UA122999C2

UA122999C2 - Застосування придопідину для лікування хвороби гантінгтона

Info

Publication number: UA122999C2
Application number: UAA201600462A
Authority: UA
Inventors: Мерав Бассан; Елі Еяль; Эли Эяль; Естер Лукасевіч Хагай; Эстер Лукасевич Хагай; Тейге Вікенберг Анна Крістіна Свейнсдоттер; Тэйге Викенберг Анна Кристина Свейнсдоттэр
Original assignee: Прайлінія Н'Юротерапьютікс Лтд.
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2014-06-19
Publication date: 2021-02-03
Also published as: PL3010506T3; PE20170302A1; WO2014205229A1; US10322119B2; US20140378508A1; UY35624A; DK3010506T3; EP3010506B1; BR112015029918A2; CA2913781C; WO2014205229A8; EA201690069A1; EP3010506A1; CA2913781A1; IL242804B; TW201529069A; ES2879631T3; JP2016523862A; EP3010506A4; HUE054783T2

Abstract

Даний винахід пропонує застосування придопідину або його фармацевтично прийнятної солі в отриманні лікарського препарату для полегшення погіршення або уповільнення зменшення функціональної здатності пацієнта-людини, що страждає на хворобу Гантінгтона.

Description

Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 61/877832, поданою 21 червня 2013 року, та попередньою заявкою на патент США Мо 61/877832, поданою 13 вересня 2013 року, повний зміст кожної з яких включений в даний документ за допомогою посилання.

У даній заявці на різні публікації посилаються шляхом наведення першого автора та року публікації. Повні цитування для цих публікацій представлено у розділі Цитована література безпосередньо перед формулою винаходу. У даному документі розкриття публікацій, цитованих у розділі Цитована література, включено за допомогою посилання в їх повному обсязі в дану заявку для більш повного опису рівня техніки на дату описаного в даному документі даного винаходу.

Передумови створення винаходу

Хвороба Гантінгтона

Хвороба Гантінгтона (НО) являє собою летальний нейродегенеративний розлад з аутосомно-домінантним типом успадкування. Хвороба асоційована з тріадою моторних, поведінкових та когнітивних симптомів. Порушення моторики є відмінною ознакою хвороби, при цьому хорея є найбільш очевидним моторним симптомом. Незважаючи на придатність для діагностування, хорея є поганим маркером тяжкості хвороби. Скоріше, рухова недієздатність і тяжкість хвороби найбільше корелюють із негативними ознаками моторики, такими як погіршення дрібної моторики, брадикінезія та груба моторна координація, у тому числі порушення мовлення, ходи та постуральна дисфункція (Мапапі 2003).

Дофамін по праву вважають важливим нейромедіатором, який модулює кілька аспектів функцій головного мозку, у тому числі моторну функцію. (Міеоціоп 2003). Порушена дофамінергічна сигнальна система залучена у ряд нейрологічних та психічних станів, (2пап 2011, ЮОипіор 2007), й існує велика кількість клінічних та доклінічних даних, які вказують на те, що дофамінергічні функції також порушені у випадку НО. (Кипд 2007, Ниої 2007)

Ряд лікарських препаратів прописують для поліпшення моторних та нервово-психічних розладів, асоційованих з НО; проте все ще бракує наукових даних щодо придатності різних лікарських засобів у випадку НО. (Мезіте 2009 20006455, Мезіте 2009 С0О06456). Спеціально для лікування пацієнтів з НО з метою контролю хореї зареєстрований лише 1 лікарський засіб,

Зо тетрабеназин, який зменшує доступність дофаміну та передачу його сигналу. Не існує загальнодоступних зареєстрованих лікарських засобів для контролю багатофакторних моторних симптомів. У зв'язку з цим існує значна незадоволена медична потреба у розробці лікарських препаратів для поліпшення симптомів НО.

Придопідин

Придопідин, (4-(З-«метилсульфоніл)феніл|-1-пропілпіперідин) (раніше відомий як АСКТІ6), являє собою лікарський засіб, що знаходиться на стадії розробки на основі нового класу фармацевтичних засобів, допідинів, які розглядають як такі, що мають дофамінергічні стабілізуючі властивості. Дофамінергічні стабілізатори являють собою сполуки, які можуть як посилювати, так і протидіяти дофамін-залежним функціям у центральній нервовій системі (СМ5), в залежності від початкового рівня дофамінергічної активності. Дофамінергічні стабілізатори пригнічують гіперактивну поведінку, індуковану стимуляторами, такими як амфетамін. І навпаки, за низьких рівнів функціонування дофаміну дофамінові стабілізатори посилюють поведінкову активність. Таким чином, очікується, що основний ефект придопідину на пов'язані з НО моторні симптоми буде проявлятися за рахунок властивостей придопідину модулювати передачу дофамінових сигналів. (Ропієп 2010).

Стислий опис винаходу

Даний винахід пропонує спосіб лікування пацієнта-людини, що страждає на хворобу

Гантінггона, який передбачає періодичне пероральне введення пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить придопідин або його фармацевтично прийнятну сіль, так, що пацієнту

БО вводять більше 135 мг придопідину на добу.

Даний винахід додатково пропонує спосіб лікування пацієнта-людини, що страждає на хворобу Гантінгтона, який передбачає періодичне пероральне введення пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить придопідину гідрохлорид, так, що пацієнту вводять більше 90 мг придопідину на добу.

Стислий опис графічних матеріалів

Даний винахід додатково проілюстровано відповідно до прикладених графічних матеріалів.

Фігура 1: загальна схема дослідження з Прикладу 1.

Фігура 2: загальна схема дослідження з Прикладу 2.

Детальний опис винаходу бо Даний винахід пропонує спосіб лікування пацієнта-людини, що страждає на хворобу

Гантінггона, який передбачає періодичне пероральне введення пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить придопідин або його фармацевтично прийнятну сіль, таким чином, щоб вводити пацієнту більше 135 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення пацієнту вводять 180 мг або 225 мг придопідину на добу. Згідно з іншим варіантом здійснення пацієнту вводять 135 мг, 180 мг або 225 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення одинична доза фармацевтичної композиції містить 90 мг або 112,5 мг придопідину. Згідно з іншим варіантом здійснення одинична доза фармацевтичної композиції містить 67,5 мг, 90 мг або 112,5 мг придопідину.

Даний винахід додатково пропонує спосіб лікування пацієнта-людини, що страждає на хворобу Гантінгтона, який передбачає періодичне пероральне введення пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить придопідину гідрохлорид, таким чином, щоб вводити пацієнту більше 90 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом фармацевтичну композицію вводять двічі на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом за кожне введення вводять рівну кількість фармацевтичної композиції.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом фармацевтичну композицію вводять протягом щонайменше 12 тижнів. Згідно з іншим варіантом здійснення способів за даним винаходом фармацевтичну композицію вводять протягом щонайменше 26 тижнів.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом лікування передбачає послаблення одного або декількох симптомів хвороби Гантінгтона. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше симптомів обрані із групи, що включає депресію, тривожний стан, погіршення моторних функцій, когнітивне порушення, фізичний симптом, психічний симптом, емоційний симптом, поведінковий симптом, погіршення функціональної здатності пацієнта і зменшення тривалості життя.

Згідно з одним варіантом здійснення один або більше симптомів вимірюють за шкалою оцінки змін на основі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтами (СІВІС-Ріи5),

Зо шкалою фізичної недієздатності (РОБ), функціональною оцінкою (РЕА) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ШНОК5), за шкалою оцінки зміни на основі загального клінічного враження (СОІ-С), оцінкою загальної функціональної здатності (ТЕС) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ОНОКЗ5), оцінкою самостійності (І5) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ШНОМК5), шкалою оцінки якості життя при НО (НО-Оої!), шкалою оцінки ходіння при розсіяному склерозі (МБ5УМУ5-12), тестом на фізичну працездатність (РРТ), шкалою рухливості рук, шкалою ходи та рівноваги, кількісною оцінкою моторних функцій (О-Моїог), оцінкою у тесті "встань і йди" (ТОС), набором тестів оцінки когнітивних функцій (САВ), тестом на зіставлення символів і цифр (ЗОМТ), тестом на читання слів за Струпом, скороченою

Монреальскою шкалою оцінки когнітивних функцій (МоСА), оцінкою у тесті В на зоро-моторну координацію або короткою формою опитування щодо проблем з поведінкою (РВА-5). Згідно з іншим варіантом здійснення один або декілька симптомів вимірюють за допомогою ЕО5О-5І, мууаїк-12 або модифікованого тесту фізичної працездатності (тРРТ).

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом лікування передбачає полегшення симптомів рухової недостатності у пацієнта, які вимірюють за допомогою сумарного показника рухової активності (ТМ5) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (СНОН5).

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом лікування передбачає полегшення симптомів рухової недостатності у пацієнта, які вимірюють за допомогою уніфікованої шкали оцінки хвороби Гантінгтона ОНОКЗ)-шкали хореї.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом лікування передбачає полегшення симптомів рухової недостатності у пацієнта, які вимірюють за допомогою уніфікованої шкали оцінки хвороби Гантінгтона ЮОНОКЗ)-шкали дистонії.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом лікування передбачає полегшення симптомів рухової недостатності у пацієнта, які вимірюють за допомогою модифікованого показника рухової активності (тм) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби

Гантінггона ШНОК5Б).

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом вік пацієнта складає щонайменше 21 рік. Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом вік пацієнта складає менше 30 років. 60 Згідно з одним варіантом здійснення способи додатково передбачають етап визначення, чи є пацієнту щонайменше 21 рік, та періодичне пероральне введення фармацевтичної композиції пацієнту, якщо пацієнту щонайменше 21 рік. Згідно з іншим варіантом здійснення способи додатково передбачають етап визначення, чи є пацієнту менше 30 років, та періодичне пероральне введення фармацевтичної композиції пацієнту, якщо пацієнту менше 30 років.

Згідно з іншим варіантом здійснення способи додатково передбачають етап визначення, чи є пацієнту щонайменше 21 рік і менше 30 років, та періодичне пероральне введення фармацевтичної композиції пацієнту, якщо пацієнту щонайменше 21 рік та менше 30 років.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом пацієнт має показник за шкалою ОНОК5З-ТМ5 225 до початку лікування.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом пацієнт має показник за шкалою ОНОКЗ-І5 нижче 9095 до початку лікування.

Згідно з одним варіантом здійснення способів за даним винаходом пацієнт має 236 СА повторів у гені білка гантінгтіна.

Даний винахід додатково пропонує фармацевтичну композицію, що містить 112,5 мг придопідину або його фармацевтично прийнятної солі та один або декілька допоміжних засобів, допоміжних речовин, носіїв та/або розріджувачів.

Згідно з одним варіантом здійснення придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою придопідину гідрохлорид. Згідно з іншим варіантом здійснення придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою придопідину гідробромід.

Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтична композиція містить силікатовану мікрокристалічну целюлозу та стеарат магнію в якості допоміжних речовин.

Даний винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить придопідин або а його фармацевтично прийнятну сіль для застосування у лікуванні пацієнта-людини, що страждає на хворобу Гантінгтона, при цьому фармацевтичну композицію потрібно періодично перорально вводити пацієнту так, щоб пацієнту вводили більше 135 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення пацієнту потрібно вводити 180 мг або 225 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення одинична доза фармацевтичної композиції містить 90 мг або 112,5 мг придопідину.

Зо Даний винахід додатково пропонує фармацевтичну композицію, яка містить придопідину гідрохлорид, для застосування у лікуванні пацієнта-людини, що страждає на хворобу

Гантінгтгона, при цьому фармацевтичну композицію потрібно періодично перорально вводити пацієнту так, щоб пацієнту вводили більше 90 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення пацієнту потрібно вводити 135 мг, 180 мг або 225 мг на

З5 добу.

Згідно з одним варіантом здійснення одинична доза фармацевтичної композиції містить 67,5 мг, 90 мг або 112,5 мг придопідину.

Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтичну композицію потрібно вводити пацієнту двічі на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення за кожне введення потрібно вводити рівну кількість фармацевтичної композиції.

Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтичну композицію за правилами вводять щонайменше 12 тижнів. Згідно з іншим варіантом здійснення фармацевтичну композицію за правилами вводять щонайменше 26 тижнів.

Згідно з одним варіантом здійснення лікування передбачає полегшення одного або декількох симптомів хвороби Гантінгтона.

Згідно з одним варіантом здійснення один або більше симптомів обрані із групи, що включає депресію, тривожний стан, погіршення моторних функцій, когнітивне порушення, фізичний симптом, психічний симптом, емоційний симптом, поведінковий симптом, погіршення функціональної здатності пацієнта і зменшення тривалості життя.

Згідно з одним варіантом здійснення один або більше симптомів вимірюють за шкалою оцінки змін на основі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтами (СІВІС-Ріи5), шкалою фізичної недієздатності (РОБ), функціональною оцінкою (БА) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ШНОК5), за шкалою оцінки зміни на основі загального клінічного враження (СО1І-С), оцінкою загальної функціональної здатності (ТЕС) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ОНОКЗ5), оцінкою самостійності (15) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ШНОМК5), шкалою оцінки якості життя при НО (НО-О0ї), шкалою оцінки ходіння при розсіяному склерозі (МБ5УУ5-12), тестом на фізичну працездатність (РРТ), шкалою рухливості рук, шкалою ходи та рівноваги, кількісною оцінкою моторних функцій (О-Моїог), бо оцінкою у тесті "встань і йди" (ТС), набором тестів оцінки когнітивних функцій (САВ), тестом на зіставлення символів і цифр (ЗОМТ), тестом на читання слів за Струпом, скороченою

Монреальскою шкалою оцінки когнітивних функцій (МоСА), оцінкою у тесті В на зоро-моторну координацію або короткою формою опитування щодо проблем з поведінкою (РВА-5). Згідно з іншим варіантом здійснення один або декілька симптомів вимірюють за допомогою ЕО5О-5І, ууаїк-12 або модифікованого тесту фізичної працездатності (тРРТ).

Згідно з одним варіантом здійснення лікування передбачає полегшення симптомів рухової недостатності у пацієнта, які вимірюють за допомогою сумарного показника рухової активності (ТМ5) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінггона (ШНОМБ).

Згідно з одним варіантом здійснення лікування передбачає полегшення симптомів рухової недостатності у пацієнта, які вимірюють за допомогою модифікованого показника рухової активності (тМ5) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ШНОР5).

Згідно з одним варіантом здійснення лікування передбачає полегшення симптомів рухової недостатності у пацієнта, які вимірюють за допомогою уніфікованої шкали оцінки хвороби

Гантінггона ФНОКЗ) - шкали хореї.

Гантінггона НОКЗ) - шкала дистонії.

Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтичну композицію потрібно вводити пацієнту, якому є щонайменше 21 рік. Згідно з іншим варіантом здійснення фармацевтичну композицію потрібно вводити пацієнту, якому є менше 30 років.

Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтичну композицію потрібно вводити пацієнту, який має показник за шкалою ОНОК5-ТМ5 225 до початку лікування.

Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтичну композицію потрібно вводити пацієнту, який має ОНОКЗ5З-І5 нижче 9095 до початку лікування.

Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтичну композицію потрібно вводити пацієнту, який має 236 САС повторів в гені білка гантінгтіна.

Даний винахід додатково пропонує застосування кількості придопідину або його фармацевтично прийнятної солі з метою отримання лікарського препарату для лікування пацієнта-людини, що страждає на хворобу Гантінггона, при цьому лікарський препарат

Зо складають для періодичного перорального введення пацієнту так, щоб пацієнту вводили більше 135 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають для періодичного перорального введення пацієнту так, щоб пацієнту вводили 180 мг або 225 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають таким чином, щоб він містив 90 мг або 112,5 мг придопідину.

Даний винахід додатково пропонує застосування кількості придопідину з метою отримання лікарського препарату для лікування пацієнта-людини, що страждає на хворобу Гантінгтона, при цьому лікарський препарат складають для періодичного перорального введення пацієнту так, щоб пацієнту вводили більше 90 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають для періодичного перорального введення пацієнту так, щоб пацієнту вводили 135 мг, 180 мг або 225 мг придопідину на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають таким чином, щоб він містив 67,5 мг, 90 мг або 112,5 мг придопідину.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають для введення двічі на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення один або більше симптомів вимірюють за шкалою оцінки змін на основі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтами (СІВІС-Ріи5), шкалою фізичної недієздатності (РОБ), функціональною оцінкою (БА) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ШНОК5), за шкалою оцінки зміни на основі загального клінічного враження (СО1І-С), оцінкою загальної функціональної здатності (ТЕС) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ОНОКЗ5), оцінкою самостійності (І5) за уніфікованою шкалою оцінки 60 хвороби Гантінгтона (ШНОК5), шкалою оцінки якості життя при НО (НО-О0Ї), шкалою оцінки ходіння при розсіяному склерозі (МБ5УУ5-12), тестом на фізичну працездатність (РРТ), шкалою рухливості рук, шкалою ходи та рівноваги, кількісною оцінкою моторних функцій (О-Моїог), оцінкою у тесті "встань і йди" (ТОС), набором тестів оцінки когнітивних функцій (САВ), тестом на зіставлення символів і цифр (З5ОМТ), тестом на читання слів за Струпом, скороченою

Монреальскою шкалою оцінки когнітивних функцій (МоСА), оцінкою у тесті В на зоро-моторну координацію або короткою формою опитування щодо проблем з поведінкою (РВА-5). Згідно з іншим варіантом здійснення один або декілька симптомів вимірюють за допомогою ЕОБ5О-5І, мууаїк-12 або модифікованого тесту фізичної працездатності (тРРТ).

Гантінггона ФНОКЗ) - шкали хореї.

Гантінгтона (НОКЗ5) - шкала дистонії.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають для введення пацієнту, якому щонайменше 21 рік. Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають для введення пацієнту, якому менше 30 років.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають для введення пацієнту, який має показник за шкалою ОНОК5-ТМ5 225 до початку лікування.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають для введення пацієнту, який має ОНОКЗ5З-І5 нижче 9095 до початку лікування.

Згідно з одним варіантом здійснення лікарський препарат складають для введення пацієнту, який має 236 САС повторів в гені білка гантінгтіна.

Зо Комбінації описаних вище варіантів здійснення також знаходяться в межах обсягу даного винаходу.

Фармацевтично прийнятні солі

Активні сполуки для застосування відповідно до даного винаходу можуть мати будь-яку форму, придатну для передбаченого введення. Придатні форми включають фармацевтично (тобто фізіологічно) прийнятні солі та перед- або пролікарські форми сполуки за даним винаходом.

Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання включають без обмеження нетоксичні солі приєднання неорганічних та органічних кислот, таких як гідрохлорид, гідробромід, нітрат, перхлорат, фосфат, сульфат, форміат, ацетат, аконат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, цинамат, цитрат, ембонат, енантат, фумарат, глутамат, гліколят, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, нафталін-2-сульфонат, фталат, саліцилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-п-сульфонат тощо. Такі солі можуть бути утворені за допомогою процедур, добре відомих у даній галузі техніки.

Фармацевтичні композиції

Хоча сполуки для застосування відповідно до даного винаходу можна вводити в формі неочищеної сполуки, переважним є внесення активних інгредієнтів, необов'язково у формі фізіологічно прийнятних солей, у фармацевтичну композицію разом з одним або декількома допоміжними засобами, допоміжними речовинами, носіями, буферами, розріджувачами та/або іншими стандартними фармацевтичними допоміжними компонентами.

Згідно з одним варіантом здійснення даний винахід передбачає фармацевтичні композиції, які містять активні сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі або похідні разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями відповідно, та необов'язково з іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами, що є відомими та застосовуються у даній галузі техніки. Носій(носії) повинен бути "прийнятним" у тому розумінні, що він є сумісним з іншими інгредієнтами складу та не шкодить пацієнту, який його приймає.

Фармацевтичну композицію за даним винаходом можна вводити будь-яким зручним шляхом, який задовольняє необхідну терапію. Переважні шляхи введення включають пероральне введення, зокрема у вигляді таблетки, капсули, драже, порошку або у рідкій формі, та парентеральне введення, зокрема шкірну, підшкірну, внутрішньом'язову або бо внутрішньовенну ін'єкцію. Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути виготовлена фахівцем у даній галузі техніки за допомогою стандартних способів та традиційних методик, відповідних для бажаного складу. За необхідності можна використовувати композиції із можливістю уповільненого вивільнення активного інгредієнту.

Додаткову інформацію щодо методик складання та введення можна знайти в останній редакції Кетіпоїоп'5 Рпагтасеціїса! Зсіепсез (Мааск Рибіїзпіпу Со., Еавіоп, РА).

У контексті даного документа термін «ефективний», що стосується кількості, ефективної для досягнення результату, означає кількість компонента, яка є достатньою для одержання зазначеної терапевтичної відповіді без надмірних небажаних побічних ефектів (таких як токсичність, подразнення або алергічна реакція) відповідно до обгрунтованого співвідношення користь/ризик у разі застосування згідно з даним розкриттям. Наприклад, кількість, ефективна для лікування порушення рухів. Конкретна ефективна кількість варіює залежно від таких факторів, як конкретний стан, який піддають лікуванню, фізичний стан пацієнта, вид ссавця, якого піддають лікуванню, тривалість лікування, особливості супутньої терапії (якщо вона є) та конкретних складів, що використовують, а також структури сполук або їх похідних.

У контексті даного документа кількість придопідину, виміряна у міліграмах, відноситься до міліграмів придопідину, (4-ІЗ--с«метилсульфоніл)феніл|-1-пропіл-піперідину), присутньому в препараті, незалежно від форми препарату. Наприклад, одинична доза, що містить 790 мг придопідину, означає, що кількість придопідину у препараті складає 90 мг незалежно від форми препарату. Таким чином, у формі солі, наприклад, придопідину гідрохлориду, вага сольової форми, необхідна для отримання дози 90 мг придопідину, буде перевищувати 90 мг через наявність солі.

У контексті даного документа термін "лікувати" або "лікування" охоплює, наприклад, полегшення симптому, індукування інгібування, ремісію або стаціонарний стан розладу та/або захворювання. У контексті даного документа термін "інгібування" прогресування захворювання або ускладнення захворювання у суб'єкта означає попередження або зменшення прогресування захворювання та/або ускладнення захворювання у суб'єкта.

Перелік скорочень та визначень термінів

По всій даній заявці застосовують наведені далі абревіатури.

АЕ: небажане явище; АГ Т: аланінова амінотрансфераза; АК: авторегресивний; Агс тЕМА:

Зо інформаційна рибонуклеїнова кислота асоційованого з цитоскелетом білка, який регулюєтся активністю; АКН: гетерогенний авторегресивний; А5Т: аспартатамінотрансфераза; АОС: площа під кривою "концентрація-час"; Від: двічі щоденно; Ві - початковий рівень; САВ: набір тестів оцінки когнітивних функцій; САС: цитозин-аденозин-гуанін; СОМ5: система управління медичними даними; СЕК: зведення федеральних правил; СОІ-С: шкала оцінки змін на основі загального клінічного враження ; СОІ-5: шкала оцінки тяжкості стану на основі загального клінічного враження; СІ: довірчий інтервал; СІВІС-Ріи5: шкала оцінки змін на основі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтами; СІВІ5: шкала оцінки тяжкості стану на основі враження лікаря; СІОМ5: рада міжнародних науково-медичних організацій; Стах: максимальна спостережувана концентрація лікарського засобу в плазмі крові; СМ: центральна нервова система; СКЕ: індивідуальна реєстраційна карта; СКО: контрактна дослідницька організація;

С5: симетрія сполуки; С5Н: гетерогенна симетрія сполуки; С-55К5: Колумбійська шкала серйозності суїцидальних намірів; СУР: цитохром Р450; О5М-ЇМ ТЕ: посібник по діагностиці та статистиці (Оіадповіїс апа е(айсіса! Мапиа!) - четверте редаговане видання; ЕсСОо: електрокардіограма; ЕМ: швидкі метаболізатори; ЄЮ: Європейський Союз; ГА: функціональна оцінка; ЕА5: набір даних для повного аналізу; ЕБА: Управління продовольства і медикаментів

США; Егед: частота постукувань; ССР: належна клінічна практика; СЕМ-С: мінливість сили захоплення в статичній фазі; (ОТ: гама-глутамілтранспептидаза; НАКТ: рандомізоване випробування АСК16 при хворобі Гантінгтона; НОО: хоріонічний гонадотропін людини; НО: хвороба Гантінггона; НО-СОоЇ - шкала оцінки якості життя при хворобі Гантінгтона; ІСН:

Міжнародна конференція щодо гармонізації технічних вимог для реєстрації лікарських засобів для людини; ІЕС: Незалежний комітет з питань етики; ІОЇ!: інтервал між проявами; ІРІ: інтервал між піками; ІКВ: Експертна рада організації; ІКТ: інтерактивна технологія рандомізації; 15: показник самостійності; ІТ: інтервал між натисканнями; ІТТ: залежно від призначеного лікування; 50: місцевий фахівець з техніки безпеки; МАЮ: багаторазова зростаюча доза;

МеаркА: Медичний словник з питань регламентації діяльності; МептаіїНоО: Європейське міжнародне багатоцентрове дослідження АСК16б у лікуванні хвороби Гантінгтона; Мі: максимальна ймовірність; тМе5: модифікований показник рухової активності; МосА:

Монреальська шкала оцінки когнітивних функцій; Ме: розсіяний склероз; МеУУ5-12: шкала оцінки ходіння при розсіяному склерозі; МТО: максимальна стерпна доза; ММОА: М-метил-О- бо аспартат; МОАЄЕЇ: рівень небажаних явищ не спостерігається; РВА-5: коротка форма опитування для оцінки проблем з поведінкою; РО: фармакодинамічний(фармакодинаміка); РОЗ: шкала фізичної недієздатності; РК: фармакокінетичний(фармакокінетика); РМ: "повільні" метаболізатори; РРТ: перевірка фізичної працездатності; 4: один раз щоденно; О-Моїог: кількісна оцінка моторних функцій; ОоЇ: показник якості життя; ОТСЕ: скоригований за формулою Фрідеріція інтервал ОТ; ЕВС: еритроцит; КЕМІ: обмежена максимальна ймовірність;

ЗАЕ: серйозне небажане явище; 50: стандартне відхилення; 5ЗОМТ: тест на зіставлення символів і цифр; БОС: системно-органний клас; 5ОР: стандартна операційна процедура;

ЗИЗАК: прогнозована непередбачувана серйозна небажана реакція; 12: напіввиведення; ТО - телефонний дзвінок; ТО: тривалість натискання; ТЕ: сила натискання; ТЕС: загальна функціональна здатність; ТМ: сумарний показник рухової активності; ТС: тест "встань і йди";

ОНОМКЗ5: уніфікована шкала оцінки хвороби Гантінггона; ШІ! М: верхня межа нормального діапазону; О5: Сполучені Штати Америки; УУВС: лейкоцит; УУНО: Всесвітня організація охорони здоров'я; МИІНО: словник лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров'я (МУНО);

АНЕ: зміна відносно початкового рівня частоти серцевих скорочень; ДОТСЕ: зміна відносно початкового рівня ОТСЕ; ДАНЕ: плацебо-скоригована зміна відносно початкового рівня частоти серцевих скорочень; плацебо-контрольоване дослідження-хвороба Гантінгтона; АЛОТеЕ: плацебо-скоригована зміна відносно початкового рівня ОТСЕ.

Клінічні дослідження

Було проведено шістнадцять (16) клінічних досліджень із придопідином, включаючи 8 досліджень здорових суб'єктів (з яких 1 дослідження також включало пацієнтів із шизофренією), 1 дослідження пацієнтів із хворобою Паркінсона, 2 дослідження пацієнтів із шизофренією (включаючи вищевказане дослідження) та 6 досліджень пацієнтів із НО (включаючи 1 відкрите розширене дослідження). На додаток до цього, у Європі продовжується програма використання незареєстрованого препарату за тяжкої патології для придопідину на пацієнтах із НО , а у

Сполучених Штатах Америки (05) та Канаді продовжується відкрите довгострокове дослідження безпеки . Згідно з даними на 1 травня 2013 року, зареєстровано 853 пацієнтів із НО для клінічних досліджень з придопідином, причому 621 пацієнт щоденно одержував придопідин у дозах у діапазоні від 20 до 90 мг.

Було проведено три рандомізованих, подвійно-сліпих, плацебо-контрольованих клінічних

Зо дослідження у паралельних групах для вивчення ефективності та безпеки придопідину у пацієнтів їз НО. За допомогою дослідження АСК16С007 вивчали ефективність 44 мг придопідину один раз щоденно (да) на 58 пацієнтах. Далі було розроблено дослідження "Рандомізоване випробування АСКІ16б при хворобі Гантінггона" (НАКТ) (АСКІ16СО009) для вивчення дозозалежного ефекту придопідину у випадку дослідження з З різними щоденними дозами (10, 22,5 і 45 мг двічі щоденно Ц(Бід|) на 227 пацієнтах протягом 12 тижнів лікування.

Паралельно, у "Європейському міжнародному багатоцентровому дослідженні АСКІ16 у лікуванні хвороби Гантінгтона" (МептаіїНО) (АСК16СО008) вивчали ефективність та безпеку 45 мг, що давали да та Біа протягом 26 тижнів лікування на 437 пацієнтах.

Результати НАКТ дослідження (АСК16С009) продемонстрували дозозалежну ефективність придопідину при лікуванні моторних симптомів при НО, що вимірювали за допомогою модифікованого показника рухової активності (тМ5) та сумарного показника рухової активності (ТМ5) з уніфікованої шкали оцінки хвороби Гантінгтона (ШНОК5). В ході досліджень НАКТ та

МегптаїНО (АСК16С008) спостерігали тенденцію щодо ефекту на тм5 при 45 мг дозі Біа, який не досягав попередньо встановлених критеріїв значущості. Проте, статистично значущі результати щодо ТМ5 були виявлені як у НАКТ, так і у МептаіїНО дослідженнях. Ефекти на моторні функції, що спостерігали, збігалися з передбачуваним механізмом дії придопідину.

