1 내지 2시간 후 조사자의 재량으로 수행되어야 한다. 아침 ECG로부터 기계 생성된 QTcF 값은 중앙 ECG 공급업체에서 보고된 베이스라인 QTcF와 비교된다; 변화가 >50msec 이면, 오후 ECG 평가가 수행된다. 이러한 임의의 오후 ECG 측정은 연구 약물의 농도가 아침보다 오후에 더 높을 수 있으므로 안전성의 이유로 포함된다.
ECG는 또한 이전에 관측된 심장 문제 및/또는 베이스라인으로부터의 QTc 변화가 있는 환자에 대하여만 후속 조치 방문에서 삼중으로 수행된다.
해당되는 경우, ECG 측정은 활력 징후 측정 및 임상 실험실 또는 PK 평가를 위해 혈액을 빼내기 전에 취하여 진다.
중앙 ECG 공급 업체에서 자격을 갖춘 의사가 ECG 해석을 담당한다. 그러나, 모든 ECG는 잠재적인 임상 문제의 QTcF 연장을 검출하고 투약을 허용하기 위하여 현장에서 즉시 검토되어야 한다. 베이스라인 값과 비교하여 임상적으로 유의한 변화(악화)로서 조사자 또는 중앙 ECG 공급 업체로부터의 의사에 의해 판단된 ECG 발견은 AE로 간주되고, 원본 문서에 기록되며, CRF 상에 필사되고 기술된 바와 같이 모니터된다.
신체 및 신경학적 검사
체중을 포함하는 신체 및 신경학적 검사는 스크리닝(방문 0), 베이스라인(방문 1), 14일(방문 2), 28일(방문 3), 42일(방문 4), 56일(방문 5), 84일 또는 조기 종료(방문 6), 및 후속 조치 방문에서 수행된다. 베이스라인 값과 비교된 임상적으로 유의한 변화(악화)로서 조사자에 의해 판단되는 신체 또는 신경학적 검사의 발견은 AE로서 간주되며 모니터된다.
키는 스크리닝 방문에서만 측정된다.
다른 안전성 측정 및 변수
병용 요법 또는 치료제
병용 요법 또는 치료제 사용은 연구를 통해 모니터된다.
콜롬비아 자살 위험성 평가 척도
C-SSRS "자살 충동 없음"으로부터 "특정한 계획 및 의도로 활동적인 자살 충동" 범위의 척도로 환자의 자살 충동의 정도를 평가하기 위하여 사용된다.(Posner 2011) C-SSRS은 스크리닝(방문 0), 베이스라인(방문 1), 28일(방문 3), 42일(방문 4), 56일(방문 5), 및 84일 또는 조기 종료(방문 6)에서 완료된다. 스크리닝 방문에서 C-SSRS에 대하여 4 또는 5의 점수에 의해 측정된 바와 같은, 활동적인 자살 충동이 있는 환자는 연구에 대하여 자격이 없다.
약동학 및 약물유전체학의 평가
약동학적 변수
일차 PK 측정은 프리도피딘의 혈장 농도를 구하는 것이다. 농도는 또한 프리도피딘 집단 PK 모델로 편입되며 연구 환자에 대한 개별 노출(Cmax 및 AUC)가 계산된다.
혈액 샘플링 및 취급
혈액 샘플(각기 4mL)은 하기 방문에서 연구 약물의 투여 전 아침에 정맥천자 또는 유치 카테터를 통해 혈장 농도를 구하기 위하여 수집된다:
적정기간:
- 0일(베이스라인) - 투약 전 및 투약 1 내지 2시간 후
- 14일 - 투약 전 및 투약 1 내지 2시간 후
전체 치료 투약 기간:
- 28일 - 투약 전 및 투약 1 내지 2시간 후
- 42일 - 투약 전 및 투약 1 내지 2시간 후, 및 현장을 떠나기 전
- 84일 - 투약 전 및 투약 1 내지 2시간 후, 및 현장을 떠나기 전
- 후속 조치 방문
전체 13 샘플은 PK 분석을 위해 각각의 환자로부터 작성한다. SAE의 경우에, 목적은 가능한 SAE에 가장 가까운 시간에서 추가의 PK 샘플을 수집하는 것이다. 각 PK 샘플의 날짜 및 시간과 PK 샘플 수집 전에 마지막 약물 투여의 날짜 및 시간은 원본 문서에 기록되고 CRF 상에 필사된다. ECG 평가가 혈액 수집과 동일한 시간에 예정되어 있을 때, ECG는 혈액 수집 전에 수행된다.
샘플은 튜브를 함유하는 포타슘 에틸렌디아민 테트라아세테이트에서 수집된다. 수집에 이어 즉시, 샘플은 냉각하고 15분 동안 1500 x g에서 대략 4℃에서 45분 내에 원심분리한다. 혈장은 그 후 2 폴리프로필렌 튜브(첫 번째 분취량 [세트 A] 및 백업[세트 B])로 옮기고 생분석까지 -20℃ 미만으로 저장한다.
샘플의 분석
샘플은 프리도피딘 및 그의 주요 대사물질 TV-45065(이전에 ACR30으로 불리움)에 대한 적절한 검증 방법을 사용하여 분석된다. 혈장에서 프리도피딘 및 TV-45065에 대한 정량화의 하한은 각기 대략 1.6 내지 1.8ng/mL 및 1.5 내지 1.9ng/mL 이다. 발생된 샘플 재분석이 수행될 수 있다.
약물 유전체학적 변수
혈액 샘플(6mL)은 잠재적인 유전자 분석을 위하여 스크리닝 방문에서 수집된다. 분석은 CAG 반복, CYP2D6 상태, 및 유전적 긴 QT 증후군(연구 중단을 초래하는 연구 약물 투여에 이은 QT 연장을 경험한 환자만 평가됨), 또는 프리도피딘 반응 또는 HD와 관련된 다른 유전자 분석을 포함한다.
약물유전학적 샘플은 주변에서 수집으로부터 72시간 이내에 실험실로 보내진다. DNA 추출이 24시간 이내에 실험실에서 수행되지 않는다면, 샘플은 DNA 추출이 수행될 때 까지 -70℃에서 저장되어야 한다. DNA 추출 후, 샘플은 -20℃ 또는 -70℃에서 저장된다.
통계
연구 설계 및 무작위 배정
이것은 HD 환자의 프리도피딘의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 이중 맹검, 무작위, 플라시보-대조의 평행 군 연구이다. 환자는 45, 67.5, 90, 또는 112.5mg bid 용량의 프리도피딘 또는 매칭 플라시보를 1:1:1:1:1 비로 치료를 수용하도록 무작위로 할당된다.
샘플 크기 및 파워 고려사항
아암 당 대략 50명의 환자가 7.8(MermaiHD [ACR16C008] 연구로부터 추정된 바임)의 SD 및 5%의 타입 I 에러를 가정하여, 플라시보와 비교된 활성 프리도피딘 아암의 TMS에서 베이스라인으로부터의 변화가 4.5 포인트 이상의 유익한 효과를 검출하기 위하여 80%의 파워를 가능하게 한다.
분석 세트/집단
인텐트 -투- 트리트 집단
인텐트-투-트리트(ITT) 집단은 모두 무작위 배정된 환자를 포함한다. 이 집단에서, 치료는 실질적으로 어떠한 치료를 받는가에 상관없이, 환자가 무작위 배정되는 치료를 근거로 할당된다.
안전성 집단
안전성 집단은 적어도 1 용량의 연구 약물을 수용하는 모든 무작위 배정된 환자를 포함한다. 이 집단에서, 치료는 무작위 배정된 치료에 상관없이, 실제로 환자가 수용하는 치료를 근거로 할당된다.
약동학 집단
PK 집단은 적어도 1 용량의 연구 약물을 수용하며 의도된 PK 분석을 허용하도록 이용할 수 있는 충분한 혈장 농도를 갖는 모든 무작위 배정된 환자를 포함한다. 환자는 치료 할당에 상관없이 실제로 수용한 치료에 할당된다.
전체 분석 세트(FAS)
전체 분석 세트(FAS)는 적어도 1 용량의 연구 약물을 받고 적어도 1 포스트베이스라인 효능 평가를 갖는 ITT 집단의 모든 환자를 포함한다.
완전한 분석 세트
완전한 분석 세트는 연구를 완료한 ITT 집단의 모든 환자를 포함한다.
데이터 취급 규칙
모든 변수에 대하여, 환자로부터 관측된 데이터만이 통계적 분석으로 사용된다. 반복된 측정 모델은 이중 맹검 치료의 종료시 치료 효과를 추정하기 위하여 사용된다.
연구 집단
ITT 집단은 별도의 표시가 없는 한, 모든 연구 집단을 요약하기 위해 사용된다. 요약은 치료 군에 의해 및 모든 환자를 위하여 제시된다. 안전성 집단은 안전성 변수를 위하여 사용된다. FAS는 효능 변수를 위하여 사용된다. 일차 효능 변수는 또한 완료한 사람의 분석 세트에서 분석된다.
환자 배치
스크린된 환자로부터의 데이터, 치료되지 않은 스크린된 환자, 안전성 집단및 FAS의 환자, 연구를 완료한 환자, 및 연구에서 탈퇴한 환자가 기술 통계를 사용하여 요약된다. 연구에서 탈퇴한 환자로부터의 데이터는 또한 기술 통계를 사용한 탈퇴에 대한 이유에 의해 요약된다.
인구통계 및 베이스라인 특성
환자 인구통계 및 베이스라인 특성은 치료군의 비교 가능성 평가를 위해 시험되며, 기술 통계를 사용하여 요약된다. 연속 변수를 위하여, 기술 통계(수, 평균, SD, 표준 오차, 중앙값, 최소 및 최대)가 제공된다. 카테고리에 속하는 변수에 대하여, 환자수 및 백분율이 제공된다. 누락 데이터에 대한 카테고리는 필요하다면 제시된다.
효능 분석
일차 효능 변수
이 연구에 대한 일차 효능 변수는 12주에서 UHDRS-TMS의 베이스라인으로부터 변화된다.
이차 기능적 효능 변수
- 베이스라인과 비교된 12주에서 CIBIC-Plus 글로벌 점수(독립 조사자에 의해 평가됨)
- 12주에서 PDS 점수의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 UHDRS-FA의 베이스라인으로부터의 변화
기타 기능적 효능 변수
- 베이스라인과 비교된 12주에서 CGI-C(연구 조사자 및 환자에 의해 평가됨)
- 12주에서 UHDRS-TFC의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 UHDRS-IS의 베이스라인으로부터의 변화
탐구/기타 변수
글로벌/기능 척도:
- 12주에서 HD-QoL의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 MSWS-12의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 PPT의 베이스라인으로부터의 변화
TMS 하위 점수:
- 12주에서 손동작 점수의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 보행 및 균형 점수의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 UHDRS-mMS의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 베이스라인으로부터의 TMS 변화 ≤0 를 갖는 환자로서 정의된 응답자의 퍼센트
기타 운동 평가:
- 12주에서 Q-Motor 측정의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 TUG 테스트의 베이스라인으로부터의 변화
인식/정신의학 평가:
- 12주에서 CAB 브리프의 베이스라인으로부터의 변화
- 12주에서 PBA-s의 베이스라인으로부터의 변화
분석의 계획된 방법
FAS는 모든 효능 분석을 위하여 사용된다. 요약은 치료군에 의해 제시된다.
일차 효능 분석
TMS의 베이스라인으로부터의 변화는 반복 측정 모델을 사용하여 분석된다(반복된 하위 명령이 있는 SAS® 혼합 절차). 그 모델은 하기의 고정 효과를 포함한다: 치료 상호작용에 의한 시험에서 카테고리에 속하는 주, 센터, 신경이완제의 사용 또는 미사용 및 베이스라인 TMS 점수. 환자 내의 반복된 관측을 위해 비구조적 공분산 매트릭스가 사용된다. 모델이 수렴하지 않는 경우, 최대 가능성(ML) 추정 방법은 디폴트 제한된 ML(REML) 대신에 사용된다. 모델이 여전히 수렴하지 않는다면 하기 순서에 따라, 더 적은 파라미터가 있는 더 간단한 공분산 구조가 사용된다: 불균일 자기회귀(1)(ARH(1)), 불균일 화합물 대칭(CSH), 자기회귀(1)(AR(1)), 및 화합물 대칭(CS). 12주 방문에서 TMS의 베이스라인으로부터의 변화의 수단은 활성 치료 아암과 플라시보 아암 간에 비교된다.