ИОНОВ5-ТМ5 та його підшкали були застосовані для клінічних досліджень інших сполук, що вивчали при НО. Ефект у 2,8-3 бали на ОНОК5-ТМЗ5 (від початкового рівня, що становить 34-43 балів, серед груп лікування в дослідженнях МегптаіїНЮО (АСК16СО008)| та НАКТ ІАСК16С0091) порівнювали з величиною ефекту, що спостерігали у базовому дослідженні тетрабеназину

ТЕТВА-НО, який є єдиним схваленим ЕБА засобом лікуванням симптомів, асоційованих з хворобою Гантінггона (зокрема хореї). На додаток до цього, він підлягає порівнянню з величиною ефекту, очікуваною для інших основних досліджень лікарських препаратів, спрямованих на симптоматичне полегшення моторних симптомів, асоційованих з НО, а саме дослідження КІО-НО та ТКЕМО-НО: базове дослідження тетрабеназину (103,004/ТЕТКА-НО), єдиний засіб, схвалений

Управлінням продовольства і медикаментів (ЕБА), для лікування симптомів, асоційованих з НО (зокрема, хореї), показало незначну достовірну позитивна динаміку у 3,3 бали на ОНОК5-ТМ5 (р-0,075; 45-47 балів на початковому рівні). Поліпшення, індуковане лікуванням за допомогою 60 тетрабеназину, повністю пояснюється поліпшенням хореї, та не спостерігається жодного значущого ефекту на інші компоненти моторної діяльності. Дане дослідження було достатньо потужним для виявлення 2,7-бального поліпшення у загальній оцінці хореї (яка є частиною показників хореї на ТМ5) та нейтральний ефект на інші показники ФОНОК5-ТМ5. (Нипііпдіюп зішау Стоир 2006).

Дослідження КІ0-НО рілузолу було достатньо потужним для такої ж величини ефекту (2,8 бали відносно загального показника хореї). (Нипііпдаїоп 5ішау сгоир 2003).

Дослідження ТКЕМО-НО етил-ейкозапентаєнової кислоти, що застосовується у якості його основного очікуваного результату модифікованої версії ОНОК5-ТМ5 (ТМ5-4, що охоплює хорею, дистонію та зорове стеження). Дослідження було достатньо потужним для виявлення величини ефекту 2,7-3,2 (залежно від довжини цитозин-аденозин-гуанінових САС) повторів). (Нипіїпдіоп 5ішау Стоир 2008).

Найчастішими зареєстрованими небажаними явищами (АЕ) у пацієнтів із НО в плацебо- контрольованому дослідженні з придопідином (АСК16С007, МетгтаїНО (АСК16СОО08) та НАКТ

ІАСК16СО091І) були слабкість, діарея, нудота, ринофарингіт і хорея Гантінгтона. Придопідин зазвичай добре переносився, із профілем АЕ схожим із плацебо. Окрім тимчасових підвищень частоти пульсу та рівнів пролактину у плазмі крові, жодних клінічно значущих змін або тенденцій не спостерігалося для основних показників життєдіяльності та/або лабораторних показників.

Оцінка електрокардіограми (ЕСОс), яка включає оцінку серцевої реполярізації, не вказувала на клінічно значущі ефекти придопідину на ЕСО у пацієнтів із НО. Загалом частоти АЕ та серйозні небажані явища (ЗАЕ) були схожими серед групи плацебо (58,695 та 5,295) та об'єднаної основної групи (61,295 та 4,995). Відсоток пацієнтів, які припинили терапію, також був схожим серед групи плацебо та основної групи (8,295 та 9,295). Четверо пацієнтів мали АЕ зі смертельними наслідками; 2 пацієнтів лікували плацебо та 2 пацієнтів лікували придопідином.

Смертельні випадки серед пацієнтів, яких лікували придопідином, оцінювали як такі, що не були пов'язані із досліджуваним лікарським препаратом.

Безпеку при тривалому прийомі вивчали у ході 2 відкритих розширених досліджень (завершене АСК16С008-ОЇ Р та АСК16СО15-відкритий НАКТ, що продовжується). Зазвичай, профілі безпеки у відкритих розширених дослідженнях були схожими з тими, що спостерігали у попередніх рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях з придопідином. На даний

Зо час (червень 2013 року) у відкритих розширених дослідженнях МептаНо та НАКТ зареєстровано 5 випадків зі смертельними наслідками . Смертельні випадки, що траплялись серед пацієнтів, яких лікували придопідином, розглядали як такі, що не були пов'язані з придопідином (субарахноїдальний крововилив, уросепсис, завершене самогубство, аспіраційна пневмонія, смерть з невідомої причини та інфаркт міокарда).

Клінічні фармакологічні дослідження

Придопідин характеризується відносно швидкою та майже повною абсорбцією після перорального введення, причому індивідуальні значення максимальної концентрації (Стах) мають місце у діапазоні 0,5-4 години після отримання дози (медіанне значення у діапазоні 1,25- 2 години). Споживання їжі не впливає на ступінь абсорбції придопідину.

Після абсорбції придопідин частково виводиться за рахунок сечовиділення та частково за рахунок печінкового метаболізму (переважно через шлях за участю цитохрому Р.450 |СУРІ 206), із середнім напіввиведенням (172), що складає приблизно 10 годин у стаціонарному стані. У швидких метаболізаторів (ЕМ) придопідин метаболізується за допомогою СУР2Об до 1 основного метаболіту (ТМ-45065, раніше відомого як АСКЗ30); вклад інших ферментативних шляхів не складали враження значущих. В свою чергу повільні метаболізатори (РМ) залежать від ниркової екскреції у якості їх головного шляху виведення з організму.

У призначеному РК дослідженні Стах та АОС в РМ у порівнянні з ЕМ приблизно у 1,6 та 2,8 разів вище після одноразового Біа отримання дози на добу, відповідно. Проте, у стаціонарному така різниця зменшується до 1,3-кратної як для Стах, так і для АОС. Популяційна РК модель підтвердила, що у зв'язку з самоінгібуванням СУР2О6 у Ет, кліренс у ЕМ та РМ досягяє один одного у стаціонарному стані, але вони все ще значно відрізняються (9,22 л/год. або 6,30 л/год. у типового ЕМ або РМ суб'єкта, що важить 60 кг). У зв'язку з цим аутоінгібуванням СУМР2О6, метаболізована фракція зменшується у випадку багатократних доз , а ниркове виведення стає більш важливим шляхом виведення, ніж метаболізм поліморфного СУР2О6. Нирковий кліренс придопідину у стаціонарному стані коливається від 90 до 116 мл/хв., що цілком відповідає швидкості гломерулярної фільтрації.

У спеціальному РК дослідженні Стах та АОС в РМ у порівнянні з ЕМ приблизно у 1,6 рази та 2,8 рази вище після одноразового рій введення дози на добу, відповідно. Проте, у стаціонарному стані така різниця зменшується до 1,3-кратної як для Стах, так і для АОС. бо У популяційній РК моделі було підтверджено, що у зв'язку з самоінгібуванням СУР2О6 у Ет,

кліренс у ЕМ та РМ наближаються один до одного у стаціонарному стані, але вони все ще значно відрізняються (9,22 л/год. або 6,30 л/год. у типового ЕМ або РМ суб'єкта, що важить 60 кг) (Ехріогагу Роршіайоп 2012). У зв'язку з аутоінгібуванням СУР2О6б, метаболізована фракція зменшується у випадку багатократних доз, а ниркове виведення стає більш важливим шляхом виведення, ніж метаболізм поліморфного СМУР2ЮОб. Нирковий кліренс придопідину у стаціонарному стані коливається від 90 до 116 мл/хв., що цілком відповідає швидкості гломерулярної фільтрації.

У дослідженні (АСК16СО18) із багаторазовою зростаючою дозою (МАВ), переносимість та безпеку придопідину від 45 до 90 мг Бій протягом 9 днів досліджували на 36 здорових суб'єктах.

Профіль безпеки придопідину в групах 45 та 67,5 мг рій дози збігався із профілем, що спостерігали у триваліших клінічних дослідженнях. Загалом, найчастіше зареєстровані АЕ спостерігались в межах системно-органних класів (50С) розладів нервової системи, шлунково- кишкових розладів та психічних розладів. Психічні симптоми та ознаки, такі як нічні кошмари, агресія, депресивний настрій, тривожний стан та порушення сну, були зареєстровані лише у випадку дози 90 мг рій, і всі вони вважалися такими, що пов'язані із лікуванням. Частота запаморочення значно підвищувалась з дозою придопідину (5095 та 3595 суб'єктів у групах із 90 та 67,5 мг Бій, відповідно, порівняно з 1195 та 1495 в групі з 45 мг Бій та групі плацебо, відповідно). У дослідженні з багаторазовою зростаючою дозою (МАбБ) дозу 90 мг ріа розглядали як максимально переносиму дозу (МТ).

У здорових суб'єктів спостерігали ефект придопідину на довжину інтервалу ОТ, що може мати значення з клінічної точки зору. Результати дослідження АСКІ16С018 виявили дозозалежну пролонгацію скоригованого за формулою Фрідеріція інтервалу ОТ (ОТСЕ), із середньою скоригованою за плацебо зміною відносно початкового рівня ОТСЕ (АДОТСЕ) до 24,8 ме у групі з дозою 90 мг Бій на 9 день, що спостерігали через 1 годину після прийому ранкової дози досліджуваного лікарського засобу, яка відповідала часу для Стах.

Після багаторазового введення дози 45, 67,5 та 90 мг ріа здоровим суб'єктам пропорційність дози спостерігали для площі під кривою "концентрація-час" (АОС) та Стах. Доступна інформаціїя щодо більших доз відсутня,проте очікуваною була лінійна фармакокінетика (РК) через низьку ймовірність насичення абсорбції у випадку перорального введення (середня

Зо абсолютна біодоступність 9895) та низьку ймовірність основного шляху виведення у стаціонарному стані (пасивної ниркової екскреції лікарського засобу у незміненому вигляді).

У дослідженні на здорових добровольцях із порушенням ниркової функції від легкого до помірного ступеня, легке порушення ниркової функції не впливало на фармакокінетику придопідину у стаціонарному стані; проте, суб'єкти з помірним порушенням ниркової функції мали вищі значення АОС та Стах, ніж відповідні здорові суб'єкти у стаціонарному стані.

Дослідження на пацієнтах із печінковою недостатністю не проводили, а РМ мають найбільший ризик печінкового погіршення.

Придопідин є субстратом СУР2Об, і отже можна очікувати РК взаємодій із лікарськими засобами, які інгібують СУР2О6, хоча не більше, ніж очікують у РМ. Придопідин також є сильним інгібітором СУР2Об, і тому передбачають взаємодії між лікарськими засобами із субстратами

СУР2Об, що вводять сумісно.

Лікарські засоби та дозування

Дослідження МептаійНЮО (АСК16С008) та НАКТ (АСК16С009) показали, що 45 мг бБіа доза придопідину пов'язана з поліпшенням ОНОМКЗ-ТМ5 (приблизно 3 бали по відношенню до плацебо) та його додаткових показників проявів моторних функцій за відсутності агравації в інших проявах хвороби (когнітивна функція, поведінка та функціональна здатність. Проте, за результатами вимірювання за функціональними та глобальними оціночними показниками не можна було показати, що величина ефекту придопідину на моторні симптоми має клінічну значущість для пацієнта. Загалом, придопідин у більшості випадків був безпечним та добре переносився на рівні досліджених доз до 45 мг Біа у пацієнтів із НО.

Варто відмітити, що в дослідженні МАЮ (АСК16СО18), на додаток до пролонгації ОТ, яка має значення з клінічної точки зору, доза 90 мг рід, була пов'язана із частішими АЕ, зокрема запамороченням та психічними явищами. Психічні явища включають нічний кошмар, агресію, депресивний настрій, тривожний стан та порушення сну. Дозу 112,5 мг у дослідженні МАЮ не вводили.

Переносимість та небажані явища

У дослідженні МАЮ (АСК16СО18) переносимість та безпечність придопідину від 45 до 90 мг рій протягом 9 днів досліджували на 36 здорових суб'єктах. Профіль безпеки придопідину в групах із 45 та 67,5 мг Бій дози збігався з профілем, що спостерігали в триваліших клінічних 60 дослідженнях. Загалом, найчастіше зареєстровані АЕ спостерігалися в межах ОС розладів нервової системи, шлунково-кишкових розладів та психічних розладів. Більшість АЕ вважали слабкими. У дослідженні МАО дозу 90 мг рід вважали МТО.

Приклад 1. Рандомізоване, у паралельних групах, подвійно-сліпе, плацебо-контрольоване дослідження І фази, що оцінює безпеку та ефективність 45 мг, 67,5 мг, 90 мг та 112,5 мг придопідину двічі на добу порівняно з плацебо для симптоматичного лікування пацієнтів із хворобою Гантінгтона.

Мета та задачі даного дослідження

У даному дослідженні оцінювали впливи та дозозалежний ефект 4 рівнів дози придопідину (45, 67,5, 90 та 112,5 мг Біа), у порівнянні з плацебо, на поліпшення моторної функції у пацієнтів із НО після 12 тижнів лікування. У дослідженні оцінювали ефективність та дозозалежний ефект придопідину 45 та 112,5 мг рії на погіршення моторики у пацієнтів із НО після 12 тижнів лікування за допомогою ШНОМ5-ТМ5.

У дослідженні також оцінювали вплив та дозозалежний ефект 12-тижневого лікування придопідином за рядом функціональних шкал, включаючи: - шкалу оцінки змін на основі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтами (СІВІС-

Рів); - шкалу фізичної недієздатності (РОБ); - функціональну оцінку ОНОКЗ (РЕА).

Інші вторинні задачі були наступними: - оцінити безпечність та переносимість діапазону доз придопідину у пацієнтів із НО протягом 12 тижнів лікування; - вивчити РК придопідину в досліджуваній групі; - дослідити залежність між впливом придопідину та критеріями результатів (наприклад, клінічною ефективністю та параметрами токсичності).

План дослідження

Загальний план та схема дослідження

Воно являло собою багатоцентрове, міжнародне, рандомізоване у паралельних групах, подвійно-сліпе, плацебо-контрольоване дослідження з метою порівняння ефективності та безпеки 45, 67,5, 90 та 112,5 мг рій придопідину порівняно з плацебо у лікуванні погіршення

Зо моторики у випадку НО.

Пацієнтів рандомізували порівну (1:1:1:1:1) для одержання 45, 67,5, 90 або 112,5 мг придопідину або плацебо рій протягом 12 тижнів, включаючи 4-тижневий період титрування із зростанням дози.

Пацієнтів відбирали на строк до 2 тижнів для визначення того, чи придатні вони для участі у дослідженні. Період відбору включає вичерпну медичну та психіатричну історію, оцінювання за

Колумбійською шкалою серйозності суїцидальних намірів (С-55К5), запис лікарських препаратів, які раніше приймались, повний фізичний та неврологічний огляд, вимірювання показників життєдіяльності, типові клініко-лабораторні тести (гематологічні, біохімічні, загальний аналіз сечі), аналізи сироватки на вагітність (якщо жінка знаходиться у дітородному віці) та окрему ЕСО у 12 відведеннях. Результати діагностування НО підтверджували на основі клінічних ознак та наявності 236 САС повторів в гені, що кодує гантінгтін. Оцінювали ОНОК5-

ТМ5 та ОНОКЗ-15. На додаток до цього, для проведення попередніх тестів на учасниках перед здійсненням вимірювання початкового рівня (і таким чином, зменшення практичних ефектів), при відборі проводили кількісну оцінку моторних функцій (0-Моїог) та набір тестів оцінки когнітивних функцій (скороченої форми САВ) (тест на зіставлення символів і цифр (БОМТІ, тест на читання слів за Струпом, скорочену Монреальску шкалу оцінки когнітивних функцій |МОСА та тест В на зоро-моторну координацію). Придатних пацієнтів рандомізували для одержання активного лікарського засобу або плацебо та титрували протягом перших 4 тижнів, починаючи з 22,5 мг рій придопідину до кінцевої дози, що складає 45, 67,5, 90 або 112,5 мг Біа, відповідно групи лікування, до якої їх рандомізували, як описано нижче.

Протягом титрування (дні 0-27) здійснювалося 2 візити: на 0 день (початковий рівень) та на 14 день. Мали місце додаткові телефонні дзвінки на 6 та 20 день.

Під час початкового візиту перед першою дозою досліджуваного лікарського засобу незалежний експерт проводив оцінювання за шкалою оцінки тяжкості стану на основі враження лікаря (СІВІ5), у той час як виконавець дослідження проводив оцінку за шкалою оцінки тяжкості стану на основі загального клінічного враження (Со1І-5), результатами тесту "встань і йди" (ТО), РОБ, тестом фізичної працездатності (РРТ), ОНОКЗ-ТМ5, ОНОВ5Б-РА, ОНОВ5Б-Ї5, оцінкою загальної функціональної здатності (ТЕС) за ОНОК5, скороченою формою САВ та результатами короткої форми оцінки щодо проблемної поведінки (РВА-5). Пацієнт заповнює бо дані за шкалою протікання розсіяного склерозу (М5УМУ5-12) та шкалою оцінки якості життя при

НО (НО-Оо1), і проводять оцінки О-Моїог. Перед оцінюванням за іншими шкалами необхідно було оцінити СІВІБХ, ОНОМ5-ТМ5, ОНОВО5-ТЕС та РОБ. Записи ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторах та забір зразків для РК для виявлення рівнів придопідину та його основного метаболіту (ТУ- 45065, раніше відомого як АСКЗ30О) здійснювали до прийому першої дози та через 1-2 години після введення дози. РК зразки відбирали після вимірювань ЕСО.

На 6 та 20 день здійснювали телефонні дзвінки для отримання інформації щодо АЕ та супутніх лікарських препаратів і надання дозволу підвищення щотижневої дози на наступний день. Протягом візиту на 14 день, перед введенням досліджуваного лікарського засобу здійснювали ЕСО в 12 відведеннях і брали зразки крові для РК та моніторингу електролітів; якщо спостерігали гіпокаліємію, введення дози припиняли до підтвердження досягнення нормальних значень електролітів та підтримували протягом 7 діб. На додаток до інформаційного запиту щодо АЕ та супутніх лікарських препаратів оцінювали показники життєдіяльності. Додатково здійснювали ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях через 1-2 години після введення дози із наступним забором РК зразку.

Протягом періоду повнодозового лікування (28-84 доба) було здійснено всього 4 візити на 28, 42, 56 та 84 день (або у випадку дострокового припинення) і телефонний дзвінок на 35 день.

Під час телефонного дзвінка на 35 день була отримана інформація щодо АЕ та супутнього лікарського препарату. У випадку кожного візиту оцінювали змінні щодо безпеки, включаючи оцінку ЕСО у трьох повторах перед застосуванням дози та через 1-2 години після введення дози в дослідницькому центрі (ЕСО необов'язково на 56 день) та клініко-лабораторні оцінки. На додаток до цього, забір РК зразків для визначення рівнів придопідину та ТМ-45065 здійснювали на 28, 42 та 84 день перед введенням першої дози, через 1-2 години після введення дози в дослідницькому центрі та на 42 та 84 день також перед тим, як залишити дослідницький центр.

За наявності паралельного ЕСО, після запису ЕСО збирали РК зразки.

Додаткові оцінки ЕСС у 12 відведеннях здійснювали в дослідницькому центрі, за вибором виконавців дослідження, через 1-2 години після дози опівдні для пацієнтів, у яких після їх ранкової дози було показано підвищення відносно початкового рівня значення їх ОТСЕ »50 мс.

Таке необов'язкове вимірювання ЕСО опівдні включали з причин безпеки, оскільки концентрація досліджуваного лікарського засобу могла бути вищою опівдні, ніж зранку.

На 28, 56 та 84 день, на додаток до оцінок безпеки, незалежний експерт оцінює СІВІС-РіІш5, у той час як виконавець дослідження оцінює ЮОНОКЗ-ТМ5, РОЗ, зміни за шкалою оцінки на основі загального клінічного враження (СО1І-С), ТС, РРТ, ОНОВ5-ЕА, ОНОВ5Б-ТЕС, ОНОВ5Б-І5, коротку форму САВ та РВА-5. Пацієнт заповнює дані за шкалами М5МУ5-12 та НО-О0ї і проводять оцінки О-Мопог.

Пацієнти, які закінчують всі заплановані візити, проходять кінцеві процедури та оцінки, які здійснювали на останньому візиті (84 день). Пацієнти, які відмовляються від дослідження до завершення періоду оцінки, в останній їх візит проходили процедури та оцінки, які повинні були проходити на 84 день.

Мав місце контрольний візит через 2 тижні після останньої дози досліджуваного лікарського засобу для оцінки безпеки, включаючи оцінку ЕСОС у трьох повторах (необов'язково) та РК зразка. Під час цього візиту також оцінювали ШОНОК5-ТМ5 та О-Мопюог.

Схема дослідження представлена на фігурі 1.

Первинні та вторинні змінні та кінцеві показники

Первинна змінна та кінцевий показник ефективності для даного дослідження являє собою зміну від початкового рівня в ШНОК5З-ТМ5 (визначена як сума усіх результатів оцінювання проявів моторних функцій ОНОКЗ5) на 12 тижні.

Вторинні змінні та кінцеві показники функціональної ефективності.

Вторинні змінні та кінцеві показники функціональної ефективності для даного дослідження були наступними: -загальна оцінка СІВІС-Ріи5 на 12 тижні у порівнянні з початковим рівнем (оцінено незалежним виконавцем дослідження); - зміна відносно початкового рівня за шкалою РОЗ на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОВ5Б-РА на 12 тижні.

Інші змінні та кінцеві показники функціональної ефективності

Інші змінні та кінцеві показники функціональної ефективності для даного дослідження були наступними: - ССІ-С на 12 тижніу порівнянні з початковим рівнем (оцінено виконавцем дослідження та пацієнтом); - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ-ТЕС на 12 тижні; 60 - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ-І5 на 12 тижні.

Діагностичні/інші змінні та кінцеві показники ефективності

Діагностичні/інші змінні та кінцеві показники ефективності для даного дослідження були наступними: загальні/функціональні шкали: - зміна відносно початкового рівня НО-ООЇ на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня М5УУ5-12 на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня РРТ на 12 тижні.

Додаткові показники ТМ5: - зміна відносно початкового рівня показника рухливості рук (визначали як суму ОНОК5 проявів, постукування пальцями, руки в пронатно-супінатному положенні та тест Лурія Ігест кулак-ребро-долоня)|) на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня показника ходи та рівноваги (визначали як суму ОНОК5 проявів, ходи, ходіння стопа за стопою та результатів тесту протистояння на ретропульсію) на 12 тижні; -зміна відносно початкового рівня ОНОК5-тптМ5 (визначали як суму ОНОК5 проявів, дизартрії, протрузії язика, постукування пальцями, руки в пронатно-супінатному положенні, результатів тесту Лурія, ригідності, брадикінезії, ходи, ходіння стопа за стопою, результатів тесту протистояння на ретропульсію) на 12 тижні. - Відсоток пацієнтів з терапевтичним ефектом визначали як пацієнтів зі зміною ТМ5 від початкового рівня «0 на 12 тижні.

Інші оцінки моторних функцій: - зміна відносно початкового рівня результатів вимірювання О-Моїог на 12 тижні, включаючи цифрову мотографію (дідйоптоїодгарпу) (прискорене постукування вказівним пальцем), дисдіадохомотографію (аузаіадоспотоїодгарпу) (постукування пальцями з руками в пронатно/супінатному положенні), манумотографію (тапитоїодгарпу) та хореомотографію (спогеотоїодгарпу) (аналіз сили захоплення та хореї) та педомотографію (редотоїодгарпу) (прискорене постукування пальцями стоп); - зміна відносно початкового рівня в тесті ТОЄ на 12 тижні.

Когнітивні/психіатричні оцінки:

Зо - зміна відносно початкового рівня за короткою формою САВ на 12 тижні: 5ОМТ, тест на читання слів за Струпом, скорочена шкала МосСА та тест В на зоро-моторну координацію; - зміна відносно початкового рівня РВА-5 на 12 тижні.

Досліджувані лікарські засоби та дозування

Досліджуваний лікарський засіб (придопідин та відповідне плацебо) вводили як описано нижче та як підсумовано в таблиці 1.

Досліджуваний продукт та дозування

Придопідин (у вигляді придопідину гідрохлориду) отримували у вигляді білоїтвердої желатинової капсули 2 розміру, що містила 45 мг придопідину, та білої твердої желатинової капсули 4 розміру, що містила 22,5 мг придопідину.

Тижні 1-4: Період титрування

Пацієнти, рандомізовані у групу лікування 45 мг Біа придопідину. - Пацієнти одержували 1 капсулу з 22,5 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг плацебо та 1 капсулу з 45 мг плацебо Біа (22,5 мг рій, сумарна доза щоденно складала 45 мг придопідину).

Пацієнти, рандомізовані у групу лікування 67,5 мг Біа придопідину. - Тижні 1 і 2: Пацієнти одержували 1 капсулу з 22,5 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг плацебо та 1 капсулу з 45 мг плацебо біа (22,5 мг бід, сумарна доза щоденно складала 45 мг придопідину). - Тижні З ї 4: Пацієнти одержували 1 капсулу з 45 мг придопідину, 2 капсули з 22,5 мг плацебо рій (45 мг бід, сумарна доза щоденно складала 90 мг придопідину. Таблиця 1.

Введення дози (капсули вводили двічі на добу для отримання повної добової дози).

Теабзизя 1. ВЗаедення дози скзуеели внаднли дні на добу дах отримання вавної добореї доз

ДИНИ М ст: ВИННА ЕХ ЯКЕ

Зікувацця ' Тиждень! Тиждень о Зжлень З Тиса Я Тижт

Ярижопідни їх меіфрнднняим хм о 00011 хо мг Мрнденіднно | ха мг Прнжютідню їх 5 ме Крндювіня, 45 ме Ма Н іх ака ме Тбеплебо МПридапци РЕЖ му ааце 1х 73 ме Планес» хо. ме Похцюке Е

Н 1х45 ме Пладесю» іх МЕ Яілдоносю ІХ ЯЗ МЕ азнес» їх мг Пиацеа КТ х а ме лацезо Е

Н СП 5 ми хх м Пиацео СРО» Я ж СОЮ х Я кр СТЕМм есе ме Е і СРО Я5 мк) Е

Примехпіями | хм ме Придошідям хх ол ме Тх ях хі Прут дви Їх 45 му Придешдям ЕН 75 в Н р ме бхяцебо Прилюцілят Зх 5 ме запа Я ху ки Пазнойо Прахотідни ї рі хня мі Плацебе кол азнобо З СТ За мк ТОВ я оо ди іх 45 мк Придетідия і СП -Я5 мг Я х 45 мк раки хх м Пладебе ! СТО Я мі) СТО «135 мі)

Нридеідан ше 205 ме Придопідни Зх Прияснідня

ЗО мк ху, ме дане ЗХ му План 1 хх ме Прахопідніє 1х я му Мрнилюидян | 1 х 2 ме Плане» фу х 45 му Мацеби ОСКЕМ осіУтк їх ме аз 1 25 му Мацевби СП ЗО Мт) Е із Ах кт, СЕН) х 335 ме) СОЮ зх а

Придоціляпй ! їхаля мі Примояднні З х 45 хи Зридепідни 1 х 35 ме виділяв 1 хх хи Призотаци їх м Пенали

Пра мев і ходу мг Пляцеби ах мтіїїловебо | іхолу мі іримендино 3 9 х 225 ме Придомілня 2 хо м Е

Н ' х 45 мк Пляцок СЕОВ ЗО мк» ї «мам Плацобо СТЮ хаб Приловіяни | Е

ПО: м) СТО т 1 і СТРОЇ с: 23 аг

Нешш Зх іленейю Ех ТВА мк й іон і 1 хх ме Зізаце їх 45 ме Тео 1 хе ми Пляцеос 1 х 55 ме Єр» Р хх ли БПркацкімя

ЧІМ: загалі підезза. доза

Пацієнти, рандомізовані у групу лікування 90 мг Біа придопідину. - Тиждень 1: Пацієнти одержували 1 капсулу з 22,5 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг плацебо та 1 капсулу з 45 мг плацебо Біа (22,5 мг бід, сумарна доза щоденно складала 45 мг придопідину). - Тиждень 2: Пацієнти одержували 1 капсулу з 45 мг придопідину, 2 капсули з 22,5 мг плацебо Ббіа (45 мг Біа, сумарна доза щоденно складала 90 мг придопідину). - Тижні З ії 4: Пацієнти одержували 1 капсулу з 45 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг придопідину та 1 капсулу з 22,5 мг плацебо Бій (67,5 мг ріа, сумарна доза щоденно складала 135 мг придопідину).

Пацієнти, рандомізовані у групу лікування 112,5 мг ріа придопідину. - Тиждень 1: Пацієнти одержували 1 капсулу з 22,5 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг плацебо та 1 капсулу з 45 мг плацебо біа (22,5 мг рід, сумарна доза щоденно складала 45 мг придопідину). - Тиждень 2: Пацієнти одержували 1 капсулу з 45 мг придопідину, 2 капсули з 22,5 мг плацебо Ббіа (45 мг Біа, сумарна доза щоденно складала 90 мг придопідину). - Тиждень 3: Пацієнти одержували 1 капсулу з 45 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг придопідину та 1 капсулу з 22,5 мг плацебо рій (67,5 мг рід, сумарна доза щоденно складала 135 мг придопідину). - Тиждень 4: Пацієнти одержували 1 капсулу з 45 мг придопідину та 2 капсули з 22,5 мг придопідину (90 мг Бріа, сумарна доза щоденно складала 180 мг придопідину).

Тижні 5-12: Період повної дози

Пацієнти, рандомізовані у групу лікування 45 мг Біа придопідину, одержували 1 капсулу з 45 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг плацебо та 1 капсулу з 45 мг плацебо Бій (сумарна доза щоденно складала 90 мгГ).

Пацієнти, рандомізовані у групу лікування 67,5 мг Бій придопідину, одержували 1 капсулу з 45 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг придопідину та 1 капсулу з 45 мг плацебо Біа (сумарна доза щоденно складала 135 мг).

Зо Пацієнти, рандомізовані у групу лікування 90 мг рій придопідину, одержували 2 капсули з 45 мг придопідину, 1 капсулу з 22,5 мг плацебо Біа (сумарна доза щоденно складала 180 мгГг).