이차 기능적 효능 변수 분석
이차 효능 종말점은 베이스라인에서 효능 종말점 평가가 베이스라인 TMS 대신에 모델 내에 포함되었다는 것만 제외하고 일차 효능 종말점에서와 동일한 방식으로 분석된다. CIBIC-Plus에 대하여, 베이스라인에서 CIBIS 점수는 베이스라인 TMS 대신에 모델 내에 포함된다.
기타 기능적 효능 변수 분석
기타 기능적 효능 종말점은 베이스라인에서 효능 종말점 평가가 베이스라인 TMS 대신에 모델 내에 포함된다는 것만 제외하고 일차 효능 종말점에서와 동일한 방식으로 분석된다. CGI-C에 대하여, 베이스라인에서 CGI-S 점수는 베이스라인 TMS 대신에 모델 내에 포함된다.
탐구/기타 효능 분석
탐구/기타 효능 종말점은 베이스라인에서 효능 종말점 평가가 베이스라인 TMS 대신에 모델 내에 포함된다는 것만 제외하고 일차 효능 종말점에서와 동일한 방식으로 분석된다.
약동학/약력학 분석
PK/PD 모델은 노출 및 UHDRS-TMS 간의 관계를 기술하기 위하여 전개된다. 모델은 하기의 요소로 구성된다:(i) UHDRS-TMS, 프리도피딘 노출(용량, AUC), 및 시간에 관한 구조 함수;(ii) 모델 파라미터에서 환자 간 가변성을 특징으로 하는 분산 구성요소;(iii) 잔류 가변성을 특징으로 하는 분산 구성요소. 모델 평가 및 선택은 표준 모델 진단, 적합도 기준 및 시뮬레이션-기반 평가(예컨대, 경험적인 확률 예측 검사)를 근거로 한다. 유사한 PK/PD 모델은 이차 효능 종말점에 대하여 시도된다.
작은 센터의 풀링
작은 수의 환자가 있는 센터는 지리적 지역에 따라 풀링된다. 풀링 센터 변수는 공변량으로서 센터를 포함하는 모든 통계적인 모델에 사용된다.
다중 비교 및 다중성
치료 아암 및 다중 이차 종말점 사이의 다중 비교를 위한 호흐베르크의 스텝-업(Hochberg's Step-Up) 방법은 5% 레벨의 실험별 타입 I 오차를 유지하기 위하여 사용된다. 우선, 호흐베르크 방법은 플라시보에 대한 4 활성 용량의 4 비교에 대하여 적용된다. 그 후, 통계적으로 유의한 용량은 호흐베르크 방법을 사용하여 3개의 이차 종말점에 대하여 계속 테스트된다.
안정성 변수 및 분석
안정성 변수
프리도피딘 치료의 전체적인 안전성 및 내약성은 AEs 및 하기 추가의 안정성 변수를 평가함에 의해 연구를 통해 평가된다:
- 임상 실험실 테스트
- 활력 징후
- 12-유도 ECG
안전성 분석
모든 AEs는 규제 활동에 대한 의학 사전(MedDRA)을 사용하여 체계화 된다. 각각의 환자는 안전성의 분석을 위하여 각각의 바람직한 용어 또는 SOC 카테고리에 한번만 카운트된다. 요약은 모든 AEs(전체 및 중증도에 의해), 연구 치료에 관련된 조사자에 의해 결정된 AEs(즉, 합리적인 가능성)(관련 또는 누락 관계로 정의됨)(전체 및 중증도에 의해), 심각한 AEs, 및 연구로부터 탈퇴를 야기하는 AEs에 관하여 제시된다. 요약은 치료군 및 모든 환자에 의해 제시된다. 탈퇴를 유발하는 SAEs 및 AEs의 환자 명부가 제시된다.
실험실 및 활력 징후 측정 데이터의 변화는 기술적으로 요약된다. 모든 값은 잠재적으로 임상적으로 유의한 변화 또는 값을 식별하기 위하여 미리 지정된 한계와 비교되며, 이러한 값이 나열되어 있다.
병용 치료제의 사용은 기술 통계를 사용한 치료 부류에 의해 요약된다. 병용 치료제는 환자가 연구 약물로 치료되면서 복용한 모든 치료제를 포함한다.
연속 변수에 대하여, 기술 통계(n, 평균, SD, 표준 오차, 중앙값, 최소, 및 최대)는 각 시점에서 베이스라인으로부터의 실제 값 및 변화에 대하여 제공된다. 카테고리에 속하는 변수에 관하여, 환자 수 및 백분율이 제공된다. SAEs의 기술 요약, AEs로 인한 환자 탈퇴, 및 미리 정의된 기준을 근거로 한 잠재적으로 임상적으로 유의한 비정상 값(임상 실험실 또는 활력 징후)이 또한 제공된다.
약동학 분석
프리도피딘 및 주요 대사물질 TV-45065에 대한 혈장 농도 데이터는 프리도피딘의 용량 및 또한 CYP2D6 대사제 상태에 의한 기술통계에 의해 제공된다.
농도는 또한 프리도피딘의 집단 PK 모델에 반영되며 연구 환자에 대한 개별 노출(Cmax 및 AUC)이 계산된다. Cmax/AUC 및 효능 및 안전성 측정 간의 관계가 수행된다. 다른 탐구 분석 및 추가의 공변량 분석도 또한 수행될 수 있다.
결과
67.5mg, 90mg, 및 112.5mg bid의 프리도피딘 투여 12주후에 TMS에서 베이스라인으로부터의 통계적으로 유의한 변화가 관측된다. 대안적으로, 통계적으로 유의한 변화가 이의 프로토콜 미리 지정된 운동 도메인 하위 점수에서 관측된다. 이들 변화는 특정 복용량의 프리도피딘의 투여가 HD 병에 걸린 환자의 운동장애의 성공적인 치료를 허용한다는 것을 나타낸다. 베이스라인으로부터의 변화는 또한 이차 효능 변수 및 종말점에 관하여 관측되며 여기에서 기술된 다른 기능적 변수 및 종말점은, 특정 복용량으로 투여된 프리도피딘이 HD에 걸린 환자에서의 운동, 정신적, 기능적 또는 인지 장애의 치료를 허용한다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 헌팅턴병 환자의 증상 치료를 위한 플라시보에 대한 하루 2회 프 리도피딘 45mg, 67.5mg, 90mg, 및 112.5mg의 안전성 및 효능을 평가하는 상 II, 용량-발견, 무작위, 평행 군, 이중 맹검 , 플라시보 -대조 연구
본 연구는 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 운동 점수(TMS)를 사용하여 치료 26주 후 HD 환자의 운동 장애에 대하여 매일 2회(bid)의 프리도피딘 67.5 내지 112.5mg의 효능을 연구한다. 연구는 또한 신체 능력 테스트(PPT)에 대하여 프리도피딘 67.5 내지 112.5mg bid 로 26주 치료한 효과를 평가한다. 연구는 또한 (i) 26주의 치료 동안 HD 환자에서의 프리도피딘 용량의 범위의 안전성 및 내약성을 평가하고, (ii) 연구 집단에서 프리도피딘의 약동학(PK)을 탐구하며, (iii) 프리도피딘에 노출 및 결과 측정(예컨대, 임상 효능 및 독성 파라미터) 간의 관계를 조사한다.
연구 설계
일반 설계 및 연구 도식
이것은 HD의 운동 장애 치료에서 플라시보에 대한 프리도피딘 45, 67.5, 90, 및 112.5mg bid의 효능 및 안전성을 비교하는 다기관, 다국적기업의, 무작위, 평행 군, 이중 맹검, 플라시보 대조 연구이다. 45mg 용량 레벨은 효능 분석에서 정식으로 포함되어 있지 않다. 대략 300 명의 환자 전체가 가입된다(각각의 치료 아암 내에 60명의 환자).
환자는 실시예 1에서와 같이 동등하게 무작위 배정된다. 환자는 실시예 1에서와 같이 스크린된다.
적정 동안(0 내지 27일), 2회의 현장 방문이 있다: 0일(베이스라인) 및 14일. 6 및 20일에 추가의 전화 통화가 있다. 베이스라인 방문에서, 절차는 (i) 연구 조사자가 PPT를 평가하고 (ii) UHDRS-TMS 및 PPT는 다른 척도 전에 평가된다는 것만 제외하고 실시예 1에서와 동일하다.
6일 및 20일의 전화 통화는 AEs 및 병용 치료제에 관한 조사가 수행되며, 그 다음 날에 주간 용량 증가를 허용한다. 14일에 현장 방문 동안, 연구 약물의 오후 투여 전, 혈액 샘플은 전해질 모니터링을 위하여 취하고; 저칼륨혈증이 관측되면, 투약은 정상적인 전해질 값이 확인되고 7일간 유지될 때까지 중단한다. 활력 징후는 AEs 및 병용 치료제에 관한 조사 이외에도 평가된다. 12 유도 ECGs는 14일에 연구 약물의 오후 투약 1 내지 2시간 후 삼중으로 수행되고, 이어서 PK 샘플을 수집한다.
전체 치료 투약 기간(28일 내지 182일) 동안, 28, 42, 56, 84, 112, 140, 및 182일에서(또는 조기 종료에서) 전체 7회의 현장 방문 및 35일에 전화 통화가 있다. 전체 투약 기간 동안 방문 및 절차가 아침 용량만이 투여되는 182일만 제외하고 오후 부근에 예약된다. 35일에 전화 통화 동안, AEs 및 병용 치료제에 관한 조사가 수행된다. 각각의 현장 방문에서, 투여 전 및 현장에서 용량 투여 1 내지 2시 간 후에 삼중 ECG 평가(ECG는 임의로 56일이다), 및 임상 실험실 평가를 포함하는 안전성 변수가 평가된다. 프리도피딘 및 TV 45065의 레벨을 구하기 위하여 PK 샘플링은 28, 42 및 112일(투약 전 및 오후 투약 1 내지 2시간 후), 84 및 140일(오후 투약 1 내지 2시간 후) 및 182일(아침 투약 전)에서 수행된다. ECG와 병용할 때, PK 샘플은 ECG 기록 후에 수집된다.
28, 56, 84, 112, 140, 및 182일에, 안전성 평가 이외에, CIBIC Plus가 독립적인 평가자에 의해 평가되며, 한편 연구 조사자는 UHDRS-TMS, PPT, PDS, 임상적인 글로벌 인상의 변화(CGI C), TUG, PPT, UHDRS FA, UHDRS TFC, UHDRS IS, CAB 브리프, 및 PBA s를 평가한다. 환자는 MSWS 12 및 HD QoL 척도를 채우며 Q-Motor 평가가 수행된다. PPT 및 UHDRS-TMS 및 PPT는 다른 척도 이전에 평가된다.
모든 예약 방문을 완료한 환자는 최종 절차가 있으며, 평가는 최종 방문(182일)에서 수행된다. 평가 기간 완료 전 연구에서 탈퇴한 환자는 112일 절차가 있으며, 평가는 최종 방문에서 수행된다.
삼중 ECG 평가(임의)를 포함하는 안정성 평가를 위한 연구 약물 및 PK 샘플의 마지막 투약 2주 후 후속 조치 방문이 있다. 이 방문에서, UHDRS TMS 및 Q Motor도 또한 평가된다. 이 연구를 완료한 환자는 오픈 라벨 연장 연구에 가입할 수 있는 기회를 가질 수 있다.
실시예 2에 대한 연구 도식은 도 2에 나타낸다.
일차 및 이차 변수 및 종말점
이 연구에 대한 일차 효능 변수 및 종말점은 26주에서 UHDRS TMS(모든 UHDRS 운동 도메인 평가의 합으로서 정의됨)의 베이스라인으로부터 변화된다. 이차 효능 변수 및 종말점은 26주에서 PPT의 베이스라인으로부터 변화된다.
기타 효능 변수 및 종말점
이러한 연구를 위한 기타 효능 변수 및 종말점은 하기와 같다:
글로벌 기능적 척도
- 베이스라인과 비교된 26주에서 CIBIC-Plus 글로벌 점수(독립적인 조사자에 의해 평가됨)
- 26주에서 PDS 점수의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS FA의 베이스라인으로부터의 변화
- 베이스라인과 비교된 26주에서 CGI C(연구 조사자 및 환자에 의해 평가됨)
- 26주에서 UHDRS TFC의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS IS의 베이스라인으로부터의 변화
글로벌/기능 척도:
- 26주에서 HD QoL의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 MSWS 12의 베이스라인으로부터의 변화
TMS 하위 점수:
- 26주에서 손동작 점수(UHDRS 도메인인 손가락 탭, 내전-외전 손 및 루리아 [주먹 손바닥 시험]의 합으로서 정의됨)의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 보행 및 균형 점수(UHDRS 도메인 보행, 탠덤 보행 및 후방 돌진 풀 테스트의 합으로서 정의됨)의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS mMS(UHDRS 도메인인 구음장애, 혀 돌출, 손가락 탭, 내전-외전 손, 루리아, 강직성, 운동 완서, 보행, 탠덤 보행, 후방 돌진 풀 테스트의 합으로서 정의됨)의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS 무도증의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS 근육긴장이상증의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 베이스라인으로부터 UHDRS TMS 변화 ≤0를 갖는 환자로서 정의된 응답자
기타 운동 평가:
- 디지토모토그래피(가속 집게 손가락 태핑), 디스디아도초모토그래피(내전/외전 손태핑), 마누모토그래피 및 초레오모토그래피(그립력 및 무도증 분석) 및 페도모토그래피(가속 발 태핑)을 포함하는 26주에서 Q Motor 측정의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 TUG 테스트의 베이스라인으로부터의 변화
인식/정신의학 평가:
- 26주에서 CAB 브리프의 베이스라인으로부터의 변화: SDMT, 감정 인식, 트레일 메이킹 테스트, HVLT-R, 3Hz에서 빠르게 진행하는 태핑, OTS
- 26주에서 PBA-s의 베이스라인으로부터의 변화
안정성 변수 및 종말점
안정성 변수 및 종말점은 하기를 포함한다:
- 연구 전반에 걸친 AEs
- 연구 전반에 걸친 QTcF 및 다른 ECG 파라미터의 베이스라인으로부터의 변화
- 연구 전반에 걸친 임상 안전 실험실(임상 화학, 혈액학, 및 소변검사)
- 연구 전반에 걸친 C-SSRS의 베이스라인으로부터의 변화
- 연구 전반에 걸친 활력 징후
내약성 변수 및 종말점
내약성 변수 및 종말점은 하기를 포함한다:
- 연구를 완료하지 못한 환자의 수(%)
- AEs로 인하여 연구를 완료하지 못한 환자의 수(%)
약동학 변수 및 종말점
일차 PK 측정은 프리도피딘의 혈장 농도를 결정한다. 농도는 또한 프리도피딘 집단 PK 모델에 반영되며 연구 환자에 대한 개별 노출(Cmax 및 AUC)이 계산된다.
무작위 배정 및 맹검
무작위 배정은 센터 내의 치료 아암 및 신경이완제를 사용하거나 사용하지 않는 것에 관한 균형을 맞추기 위하여 동적 무작위 배정을 사용한 대화형 응답 기술(IRT)에 의해 수행된다. 환자는 연구의 5 치료 아암(4 활성 치료 아암 및 플라시보, 1:1:1:1:1의 할당비)으로 동등하게 할당된다. 프리도피딘 캡슐 크기는 22.5 및 45mg 사이의 복용량으로 차이가 있으며, 따라서 2개의 상이한 크기의 플라시보 캡슐이 맹검을 유지하기 위하여 치료 아암에 따라 제공된다. 모든 치료 팩 포장은 각각의 연구기간 전반에 걸쳐 맹검을 유지하기 위해 모양이 동일하다. 조사자, 스폰서, 및 환자의 평가, 모니터링, 분석 및 데이터 관리에 포함된 인력(지정된 임상 공급망 인력 제외)은 데이터베이스가 분석을 위해 잠기고 치료 할당이 밝혀질 때까지 환자에게 맹검된다.
연구 약물 및 복용량
연구 약물(프리도피딘 및 매칭 플라시보)은 하기 기술되고 표 4에서 요약된 바와 같이 투여된다.
임상시험용 제품 및 복용량
프리도피딘은 실시예 1에서와 같이 제공되며 적정기간 절차는 실시예 1에서와 동일하다. 전체 투약 기간은 5주 내지 12주 대신에 4주(28일에만) 내지 26주라는 것만 제외하고 실시예 1서와 동일하다. 실시예 2 에서 기타 연구 약물 및 복용량은 실시예 1에서와 동일하다.
환자 참여 기간
각각의 환자에 대하여, 참여 기간은 2주 이하의 스크리닝 기간, 26주 무작위 이중 맹검 치료 기간(4주 적정 및 22주 전체 투약 기간을 포함), 및 연구 치료제의 마지막 투약에 이은 2주 후속 조치 기간으로 구성되는 30주 이하이다. 연구의 총 기간은 대략 15개월이다.
연구 절차
연구 절차 및 평가는 타이밍과 함께 표 5에 요약된다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
V = 방문(현장); TC = 전화 통화; BL = 베이스라인; W = 주; ET = 조기 종료; FU = 후속 조치; ECG = 심전도; C SSRS = 콜롬비아 자살 위험성 평가 척도; UHDRS = 통합 헌팅턴병 평가 척도; CIBIS = 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 중증도; CIBIC Plus = 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입; CGI S = 임상적인 글로벌 인상의 중증도; CGI C = 임상적인 글로벌 인상의 변화; TUG = 타임드 업 앤 고우; PDS = 신체 장애 척도; PPT = 신체 능력 테스트; HD QoL = 헌팅턴병 삶의 질; MSWS = 다발성 경화증 보행 척도; CAG = 시토신 아데닌 구아닌; TMS = 총 운동 점수; IS = 독립 척도; PBA s = 문제 행동 평가-단기 형태; TFC = 총 기능적 능력; FA = 기능 평가; Q 운동 = 정량적 운동; SAE = 심각한 유해 사례
표 5 범례
a. 포함/제외 기준은 환자가 무작위 배정되기 전 0일에 스크리닝 및 검토에 부합되어야 한다.
b. 전해질로만
c. 스크리닝에서 혈청 임신 테스트(확인을 위해 필요한 경우 소변 시험과 함께); 후속하는 시점에서 소변 임신 테스트. 불명확한 혈청 임신 테스트에 대한 판독은 2회 점검하여야 하며, 필요하다면 환자는 산부인과 전문의에게 언급하여야 한다.
d. 스크리닝에서, 단일 ECG가 수행된다. 스크리닝에서 연장된 QTcF 간격의 증거가 있다면(>450 msec의 QTcF 간격으로서 정의됨) ECG는 2회 반복되고, 3 스크리닝 측정의 평균은 환자가 연구에 포함하기에 적당 한지의 여부를 결정하기 위해 사용된다.
e. 베이스라인 방문에서, 투약 전 QTcF는 각기 삼중(총 9　기록)으로 3　ECGs(서로 10 내지 20분 내에)의 평균에 의해 결정된다. 투약 후 ECG는 첫 번째 투약 1 내지 2시간 후에 삼중으로 수행된다. PK 샘플은 현장에서 첫 번째 용량 투여 전 및 투여 1 내지 2시간 후에 수집된다. ECG와 병용할 때, PK 샘플은 ECG기록 후에 수집된다.
f. 투약 전 및 오후 투약 1 내지 2시간 후 한 번의 ECG가 삼중으로 수행된다.
g. ECG는 추가의 ECG를 정당화하는 임상적 상황, 예를 들어, QT 연장 없이 저칼륨혈증의 이전 에피소드를 갖는 환자가 있는 경우, 조사자의 재량으로 임의로 56일에 수행된다.
h. 182일에, 삼중 ECG 및 PK 샘플은 마지막 연구(아침) 투약 전에 수집된다.
I. ECG는 후속 조치 방문에서 임의적이지만, 이전에 관측된 심장 문제 및/또는 베이스라인으로부터의 QTc 변화가 있는 모든 환자에 대하여 수행되어야 한다.
J. CAG 분석, 시토크롬 P450 2D6 상태, 유전적 긴 QT 증후군(연구 중단을 유도하는 연구 약물 투여에 이은 QT 연장을 경험하는 환자 에서만 평가됨), 또는 프리도피딘 반응 또는 헌팅턴병과 관련된 다른 유전자 분석 포함
k. 우선순위로 평가됨
l. 디지토모토그래피(가속 집게 손가락 태핑), 디스디아도초모토그래피(내전/외전 손태핑), 마누모토그래피 및 초레오모토그래피(그립력 및 무도증 분석) 및 페도모토그래피(가속 발 태핑) 포함
m. 기호 숫자 모덜리티 테스트, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 몬트리올 인지 평가 척도, 및 트레일 메이킹 테스트　B 포함
n. 14, 84, 및 140일에, PK 샘플은 오후 투약 1 내지 2시간 후 수집된다. ECG와 병용될 때, PK 샘플은 ECG 기록 후 수집된다.
o. 28, 42, 및 112일에, PK 샘플 투약 전 및 오후 투약 1 내지 2시간 후 수집된다. ECG와 병용될 때, PK 샘플은 ECG 기록 후 수집된다.
p. 후속 조치 방문에서, 1 PK 샘플이 수집된다. SAE의 경우, 추가의 PK 샘플링은 SAE에 가장 가까운 시간에서 수집하는 것을 목표로 한다. ECG와 병용될 때, PK 샘플은 ECG 기록 후 수집된다.
q. 수집만.
r. 모든 환자는 전체 연구기간 동안 하루에 2회의 3 캡슐(bid), 즉, 아침에 3 캡슐 및 오후(아침 투약 7 내지 10시간 후)에 3 캡슐을 수용한다. 연구 약물은 조기 종료 방문에서 투여되지 않는다. 현장 방문에서, 오후 용량은 현장에서 복용한다.
스크리닝 및 가입(방문 0)에 대한 절차는 "잠재적인 유전자 분석을 위한 혈액 샘플 수집,"에 관한 절차 대신에 "CAG 분석, CYP2D6 대사제 상태, 유전적 긴 QT 증후군(연구 약물 투여에 이은 QT 연장을 갖는 환자에서 결정하기 위하여), 또는 프리도피딘 반응 또는 HD와 관련된 다른 잠재적인 유전자 분석을 위한 혈액 샘플 수집" 절차가 사용되었다는 것만 제외하고 실시예 1에서와 동일하다.
베이스라인 방문(방문 1)에 대한 절차는 추가의 절차가 현장에서 투약되기 전에 수행되고 UHDRS-TMS 및 PPT가 다른 척도 전에 평가되어야 한다는 것만 제외하고 실시예 1에서와 동일하다:
- 삼중으로 12 유도 ECG(5분 이상 슈파인(supine) 휴식 후에 수행된다); 투약 전 QTcF는 각기 삼중(총 9 판독)의 3 ECGs(서로 10-20 분 이내에)의 평균에 의해 결정됨, 및
- CIBIS, UHDRS-TMS, UHDRS TFC, 및 PDS는 다른 척도 전에 평가된다.
추가적으로, 베이스라인 평가의 결과를 근거로 연구 가입 기준에 부합하지 않으며 연구에 등록되지 않은 환자는 스크리닝에 대하여 다시 고려되지 않는다. 스크리닝에서 이들의 UHDRS TMS 및 UHDRS-IS 결과를 근거로 한 연구를 위해 허용할 수 있는 것으로 간주되는 환자는 베이스라인에서 그들의 UHDRS TMS 및 UHDRS-IS 결과를 근거로한 연구로부터 배제되지 않는다.
현장에서 첫 번째 용량의 투여에 이은 베이스라인 방문(방문 1)에 대한 절차는 삼중의 12 유도 ECG(용량 투여 1 내지 2시간 후)(5분 이상 슈파인 휴식 후에 수행된다)라는 것만 제외하고 실시예 1에서와 동일하다.
연구 약물 치료 동안의 절차
적정기간(0 내지 4주)
1 및 3주에 전화 연락(6 및 20일)
환자는 AE 및 병용 치료제 사용의 평가를 통한 연구 약물에 대한 내약성을 평가하고, (해당되는 경우) 다음 날에 일어나는 적정기간 동안 주간 용량 증가(상기 참조)를 허용하도록 6 및 20일에 전화로 연락된다.
2주 - 14일(방문 2)
하기 절차/평가는 2주에서 14일(±3일)에 방문이 수행된다(방문 2):
오후 투약 전:
- AE 조사
- 병용 치료제 검토
- 임상 실험실 테스트(전해질로만); 전해질에 대한 결과는 투약하기 전에 사용할 수 있어야 한다
- 전체 신체 및 신경학적 검사(체중 포함)
- 활력 징후 측정
- 연구 약물 수집/분배
- 연구 준수 검토
오후 투약 후:
- 삼중 12 유도 ECG(용량 투여 1 내지 2시간 후)(5분 이상 슈파인 휴식 후에 수행된다)
- 용량 투여 1 내지 2시간 후 혈장 약물 검정을 위한 4mL 혈액 샘플 수득; PK 샘플은 ECG 기록 후 이지만, 가능한 가깝게 수집된다.