Пацієнти, рандомізовані у групу лікування 112,5 мг Біа придопідину, одержували 2 капсули з 45 мг придопідину та 1 капсулу з 22,5 мг Бій придопідину (сумарна доза щоденно складала 225

МГ).

Інші досліджувані лікарські засоби та дозування

Плацебо було представлено у вигляді білих твердих желатинових капсул, що відповідали 22,5 мг або 45 мг капсулам придопідину, але не містили активного інгредієнту, тільки допоміжні речовини (силікатовану мікрокристалічну целюлозу та стеарат магнію).

Пацієнти, рандомізовані у групу плацебо, одержували З капсули бід, тобто З капсули вранці та З капсули опівдні (через 7-10 годин після ранкової дози), протягом всього періоду дослідження. В останній візит дозу опівдні не приймали (84 день/дострокове припинення).

Тижні 1-4: Період титрування

Пацієнти, рандомізовані у групу плацебо, одержували 2 капсули з 22,5 мг плацебо та 1 капсулу з 45 мг плацебо біа.

Тижні 5-12: Період повної дози

Пацієнти, рандомізовані у групу плацебо, одержували 2 капсули з 45 мг плацебо та 1 капсулу з 22,5 мг плацебо Біа.

Процедури та оцінки дослідження у їх хронології підсумовані в таблиці 2.

Табзння З. Пронеддри дасаукоцкня те ація

Р о млутнеуланях 100000 Верна ру і : Пере знтслуканях 1 Ведевхх миетая лохи : Н

Їй 1 ха піші жі міх Уа КІ : Н

ЕН ша й я І КВ ші щ - : Е ежнх Ро хі ііі хі ЗД Е 1 ї й Н Н М Н й Н Н 1. . фЕхвншни БОР ЖІ З РОЖЯ УКХ рома ро? фо о: УФО юрмахноме | Лоххрмююьом : БМзхмлекювнох З і ЗНА лУгвА МИ ОКА Н Н Н Н ! Н Н пуржумених сдих : ящи Н

Ето оо попів нн нини Міо свинини нини пен нн тв нин ни ск зви нн нн нн пн нн нн нини 1 піох уран юка Н х х х Н і Н х рі х щи : х Н

Н Н ; З пиши ния ши ж ше ЛИ.

Пквжвонк их ДЕСНИ МОХ МИХ МИША НЕБАННННННИ НОНЕ АННИ ПАННО : 1 Демснеенх НУ : і Н ! Н ! : Е нн и п п п п и п и 1 Медхукцчілекчюмиуою хмфих ро ! Н Н ! і і Н Н 1 Копрючсмоюмоми хіхорі хе ня лкориюмии : х Н Н Н Н Н Н : Н

НЕ оз А А МИ НИ НИК НН ПАН НН Ах НИ ние

Я Крим незкоехнх б ехкакюмема : х х Н Н Н Н Я ! Н Я

В В Н Н і

А ее ки тар и МИ ВИ БУ ТА НС ГАГА Хх Х Я КУ Н 1 лимцох: Н 1 ' Н 1 1 Н : Н 1 кад яна пе ох ве Я рі р 1 хі Ж Х Н т Н фурннннннннининнинннннннинннниннннннининнининнининижнининий кжжижти жити, нин пишнн енжнннидннюнннифннрунннрннннннніниииинн: і ннкутнинфннннннннинитннннннннни нини клини нннииииннимюнниюиииииих 1 Тед хуозммієтьсмуюх мітороякога маку Н х Н Н х і Н ох ' х х : х Н панами ан ока ки па п а п п п ВИ а п а ДН а г зму Ме пила м яХИ : Ка кі Ех Й Не т хі х Кк Н хх 1 ккзкучачм ку Ен мим КД да Н Н Н Н Н Н Н Н і і вхо хі Н Н Н Н Н Н ' : Н ях і х їЯ ХХ Я Н Ко і Я хх Я ра Я Кк х : х Е нн в сх нини ни и п в нини тлпнннннни нини пики 1 Вомоховилнх похитомею деутодуютякихх Н й й | 1 їі НН Б х ж : х Н

Н Н : і 1 УЖ госукіх мо сохоткомнку рем ро Н Н Н Н Я ! Н Н

Еко ооо ооо ооо нн З НИ пня нини пні ня зви и ств В нин нн нин Дтттттттттттттття трлн

ФОС-ЕЗКХ (ворв з семевуу позами тних Н х Н Но Н Н х і м МИ : і

Табднця 2, Проживжетя і гриму перуки мно і Пере ом кох і 7 1 : А Ко ке 5 5 і Н Кя її. НА схемах фі КК рок КК роя ро р АК р ми? з МІХАТОрвжконе | блеюрюзюхої | Незкаеюомо і Прекдур і Косюк Н Н пркомавних | ЕН ке

МЕН ее и нини и ви ининя ЗКИ АВ ии вих ФИИКНИННИНКО ВЕК МНН ЗК УК КИМ МН МН Вон НА А Ні Ніни і Зиазок крові ля тецекимх вки" їх Н Н ' повна і пеежннн

З ОКА, хі НЯ х х Н

ТоДОКАКО М х шї і; ' 1 лях БУН НКУ х х Й пекан и са нт Пл а и В п а ВИ на п ВИ

НУ хі. Н Н

З СНАХ Я НУ Ку Ко

ДИ юю ор, ванню інно зновтня ов онннь пінні нів іонів

НЕ КО НЕ х КЗ Ї зав хі Н ! дон мо оо ооо Ух пн насу мене поро зво мовно

ВК Н їх х Х Н з тут

НЕК хі НК х Х і і зас еипоио т ци нн пою ння зи пив повно аку МИРУ пон сп пн улов

І слоктознектеМиюх х хі НИ х Х Н х

З Нефехиз сви хи хоронох фухецо х хі їх х Х ' і Же демо дих козою ханом і Ч очи у зк Н у -

Ї сдіжареюдию току ХхІ х їх х х І х х і ОКІЖНтХИ ЯК А КМУО ККІКУ ХЕ Х хх Х х х х ! х х

Н пПемууУмІВХ ММІДО СУКИ Ьсу ЛіЕОГМ ХИТ жі х х Ух і х Кт ух х х і У х

Її прю х Н Н Н

Таблиця 2. Пероудавяження. ! Мерка впрУвацим 1 ПеМом піц Це Н Н ре мини УСЕ шин Он Кк жи и пики

Трселур і мкезмаВка І схркжех ЕН жі жі ка і у жа УШЯ Я Ренат КХонпкаеннй і Неонкутськині Е

ЗІКА МиМХХУ мо піДхегним ДИМИ Їх і Н Н | Н Н Н Н зносин ! і і ! ! !

Гуклдюуця дехоопжувахохо уми уюи | Е Я т ! '

Таблиця 2. Умовні позначення а Критерії включення/виключення повинні бути дотримані при скринінгу і розглянуті на 0 день до рандомізації пацієнта.

Ь Тільки електроліти. с Тест сироватки на вагітність при скринінгу; тест сечі на вагітність у наступні моменти часу. а Здійснювали одну ЕСО. Якщо якщо був підтверджений пролонгований інтервал ОТСЕ при скринінгу (визначали як інтервал ОТСЕ »450 мс для чоловіків або 2470 мс для жінок), тоді ЕСО двічі повторювали та застосовували середнє значення З скринінгових вимірювань для визначення, чи є пацієнт придатним для включення у дослідження. е ЕСО здійснювали в трьох повторах перед дозою та через 1-2 години після введення дози.

При паралельному заборі РК зразків, ЕСО записували перед тим, як збирати РК зразки.

Потрібно було здійснити додаткові оцінки ЕСС у 12 відведеннях в дослідницькому центрі, за вибором виконавців дослідження, через 1-2 години після дози опівдні для пацієнтів, у яких після їх ранкової дози було показано підвищення відносно початкового рівня значення їх ОТСЕ »50 мо.

Ї На 56 день ЕСО є необов'язковою для здійснення, за вибором виконавця дослідження, за наявності клінічних обставин, які підтверджують необхідність додаткової ЕСО, наприклад, у пацієнтів з попередніми випадками гіпоглікемії без пролонгації ОТ. 9 ЕСб є необов'язковою під час контрольного візиту, але має здійснюватися для всіх пацієнтів із серцевими проблемами, які спостерігались раніше, та/або зміною ОТс відносно початкового рівня. п Включення аналізу САС, статусу цитохрому Р.450 206, генетичного синдрому довгого ОТ (оцінювали тільки у пацієнтів, що мали випадки пролонгації ОТ після введення досліджуваного лікарського засобу, що призводило до припинення дослідження), або будь-яких інших генетичних аналізів, що мають відношення до реакції на придопідин або хвороби Гантінгтона. і Оцінювали пріоритетно.

Включення цифрової мотографії (прискорене постукування вказівним пальцем),

Зо дисдіадохомотографії (постукування пальцями руки в пронатно-супінатному положенні), манумотографії та хореомотографії (аналіз сили захоплення та хореї) та педомотографії (прискореного постукування пальцями стоп).

К Включення тесту на зіставлення символів і цифр, тесту на читання слів за Струпом, скороченої Монреальскої шкали оцінки когнітивних функцій та оцінки у тесті В на зоро-моторну координацію.

Ї Під час візиту для визначення показників на початковому рівні та на 14 та 28 день в дослідницькому центрі відбирали зразки для визначення рівнів придопідину та метаболіту ТМ- 45065 перед першою дозою та через 1-2 години після введення дози. На 42 та 84 день відбирали зразки перед першою дозою, через 1-2 години після введення дози в дослідницькому центрі та перед тим, як пацієнти мали залишити дослідницький центр. За наявності паралельної

ЕСО, РК зразки відбирали після запису ЕСО. Під час контрольного візиту відбирали 1 РК зразок. У випадку 5АЕ необхідно провести додатковий відбір РК зразків у найближчий відносно

ЗАЕ час. т Кожний пацієнт одержував 3 капсули двічі на добу (рій), тобто З капсули вранці та З капсули опівдні (через 7-10 годин після ранкової дози), протягом усього періоду дослідження.

Досліджуваний лікарський засіб не вводили під час візиту для дострокового припинення. Під час візитів до дослідницького центру давали ранкову дозу в дослідницькому центрі.

Процедури для скринінгу та включення (візит 0)

Візит з метою скринінгу (візит 0) відбувався не раніше ніж за 2 тижні до візиту для визначення показників на початковому рівні. Під час візиту з метою скринінгу здійснювали наступні процедури: - отримували письмову інформовану згоду до здійснення будь-якого іншого дослідження, пов'язаного з процедурами; - розгляд критеріїв включення/виключення; - розгляд медичної та психіатричної історії; - розгляд історії приймання лікарських препаратів; - збір демографічної інформації; - клініко-лабораторні тести (гематологія, біохімія, загальний аналіз сечі); - тест сироватки на вагітність лише для жінок дітородного віку; - вимірювання показників життєдіяльності; - ЕСО у 12 відведеннях (одноразова); якщо було наявне підтвердження пролонгованого інтервалу ОТСЕ під час скринінгу (визначали як інтервал ОТСЕ »450 мс), то ЕСО повторювали двічі та середнє З скринінгових вимірювань застосовували для визначення, чи є пацієнт придатним для включення у дослідження; - повний фізичний та неврологічний огляди (включаючи зріст та вагу); - 6-5515 (версія на початковому рівні); - ОНОВ5-ТМ5 та ОНОКЗ5-І5; - оцінки С-Моїог; - тести за короткою формою САВ (5ОМТ, тест на читання слів за Струпом, скорочена шкала

МОСА та результати оцінки у тесті В на зоро-моторну координацію); - відбір зразку крові для потенційних генетичних аналізів; - інформування пацієнтів про обмеження в ході дослідження та вимоги щодо призначеного режиму.

Процедури для візиту для визначення показників на початковому рівні (візит 1)

Пацієнти, які відповідали критеріям включення/виключення при скринінгу (візит 0), продовжували участь до візиту 1, коли були проведені оцінювання на початковому рівні. На початковому рівні до введення дози в дослідницькому центрі здійснювали наступні процедури:

Зо - розгляд критеріїв включення/виключення; - вимірювання показників життєдіяльності; - наведення довідок щодо випадків АЕ; - наведення довідок щодо супутнього лікарського препарату; - клініко-лабораторні тести (гематологія, біохімія, включаючи електроліти, загальний аналіз сечі); результати аналізу на електроліти повинні бути отримані до введення дози; - ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях; - 6-5515 (версія з моменту останнього візиту); - ОНОВЗ-ТМ5, ШОНОВ5З-РА, ОНОВ5-ТЕС, ОНОВ5Б-І5; - СОІ-5; - СІВІ5, завершено незалежним експертом; - РОБ; -тест ТО; - РРТ; - НО-Оо1; - МБМУ5-12; - оцінки С-Моїог; - тести за короткою формою САВ (5ОМТ, тест на читання слів за Струпом, скорочена шкала

МОСА та результати оцінки у тесті В на зоро-моторну координацію); - РВА-5; - одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб; - розподілення досліджуваного лікарського засобу (першу дозу приймали в дослідницькому центрі, за умови, що рівень калію знаходився в межах нормальних діапазонів); - розгляд призначеного режиму дослідження.

На початковому рівні після введення першої дози в дослідницькому центрі здійснювали наступні процедури: 1) ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях (через 1-2 години після введення дози); 2) одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб (через 1-2 години після введення дози); зразки відбирали якомога швидше, але після запису ЕСО.

Процедури протягом лікування досліджуваним лікарським засобом бо Період титрування (тижні 0-4)

Телефонний контакт на 1 та З тижні (6 та 20 день)

Із пацієнтами контактували по телефону на 6 та 20 день для оцінювання переносимості досліджуваного лікарського засобу шляхом оцінки випадків АЕ та використання супутнього лікарського препарату та для надання дозволу підвищення щотижневої дозі протягом періоду титрування (див. вище), яке відбувалося на наступний день (за необхідністю).

Тиждень З - день 14 (візит 2)

На тижні З на 14 день (53 дні) візит (візит 2) здійснювали наступні процедури/оцінювання: до введення дози: - наведення довідки щодо АЕ; - розгляд супутнього лікарського препарату; - клініко-лабораторні тести (тільки електроліти); результати аналізу на електроліти повинні бути отримані до введення дози; - повний фізичний та неврологічний огляди (включаючи вагу); - ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях; - вимірювання показників життєдіяльності; - одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб (якомога швидше, але після запису ЕСО); - збір/розподіл досліджуваного лікарського засобу; - розгляд призначеного режиму дослідження; - введення ранкової дози досліджуваного лікарського засобу (за умови, що рівень калію знаходився в межах нормального діапазону).

Після одержання дози: - ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях (через 1-2 години після введення дози); - одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб через 1-2 години після введення дози; РК зразки збирали якомога швидше, але після запису ЕСО.

Період повної дози (тижні 5-12)

Тижні 5, 7 та 9 - дні 28, 42 та 56 (візити 3, 4 та 5)

На 28 (54 дні), 42 (ж5 днів) та 56 день (ж5 днів) на 5, 7 та 9 тижні (візити 3, 4 та 5) здійснювали наступні процедури/оцінювання: до введення дози: - наведення довідки щодо АЕ; - розгляд супутнього лікарського препарату; - клініко-лабораторні тести (гематологія, біохімія, включаючи електроліти, загальний аналіз сечі); - тест на вагітність лише для жінок дітородного віку (лише на 28 та 56 день); - повний фізичний та неврологічний огляди (включаючи вагу); - ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях (примітка: на 56 день ЕСО є необов'язковою для здійснення, за вибором виконавця дослідження, за наявності клінічних обставин, які підтверджують необхідність додаткової ЕСО, наприклад, у пацієнтів із попередніми випадками гіпоглікемії без пролонгації ОТ); - вимірювання показників життєдіяльності; - 6-5515 (версія з моменту останнього візиту); - лише 28 та 42 день: одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб (якомога швидше, але після запису ЕСО); - Збір/розподіл досліджуваного лікарського засобу (лише 28 та 56 день); - розгляд призначеного режиму дослідження; - введення ранкової дози досліджуваного лікарського засобу (за умови, що рівень калію знаходився в межах нормального діапазону).

Після введення дози: -ЕСб у 12 відведеннях у трьох повторностях (через 1-2 години після введення дози) (примітка: на 56 день ЕСос є необов'язковою для здійснення, за вибором виконавця дослідження, за наявності клінічних обставин, які підтверджують необхідність додаткової ЕСО, наприклад, у пацієнтів із попередніми випадками гіпоглікемії без пролонгації ОТ); - лише 28 та 42 день: одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб через 1-2 години після введення дози; РК зразки відбирали якомога швидше, але після запису

ЕСО; - лише 42 день: одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб перед тим, як пацієнт мав залишити дослідницький центр.

На додаток до цього, лише на 28 та 56 день (візити З та 5) проводили наступні 60 процедури/оцінювання ефективності за ОНОК5-ТМ5, СІВІС-Ріих, ОНОВ5О-ТЕС та РОБ, які оцінювали пріоритетно: СІВІС-Ріих, РОБ, РРТ, ОНОВ5-ТМ5, ОНОВ5-БА, ОНОВ5-ТЕС, ОНОВ5-

ІБ, СОСІ-С, тест ТО, НО-Оої, М5МУБ-12, оцінки О-Моїог, тести за короткою формою САВ (ЗОМТ, тест на читання слів за Струпом, скорочена шкала МоСА та тест В на зоро-моторну координацію) та РВА-5.

Телефонний контакт на 6 тиждень (35 день): з пацієнтами контактували по телефону на 35 день (53 дні) для оцінювання переносимості досліджуваного лікарського засобу за допомогою оцінки випадків АЕ та застосування супутнього лікарського препарату. 12 тиждень -- 84 день (візит б) або дострокове припинення

На 84 день (57 днів) на 12 тижні (візити б) або під час візиту для дострокового припинення здійснювали наступні процедури/оцінювання: до введення дози: - наведення довідки щодо АЕ; - розгляд супутнього лікарського препарату; - клініко-лабораторні тести (гематологія, біохімія, включаючи електроліти, загальний аналіз сечі); - тест сечі на вагітність лише для жінок дітородного віку; - повний фізичний та неврологічний огляди (включаючи вагу); - ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях; - вимірювання показників життєдіяльності; - 6-5515 (версія з моменту останнього візиту); - одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб (якомога швидше, але після запису ЕСО); - розгляд призначеного режиму дослідження; - введення ранкової дози досліджуваного лікарського засобу (за умови, що рівень калію знаходився в межах нормального діапазону) (примітка: досліджуваний лікарський засіб не вводять під час візиту для дострокового припинення).

Після введення дози: - ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях (через 1-2 години після введення дози);

Зо - одержання 4 мл зразка крові для аналізу плазми на лікарський засіб (через 1-2 години після введення - дози в дослідницькому центрі та перед тим, як пацієнт мав залишити дослідницький центр якомога швидше, але після запису ЕСО)І); - Збір досліджуваного лікарського засобу.

На 84 день (візит 6) здійснювали наступні процедури/оцінювання ефективності з ШОНОК5Б-

ТМ5, СІВІС-Ріих, ОНОВ5-ТЕС та РОБ, які оцінювали пріоритетно: СІВІС-Ріи5, РОБ, РРТ,

ОнОовВ5-ТмМ5, ОНОВ5-БА, ОНОВ5-ТЕС, ОНОВ5-І5, СОІ-С, тест ТОС, НО-Оої, МеМУ5-12, оцінки

О-Мопог, тести за короткою формою САВ (ЗОМТ, тест на читання слів за Струпом, скорочена шкала МоСА та тест В на зоро-моторну координацію) та РВА5. На 84 день/дострокове припинення дозу опівдні не вводили.

Контрольний візит

Контрольний візит проводився через 2 тижні після останньої дози досліджуваного лікарського засобу (98 день, «7 днів). Здійснювали наступні процедури/оцінювання: наведення довідки щодо АЕ, розгляд супутнього лікарського препарату, клініко-лабораторні тести (гематологічні, біохімічні, загальний аналіз сечі), тест на вагітність лише для жінок дітородного віку, повний фізичний та неврологічний огляд (включаючи вагу), необов'язкова ЕСс у 12 відведеннях у трьох повторностях повинна бути здійснена для усіх пацієнтів із серцевими проблемами, які спостерігались раніше, та/або зміною СОТс відносно початкового рівня, вимірювання показників життєдіяльності, ОНОК5З-ТМ5, оцінювання О-Моїог та одержання 4 мл зразка крові для аналізу плазми на лікарський засіб після здійснення ЕСО.

Процедури після лікування/припинення лікування досліджуваним лікарським засобом

Пацієнтів, які приймали участь у дослідженні згідно з протоколом протягом щонайменше 12 тижнів із подвійно-сліпим лікуванням, розглядали як таких, що завершили дослідження.

Для пацієнтів, які завершили дослідження або передчасно відмовились, кінцеві оцінки проводили на 12 тиждень/під час візиту для дострокового припинення (візит 6). Для пацієнтів, які не здійснювали останній візит в межах 7 днів після їх останньої дози досліджуваного лікарського засобу, не проводили оцінки ефективності.

Незаплановані візити

Незапланований візит здійснювали в будь-який час протягом дослідження за зверненням бо пацієнта або у випадку необхідності для виконавця дослідження. Дані та причину незапланованого візиту записували у СКРЕ, як і у випадку будь-яких інших даних (наприклад, АЕ, супутні лікарські препарати та лікування та результати процедур або тестів). У випадку БАЕ відбирали додатковий РК зразок в найближчий час відносно ЗАЕ.

Досліджувана група

Досліджувана група складалась з пацієнтів-чоловіків або пацієнтів-жінок віком 221 року та з вагою тіла 250 кг, із діагнозом НО, отриманим у результаті виявлення клінічних ознак НО та підтвердженим за наявністю 236 САС повторів в гені, що кодує гантінгтін. НО мала бути діагностована, коли пацієнт був у віці 218 років. На додаток до цього пацієнти мали: 1) сумарно 225 балів за ОНОК5-ТМЗ5 під час візиту з метою скринінгу, та 2) оцінку самостійності ОНОКЗ (ІЗ) «9095 під час візиту для скринінгу. Пацієнтів лікували амбулаторно, та вони були здатні діставатися до центру для здійснення клінічних візитів.

Критерії включення пацієнтів

Пацієнтів включали в дослідження тільки якщо вони відповідали всім наступним критеріям: а. діагностування НО на основі клінічних ознак та наявності 236 САС повторів в гені, що кодує гантінгтін; р. чоловіки або жінки віком 221 року із проявом НО після досягнення 18 років; с. жінки дітородного віку повинні були бути згодні застосовувати належні засоби контрацепції протягом дослідження, включаючи період контрольного спостереження. Належний засіб контрацепції визначали як систематичне застосування ефективного та прийнятного способу контрацепції (на основі гормонів, внутрішньоматковий засіб або засіб подвійної бар'єрної контрацепції, тобто презерватив та діафрагма, діафрагма та сперміцидний гель або піна). Утримання вважалося прийнятним способом контрацепції. Чоловіки повинні були бути згодні застосовувати належні засоби контрацепції зі своїми партнерами (як визначено вище) протягом дослідження; а. вага тіла 250 кг; е. сума 225 балів за ШОНОМ5-ТМ5 під час візиту для скринінгу;

Її. показник ОНОКЗ-І5 нижче 9095 під час візиту для скринінгу; 9. здатність та готовність надати письмову інформаційну згоду перед будь-якою процедурою, пов'язаною із дослідженням, яку проводять під час візиту для скринінгу;

Зо п. готовність надати зразок крові для генетичних аналізів (включаючи аналіз САС, статус

СУР2Об, генетичний синдром подовженого ОТ у пацієнтів, які мали пролонгацію ОТ після введення досліджуваного лікарського засобу, або будь-які інші генетичні аналізи, пов'язані з реакцією на придопідин або НО) під час візиту для скринінгу; і готовність та здатність приймати пероральний лікарський препарат та здатність виконувати специфічні процедури дослідження; амбулаторний пацієнт, здатний діставатися дослідницького центру, оцінений виконавцем дослідження як такий, що ймовірно має здатність продовжувати діставатися центру протягом дослідження;

К. можливість та готовність особи, що доглядає за пацієнтом, інформанта або члена сім'ї супроводжувати пацієнта до клінічного закладу для візитів, передбачених дослідженням, щоб оцінити СІВІС-РіІи5 та НО-ООЇ ;

Ї для пацієнтів, що приймали допустимий нейролептик, антидепресант або інший психотропний лікарський препарат, дозування лікарського препарату необхідно було зберігати незмінним протягом щонайменше 6 тижнів перед скринінгом та необхідно зберігати незмінним протягом дослідження.

Критерії виключення пацієнтів пацієнтів виключали з участі в даному дослідження, якщо вони відповідали будь-якому з наступних критеріїв: а. пролонгований інтервал ОТСЕ (визначений як інтервал ОТСЕ 2450 мс для чоловіків або »470 мс для жінок) під час скринінгу або під час візиту для визначення показників на початковому рівні; Якщо підтверджувався пролонгований інтервал ОТСЕ при скринінгу відносно початкового (одноразового) вимірювання, то ЕСО повторювали двічі, та середнє З скринінгових вимірювань застосовували для визначення того, чи придатний пацієнт для включення у дослідження; р. пацієнти з клінічно значущим захворюванням серця під час візиту для скринінгу; с. пацієнти з синдромом довгого ОТ в історії хвороби або родичі першого ступеня із даним станом; а. пацієнти з епілепсією в історії хвороби або пароксизмом в межах останніх 5 років; е. мають інші серйозні медичні захворювання (включаючи, але без обмеження, бо неконтрольовану гіпертонію, респіраторне захворювання, включаючи тяжку форму астми,

хворобу печінки, захворювання нирок, СНІД, психічний або інший неврологічний розлад), які на думку виконавця дослідження можуть наражати на ризик пацієнта під час участі у дослідженні або можуть вплинути на результати дослідження або вплинути на здатність пацієнта приймати участь у дослідженні;

Ї. пацієнти з рівнями калію, магнію та/або кальцію в сироватці поза діапазоном еталонних значень центральної лабораторії під час візиту для скринінгу; 9. пацієнти, що одержували лікарські препарати (в межах останніх б тижнів перед скринінгом), у яких був підтверджений пролонгований інтервал ОТ, або які можуть потребувати такі лікарські препарати протягом курсу дослідження, як наприклад але без обмеження, недопустимі нейролептичні лікарські препарати, трициклічні антидепресанти та/або антиаритмічні препарати класу І; п. пацієнти, що одержували лікарські препарати (в межах останніх б тижнів перед скринінгом), які метаболізуються за участі СУР2Об та характеризуються потенціалом до зменшення судомного порогу; і. кліренс креатиніну «60 мл/хв. при скринінгу, розрахований із застосуванням формули

Кокрофта-Голта;

Ї будь-який клінічно значущий аномальний результат скринінгового лабораторного дослідження, що на думку виконавця дослідження впливає на придатність пацієнта для дослідження або наражає на ризик пацієнта, якщо він/вона включений(включена) у дослідження;

К. алкогольна й/або наркотична залежність, що продовжується (в межах 6 місяців перед скринінгом), яку визначали за допомогою критеріїв для визначення наркотичної залежності

Керівництва по діагностиці та статистиці - четверте редаговане видання (Оіадповіїс апа

Зіаїївіїса! Мапиаї! - бошпА Еайоп Техі Немівіоп) (О5М-ІМ ТВ);

Ї пацієнти з активним суїЇцидальним мисленням, яке оцінювали за показником найбільш вираженого суїцидального мислення, що складав 4 (активне суїцидальне мислення із певним наміром діяти, без конкретного плану) або 5 (активне суїцидальне мислення із конкретним планом та наміром) за С-55855; т. пацієнти з відомим з історії хвороби або інтракраніальним ризиком інсульту, або

Зо крововиливу; п. вагітні або годуючі жінки о. відома алергія на будь-які інгредієнти досліджуваного лікарського препарату або плацебо (придопідин, силікатована мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію); р. попередній вплив придопідину; ад. лікування тетрабеназином в межах 6 тижнів скринінгу у ході дослідження г. лікування будь-яким досліджуваним препаратом в межах б тижнів скринінгу або планування пацієнтами участі в оцінюванні для іншого клінічного дослідження будь-якого досліджуваного препарату протягом даного дослідження.

Критерії та процедури дострокового припинення

Кожен пацієнт мав право відмовитись від досліджуваного лікарського засобу у будь-який час. Кожний виконавець дослідження також мав право достроково звільнити пацієнта від досліджуваного лікарського засобу у випадку інтеркурентного захворювання, АЕ, вагітності або інших причин, що мають відношення до стану здоров'я або доброго самопочуття пацієнта або у випадку недостатньої взаємодії. .

Якщо пацієнт вирішив відмовитись після введення досліджуваного лікарського засобу(засобів), або якщо виконавець дослідження вирішив звільнити пацієнта, то здійснювали всі дії для завершення та запису усіх даних спостережень до моменту дострокового припинення. Здійснювали повну кінцеву оцінку на момент відмови пацієнта та давали пояснення, чому пацієнт достроково відмовився або був виключений достроково із дослідження.

Пацієнта, що був зареєстрований, але не завершив дослідження, не замінювали.

Лікування пацієнтів

Досліджувані лікарські засоби, що вводили

Після візиту для визначення показників на початковому рівні пацієнтів рандомізовано розподіляли в 1 із 4 груп лікування придопідином або групу лікування плацебо. Шість капсул вводили перорально (з водою) щоденно; З капсули вранці та З капсули опівдні (через 7-10 годин після ранкової дози). Капсули приймали з їжею або без неї. Після титрування дози пацієнти залишалися при їх рандомізованому дозуванні протягом дослідження.

Кожна упаковка лікарського препарату містила З окремих маркованих пляшки, що містили досліджуваний лікарський засіб та призначені для того, щоб пацієнти приймали їх вдома, або в 60 дослідницькому центрі, якщо введення дози збігалося з візитом з метою дослідження.

Попередня та супутня терапія або лікарський препарат

Лікарські препарати, які не були заборонені в ході дослідження, були дозволені за рішенням виконавця дослідження. За можливістю, пацієнти продовжували приймати лікарські препарати, які вже були призначені при включенні; уникали модифікацій доз лікарських препаратів та введення нових лікарських препаратів, окрім тих, що виконавцем дослідження вважалися необхідними для оптимального догляду за пацієнтом.