전체 투약 기간(4 내지 26주)
4, 6, 8, 12, 16, 및 20주-28, 42, 56, 84, 112, 및 140일(방문 3 내지 8 )
하기 절차/평가는 28일(±4일), 42일(±5일), 56일(±5일), 84일(±7일), 112일(±7일), 및 140일(±7일)에, 4, 6, 8, 12, 16, 및 20주(방문 3 내지 8)에서 오후 투약과 함께 수행된다:
오후 투약 전:
- AE 조사
- 병용 치료제 검토
- 임상 실험실 테스트(혈액학, 전해질을 포함하는 생화학, 소변검사)
28, 56, 84, 112, 및 140일 에만 : 가임기 여성에게만 소변 임신 테스트
- 전체 신체 및 신경학적 검사(체중 포함)
- 삼중 12 유도 ECG(5분 이상 슈파인 휴식 후에 수행된다)(주의: ECG는 추가의 ECG를 정당화하는 임상적 상황, 예컨대, QT 연장 없이 저칼륨혈증의 이전 에피소드를 갖는 환자가 있는 경우, 조사자의 재량으로 임의로 56일에 수행된다)
- 활력 징후 측정
- C-SSRS(마지막 방문 버전 이후)
28, 42, 및 112일 에만: 혈장 약물 검정을 위한 4mL 혈액 샘플을 수득한다 (ECG 기록 후 이지만, 가능한 가까움)
28, 56, 84, 112, 및 140일에만: 연구 약물 수집/분배
- 연구 준수 검토
오후 투여에 이어:
- 삼중 12 유도 ECG(용량 투여 1 내지 2시간 후)(5분 이상 슈파인 휴식 후에 수행된다)(주의: ECG는 추가의 ECG를 정당화하는 임상적 상황, 예컨대, QT 연장 없이 저칼륨혈증의 이전 에피소드를 갖는 환자가 있는 경우, 조사자의 재량으로 임의로 56일에 수행된다)
-28, 42, 84, 112, 및 140일에만: 용량 투여 1 내지 2시간 후 혈장 약물 검정을 위한 4mL 혈액 샘플을 수득함; PK 샘플은 ECG 기록 후이지만, 가능한 가깝게 수집된다.
또한, 하기 효능 절차/평가는 오후 투약 전 또는 후(평가 시간은 CRF에 기록됨) 28, 56, 84, 112, 및 140일에만, UHDRS-TMS 및 우선순위로 평가된 PPT: UHDRS-TMS, PPT, CIBIC-Plus, PDS, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS, CGI-C, TUG 테스트, HD-QoL, MSWS-12, Q Motor 평가, CAB 브리프 테스트(SDMT, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 MoCA 척도 및 트레일 메이킹 테스트 B), PBA-s로 수행된다.
5주에 전화 연락(35일)
환자는 AEs 및 병용 치료제 사용의 평가를 통한 연구 약물에 대한 내약성을 평가하기 위해 35일(±3일)에 전화로 연락된다.
26일 - 182일(방문 9) 또는 조기 종료
하기 절차/평가는 조기 종료 방문에서 182일(±7일)에 26주(방문 9)에서 수행된다:
투약 전:
- AE 조사
- 병용 치료제 검토
- 임상 실험실 테스트(혈액학, 전해질을 포함하는 생화학, 소변검사)
- 가임기 여성에 대해서만 소변 임신 테스트
- 전체 신체 및 신경학적 검사(체중 포함)
- 삼중 12 유도 ECG(5분 이상 슈파인 휴식 후에 수행된다)
- 활력 징후 측정
- C-SSRS(마지막 방문 버전 이후)
- 혈장 약물 검정을 위한 4mL 혈액 샘플 수득(ECG 기록 후 이지만, 가능한 가까움)
- 연구 준수 검토
- 아침 연구 약물 용량 투여(칼륨 레벨에 대한 조건은 정상 범위 내임)(주의: 연구 약물은 조기 종료 방문이라면 투여되지 않는다)
투약 후:
- 잔류 연구 약물 수집
하기 효능 절차/평가는 투약 전 또는 후(평가 시간은 CRF에 기록됨) 182일(방문 9)에, UHDRS-TMS 및 우선순위로 평가된 PPT: UHDRS-TMS, PPT, CIBIC-Plus, PDS, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS, CGI-C, TUG 테스트, HD-QoL, MSWS-12, Q-Motor 평가, CAB 브리프 테스트(SDMT, 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 MoCA 척도 및 트레일 메이킹 테스트 B), PBA-s로 수행된다
182일/조기 종료에서 오후 투약은 없다.
후속 조치 방문
연구 약물(196일, ±7일)의 마지막 투약 2주 후 후속 조치 방문이 있다. 하기 절차/평가가 수행된다:
- AE 조사
- 병용 치료제 검토
- 임상 실험실 테스트(혈액학, 생화학, 소변검사)
- 가임기 여성에 대해서만 소변 임신 테스트
- 전체 신체 및 신경학적 검사(체중 포함)
- 임의의 삼중 12 유도 ECG(5분 이상 슈파인 휴식 후에 수행된다)는 이전에 관측된 심장 문제 및/또는 임상적으로 유의한 베이스라인으로부터의 QTc 변화가 관측된 모든 환자에 대하여 수행되어야 한다.
- 활력 징후 측정
- UHDRS-TMS
- Q-Motor 평가
- ECG 수집 후 혈장 약물 검정을 위한 4mL 혈액 샘플 수득
연구 약물 치료 /중단 후 절차
26주 이상의 이중 맹검 치료에 관한 프로토콜을 준수하여 연구에 참여한 환자는 연구를 완료한 것으로 간주한다.
연구를 완료 또는 조기에 탈퇴한 환자에 대하여, 최종 평가는 26주/조기 종료 방문(방문 9)에서 수행된다. 연구 약물의 마지막 투약 후 7일 이내에 최종 방문을 갖지 않는 환자에 대하여, 효능 평가는 수행되지 않는다.
예약되지 않은 방문 연구에 관한 섹션은 실시예1에서와 같이 실시예 2에서 동일하다.
환자의 선택 및 탈퇴
포함/제외 기준은 스크리닝 방법 및 무작위 배정 전 포함/제외 기준에 대한 조사자의 문헌 검토를 통해 전체에 걸쳐 문서화된다. 환자는 베이스라인 방문에서 포함/제외 기준에 계속해서 부합된다. 환자가 베이스라인에서 더 이상 포함/제외 기준에 부합되지 않는다면, 대상은 연구에 적합하지 않다. 베이스라인 실험실 값은 무작위 배정 후까지 알려지지 않았으며; 대상이 연구 대상에서 부적격이되도록 야기하는 베이스라인 실험실 값의 발견이 있다면, 현장은 의료 모니터를 사용하여 이것을 검토한다.
실시예 2에서의 환자 포함 기준, 환자 제외 기준 및 탈퇴 기준 및 절차는 실시예 1에서와 동일하다.
그러나, 실시예 2에서 하기가 기준에 더하여진다:
- "스크리닝 방문에서 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자"는 하기와 같이 정의된다:(i) 유의한 심장 사례(예컨대, 심근 경색), 무작위 배정 12주 이내에 협심증 또는 뉴욕 심장 학회 분류 (New York Heart Association classification) >등급 2의 증상을 갖는 울혈성 심부전의 에피소드, 또는 조사자의 의견으로 심실 부정맥의 위험이 증가된 심장 질환의 존재, (ii) 증상이 있거나 또는 치료가 필요한(공통 용어 기준(Common Terminology Criteria)으로 유해 사례 등급 3) 부정맥의 병력(다초점 조기 심실수축, 이단맥, 삼단맥 심실 빈맥), 치료에도 불구하고 증상이 있거나 또는 제어되지 않는 심방 세동, 또는 증상이 없는 지속적인 심실 빈맥,(iii) 좌각 블록의 존재.
- 콕크로프트 골트(Cockcroft Gault)식은 하기와 같이 정의된다:
(140 세) x 질량(kg) x [여성이라면 0.85]/72x혈청 크레아티닌(mg/dL)
실시예1의 환자/연구 약물의 치료는 실시예 2에서 준수된다.
실시예 1에서 (i) 선행 및 병용 요법 또는 치료제, (ii) 허용된 치료제 및 (iii) 금지된 치료제에 관한 섹션 또는 절차는 실시예 2에서 준수된다. 그러나, 추가적으로, 조사자 판단에 따라, 항정신병 치료제의 사용 또는 복용량의 변화는 연구기간 동안 필요하다면, 이것은 CRF에 기록되고 의료 모니터와 함께 논의된다. 또한, 부프로피온은 연구환자에게 잠재적으로 투여되는 항우울 약물이다. 부프로피온 및 프리도피딘 사이에서 PK 상호작용이 예상되진 않지만, 부프로피온은 450mg/일 이하의 용량으로 치료된 환자의 대략 0.4%(4/1000)가 발작과 연관된다. 이러한 발작의 빈도는 4-배(웰부트린(Wellbutrin) 라벨) 만큼 다른 시판의 항우울제를 초과하는 것일 수 있다. 부프로피온으로 얻은 임상 경험의 후향적 분석은 부프로피온의 총 일일 용량이 450mg을 초과하지 않으며, 일일 용량은 매일 3회 투여되고(각각의 단일 용량은 150mg을 초과하지 않는다), 용량 증분의 속도가 매우 점진적이라면 발작의 위험은 최소화 될 수 있음을 시사한다.
총 혈액 부피
각각의 환자로부터 수집되어 평가된 총 혈액 부피는 표 6에 상세히 기술된다.
각각의 환자로부터 수집된 총 혈액 부피
평가의 타입 수집된 샘플의 수 샘플 당 부피 평가를 위한 총 부피
약동학 13 4　mL 52　mL
혈청 화학 11 10.5　mL 115.5　mL
혈액학 9 3　mL 27　mL
약물유적학적 분석 1 10　mL 10　mL
총 204.5　mL
CAG = 시토신-아데노신-구아닌; CYP2D6 = 시토크롬 P450 2D6
효능의 평가
명시된 경우를 제외하고, 하기의 섹션에서 상세하게 기술된 효능 평가는 0일(방문 0, 베이스라인), 28일(방문 3), 56일(방문 5), 84일(방문 6), 112일(방문　7), 140일(방문　8), 및 182일(방문　9)에서 수행된다. 0일을 제외하고, 효능 평가는 오후 투약 전 또는 후에, 평가가 CRF에 기록되는 시간에 수행될 수 있다. UHDRS-TMS 및 Q-Motor 평가도 또한 후속 조치 방문에서 수행된다.
실시예 2에서 일차 효능 변수 및 종말점은 실시예 1에서와 동일하다.
이차 효능 변수 및 종말점
신체 능력 테스트
PPT는 실시예 1에서 기술된다. 이 연구를 위한 이차 효능 분석 변수는 26주에서 PPT의 베이스라인으로부터의 변화이다.
기타 효능 변수 및 종말점
기타 효능 변수 및 종말점은 하기 섹션에서 기술된다.
임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입
26주에서 HD의 글로벌 변화는 실시예 1에서 기술된 바와 같이 측정된다.
평가가 수행되는 각각의 후속 방문이 수행되며(방문　3, 5, 6, 7, 8, 및 9), CIBIC-Plus는 실시예 1에서 기술된 바와 같이 투여된다. 그러나, 이 연구의 목적을 위하여, 간병인은 각 경우 3시간 이상 동안 1주일에 적어도 2 내지 3회 환자에게 다니는 사람이 권장되며 간병인의 적합성은 조사자에 의해 판단된다. 가능하다면, 동일한 사람이 연구 전반에 걸쳐 환자의 간병인 역할을 한다. 이것이 가능하지 않다면, 환자는 바람직하게는 연구 전반에 걸쳐 2명 이하의 간병인이 있는 것이 바람직하다.
신체 장애 척도
PDS는 실시예 1에서 기술된 바와 같이 연구 동안 사용된다.
UHDRS 기능 평가
UHDRS의 FA 척도는 실시예 1에서와 같이 기능성을 평가한다.
임상적인 글로벌 인상의 중증도 및 변화
CGI-S는 베이스라인(0일)에서 평가되고 CGI-C는 베이스라인으로부터의 변화를 평가하기 위하여 모든 후속하는 시점(방문　3, 5, 6, 7, 8, 및 9)에서 사용된다. CGI-S 및 CGI-C는 실시예 1에서 기술된다.