Недопустимі субстрати СМР2О6 вводили лише через 1 тиждень після припинення прийому придопідину (тобто 1-тижневий період відмивання) для забезпечення відновлення ферменту.

Якщо пацієнт одержував заборонене лікування в ході рандомізованої фази дослідження, тоді йому/їйй пропонували продовжувати участь у дослідженні та завершити візити в ході дослідження згідно з розкладом візитів дослідження; проте пацієнт міг потребувати виключення із досліджуваного лікування.

Якщо пацієнт відмовлявся з'являтися для подальших візитів, то оцінювання проводили на 12 тижні (84 день)/під час дострокового припинення, наскільки це було можливо (щонайменше намагалися дізнатися інформацію щодо АЕ та супутнього лікарського препарату).

Під час кожного клінічного візиту після візиту для скринінгу виконавець дослідження опитував пацієнтів, чи не приймали вони будь-які лікарські препарати (відмінні від досліджуваного лікарського засобу), включаючи лікарські препарати, що відпускаються без рецепту, вітаміни або рослинні або харчові добавки, з моменту попереднього візиту.

Дозволений лікарський препарат

Для пацієнтів, що приймали дозволений нейролептичний, антидепресантний, антиаритмічний або інший лікарський препарат, введення дози лікарського препарату необхідно було зберігати незмінним протягом щонайменше 6 тижнів перед скринінгом та необхідно було зберігати незмінним протягом дослідження.

Дозволеними нейролептичними лікарськими препаратами були оланзапін, кветіапін, тіотиксен, ацетофеназин, трифлупромазин, локсапін, тіаприд, хлорпротиксен і бромперидол.

Допустимими були арипіпразол, рисперідон і перфеназин, за умови зменшення доз.

Дозволеними антидепресантними лікарськими препаратами були венлафаксин, пароксетин, дулоксетин, сертралін, ооміпрамол (опіпрамол), бутриптилін, міансерин, моклобемід, транілципромін, буспірон, бупропіон, ребоксетин і дибензепін. Допустимими були флувоксамін, триміпрамін та міртазапін, за умови зменшення дози. Мексалатин і токаїнід були дозволеними антиаритмічними лікарськими препаратами, за умови зменшення дози.

Дозволеними лікарськими препаратами, що знижують судомний поріг, були баклофен, бупропіон, ципрофлоксацин, циклоспорин, ізоніазид, ліндан, метилфенідат, метронідазол, пеніциліни, теофілін, амантадин, морфін, бупренорфін, дифеноксилат, алфентаніл, фентаніл, реміфентаніл, мептазинол і петидін.

Заборонений лікарський препарат

Нейролептичний лікарський препарат

Зипрасидон, клозапін, галоперидол, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, зуклопентиксол, хлорпромазин, паліперидон, ілоперидон, флуфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин/трифлуроперазин, флупентиксол, бенперидол, амісульприд і сульпірид були недозволеними в межах 6 тижнів скринінгу (візит 0) та протягом дослідження.

Антидепресантний лікарський препарат

Літієві, трициклічні/тетрациклічні антидепресанти тразодон, амітриптилін, нортриптилін, іміпрамін, дезипрамін, мапротилін, доксепін, кломіпрамін, протриптилін і амоксапін ії серотонін- норепініфринові інгібітори зворотнього захоплення циталопрам, есциталопрам і флуоксетин були недозволеними в межах 6 тижнів скринінгу (візит 0) та протягом дослідження.

Антиаритмічний лікарський препарат

Дизопірамід, прокаїнамід, хінідин, флекаїнід, пропафенон, аміодарон, дофетилід, ібутилід і соталол були недозволеними в межах 6 тижнів скринінгу (візит 0) та протягом дослідження.

Лікарські препарати, що знижують судомний поріг

Мапротилін, дипіпанон, дигідрокодеїн, метадон, оксикодон, омнопон, пентазоцин і трамадол були недозволеними в межах 6 тижнів скринінгу (візит 0) та протягом дослідження.

Інші заборонені лікарські препарати

У зв'язку або з ефектами пролонгації ОТ, або з метаболізмом СУР2О6 в активні метаболіти, наступні лікарські препарати були недозволеними в межах б тижнів скринінгу (візит 0) та протягом дослідження: астемізол, терфенадин, азитроміцин, еритроміцин, моксифлоксацин, пентамідин, спарфлоксацин, кларитроміцин, хлорохін, галофантрин, бепридил, цисаприд, домперидон, дроперидол, левометадил, метадон, кодеїн, трамадол, севофлуран і тамоксифен. 60 Загальний досліджуваний об'єм крові

Загальний об'єм крові, розрахований для забору у кожного пацієнта, детально описано в таблиці 3.

Таблиця З

Загальний об'єм крові, що відбирали у кожного пацієнта

Тип оцінки Кількість відібраних Об'єм на Загальний об'єм для зразків зразок оцінки сша 00000080 |в сироватки усюю 00000001 лбтми

САС - цитозин-аденозин-гуанін; СУР2О6 - цитохром Р.450 206

Оцінка ефективності

За винятком окремих випадків, оцінки ефективності, детально описані в наступних розділах, здійснювали на 0 день (візит 0, початковий рівень), 28 день (візит 3), 56 день (візит 5) і 84 день (візит 6). Під час контрольного візиту також проводили оцінки ОНОК5З-ТМ5 та О-Моїог.

Первинна змінна та кінцевий показник ефективності

Первинна змінна та кінцевий показник ефективності являє собою зміну відносно початкового рівня в ОНОК5-ТМЗ5 (визначена як сума усіх результатів оцінювання проявів моторних функцій

ОНОКЗ) на 12 тижні.

ОНОКЗ5 передбачає широку оцінку ознак, асоційованих з НО. (Нипііпдїоп Зішду сгоир 1996)

Вона являє собою інструмент дослідження, який був розроблений для забезпечення уніфікованої оцінки клінічних ознак та протікання НО.

Компонент ТМ5 в ОНОКЗ передбачає 31 оцінку з 15 пунктів ОНОК5, причому кожна оцінка рахується за 5-бальною шкалою від 0 (нормальне значення) до 4 (максимально аномальне значення).

Вторинна змінна та кінцевий показник ефективності

Оцінки зміни на основі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтами

Загальну зміну НО на 12 тижні вимірювали із застосуванням шкали СІВІЗ на початковому рівні (О день) та шкали СІВІС-РіІц5 у наступні моменти часу. СІВІС-РіІи5 (версія АОС5-СОІС) була розроблена, валідована та широко застосовується у дослідженнях лікарських засобів проти деменції у випадку хвороби Альцгеймера. (Чойгез 2000)

Незалежний експерт, роль якого у дослідженні полягає виключно у проведенні таких глобальних оцінювань, оцінює загальну тяжкість хвороби пацієнта перед початком прийому досліджуваного лікарського засобу. Дане оцінювання, відоме як СІВІ5, дозволяє оцінити пацієнта за 7-баловою шкалою Лайкерта від дуже тяжкої НО до відсутності симптомів НО. Під

Зо час кожного наступного візиту, при якому здійснювали оцінку (5, 9 та 12 тиждень), проводили

СІВІС-Рієив із залученням того ж самого незалежного експерта, але без відомостей щодо оцінок кінцевого показника або АЕ, перенесених пацієнтом протягом дослідження (з тим, щоб не спотворювати оцінку СІВІС як критерій ефективності або не порушити вимоги сліпого методу дослідження). Незалежному експерту не дозволяли обговорювати медичний стан пацієнта з лікарем, що проводив лікування. Замість цього, незалежний експерт виключно розглядав дані спостережень за когнітивними, функціональними та поведінковими показниками пацієнта, що були одержані протягом опитування пацієнта та особи, яка його доглядає. Далі есперт порівнював такі результати з оцінкою на початковому рівні. Загальне враження щодо зміни відносно початкового рівня (СІВІС-Ріи5) оцінювали за 7-баловою шкалою: 1 - значне поліпшення; 2 - помірне поліпшення; З - мінімальне поліпшення; 4 - без змін; 5 - мінімальне погіршення; б - помірне погіршення; 7 - значне погіршення; всі оцінки були відносно початкового рівня. Вищий показник вказував на погіршення загальної функції. У випадку НО включення інформації від особи, яка доглядає пацієнта, було особливо важливим для загального оцінювання, оскільки попереднє дослідження продемонструвало, що пацієнти мали обмежене усвідомлення та розпізнання у себе порушень.

Шкала фізичної недієздатності

РОБ застосовували протягом дослідження у якості показника недієздатності. Пацієнтів оцінювали за шкалою від 10 ("нерухоме положення, що потребує загального догляду - гастротомія, катетеризація") до 100 (нормальний; без явного прояву захворювання"). (Муег5 1991)

Функціональні оцінки ОНОК5

Показник ЕА за ОНОК5 оцінює функціональність у 25 завданнях повсякденного життя (наприклад, "чи може пацієнт займатися оплачуваною роботу за його/її фахом?"). На кожне запитання відповідали "так або'"ні".

Інші функціональні змінні та кінцеві показники ефективності

Інші змінні та кінцеві показники ефективності описані нижче.

Загальне клінічне враження щодо тяжкості та зміни

СаІ-5 оцінювали на початковому рівні (0 день) та застосовували СОІ-С у всі наступні моменти часу ( 28, 56 та 84 день) для оцінки змін відносно початкового рівня.

Початково шкала СОІ-5 була розроблена для оцінки відповіді на лікування у пацієнтів із психічними порушеннями (Сцу 1976), але зараз її широко використовують для низки захворювань. Тяжкість захворювання розраховували із залученням виконавця дослідження за 7-баловою шкалою (від 1 - нормальна, зовсім не хворий, до 7 - у числі найсильніше хворих пацієнтів). Основою оцінювання було рішення виконавця дослідження, яке грунтувалося на вичерпному, напівструктурованому опитуванні пацієнта/особи, яка доглядає пацієнта. Шкала

СаІ-С оцінює зміну клінічного стану пацієнта від певного моменту часу, за допомогою 7-балової шкали, в діапазоні від 1 (значне покращення) до 7 (значне погіршення), при цьому оцінка 4 вказує на відсутність зміни.

ОНОКЗ оцінка загальної функціональної здатності

Показник ТЕС за ОНОКЗ5 оцінює 5 функціональних проявів, асоційованих із недієздатністю (професія, фінансове забезпечення, хатня робота, повсякденна активність та рівень потреби у піклуванні).

Показник самостійності за ОНОКЗ

Показник самостійності за ОНОК5 являє собою шкалу оцінки, де у відсотках представлений рівень самостійності пацієнта, від 1095 (харчування через трубку, повний постільний режим) до

Зо 10095 (немає потреби у спеціальному догляді). Показники повинні закінчуватися на 0 або 5 (наприклад, 1095, 1595, 2095 тощо). Пацієнти із показником за ОНОКЗ5З-І5 »9095 під час візиту для скринінгу не були допущені у дослідження.

Діагностичні/Іінші змінні ефективності

Загальні/функціональні шкали

Шкала оцінки якості життя при хворобі Гантінгтона

НО-О0ої. являє собою стандартизований інструмент для вимірювання пов'язаної зі здоров'ям якості життя. (Носаодіи 2012). Він являє собою валідовану, специфічну для захворювання оцінку, розроблену для НО, і може надати сумарний показник пов'язаної зі здоров'ям загальної якості життя, а також показники за декількома окремими шкалами. НО-О0Ї призначена для людей, які живуть з НО; вона включає людей, які входять до групи ризику НО, людей, які мають позитивний результат тесту на ген, що кодує гантінгтін, але не мають симптомів, а також людей, які мають ранню стадію - пізні стадії захворювання. НО-0О0Ї можна застосовувати за усього різноманіття проявів НО.

Шкала оцінки ходіння при розсіяному склерозі

М5МУ5-12 початково була розроблена для оцінки наслідків розсіяного склерозу (М5) для ходіння. Однак, оскільки на здатність людини ходити впливають інші інвалідизуючі неврологічні стани, її адаптували так, щоб вона стала універсальним показником ходіння та рухливості. Вона містить 12 пунктів, що описують вплив М5 на ходіння, які були сформовані із опитувань 30 пацієнтів із М5, враження експерта та огляду літератури. (Нобагі 2003)

Перевірка фізичної працездатності

РРТ виявляє кількість виконаних пацієнтом фізичних завдань. (Кеийреп 1990, Носаодіи 2012). Вона являє собою стандартизовану перевірку із 9 пунктів, що оцінює дієздатність пацієнта за функціональними завданнями. Пацієнтом давали 2 спроби завершити кожний із 9 пунктів та допускалися допоміжні засоби для виконання завдань, які потребували стоячого положення (пункти 6-9). При оцінюванні враховували як швидкість, так і правильність, з якою пацієнти завершували пункти. Максимальна оцінка за тестом складала Зб, де вищі оцінки вказували на кращу дієздатність.

Додаткові показники сумарного показника рухової активності

Показник рухливості рук за ОНОК5 бо Показник рухливості рук визначали як суму ОНОКЗ проявів: постукування пальцями, руки в пронатно-супінатному положенні та тест Лурія (тест кулак-ребро-долоня).

Показник ходи та рівноваги за ОНОК5

Показник ходи та рівноваги визначали як суму ОНОКЗ5 проявів: ходи, ходіння стопа за стопою та результатів тесту протистояння на ретропульсію.

Модифікована шкала моторних функцій за ОНОК5

ИНОВ5-тМмЗ5 визначали як суму наступних проявів з ОНОК5-ТМ5: дизартрії, протрузії язика, постукування пальцями, руки в пронатно-супінатному положенні, результатів тесту Лурія, ригідності, брадикінезії, ходи, ходіння стопа за стопою, результатів тесту протистояння на ретропульсію.

ТМ5 частка пацієнтів із терапевтичним ефектом

Відсоток пацієнтів із терапевтичним ефектом визначали як пацієнтів зі зміною ТМ5 відносно початкового рівня «0 на 12 тижні.

Інші оцінки моторних функцій

Кількісні оцінки моторних функцій

Оцінювання С-Моїог проводили лише в тих центрах, які мали доступ до пристроїв, необхідних для проведення оцінювання і, в цьому випадку, лише для таких пацієнтів, які мали можливість проходити оцінювання.

За допомогою різних оцінювань О-Моїог можна було об'єктивно оцінити рухові дефекти. Всі оцінювання С-Моїог базувалися на застосуванні попередньо каліброваних та з регульованою температурою датчиків для вимірювання зусиль та З-мірних датчиків відносного положення з дуже високою чутливістю та надійністю відтворення при проведенні повторних тестів серед усіх процедур та центрів в багатоцентровому клінічному дослідженні. Отже, вимірювання О-Моїог спрямовані на подолання обмеженої чутливості категорійних шкал клінічної оцінки, варіабельності результатів оцінювання одним і тим самим експертом та серед декількох експертів, і плацебо-ефектів, які спостерігаються у випадку таких шкал, як ОНОКЗ-ТМ5. На додаток до цього, оцінювання С-Моїог передбачали об'єктивне контролювання непередбачуваних моторних побічних ефектів в клінічних дослідженнях.

Для застосування в даному дослідженні були обрані завдання, які детально описані у розділах нижче. . Перенос даних здійснювали за допомогою захищеної жер-платформи, що дозволяє проводити безперервне централізоване відстежування даних та контроль якості.

Аналіз даних здійснювали у сліпому та автоматичному режимі, як описано в 5АР.

Цифрова мотографія (прискорене постукування вказівним пальцем)

Пацієнт розташовував свою руку на підставку для рук з розташованим його вказівним пальцем над датчиком для вимірювання зусилля. Записи починали після пробних запусків.

Пацієнта інструктували, щоб він постукував пальцем якомога швидше між 2 звуковими сигналами. Початок постукування визначали як підвищення сили на 0,05 Н вище максимального початкового рівня. Постукування закінчувалося, коли вона знижувалась до 0,05 Н перед тим, як знову досягнути максимального початкового рівня. Тривалість та варіабельність тривалостей постукування (ТО), інтервалів між початкам постукувань (ОЇ), інтервали між піками (ІРІ) та інтервали між постукуваннями (ІТ) являли собою діагностичні критерії результатів для прискореного постукування. На додаток до цього, варіабельність пікової сили ударів (ТЕ) розраховували як коефіцієнт мінливості, і визначали частоту постукування (ЕРгед), тобто число постукувань між початками першого та останнього постукування, поділене на час між ними.

Здійснювали п'ять випробувань тривалістю 10 секунд для кожної руки.

Дисдіадохомотографія (постукування пальцями руки в пронатно/супінатному положенні)

За допомогою цього завдання оцінювали регулярність постукувань рукою, що виконували при поперемінній зміні між долонею та дорзальною поверхнею руки, виконуючи повторні пронатно/супінатні рухи. Силу та тривалість постукувань рукою записували таким же чином, як і у завданні з прискореним постукуванням. Звукові сигнали лунали на початку та наприкінці оцінювання. Здійснювали п'ять випробувань тривалістю 10 секунд з кожною рукою.

Манумотографія і хореомотографія (аналіз сили захоплення та хореї). За допомогою цього завдання оцінювали координацію сил ізометричного захоплення при точному захоплені між великим та вказівним пальцями. Сили захоплення оцінювали протягом початку захоплення, під час переносу об'єктів і у статичній фазі утримування. Пацієнтам давали вказівку схопити та підняти пристрій, обладнаний датчиком для вимірювання зусиль та З-мірним датчиком відносного положення, при точному захоплені між великим та вказівним пальцями та тримати його стабільно поруч із маркером 10 см заввишки. Записували сили захоплення та З-мірне положення й орієнтацію об'єкта. Середні значення сили ізометричного захоплення та варіабельність сили захоплення у статичній фазі (виражена як коефіцієнт мінливості - бо стандартне відхилення |(ЗЮ)/середнє х 100) (ЗЕМ-С) розраховували протягом 15-секундного періоду, починаючи з 8 секунд після першого сигнального звуку. Здійснювали п'ять випробувань тривалістю 20 секунд и із кожною рукою. Хорею оцінювали розрахунком "показника положення" та "показника орієнтації". Початок та кінець оцінювання повідомляли за допомогою звукового сигналу.

Педомотографія (прискорене постукування пальцями стоп)

Пацієнт розташовував стопу на пристрій для стопи таким чином, щоб склепіння стопи розташовувалось над датчиком для вимірювання зусилля. Записи починали після пробних запусків. Пацієнту давали вказівку, щоб він постукував стопою якомога швидше між 2 звуковими сигналами. Початок постукування визначали як підвищення сили на 0,05 Н вище максимального початкового рівня. Постукування закінчувалося, коли вона знижувалась до 0,05 Н перед тим, як знову досягнути максимального початкового рівня. Тривалість та варіабельність ТО, ОЇ, ІРІ та

ІТІЇ являли собою діагностичними критеріями результатів для прискореного постукування. На додаток до цього, варіабельність пікової ТЕ розраховували як коефіцієнт мінливості й Егед постукування, тобто визначали число постукувань між початками першого й останнього постукування, поділене на час між ними. Здійснювали п'ять випробувань тривалістю 10 секунд з кожною стопою.

Тест "встань і йди"

ТО являє собою простий тест, що застосовують для оцінки рухливості особи, і потребував як статичного, так і динамічного балансу. Він враховував час, необхідний особі, щоб піднятися з крісла, пройти З метри, розвернутися, пройти назад до крісла й сісти. Передбачалося, що протягом тесту особа буде у її звичайному взутті й буде застосовувати будь-які допоміжні для руху засоби, які вона зазвичай потребує. ТОС часто застосовують для групи людей похилого віку, оскільки його легко проводити, й у більшості випадків його може завершити більшість людей похилого віку. Тест є швидким, не потребує спеціального обладнання або тренування і може бути легко включений у якості частини стандартного медичного огляду. (Роазіадіо 1991).

Застосування тесту ТО у поєднанні з ОНОК5 було рекомендовано для клінічних досліджень

НО. (Вао 1991).

Набір тестів оцінки когнітивних функцій

Наступні розділи описують тести, які є частиною короткої форми САВ.

Зо Тест на зіставлення символів і цифр

ЗОМТ являє собою тест із папером/олівцем, який вимагає від пацієнтів дивитися на ключ, який об'єднує специфічні символи у цифри від 1 до 9, і потім продивитись серії символів та заповнити відповідні пропущені числа.

Тест на читання слів за Струпом

Тест на інтерференцію за Струпом оцінює здатність пацієнта концентруватися й утримувати увагу. (Зігоор 1935). Тест складається з З пунктів; називання кольорових прямокутників (червоний, зелений або блакитний), читання написаних чорним слів, пов'язаних з кольором, і називання кольору, що не відповідає словам, пов'язаним із кольором. Кожен тест включає 100 стимулів, що присутні на картках. Тест оцінювали за числом правильних відповідей за 45 секунд.

Монреальска шкала оцінки когнітивних функцій (неповна) МоСА являє собою широкодоступний письмовий тест, що призначений для скринінгу на легке когнітивне порушення. (Вегдісек 2013). Вона передбачає оцінювання зоро-просторових та виконавчих функцій, пам'яті, уваги, мови, узагальнення, відстрочене пригадування (необов'язково) та орієнтації. Для даного дослідження застосовували скорочену версію МоСА, тобто неповну

МОоСА (що включає З підпункти - пам'ять, мову та швидкість мовлення -- які й оцінювали).

Тест А та В на зоро-моторну координацію

В тесті на зоро-моторну координацію, частині А, пацієнт бачив розсіяне зображення з розташованими по колу числами і повинен був "знайти зв'язок", поєднуючи лінією, яка проходила б через кожне число у послідовному порядку. Тест на зоро-моторну координацію, частина В є такою ж, за винятком того, що пацієнт мав чергувати літери та числа (А-1-8-2-0-3 тощо). (Вом/е 2006). Тест А застосовували лише як частину тренування.

Коротка форма оцінки щодо проблем з поведінкою

Через виваженість психічних симптомів при НО рекомендовано застосовувати форму РВА-5 в усіх дослідженнях НО за будь-якої потреби при оцінюванні поведінки у якості вичерпного обстеження для більшості загальних психічних симптомів при НО. (Сташига 2001, Кіпдта 2008).

РВА-5 також передбачає запитання щодо суїцидальної поведінки, окремої проблеми при НО.

РВА-5 базується на такому ж наборі основних поведінкових симптомів, що і запитання щодо поведінки у ШОНОКЗ5, які раніше застосовували у якості загальної психіатричної оцінки в 60 більшості досліджень НО. РВА-5 має детальніші запитання та більш конкретне керівництво щодо проведення та оцінювання.

РВА-5 являє собою коротке напівструктуроване опитування, що охоплює найзагальніші поведінкові і психічні прояви НО. Опитування не обмежено однією моделлю, а скоріше охоплює кілька широких симптоматичних проявів, що відносяться до НО, які включають 11 пунктів: пригнічений настрій, суїцидальне мислення, тривожний стан, збудливість, злість/(агресивну поведінку, втрату мотивації, персеверативне мислення або поведінку, обсесивно-компульсивну поведінку, параноїдальне мислення, галюцинації, поведінку, що вказує на дезорієнтацію. Кожен симптом оцінювали за тяжкістю за 5-баловою шкалою згідно з детальними критеріями оцінювання, які приблизно відповідають наступному: 0 - "взагалі відсутній"; 1 - незначний; 2 - слабкий; З - помірний (порушував повсякденну активність) та 4 - тяжкий або нестерпний. Кожен симптом також оцінювали за частотою за 5-баловою шкалою наступним чином: 0 - відсутність симптому; 1 - менше одного разу на тиждень; 2 - щонайменше один раз на тиждень; З - більшість днів (до включення деякої частини кожного дня); та 4 - увесь день, щоденно.

Показники тяжкості та частоти помножували для одержання загальної оцінки РВА" для кожного симптому.

Оцінка безпеки

Небажані явища

Визначення небажаного явища

Небажані явища (АЄЕ) являють собою будь-який несприятливий медичний випадок у пацієнта, якому вводять фармацевтичний продукт, незалежно від того, чи має він причинно- наслідковий зв'язок з даним лікуванням.

У даному дослідженні будь-яке АЕ, що спостерігалося після того, як пацієнт у клінічному дослідженні підписав форму інформованої згоди, потрібно було реєструвати та повідомляти як

АЕ.

АЕ могло, таким чином, бути будь-якою несприятливою та непередбачуваною фізичною ознакою, симптомом або лабораторним показником, що розвивався або погіршувався за тяжкістю протягом курсу дослідження, або значущим погіршенням захворювання під впливом дослідження або будь-якої супутнього захворювання, незалежно від того, пов'язано розглянуте з досліджуваним лікарським засобом чи ні. Новий стан або погіршення вже існуючого стану

Зо вважали АЕ.

Стабільні хронічні стани, (такі як артрит), що були присутні перед включенням пацієнта у дослідження й не погіршувалися протягом дослідження, не вважали АБЕ.

Погіршення захворювання під час дослідження оцінювали за допомогою шкали ОНОКЗ і

САВ, і його потрібно було реєструвати як АЕ, лише якщо прояв і/або результат був тяжчим, ніж у нормі очікують в ході нормального протікання захворювання у конкретного пацієнта.

Відповідно, АЕ могло включати будь-яке з наступних: - випадкові хвороби; - фізичні пошкодження; - явища, можливо пов'язані із супутнім лікарським препаратом; - значуще погіршення (зміна характеру, тяжкості або частоти) симптомів захворювання під час дослідження або інших попередньо наявних станів. (примітка: стан, зареєстрований як попередньо наявний, який був періодично симптоматичним наприклад, головний біль) та який виникав протягом дослідження, мав бути зареєстрований як АЕ); - взаємодія лікарських засобів; -явища, що виникали протягом діагностичних процедур або протягом будь-якої фази відмивання в дослідженні; - відхилення від норми в процесі лабораторних або діагностичних тестів, які призводили в результаті до відмови пацієнта від дослідження, були пов'язані з клінічними ознаками та симптомами або 5АЕ, або потребували медичного лікування або подальшого діагностичного обстеження, або вважалися виконавцем дослідження клінічно значущими. Примітка: аномальні результати лабораторних тестів під час візиту для скринінгу, які не давали можливості пацієнту бути включеним у дослідження або одержувати досліджуване лікування, не вважали АЕ, але оцінювали для відстеження даних від пацієнтів, які не відповідали скринінговим критеріям; -всі явища можливого індукованого лікарським засобом пошкодження печінки з гіпербілірубінемією (визначали як аспартатамінотрансфераза ІАЄТІ або аланінамінотрансфераза (АГ Т| 23 рази відносно верхньої межі нормального діапазону (ШІ МІ, плюс або білірубін 22 рази відносно ЦІМ, або міжнародне нормалізоване співвідношення 21,5) або явища, пов'язані з правилом Гая, потребували негайної відміни досліджуваного лікування і повідомлення як ЗАЕ; явища, пов'язані з правилом Гая, визначали наступним чином: бо - лікарський засіб викликав гепатоцелюлярне пошкодження, яке у більшості випадків спостерігали за частішим, 3-кратним або значнішими підвищеннями вище ШІ М у АГТ або

АБ5Т, ніж з (негепатотоксичним) контрольним засобом або плацебо; - серед пацієнтів, у яких були продемонстровані такі підвищення рівнів амінотрансферази, часто із показниками амінотрансферазам, що набагато перевищують З х ШОЇ М, у деяких пацієнтів також було продемонстровано підвищення загального білірубіну в сироватці до 22 х ПМ, без початкових даних щодо холестазу (активність лужної фосфатази в сироватці 22 х ОМ); - Не було виявлено жодної іншої причини, щоб пояснити поєднання підвищеної амінотрансферази та загальний рівень білірубіну в сироватці, наприклад, вірусний гепатит

А, В або С, попередньо існуюче або гостре захворювання печінки або інший лікарський засіб, здатний спричинити пошкодження, які спостерігали.

Серйозні небажані явища

Визначення серйозного небажаного явища

ЗАЕ являє собою АЕ, що виникає за будь-якої дози, яке призводить до будь-якого з наступних результатів або дій: 1) смерть; 2) небезпечне для життя АЕ (тобто пацієнт наражався на прямий ризик померти від явища, яке виникало); не включало явище, яке, якщо б мало тяжчу форму, могло б спричинити смерть; 3) госпіталізація пацієнта на стаціонар або пролонгація існуючої госпіталізації означає, що прийняття пацієнта на стаціонар у лікарню й/або пролонгування стаціонарного лікування були необхідні для лікування АЕ, або що вони виникали як наслідок даного явища. Випадки госпіталізації, заплановані для рекомендованої процедури або для лікування попередньо існуючого стану, який не погіршувався протягом участі у дослідженні, не вважали 5АЕ; 4) стійка або значуща недієздатність або непрацездатність (відноситься до значного порушення здатності особи здійснювати нормальні життєві функції); 5) вроджена аномалія/вада розвитку; 6) важливе медичне явище, яке може і не призвести в результаті до смерті, не є шкідливим для життя, або не потребує госпіталізації але може наражати на ризик пацієнта та може потребувати медичне втручання для попередження 1 з результатів, наведених у даному визначенні. Прикладами таких явищ є інтенсивна терапія в пункті невідкладної допомоги або вдома у випадку алегічного бронхоспазму; патологічної зміни складу крові або судоми, які не призводять до госпіталізації; або розвиток залежності від лікарського засобу або зловживання лікарським засобом. Примітка: Будь-яку підозру передачі інфікуючого агента через лікарський препарат вважали важливим медичним явищем.

АЕ, яке не відповідало жодному з критеріїв серйозності, що наведені вище, розглядали як несерйозне АБ.

Відмова, пов'язана з небажаним явищем

Будь-якому пацієнту, який пережив АЕ, могли відмовити в участі у дослідженні у будь-який час на розсуд виконавця дослідження. Якщо пацієнт повністю або частково відмовлявся через

АЕ, одержували зразок крові для вимірювання концентрацій досліджуваного лікарського засобу.

Контроль за пацієнтами здійснювали на розсуд виконавця дослідження (наприклад, доки явище не зникало або стабілізувалося, доки пацієнта не передавали для догляду спеціалісту з догляду за здоров'ям, або до виявлення причини, що не пов'язана з досліджуваним лікарським засобом або процедурою дослідження). Виконавець дослідження був зобов'язаний інформувати медичного спостерігача якомога швидше про усіх пацієнтів, для яких розглядали можливість відмови у зв'язку з АЕ. Додаткові звіти необхідно було надавати за запитом.

Переносимість

Переносимість оцінювали відносно кількості (905) пацієнтів, які не завершували дослідження, та кількості (95) пацієнтів, які не завершували дослідження у зв'язку з АЕ.

Вагітність

Усі випадки вагітності (випадки вагітності у жінок, що приймали участь у дослідженні, й у партнерок чоловіків, які приймали участь у дослідженні), які траплялись протягом дослідження або у межах 14 днів після завершення дослідження, потрібно було повідомляти як ЗАЕ.

Будь-якій пацієнтці, яка вагітніла під час дослідження, відмовляли в участі у дослідженні. За усіма пацієнтами (або партнерами пацієнтів), які вагітніли, здійснювали контроль до завершення або переривання вагітності. Якщо вагітність продовжувалася повний строк, результат (здоров'я немовля віком до 8 тижнів), у тому числі спонтанне або переривання за бажанням, подробиці народження та наявність або відсутність будь-якої вади при народжені, вроджені аномалії або ускладнення у матері та новонародженого, повідомляли спонсору 60 дослідження. За необхідністю, будь-яке ускладнення вагітності вважали АЕ або 5АЕ.

Якщо вагітність не продовжувалась повний строк, здійснювали 1 з наступних мір: спонтанний аборт вважали 5АЕ; аборт за бажанням пацієнтки, пов'язаний із аномаліями розвиту вважали 5АЕ; і/або аборт за бажанням пацієнтки, не пов'язаний із аномаліями розвитку, не вважали 5АБЕ.

Клініко-лабораторні тести

Всі результати клініко-лабораторних тестів поза діапазоном нормальних значень інтерпретувалися виконавцем дослідження як такі, що належать до 1 з наступних категорій: 1) аномальне, але не клінічно значуще погіршення; 2) аномальне й клінічно значуще погіршення.

Результат лабораторного тесту, який значно погіршився (згідно з рішенням лікаря) відносно результату на початковому рівні, записували та контролювали. АЕ включало відхилення від норми у лабораторномуабо діагностичному тесті (після підтвердження повторним тестуванням), яке призводило у результаті до виключення пацієнта з участі у дослідженні, тимчасового або постійного припинення лікування досліджуваним лікарським засобом, або медичного лікування, або додаткового діагностичного обстеження.

Клініко-лабораторні тести (біохімічний аналіз крові, що включав аналіз на електроліти, гематологічний та загальний аналіз сечі) здійснювали при скринінгу (візит 0), під час візиту для визначення показників на початковому рівні (візит 1), на 14 день (візит 2; тільки електроліти), на 28 день (візит 3), на 42 день (візит 4), на 56 день (візит 5), на 84 день або при достроковому припиненні (візит б) та під час контрольному візиту.

Проводили конкретні лабораторні тести, які наведені нижче.

Біохімічний аналіз сироватки

Проводили наступні біохімічні аналізи сироватки: кальцій, фосфор, натрій, магній, калій, хлорид, бікарбонат або діоксид вуглецю, глюкоза, азот сечовини крові, креатинін, холестерин, сечова кислота, АЇТ, А5Т, лактатдегідрогеназа, гама-глутамілтранспептгидаза (ЗТ), лужна фосфотаза, креатинфосфокіназа (у випадку підвищеної креатинфосфокінази, потрібно вимірювати МВ фракцію), загальний білок, альбумін, загальний білірубін, кон'югований білірубін, вільний білірубін і пролактин.

Загальний аналіз крові

Здійснювали наступні гематологічні тести: гемоглобін, гематокрит, кількість еритроцитів (КВС), кількість тромбоцитів, кількість лейкоцитів (М/ВС) і визначення лейкоцитарної формули, абсолютна кількість нейтрофілів, абсолютна кількість лімфоцитів, абсолютна кількість еозинофілів, абсолютна кількість моноцитів, абсолютна кількість базофілів і абсолютна кількість атипових лімфоцитів.

Аналіз сечі

Аналіз сечі включав дослідження наступних показників: білок, глюкоза, кетони, кров (гемоглобін), рН, питома вага, лейкоцитарна естераза, мікроскопічне дослідження, бактеріальне дослідження, КВС, МВС, сечові циліндри та кристали.

Тести на вагітність

Для всіх жінок дітородного віку під час скринінгу (візит 0) проводили тест на хоріонічний гонадотропін людини (НС) в сироватці. Тести на НОСО у сечі проводили для всіх жінок дітородного віку на 28 день (візит 3), 56 день (візит 5), 84 день або у випадку дострокового припинення (візит б), під час контрольного візиту та, якщо клінічно призначено, у будь-який інший час. Будь-яку пацієнтку, яка вагітніла під час дослідження, виключали з дослідження.

Показники життєдіяльності

Показники життєдіяльності вимірювали при скринінгу (візит 0), під час візиту для визначення показників на початковому рівні (візит 1), на 14 день (візит 2), 28 день (візит 3), 42 день (візит 4), 56 день (візит 5), 84 день або у випадку дострокового припинення (візит б) та під час контрольного візиту. Показники життєдіяльності включали наступне: пульс, кров'яний тиск, температуру тіла.

Перед вимірюванням пульсу та кров'яного тиску пацієнт повинен був прийняти певне положення та відпочивати протягом щонайменше 5 хвилин. За необхідності, вимірювання потрібно було проводити перед забором крові для клініко-лабораторних оцінок. Для заданого пацієнта кожного разу при вимірюванні показників життєдіяльності потрібно було використовувати одну й ту саму руку. Для будь-яких аномальних результатів показників життєдіяльності вимірювання потрібно було повторювати якомога скоріше. Будь-яке значення показника життєдіяльності, яке виконавець дослідження вважав клінічно значущою зміною (погіршенням) відносно значення на початковому рівні, розглядали як АЕ і контролювали.

Електрокардіографічне дослідження бо При скринінгу (візит 0) проводили одноразове ЕСО у 12 відведеннях у стані спокою. Якщо якщо був підтверджений пролонгований інтервал ОТСЕ при скринінгу (визначали як інтервал

ОТСЕ 5450 мс для чоловіків або »470 мс для жінок), тоді ЕСс двічі повторювали та застосовували середнє значення З скринінгових вимірювань для визначення, чи є пацієнт придатним для включення у дослідження.

ЕСО здійснювали у трьох повторностях перед введенням дози в дослідницькому центрі та через 1-2 години після введення дози в дослідницькому центрі під час візиту визначення показників на початковому рівні (візит 1), 14 день (візит 2), 28 день (візит 3), 42 день (візит 4) і 84 день або у випадку дострокового припинення (візит 6). За рішенням виконавця дослідження, вимірювання ЕСО в 12 відведеннях також можна було здійснювати на 56 день (візит 5), якщо були наявні клінічні обставини, що вимагали додаткової

ЕСОС, наприклад, пацієнти з попереднім випадком гіпоглікемії без пролонгації ОТ.

Потрібно було провести додаткові оцінки ЕСОС в 12 відведеннях, за вибором виконавців дослідження, через 1-2 години після дози опівдні для пацієнтів, котрі після їх ранкової дози демонстрували підвищення відносно початкового рівня значення їх ОТСЕ »50 мс. Отримане з приладу значення ОТСЕ із ранкової ЕСО порівнювали зі значенням ОТСЕ на початковому рівні, зареєстрованим центральним закладом для проведення ЕСО; якщо зміна становила »50 мс, тоді проводили оцінювання ЕСо опівдні. Таке необов'язкове вимірювання опівдні ЕСО включали з причин безпеки, оскільки концентрація досліджуваного лікарського засобу могла бути вищою опівдні, ніж зранку.

ЕСО також проводили у трьох повторностях під час контрольного візиту лише для пацієнтів, у яких раніше спостерігали серцеву проблему й/або зміну ОТс відносно початкового рівня.

За необхідності, ЕСО вимірювання потрібно було проводити перед вимірюванням показників життєдіяльності і забором крові для клініко-лабораторних або РК оцінок.

За інтерпретацію результатів ЕСО відповідав кваліфікований лікар у центральному закладі для проведення ЕСс. Проте кожну ЕСоО потрібно було аналізувати безпосередньо у дослідницькому центрі для виявлення будь-якої пролонгації ОТСЕ у випадку потенційної клінічної проблеми і надання дозволу для введення дози. Будь-який результат ЕСО, який виконавець дослідження або лікар з центрального закладу для проведення ЕСО вважав клінічно значущою зміною (погіршення) у порівнянні зі значенням на початковому рівні,

Зо розглядали як АЕ, реєстрували у вихідній документації і переписували у СКЕ, і контролювали, як описано.

Фізичні та неврологічні огляди

Фізичні та неврологічні огляди, у томи числі вагу, здійснювали при скринінгу (візит 0), під час візиту для визначення показників на початковому рівні (візит 1), на 14 день (візит 2), 28 день (візит 3), 42 день (візит 4), 56 день (візит 5), 84 день або у випадку дострокового припинення (візит б) та під час контрольного візиту. Будь-який результат фізичного або неврологічного оглядів, який виконавець дослідження вважав клінічно значущою зміною (погіршенням) у порівнянні зі значенням на початковому рівні, розглядали як АЕ і контролювали.

Зріст вимірювали лише під час скринінгового візиту.

Інші показники і змінні безпеки

Супутня терапія або лікарський препарат

Застосування супутньої терапії або лікарського препарату контролювали протягом дослідження.

Колумбійська шкала серйозності суїцидальних намірів

Сб-55245 застосовували для оцінки у пацієнта рівня суїцидального мислення за шкалою з діапазоном від "суїцидальне мислення відсутнє до "активне суїцидальне мислення з конкретним планом і наміром". (Розпег 2011) Оцінку за С-55К5 здійснювали при скринінгу (візит 0), під час візиту для визначення показників на початковому рівні (візит 1), 28 день (візит 3), 42 день (візит 4), 56 день (візит 5) та 84 день або у випадку дострокового припинення (візит 6).

Пацієнти з з активним суїцидальним мисленням, з результатами оцінки 4 або 5 за С-55К:5 під час візиту для скринінгу, не були придатні для дослідження.

Оцінювання фармакокінетики та фармакогеноміки

Фармакокінетичні змінні

Первинний РК показник являв собою результат визначення концентрації придопідину в плазмі. Показники концентрації також включали в РК модель групи придопідину та розраховували індивідуальну кількість препарату для пацієнтів дослідження (Стах і АОС).

Відбір та обробка зразків крові

Зразки крові (4 мл кожний) відбирали для визначення концентрацій в плазмі за допомогою венопункції або постійного катетера вранці перед введенням досліджуваного лікарського засобу 60 під час наступних візитів:

період титрування: - О день (початковий рівень) - перед застосуванням дози та через 1-2 години після дози; - 14 день - перед застосуванням дози та через 1-2 години після дози.

Період лікування повною дозою: - 28 день - перед застосуванням дози та через 1-2 години після дози; -42 день - перед застосуванням дози, через 1-2 години після дози та перед тим, як залишити дослідницький центр; -84 день - перед застосуванням дози, через 1-2 години після дози та перед тим, як залишити дослідницький центр; - контрольний візит.

Загалом відбирали 13 зразків у кожного пацієнта для РК аналізу. У випадку ЗАЕ, метою був відбір додаткового РК зразка у якомога найближчий до 5АЕ час. Дату і час кожного РК зразка і дати та час останнього введення лікарського засобу перед будь-яким відібраним РК зразком реєстрували у вихідній документації та переписували у СЕРЕ. Якщо ЕСоО оцінка була запланована на той самий час, що й відбір крові, тоді ЕСО проводили перед відбором крові.

Зразки відбирали у пробірки, що містили етилендіамінтетраацетат калію. Одразу після відбору зразки охолоджували і центрифугували протягом 45 хвилин при приблизно 4"С на 1500 х д протягом 15 хвилин. Після цього плазму переносили у 2 поліпропіленові пробірки (перша аліквота Інабір АЇ та резервний зразок Інабір ВІ) і зберігали при температурі нижче -20"С до біоаналізу.

Аналіз зразків

Зразки аналізували із застосуванням належним чином валідованого способу для придопідину та його основного метаболіту ТУ-45065 (раніше відомого як АСКЗ0О). Нижні межі кількісного визначення для придопідину та ТУ-45065 в плазмі становили приблизно 1,6-1,8 нг/мл і 1,5-1,9 нг/мл, відповідно. Можна було здійснювати повторний аналіз досліджуваного зразка.

Фармакогеномні змінні

Зразок крові (б мл) відбирали під час візиту для скринінгу для аналізів на потенційні генетичні синдроми. Аналізи включали САС повтори, СУР2Об статус і генетичний синдром довгого ОТ (оцінювали тільки у пацієнтів, що мали випадки пролонгації ОТ після введення досліджуваного лікарського засобу, що призводило до припинення дослідження), або будь-які інші генетичні аналізи, що мали відношення до реакції на придопідин або НО.

Фармакогенетичні зразки надсилали до лабораторії у межах 72 годин після відбору за звичайних умов. Якщо виділення ДНК не проводили у лабораторії протягом 24 годин, то зразки потрібно було зберігати при -702С до проведення виділення ДНК. Після виділення ДНК зразки зберігали або при -202С, або при -7096.

Статистика

План дослідження та рандомізація

Дослідження з метою оцінювання ефективності та безпеки лікування придопідином у пацієнтів із НО було подвійно-сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим у паралельних групах. Пацієнтів рандомізовано розподіляли для одержання лікування придопідином з дозуванням 45, 67,5, 90 або 112,5 мг ріа або відповідного плацебо у співвідношенні 1:1:1:1:1.

Аспекти об'єму вибірки та статистичної потужності

Приблизно у 50 пацієнтів на групу допускалася статистична потужність дослідження 8095 для виявлення позитивного ефекту у 4,5 бали або більше щодо зміни відносно початкового рівня за ТМ5 основної групи придопідину, порівняно з плацебо, що припускало ЗО 7,8 (за оцінкою у дослідженні МептаіНО (АСК16С0О081) та похибку І роду 595.

Сукупності/групи, які аналізували

Група відповідно до призначеного лікування

Група відповідно до призначеного лікування (ІТТ) включала усіх рандомізованих пацієнтів. У даній групі лікування призначали на основі лікування, щодо якого були рандомізовані пацієнти, незалежно від того, яке лікування вони отримували фактично.

Група для оцінки безпеки

Група для оцінки безпеки включала усіх рандомізованих пацієнтів, які отримували щонайменше 1 дозу досліджуваного лікарського засобу. У цій групі, лікування призначали на основі лікування, яке пацієнти отримували фактично, незалежно від лікування, щодо якого вони були рандомізовані.

Група для оцінки фармакокінетики

РК група включала усіх рандомізованих пацієнтів, які отримували щонайменше 1 дозу досліджуваного лікарського засобу і характеризувалися результатами достатньої концентрації в бо плазмі, що давало їм можливість приймати участь у призначеному РК аналізі. Пацієнтам

Зо призначали лікування, яке вони фактично отримували, незалежно від призначення лікування.

Повний набір аналізів (ЕА5)

Повний набір аналізів (РАБ) включав усіх пацієнтів у ІТТ групі, які отримували щонайменше 1 дозу досліджуваного лікарського засобу і мали щонайменше 1 оцінку ефективності після оцінки на початковому рівні.

Набір аналізів для пацієнтів, які завершували дослідження

Набір аналізів для пацієнтів, які завершували дослідження, включав усіх пацієнтів у ІТТ групі, які завершували дане дослідження.

Підходи для обробки даних

Для усіх змінних у статистичних аналізах застосовували лише дані спостережень від пацієнтів. У кінці подвійно-сліпого лікування для оцінювання ефектів лікування застосовували моделі із повторними вимірюваннями.

Досліджувана група

ПТ групу застосовували для усіх зведених даних досліджуваних груп, якщо не зазначено інше. Підсумовані дані представлені групою лікування і для усіх пацієнтів. Групу для оцінки безпеки застосовували для змінних щодо безпеки. ЕА5 застосовували для змінних щодо ефективності. Первинну змінну ефективності також аналізували у наборі аналізів для пацієнтів, які завершували дослідження.

Розподіл пацієнтів

Дані від пацієнтів, які пройшли скринінг, пацієнтів, які пройшли скринінг, але не були піддані лікуванню, пацієнтів у групі для оцінки безпеки та РАБ, пацієнтів, які завершували дослідження, і пацієнтів, які відмовлялись від дослідження, підсумовували за допомогою описової статистики.

Дані від пацієнтів, які відмовлялися від дослідження, також підсумовували за причиною відмови за допомогою описової статистики.

Демографічні характеристики і характеристики на початковому рівні

Вивчали демографічні характеристики і характеристики на початковому рівні пацієнтів для оцінки порівнянності груп лікування, і підсумовували їх за допомогою описової статистики. Для неперервних змінних наведена описова статистика (кількість, середнє, 50, середня квадратична похибка, медіана, мінімум і максимум). Для категорійних змінних наведені кількості й відсоток пацієнтів. За необхідності, наведені категорії для пропущених даних.

Аналіз ефективності

Первинна змінна ефективності

Первинна змінна ефективності для даного дослідження являла собою зміну відносно початкового рівня у ОНОК5-ТМЗ5 на 12 тижні.

Вторинні змінні функціональної ефективності - Загальна оцінка СІВІС-Ріи5 на 12 тижні у порівнянні з початковим рівнем (оцінено незалежним виконавцем дослідження); - зміна відносно початкового рівня за шкалою РОЗ на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ-ЕА на 12 тижні.

Інші змінні функціональної ефективності - ССІ-С на 12 тижні у порівнянні з початковим рівнем (оцінено виконавцем дослідження і пацієнтом); - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ-ТЕС на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ-І5 на 12 тижні.

Діагностичні/інші змінні

Загальні/функціональні шкали: - зміна відносно початкового рівня НО-ООЇ на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня М5УУ5-12 на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня РРТ на 12 тижні.

Додаткові показники ТМ5: - зміна відносно початкового рівня показника рухливості рук на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня показника ходи та рівноваги на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня у ШОНОК5-тМЗ5 на 12 тижні; - Відсоток пацієнтів з терапевтичним ефектом визначали як пацієнтів зі зміною ТМ5 від початкового рівня х0 на 12 тижні.

Інші оцінки моторних функцій: - зміна відносно початкового рівня у вимірюваннях О-Моїог на 12 тижні; - зміна відносно початкового рівня в тесті ТОЄ на 12 тижні.

Когнітивні/психіатричні оцінки: бо - зміна відносно початкового рівня за короткою формою САВ на 12 тижні;

- зміна відносно початкового рівня РВА-5 на 12 тижні.

Запланований спосіб аналізу

ЕА5 застосовували для усіх аналізів ефективності. Підсумовані дані представлені за групою лікування.

Первинний аналіз ефективності

Зміну відносно початкового рівня у ТМ5 аналізували із застосуванням моделі з повторними вимірюваннями (процедура ЗАБФ МІХЕО із підкомандою КЕРЕАТЕБВ). Дана модель включала наступні фіксовані ефекти: категорійний тиждень у дослідженні щодо взаємодії лікування, центр, застосування нейролептиків або відсутність їх застосування і оцінку ТМ5 на початковому рівні. Для повторних спостережень серед пацієнтів застосовували неструктуровану коваріаційну матрицю. У випадку, якщо ця модель не збігалася, застосовували спосіб оцінювання максимальної ймовірності (МІ) замість обмеженої Мі (КЕМІ), що застосовується за замовчуванням. Якщо ця модель все ще не збігалася, тоді застосовували простіші коваріаційні структури з меншою кількістю параметрів згідно з наступним порядком: гетерогенна авторегресивна(1) (АКНІО1)), гетерогенна складова симетрія (С5Н), авторегресивна(1) (АКО)) і складова симетрія (С5). Середні значення зміни відносно початкового рівня у ТМ5 під час візиту на 12 тиждень порівнювали між основними групами лікування і групою плацебо.

Аналізи вторинних змінних функціональної ефективності

Вторинні кінцеві показники ефективності аналізували таким же чином, як і первинний кінцевий показник ефективності, за винятком того, що в модель включали оцінку кінцевого показника ефективності на початковому рівні замість ТМ5 на початковому рівні. Для СІВІС-РіІишв, замість ТМ5 на початковому рівні у модель включали оцінку СІВІЗ на початковому рівні.

Аналізи інших змінних функціональної ефективності

Інші кінцеві показники функціональної активності аналізували таким же чином, як і первинний кінцевий показник ефективності, за винятком того, що в модель включали оцінку кінцевого показника ефективності на початковому рівні замість ТМ5 на початковому рівні. Для

СаІ-С, СОІ-5 оцінку на початковому рівні включали у модель замість ТМ5 на початковому рівні.

Діагностичні/інші аналізи ефективності

Діагностичні/інші кінцеві показники ефективності аналізували таким же чином, як і первинний

Зо кінцевий показник ефективності, за винятком того, що в модель включали оцінку кінцевого показника ефективності на початковому рівні замість ТМ5 на початковому рівні.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні аналізи

РК/РО модель розробляли для опису взаємозв'язку між кількістю препарату та ОНОК5-ТМ5.

Ця модель включає наступні елементи: (і) структурна функція, пов'язана з НОМКЗ-ТМ5, експозиція придопідину (доза, АШС) і час; (ії) компоненти дисперсії, що характеризують варіабельність параметрів моделі серед пацієнтів; (ії) компоненти дисперсії, що характеризують залишкову варіабельність. Оцінку і вибір моделі проводили на основі стандартних методів діагностування моделей, критерію адекватності й оцінок на основі моделювання (наприклад, апостеріорних прогностичних перевірок). Аналогічні РК/РО моделі були випробувані для вторинних кінцевих показників ефективності.

Об'єднання малих центрів

Центри з низькою кількістю пацієнтів об'єднували за географічним регіоном. Змінну об'єднаних центрів застосовували у всіх статистичних моделях, що включали центр як коваріату.

Множинні порівняння та множинність

Спосіб множинних перевірок гіпотез за Хохбергом для множинних порівнянь між групами лікування та множинними вторинними кінцевими показниками застосовували для встановлення експериментальної похибки І роду з рівнем 595. Спочатку застосовували спосіб за Хохбергом для 4 порівнянь 4 активних доз із плацебо. Потім із застосуванням способу за Хохбергом продовжували тестування будь-якої статистично значущої дози для З вторинних кінцевих показників.

Змінні й аналіз безпеки

Змінні безпеки

Загальну безпеку і переносимість лікування придопідином оцінювали протягом дослідження шляхом оцінювання випадків АЕ і за допомогою наступних додаткових змінних безпеки: - клініко-лабораторні тести; - показники життєдіяльності; - ЕСО в 12 відведеннях.

Аналіз безпеки 60 Усі випадки АЕ кодували за допомогою Медичного словника з питань регламентації діяльності (Меаіса! Оіспопагу ог Кедшіаїгу Асіїмікез (МедОКА)). Кожного пацієнта враховували лише один раз за кожним переважним терміном або категорією ЗОС для аналізів безпеки.

Підсумовані дані представлені для усіх випадків АЕ (загальні та за тяжкістю), випадків АЕ, визначених виконавцем дослідження та пов'язаних із досліджуваним лікуванням (тобто передбачувана вірогідність) (визначали як пов'язані або взаємозв'язок відсутній) (загальні та за тяжкістю), серйозних випадків АЕ та випадків АЕ, що стали причиною відмови від дослідження.

Підсумовані дані представлені за групою лікування та для усіх пацієнтів. Наведені переліки випадків 5АЕ і АЕ у пацієнтів, що призвели до відмови.

Зміни у лабораторних даних вимірювання та даних вимірювання показників життєдіяльності підсумовані в описовій формі. Усі значення наведені у порівнянні з попередньо встановленими межами для виявлення потенційних клінічно значущих змін або значень, і такі значення наведені.

Застосування супутніх лікарських препаратів підсумовано за терапевтичним класом із застосуванням описової статистики. Супутні лікарські препарати включали усі лікарські препарати, які приймав пацієнт під час його лікування досліджуваним лікарським засобом.

Для неперервних змінних описова статистика (п, середнє, 50, середня квадратична похибка, медіана, мінімум та максимум) наведена для фактичних значень та змін відносно початкового рівня для кожного моменту часу. Для категорійних змінних наведені кількості й відсоток пацієнтів. Також наведені описові підсумовані дані випадків ЗАЕ, відмови пацієнтів через випадки АЕ та потенційно клінічно значущі аномальні значення (клініко-лабораторні показники або показники життєдіяльності) на основі попередньо встановлених критеріїв.

Фармакокінетичний аналіз

Дані щодо концентрації у плазмі придопідину та основного метаболіту ТУ-45065 представлені за допомогою описової статистики за дозою придопідину, а також за статусом метаболізатора СУР2О6.

В РК модель групи придопідину також включали концентрації та розраховували індивідуальні кількості препарату для досліджуваних пацієнтів (Стах і АОС). Встановлювали кореляцію між Стах/АОС та показниками ефективності та безпеки. Також можна було проводити інший діагностичний аналіз і додатковий коваріантний аналіз.

Зо Результати

Спостерігали статистично значущі зміни відносно початкового рівня за ТМ5, через 12 тижнів після введення придопідину в кількості 67,5 мг, 90 мг і 112,5 мг Бріа. В якості альтернативи, статистично значущі зміни спостерігали у їх попередньо визначених за протоколом додаткових показниках проявів моторних функцій. Ці зміни вказували на те, що введення придопідину у зазначених дозуваннях забезпечувало успішне лікування рухової недостатності у пацієнтів, що страждали від НО. Зміну відносно початкового рівня також спостерігали для вторинних змінних і кінцевих показників ефективності та інших функціональних змінних і кінцевих показників, описаних у даному документі, що вказувало на те, що придопідин, який вводили у зазначених дозуваннях, забезпечував лікування погіршення моторних, психічних функцій, функціонального або когнітивного порушення у пацієнтів, що страждали від НО.

Приклад 2. Рандомізоване, з підбором дози, у паралельних групах, подвійно-сліпе, плацебо- контрольоване дослідження Ії фази, що оцінює безпеку та ефективність 45 мг, 67,5 мг, 90 мг та 112,5 мг придопідину, що вводять двічі щоденно, порівняно з плацебо для симптоматичного лікування пацієнтів із хворобою Гантінгтона.

У даному дослідженні оцінювали ефективність придопідину від 67,5 до 112,5 мг двічі щоденно (рії) щодо погіршення моторики у пацієнтів із НО після 26 тижнів лікування за допомогою сумарного показника рухової активності (ТМ) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінтона (ШНОК5). У даному дослідженні також оцінювали ефект лікування протягом 26 тижнів за допомогою придопідину від 67,5 до 112,5 мг Бій за тестом фізичної працездатності (РРТ). У дослідженні також (ї) оцінювали безпеку та переносимість ряду доз придопідину у пацієнтів їз НО протягом 26 тижнів лікування, (ії) вивчали фармакокінетику (РК) придопідину в досліджуваній групі та (ії) досліджували взаємозв'язок між впливом придопідину та критеріями результатів (наприклад, клінічною ефективністю та параметрами токсичності).

План дослідження

Загальний план та схема дослідження

Дослідження являло собою багатоцентрове, міжнародне, рандомізоване у паралельних групах, подвійно-сліпе, плацебо-контрольоване дослідження для порівняння ефективності та безпеки 45, 67,5, 90 та 112,5 мг ріа придопідину порівняно з плацебо при лікуванні погіршення моторики при НО. Рівень дози 45 мг формально не включали у аналізи ефективності. Сумарно бо зареєстрували приблизно 300 пацієнтів (60 пацієнтів у кожній групі лікування).

Пацієнтіврандомізували порівну як в прикладі 1. Пацієнтів піддавали скринінгу як в прикладі 1.

Протягом титрування дози (дні 0-27) було 2 візити в дослідницький центр: на 0 день (початковий рівень) та на 14 день. Здійснювали додаткові телефонні дзвінки на 6 та 20 день.

Під час візиту для визначення показників на початковому рівні проводили процедуру, таку ж як в прикладі 1, за винятком того, що (ії) виконавиць дослідження оцінював РРТ і (ії) ШОНОК5З-ТМ5, а

РРТ оцінювали перед оцінюванням за іншими шкалами.

На 6 та 20 день здійснювали телефонні дзвінки для наведення довідок щодо АЕ та супутніх лікарських препаратів, і надання дозволу підвищення щотижневої дозі на наступний день.

Протягом візиту до дослідницького центру на 14 день, перед дозою опівдні досліджуваного лікарського засобу, брали зразок крові для моніторингу електролітів; якщо спостерігали гіпокаліємію, введення дози переривали до підтвердження досягнення нормальних значень електролітів і підтримували протягом 7 діб. На додаток до наведення довідок про АЕ та супутні лікарські препарати оцінювали показники життєдіяльності. Здійснювали ЕСсС у дванадцяти відведеннях у трьох повторностях через 1-2 години після дози опівдні досліджуваного лікарського засобу на 14 день, із наступним забором РК зразка.

Протягом періоду повнодозового лікування (дні 28-84) здійснювали загалом 7 візитів до дослідницького центру на 28, 42, 56, 84, 112, 140 та 182 день (або у випадку дострокового припинення) і телефонний дзвінок на 35 день. Візити та процедури протягом періоду повної дози планували приблизно на дозу опівдні, за винятком дня 182, коли вводили лише ранкову дозу. В ході телефонного дзвінка на 35 день наводили довідки про АЕ та супутній лікарський препарат. В кожний з візитів до дослідницького центру оцінювали змінні безпеки, включаючи оцінку ЕСО у трьох повторностях до та через 1-2 години після введення дози в дослідницькому центрі (ЕСО було необов'язковим на 56 день), і оцінки в клінічній лабораторії. Робили забір РК зразку для визначення рівнів придопідину та ТМ 45065 на 28, 42 та 112 день (до та через 1-2 годин після дози опівдні), на 84 та 140 день (через 1-2 годин після дози опівдні) та на 182 день (до ранкової дози). За наявності супутньої ЕСО, РК зразки відбирали після запису ЕСО.