UHDRS 총 기능적 능력
UHDRS의 TFC 척도는 장애와 연관된 5 기능적 도메인을 평가한다(직업, 재정, 가사 노동, 일상 생활의 활동, 및 케어 레벨).
UHDRS 독립 척도
UHDRS의 독립 척도는 실시예 1에서 기술된다.
글로벌/기능 척도
헌팅턴병 삶의 질
HD-QoL은 실시예 1에서 기술된다.
다발성 경화증 보행 척도
MSWS-12는 실시예 1에서 기술된다.
총 운동 점수 하위 점수
UHDRS 손동작 점수
손동작 점수는 실시예 1에서 기술된다.
UHDRS 보행 및 균형 점수
보행 및 균형 점수는 실시예 1에서 기술된다.
UHDRS 변형된 운동 척도
UHDRS-mMS는 UHDRS-TMS로부터 하기의 도메인의 합으로서 정의된다: 구음장애, 혀 돌출, 손가락 탭, 내전-외전 손, 루리아, 강직성, 운동 완서, 보행, 탠덤 보행, 및 후방 돌진 풀 테스트.
UHDRS - 무도증
UHDRS에서, 최대 무도증은 각각의 하기 항목에 대하여 0(없음) 내지 4(두드러짐/장시간)로 채점된다: 얼굴, 입, 몸통, 우측 상지, 좌측 상지, 우측 하지, 및 좌측 하지. 최대 무도증은 모든 점수의 합이다.
UHDRS - 근육긴장이상증
UHDRS에서, 최대 근육긴장이상증은 각각의 하기 항목에 대하여 0(없음) 내지 4(두드러짐/장시간)로 채점된다: 몸통, 우측 상지, 좌측 상지, 우측 하지, 및 좌측 하지. 최대 근육긴장이상증은 모든 점수의 합이다.
응답자의 TMS 비율
26주에서 베이스라인으로 부터의 UHDRS-TMS 변화 ≤0를 갖는 환자로서 정의된, 응답자의 백분율.
기타 운동 평가
정량적 운동 평가
Q-Motor 평가는 실시예 1에서 기술된다.
디지토모토그래피 (가속 집게 손가락 태핑 )
디지토모토그래피(가속 집게 손가락 태핑) 평가는 실시예 1에서 기술된다.
디스디아도초모토그래피 (내전/외전 손 태핑 )
디지토모토그래피(내전/외전 손 태핑) 평가는 실시예 1에서 기술된다.
마누모토그래피 및 초레오모토그래피(그립력 및 무도증 분석)
이 작업은 실시예 1에서 기술된다.
페도모토그래피 (가속 발 태핑 )
이 평가는 실시예 1에서 기술된다.
타임드 업 앤 고우 테스트
TUG는 실시예 1에서 기술된다.
인지 평가 종합검사
하기 섹션은 CAB의 일부인 테스트를 기술한다.
기호 숫자 모덜리티 테스트
SDMT는 정신 운동 속도 및 작업 기억의 종이-및-연필 테스트이다. 참가자는 숫자와 결합된 심볼을 포함하는 페이지의 상단에 'key'를 본다. 페이지의 나머지는 심볼의 행을 표시하며, 참가자는 각각의 심볼과 일치하는 상응하는 수를 90초간 기재한다.
감정 인식
얼굴 표정 감정의 감정 인식은 6 기본 감정 또는 중립 표현을 묘사하는 사진의 컴퓨터화된 프리젠테이션을 사용하여 시험된다. 참가자들은 두려움, 혐오감, 행복, 슬픔, 놀람, 분노, 및 중립의 단어로부터 선택하여 각 사진에 표현된 감정을 표시하도록 요청된다(감정 당 10 자극).
트레일 메이킹 테스트 A 및 B
트레일 메이킹 테스트에서, 파트 A는, 실시예 1에서 기술된다. 트레일 A는 단지 교육의 일부로서만 사용된다.
개정된 홉킨스 언어 학습 테스트
HVLT-R은 언어 학습 및 기억 (인식 및 리콜)에 대한 간략한 평가를 제공한다. 이것은 관리 및 점수가 용이하며 유의하게 장애가 있는 개인에게서도 잘 허용된다. 이것의 사용은 언어 학습 및 기억의 측정으로서 뇌-장애 집단(예컨대, 알츠하이머병, HD, 기억상실 장애)으로 검증되어 왔다. 각각의 형태는 각기 3 의미론적 카테고리로부터 도출된 4단어가 있는 12 명사(타겟)의 리스트로 구성된다. 의미론적 카테고리는 6형태에 걸쳐 상이하지만, 그 형태는 그들의 심리 특성에 있어 매우 유사하다. 원점수는 완전 기억 능력, 지연된 기억 능력, 유지(유지된%), 및 인식 식별 지수에 대하여 유도된다. HVLT-R은 높은 테스트-리테스트 신뢰성이 있으며, 그의 구성, 병행, 및 판별 타당성은 잘 확립되어있다.
빠르게 진행하는 태핑 테스트
정신 운동 기능은 빠르게 진행하는 태핑 테스트에서 평가된다. 참가자는 3.0Hz에서 엄지들 사이에서 교대로, 왼쪽 및 오른쪽 마우스 버튼을 탭한다. 이들은 먼저 원하는 태핑 속도에서 제시된 톤을 듣고,그 후 그 톤으로 태핑을 시작한다. 그 톤으로 11 탭을 한 후, 톤의 반복은 중단되며, 참가자는 시험이 종료될때 까지 동일한 속도로 태핑을 계속 시도한다(나중에 31 탭).
캠브리지의 원 터치 스타킹( OTS )
OTS는 전두엽 기능의 측정을 제공하는 공간 계획 작업이다. OTS는 캠브리지 작업의 스타킹의 변형이며, 참가자자 솔루션을 시각화함으로서 작업 기억에 대한 더 큰 요구를 갖는다. 캠브리지의 스타킹과 마찬가지로, 참가자에게 3색 볼을 함유하는 2 디스플레이를 보여준다. 디스플레이는 빔에 매달려있는 양말 또는 스타킹에 있는 유색 공의 더미로서 용이하게 인식될 수 있는 방식으로 제시된다. 이러한 배열은 참가자에게 명백하게 포함된 3차원 개념을 만들며, 구두 지시에 적합하다.
스크린의 하단을 따라 번호가 매겨진 박스가 일렬로 있다. 테스트 관리자는 우선 상단 디스플레이의 패턴을 카피하기 위해 하단 디스플레이에서 공을 어떻게 사용하는 지를 설명하며, 솔루션은 1회 이동이 필요한, 한 번의 시연 문제를 완료한다. 참가자는 그 후 2회 이동, 3회 이동, 및 4회 이동이 각기 한 번인 세 번의 추가의 문제를 완결하여야 한다. 그 후, 참가자는 추가의 문제를 나타내야 하며, 이들 문제를 해결하기 위해 얼마나 많은 이동이 필요한지를 그들 머릿속에서 알아내야 하고, 그 후 이들의 반응을 나타내는 스크린의 하부에서 적당한 박스를 터치한다.
문제 행동 평가-단기 형태
시각적인 주의 및 작업 스위칭은 표준 종이 상에 25개의 원으로 구성된 트레일 메이킹 테스트를 사용하여 평가된다. 트레일 A에 대하여, 참가자는 가능한 빨리 오름 순으로 숫자를 함유하는 원을 연결하도록 요구된다. 트레일 B에 관하여, 참가자는 가능한 빨리 오름 순의 숫자 및 문자를 교대(예컨대, 1, A, 2, B, 3, C, 등)로 숫자 및 문자를 함유하는 원을 연결한다. 트레일 A는 단지 트레이닝의 일부로서 만 사용된다.
안전성의 평가
이 실시예(실시예 2)에서, 안전성은 하기 평가에 의해 자격을 갖춘 연구 직원에 의해 평가된다: 보고된 AEs, 임상 실험실 테스트 결과, 활력 징후 측정, ECG 결과, 신체 및 신경학적 검사 결과(체중 포함), 및 병용 치료제 사용.
연구기간 동안, 독립적인 안전 위원회는 2 경우에 대한 안전성 데이터의 축적을 검토한다:
제1 검토는 각각의 치료 아암으로부터 10명의 환자(즉, 총 50명의　환자)가 가입된 후 6주에 발생한다. 제2 검토는 각각의 치료 아암으로부터 대략 20명의　환자(즉, 총 100명의　환자)가 가입된 후 6주에 발생한다.
안전 위원회는 관련 치료 분야에서 전문 지식을 갖춘 독립적인 의사(즉, 적어도 심장병 전문의 및 신경과 전문의)와 통계 전문가 및 PK 전문가와 같은 기타 관련 전문가로 구성된다. 이들은 안정성 이유로 1 이상의 치료 아암(들)의 중단을 권장할 권리가 있다.
유해 사례 및 유해 사례로 인한 탈퇴
실시예 1에서 유해 사례 섹션 및 유해 사례로 인한 탈퇴 섹션 참조.
임상 실험실 테스트
모든 임상 실험실 테스트는 하기의 타임라인을 제외하고 실시예 1의 임상 실험실 테스트에서 기술된 바와 같이 수행된다:
임상 실험실 테스트(전해질, 혈액학 및 소변검사를 포함하는 혈청 화학)는 스크리닝(방문　0), 베이스라인(방문　1), 14일(방문　2; 전해질로만), 28일(방문　3), 42일(방문　4), 56일(방문　5), 84일(방문　6), 112일(방문　7), 140일(방문　8), 182일(방문　9)에서 또는 조기 종료, 및 후속 조치 방문에서 수행된다.
임신 테스트
인간 융모성 성선자극호르몬(HCG) 혈청 테스트는 스크리닝(방문 0)에서 출산 연령의 모든 여성에게 수행된다. HCG 소변 테스트는 28일(방문　3), 56일(방문　5), 84일(방문　6), 112일(방문　7), 140일(방문　8), 182일(방문　9) 또는 조기 종료, 후속 조치 방문에서, 및 임상적으로 나타난다면 언제라도 출산연령의 모든 여성에게 수행된다. 혈청 임신 테스트에 대한 불확실한 판독은 2회 체크되어야하며, 환자는 필요하다면 산부인과 전문의에게 언급한다. 연구 동안 임신이 되는 환자는 탈퇴된다.
활력 징후
활력 징후는 스크리닝(방문　0), 베이스라인(방문　1), 14일(방문　2), 28일(방문　3), 42일(방문　4), 56일(방문　5), 84일(방문　6), 112일(방문　7), 140일(방문　8), 182일(방문　9)에 또는 조기 종료, 및 후속 조치 방문에서 측정된다. 활력 징후는 하기를 포함한다: 맥박, 혈압, 체온 및 실시예 1에서 기술된 절차를 따른다.
심전도검사
단일 휴식 12-유도 ECG는 스크리닝(방문 0)에서 5분 이상 슈파인 휴식 후에 수행된다. 스크리닝에서 연장된 QTcF 간격(>450 msec의 QTcF 간격으로서 정의됨)의 증거가 있다면 ECG는 2회 반복되며, 3 스크리닝 측정의 평균은 환자가 연구에 포함되는 것이 적당한지의 여부를 결정하기 위해 사용된다.
베이스라인 방문에서, 투약 전 QTcF는 각기 삼중(총 9 기록)의 3 ECGs(서로 10 내지 20분 이내에)의 평균으로 구하여진다. 투약 후 ECG는 첫 번째 투약 1 내지 2시간 후 삼중으로 수행된다.
ECGs는 현장에서 투약 전 및 현장에서 투약 1 내지 2시간 후에 14일(방문　2), 28일(방문　3), 42일(방문　4), 84일(방문　6), 112일(방문　7), 140일(방문　8), 182일(방문　9) 또는 조기 종료에서 삼중으로 수행되며, 삼중 ECG는 아침 투약 전에 수행된다. 조사자의 재량으로, 추가의 ECG를 정당화하는 임상적 상황, 예컨대, QT 연장 없이 저칼륨혈증의 이전 에피소드를 갖는 환자가 있는 경우 12-유도 ECG 측정은 56일(방문 5)에서도 또한 수행될 수 있다.
ECG는 또한 이전에 관측된 심장 문제 및/또는 베이스라인으로부터의 QTc 변화가 있는 환자에 대하여만 후속 조치 방문에서 삼중으로 수행된다.
환자는 각각의 ECG 측정 전에 슈파인 자세로 5분 이상 휴식한다. 해당되는 경우, ECG 측정은 활력 징후 측정 및 임상 실험실 또는 PK 평가를 위해 혈액을 빼내기 전에 취하여 진다.