На 28, 56, 84, 112, 140 та 182 день, на додаток до оцінок безпеки, незалежний експерт оцінював СІВІС Рів, у той час як виконавець дослідження оцінював ШНОК5-ТМ5, РРТ, РОБ, за шкалою оцінки змін на основі загального клінічного враження (СОЇ С), ТОб, РРТ, ОНОКЗ5 БА,

ОНОК5 ТЕС, ОНОКЗ І5, короткою формою САВ та РВА 5. Пацієнт заповнював дані за шкалами

М5УУЗ 12 і НО ООЇ, їі проводили оцінки О-Моїог. РРТ, та ОНОК5З-ТМ5 та РРТ оцінювали перед іншими шкалами.

Пацієнти, які закінчували всі заплановані візити, проходили кінцеві процедури та оцінки, які здійснювали під час останнього візиту (182 день). Пацієнти, які відмовились від дослідження до завершення періоду оцінки, в останній їх візит проходили процедури та оцінки, які повинні були проходити на 112 день.

Здійснювали контрольний візит через 2 тижні після останньої дози досліджуваного лікарського засобу для оцінки безпеки, включаючи оцінку ЕСс у трьох повторностях (необов'язково) та відбір РК зразка. Під час цього візиту також оцінювали ОНОК5-ТМ5 та О-

Моїог. Пацієнти, які завершували дане дослідження, могли почати участь у відкритому розширеному дослідженні.

Схема дослідження для прикладу 2 представлена на фігурі 2.

Первинна змінна та кінцевий показник ефективності для даного дослідження являли собою зміну відносно початкового рівня за ОНОК5 ТМ5 (визначену як сума усіх результатів оцінювання проявів моторних функцій ОНОКО) на 26 тижні. Вторинна змінна та кінцевий показник ефективності являють собою зміну відносно початкового рівня за РРТ на 26 тижні.

Інші змінні та кінцеві показники ефективності

Інші змінні та кінцеві показники ефективності для даного дослідження є наступними: загальні функціональні шкали: - загальна оцінка СІВІС-Ріи5 на 26 тижні у порівнянні з початковим рівнем (оцінено незалежним виконавцем дослідження) - зміна відносно початкового рівня за шкалою РОЗ на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ ГА на 26 тижні; - ССІ С на 26 тижні у порівнянні з початковим рівнем (оцінено виконавцем дослідження та пацієнтом); - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ5З ТЕС на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ ІЗ на 26 тижні. бо Загальні/функціональні шкали:

- зміна відносно початкового рівня НО О0Ї на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня МОМУУЗ 12 на 26 тижні.

Додаткові показники ТМ5: - зміна відносно початкового рівня показника рухливості рук (визначали як суму ОНОК5 проявів: постукування пальцями, руки в пронатно-супінатному положенні та тест Лурія Ігест кулак-ребро-долоня)|) на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня показника ходи та рівноваги (визначали як суму ОСОНОКЗ проявів ходи, ходіння стопа за стопою та тест протистояння на ретропульсію) на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ШНОК5 тМ5 (визначали як суму ОНОК5 проявів дизартрії, протрузії язика, постукування пальцями, руки в пронатно-супінатному положенні, результатів тесту Лурія, ригідності, брадикінезії, ходи, ходіння стопа за стопою, результатів тесту протистояння на ретропульсію) на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗзЗ хореї на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ дистонії на 26 тижні; - Пацієнти з терапевтичним ефектом визначені як пацієнти зі зміною за НО ТМ5 відносно початкового рівня х0 на 26 тижні.

Інші оцінки моторних функцій: - зміна відносно початкового рівня вимірювань О-Моїог на 26 тижні, включаючи цифрову мотографію (прискорене постукування вказівним пальцем), дисдіадохомотографію (постукування пальцями з руками в пронатно/супінатному положенні), манумотографію та хореомотографію (аналіз сили захоплення та хореї) та педомотографію (прискорене постукування пальцями стоп); - зміна відносно початкового рівня в тесті ТО на 26 тижні.

Когнітивні/психіатричні оцінки: - зміна відносно початкового рівня за короткою формою САВ на 26 тижні: БОМТ, розпізнання емоцій, тест на зоро-моторну координацію, НМІ.Т-К, постукування із заданим темпом при З Гц,

От5; - зміна відносно початкового рівня РВА-5 на 26 тижні.

Змінні та кінцеві показники безпеки

Зо Змінні та кінцеві показники безпеки включали наступні: - випадки АЕ протягом дослідження; - зміни відносно початкового рівня ОТСЕ та інші параметри ЕСО протягом дослідження; - лабораторні показники клінічної безпеки (клінічна хімія, гематологія та загальний аналіз сечі) протягом дослідження; - зміни відносно початкового рівня С-5545 протягом дослідження; - показники життєдіяльності протягом дослідження.

Змінні та кінцеві показники переносимості

Змінні та кінцеві показники переносимості включали наступні: - кількість (90) пацієнтів, які не завершили дослідження; - кількість (905) пацієнтів, які не завершили дослідження у зв'язку з випадками АЕ.

Фармакокінетичні змінні та кінцеві показники

Рандомізація та "сліпий метод"

Рандомізацію здійснювали за допомогою інтерактивної технології рандомізації (ІКТ) із застосуванням динамічної рандомізації для врівноваження груп лікування у центрах та застосування або не застосування нейролептиків. Пацієнтів розподіляли порівну на 5 груп лікування у дослідженні (4 групи активного лікування та плацебо, співвідношення розподілення 1:1:1:1:1). Розміри капсул придопідину відрізнялись між дозами 22,5 та 45 мг, таким чином забезпечували 2 різні розміри капсул, у залежності від групи лікування, для збереження "засліплення". Упакування всіх наборів для лікування мали однаковий вигляд для збереження "засліплення" протягом кожного періоду дослідження. Виконавці дослідження, спонсор дослідження та будь-який співробітник, які приймали участь в оцінюванні, контролюванні, аналізі та управлінні даними пацієнта (за винятком призначених співробітників з ланцюга клінічних поставок), не володіли інформацією щодо призначення пацієнту до тих пір, поки база даних була закритою для аналізу та розкриття призначення лікування.

Досліджуваний лікарський засіб (придопідин та відповідне плацебо) вводили як описано бо нижче та як підсумовано в таблиці 4.

Досліджуваний продукт та дозування

Придопідин давали як у прикладі 1, і процедура періоду титрування була такою ж як у прикладі 1. Повнодозовий період був таким самим як у прикладі 1, за винятком того, що він тривав від 4 тижня (тільки 28 день) до 26 тижня замість тижнів 5-12. Інші досліджувані лікарські засоби та дозування в прикладі 2 були такі самі як у прикладі 1.

Тривалість участі пацієнта

Для кожного пацієнта тривалість участі складала до 30 тижнів, що включало період скринінгу до 2 тижнів, 26 тижневий період рандомізованого, подвійно-сліпого лікування (що включав 4 тижні титрування та 22 тижні періоду повної дози) та 2 тижневий період подальшого спостереження після останньої дози досліджуваного лікарського препарату. Загальна тривалість дослідження складала приблизно 15 місяців.

Процедури дослідження

Процедури та оцінки дослідження у їх хронології підсумовані в таблиці 5.

Табл Я: БВеезезкви дозв ен веволвв лі соленво аа отримання сумарної лобової же

І Періяз ззердувания лк де Толя мк враланіцннх БЕ же БЖ мопридониви рі хом І сах Ммопря ХНУ

КМИНУ ЖИ 1 род ваг рувво р превтднну і хаукхимивнов ЗнденЯКну іх У, кто ! 1 Ех В модаююди ріже м пиацело Раб а кри ЕМО м удкоєво І ха мелиаиюю 1

ПУ ея яй р» Я ме пану ТЕ 1 ну аде век РОКУ КІ ий ! іс аака пе ЯЗ ко шум . 1 слу ме цридоавзце і НИ ЕК Як мепрамадиухх іхауміщиуконаини ФІ ЖК Ж 1 прихмцлицу МИ І РЕЙХУ ищио і прим рАЦІ ха ка цтво ЗД деко пра ММУ 1 іухакмикаюте ЕХ дело 1 ЗЕмгцкировннУ

Пдпоенмх рі х ях монажейвх гИЗО кру Се ой ми 1 х Як мМеплюіх !

Н БО мА ІКП ля му 1 ря і Реле Ух пурмлкомимие і Гаки Ех ау мецодаоцицою раб мс ородоюдюину 1 5 З мг прюнходину

МЕОКОМКАНН Б. 1 рі ДВ де нац плрувиедняу 1 хх мк придевцини. реле 1 хх пввлие !

Гу хх онаетю ре яму плац їх Тих ви наноси пришилнну 1 іон і ПЕВ РН ха ЕОЖКЯ МЕМ | егрб тю ! і | ілшреовма І | ГІВ І3а мух І | ! пионаннннни пило по оон они ток ванн ; і

Був і Бл придане Рі хча мг вх якмгрпридуцт Бахмач РИ ! придютьдику і тм му заеве і прюшлоцнох їх мецуаімоке ТМ ме пруомоцнех

Із ах умов рохтуєнклявмо 1: пу мелляцовт придмттикех Зх Як меприжмащНяУ

Мені-ати і ОБ м) і поеми г НИ мі) ПОМ езм и 1

Зінавеки і хе вих і пох юу ДИВ хх у мк пижНеВи Яхти пло іх меле ! РАХ мглюкамиху Р хабамхклоцюто вх ау межею Р ах мепиомхх пох ВХ слух ! мне шана аа а

ЖЕН звиальни позна дозах а: За вицчіком лня 2 В.О Лвщте день 28

Таблиин ої, Процедури дослідження посннжмМ

ЄвБетйтня тууууркуйоитих Терівд уміло док і

Вевх хе Уж я Ту У гжк 1

Дене за де І) є | та 2 ІВ 35 зі як 8 че ра | ії-Ж 195 23 т 33 -к 8 з ЖІ 1 Но я

Мірпіедкури ую обу Єкрнойк З. Ор ор рака раже ва фу ра РУ Р і чо | а КО Бо. і У іахе

Ерще до подайте х Шк АХ БАХ ЇХ 15 ХО ХО 15 до ІХ цехурх У Ва Во Н і

Тепер дамінох их МОЇХ пох

Пвкентонь яння їх ння о п 1 (Мене то пхіхююмий | М в М и вові ПОМ ВО ОВ М В В М М М М М М В

Кік мриймених пячттих ОХ. ОБІД прекюти МО А І

Жневи вдйквеняю та а и коханки п и М В пиксння х

Корбяссябирзиех: пк |Х х Ба ро х БШНЯХ Ж 15 їх їх 15 хо ЕХ пеююма в го Бісхикой ВО я ВООоа і і

Фест ще опаеуеть беж ЇХ М ЕЕ НЯ ж Іх похдемекоююте ой ПО і :

Біжи мує ником ЇХ пооя о оя дея х ВО о х х і х х х зхонми, ФКОИмомИих при хе Ко нн рон кн ПИВ і Н запаси врю сирі МО М я ЕН Н і помре нон ЗА вних Мн о ВАН о: МАН Со: ВАННЯ МАловноє ЗОН МАННЯ ЗААОвННЯ Мнравнних зпанвя мА

Бимнжномих помах х КОНИК Х ШЕ ПЕНЯ ЛЬ р х Ех х х х х

КТК Ме МЕНЯ КЕШ ЗХ і ; Е теж) ок З ко ВО В я Ко М Ди ех В в в нн деную ВН МОХ М я | і МОЯ ке док мо сно Х с ВУ с терніке ВО М ЗХ дя я А В ВА ННЯ ЕЕЕЕсЯ НИ МО

УнОВУТМ х І Пр Ох ж

СПОСЕХ і Б ШОЕ у з в 0 расшесшсшс

СІ І ШО ОН і БИ ШЕ НСшЕНИ акжжжжкжжжжжжжкжжжкьжикжкжкькнини КК КК крани в ПК ВК ОК КК ножа ДК о фннжажежекрнкижнжнкофкнинжнкжфтьнжнкикрнининкникиь ЕКО

Ба 5 Б Б ССО НИ х Вин о пе 0000 ХК

КН І М и БІБ ЕН ЕН КЗ ЕЕ

НН. звик осжреюм хост ЮК Х х КН М ко ення ШК х Кх х х пови зон гене ши ГОООя ВО ВОЯ З Н В В ра ж: Б КЗ шШ щи ши сс сшсвисшещ в ЕК я дя БО

КО ше Ба а а БИ БАН БЕ КН ВОНИ САН МНН ВЗА о КИ МИ КМ КИ С КИ ЕІ КН У КН Є ж БУ тиха мерокна р КХ хо БЕН в

УМІВ юнесикю ликоремкким ех Др ви о в в нн лершдо підеемуєцяюм йно ов ОК ПО о ноя в о и В я я ня сескіднюкв ВО я МН М М В Я захо ровКнух пе оо ВІ КО ПО ВО | и дюни, ППП ПИ ППП ПИ ОО

Тконюх об хкуєномю НН Шо зважтистю мені Вон ДІ ПИ ПЕ ПОЛ ПОЖАННЯ ПОВНИХ ПОЛОННЯ ОКЛАНЕ КОКОКННЄ НИКИ МО

ХК Ем сВНи УМО мери Же ефек ЗМ Я юю МИСУ М НА КЛ Юре ХК ох ДТ ХУ ФМУНО КК ТУ

Козумаімом ке ооо кумом овк кожних МУ т заХОМаЖне мМ Окх УМ КЗ и КІМ У дез сонмнкІККоєТі КТ Ух ВУ Ком кум уко ік ГИ ВКМ 200.

ЗКЦЖКО ми МИпОЖМОВ Мі венМя їх У, ВН ЮУНМ МТ ХУ поїде ХА м Тан КОИМУМИХ ВИ УУНУВ КД ТЕЖКят ЮРИ Й КІ МАЛИМ Оси Кама УМХ КМУМИМНИ я. прККУНИй: ТИХ є кук фезакї ІН, ММ ек Фмнн ем КК веФт ММ року У Ще. ЛИХ ТКНКМ: ЯК Ко о хворо ЧМТ КІВ т юКм КроМКеТя т кехіхнемо склу Кох вам мемім а Уві; ТМ» сумму люк ух зеткееити МК пкт САКЕ НМЛ МТА я хх корка фол иіодо трек певикунюсих ВЕ хо ува

Фуко мому Я фУкк ком ЦЕХ РІМсою Обма юимех мк оій БАК осокою емуужмої аМумих

Умовні позначення для таблиці 5 а. Критерії включення/виключення повинні бути дотримані при скринінгу та огляді на 0 день до рандомізації пацієнта. р. Тільки електроліти. с. Тест сироватки на вагітність при скринінгу (з тестом сечі, якщо необхідно для підтвердження); тест сечі на вагітність в подальші моменти часу. Неоднозначний результат тесту сироватки на вагітність мав бути перевірений двічі, і пацієнтку, за необхідністю, направляли до гінеколога. а. При скринінгу здійснювали окрему ЕСО. Якщо був підтверджений пролонгований інтервал

ОТСЕ при скринінгу (визначали як інтервал ОТСЕ 2450 мс), тоді ЕСО повторювали двічі та середнє З скринінгових вимірювань застосовували для визначення, чи є пацієнт придатним для включення у дослідження. е. Під час візиту для визначення показників на початковому рівні перед введенням дози визначали ОТСЕ за середнім з З ЕСО (у межах 10-20 хвилин одна від одної), кожну в трьох повторностях (сумарно 9 записів). ЕСО після введення дози здійснювали в трьох повторностях через 1-2 години після першого введення дози. РК зразки відбирали перед першим введенням дози та через 1-2 години після першого введення дози в дослідницькому центрі. За наявності супутнього ЕСО, РК зразки збирали після запису ЕСО.

Її. Одну ЕСО здійснювали у трьох повторностях перед дозою опівдні та через 1-2 години після неї. 9. На 56 день ЕСос була необов'язковою для здійснення, за вибором виконавця дослідження, за наявності клінічних обставин, які підтверджували необхідність додаткової ЕСО,

наприклад, у пацієнтів з попередніми випадками гіпоглікемії без пролонгації ОТ.

І. На 182 день проводили ЕСО у трьох повторностях і відбирали РК зразки перед дозою (ранковою)останнього дослідження.

І ЕСО є необов'язковою під час контрольного візиту, але має здійснюватися для всіх пацієнтів із серцевими проблемами, які спостерігались раніше, та/або зміною ОТс відносно початкового рівня.

У. Включення аналізу САС, статусу цитохрому Р450 206, генетичного синдрому довгого ОТ (оцінювали тільки у пацієнтів, що мали випадки пролонгації ОТ після введення досліджуваного лікарського засобу, що призводило до припинення дослідження), або будь-яких інших генетичних аналізів, що мають відношення до реакції на придопідин або хвороби Гантінгтона.

К. Оцінювали пріоритетно.

І Включення цифрової мотографії (прискорене постукування вказівним пальцем), дисдіадохомотографії (постукування пальцями руки в пронатно-супінатному положенні), манумотографії та хореомотографії (аналіз сили забирання та хореї) та педомотографії (прискореного постукування пальцями стоп). т. Включав тест на зіставлення символів і цифр, тест на читання слів за Струпом, скорочену Монреальску шкалу оцінки когнітивних функцій і оцінки у тесті В на зоро-моторну координацію. п. На 14, 84 та 140 день РК зразки збирали через 1-2 години після дози опівдні. За наявності супутнього ЕСО, РК зразки збирали після запису ЕСО. о. На 28, 42 та 112 день РК зразки збирали перед дозою опівдні та через 1-2 години після неї. За наявності супутнього ЕСО, РК зразки збирали після запису ЕСО. р. Під час контрольного візиту відбирали 1 РК зразок. У випадку БАЕ необхідним було виконання додаткового відбору РК зразка в найближчий до 5АЕ час. За наявності супутнього

ЕСО, РК зразки збирали після запису ЕСО. а. Тільки збір. г. Кожний пацієнт одержував З капсули двічі на день (Брід), тобто З капсули вранці та З капсули опівдні (через 7-10 годин після ранкової дози), протягом усього періоду дослідження.

Досліджуваний лікарський засіб не вводили під час візиту для дострокового припинення. Під час

Зо візитів до дослідницького центру давали дозу опівдні у центрі.

Процедури для скринінгу та реєстрація (візит 0) були таким ж як у прикладі 1, за винятком того, що замість процедури для "відбору зразка крові для виявлення потенційних генетичних синдромів, була процедура "відбору зразка крові для аналізу САС, статусу метаболізатору

СУР2Об, генетичного синдрому довгого ОТ (для визначення у пацієнтів, які мали пролонгацію

ОТ після введення досліджуваного лікарського засобу) або будь-яких інших аналізів на потенційні генетичні синдроми, що пов'язані з реакцією на придопідин або НО".

Процедури для візиту для визначення показників на початковому рівні (візит 1) були такими ж як у прикладі 1, за винятком того, що додаткові процедури здійснювали перед одержанням дози в дослідницькому центрі, і ОНОК5З-ТМЗ5 і РРТ мали бути оцінені перед іншими шкалами: - ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях (здійснювали після щонайменше 5 хвилин відпочинку у положенні на спині); попередню дозу за ОТсЕ визначали за середнім з З ЕСО (у межах 10-20 хвилин одна від одної), кожна в трьох повторностях (сумарно 9 зчитувань), і - перед оцінюванням за іншими шкалами мали оцінювати СІВІ5, ОНОМК5-ТМ5, ОНОВ5-ТЕС та РОЗ.

Додатково, пацієнта, який не відповідав критеріям включення у дослідження на основі результатів оцінювання на початковому рівні, та не був зареєстрований для дослідження, повторно не розглядали для скринінгу. Пацієнтів, яких розглядали як прийнятних для дослідження на основі їх результатів ШНОКЗ ТМ5 та ОНОКЗ-І5 при скринінгу, не виключали із дослідження на основі результатів їх ОНОК5 ТМ5 та ОНОКЗ5-І5 на початковому рівні.

Процедури для візиту для визначення показників на початковому рівні (візит 1) після введення першої дози в дослідницькому центрі були такими ж як у прикладі 1, за винятком ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях (через 1-2 години після введення дози) (здійснювали через щонайменше 5 хвилин відпочинку у положенні на спині).

Процедури протягом лікування досліджуваним лікарським засобом

Період підвищення дози (тижні 0-4.)

Телефонний контакт на 1 і З тижні (6 і 20 день)

З пацієнтами контактували по телефону на б та 20 день для оцінки переносимості досліджуваного лікарського засобу шляхом оцінки випадків АЕ і використання супутнього лікарського препарату, і для надання дозволу підвищення щотижневої дози протягом періоду бо титрування (див. вище), яке проводили наступного дня (за необхідністю).

Тиждень 2 - день 14 (візит 2)

На2 тижні на 14 день (53 дні) візит (візит 2) здійснювали наступні процедури/оцінювання: перед введенням дози опівдні: - наведення довідки про АЕ; - розгляд супутнього лікарського препарату; - клініко-лабораторні тести (тільки електроліти); результати аналізу на електроліти були отримані до введення дози; - повний фізичний та неврологічний огляди (включаючи вагу); - вимірювання показників життєдіяльності; - Збір/розподіл досліджуваного лікарського засобу; - розгляд призначеного режиму дослідження.

Після введення дози опівдні: - ЕСб в 12 відведеннях у трьох повторностях (через 1-2 години після введення дози) (здійснювали після щонайменше 5 хвилин відпочинку у положенні на спині); - одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб через 1-2 години після введення дози; РК зразки відбирали якомога швидше, але після запису ЕСО.

Період повної дози (тижні 4-26)

Тижні 4, 6, 8, 12, 16 і 20 - дні 28, 42, 56, 84, 112 і 140 (візити 3-8)

Наступні процедури/оцінки здійснювали у поєднанні з отриманням дози опівдні на 28 (54 дні), 42 (5 днів), 56 (ж5 днів), 84 (57 днів), 112 (57 днів) та 140 (57 днів) день, на 4, 6, 8, 12, 16 і 20 тиждень (візити 3-8): перед введенням дози опівдні: - наведення довідки про АЕ; - розгляд супутнього лікарського препарату; - клініко-лабораторні тести (гематологія, біохімія, включаючи електроліти, загальний аналіз сечі);

Лише дні 28, 56, 84, 112 та 140: аналіз сечі на вагітність тільки для жінок дітородного віку - повний фізичний та неврологічний огляди (включаючи вагу); - ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях (здійснювали після щонайменше 5 хвилин

Зо відпочинку у положенні на спині) (примітка: на 56 день ЕСО була необов'язковою для здійснення, і за вибором виконавця дослідження, при наявності клінічних обставин, які підтверджували необхідність додаткової ЕСО, наприклад, у пацієнтів з попередніми випадками гіпоглікемії без пролонгації ОТ); - вимірювання показників життєдіяльності; - 6-5515 (версія з моменту останнього візиту) лише дні 28, 42 і 112: одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб (якомога швидше, але після запису ЕСО); лише дні 28, 56, 84, 112 і 140: збір/розподіл досліджуваного лікарського засобу; - розгляд призначеного режиму дослідження.

Після введення дози опівдні: -ЕСб у 12 відведеннях у трьох повторностях (через 1-2 години після введення дози) (здійснювали після щонайменше 5 хвилин відпочинку у положенні на спині) (примітка: на 56 день ЕСс була необов'язковою для здійснення, і за вибором виконавця дослідження, при наявності клінічних обставин, які підтверджували необхідність додаткової ЕСО, наприклад, у пацієнтів з попередніми випадками гіпоглікемії без пролонгації ОТ); - лише дні 28, 42, 84, 112 ї 140: одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб через 1-2 години після введення дози; РК зразки збирали якомога швидше, але після запису ЕСО;

На додаток до цього, здійснювали наступні процедури/оцінки ефективності лише на 28, 56,

БО 84, 112 ї 140 день, або до, або після дози опівдні (із записом часу оцінки в СЕРЕ), причому пріоритетно оцінювали ОНОВН5-ТМ5 і РРТ: ОНОВ5-ТМ5, РРТ, СІВІС-Ріних5, РОБ, ОНОВ5Б-БА,

ОНОВ5Б-ТЕС, ОНОВ5Б-І5, СОаІ-С, тест ТС, НО-ОоїЇ, М5МУБ-12, оцінки С) Моїог , тести за короткою формою САВ (5ОМТ, тест на читання слів за Струпом, скорочена шкала МосСА та тест

В на зоро-моторну координацію), РВА-5.

Телефонний контакт на тижні 5 (35 день): з пацієнтами контактували по телефону на 35 день (53 дні) для оцінювання переносимості досліджуваного лікарського засобу за допомогою оцінки випадків АЕ та застосування супутнього лікарського препарату.

Тиждень 26 - день 182 (візит 9) або дострокове припинення бо На 182 день (57 днів) на 26 тижні (візит 9) або під час візиту для дострокового припинення здійснювали наступні процедури/оцінки: до введення дози: - наведення довідки про АЕ; - розгляд супутнього лікарського препарату; - клініко-лабораторні тести (гематологія, біохімія, включаючи електроліти, загальний аналіз сечі); - тест сечі на вагітність лише для жінок дітородного віку; - повний фізичний та неврологічний огляди (включаючи вагу); - ЕСОб у 12 відведеннях у трьох повторностях (проводили після щонайменше 5 хвилин відпочинку у положенні на спині); - вимірювання показників життєдіяльності; - 6-5515 (версія з моменту останнього візиту) - одержання 4 мл зразка крові для аналізу сироватки на лікарський засіб (якомога швидше, але після запису ЕСО); - розгляд призначеного режиму дослідження. - введення ранкової дози досліджуваного лікарського засобу (за умови, що рівень калію знаходився в рамках нормального діапазону) (примітка: досліджуваний лікарський засіб не вводили під час візиту для дострокового припинення).

Після введення дози: - Збір залишку досліджуваного лікарського засобу;

Наступні процедури/оцінки ефективності здійснювали на 182 день (візит 9), до, або після введення дози (із записом часу оцінки в САЕ), причому пріоритетно оцінювали ОНОН5-ТМ5 і

РРТ: ОНОВ5-ТМ5, РРТ, СІВІС-Ріи5, РОБ, ОНОВ5-БА, ОНОВ5-ТЕС, ОНОВ5Б-І5, СО1І-С, тест ТОД,

НО-Обої, МеМУ5-12, оцінки О-Моютг, тести за короткою формою САВ (ЗОМТ, тест на читання слів за Струпом, скорочена шкала МоСА та тест В на зоро-моторну координацію) та РВА-5.

На 182 день/дострокове припинення дози опівдні не було.

Контрольний візит

Контрольний візит проводили через 2 тижні після останньої дози досліджуваного лікарського засобу (день 196, «7 днів). Здійснювали наступні процедури/оцінювання: - наведення довідки про АЕ; - розгляд супутнього лікарського препарату; - клініко-лабораторні тести (гематологія, біохімія, загальний аналіз сечі); - тест сечі на вагітність лише для жінок дітородного віку; - повний фізичний та неврологічний огляди (включаючи вагу); -необов'язкову ЕСО у 12 відведеннях у трьох повторностях (здійснювали після щонайменше 5 хвилин відпочинку у положенні на спині) мали здійснювати для всіх пацієнтів, у яких раніше спостерігали серцеву проблему та/або клінічно значущу зміну ОТс відносно початкового рівня; - вимірювання показників життєдіяльності; - нНОовВЗ-ТМ5; - оцінки С-Моїог; - одержання 4 мл зразка крові для аналізу плазми на лікарський засіб після запису ЕСО.

Пацієнтів, які приймали участь в дослідженні згідно з протоколом протягом щонайменше 26 тижнів із подвійно-сліпим лікуванням, розглядали як таких, що завершили дослідження.

Для пацієнтів, які завершили дослідження або передчасно відмовились, кінцеві оцінки проводили на 26 тиждень/під час візиту для дострокового припинення (візит 9). Для пацієнтів, які не здійснювали останній візит в межах 7 днів після їх останньої дози досліджуваного лікарського засобу, не проводили оцінки ефективності.

Розділи, що стосувалися незапланованих візитів, досліджуваної групи, в прикладі 2 були такими самими, як в прикладі 1.

Відбір та відмова пацієнтів

Критерії включення/виключення документували протягом усього процесу скринінгу, а виконавець дослідження документував огляд критеріїв ввключення/виключення перед рандомізацією. Пацієнти продовжували відповідати критеріям включення/виключення під час візиту для визначення показників на початковому рівні. Якщо пацієнт більше не відповідав критеріям включення/виключення на початковому рівні, суб'єкт вважався не придатним для дослідження. Біохімічні показники на початковому рівні не були відомими аж до завершення рандомізації; якщо дані лабораторних аналізів робили суб'єкта непридатним для дослідження, бо тоді у дослідницькому центрі розглядали це із залученням медичного спостерігача.

Критерії включення пацієнтів, критерії виключення пацієнтів і критерії відмови і процедури в прикладі 2 були такими ж, як в прикладі 1.

Однак, в прикладі 2 додавали наступні критерії: - "пацієнтів з клінічно значущим захворюванням серця під час візиту для скринінгу" визначали наступним чином: (ї) значуща кардіальна подія (наприклад, інфаркт міокарда), стенокардія або випадок гострої серцевої недостатності з симптомами »ступеня 2 за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації у межах 12 тижнів до рандомізації, або наявність серцевого захворювання, яке, на думку виконавця дослідження, наражає на ризик шлуночкової аритмії, (ії) історія аритмії (мультифокальне раннє шлуночкове скорочення, бігемінія, тригемінія, шлуночкова тахікардія), яка була симптоматичною або потребувала лікування (загальні термінологічні критерії для небажаних явищ 3-го ступеню), симптоматична або неконтрольована фібриляція передсердя незважаючи на лікування, або асимптоматична стійка шлуночкова тахікардія, (ії) наявність блокади лівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка. - Формулу Кокрофта-Голта визначали як (140 вік) х маса (кг) х (0,85 якщо жінка)/72 х креатинін у сироватці (мг/дл).

Розділ Лікування пацієнтів/Застосовувані досліджувані лікарські засоби у прикладі 1 продовжувався у прикладі 2.

Розділи або процедури, що стосуються (ї) Попередньої та супутньої терапії або лікарського препарату, (ії) Дозволеного лікарського препарату і (ії) Забороненого лікарського препарату у прикладі 1 продовжувалися у прикладі 2. Проте додатково, якщо, відповідно до рішення виконавця дослідження, необхідна зміна застосування або дозування нейролептичного лікарського препарату протягом дослідження, це записували в САВЕ та обговорювали із медичним спостерігачем. Також, антидеприсантним лікарським засобом, який могли вводити досліджуваним пацієнтам, був бупропіон. Незважаючи на те, що жодних РК взаємодій не очікували між бупропіоном та придопідином, бупропіон був пов'язаний з пароксизмом у приблизно 0,495 (4/1000) пацієнтів, яких лікували дозами до 450 мг/добу. Дана частота виникнення пароксизму могла перевищувати таку для інших присутніх на ринку антидеприсантів аж до 4-разів (МеїПБриїгіп Іабеї!). Ретроспективний аналіз клінічної практики, одержаний щодо

Зо бупропіоном, вказував на те, що ризик пароксизму міг бути мінімізованим, якщо загальна добова доза бупропіону не перевищувала 450 мг, добову дозу вводили З рази у день (причому кожна окрема доза не перевищувала 150 мг, та коефіцієнт приросту дози був дуже поступовим).

Загальний об'єм крові

Загальний об'єм крові, запланований для забору у кожного пацієнта, детально описано в таблиці 6.

Таблиця 6

Тип оцінки Кількість зібраних Об'єм кожного Загальний об'єм зразків зразка для оцінки

Біохімічний аналіз 11 10,5 мл 115,5 мл сироватки Загальнийаналізкрові | 339... Змл. | 2/мл.

Усю 0010101010000017000011111711 ббявмл

САС - цитозин-аденозин-гуанін; СУР2О6 - цитохром Р450 206

Оцінка ефективності

За винятком окремих випадків, оцінки ефективності, детально описані в наступних розділах, здійснювали на 0 день (візит 0, початковий рівень), 28 день (візит 3), 56 день (візит 5), 84 день (візит 6), 112 день (візит 7), 140 день (візит 8) і 182 день (візит 9). За винятком дня 0, оцінки ефективності можна було проводити до або після дози опівдні, із записом часу оцінки у СЕРЕ.

ОНОКЗТМЗ5 та оцінки ОМоїог також проводили під час контрольного візиту.

Первинна змінна та кінцевий показник ефективності в прикладі 2 є такими самими, як у прикладі 1.

Перевірка фізичної працездатності

РРТ описано в прикладі 1. Вторинною змінною аналізу ефективності для даного дослідження була зміна відносно початкового рівня в РРТ на 26 тижні.

Інші змінні та кінцеві показники ефективності описані в наступних розділах.

Оцінки змін на основі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтами

Загальну зміну НО на 26 тижні вимірювали як описано в прикладі 1.

Під час кожного наступного візиту, під час якого проводили оцінку (візити 3, 5, 6, 7, 8 та 9),

СІВІС-Ріи5 проводили як описано в прикладі 1. Однак, у контексті даного дослідження, особою, яка доглядає пацієнта, рекомендували бути комусь, хто відвідував пацієнта щонайменше 2-3 рази на тиждень протягом щонайменше З годин кожного разу, а придатність особи, яка доглядає пацієнта, оцінював виконавець дослідження. За можливістю, роль особи, яка доглядає пацієнта, протягом дослідження виконувала одна й та сама особа. Якщо це було неможливим, протягом дослідження у пацієнта переважно було не більше 2 осіб, які доглядають пацієнта.

Шкала фізичної недієздатності

РОЗ застосовували протягом дослідження як описано в прикладі 1.

Функціональні оцінки ОНОКЗ5

Шкала ЕРА за ОНОКЗ оцінювала функціональність як в прикладі 1.

СОІ5 оцінювали на початковому рівні (день 0) і застосовували СОС для всіх наступних моментів часу (візити 3, 5, 6, 7, 8 та 9) для оцінки змін відносно початкового рівня. СОІ1-5 і С(5І-С описані в прикладі 1.

За шкалою ТЕС ШНОКЗ5 оцінювали 5 функціональних проявів, асоційованих із недієздатністю (професія, фінансове забезпечення, хатня робота, повсякденна активність і рівень потреби у піклуванні).

Шкала самостійності ОНОКЗ

Шкалу самостійності ОНОКЗ5З описано в прикладі 1.

Загальні/функціональні шкали

Зо Шкала оцінки якості життя при хворобі Гантінгтона

НОООЇ. описано в прикладі 1.

МЗУУ5З12 описано в прикладі 1.

Показник рухливості рук за ОНОК5

Шкалу рухливості рук описано в прикладі 1.

Показник ходи та рівноваги за ОНОК5

Показник ходи та рівноваги описано в прикладі 1.

Модифікована шкала моторних функцій за ШОНОК5

ИНОК5 тМ5 визначали як суму наступних проявів за ОНОК5ТМ5: дизартрії, протрузії язика, постукування пальцями, руки в пронатно-супінатному положенні, результатів тесту Лурія, ригідності, брадикінезії, ходи, ходіння стопа за стопою, результатів тесту протистояння на ретропульсію.

ОнНОВ5-хорея

У ШНОМК5, максимальну хорею оцінювали за показником від 0 (відсутня) до 4 (значна/пролонгована) за кожним з наступних пунктів: обличчя, рот, ніс, права верхня кінцівка, ліва верхня кінцівка, права нижня кінцівка і ліва нижня кінцівка. Максимальна хорея являла собою суму всіх показників.

ИОНОВ5-дистонія

У ШОНОК5 максимальну дистонію оцінювали за показником від 0 (відсутня) до 4 (значна/пролонгована) за кожним з наступних пунктів: ніс, права верхня кінцівка, ліва верхня кінцівка, права нижня кінцівка і ліва нижня кінцівка. Максимальна дистонія являла собою суму всіх показників.

Відсоток респондентів із терапевтичним ефектом визначали як пацієнтів зі зміною ТМ5 відносно початкового рівня х0 на 26 тижні.

Інші оцінки моторних функцій

Кількісні оцінки моторних функцій

Оцінки ОМоїог описано в прикладі 1. бо Цифрова мотографія (прискорене постукування вказівним пальцем)

Оцінка цифрова мотографія (прискорене постукування вказівним пальцем) описана в прикладі 1.

Оцінка дисдіадохомотографія (постукування пальцями руки в пронатно/супінатному положенні) описана в прикладі 1.

Манумотографія і хореомотографія (аналіз сили забирання та хореї)

Дане завдання описано в прикладі 1.

Дана оцінка описана в прикладі 1.

Тест "встань і йди"

ТОВ описано в прикладі 1.

Набір тестів оцінки когнітивних функцій

Наведені далі розділи описують тести, які є частиною САВ.

Тест на зіставлення символів і цифр

ЗОМТ являв собою письмовий тест психомоторної швидкості і короткострокової пам'яті.

Учасники розглядали "ключ зверху сторінки, що містив символи, які утворювали пари з числами. Решта сторінки являла собою рядки символів, і учасник мав 90 секунд для запису відповідного числа, яке відповідає кожному символу.

Розпізнання емоцій

Розпізнання емоцій за виразами на обличчі емоцій перевіряли за допомогою комп'ютеризованих презентацій фотографій, що відображали б основних емоцій або нейтральний вираз. Учасників просили визначити виражену емоцію на кожній фотокартці, вибираючи зі слів страх, відразу, щастя, смуток, здивування, злість і нейтральний (10 стимулів на емоцію).

Тест А та В на зоро-моторну координацію

В тесті на зоро-моторну координацію, частину А, описано в прикладі 1. Тест А застосовували лише як частину тренування.

Тест на вербальне навчання Хопкінса, виправлений

НМІТ-К пропонував коротку оцінку вербального навчання й запам'ятовування (розпізнання і

Зо відтворення). Даний тест простий у проведенні й оцінці, і легко переноситься навіть дуже слабкими особами. Його застосування було валідовано за допомогою груп людей із порушенням діяльності мозку (наприклад, з хворобою Альцгеймера, НО, амнестетичними порушеннями) у якості показника вербального навчання й запам'ятовування. Кожна форма включала перелік з 12 іменників (об'єктів) з 4 словами, виведеними з кожного із З семантичних категорій. Семантичні категорії відрізнялись за всіма б формами, але форми були дуже схожими за їх психометричними властивостями. Початкові оцінки поділяли на фотографічну пам'ять, відстрочене пригадування, ретенцію (95 збереження) і дискримінаційний показник розпізнавання. НМІТ-К характеризувався високою надійністю відтворення при проведенні повторних тестів, а його конструктивна, сукупна та дискримінантна достовірність була добре відпрацьована.

Тест на ритмічне постукування

Психомоторну функцію оцінювали в ході тесту на ритмічне постукування. Учасники постукували по лівій та правій кнопці миші, змінюючи великі пальці, з частотою 3,0 Гц. Спочатку вони слухали звук, який вказував на необхідну швидкість постукування, а потім починали постукування з точністю звуку. Після 11 постукувань зі звуком, повторення звуку закінчували, і учасники намагалися продовжувати постукування з такою ж швидкістю до кінця випробування (ще 31 постукування).

Тест Опе Тоисп 5іосКіпд5 ої Сатбгідде (ОТ5)

ОТ5 являє собою завдання зі стратегічним плануванням, яке дає оцінку функції фронтальної лобної долі. ОТ5 є варіантом завдання ЗіосКіпд5 ої Сатьгідде, і ставить більше запитів для короткострокової пам'яті, оскільки учасник має уявити рішення. Як і у випадку іосКіпд5 ої Сатргідде, учаснику показували 2 дисплея, що містили З забарвлені кульки.

Дисплеї були представлені таким чином, щоб їх можна було легко уявити як набір забарвлених кульок, що утримуються у панчохах або шкарпетках, що звисають з балки. Така просторова конфігурація робила передбачені 3-вимірні зображення зрозумілими для учасника і відповідала вербальним інструкціям.

Вздовж нижньої частини екрану знаходився ряд пронумерованих блоків. Керівник тесту спочатку показував учаснику як користуватись кульками на нижньому дисплеї, щоб повторити схему на верхньому дисплеї і вирішити 1 продемонстровану задачу, при тому, що рішення 60 потребувало 1 дії. Учасник мав потім вирішити З додаткових задачі, кожна 1 з яких складалась з

2 дій, З дій та 4 дій. Далі учаснику показували додаткові задачі, ті він мав вирішити у себе в голові, скільки дій потрібно для рішення таких задач, потім натиснути на відповідний блок знизу екрану для того, щоб вказати свою відповідь.

Візуальну увагу та здатність переключатися між завданнями оцінювали за допомогою тесту на зоро-моторну координацію, який складається з 25 кіл на стандартному аркуші паперу. Для тестів А учасникам необхідно було поєднати, якомога швидше, кола, що містять числа в порядку зростання чисел. Для тестів В, учасники поєднують, якомога швидше, кола, що містять числа і літери, чергуючи числа і літери в порядку зростання (наприклад, 1, А, 2, В, 3, С тощо).

Тест А застосовували лише як частину тренування.

Оцінка безпеки

У даному прикладі (приклад 2) безпеку оцінювали із залученням кваліфікованого дослідницького персоналу шляхом оцінки наступного: зареєстрованих випадків АЕ, результатів клініко-лабораторних тестів, вимірювань показників життєдіяльності, результатів ЕсСо, результатів фізичного й неврологічного оглядів (включаючи вагу тіла) і застосування супутнього лікарського препарату.

Протягом дослідження незалежний комітет безпеки розглядав накопичені дані щодо безпеки у 2 випадках: перший розгляд проводили через б тижнів після реєстрації 10 пацієнтів з кожної групи лікування (тобто загалом 50 пацієнтів); другий розгляд проводили через б тижнів після реєстрації приблизно 20 пацієнтів з кожної групи лікування (тобто загалом 100 пацієнтів).

Комітет безпеки складався з незалежних лікарів зі спеціальними знаннями у відповідній терапевтичній галузі (тобто щонайменше кардіолог та невропатолог) й інших відповідних експертів, таких як фахівці зі статистики та експерт з РК. Вони мали право рекомендувати припинення лікування 1 або кількох груп через причини безпеки.

Небажані явища та відмова у зв'язку з небажаними явищами

Дивись розділ Небажані явища і розділ Відмова у зв'язку з небажаними явищами у прикладі 1.

Клініко-лабораторні тести

Зо Всі клініко-лабораторні тести здійснювали як описано в розділі Клініко-лабораторні тести в прикладі 1, за винятком хронології нижче.

Клініко-лабораторні тести (біохімічний аналіз крові, що включав аналіз на електроліти, загальний аналіз крові та загальний аналіз сечі) здійснювали при скринінгу (візит 0), під час візиту для визначення показників на початковому рівні (візит 1), на 14 день (візит 2; тільки електроліти), на 28 день (візит 3), на 42 день (візит 4), на 56 день (візит 5), на 84 день (візит 6), 112 день (візит 7), 140 день (візит 8), 182 день (візит 9) або при достроковому припиненні та під час контрольного візиту.

Тести на вагітність

Для всіх жінок дітородного віку під час скринінгу (візит 0) проводили тест на хоріонічний гонадотропін людини (НСО) в сироватці. Тести на НСоО у сечі проводили для всіх жінок дітородного віку на 28 день (візит 3), 56 день (візит 5), 84 день (візит б), 112 день (візит 7), 140 день (візит 8), 182 день (візит 9) або при достроковому припиненні, під час контрольного візиту, якщо клінічно призначено, у будь-який інший час. Неоднозначний результат для тесту сироватки на вагітність мав бути перевірений двічі, і пацієнтку, за необхідністю, направляли до гінеколога. Будь-яку пацієнтку, яка вагітніла під час дослідження, виключали з дослідження.

Показники життєдіяльності

Показники життєдіяльності оцінювали при скринінговому обстеженні (візит 0), візиті для визначення показників на початковому рівні (візит 1), на 14 день (візит 2), на 28 день (візит 3), на 42 день (візит 4), на 56 день (візит 5), на 84 день (візит б), 112 день (візит 7), 140 день (візит 8), 182 день (візит 9) або при достроковому припиненні та під час контрольного візиту. Показники життєдіяльності включали наступне: пульс, кров'яний тиск, температуру тіла, і дотримувалися процедур, описаних в прикладі 1.

Електрокардіографічне дослідження

Окрему, у стані спокою ЕСО у 12 відведеннях здійснювали після щонайменше 5 хвилин відпочинку у положенні на спині при скринінгу (візит 0). Якщо був підтверджений пролонгований інтервал ОТСЕ при скринінгу (визначали як інтервал ОТСЕ »450 мс), тоді ЕСО двічі повторювали та середнє З скринінгових вимірювань застосовували для визначення, чи є пацієнт придатним для включення у дослідження.

Під час візиту для визначення показників на початковому рівні перед введенням дози бо визначали ОТСЕ за середнім із З ЕСО (у межах 10-20 хвилин одна від одної), кожну в трьох повторностях (сумарно 9 записів). ЕСО після введення дози здійснювали в трьох повторностях через 1-2 години після першого введення дози.

ЕСО здійснювали у трьох повторностях перед введенням дози в дослідницькому центрі і через 1-2 години після введення дози в дослідницькому центрі на 14 день (візит 2), 28 день (візит 2),42 день (візит 4), 84 день (візит 6), 112 день (візит 7), 140 день (візит 8). На 182 день (візит 9) або у випадку дострокового припинення здійснювали три повторності ЕСО перед ранковою дозою. На розсуд виконавця дослідження вимірювання ЕСО в 12 відведеннях також здійснювали на 56 день (візит 5) за наявності клінічних обставин, які підтверджували необхідність додаткової ЕСО, наприклад, у пацієнтів з попередніми випадками гіпоглікемії без пролонгації ОТ.

ЕСО також проводили у трьох повторностях під час контрольного візиту лише для пацієнтів, у яких попередньо спостерігали серцеву проблему та/або зміну ОТс відносно початкового рівня.

Пацієнт знаходився у положенні на спині, і відпочивав протягом щонайменше 5 хвилин перед кожним вимірюванням ЕСО. За необхідності ЕСбС вимірювання проводили перед вимірюванням показників життєдіяльності і забором крові для клініко-лабораторних або РК оцінок.

За інтерпретацію результатів ЕСО відповідав кваліфікований лікар у центральному закладі для проведення ЕСо. Проте, кожну ЕСо потрібно було невідкладно розглядати у дослідницькому центрі для виявлення будь-якої пролонгації ОТсЕ потенційної клінічної проблеми і надання дозволу для введення дози. Оцінку скринінгових ЕСО для включення в дослідження можна було здійснювати локально, тобто, інтерпретація від центрального закладу для проведення ЕСс не була необхідною для включення. Будь-який результат ЕСО, який виконавець дослідження або лікар з центрального закладу для проведення ЕСО вважав як клінічно значущою зміною (погіршення) у порівнянні зі значенням на початковому рівні, розглядали як АЕ, реєстрували у вихідній документації, та переписували у СКЕ, і контролювали.

Об'єктивні та неврологічні огляди

Фізичний та неврологічні огляди, включаючи вагу, проводили під час скринінгу (візит 0), візиті для визначення показників на початковому рівні (візит 1), на 14 день (візит 2), на 28 день (візит 3), на 42 день (візит 4), на 56 день (візит 5), на 84 день (візит б), 112 день (візит 7), 140

Зо день (візит 8), 182 день (візит 9) або при достроковому припиненні та під час контрольного візиту. Будь-який результат фізичного або неврологічного оглядів, який виконавець дослідження вважав клінічно значущою зміною (погіршенням) у порівнянні зі значенням на початковому рівні, розглядали як АЕ, записували у СКЕ і контролювали.

Зріст вимірювали лише під час візиту для скриніну.

Інші показники і змінні безпеки

Колумбійська шкала серйозності суїцидальних намірів (С-55855) б-554245 застосовували для оцінки у пацієнта ступені схильності до самогубства на шкалі із діапазоном від "суїцидальне мислення відсутнє до "активне суїцидальне мислення з конкретним планом та наміром" (Розпег 2011). С55К5 здійснювали при скринінгу (візит 0), візиті для визначення показників на початковому рівні (візит 1), на 28 день (візит 3), на 42 день (візит 4), 56 на день(візит 5), на 84 день (візит 6), на 112 день (візит 7), на 140 день (візит 8) та на 182 день (візит 9) або при достроковому припиненні. Пацієнти із суїіцидальним мисленням, з результатами оцінки 4 або 5 за С55К5 під час візиту для скринінгу, не були придатні для дослідження.

Оцінювання фармакокінетики і фармакогеноміки

Фармакокінетичні змінні описані в прикладі 1.

Відбір і обробка зразків крові

Зразки крові (4 мл кожний) відбирали для визначення концентрацій в плазмі шляхом венопункції або постійного катетера вранці перед введенням досліджуваного лікарського засобу під час наступних візитів:

Період титрування - О день (початковий рівень) - перед першою дозою та через 1-2 години після неї; - 14 день - через 1-2 години після дози опівдні;

Період лікування повною дозою: - 28 день - перед дозою опівдні та через 1-2 годин після дози опівдні; - 42 день - перед дозою опівдні та через 1-2 годин після дози опівдні; - 84 день - через 1-2 години після дози опівдні; 60 - 112 день - перед дозою опівдні та через 1-2 годин після дози опівдні;

- 140 день - через 1-2 години після дози опівдні; - 182 день - перед ранковою дозою; - Контрольний візит

Загалом відбирали 13 зразків у кожного пацієнта для РК аналізу.

У випадку 5АЕ відбирали додатковий РК зразок в найближче можливий до 5АЕ час.

Дату і час кожного РК зразка, і дати й час останнього введення лікарського засобу перед будь-яким відібраним РК зразком реєстрували у вихідній документації і переписували у СЕК.

Лише значні відхилення (7595) серед запланованих моментів часу для забору зразків коментували на відповідній сторінці СКЕ.

Якщо ЕСО оцінка була запланована на той самий час, що й відбір крові, тоді ЕСО проводили перед відбором крові.

Зразки відбирали у пробірки, що містили етилендіамінтетраацетат калію. Одразу після збору зразки охолоджували і центрифугували у межах 45 хвилин при приблизно 4"С при 1500 х д протягом 15 хвилин. Після цього плазму переносили у 2 поліпропіленові пробірки (перша аліквота Інабір А) і резервний зразок набір ВІ) і зберігали при температурі нижче -207С до біоаналізу.

Аналіз зразків

Зразки аналізували як описано в прикладі 1.

Фармакогеномні змінні

Зразки крові (10 мл) відбирали в 2 пластикові пробірки з дикалієвою сіллю етилендиамінтетраоцтової кислоти (К2ЕЮТА) під час візиту для скринінгу для генетичних аналізів. Аналізи включали САС повтори, СУР2Об статус і генетичний синдром довгого ОТ (оцінювали тільки у пацієнтів, що мали випадки пролонгації ОТ після введення досліджуваного лікарського засобу, що призводило до припинення дослідження), або будь-які інші генетичні аналізи, що мали відношення до реакції на придопідин або НО. Аналізи повторів САС зі скринінгового зразку не застосовували для оцінки придатності для дослідження; його оцінювали за допомогою даних з історії хвороби.

Фармакогенетичні зразки надсилали до лабораторії у межах 72 годин після відбору у звичайних умовах. Якщо виділення ДНК не проводили у лабораторії у межах 24 годин, тоді

Зо зразки зберігали при -709С до проведення виділення ДНК. Після виділення ДНК зразки зберігали або при -202С, або при -7096.

Короткий опис аналізу ефективності

Первинна змінна ефективності

Первинна змінна ефективності для цього дослідження являла собою зміну відносно початкового рівня за ОНОК5-ТМ5 на 26 тижні.

Вторинна змінна ефективності

Вторинна змінна аналізу ефективності для даного дослідження являла собою зміну відносно початкового рівня в РРТ на 26 тижні.

Інші змінні ефективності

Загальні функціональні шкали: - загальна оцінка СІВІС-Ріи5 на 26 тижні у порівнянні з початковим рівнем (оцінено незалежним виконавцем дослідження); - зміна відносно початкового рівня за шкалою РОЗ на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ-РЕА на 26 тижні; - СОС на 26 тижні у порівнянні з початковим рівнем (оцінено виконавцем дослідження та пацієнтом); - зміна відносно початкового рівня ОНОК5З-ТЕС на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ-І5 на 26 тижні.

Загальні/функціональні шкали:

БО - зміна відносно початкового рівня НОООЇ на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня М5УУ512 на 26 тижні.

Додаткові показники ТМ5: - зміна відносно початкового рівня показника рухливості рук на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня показника ходи та рівноваги на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОК5З-тМЗ5 на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКЗ-хорея на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня ОНОКзЗ-дистонія на 26 тижні; - Респонденти із терапевтичним ефектом визначені як пацієнти зі зміною ОНОМ5-ТМ5 відносно початкового рівня х0 на 26 тижні.

Інші оцінки моторних функцій: - зміна відносно початкового рівня у результатах вимірювання ОМоїйог на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня в тесті ТО на 26 тижні.

Когнітивні/психіатричні оцінки: - зміна відносно початкового рівня за короткою формою САВ на 26 тижні; - зміна відносно початкового рівня РВА-5 на 26 тижні.

Первинний аналіз ефективності

Порівняння групи дози придопідину 45 мг Бій із плацебо являло собою паралельне порівняння з результатами діючих досліджень придопідину (АСКІбСО08 |МептаїНО| та

АСК16С009 ІНАКТІ), в яких доза придопідину 45 мг Біа була максимальною дозою.

На додаток до цього, будь-яку групу лікування, в якій зупиняли дослідження у зв'язку з проблемами безпеки, формально не тестували на ефективність і, отже, не контролювали щодо похибки І роду.

Зміну відносно початкового рівня у ЮОНОК5-ТМ5 аналізували із застосуванням моделі з повторними вимірами (процедура 5АБФ МІХЕО із підкомандою КЕРЕАТЕО). Дана модель включала наступні фіксовані ефекти: категорійний тиждень у дослідженні через неадитивність лікування, центр, застосування нейролептиків або відсутність їх застосування та оцінку ОНОК5-

ТМ5 на початковому рівні. Для повторних спостережень серед пацієнтів застосовували неструктуровану коваріаційну матрицю. У випадку, якщо ця модель не збігалася, застосовували спосіб оцінювання максимальної ймовірності (МІ), замість обмеженої МІ (КЕМІ), що застосовується за замовчуванням. Якщо ця модель все ще не збігалася, тоді застосовували простіші коваріаційні структури з меншою кількістю параметрів згідно з наступним порядком: гетерогенна авторегресивна(!) ІАКН(І)), гетерогенна складова симетрія /(С5Н), авторегресивна(1) І(АКО1)| і складова симетрія (С5). Встановлені середні значення під час візиту на 26 тижні зміни відносно початкового рівня у ШОНОК5-ТМ5 порівнювали між основними групами лікування (групи з: 67,5, 90 або 112,5 мг Біа, які не припиняли лікування у зв'язку з проблемами безпеки) та групою плацебо.

Аналіз чутливості

Зо Аналіз чутливості для оцінки того, чи був спостережуваний ефект у ШОНОМ5-ТМ5 обумовлений додатковим показником хореї за ШНОМ5-ТМ5, додатковим показником дистонії за

ИОНОВ5-ТМ5, або додатковим показником мимовільні рухи (хорея ж дистонія) за ШНОКЗ-ТМ5 проводили наступним чином: розраховували три змінні: - зміну відносно початкового рівня на 26 тижні сумарно пунктів ШОНОК5-ТМ5 за винятком пунктів хореї; - зміну відносно початкового рівня на 26 тижні сумарно пунктів ШОНОК5-ТМ5 за винятком пунктів дистонії; - зміну відносно початкового рівня на тижні 26 сумарно пунктів ОНОК5З-ТМ5 за винятком пунктів хореї та дистонії.

Дані змінні аналізували таким же чином, як і первинний кінцевий показник ефективності, за винятком того, що в модель включали оцінку змінної на початковому рівні замість ОНОКЗ-ТМ5 на початковому рівні.

Аналізи вторинної змінної ефективності

Будь-яку статистично значущу дозу, яку спостерігали в первинному аналізі, продовжували тестувати щодо вторинного кінцевого показника на альфа-рівні 595.

Зміну відносно початкового рівня у РРТ аналізували із застосуванням моделі з повторними вимірами (процедура 5А5? МІХЕбВ із підкомандою КЕРЕАТЕО). Дана модель включала наступні фіксовані ефекти: категорійний тиждень у дослідженні через неадитивність лікування, центр, застосування нейролептиків або відсутність їх застосування та оцінку РРТ на початковому рівню. Для повторних спостережень серед пацієнтів застосовували неструктуровану коваріаційну матрицю. У випадку, якщо ця модель не збігалася, застосовували спосіб оцінювання МІ. замість КЕМІГ., що застосовується за замовчуванням. Якщо ця модель все ще не збігалася, тоді застосовували простіші коваріаційні структури з меншою кількістю параметрів згідно з наступним порядком: АКН(1І), СН, АК(І) та С5. Встановлені середні значення під час візиту на 26 тижні відносно початкового рівня у РРТ порівнювали між основними групами лікування та групою плацебо.

Аналізи інших змінних ефективності

Розходження даних у пацієнтів із терапевтичним ефектом порівнювали між основними групами та групою плацебо за допомогою аналізу логістичної регресії (процедура 5АБФ

ГОСІБ5ТІС), стратифікованими за країною за допомогою підкоманди ЗТКАТА, з наступними ефектами: група лікування, застосування нейролептиків або відсутність їх застосування та оцінка ОНОК5-ТМЗ5 на початковому рівні.

Інші функціональні кінцеві показники аналізували таким же чином, як і первинний кінцевий показник ефективності, за винятком того, що в модель включали оцінку кінцевого показника ефективності на початковому рівні замість ОНОК5З-ТМ5 на початковому рівні.

Для СІВІС-Ріи5, СІВІ5 оцінку на початковому рівні включали у модель замість ОНОК5З-ТМ5 на початковому рівні.

Для СОС, СОІ5 оцінку на початковому рівні включали у модель замість ШОНОК5З-ТМ5 на початковому рівні.

Аналізи щодо причинно-наслідкового зв'язку

Встановлювали кореляцію між Ста/Л0С та показниками ефективності та безпеки.

Об'єднання малих центрів

Центри з малою кількістю пацієнтів об'єднували. Змінну об'єднаних центрів застосовували у всіх статистичних моделях, що включали центр як коваріату.

Множинні порівняння та множинність

Спосіб множинних перевірок гіпотез за Хохбергом для множинних порівнянь між групами лікування в комбінації з ієрархічним способом між первинним кінцевим показником ефективності та вторинним кінцевим показником застосовували для встановлення експериментальної похибки І роду з рівнем 595.

Порівняння групи дози придопідину 45 мг Бій із плацебо являло собою паралельне порівняння із результатами діючих досліджень придопідину (АСК16СО008 |МегтаїНОї| та

АСМК16С009 ІНАКТІ), в яких доза придопідину 45 мг бід була максимальною дозою. У зв'язку із цим, у даному дослідженні розрахунки проводили та контролювали на похибку І роду лише з максимумом із З множинних порівнянь доз відносно плацебо: 67,5, 90 та 112,5 мг Біа. Спочатку застосовували спосіб Хохберга для порівнянь З (або менше) активних доз (67,5, 90 та 112,5 мг ріа) із плацебо. Потім, за допомогою ієрархічного способу будь-яку статистично значущу дозу продовжували тестувати на вторинний кінцевий показник на альфа-рівні 595.

Зо На додаток до цього, будь-яку групу лікування, в якій зупиняли дослідження у зв'язку з проблемами безпеки, формально не тестували на ефективність і, отже, не контролювали на похибку І роду.

Змінні та аналіз безпеки

Змінні безпеки

Загальну безпеку та переносимість лікування придопідином оцінювали протягом дослідження шляхом оцінювання випадків АЕ і за допомогою наступних додаткових змінних безпеки: - клініко-лабораторні тести; - показники життєдіяльності; - ЕСО у 12 відведеннях; - 65585

Аналіз безпеки

Усі випадки АЕ кодували за допомогою Медичного словника з питань регламентації діяльності (Меаіса! Оіспопагу ог Кедшіаїгу Асіїмікез (МедОКА)). Кожного пацієнта враховували лише один раз за кожним переважним терміном або категорією 5ОС для аналізів безпеки.