중앙 ECG 공급 업체에서 자격을 갖춘 의사가 ECG 해석을 담당한다. 그러나, 모든 ECG는 잠재적인 임상 문제의 QTcF 연장을 검출하고 투약을 허용하기 위하여 현장에서 즉시 검토되어야 한다. 연구에 포함시키기 위한 스크리닝 ECG(s)의 평가는 국부적으로 수행될 수 있다, 즉, 중앙 ECG 공급 업체로부터의 해석은 포함을 위해 필요하지 않다. 베이스라인 값과 비교하여 임상적으로 유의한 변화(악화)로서 조사자 또는 중앙 ECG 공급 업체로부터의 의사에 의해 판단된 ECG 발견은 AE로 간주되고, 원본 문서에 기록되며, CRF 상으로 필사되고 모니터된다.
신체 및 신경학적 검사
체중을 포함하는 신체 및 신경학적 검사는 스크리닝(방문 0), 베이스라인(방문 1), 14일(방문 2), 28일(방문 3), 42일(방문 4), 56일(방문 5), 84일(방문　6), 112일(방문　7), 140일(방문　8), 182일(방문　9) 또는 조기 종료, 및 후속 조치 방문에서 수행된다. 베이스라인 값과 비교된 임상적으로 유의한 변화(악화)로서 조사자에 의해 판단되는 신체 또는 신경학적 검사의 발견은 AE로서 간주되며, CRF 상에 기록, 및 모니터된다.
키는 스크리닝 방문에서만 측정된다.
기타 안전성 측정 및 변수
병용 요법 또는 치료제 사용은 연구를 통해 모니터 된다.
콜롬비아 자살 위험성 평가 척도(C- SSRS )
C-SSRS은 "자살 충동 없음"으로부터 "특정한 계획 및 의도로 활동적인 자살 충동" 범위의 척도로 환자의 자살 충동의 정도를 평가하기 위하여 사용된다 (Posner 2011). C-SSRS은 스크리닝(방문 0), 베이스라인(방문 1), 28일(방문 3), 42일(방문 4), 56일(방문 5), 및 84일(방문　6), 112일(방문　7), 140일(방문　8), 및 182일(방문　9) 또는 조기 종료에서 완료된다. 스크리닝 방문에서 C-SSRS에 대하여 4 또는 5의 점수에 의해 측정된 바와 같은, 활동적인 자살 충동이 있는 환자는 연구에 적격하지 않다.
약동학 및 약물유전체학의 평가
약동학적 변수는 실시예 1에서 기술된다.
혈액 샘플링 및 취급
혈액 샘플(각기 4mL)은 하기 방문에서 연구 약물 투여 전 아침에 정맥천자 또는 유치 카테터를 통해 혈장 농도를 구하기 위하여 수집된다:
적정기간
- 0일(베이스라인) - 투약 전 및 첫 번째 투약 1 내지 2시간 후
- 14일 - 오후 투약 1 내지 2시간 후
전체 치료 투약 기간
- 28일 - 오후 투약 전 및 오후 투약 1 내지 2시간 후
- 42일 - 오후 투약 전 및 오후 투약 1 내지 2시간 후
- 84일 - 오후 투약 1 내지 2시간 후
- 112일 - 오후 투약 전 및 오후 투약 1 내지 2시간 후
- 140일 - 오후 투약 1 내지 2시간 후
- 182일 - 아침 투약 전
- 후속 조치 방문
전체 13 샘플은 PK 분석을 위해 각각의 환자로부터 작성된다.
SAE의 경우에, 추가의 PK 샘플은 가능한 SAE에 가장 가까운 시간에서 수집된다.
각 PK 샘플의 날짜 및 시간과 PK 샘플 수집 전에 마지막 약물 투여의 날짜 및 시간은 원본 문서에 기록되고 CRF상에 필사된다. 예약된 혈액 샘플링 시점으로부터 주요 편차(>5%)만이 CRF의 각각의 페이지 상에 논평된다.
ECG 평가가 혈액 수집과 동일한 시간에 예약되어 있을 때, ECG는 혈액 수집 전에 수행된다.
샘플은 튜브를 함유하는 포타슘 에틸렌디아민 테트라아세테이트에서 수집된다. 수집에 이어 즉시, 샘플은 냉각하고 15분 동안 1500 x g에서 대략 4℃에서 45분 내에 원심분리한다. 혈장은 그 후 2 폴리프로필렌 튜브(첫 번째 분취량 [세트 A] 및 백업[세트 B])로 옮기고 생분석 까지 -20℃에서 저장한다.
샘플의 분석
샘플은 실시예 1에서 기술된 바와 같이 분석된다.
약물 유전체학적 변수
혈액 샘플(10mL)은 유전자 분석을 위하여 스크리닝 방문시 2　디포타슘 에틸렌디아민테트라아세트산(K2EDTA) 플라스틱 튜브 내에서 수집한다. 분석은 CAG 반복, CYP2D6 상태, 및 유전적 긴 QT 증후군(연구 중단을 초래하는 연구 약물 투여에 이은 QT 연장을 경험한 환자에게서만 평가됨), 또는 프리도피딘 반응 또는 HD와 관련된 다른 유전자 분석을 포함한다. 스크리닝 샘플로부터 CAG 반복의 분석은 연구에 대한 적격을 평가하기 위해 사용되지 않는다; 즉 병력학적 데이터를 사용하여 평가된다.
약물유전학적 샘플은 주변에서 수집으로부터 72시간 이내에 실험실로 보내진다. DNA 추출이 24시간 이내에 실험실에서 수행되지 않는다면, 샘플은 DNA 추출이 수행될 때 까지 -70℃에서 저장되어야 한다. DNA 추출 후, 샘플은 -20℃ 또는 -70℃에서 저장된다.
효능 분석 요약
일차 효능 변수
이 연구에 대한 일차 효능 변수는 26주에서 UHDRS-TMS의 베이스라인으로부터의 변화이다.
이차 효능 변수
이 연구에 대한 이차 효능 분석 변수는 26주에서 PPT의 베이스라인으로부터 변화된다.
기타 효능 변수
글로벌 기능적 척도:
- 베이스라인과 비교된 26주에서 CIBIC-Plus 글로벌 점수(독립적인 조사자에 의해 평가됨)
- 26주에서 PDS 점수의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS-FA의 베이스라인으로부터의 변화
- 베이스라인과 비교된 26주에서 CGI-C(연구 조사자 및 환자에 의해 평가됨)
- 26주에서 UHDRS-TFC의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS-IS의 베이스라인으로부터의 변화
글로벌/기능 척도:
- 26주에서 HD-QoL의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 MSWS-12의 베이스라인으로부터의 변화
TMS 하위 점수:
- 26주에서 손동작 점수의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 보행 및 균형 점수의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS-mMS의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS-무도증의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 UHDRS-근육긴장이상증의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 베이스라인으로부터 UHDRS-TMS 변화 ≤0를 갖는 환자로서 정의된 응답자
다른 운동 평가:
- 26주에서 Q-Motor 측정의 베이스라인으로부터의 변화
- 26주에서 TUG 테스트의 베이스라인으로부터의 변화
인식/정신의학 평가:
- 26주에서 CAB 브리프의 베이스라인으로부터의 변화:
- 26주에서 PBA-s의 베이스라인으로부터의 변화
일차 효능 분석
플라시보와 비교된 45mg bid의 프리도피딘 투약 군은 45　mg bid의 프리도피딘 용량이 최대 용량인 기존 프리도피딘 연구(ACR16C008 [MermaiHD] 및 ACR16C009 [HART])에 가교 비교된다.
또한, 안전성 문제로 인하여 중단된 치료 군은 효능에 대하여 공식적으로 테스트되지 않으며 따라서 타입 I 오차에 대하여 제어되지 않는다.
UHDRS-TMS의 베이스라인으로부터의 변화는 반복 측정 모델을 사용하여 분석된다(반복된 하위 명령이 있는 SAS® 혼합 절차). 그 모델은 하기의 고정 효과를 포함한다: 치료 상호작용에 의한 연구에서 카테고리에 속하는 주, 센터, 신경이완제의 사용 또는 미사용 및 베이스라인 UHDRS-TMS 점수. 환자 내의 반복된 관측을 위해 비구조적 공분산 매트릭스가 사용된다. 모델이 수렴하지 않는 경우, 최대 가능성(ML) 추정 방법은 디폴트 제한된 ML(REML) 대신에 사용된다. 모델이 여전히 수렴하지 않는다면 하기 순서에 따라, 더 적은 파라미터가 있는 더 간단한 공분산 구조가 사용된다: 불균일 자기회귀(1)[ARH(1)], 불균일 화합물 대칭(CSH), 자기회귀(1)[AR(1)], 및 화합물 대칭(CS). 26주 방문에서 UHDRS-TMS의 베이스라인으로부터의 변화의 추정된 수단은 활성 치료 아암(안전성 문제로 인하여 중단되지 않은 67.5, 90, 또는 112.5　mg bid로부터의 아암)과 플라시보 아암 간에 비교된다.
민감도 분석
UHDRS-TMS에서 관측된 효과가 무도증 UHDRS-TMS 하위 점수, 근육긴장이상증 UHDRS-TMS 하위 점수, 또는 비자발적인 동작(무도증 + 근육긴장이상증) UHDRS-TMS 하위 점수에 의해 유도된다면, 평가하기 위한 민감도 분석은 하기에 따라 수행된다:
세 변수가 계산된다:
- 무도증 항목을 제외한 UHDRS-TMS 항목의 합에서 26주에서 베이스라인으로부터의 변화
- 근육긴장이상증 항목을 제외한 UHDRS-TMS 항목의 합에서 26주에서 베이스라인으로부터의 변화
- 무도증 및 근육긴장이상증 항목을 제외한 UHDRS-TMS 항목의 합에서 26주에서 베이스라인으로부터의 변화
이들 변수는 베이스라인에서 변수 평가가 베이스라인 UHDRS-TMS 대신의 모델에 포함된다는 것만 제외하고 일차 효능 종말점과 동일한 방식으로 분석된다.
이차 효능 변수 분석
일차 분석에서 관측된 통계적으로 유의한 용량이 5%의 알파 레벨에서 이차 종말점에 대하여 계속 테스트된다.
PPT의 베이스라인으로부터의 변화는 반복 측정 모델을 사용하여 분석된다(반복된 하위 명령이 있는 SAS® 혼합 절차). 그 모델은 하기의 고정 효과를 포함한다: 치료 상호작용에 의한 연구에서 카테고리에 속하는 주, 센터, 신경이완제의 사용 또는 미사용 및 베이스라인 PPT 점수. 환자 내의 반복된 관측을 위해 비구조적 공분산 매트릭스가 사용된다. 모델이 수렴하지 않는 경우, ML 추정 방법은 디폴트 R EML 대신에 사용된다. 모델이 여전히 수렴하지 않는다면 하기 순서에 따라, 더 적은 파라미터가 있는 더 간단한 공분산 구조가 사용된다: ARH(1), CSH, AR(1), 및 CS. 26주 방문에서 PPT의 베이스라인으로부터의 변화의 추정된 수단은 활성 치료 아암과 플라시보 아암 간에 비교된다.
기타 효능 변수 분석
응답자의 가능성은 하기 효과를 갖는 STRATA 하위 명령을 사용하는 국가에 의해 계층화된 로지스틱 회귀 분석(SAS® LOGISTIC 절차)을 사용한 플라시보 군과 활성 군 사이에서 비교된다: 치료군, 신경이완제의 사용 또는 미사용 및 베이스라인 UHDRS-TMS 점수.
기타 효능 종말점은 베이스라인에서 효능 종말점 평가가 베이스라인 UHDRS-TMS 대신에 모델 내에 포함된다는 것만 제외하고 일차 효능 종말점과 동일한 방식으로 분석된다.
CIBIC-Plus에 대하여, 베이스라인에서 CIBIS 점수는 베이스라인 UHDRS-TMS 대신에 모델 내에 포함된다.
CGI-C에 대하여, 베이스라인에서 CGI-S 점수는 베이스라인 UHDRS-TMS 대신에 모델 내에 포함된다.
노출 반응 분석
Cmax/AUC와 효능 및 안전성 측정 간의 상호관계가 수행된다.
작은 센터의 풀링
작은 수의 환자가 있는 센터는 풀링된다. 풀링된 센터 변수는 공변량으로서 센터를 포함하는 모든 통계 모델에 사용된다.
다중 비교 및 다중성
일차 효능 종말점 및 이차 효능 종말점 사이의 계층적 방법과의 비교에서 치료 아암 간의 다중 비교를 위한 호흐베르크의 스텝-업은 5% 레벨의 실험별 타입 I 오차를 유지하기 위하여 사용된다.
플라시보와 비교된 45mg bid의 프리도피딘 투약 군은 45　mg bid의 프리도피딘 용량이 최대 용량인 기존 프리도피딘 연구(ACR16C008 [MermaiHD] 및 ACR16C009 [HART])에 가교 비교된다. 그러므로, 플라시보와 비교하여 단지 최대 3 다중 용량이 수행되고 이 연구에서 타입 I 오차에 대하여 제어된다: 67.5, 90, 및 112.5　mg bid. 우선, 호흐베르크 방법은 플라시보에 대한 3(또는 그 이하) 활성 용량(67.5, 90, 및 112.5　mg bid)의 비교를 위해 적용된다. 그 후, 계층적 방법을 사용하여, 통계적으로 유의한 용량이 5%의 알파 레벨에서 이차 종말점에 대하여 계속 테스트된다.
또한, 안전성 문제로 인하여 중단된 치료 군은 효능에 대하여 공식적으로 테스트되지 않으며 따라서 타입 I 오차에 대하여 제어되지 않는다.
안정성 변수 및 분석
안정성 변수
프리도피딘 치료의 전체적인 안전성 및 내약성은 AEs 및 하기 추가의 안정성 변수를 평가함에 의해 연구를 통해 평가된다:
- 임상 실험실 테스트
- 활력 징후
- 12-유도 ECG
- C-SSRS
안전성 분석
모든 AEs는 규제 활동에 대한 의학 사전(MedDRA)을 사용하여 체계화 되었다. 각각의 환자는 안전성의 분석을 위하여 각각의 바람직한 용어 또는 SOC 카테고리에 한번만 카운트된다. 요약은 모든 AEs(전체 및 중증도에 의해), 연구 치료에 관련된 조사자에 의해 결정된 AEs(관련 또는 누락 관계로 정의됨)(전체 및 중증도에 의해), 심각한 AEs, 및 연구로부터 탈퇴를 야기하는 AEs에 대하여 제시된다. 요약은 치료군 및 모든 환자에 의해 제시된다. 탈퇴를 유발하는 SAEs 및 AEs의 환자 명부가 제시된다.
실험실 및 활력 징후 측정 데이터의 변화는 기술적으로 요약된다. 모든 값은 잠재적으로 임상적으로 유의한 변화 또는 값을 식별하기 위하여 미리 지정된 한계와 비교되며, 이러한 값이 나열된다.
병용 치료제의 사용은 기술 통계를 사용한 치료 부류에 의해 요약된다. 병용 치료제는 환자가 연구 약물로 치료되면서 복용한 모든 치료제를 포함한다.
연속 변수에 대하여, 기술 통계(n, 평균, SD, 표준 오차, 중앙값, 최소, 및 최대)는 각 시점에서 베이스라인으로부터의 실제 값 및 변화에 대하여 제공된다. 카테고리에 속하는 변수에 관하여, 환자수 및 백분율이 제공된다. SAEs의 기술 요약, AEs로 인한 환자 탈퇴, 및 미리 정의된 기준을 근거로 한 잠재적으로 임상적으로 유의한 비정상 값(임상 실험실 또는 활력 징후)도 또한 제공된다.
연구기간 동안 환자가 사망한다면, 사망자의 명부가 제공되고 모든 관련 정보는 임상 연구 보고서에 포함된 환자 묘사에서 논의된다.
약동학 분석
프리도피딘 및 주요 대사물질 TV-45065에 대한 혈장 농도 데이터는 프리도피딘의 용량 및 또한 CYP2D6 대사제 상태에 의한 기술통계에 의해 제공된다. 농도는 또한 프리도피딘의 집단 PK 모델에 반영되며 연구 환자에 대한 개별 노출(Cmax 및 AUC)이 계산된다.
결과
67.5mg, 90mg, 및 112.5mg bid의 프리도피딘 투여 26주후에 UHDRS-TMS에서 베이스라인으로부터의 통계적으로 유의한 변화가 관측된다. 대안적으로, 통계적으로 유의한 변화가 이의 프로토콜 미리 지정된 운동 도메인 하위 점수에서 관측된다. 이들 변화는 특정 복용량의 프리도피딘의 투여가 HD 병에 걸린 환자의 운동장애의 성공적인 치료를 허용한다는 것을 나타낸다. 베이스라인으로부터의 변화는 또한 이차 효능 변수 및 종말점에 관하여 관측되며 여기에서 기술된 기타 기능적 변수 및 종말점은, 특정 복용량으로 투여된 프리도피딘이 HD에 걸린 환자의 운동, 정신적, 기능적 또는 인지 장애의 치료를 허용한다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 헌팅턴병 환자의 증상 치료를 위한 플라시보에 대한 하루 2회 프 리도피딘 45mg, 67.5mg, 90mg, 및 112.5mg의 안전성 및 효능을 평가하는 상 II, 용량-발견, 무작위, 평행 군, 이중 맹검 , 플라시보 -대조 연구
실시예 3은 하기만 제외하고 실시예 2와 동일하다. 하기에 나열된 절차 및 실시예 2의 절차 사이에 차이가 있는 경우, 하기의 절차는 실시예 3을 따른다.
변형된 신체 능력 테스트(mPPT)이 신체 능력 테스트(PPT) 대신에 사용된다. 보행-12 척도는 다발성 경화증 보행 척도(MSWS) 대신에 사용된다.
EQ5D 또는 EQ5D-5L 평가가 (적어도) 수행된다: 베이스라인 방문 및 방문 9(182일)에서.
28, 56, 84, 112, 140, 및 182일에, UHDRS-TMS 및 mPPT가 평가된다.
28, 84, 및 182일에, 안전성 평가 및 UHDRS-TMS 및 mPPT 이외에, CIBIC-Plus가 평가되고, PDS, CGI-C, TUG 테스트, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS, 및 PBA-s 가 평가된다. UHDRS- TMS 및 mPPT는 바람직하게는 다른 척도 전에 평가된다. 환자는 보행-12를 완료하고 Q-Motor 평가가 수행된다. UHDRS-FA, UHDRS-TFC 및 UHDRS-IS는 또한 140일에 수행된다. CAB는 84일 및 182일에만 수행된다. HD-QoL 및 EQ5D 척도는 182일에만 완료된다.
표 5에 나열된 절차 및 실시예 3으로부터의 실시예 2의 관련 부분의 차이는 하기와 같다: PBA-s, CIBIC-Plus, PDS, CGI-C, MSWS보행-12 및 TUG 테스트는 하기 방문에 따라 수행된다: 베이스라인(V1); 4주(V3), 12주(V6) 및 26주/조기 종료(V9). HD-QoL 척도는 베이스라인(V1) 및 26주/조기 종료(V9)에서 수행된다. EQ5D-5L 척도는 베이스라인(v1) 및 26주/조기 종료(V9)에서 수행된다. Q-motor 평가는 스크리닝(V0), 베이스라인(V1); 4주(V3), 12주(V6) 및 26주/조기 종료(V9) 및 후속 조치에서 수행된다. 인지 평가 종합검사는 하기 방문에서 수행된다: 스크리닝(V0); 베이스라인(V1); 12주(V6), 및 26주/조기 종료(V9).
28, 56, 84, 112, 및 140일에, 하기 효능 절차/평가가 우선순위로, 오후 투약 전 또는 후에(기록된 평가 시간과 함께) 수행된다: UHDRS-TMS 및 mPPT. UHDRS-TMS 및 mPPT 이외에, 하기 효능 절차/평가가 28일 및 84일에만, 오후 투약 전 또는 후에(기록된 평가 시간과 함께), UHDRS-TMS 및 우선순위로 평가된 mPPT와 함께 수행된다: CIBIC-Plus, PDS, UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS(UHDRS-FA, UHDRS-TFC, UHDRS-IS는 또한 140일에 수행된다), CGI-C, TUG 테스트, 보행-12, Q-Motor 평가, 및 PBA-s. 또한, CAB 시험(SDMT, 감정 인식, 트레일 메이킹, 테스트, HVLT-R, 3Hz에서 빠르게 진행하는 태핑, OTS)-가 84일에만 수행된다.
금욕은 이것이 바람직하고 대상의 일반적인 생활양식일 때에만 허용 가능한 피임 방법이다. 주기적인 금욕(날짜, 증상체온. 후-배란 방법), 철회(성교 중절), 및 수유기 무월경 방법(LAM)은 허용 가능한 피임 방법이 아니다.
일차 및 이차 효능 평가(UHDRS-TMS 및 mPPT)는 0일(방문 0, 베이스라인), 28일(방문 3), 56일(방문 5), 84일(방문 6), 112일(방문 7), 140일(방문 8), 및 182일(방문 9)에 수행된다. 탐구 효능 평가는 0일(방문 0, 베이스라인), 28일(방문 3), 84일(방문 6), 및 Day 182(방문 9)에만 수행된다; CAB 외에, 이것은 0일(방문 0, 베이스라인), 84일(방문 6), 및 182일(방문 9)에만 수행된다; 및 UHDRS FA, UHDRS TFC, 및 UHDRS IS는 또한 140일에 수행된다. 0일 이외에, 효능 평가는 오후 투약 전 또는 후에, 기록된 평가 시간과 함께 일어난다. UHDRS-TMS 및 mPPT는 다른 탐구 효능 종말점 상에서 우선적으로 평가된다. UHDRS-TMS 및 Q-Motor 평가도 또한 후속 조치 방문에서 수행된다.
이 연구에 대한 이차 효능 분석은 26주에서 mPPT 내의 베이스라인으로부터 변화이다(Brown 2000)
mPPT는 신체 작업에서 환자의 행동을 정량화한다(Brown 2000). 그것은 기능적인 작업에 대한 환자의 행동을 측정하는 표준화된 9-항목 시험이다. 보조 장치가 서 있는 위치를 필요로하는 작업에 대하여 허용된다(항목 6 내지 9). 환자가 항목을 완료하는 속도 및 정확성 모두는 채점시 고려된다. 더 높은 점수는 더 우수한 행동을 나타내며, 테스트의 최대 점수는 36이다.
다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12)는 보행성 및 이동성의 일반적 척도가 되도록 적응되었으며 보행-12로 개명되었다.
EQ-5D 3 레벨 버전(EQ-5D-3L)은 1990년에 도입되었다(EuroQol Group 1990). 그것은 본질적으로 EQ 시각 아날로그 척도(EQ VAS) 및 EQ-5D 설명 시스템으로 필수적으로 구성된다. EQ-5D-3L 기술 시스템은 하기 5차원을 포함한다: 이동성, 셀프-케어, 평소 활동, 통증/불쾌감 및 불안/우울증. 5L 전개에서, 오리지널 EQ-5D-3L의 5-차원 구조는 유지되지만 각 차원에서의 레벨은 EuroQol 군에 의해 수행된 질적 및 양적 연구를 근거로 하여 5-레벨로 확장되었다. 각각의 차원에 대한 라벨은: 문제 없음, 약간의 문제, 중간 문제, 심각한 문제, 및 할 수 없는/극단적인 문제. EQ-VAS는 여전히 EQ-5D-5L의 필수적인 부분이지만 더 사용자 친화적 일 수 있도록 적응된다. 응답자는 각기 5차원에서 가장 적절한 설명에 대하여 박스 내에서 티킹 (또는 교차 배치)에 의해 그/그녀의 건강 상태를 표시하도록 요청된다. EQ VAS는 종말점이 '최고의 상상할 수 있는 건강 상태' 및 '최악의 상상할 수 있는 건강 상태'로 라벨된 수직, 가시적 아날로그 척도에 대한 응답자의 자기 평가 기록이다. 이 정보는 개별 응답자에 의해 판단되기 때문에 건강 결과의 정량적 측정으로서 사용될 수 있다. 그것은 숫자 1-3이 산술적인 특징을 갖지 않아야 하며, 기본적인 점수로서 사용되지 않아야 한다는 것을 주의 하여야한다. EQ5D는 필요한 경우 간병인/정보제공자 지원과 함께 환자에 의해 완료될 수 있다.
CAB 평가는 수행되거나 수행되지 않을 수 있다.
HVLT-R에 관하여, 원점수는 학습 체험 1-3(즉, 완전 기억 능력) 및 체험 4(예컨대, 지연된 기억 능력 체험)에 대하여 유도된다.