Підсумовані дані представлені для всіх випадків АЕ (загальні та за тяжкістю), випадків АЕ, визначених виконавцем дослідження та пов'язаних з досліджуваним лікуванням (визначали як пов'язані або взаємозв'язок відсутній) (загальні та за тяжкістю), серйозних випадків АЕ та випадків АЕ, що стали причиною відмови від дослідження. Підсумовані дані представлені за групою лікування та для всіх пацієнтів. Наведені переліки випадків 5АЕ і АЕ у пацієнтів, що призвели до відмови.

Зміни у лабораторних даних вимірювання та показників життєдіяльності підсумовані в описовій формі. Усі значення наведені у порівнянні з попередньо встановленими межами для виявлення потенційних клінічно значущих змін або значень, і такі значення наведені.

Для неперервних змінних описова статистика (п, середнє, 50, середня квадратична похибка, медіана, мінімум і максимум) наведена для фактичних значень та змін відносно бо початкового рівня для кожного моменту часу. Для категорійних змінних наведені кількості й відсоток пацієнтів. Також наведені описові підсумовані дані випадків ЗАЕ, відмови пацієнтів через випадки АЕ та потенційно клінічно значущі аномальні значення (клініко-лабораторні показники або показники життєдіяльності) на основі попередньо встановлених критеріїв.

Якщо будь-який пацієнт помирав в ході дослідження, створювали перелік смертельних випадків, і вся відповідна інформація обговорювалась в історії хвороби пацієнта, яку включали у звіт клінічного дослідження.

Фармакокінетичний аналіз

Дані концентрації у плазмі щодо придопідину та основного метаболіту ТУ-45065 представлені у вигляді описової статистики за дозою придопідину, а також за статусом метаболізатора СУР2Об6. В РК модель групи придопідину також включали концентрації та розраховували індивідуальні кількості препарату для досліджуваних пацієнтів (С тах і АОС).

Результати

Спостерігали статистично значущі зміни від початкового рівня у ОНОКЗТМ5, через 26 тижнів після введення придопідину в кількості 67,5 мг, 90 мг ії 112,5 мг рій. В якості альтернативи, статистично значущі зміни спостерігали у їх попередньо визначених за протоколом додаткових показниках проявів моторних функцій. Ці зміни вказували на те, що введення придопідину у зазначених дозуваннях забезпечувало успішне лікування рухової недостатності у пацієнтів, що страждали на НО. Зміну відносно початкового рівня також спостерігали для вторинних змінних і кінцевих показників ефективності та інших функціональних змінних і кінцевих показників, описаних у даному документі, що вказувало на те, що придопідин, який вводили у зазначених дозуваннях, забезпечував лікування погіршення моторних, психічних функцій, функціонального або когнітивного порушення у пацієнтів, що страждали на НО.

Приклад 3. Рандомізоване, з підбором дози, у паралельних групах, подвійно-сліпе, плацебо- контрольоване дослідження ІЇ фази, що оцінює безпеку та ефективність 45 мг, 67,5 мг, 90 мг та 112,5 мг придопідину, що вводять двічі щоденно, порівняно з плацебо для симптоматичного лікування пацієнтів із хворобою Гантінгтона

Приклад З ідентичний прикладу 2, за винятком наведеного далі. Якщо існувала будь-яка різниця між процедурами у прикладі 2 та процедурами, які наведені нижче, тоді для наведених нижче процедур дотримувалися прикладу 3.

Зо Замість тесту фізичної працездатності (РРТ) застосовували модифікований тест фізичної працездатності (ПРРТ). Замість шкали оцінки ходіння при розсіяному склерозі (М5УУБ) застосовували шкалу Умаїк-12.

Проводили оцінки ЕО5О або ЕО50О-5І (щонайменше): під час візиту для визначення показників на початковому рівні та візиті 9 (182 день).

На 28, 56, 84, 112, 140 і 182 день оцінювали ОНОК5-ТМ5 і тРРТ.

На 28, 84 і 182 день, на додаток до оцінок безпеки і ОНОК5З-ТМ5 і тРРТ, оцінювали СІВІС-

Ріи5 і РОБ, СОІ-С, ТОЄ тест, ОНОК5-ЕРА, ОНОВ5-ТЕС, ОНОВ5БАЇ5 ії РВА-5. Перед оцінюванням за іншими шкалами переважно здійснювали оцінку ОНОК5З-ТМ5 і тРРТ. Після того, як пацієнт завершував досліджування, проводили оцінювання за Умаїк-12 ії О-Моїог. ЮОНОВ5Б-ЕА, ОНОВ5Б-

ТЕС та ОНОКЗ-І5 також проводили на 140 день. САВ проводили тільки на 84 і 182 день.

Оцінювання за шкалами НО-ОСої. ії ЕО50О завершували лише на 182 день.

Відмінності в процедурах, наведених у таблиці 5 і відповідних частинах прикладу 2, від прикладу З були наступними: РВА-5, СІВІС-Ріи5, РОБ, С(ОІ-С, МОМУ5, УМаїк-12 і тест ТО проводили під час наступних візитів: під час візиту для визначення показників на початковому рівні (М1); 4 тижні (М3), 12 тижні (Мб) і 26 тижні/у випадку дострокового припинення (МО).

Оцінювання за шкалою НО-ОоЇ проводили під час візиту для визначення показників на початковому рівні (М1) та 26 тижні/у випадку дострокового припинення (У9). Оцінювання за шкалою ЕОБ5О-5І. здійснювали під час візиту для визначення показників на початковому рівні (мМ) та 26 тижні/у випадку дострокового припинення (МУ). Оцінки с-тоїог проводили при скринінгу (МО), під час візиту для визначення показників на початковому рівні (М11); 4 тижні (М3), 12 тижні (Мб) і 26 тижні/у випадку дострокового припинення (МО) та під час контрольного візиту.

Набір тестів оцінки когнітивних функцій проводили під час наступних візитів: при скринінгу (МО); під час візиту для визначення показників на початковому рівні (М1); тижні 12 (Мб) та тижні 26/у випадку дострокового припинення (М9).

На 28, 56, 84, 112 і 140 день пріоритетно проводили наступні процедури/оцінки ефективності, або до, або після дози опівдні (із записом часу оцінки): ОНОВ5-ТМ5 і тРРТ. На додаток до ШОНОК5-ТМ5 і тТРРТ, проводили наступні процедури/оцінки ефективності лише на 28 і 84 день, або до, або після дози опівдні (із записом часу оцінки), причому пріоритетно оцінювали ОНОК5-ТМ5 і тРРТ: СІВІС-Ріиз, РОБ, ОНОВ5З-РЕА, ОНОВ5-ТЕС, ОНОВ5Б-ІЗ (0НОВ5Б- 60 ЕА, ШНОВ5Б-ТЕС, ОНОНВ5Б-І5 також проводили на 140 день), СОІ-С, тест ТО, оцінки У/аїк-12, О-

Могог і РВА-5. На додаток до цього, тести САВ (5ОМТ, розпізнання емоцій, тест на зоро-моторну координацію, НМІ-Т-К, ритмічне постукування з частотою З Гц, ОТ5) проводили лише на 84 день.

Утримання було прийнятним способом контрацепції, лише якщо це було переважним та звичайним відповідно до способу життя суб'єкта. Утримання згідно з циклом (календарний, симптотемпературний, постовуляційний способи), припинення (переривання статевого акту) і спосіб лактаційної аменореї (І АМ) не були прийнятними способами контрацепції.

Первинні та вторинні оцінки ефективності (ШНОК5-ТМ5 і тРРТ) проводили на 0 день (візит 0, візит для визначення показників на початковому рівні), 28 день (візит 3), 56 день (візит 5), 84 день (візит б), 112 день (візит 7), 140 день (візит 8) і 182 день (візит 9). Діагностичні оцінки ефективності здійснювали лише на 0 день (візит 0, під час візиту для визначення показників на початковому рівні), 28 день (візит 3), 84 день (візит 6) і 182 день (візит 9); окрім САВ, яку проводили лише на 0 день (візит 0, візит для визначення показників на початковому рівні), 84 день (візит 6) і 182 день (візит 9); і ОНОК5 БА, ОНОКЗзЗ ТЕС ії ОНОКЗ 15, які також проводили на 140 день. За винятком дня 0, оцінки ефективності проводили до або після дози опівдні, із записом часу оцінки. ОНОКЗ-ТМ5 і тРРТ оцінювали пріоритетно відносно інших діагностичних кінцевих показників ефективності. Оцінки ОНОКЗ-ТМ5 та О-Моїог також проводили під час контрольного візиту.

Вторинною змінною аналізу ефективності для даного дослідження була зміна відносно початкового рівня в тРРТ на 26 тижні. (Вгом/п 2000).

ТРРТ кількісно оцінює дієздатність пацієнта за фізичними завданнями. (Вгом/п 2000). Він являє собою стандартизований тест із 9 пунктів, який оцінює дієздатність пацієнта за функціональними завданнями. Допускалися допоміжні засоби для виконання завдань, які потребували положення стоячи (пункти 6-9). При оцінюванні враховували як швидкість, так і правильність, з якою пацієнти завершували пункти. Максимальна оцінка при перевірці складала 36, де вищі оцінки вказували на кращу дієздатність.

Шкалу оцінки ходіння при розсіяному склерозі (МБ5УУ5-12) адаптували так, щоб вона стала універсальним показником ходіння та рухливості та перейменували на Умаїк-12.

Версія ЕО-50 з З рівнями (ЕО-50-3І) була введена у 1990 році (Енгобо! Сгоир 1990). Вона

Зо фактично складається з описової системи ЕО-50 та візуальної аналогової шкали ЕО (ЕС МА5).

Описова система ЕО-50-3Ї включає наступні 5 параметрів: рухливість, самодопомога, повсякденна діяльність, більєдискомфорт та тривожний стан/депресивний синдром. При розробці 5І, 5-параметричну структуру початкової ЕО-50-3І. зберігали, але рівні для кожного параметру збільшували до 5 рівнів на основі якісних та кількісних досліджень, проведених

Еигобо! Сгоир. Позначення для кожного з параметрів були наступними: проблеми відсутні, невеликі проблеми, помірні проблеми, тяжкі проблеми та нездатність/критичні проблеми. ЕО-

МА5 досі є складовою частиною ЕО-50-5І,, але була адаптована для того, щоб зробити її більш зручною у використанні. Респондента просили вказати його/її стан здоров'я за допомогою відмітки (або поставити хрестик) у прямокутнику напроти найбільш відповідного стану для кожного з 5 параметрів. ЕС) МА5 записував стан здоров'я за самостійною оцінкою респондента на вертикальній візуальній аналоговій шкалі, де кінцеві показники позначені як Найкращий можливий стан здоров'я" і Найгірший можливий стан здоров'я. Цю інформацію можна було застосовувати як кількісний показник результату лікування на загальний стан здоров'я за оцінкою окремих респондентів. Слід зазначити, що числа 1-3 не мали арифметичних властивостей, та їх не можна було застосовувати в якості кількісної оцінки. У разі потреби,

ЕОБО могло бути завершенопацієнтами із допомогою особи, яка доглядає пацієнта/помічника, що надає необхідну інформацію.

Оцінки САВ можна було здійснювати, або ні.

Щодо НМІТ-Е, необроблені показники отримували для випробувань здатності до навчання 1-3 (тобто здатність запам'ятати все) та випробування 4 (наприклад, випробування здатності згадування з розривом у часі).

Нові симптоми НО або погіршення попередньо існуючих симптомів потрібно було записувати як АЕ, тільки якщо прояв та/або наслідок був тяжчим, ніж очікуваний у нормі при нормальному протіканні захворювання у конкретного пацієнта.

Додатковий аналіз чутливості проводили щодо зміни відносно початкового рівня за ШНОК5З-

ТМ5 на РОАЗ групі, що включав дані спостереження щодо ефективності, які одержували після припинення прийому досліджуваного лікарського засобу.

Зміну відносно початкового рівня за НО-ОоЇ і за ЕО5О-5І на 26 тижні/у випадку дострокового припинення аналізували за допомогою моделі коваріаційного аналізу (АМСОМА). бо Модель включала наступні фіксовані ефекти: лікування, центр, застосування нейролептиків або 5О0 відсутність їх застосування та оцінку НО-0ОоЇ або ЕО5О-5І на початковому рівні. Останнє спостереження, яке переносили вперед (ГОСЕ), застосовували для цих кінцевих показників щодо суб'єктів, які припинили участь на ранньому етапі дослідження.

Результати

Спостерігали статистично значущі зміни відносно початкового рівня у ШОНОК5-ТМ5, через 26 тижнів після введення придопідину в кількості 67,5 мг, 90 мг ії 112,5 мг рій. В якості альтернативи, статистично значущі зміни спостерігали у їх попередньо визначених за протоколом додаткових показниках проявів моторних функцій. Ці зміни вказували на те, що введення придопідину у зазначених дозуваннях забезпечувало успішне лікування рухової недостатності у пацієнтів, що страждали на НО. Зміну відносно початкового рівня також спостерігали для вторинних змінних і кінцевих показників ефективності та інших функціональних змінних і кінцевих показників, описаних у даному документі, що вказувало на те, що придопідин, який вводили у зазначених дозуваннях, забезпечував лікування погіршення моторних, психічних функцій, функціонального або когнітивного порушення у пацієнтів, що страждали на НО.

ЦИТОВАНА ЛІТЕРАТУРА:

Манпапі М, МеСизКег ЕА, Вуїйп К, Стапат 5; Нипіїпдіюп Зішау Стор. Нипііпдюп'з аівєазе: сіїпіса! соттеїаїез ої аізаріїйу апа ргоагеззіоп. Мейгоіоду. 2003 Осі 28;61(8):1085-92.

Мівошіоп А, Содиеге! А. ЮБоратіпе: а Кеу гедшіайг іо адарі асіп, етоїйоп, тоїїмайоп апа содпйоп. Си Оріп Мешгої. 2003 Оес;16 Б,иррі 2:53-9. 2пап І, Кеїт УВ, І ашепіє МУ, Масієап А, СпПібайна МУ, іш В, Виже В, Вемап 5, Мавік 9.

АПегей ехргеззіоп апа согедшіайоп ої доратіпе зідпанНпд депе5 іп 5спігорпгепіа апа бБіроїаг! дібзогаєг. Меигораїної Аррі! Мешгобіо!. 2011 Рер;37(2):206-19.

Бипіор ВМУ, Метегоїї СВ. Тне гоїе ої доратіпе іп їШте раїйорнузіоіоду ої аергезвіоп. Агсй Сеп

Р5успіану. 2007 Маг 64(3):327-37.

Кипдуд УМУ, Наззат В, Мопоп АуУ, допез 5. ВБоратіпе-дерепаєпі Іопду їепт роїепііавноп іп Ше догза! зіашт і5 гедисей іп Ше Нб/2 тоибе тоадвеї ої Нипііпдіоп'5 дізеазе. Меигозсієпсе. 2007 Уип 8:146(4):1571-80.

Ниої Р, І емездие М, Рагепі А. Те Таге ої 5ігіаза!І! доратіпегдіс пеигоп5 іп Рагкіпзоп'5 аізеавзе апа Нипііпдіоп'5 спогеа. Вгаїп. 2007 дапиЗ3О(РІ 1):222-32.

Зо Мезіге Т, Еетгтєїгка ), Совеійо ММ, Роза М, бЗатраїо С. ТНегарешіїс іпіегуепійопв ог аізеазе ргодгезвіоп іп Нипііпдіоп'5 дізеазе. Соспгапе Оаїабазе Бузі Нем. 2009 ди! 853):20006455.

Мезіге Т, Ееїтєїга ), Соєїно ММ, Роза М, Затраїйо С. ТПнегарешіс іпіегуепійп5 ог зутріотаїйіс іг'єаітепі іп Нипііпдіюп'5 дізєазе. Соснгапе Раїабазе 5уві Неу. 2009 ди! 853):00006456.

Ропіеп Н, Киїїповіб у, Гадегкмі5і 5, Мапйіп Р, Ренеге55оп Е, Зопезз5оп С, УМаїег5 5, Умаїегв М. Іп мімо рпаптасоїоду ої Ше доратіпегаіс віаріїїгег ргідорідіпе. Еиг У Рпагтасої. 2010 Осі 10;644(1- 3):88-95.

Буйгіпд Т, Міеізгеп ЕФ, 5опеззоп С, Рейцег55оп КЕ, Кагіз5оп у, Змепз5зоп Р, Спгізіорпегзеп Р,

М/аїегв М. Те доратіпегадіс віабіїї2ег5 ріідоріаіпе (АСН16) апа (-)-0506162 дізріау доратіпе Д(2) гесеріог апіадопізт апа Таві гесеріог адіззосіайоп ргорепйіев. Єиг ) Рпаптасої. 2010 Рер 25;628(1- 3):19-26.

Маїезап 5, 5мепезоп КА, НесКієзвз СЕ, Мобгеда УМ, Вапом КВ, дхопапвзоп АМ, Кариг 5. Те доратіпе зіабіїїгегтв (5)-(-)-(3-теїапезиопу!-рпепу!)-1-ргору!-рірегіаіпе ((-)- 51261621 апа 4-(3- теїпапезиопуїрпепу!)-1-ргору!-рірегідіпле (АСНАІТ6) 5Пом/ Підп іп мімо 02 гесеріог оссирапсу, апіїрзуспоїйс-ІїКе ейісасу, апа Іом/ роїепійа! ог тоюг віде еПесів іп Пе гаї. / Рпагтасої Ехр Тег. 2006 Айцо;318(2):810-8.

Сапвбоп А, Ііпддмібї М. ЄЕпПесі ої сПіогрготагіпе ог Наорепйдо! оп оптайоп ої 3- теїпохуїугатіпе апа поптеїаперитіпе іп тоивзе бБгаіїйп. Асіа РІаптасої Тохісо! (Сорепі). 1963:20:140-4.

МУаїегв 5, Рейегззоп Е, Бупгіпу Т, Зопеззоп С, Тейгоїї У, УМаїег5 М єї а. Рпаппасоіоду ої Те доратіпегдіс 5іабіїї2ег ріідоріаіпе (АСА16). Сіїп Сепеї 2009;76(51):74 (Абвігасі О10).

Середа С, Ситтіпд5 ОМ, Апаге ММ, НоПеу 5М, І емпе М5. Сепеїйс тоцибзе тодеїЇв5 ої

Нипііпдіоп' дібєєазе: їТоси5 оп о еїієесторнувзіоіодісаи теснапізте. АБМ Мейго. 2010 Арг 72(2):е00033.

АІехапдег СЕ, ОєЇ опд МА, 5іїпіскК РІ. РагаїІе! огдапігайоп ої гипсіопайПу зедгедаїєвй сігсийв

ІиКіпа Ббазаї дапдійа апа сопех. Аппи Нем Мешговсі. 1986:9:357-81.

Нипіїпдіоп о еішау Стор. ТейМарепагіпе аз апіїспогеа Шегару іп Нипііпдіоп аівеазе: а гапдотігей сопігоїїєй паї. Меигоіоду. 2006 Реб 14:66(3):366-72.

Нипііїпдюп 5ішау СтоиМир. розаде еїесів ої пигоїе іп Нипііпоіюоп'5 дізеазе: а тийісепієг ріасеро- сопігоїїєй б5ійау. МеигоЇоду. 2003 Оес 9;61(11):1551-6. 60 Нипійдіоп о Бішау Стор ТАЕМО-НО | Іпмевіїдаюте. ВНапдотілей сопігоївєйа їШйа! ої еіпуівісозарепіаепоїс асій іп Нипіїпдіоп дізеазе: Ше ТАЕМО-НО зщшау. Агсйп Меишгої. 2008

Оес;65(12):1582-9.

Ехріогаюгту Роршіайоп РНаптасокКіпеїїс Модеїїпуд апа Бітиіайопе УУйй Ріідоріаіпе (Верогі

Митбрег: СР13013). Рнагзідні Сопзийіпу Зегуісев, 10 дшу 2013. меш Іабеї

Нипііпдіюп 5щшау Стор. Опійведа Нипііпдіоп'є Оізєазе Раїїпд 5саїе: геЇабіїйу апа сопвівіепсу.

Нипііпдюп 5щшау Стптоимр. Мом бізога. 1996 Маг11(2):136-42.

Вешибреп ОВ, 5іши АГ. Ап обієсіме теавзиге ої рпузіса! Типсійп ої єідепу ошірайепів. Те РНпузісаї

Репоптапсе Теві. / Ат Сегіаїг бос. 1990 Осі;38(10):1105-12.

Уойте5 С, Сстапат У, ВосКжмоса К. Омаїйаїйме апаїузів ої Не сіїпісіап іпієгуієм -разей ітргезвіоп ої спапде (Ріи5): теїтподоіодісаї! ізвцез апа ітріїсайопз ог сіїіпіса! гтезеагси. Іпї Рзусподенпаї". 2000 зЗер;12(3):403-13.

Муегїв ВН, Зах 05, Когозпеї2 МУ, Мавіготацго С, Сиррієз ГА, Ківєїу ОК, Рецеподії! ЕК, Віка Ео.

Еасіюї5 аззосіаїтей уп 5іом ргодгеввіоп іп Нипііпдюп'5 дізеазе. Атгсп Меийгої. 1991 Айа48(8):800-4.

Сцу МУ. Сіїпісаї Сіора! Ітргезвіоп: ЕСОБО авззевзвтепі тапиа! ог рзуспорпаптасоіоду.

Рибріїсайоп АЮМ-76-338, 005 ЮОерапйтепі ої Неанйй, Едисаїййоп, апа М/еМаге Мазпіпдіюп ОС: 05

Сометтаенпі Ргіпіїпуд ОНісе. 1976: 217-22.

Носаодіий МВ, Сапйап ЕА, Но АК. Те Нипііпдіоп'є Оізеазе Пеайй-теіаїєй Оцаїйу ої (Ме аиевіоппаїге (НОФОЇ): а дізєазе-5ресіїїс теазиге ої Неайн-геїаїей диаїйу ої Іїе. Сіїпй Сепеї. 2012

Еер;81(2):1117-22.

Нова С, Віа?і А, ІГатріпа ОЇ, Рйграніск В, Тпотрзоп А). Меавигіпд їШйе ітрасі ої М5 оп маїкіпа абріїйу: Ше 12-Нет М5 УаїКіпд 5саІе (МБОМУ5-12). Мешйгоіоду. 2003 дап 14;60(1):31-6.

Роавзіадіо 0, Віснагазоп 5. Те їїтей "Ор б Со": а Теві ої равіс Типсіопа! тобіїйу ог їтаї! еїдепу реггопв5. / Ат Сіеїіаїг ос. 1991 Рер;39(2):142-8.

Вао АК, Мигаюгті І, І оці ЕО, МозКом/ї? СВ, Магаег К5. Сіїпіса! теазигетепі ої тобіїйу апа раїіапсе ітраіпттепів іп Нипііпдіоп'є дізеазе: маїйййу апа гезропзімепев55. Сай Розійге. 2009

Арг:29(3):433-6. зЗігоор УВА. 5іцаіез ої іпіепегепсе іп зегіа! меграї! геасііопв. У Ехр Рзуспої 1935;18:643-62.

Вегадїісек О, Маіегома МУ, Момак М, Мікоїаї Т, ВигісКка Е, Воїй У. Маїїдйу ої Те Мопітєа! Содпійме

З0 / Абб5езб5тепі іп Ше аеїесіп ої содпіїйме аузійпсіоп іп Нипііпдюп'є дізеазе. Аррі Мешигорзусної

Даші. 2013:20(1):33-40.

Вомжіє СВ, Нагуєу РО. Адтіпівігайоп апа іпіегргеїайоп ої Ше Тгаїї МаКіпуд Теві. Маї Ргоїос. 2006;1(5):2277-81.

Сташита ОО, Тпотрбзоп УС, Зпомдеп 5. ВеНаміогаї спапдеб5 іп Нипііпдіоп Оівеєазе.

Мешцгорзуспіаїу Мегорзусної! Венам Меиштго!. 2001 Осі-Оєс;14(4):219-26.

Кіпдта ЕМ, мап Юиіп Е, Тіттап В, мап дег Мазі ВС, Воо5 ВА. Вепаміошга! ргобіетв іп

Нипііпдюп'5 дівєеавзе ивіпд Ше Ргобієт Вепаміоцг5 Авззезвтепі. Сеп Нозр Рзуспіайту. 2008 Маг-

Арг;30(2):155-6

Розпег К, Вгом/п СК, 5іапіву В, Вгепі БА, Мегзпома КМ, Одиепдо МА, Ситівег СМ, Меїміп СА,

Сагеепній! І, Зпеп 5, Мапп 9). Те Соіїштбіа-Зцісіде Земепу Ваїїпд зса!е: іпійа! маїїайну апа іпіегпа сопвібвієпсу Ппаїпд5 їот їШгеє тийізіе 5ішаїе5 м/п адоіезсепів апа адийв5. Ат У Рзуспіату. 2011

Оес;168(12):11266-77.

Вгом/п М, 5іпасоге ОВ, Віпаєг ЕЕ, Коппї МУМ. РНузісаІ апа репоптапсе теавигев ог Ше ідепійїсайноп ої тій ю тоадегаїе Ігаїну. У Сегопіої А Віої сі Мей 5сі. 2000 дип;/55А(6):М350-5.

Тпе ЕигоСої! Стоцир. ЕигоОо1І-а пем/ Тасіїйу ог те теазигтетепі ої пеайй-геїаїей диаїйу ої Ше.

Неакне Роїїсу 1990;16:199-208.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування придопідину або його фармацевтично прийнятної солі в отриманні лікарського препарату для полегшення погіршення або уповільнення зменшення функціональної здатності пацієнта-людини, що страждає на хворобу Гантінгтона.

2. Застосування за п. 1, де лікування передбачає полегшення симптомів погіршення моторних функцій або фізичних симптомів пацієнта, які вимірюються за кількісною оцінкою моторних функцій (0-Мопюг), за шкалою ходи та рівноваги або за допомогою сумарного показника рухової активності (ТМ5) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгттона (ШНОКЗ5), показника рухової активності (пт1М5), показника хореї, показника дистонії, або за допомогою тесту із постукуванням пальцем.

3. Застосування за п. 1, де лікування передбачає полегшення емоційного симптому, виміряного бо за допомогою короткої форми опитування щодо проблем з поведінкою (РВА-5).

4. Застосування за п. 1, де зменшення функціональної здатності пацієнта вимірюється за допомогою оцінки загальної функціональної здатності (ТЕС) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ШНОМК5), за шкалою оцінки змін на основі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтами (СІВІС-РіІи5), шкалою фізичної недієздатності (РОБ), функціональною оцінкою (РЕА) за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінггона (ЧНОК5), за шкалою оцінки зміни на основі загального клінічного враження (СО1/І-С), оцінкою самостійності (15), за уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (ОНОК5), шкалою оцінки якості життя при НО (НО-00), шкалою оцінки ходіння при розсіяному склерозі (М5УУ5-12), тестом на фізичну працездатність (РРТ), шкалою рухливості рук, шкалою ходи та рівноваги, кількісною оцінкою моторних функцій (0-Моїог), оцінкою у тесті "встань і йди" (ТО), набором тестів оцінки когнітивних функцій (САВ), тестом на зіставлення символів і цифр (5ОМТ), тестом на читання слів за Струпом, скороченою Монреальскою шкалою оцінки когнітивних функцій (МоОсСА), оцінкою у тесті В на зоро-моторну координацію або короткою формою опитування щодо проблем з поведінкою (РВА-5), ЕОБО-5І, МУаїк-12 або модифікованого тесту фізичної працездатності (ПРРТ).

5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, де придопідин або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою придопідину гідрохлорид.

6. Застосування за будь-яким із пп. 1-5, де лікарський засіб виконаний у вигляді складу для формального введення протягом щонайменше 26 тижнів.

7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, де у пацієнта-людини до початку лікування показник за шкалою ОНОКЗ-ТМ5 становить 225.

8. Застосування за будь-яким із пп. 1-7, де у пацієнта-людини до початку лікування показник за шкалою ОНОКЗ-І5 нижче 90 95.

9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, де пацієнт-людина має х36 САС повторів в гені білка гантінгтину.

10. Застосування за п. 9, де одинична доза лікарського препарату містить дозу від 22,5 до 225 мг придопідину.

11. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, де одинична доза фармацевтичної композиції містить дозу 22,5, 45, 67,5, 90, 112,5, 135, 180 або 225 мг придопідину. Зо

12. Застосування за п. 11, де одиничну дозу фармацевтичної композиції вводять пацієнту один раз на добу або двічі на добу.

13. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, де фармацевтично прийнятну сіль зазначеного придопідину вибрано з гідрохлориду, гідроброміду, нітрату, перхлорату, фосфату, сульфату, форміату, ацетату, аконату, аскорбату, бензолсульфонату, бензоату, цинамату, цитрату, ембонату, енантату, фумарату, глутамату, гліколяту, лактату, малеату, малонату, манделату, метансульфонату, нафталін-2-сульфонату, фталату, саліцилату, сорбату, стеарату, сукцинату, тартрату та толуол-п-сульфонату. . БПендопідин ЗО ме й : Плацебе ВІЙ Е Період титрування -- ІЕМГНА -- НПеріол повної ложе - 6 се-«й Скршинх, чі те Уа те в те УЗ ХЕ Ук М хо АННА А: -К важ во жі ж жа Же 6 Ж жа жю в ВО БЕ БЯ бла Боя Бах що вма БЕ БВ. Кап - рандамізація; 5 - Візит, ТС - тепефоннинії дзвінок МУ - Тиждень Й - День; КА Контрольний ягляд Фіг. 1

Прадопикии ТО мо ий фен «РОК ЛЕКЕМСВЕО 0 З2 «Я їх І Придопідт б? 5 мі Б ем їх (а її Й Капа І Поклопідчн ЗО ме Бі. я КВК р ше пи г вАн В І ЛПридопідни 142.5 мг бі . Краю ла КОЮ і» І їх : Плавебо Бі І-А-- ер род тктруванях.--- -- ЕБ- Б 6 - Бігріод повкої дози - 5 - -7 Єкринит; МО | ви «а ох що г жа У МУ хв ох) -2 тижні нео з дя зма: ща же ЖЕО З дик уз око ви то бо ма: БЖ роя паї ВЯх Юеб БМ БНІРх сБЯБ ріях Бі Блна-- рандомнізація, М - Візит, ТС з телефонний дзвінок: у - Тюжленво КО з контрольний огляд, Фіг.2