HD의 새로운 증상 또는 이전에 존재하는 증상의 악화는 프리젠테이션 및/또는 결과가 특정 환자에서 질환의 정상 과정으로부터 정상적으로 예상되는 것보다 더 심각하다면, AE로 기록되어야 한다.
추가의 민감도 분석은 연구 약물 중단 후 측정된 효능 관측을 포함하는, FUAS 집단에서 UHDRS-TMS 내의 베이스라인으로부터의 변화에 대하여 수행된다.
26주/조기 종료에서 HD-QoL 및 EQ5D-5L의 베이스라인으로부터의 변화는 공분산(ANCOVA) 모델의 분석을 사용하여 분석된다. 모델은 하기 고정 효과를 포함한다 : 치료, 센터, 신경이완제의 사용 또는 미사용, 및 베이스라인 HD-QoL 또는 EQ5D-5L 점수. 차기에 이월되는 마지막 관측(LOCF)은 조기 종료 대상에 대하여 이들 종말점을 위해 적용된다.
결과
67.5mg, 90mg, 및 112.5mg bid의 프리도피딘 투여 26주후에 UHDRS-TMS에서 베이스라인으로부터의 통계적으로 유의한 변화가 관측된다. 대안적으로, 통계적으로 유의한 변화가 이의 프로토콜 미리 지정된 운동 도메인 하위 점수에서 관측된다. 이들 변화는 특정 복용량의 프리도피딘의 투여가 HD 병에 걸린 환자의 운동장애의 성공적인 치료를 허용한다는 것을 나타낸다. 베이스라인으로부터의 변화는 또한 이차 효능 변수 및 종말점에 관하여 관측되며 여기에서 기술된 기타 기능적 변수 및 종말점은, 특정 복용량으로 투여된 프리도피딘이 HD에 걸린 환자의 운동, 정신적, 기능적 또는 인지 장애의 치료를 허용한다는 것을 나타낸다.
참고 문헌:
Figure pct00009
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Claims (72)

  1. 하루에 135mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 하루에 180mg 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여되는 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 약제학적 조성물의 단위 용량이 90mg 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유하는 방법.
  4. 하루에 90mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 프리도피딘 히드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 하루에 135mg, 180mg 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여되는 방법.
  6. 청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, 약제학적 조성물의 단위 용량이 67.5mg, 90mg, 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유하는 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 하루에 2회 투여되는 방법.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여에서 동량의 약제학적 조성물이 투여되는 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 12주 이상 동안 투여되는 방법.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 26주 이상 동안 투여되는 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 하나 이상의 헌팅턴병 증상의 감소를 포함하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 하나 이상의 증상이 우울증, 불안, 운동 기능 손상, 인지 장애, 신체 증상, 정신 증상, 정서적 증상, 행동 증상, 환자의 기능적 능력의 장애 및 감소된 수명으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서, 하나 이상의 증상이 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입(Clinician's Interview-based Impression of Change plus Caregiver Input)(CIBIC-Plus), 신체 장애 점수(PDS), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS), 기능 평가(FA), 임상적인 글로벌 인상의 변화(Clinical Global Impression of Change)(CGI-C), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 기능적 능력(TFC), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 독립 점수(IS), HD-삶의 질 척도(HD-Quality of Life scale)(HD-QoL), 다발성 경화증 보행 척도(Multiple Sclerosis Walking Scale)(MSWS-12), 신체 능력 테스트(Physical Performance Test)(PPT), 손동작 점수(hand movement score), 보행 및 균형(gait and balance) 점수, 정량적 운동(Quantitative motor)(Q-Motor) 평가, 타임드 업 앤 고우(timed up and go)(TUG) 평가, 인지 평가 종합검사(cognitive assessment battery)(CAB), 기호 숫자 모덜리티 테스트(symbol digit modalities test)(SDMT), 스트룹 단어 읽기 테스트(Stroop word reading test), 단축 몬트리올 인지 평가(abbreviated Montreal cognitive assessment)(MoCA) 척도, 트레일 메이킹 테스트(Trail Making Test) B 평가, 또는 문제 행동 평가-단기 형태(PBA-s)에 의해 측정되는 방법.
  14. 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서, 하나 이상의 증상이 EQ5D-5L, 보행-12, 또는 변형된 신체 능력 테스트(mPPT)에 의해 측정된 방법.
  15. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 운동 점수(TMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 방법.
  16. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 변형된 운동 점수(mMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 방법.
  17. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-무도증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 방법.
  18. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-근육긴장이상증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 방법.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 21세 이상인 방법.
  20. 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 30세 미만인 방법.
  21. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 21세 이상인지의 여부를 결정하고, 환자가 21세 이상이면 환자에게 약제학적 조성물을 주기적으로 경구 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  22. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 30세 미만인지의 여부를 결정하고, 환자가 30세 미만이면 환자에게 약제학적 조성물을 주기적으로 경구 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  23. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 21세 이상 30세 미만인지의 여부를 결정하고, 환자가 21세 이상 30세 미만이면 환자에게 약제학적 조성물을 주기적으로 경구 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  24. 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 시작 전에 UHDRS-TMS 점수 ≥25를 갖는 방법.
  25. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 시작 전에 90% 미만의 UHDRS-IS을 갖는 방법.
  26. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 헌팅틴 유전자에서 ≥36 CAG 반복을 갖는 방법.
  27. 112.5mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 아쥬반트, 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 프리도피딘 히드로클로라이드인 약제학적 조성물.
  29. 청구항 27 또는 청구항 28에 있어서, 부형제로서 규화된 미결정 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 하루에 135mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 약제학적 조성물이 환자에게 주기적으로 경구 투여되는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서, 하루에 180mg 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  32. 청구항 30 또는 청구항 31에 있어서, 약제학적 조성물의 단위 용량이 90mg 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유하는 약제학적 조성물.
  33. 하루에 90mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여 되도록 약제학적 조성물이 환자에게 주기적으로 경구 투여되는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 프리도피딘 히드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 하루에 135mg, 180mg 또는 225mg이 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  35. 청구항 33 또는 청구항 34에 있어서, 약제학적 조성물의 단위 용량이 67.5mg, 90mg, 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유하는 약제학적 조성물.
  36. 청구항 30 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 하루에 2회 투여되는 약제학적 조성물.
  37. 청구항 30 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서, 동량의 약제학적 조성물이 각각의 투여에 투여되는 약제학적 조성물.
  38. 청구항 30 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 12주 이상 동안 정식으로 투여되는 약제학적 조성물.
  39. 청구항 30 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 26주 이상 동안 정식으로 투여되는 약제학적 조성물.
  40. 청구항 30 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 하나 이상의 헌팅턴병 증상의 감소를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 청구항 40에 있어서, 하나 이상의 증상이 우울증, 불안, 운동 기능 장애, 인지 장애, 신체 증상, 정신 증상, 정서적 증상, 행동 증상, 환자의 기능적 능력의 장애 및 감소된 수명으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
  42. 청구항 40 또는 청구항 41에 있어서, 하나 이상의 증상이 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입(CIBIC-Plus), 신체 장애 점수(PDS), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 기능 평가(FA), 임상적인 글로벌 인상의 변화(CGI-C), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 기능적 능력(TFC), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 독립 점수(IS), HD-삶의 질 척도(HD-QoL), 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12), 신체 능력 테스트(PPT), 손동작 점수, 보행 및 균형 점수, 정량적 운동(Q-Motor) 평가, 타임드 업 앤 고우(TUG) 평가, 인지 평가 종합검사(CAB), 기호 숫자 모덜리티 테스트(SDMT), 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 몬트리올 인지 평가(MoCA) 척도, 트레일 메이킹 테스트 B 평가, 또는 문제 행동 평가-단기 형태(PBA-s)에 의해 측정되는 약제학적 조성물.
  43. 청구항 40 또는 청구항 41에 있어서, 하나 이상의 증상이 EQ5D-5L, 보행-12, 또는 변형된 신체 능력 테스트(mPPT)에 의해 측정된 약제학적 조성물.
  44. 청구항 30 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 운동 점수(TMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 약제학적 조성물.
  45. 청구항 30 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 변형된 운동 점수(mMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 청구항 30 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-무도증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 청구항 30 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-근육긴장이상증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 청구항 30 내지 청구항 47 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 21세 이상의 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  49. 청구항 30 내지 청구항 48 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 30세 미만의 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  50. 청구항 30 내지 청구항 49 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 치료 시작 전에 UHDRS-TMS 점수 ≥25를 갖는 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  51. 청구항 30 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 치료 시작 전에 90% 미만의 UHDRS-IS를 갖는 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  52. 청구항 30 내지 청구항 52 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 헌팅턴 유전자에서 ≥36 CAG 반복을 갖는 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  53. 하루에 135mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 약제가 환자에게 주기적인 경구 투여를 위해 제제화 되는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자 치료를 위한 약제의 제조에서 소정량의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  54. 청구항 53에 있어서, 하루에 180mg 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 약제가 환자에게 주기적인 경구 투여를 위해 제제화 되는 용도.
  55. 청구항 53 또는 청구항 54에 있어서, 약제가 90mg 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유하도록 제제화 되는 용도.
  56. 하루에 90mg 초과의 프리도피딘이 환자에게 투여되도록 약제가 환자에게 주기적인 경구 투여를 위해 제제화 되는, 헌팅턴병에 걸린 인간 환자 치료를 위한 약제의 제조에서 소정량의 프리도피딘 히드로클로라이드의 용도.
  57. 청구항 56에 있어서, 하루에 135mg, 180mg, 또는 225mg의 프리도피딘이 환자에게 투여 되도록 약제가 환자에게 주기적인 경구 투여를 위해 제제화 되는 용도.
  58. 청구항 56 또는 청구항 57에 있어서, 약제가 67.5mg, 90mg, 또는 112.5mg의 프리도피딘을 함유하도록 제제화 되는 용도.
  59. 청구항 53 내지 청구항 58 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 하루에 2회 투여를 위해 제제화 되는 용도.
  60. 청구항 53 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 하나 이상의 헌팅턴병 증상의 감소를 포함하는 용도.
  61. 청구항 60에 있어서, 하나 이상의 증상이 우울증, 불안, 운동 기능 장애, 인지 장애, 신체 증상, 정신 증상, 정서적 증상, 행동 증상, 환자의 기능적 능력의 장애 및 감소된 수명으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  62. 청구항 60 또는 청구항 61에 있어서, 하나 이상의 증상이 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입(CIBIC-Plus), 신체 장애 점수(PDS), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 기능 평가(FA), 임상적인 글로벌 인상의 변화(CGI-C), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 기능적 능력(TFC), 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 독립 점수(IS), HD-삶의 질 척도(HD-QoL), 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12), 신체 능력 테스트(PPT), 손동작 점수, 보행 및 균형 점수, 정량적 운동(Q-Motor) 평가, 타임드 업 앤 고우(TUG) 평가, 인지 평가 종합검사(CAB), 기호 숫자 모덜리티 테스트(SDMT), 스트룹 단어 읽기 테스트, 단축 몬트리올 인지 평가(MoCA) 척도, 트레일 메이킹 테스트 B 평가, 또는 문제 행동 평가-단기 형태(PBA-s)에 의해 측정되는 용도.
  63. 청구항 60 또는 청구항 61에 있어서, 하나 이상의 증상이 EQ5D-5L, 보행-12, 또는 변형된 신체 능력 테스트(mPPT)에 의해 측정되는 용도.
  64. 청구항 53 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 총 운동 점수(TMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 용도.
  65. 청구항 53 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS) 변형된 운동 점수(mMS)에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 용도.
  66. 청구항 53 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-무도증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 용도.
  67. 청구항 53 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRS)-근육긴장이상증 점수에 의해 측정된 환자의 운동 장애 증상의 감소를 포함하는 용도.
  68. 청구항 53 내지 청구항 67 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 21세 이상인 환자에게 투여를 위해 제제화 되는 용도.
  69. 청구항 53 내지 청구항 68 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 30세 미만인 환자에게 투여를 위해 제제화 되는 용도.
  70. 청구항 53 내지 청구항 69 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 치료 시작 전에 UHDRS-TMS 점수 ≥25를 갖는 환자에게 투여를 위해 제제화 되는 용도.
  71. 청구항 53 내지 청구항 70 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 치료 시작 전에 90% 미만의 UHDRS-IS를 갖는 환자에게 투여를 위해 제제화 되는 용도.
  72. 청구항 53 내지 청구항 71 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 헌팅틴 유전자에서 ≥36 CAG 반복을 갖는 환자에게 투여를 위해 제제화 되는 용도.
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